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KR20050016412A - 시아노구아니딘 프로드럭 - Google Patents

시아노구아니딘 프로드럭

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Publication number
KR20050016412A
KR20050016412A KR10-2004-7018603A KR20047018603A KR20050016412A KR 20050016412 A KR20050016412 A KR 20050016412A KR 20047018603 A KR20047018603 A KR 20047018603A KR 20050016412 A KR20050016412 A KR 20050016412A
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KR
South Korea
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cyano
formula
compound
cancer
piperidyl
Prior art date
Application number
KR10-2004-7018603A
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English (en)
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KR101010871B1 (ko
Inventor
빈더루프에른스트토른달
두볼트토레
Original Assignee
레오 파마 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레오 파마 에이/에스 filed Critical 레오 파마 에이/에스
Publication of KR20050016412A publication Critical patent/KR20050016412A/ko
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Abstract

본 발명은 암과 같은 증식성 질환의 사람 치료 및 수의학적 치료에서 프로드럭으로서 적합한 화학식 I의 피리딜 시아노구아니딘 화합물에 관한 것이다.
화학식 I-
상기식에서,
A, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 , R2, R5, R6 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

시아노구아니딘 프로드럭{Cyanoguanidine prodrugs}
본 발명은 신규한 피리딜 시아노구아니딘 프로드럭 및 약제학적 조성물중에 이의 혼입 및 약물 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
피나시딜(N-1,2,2-트리메틸프로필-N'-시아노-N"-(4-피리딜)구아니딘)과 같은 피리딜 시아노구아니딘은 본래에 칼륨 채널 개방제인 것으로 밝혀졌고 결과적으로 항고혈압 제제로서 개발되었다. 피나시딜의 측쇄를 장쇄의 아릴 함유 측쇄로 치환하는 경우 혈압 저하 활성이 상실되지만 당해 화합물은 한편, 요시다 복수 종양을 갖는 래트 모델에서 경구 투여시 항종양 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
항증식 활성을 갖는 상이한 부류의 피리딜 시아노구아니딘은 예를 들어, EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 및 WO 00/61561에 기재되어 있다. 당해 화합물들의 구조 활성 관계(SAR)는 문헌[참조: C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, pp. 3095-3100]에서 논의되었고 당해 문헌에서, 다수의 피리딜 시아노구아니딘의 항증식 효과는 상이한 사람 폐 및 유방암 세포주 뿐만 아니라 정상적인 사람 섬유아세포에 대해 시험관내에서 시험되었다. 당해 화합물은 또한 사람 폐암 종양 이종이식체를 갖는 누드 마우스에서 생체내 시험되었다. SAR 분석을 기초로, 특정 화합물, (N-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)구아니딘)은 시험관내에서 이의 높은 항증식 활성 및 누드 마우스 모델에서의 강력한 항종양 활성때문에 선택되었다.
문헌[참조: P-J V Hjarnaa et al., Cancer Res. 59, 1999, pp. 5751-5757]은 시험관내 및 생체내 시험에서 (N-(6-(4-클로로페녹시)헥실)-N'-시아노-N"-(4-피리딜)구아니딘) 화합물의 추가 시험에 대한 결과를 보고하였다. 당해 화합물은 시험관내에서, 표준 세포증식 억제제인 다우노루비신 및 파클리탁셀의 활성에 필적할 만한 효능을 나타낸 반면 정상적인 사람 내피 세포에 대한 항증식 활성은 상당히 낮은 것으로 나타났다. 사람 종양 세포로 이식된 누드 마우스를 사용한 생체내 시험에서, 당해 화합물은 또한 파클리탁셀과 같은 통상적인 항암 약물에 내성인 종양 세포에 대해 실질적인 항종양 활성을 나타내었다.
발명의 요약
상기 지적한 바와 같이, 피리딜 시아노구아니딘은 매우 흥미로운 활성 프로필을 갖는 전망있는 항종양 제제이지만 이들은 고도로 친지성이고 결과적으로 불용성 화합물임에 따라 단지 경구 투여용으로 유용하다. 그러나, 많은 암 환자들은 이의 질환이 약물의 경구 투여와 관련하여 환자의 적응과 관련된 문제점을 일으킴으로서 격심하게 쇠약한 상태에 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물, 즉 프로드럭이 조성물의 투여시 치료학적 유효량의 활성 화합물로 전환되기에 충분한 양으로 용해되는 액체 조성물중에 포함될 수 있는 개선된 용해도 프로필을 갖는 프로드럭의 형태로 피리딜 시아노구아니딘을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 물에 대해, 심지어 생리학적 pH 근처의 pH 값에서도 우수한 용해도를 나타내어 이들은 비경구 투여를 위한 이상적인 후보물이 된다.
더욱이, 본 발명의 피리딜 시아노구아니딘 프로드럭은 경구 투여시 개선된 위장 흡수를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명의 또 다른 목적은 개선된 생물유용성을 갖는 프로드럭으로서 피리딜 시아노구아니딘의 경구용 제제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
X1은 임의로 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 시아노 하나 이상으로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼이고 ,
X2는 결합; 임의로 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노 하나 이상으로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼; 둘다가 임의로 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 비방향족 탄화수소 라디칼, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노 하나 이상으로 치환되는, 헤테로아릴렌 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 디라디칼이고,
X3은 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼이고, 단, R6이 -NH2인 경우, X3은 5개 이상의 탄소 원자를 포함하고 추가로, n이 0이고 R6가 헤테로사이클릭 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 환 시스템인 경우(여기서, 하나 이상의 환 원자는 지방족 아민을 구성한다), X3은 또한 결합일 수 있고,
Y1은 결합, O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O) 또는 C(O)-NH이고,
Y2는 결합, 에테르 디라디칼(R'-O-R"), 아민 디라디칼(R'-N-R"), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO2-N(R') 또는 N(R')-SO2이고, 이때, R' 및 R''는 독립적으로 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 디라디칼이고,
Y3은 O이고,
R1은 수소 또는 임의로, 페닐로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 알킬; 또는 방향족 탄화수소 라디칼이고,
R2는 수소; 또는 임의로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4 알콕시, 니트로, 시아노, C1-4 하이드록시알킬 또는 C1-4알킬(여기서, 알킬은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴; 테트라하이드로피라닐옥시, 디-(C1-4 알콕시)포스피노일옥시 또는 C1-4알콕시카보닐아미노이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소; 임의로, 할로겐, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼이고,
R6은 아미노 그룹, 헤테로사이클릭 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 축합된 환 시스템이고, 이때, 하나 이상의 환 원자는 지방족 아민을 구성하고,
A는 수소, 임의로 치환되는, 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 티올이고,
n은 0 또는 1이고,
Z-1은 약제학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 니트레이트 또는 포스페이트이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태인 화학식 II의 화합물(단, R4는 수소이다)에 관한 것이다.
상기식에서,
A, R1, R2, R5, R6, X1, X2, X3 , Y1, Y2, Y3 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 순수한 형태 또는 이의 혼합물로서 임의의 토토머 형태, 광학 이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 것으로 사료된다. 추가로, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것으로 사료된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 환자에게 투여시, 에스테르 또는 카보네이트 그룹 R6-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1-은 효소적으로 가수분해되어 알데하이드 R1CHO와 함께 화학식 III의 활성 화합물이 유리된다.
상기식에서,
A, R2, R4, R5, X1, X2, Y1 및 Y2 는 상기 정의된 바와 같다.
정의
본원에서 용어 "프로드럭"은 활성 화합물의 생리학적 활성을 나타내지 않거나 근본적으로 나타내지 않지만 프로드럭의 투여시 생체내 가수분해와 같이 효소적으로 절단되어 활성 화합물을 방출할 수 있는 활성 화합물의 유도체를 지적하는 것으로 의도된다. 당해 특정 경우에, 프로드럭은, 프로드럭에 개선된 용해도 특성을 부여하여 용액 형태의 비경구 투여 또는 경구 투여용으로 보다 적합하게 함으로써 개선된 생물유용성을 수득하도록 하는 주로 친수성 성질을 갖는 측쇄가 제공된, 그 자체로서는 친지성인 활성 화합물을 포함한다. 보다 특히, 본 발명의 화합물에 대해 선택된 친수성 측쇄는 화학식 R6-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1 -(여기서, R6, R1, X3, Y3 및 n은 상기 지적된 바와 같다)의 에스테르 또는 카보네이트 그룹을 포함한다.
용어 "알킬"은 바람직하게 1 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알칸으로부터 유래된 1가 라디칼을 지적하는 것으로 의도된다. 당해 용어는 아부류의 1급, 2급 및 3급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로프로필을 포함한다.
용어 "아릴"은 카보사이클릭 방향족 환, 임의로 융합된 바이-, 트리- 또는 테트라-사이클릭 환의 라디칼을 지적하는 것으로 의도되고, 이때, 하나 이상의 환은 방향족, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 1,4-디하이드로나프틸, 플로우레닐 또는 테트랄리닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클릭 방향족 환의 라디칼, 특히, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 환, 또는 적어도 하나가 방향족이고 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 융합된 바이사이클릭 환, 예를 들어, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 푸리닐, 퀴놀리닐, 크로메닐 또는 카바졸릴을 지적하는 것으로 의도된다.
용어 "아르알킬"은 상기된 바와 같이 알킬 측쇄를 갖는 방향족 환, 예를 들어, 벤질을 지적하는 것으로 의도된다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지적하는 것으로 의도된다.
용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)2NRa 2의 라디칼을 의미하고 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다.
용어 "알킬설포닐아미노"는 화학식 -NRa 2-S(O)2-Rb의 라디칼을 의미하고 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
용어 "알킬카보닐"은 화학식 -C(O)Rb 의 라디칼을 의미하고, 이때 Rb는 바로전에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노"는 화학식 -N(Ra)2의 라디칼을 의미하고, 이때 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다.
용어 "알킬카보닐아미노"는 화학식 -NRaC(O)Rb의 라디칼을 의미하고, 이때 Ra 및 Rb는 바로전에 정의한 바와 같다.
용어 "알콕시"는 화학식 ORb의 라디칼을 의미하고, 이때 Rb는 바로전에 정의한 바와 같다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)-ORb의 라디칼을 지적하는 것으로 의도되고, 이때 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아미노아실아미노"는 화학식 -NH-C(O)-Rc-NH2의 라디칼을 지적하는 것으로 의도되고, 이때 Rc는 임의의 천연 아미노산, H2N-Rc-COOH 또는 이의 에난티오머로부터 공지된 디라디칼이다.
용어 "아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NRa 2(여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다)의 라디칼을 지적하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시카보닐아미노"는 화학식 -NRa-C(O)-ORb의 라디칼을 지적하는 것으로 의도되고, 여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "탄화수소"는 단지 수소 및 탄소원자를 포함하는 화합물을 지적하는 것으로 의도되고, 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있고 측쇄 또는 직쇄 잔기와 배합된 사이클릭 잔기를 함유할 수 있다. 당해 탄화수소는 바람직하게 1 내지 18개, 예를 들어, 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 당해 용어는 "비방향족 헤테로사이클릭"으로서 명명될 수 있고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭 화합물 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 융합된 바이사이클릭 환, 예를 들어, 피롤리디닐, 3-피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 피페라지닐을 지적하는 것으로 의도된다.
용어 "하나 이상의 환 원자가 지방족 아민을 구성하는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환 또는 축합된 환 시스템"는 피롤리디닐, 피페리딜, 헥사하이드로-1H-아자피닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 데카하이드로-이소퀴놀리닐, 옥타하이드로이소인돌릴, 1,2,3,4--테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴 및 모르폴리닐을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 염기성 그룹을 포함하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 아세트산, 인산, 락트산, 말레산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄설폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산과 반응시킴에 의해 제조되는 염을 지적하는 것으로 의도된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 바람직한 양태
본 발명의 바람직한 양태에서, X2 및 Y1 둘다는 결합인 반면 X1은 4 내지 20개의 탄소원자를 갖는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화된 또는 불포화된 탄화수소 디라디칼이고, Y2는 O, S, C(O) 또는 결합이고, R2는 둘다가 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 시아노; 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로 임의로 치환되는, C1-4하이드록시알킬 또는 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 아릴 또는 헤테로아릴; 테트라하이드로피라닐옥시, 디-(C1-4알콕시)포스피노일옥시 또는 C1-4 알콕시카보닐아미노이고,
X3은 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 탄화수소 디라디칼이고,
R6은 2, 3 또는 4위치에서, 특히 3 또는 4위치에서 X3에 결합된 -NH2 또는 피페리딜이고,
R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, 아르알킬 또는 아릴이고,
A1, R4 및 R5는 모두 수소이고,
n은 0 또는 1이고,
Z-는 약제학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 니트레이트이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 바람직한 양태에서, R2는 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 시아노, C1-4하이드록시알킬 또는 C1-4알킬(여기서, 알킬은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 아릴, 특히, 페닐이다. 특정 바람직한 치환체는 클로로와 같은 할로겐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 바람직한 양태에서, Y1은 결합이고 Y2는 O이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, X1은 C4-12 탄화수소 디라디칼이고 X2는 결합이다.
화학식 I의 특정 화합물의 예는 다음과 같다:
1-[2-(4-피페리딜)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드;
1-[3-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드;
1-[4-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드;
1-[8-아미노-1-옥틸옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드;
1-[4-피페리딜-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드.
상기된 바와 같이, 본 발명의 시아노구아니딘의 프로드럭 형태의 장점은 시아노구아니딘 자체의 용해도와 비교하여 용해도가 증가한다는 것이다. 당해 증가의 원인은 2개 이상의 인자, 즉 피리딘 질소에서 양전하 및 프로드럭 잔기, 즉
의 친수성에 달려있다. 일반적으로, 피리딘은 약 9의 pKB 값을 갖는다. 이것은 pH가 산 pH 값, 예를 들어, 3 내지 생리학적 pH로부터 상승되는 경우, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 상응하는 유리 염기, 즉, 화학식 II의 화합물로 전환됨을 지적한다. 따라서, 생리학적 pH에서, 피리딘 질소에서 양전하는 대부분 사라지고 이것은 화합물의 용해도를 저하시킨다. R6에 프로드럭 잔기가 생리학적 pH에서 단위 전하를 함유하거나 적어도 일부분의 단위 전하를 갖는 것이 본 발명의 화합물에 특히 유리한 것으로 사료된다. 정의된 바와 같이, R6는 지방족 아민 잔기를 포함하고 지방족 아민은 3 내지 5 범위의 pKB 값을 갖는 것으로 널리 공지되어 있고[문헌참조: Frenna, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1865, 1985], 이것은 아민 잔기가 생리학적 pH에서 주로 양성자화되어 있음을 의미한다. 양성자화는 전하를 생성시켜 용해도를 증가시킨다.
더욱이, 하기의 화합물이 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 제조에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다:
클로로메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트,
클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메틸 카보네이트;
클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메틸 카보네이트;
요오도메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트;
요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메틸 카보네이트;
요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메틸 카보네이트;
클로로메틸 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸 카보네이트;
요오도메틸 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸 카보네이트;
클로로메틸 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜카복실레이트;
요오도메틸 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜카복실레이트;
1-[2-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드;
1-[1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드;
1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드;
1-[8-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드; 및
1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드.
일반적인 제조 방법
화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 III
상기식에서,
A, R1, R2, R4, R5, R6, X1, X2 , X3, Y1, Y2, Y3 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
B는 Cl, Br 또는 I와 같은 이탈 그룹이다.
추가로 R6 및 X3은 임의로 보호 그룹을 함유할 수 있다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 실온 내지 150℃의 온도에서 무용매 환경 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 수행하여 임의로 보호 그룹을 제거한 후에 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 문헌에 공지된 것일 수 있거나 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
n이 1인 경우, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기식에서,
R1, R6, X3 및 B는 화학식 IV의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 실온 내지 -70℃의 온도에서 수행할 수 있다.
n이 0인 경우, B가 염소인 화학식 IV의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
X-CH(R1)-Cl
상기식에서,
R1, R6 및 X3은 화학식 IV의 화합물에서 정의한 바와 같고,
M+은 적합한 금속 양이온, 예를 들어, 알칼리금속 양이온 또는 4급 암모늄 이온이고,
X는 요오도, 브로모 또는 클로로설포닐옥시이다.
화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물간의 반응은 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 수행할 수 있다(여기서, X는 요오도 또는 브로모이다). X가 클로로설포닐옥시인 경우, 당해 반응은 문헌[참조: Synthetic Communications 14, 857-864(1984)]에 기재된 바와 같은 상 전이 조건하에서 수행할 수 있다.
B가 클로로인 화학식 IV의 화합물은 아세톤 또는 아세토니트릴중에서 요오드화나트륨과 반응시켜 B가 요오도인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 V, VI, VII, VIII의 화합물은 문헌에 공지된 것일 수 있거나 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 문헌에 공지된 것일 수 있거나 문헌[참조: EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 및 WO 00/61561]에 기재된 방법중 어느 한 방법에 의해 제조될 수 있다.
R4가 수소인 화학식 I의 화합물은 디클로로메탄과 같은 적당한 불활성 용매중의 화학식 I의 화합물 용액을 적합한 염기(예를 들어, 수성 중탄산나트륨)로 처리함에 의해 상응하는 화학식 II의 유리 염기로 전환될 수 있다. 화학식 II의 유리 염기는 디클로로메탄과 같은 적합한 불활성 용매중에서 화학식 II의 화합물의 용액을 화학식 ZH(여기서, Z는 상기 정의한 바와 같다)의 적합한 산으로 처리함에 의해 화학식 I의 염으로 재전환될 수 있다.
약제학적 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 증식 질환의 치료를 위해 의도된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 약제학적 제제에 관한 것이다. 수의학 및 사람 의학용으로서의 본 발명의 제제는 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 또 다른 치료학적 성분과 연합된 활성 성분들을 포함한다. 담체는 제제의 또 다른 성분과 혼화성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다라는 의미에서 "허용되는"이어야만 한다.
편리하게, 활성 성분은 제제를 기준으로 0.1 내지 100중량%를 차지한다. 편리하게, 제제의 용량 단위는 0.07mg 내지 1g의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한다.
용어 "용량 단위"란 단일, 즉 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 취급되고 팩키징될 수 있어, 활성 물질 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 존재하는 1회 투여량을 의미한다.
제제는 예를 들어, 경구(서방성 또는 시한적 방출을 포함), 직장, 비경구(피하내, 복강내, 근육내, 동맥내 및 정맥내 포함), 경피, 안내, 국소, 비내 또는 구강 투여용으로 적합한 형태의 제형을 포함한다.
당해 제제는 간편하게 용량 단위 형태로 제공될 수 있고 예를 들어, 문헌[참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000]에 기재된 바와 같이 제약 기술 분야에 널리 공지된 방법중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 활성 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 균일하게 및 친밀하게 혼합함에 이어서 경우에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 성형시킴에 의해 제조된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제제는 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 사쉐제, 정제 또는 로젠지제와 같은 별개의 단위 형태로; 산제 또는 과립 형태로; 수성 액체 또는 비수성 액체(예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤)중의 용제 또는 현탁제 형태로; 또는 수중유 에멀젼 형태 또는 유중수 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 당해 오일은 식용 오일, 예를 들어, 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유일 수 있다. 수성 현탁을 위해 적합한 분산제 또는 현탁화제는 합성 또는 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 겔라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 탄성체 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 활성 성분은 또한 구강, 할는 약 또는 호상제 형태로 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 활성 성분을 압착시키거나 성형하여 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계로 산제 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분[임의로, 결합제(예를 들어, 락토스, 글루코스, 전분, 겔라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스등), 윤활제(예를 들어, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등), 붕해제(예를 들어, 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈등) 또는 분산제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)와 혼합됨]을 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 활성 성분 및 적합한 담체의 혼합물을 성형함에 의해 제조될 수 있다.
직장 투여용 제제는 본 발명의 화합물이 저융점 수용성 또는 수불용성 고체(예를 들어, 코코아 버터, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르)와 혼합된 좌제 형태일 수 있는 반면에, 엘릭시르제는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조될 수 있다.
간편하게 비경구 투여용으로 적합한 제제는 바람직하게 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제, 예를 들어, 등장 식염수, 등장 글루코스 용액 또는 완충액을 포함한다. 제제는 예를 들어, 보균 필터를 통해 여과하거나 멸균제를 제제에 첨가하거나 제제를 조사시키거나 제제를 가열함에 의해 간편하게 멸균될 수 있다. 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994]에 기재된 리포좀 제제는 비경구 투여용으로 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 사용 직전에 멸균 용매중에 용이하게 용해되는 멸균 고체 제제, 예를 들어, 동결 건조 산제로서 제공될 수 있다.
경피 제제는 플라스터 또는 패취제의 형태로 존재할 수 있다.
안내 투여용으로 적합한 제제는 미세 결정 형태, 예를 들어, 수성 미세 결정 현탁 형태로 존재할 수 있는, 활성 성분의 멸균 수성 제제 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989]에 기재된 바와 같은 리포좀 제제 또는 생분해가능한 중합체 시스템은 안내 투여용 활성 성분을 제공하는데 사용될 수 있다.
국소 또는 안내 투여용으로 적합한 제제는 도찰제, 로션, 젤, 적용제, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들어, 크림, 연고 또는 호상제 또는 용제 또는 현탁제, 예를 들어, 적가제와 같은 액체 또는 반-액체 제제를 포함한다.
비강 또는 구강 투여용으로 적합한 제제는 산제, 자가 촉진제 및 분무 제제, 예를 들어, 에어로졸 및 연무제를 포함한다.
상기 언급된 성분 외에도, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제제는 하나 이상의 추가의 성분, 예를 들어, 희석제, 완충제, 향제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 방부제, 예를 들어, 메틸 하이드록시벤조에이트(산화 방지제를 포함), 유화제등을 포함할 수 있다.
본 발명을 사용한 전신 치료에서, 하루 투여량 체중 kg당 0.001 내지 500mg, 바람직하게는 포유동물 체중 kg당 0.002 내지 100mg, 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 0.003 내지 20mg/kg 또는 0.003 내지 5mg/kg이 투여되고, 이것은 전형적으로 사람 성인 하루 용량인 0.01 내지 37000mg에 상응한다. 그러나, 본 발명은 또한 보다 긴 간격, 예를 들어, 주간, 3주간 또는 매월 투여용으로 의도된 화합물 및 조성물을 제공한다. 피부 장애의 국소 치료에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 0.1 내지 750mg/g 및 바람직하게는 0.1 내지 500mg/g, 예를 들어, 0.1 내지 200mg/g을 함유하는 연고, 크림 또는 로션을 투여한다. 안내 연고 국소적 용도를 위해, 화학식 I 또는 II의 화합물 0.1 내지 750mg/g 및 바람직하게는 0.1 내지 500mg/g, 예를 들어, 0.1 내지 200mg/g을 함유하는 적가제 또는 젤을 투여한다. 경구용 조성물을 바람직하게 정제, 캅셀제 또는 적가제로서 제형화하고 이것은 용량 단위당 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 0.07 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg을 함유한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 증식 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 배합된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 증식 질환의 치료에 사용되는 화합물의 예는 S-트리아진 유도체(예를 들어, 알트레타민), 효소(예를 들어, 아스파라기나제), 항생제(예를 들어, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 미토마이신, 에피루비신 및 플리카마이신), 알킬화제(예를 들어, 부설판, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 데카바진, 이포스파미드, 이모무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 프로카바진 및 티오테파), 항대사물(예를 들어, 클라드리빈, 시타라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 펜토스타틴 및 티오구아닌), 유사분열 억제제(예를 들어, 에토포사이드, 파클리탁셀, 테니포사이드, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈크리스틴), 호르몬 제제(예를 들어, 아미노글루테트이미드와 같은 아로마타제 억제제, 덱사메타손 및 프레드니손과 같은 코르티고스테로이드 및 황체 호르몬 방출 호르몬(LH-RH)), 항에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜, 포르메스탄 및 레트로졸), 항안드로겐제(예를 들어, 플루타미드), 생물학적 반응 개질제(예를 들어, 알데슬레우킨 및 기타 인터류킨과 같은 림포킨), 인터페론(예를 들어, 인터페론-α), 성장 인자(예를 들어, 에리트로포이에틴, 필그라스팀 및 사그라모스팀), 분화제(예를 들어, 세오칼시톨 및 모든 트랜스형 레티노산과 같은 비타민 D 유도체), 면역조절제(예를 들어, 레바미솔) 및 모노클로날 항체, 종양 괴사 인자 α 및 혈관형성 억제제를 포함한다. 최종적으로, 화합물로서 용이하게 정의될 수 없지만 이온화 방사선이 신생물 질환의 치료에서 요구되고 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 흔히, 항신생물 치료를 받은 환자가 경험하는 격심한 부작용으로 인해 자체가 항신생물성이 아니지만 항신생물 치료의 부작용의 경감을 도와주는 치료제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 당해 화합물은 아미포스틴, 류코보린 및 메스나를 포함한다.
특히, 항신생물 화합물(예를 들어, 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신 및 멜팔란)이 본 발명의 배합 조성물에 이로운 것으로 나타났다.
본 발명의 배합 조성물은 화합물의 혼합물 또는 동시 또는 연속 투여로 의도된 개별 화합물로서 제공될 수 있는 것으로 사료된다. 연속 투여 섭생에서 시간 간격의 결정은 담당 의사 또는 수의사의 능력 범위내에 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 투여시 효소적으로 가수분해되어 화학식 III의 화합물을 제공하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 또 다른 항신생물 화합물 및/또는 이온화 방사선과 함께 증식 질환 또는 증상의 치료 또는 완화를 달성하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 증식 질환 또는 증상을 치료하거나 완화시키는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 방법에 의해 치료될 증식 질환 또는 증상은 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 척추이형성증, 다발성 골수종, 홉킨스 질환, 비흡킨스 림프종, 소형 또는 비소형 세포 폐암, 위암, 장암 또는 결장직장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암, 뇌암, 두경부암, 요관암, 신장 또는 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁암 또는 췌장암을 포함하는 다양한 암 및 신생 질환 또는 증상을 포함한다.
시아노구아니딘은 또한 염증 질환의 치료에 유용한 것으로 사료된다. 한 측면에서, 본 발명은 따라서 단독으로 또는 치료학적 활성 화합물과 배합된, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약물 제조에 있어서, 상기 지적한 바와 같이, 임의의 기타 항신생물 화합물과 함께 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 당해 약제는 상기 언급된 바와 같은 증식 질환, 예를 들어, 암의 치료에 사용되도록 의도된다.
상기된 바와 같이, 예를 들어, 액체, 바람직하게 정맥내 주사 또는 주입용 수용액중의 본 발명의 화합물을 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 적합한 용량은 특히, 환자의 연령 및 상태, 치료될 질환의 중증도 및 담당 의사에게 널리 공지된 기타 인자에 의존한다. 당해 화합물은 상이한 투여 스케줄에 따라, 예를 들어, 하루 또는 주 간격으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 1회 투여량은 체중 kg당 0.1 내지 400mg의 범위에 있다. 비경구적으로, 당해 화합물은 구강(즉, 전체 투여량이 즉시 투여된다) 또는 하루에 2회 이상의 분할 투여 또는 바람직하게는 정맥내 주입으로서 투여될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에서 보다 상세하게 기술되고 이는 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든지 제한하지 않는다.
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼(300MHz) 및 13C NMR(75.6MHz)에 대해, 화학적 이동값은 테트라메틸실란(δ= 0.00) 또는 클로로포름(δ= 7.25) 또는 듀테리오클로로포름(13C NMR에 대해 δ= 76.81) 내부 표준물에 상대적인 값으로 언급된다. 대략 중간 지점에서 다중선(단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q))으로 정의되거나 정의되지 않은(브로드(br)) 것의 값은 범위가 언급되지 않는 경우 언급된다. 사용되는 유기 용매는 무수물이다.
제조예 1
클로로메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트
피리딘(3.22ml)을 온도가 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 디클로로메탄(33ml)중의 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에탄올(7.6g) 빙냉 용액에 첨가함에 이어서 클로로메틸 클로로포르메이트(3.23ml)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 0.5M HCl에 이어서 물과 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 여과하고 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.73 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.75-1. 50 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (m, 2H)
제조예 2
클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메틸 카보네이트
2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에탄올 대신에 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 담황색 오일.
1H NMR (CDCl3) δ= 5. 73 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.0-3. 75 (m, 2H), 3. 00- 2.60 (m, 2H), 2.00-1. 60 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (m, 2H)
제조예 3
클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메틸 카보네이트
2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에탄올 대신에 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 담황색 오일.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.73 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.71 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (m, 2H)
제조예 4
요오도메틸 2-(1-3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-에틸 카보네이트
클로로메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트(4.9g)을 아세톤(20ml)중의 요오드화나트륨(9g) 용액에 첨가하였다. 40℃에서 2.5시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 여과하고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 여과하고 증발시켰다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하는 실리카 겔상에서 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.75-1. 50 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (m, 2H)
제조예 5
요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메틸 카보네이트
클로로메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메틸 카보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 담황색 오일.
1H NMR (CDC13) δ= 5.95 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.0-3. 75 (m, 2H), 3.00-2. 60 (m, 2H), 2.00-1. 60 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1. 29 (m, 2H)
제조예 6
요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메틸-카보네이트
클로로메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메틸 카보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 담황색 오일.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.08 (d, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (m, 2H)
제조예 7
클로로메틸 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸 카보네이트
디클로로메탄(40ml)중의 피리딘(1.57ml) 및 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥탄올(4g)의 용액을 드라이아이스에서 빙냉시켰다. 냉각동안에 침전물이 생성되고 클로로메틸 클로로포르메이트(1.6ml)를 온도가 -50℃ 미만으로 유지되는 속도로 교반된 현탁액에 첨가하였다. -50℃ 미만에서 2시간동안 교반시킨 후, 냉각 욕조를 제거하고 온도가 실온으로 상승되도록 방치하였다. 혼합물을 0.5M HCl에 이어서 수성 중탄산나트륨 및 포화된 염화나트륨으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ = 5.73 (s, 2H), 4. 52 (br, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1. 55-1.20 (m, 10H)
제조예 8
요오도메틸 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸 카보네이트
당해 화합물을, 클로로메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸 카보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 4에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 담황색 오일.
1H NMR (CDCl3) δ = 5.95 (s, 2H), 4.51 (br, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.68 (m, 2H), 1. 44 (s, 9H), 1. 55-1.20 (m, 10H)
제조예 9
클로로메틸 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜카복실레이트
디클로로메탄(30ml)중의 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜-카복실산(6.4g)의 용액에 물(30ml), 중탄산나트륨(8.91g) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(0.95g)를 첨가하였다. 클로로메틸 클로로설페이트(3.19ml)를 서서히 첨가하면서 당해 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 추가로 30분동안 교반시킨 후, 유기상을 분리하고 진공 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
13C NMR (CDCl3) δ = 172.6, 154.6, 79.7, 68.7, 42.8, 40.8, 28.4, 27.5
제조예 10
요오도메틸 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜카복실레이트
클로로메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트 대신에 클로로메틸 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 담황색 오일.
13C NMR (CDCl3) δ = 172.6, 154.6, 79.7, 42.8, 41.0, 30.5, 28.4, 27.4
제조예 11
1-[2-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 2-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-에틸 카보네이트(5g)을 무수 아세토니트릴(110ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘(2.8g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 진공 농축시킨 후, 표제 화합물을 결정화시키고 여과 분리하였다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) δ = 11.24 (br, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.24 (br, 2H), 7.81 (br, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.77 (q, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.52 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (m, 2H)
제조예 12
1-[1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메틸 카보네이트(5.4g)을 무수 아세토니트릴(110ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘(2.8g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 진공 농축시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 표제 화합물을 결정화하고 여과 분리하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ = 11.28 (br, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.27 (br, 2H), 7.85 (br, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.00-1. 48 (m, 11H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 2H)
제조예 13
1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메틸 카보네이트(9g)을 무수 아세토니트릴(160ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘(4g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 진공 농축시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 표제 화합물을 결정화하고 여과하여 담황색 분말로서 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) δ = 11.25 (br, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.25 (br, 2H), 7.96 (br, 1H), 7.19 (d, 2H), 6. 83 (d, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.12 (br, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.93-1. 48 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (m, 2H)
제조예 14
1-[8-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸 카보네이트(5.47g)을 무수 아세토니트릴(140ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘(3.16g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 표제 화합물을 결정화하고 추가로 빙냉시킨 후에 결정 생성물을 여과하여 분리하였다.
13C NMR (CDCl3) δ = 157.7, 156.0, 154.9, 153.8, 143. 8, 129. 2, 125.2, 115.8, 114.4, 80.4, 79.1, 70.5, 68.0, 43.0, 40.5, 30.0, 29.2, 29.0, 28.9, 28. 4,28. 2, 26.6, 26.3, 25.4, 25.4
제조예 15
1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드
요오도메틸 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜카복실레이트(6.52g)을 무수 아세토니트릴(170ml)중의 N-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N'-시아노-N''-(4-피리딜)-구아니딘(4.38g)의 고온 용액에 첨가함에 이어서 20분동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 진공 농축시킨 후, 표제 화합물을 결정화하고 추가로 빙냉시킨 후 결정 생성물을 여과하여 분리하였다.
3C NMR (CDC13) δ = 173.5, 157.7, 154.6, 154.5, 153.9, 143.9, 129.3, 125.2, 115.9, 114.5, 80.0, 77.7, 68.0, 43.0, 40.6, 29.2, 28.9, 28.4, 27.6, 26.3, 25.5
실시예 1
1-[2-(4-피페리딜)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
디클로로메탄(60ml)중의 1-[2-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-에톡시-카보닐옥시-메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실]-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드(1.9g)의 용액을 과량의 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨과 함께 진탕시켰다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 약 15ml로 진공 농축시킨 후 청명한 여과물을 교반시키면서 빙냉시키고 에테르중의 과량의 염화수소로 처리하였다. 빙욕조를 제거하고 4시간동안 교반시킨 후, 용매를 진공 제거하였다. 에탄올 첨가 즉시 잔사를 결정화하고 메탄올/에테르로부터 재결정화한 후 표제 화합물을 우수한 무색 결정 형태로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ = 12.10 (br, 1H), 9.18 (br, 2H), 8.94 (br, 1H), 8.75 (d, 2H), 7. 58 (br, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 1. 86-1.25 (m, 15H)
실시예 2
1-[3-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
디클로로메탄(60ml)중의 1-[1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메톡시-카보닐옥시-메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실]-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드(1.7g)의 용액을 과량의 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨과 함께 진탕시켰다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 약 15nml로 진공 농축시킨 후 청명한 여과물을 교반시키면서 빙냉시키고 에테르중의 과량의 염화수소로 처리하였다. 빙욕조를 제거하고 4시간동안 교반시킨 후, 용매를 진공 제거하였다. 에탄올 첨가 즉시 잔사를 결정화하고 메탄올/에테르로부터 재결정화한 후 표제 화합물을 무색 결정 형태로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ = 12.10 (br, 1H), 9.27 (BR, 3H), 8.76 (d, 2H), 7.61 (br, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.41 (br, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.18 (br, 1H), 1.85-1.13 (m, 12H)
실시예 3
1-[4-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
디클로로메탄(30ml)중의 1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메톡시-카보닐옥시-메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실]-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드(1g)의 용액을 과량의 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨과 함께 진탕시켰다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 약 15ml로 진공 농축시킨 후 청명한 여과물을 교반시키면서 빙냉시키고 에테르중의 과량의 염화수소로 처리하였다. 빙욕조를 제거하고 4시간동안 교반시킨 후, 용매를 진공 제거하여 무색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ = 12.05 (br, 1H), 9.19 (br, 2H), 8.93 (br, 1H), 8.78 (d, 2H), 7.65 (br, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.8-1.25 (m, 13H)
실시예 4
1-[8-아미노-1-옥틸옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
1-[2-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-에톡시-카보닐옥시-메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 대신에 1-[8-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 담황색 결정.
13C NMR (DMSO) δ = 157.4, 154.9, 153.0, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.7, 80.1, 68.9, 67. 6, 42. 1,28. 3,28. 2, 27. 7, 26. 7, 25. 7,25. 6, 25.0, 24.8
실시예 5
1-[4-피페리딜-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드
1-[2-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-에톡시-카보닐옥시-메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드 대신에 1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 결정 분말.
13C NMR (DMSO) δ = 172.2, 157.4, 154.8, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 78.1, 67.6, 41.7, 37.2, 28.3, 25.7, 25.0, 23.9

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    상기식에서,
    X1은 임의로 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 시아노 로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼이고;
    X2는 결합; 임의로 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼; 또는 모두가 임의로 하나 이상의 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 비방향족 탄화수소 라디칼, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 치환되는, 헤테로아릴렌 또는 비방향족 헤테로사이클릭 탄화수소 디라디칼이고;
    X3은 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬카보닐, 포밀, 아미노카보닐 또는 알킬카보닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 디라디칼이고; 단, R6이 -NH2인 경우, X3은 5개 이상의 탄소 원자를 포함하고; 추가로, n이 0이고 R6가 헤테로사이클릭 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 환 시스템인 경우(여기서, 하나 이상의 환 원자는 지방족 아민을 구성한다), X3은 또한 결합일 수 있고;
    Y1은 결합, O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O) 또는 C(O)-NH이고;
    Y2는 결합, 에테르 디라디칼(R'-O-R"), 아민 디라디칼(R'-N-R"), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO2-N(R') 또는 N(R')-SO2이고, 이때, R' 및 R''는 독립적으로 4개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 디라디칼이고;
    Y3은 O이고;
    R1은 수소 또는 임의로, 페닐로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 알킬; 또는 방향족 탄화수소 라디칼이고;
    R2는 수소, 또는 임의로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4 알콕시, 니트로, 시아노, C1-4 하이드록시알킬 또는 C1-4알킬(여기서, 알킬은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴; 테트라하이드로피라닐옥시, 디-(C1-4 알콕시)포스피노일옥시 또는 C1-4알콕시카보닐아미노이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소; 임의로, 할로겐, 하이드록실, 할로겐, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환되는 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼이고;
    R6은 아미노 그룹, 헤테로사이클릭 환 또는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 축합된 환 시스템이고, 이때, 하나 이상의 환 원자는 지방족 아민을 구성하고;
    A는 수소, 임의로 치환되는, 직쇄, 측쇄 및/또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 티올이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Z-1은 약제학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 니트레이트 또는 포스페이트이다.
  2. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    상기식에서,
    A, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 , R2, R5, R6 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2 및 Y1 둘다가 결합이고;
    X1이 4 내지 20개의 탄소원자를 갖는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 포화되거나 불포화된 탄화수소 디라디칼이고;
    Y2가 O, S, C(O) 또는 결합이고;
    R2는 둘다가 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 시아노, C1-4하이드록시알킬 또는 C1-4 알킬(여기서, 알킬은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는, 아릴 또는 헤테로아릴; 테트라하이드로피라닐옥시, 디-(C1-4알콕시)포스피노일옥시 또는 C1-4 알콕시카보닐아미노이고;
    X3가 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 탄화수소 디라디칼이고;
    R6이 3 또는 4위치에서 X3에 결합된 -NH2 또는 피페리딜이고;
    R1이 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, 아르알킬 또는 아릴이고;
    A1, R4 및 R5이 모두 수소이고;
    n이 0 또는 1이고;
    Z-이 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 니트레이트인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 시아노, C1-4하이드록시알킬 또는 C1-4알킬(여기서, 알킬은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 시아노, C1-4하이드록시알킬 또는 C 1-4알킬(여기서, 알킬은 임의로 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 니트로로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 페닐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 치환체가 클로로인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 결합이고 Y2가 O인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C4-12 탄화수소 디라디칼이고 X2가 결합인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    1-[2-(4-피페리딜)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드;
    1-[3-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드;
    1-[4-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드;
    1-[8-아미노-1-옥틸옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드 및
    1-[4-피페리딜-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 함께 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 화합물이 물, 등장성 식염수, 등장성 글루코스 용액 또는 완충액으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 적합한 약제학적으로 허용되는 용매중에 용해되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 비경구 투여, 정맥내 주사 또는 주입용 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다른 항신생물성 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 다른 항신생물성 화합물이 S-트리아진 유도체, 항생제, 알킬화제, 항대사물, 유사분열 억제제, 호르몬 제제, 분화제, 생물학적 반응 개질제 및 혈관형성 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 1-[2-(4-피페리딜)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드이고, 기타 항신생물성 제제가 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신, 멜팔란 및 세오칼시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  16. 별도의 용기에 연속 또는 동시 투여용으로서, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 희석제와 함께 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 하나 이상의 다른 항신생물성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 임의로 하나 이상의 기타 항신생물성 화합물 및/또는 이온화 방사선을 이와 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는, 증식성 질환 또는 증상을 치료하거나 완화시키는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 증식성 질환 또는 증상이 암인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 증식성 질환이 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 척추이형성증, 다발성 골수종, 홉킨스 질환, 비흡킨스 림프종, 소형 또는 비소형 세포 폐암, 위암, 장암 또는 결장직장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암, 뇌암, 두경부암, 요관암, 신장 또는 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁암 또는 췌장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 항신생물성 화합물이 S-트리아진 유도체, 항생제, 알킬화제, 항대사물, 유사분열 억제제, 호르몬 제제, 분화제, 생물학적 반응 개질제 및 혈관형성 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 1-[2-(4-피페리딜)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드이고 기타 항신생물성 화합물이 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신, 멜팔란 및 세오칼시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 정맥내를 포함하는 비경구적으로 투여되는 방법.
  23. 증식성 질환 또는 증상의 치료 또는 완화용 약물을 제조하기 위한, 임의로 하나 이상의 기타 항신생물성 화합물과 함께 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 증식성 질환이 암인 용도.
  25. 제23항에 있어서, 증식성 질환이 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 척추이형성증, 다발성 골수종, 홉킨스 질환, 비흡킨스 림프종, 소형 또는 비소형 세포 폐암, 위암, 장암 또는 결장직장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암, 뇌암, 두경부암, 요관암, 신장 또는 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁암 또는 췌장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 기타 항신생물성 화합물이 S-트리아진 유도체, 항생제, 알킬화제, 항대사물, 유사분열 억제제, 호르몬 제제, 분화제, 생물학적 반응 개질제 및 혈관형성 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 1-[2-(4-피페리딜)-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로-페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 클로라이드, 하이드로클로라이드이고, 기타 항신생물성 화합물이 파클리탁셀, 플루오로우라실, 에토포사이드, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 겜시타빈, 비노렐빈, 클로람부실, 독소루비신, 멜팔란 및 세오칼시톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  28. 클로로메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트,
    클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메틸 카보네이트;
    클로로메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메틸 카보네이트;
    요오도메틸 2-(1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜)-에틸 카보네이트;
    요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메틸 카보네이트;
    요오도메틸 1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메틸 카보네이트;
    클로로메틸 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸 카보네이트;
    요오도메틸 8-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸 카보네이트;
    클로로메틸 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜카복실레이트;
    요오도메틸 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜카복실레이트;
    1-[2-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜]-에톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드;
    1-[1-(3급-부톡시카보닐)-3-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드;
    1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-메톡시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드;
    1-[8-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-1-옥틸옥시-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드; 및
    1-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리딜-카보닐옥시메틸]-4-[N'-시아노-N''-(6-(4-클로로페녹시)-1-헥실)-N-구아니디노]-피리디늄 요오다이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 임의로, 다른 치료학적 활성 화합물과 함께, 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 염증 질환을 치료하거나 완화시키는 방법.
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