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KR20050009757A - 히스타민 ｈ３ 길항제로서 유용한 인돌 유도체 - Google Patents

히스타민 ｈ３ 길항제로서 유용한 인돌 유도체 Download PDF

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KR20050009757A
KR20050009757A KR10-2004-7020914A KR20047020914A KR20050009757A KR 20050009757 A KR20050009757 A KR 20050009757A KR 20047020914 A KR20047020914 A KR 20047020914A KR 20050009757 A KR20050009757 A KR 20050009757A
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
alkoxy
compound
mmol
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Application number
KR10-2004-7020914A
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English (en)
Inventor
아슬라니안로버트쥐.
벌린마이클와이.
만지아라시나피트로
맥코믹케빈디.
무타이망지더블류.
로젠블룸스튜어트비.
Original Assignee
쉐링 코포레이션
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Filing date
Publication date
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Abstract

하기 화학식 I의 신규한 화합물이 기술되어 있다:
화학식 I
상기 화학식에서,
M1은 CH 또는 N이고;
M2는 C(R3) 또는 N이고;
R1은 임의 치환된 인돌릴 또는 이의 아자 유도체이고;
R2는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
나머지 치환체는 본원의 명세서에 기술된 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물을 사용하여 각종 질환 또는 상태, 예를 들면, 알레르기, 알레르기 유도된 기도 반응, 및 울혈(예: 비강 울혈)을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 또한, H1수용체 길항제와 조합하여, 화학식 I의 화합물을 사용하여 각종 질환 또는 상태, 예를 들면, 알레르기, 알레르기 유도된 기도 반응 및 울혈(예: 비강 울혈)을 치료하는 방법이 기술되어 있다.

Description

히스타민 Ｈ３ 길항제로서 유용한 인돌 유도체{Indole derivatives useful as histamine Ｈ３ antagonists}
히스타민 수용체, H1, H2및 H3는 잘 확인된 형태이다. H1수용체는 통상적인 안티히스타민에 의해 길항된 응답을 매개하는 것들이다. H1수용체는, 예를 들면, 사람 및 기타 포유동물의 회장, 피부 및 기관지 연근에 존재한다. H2수용체-매개된 반응을 통해, 히스타민은 포유동물에서의 위산 분비 및 독립된 포유동물 심방에서의 심박수변동 효과를 자극한다.
H3수용체 부위는 교감신경에서 발견되며, 이는 교감신경 전달을 조절하고 교감신경계의 조절하에 다양한 말단 기관 응답을 감세화한다. 특히, 히스타민에 의한 H3수용체 활성화는 내성 및 용량 혈관에 대한 노네피린 유출을 감세화시켜 혈관확장을 일으킨다.
이미다졸 H3수용체 길항제는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 최근에, 비-이미다졸 H3수용체 길항제가 국제특허출원 번호 제PCT/US01/32151호(출원일: 2001년 10월 15일) 및 미국 특허원 제10/095,134호(출원일: 2002년 3월 11일)에 기재되어 있다.
미국특허 제5,869,479호에는 하나 이상의 히스타민 H1수용체 길항제 및 하나 이상의 H3히스타민 수용체 길항제의 혼합물을 사용하는 알레르기성 비염 증상의 치료방법이 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기식에서,
a는 0 내지 3이고;
b는 0 내지 3이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1,2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
M1은 CH 또는 N이고;
M2는 C(R3) 또는 N이고;
단, M2가 N인 경우, p는 1이 아니며; r이 0인 경우 M2는 C(R3)이며; p와 r의 합은 1 내지 4이고;
Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -C(=O)CH2-, -SO1-2-, -C(=N-CN)-NH- 또는 -NH-C(=N-CN)-이며; 단, M1이 N인 경우, Y는 -NR4C (=O)- 또는 -NH-C(=N-CN)-이 아니고; M2가 N인 경우, Y는 -C(=O)NR4또는 -C(=N-CN)-NH-가 아니고;
q는 1 내지 5이고, 단 M1및 M2가 둘 다 N인 경우, q는 1이 아니고;
Z는 결합, C1-C6알킬렌, C2-C6알킬렌, -C(=O)-, -CH(CN)- 또는 -CH2C(=O)NR4-이고;
R1은
이고;
Q는 -N(R8), -S- 또는 -0-이고;
k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
k1은 0, 1, 2 또는 3이고;
k2는 0, 1 또는 2이고;
점선은 임의의 결합을 나타내고;
R 및 R7은 H, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬-, C1-C6알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6) 알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-SO0-2, R32-아릴(C1-C6)알콕시-, R32-아릴-(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴옥시, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로사이클로알킬, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(R29) ; R22-S (O)0-2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, 벤조일, (C1-C6)알콕시-카보닐, R37-헤테로사이클로알킬-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)알킬-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)알킬-N(C1-C6알콕시)-C(O)-, -C(=NOR36)R36및 -NHC(O)R29이며; 임의의 이중 결합이 존재하지 않는 경우, R7은 OH일 수 있고;
R8은 H, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, R37-헤테로사이클로알킬, R37-헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, N(R30)(R31)-(C2-C6)알킬-, R22-S(O)2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)2-,R22-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-N(R29)-SO2- 또는 R32-헤테로아릴-SO2이고;
R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 5월 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴;
;
또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 6원 헤테로아릴 환 또는 5원 헤테로아릴 환은 R6에 의해 임의 치환되고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20,-C(O)N(R20)2, R33-아릴(C1-C6)알킬또는 (C1-C6)알킬-SO2-이고;
R6은 -OH, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CF3, -NR4R5, -(C1-C6)알킬-NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -NHC(O)N(R4)2, R32-헤테로아릴-SO2-NH-, R32-아릴-(C1-C6)알킬-NH-, R32-헤테로아릴-(C1-C6)알킬-NH-, R32-헤테로아릴-NH-C(O)-NH-, R37-헤테로사이클로알킬-N(R29)-C(O)- 및 R37-헤테로사이클로알킬-N(R29)-C(O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R12는 C1-C6알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소원자에 인접한 탄소에 결합되지 않거나, R12는 하나의 환 탄소로부터 또다른 환 탄소로의 C1-C2알킬 브릿지(bridge)를 형성하고;
R13은 C1-C6알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13은 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나 하나의 환 탄소로부터 또다른 탄소로 C1내지 C2알킬 브릿지를 형성하거나; R13은 =O이며;
R20은 수소, C1-C6알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의 치환되거나; 2개의 R20그룹이 존재하는 경우, 당해 2개의 R20그룹은, 이들이 결합되는 질소와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R22는 C1-C6알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R24는 H, C1-C6알킬,-SO2R22또는 R34-아릴이고;
R25는 C1-C6알킬, 할로겐, CN, -CF3,-OH, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 및 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R29는 H, C1-C6알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
R30은 H, C1-C6알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
R31은 H, C1-C6알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(O)2-이거나;
R30과 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-이고 이들이 결합되는 질소와 함께 환을 형성하며;
R32는 H, -OH, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, R35-아릴-O-, -SR22, -CF3,-OCF3, -OCHF2, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N (R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -OCH2CH2OR22및 R35-아릴(C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 여기서 아릴 그룹은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐에 의해 임의 치환되고;
R33은 C1-C6알킬, 할로겐, -CN, -N02, -OCHF2및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R34는 H, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R35는 수소, 할로, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20및 -N02로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R36은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R37은 H, C1-C6알킬 및 (C1-C6)알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물을 하기 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도(예: 상부 기도) 반응, 울혈(예: 비강 울혈). 저혈압, 심장혈관 질환, GI 관 질환, 위-창자 관의 고- 및 저-이동성 및 산 분비, 비만, 수면병(예: 수면과다병, 기면 및 수면발작), 중추신경계의 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 중추신경계의 저- 및 고-활성(예: 초조 및 우울증) 및/또는 기타 CNS 질환(예: 알쯔하이머병, 정신분열병 및 편두통)을 치료하는 방법을 제공한다. "환자"는 수의학적 용도 역시 고려되지만, 포유동물, 전형적으로 사람을 의미한다.
본 발명의 화합물은 특히 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및/또는 울혈의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 하나 이상의 H1수용체 길항제의 혼합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합(combination)하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 H1수용체 길항제의 혼합물의 유효량을 하기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알레르기, 알레르기-유도된 기도(예: 상부 기도) 반응 및/또는 울혈(예: 비강 울혈)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 약제학적 조성물중의 화학식 I의 화합물, 및 약제학적 조성물 중의 별도의 H1수용체 길항제를 포함하는 키트(kit)가 고려된다.
본 발명은 히스타민 H3길항제로서 유용한, 신규한 치환된 인돌 및 이의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 염증성 질환, 알레르기성 상태 및 중추신경계 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 신규한 히스타민 H3길항제와 히스타민 H1화합물의 혼합물의, 염증성 질환 및 알레르기성 상태의 치료를 위한 용도 및 또한, 본 발명의 하나 이상의 신규한 히스타민 H3길항제 화합물과 하나 이상의 히스타민 H1화합물의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 구조식에서 치환체들의 바람직한 정의는 다음과 같다:
R1은 바람직하게는 3-인돌릴 또는 1-인돌릴이다. 이중 결합은 R1치환체에 존재하는 것이 바람직하다.
R은 바람직하게는 H, 알킬, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C1-C6)알콕시-카보닐 또는 (C1-C6)알킬-N(R29)-C(O)-이다. R이 (C1-C6)알킬-N(R29)-C(O)-인 경우, R29는 바람직하게는 H 또는 C1-C6알킬이다. 보다 바람직하게는, R은 R32-아릴 또는 R32-헤테로아릴이다. R32-페닐 및 R32-피리딜이 특히 바람직하다. R7은 바람직하게는 H이다.
R8은 바람직하게는 H, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C1-C6)알킬-N(R29)-SO2- 또는 R37-헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬-이다. 특히 바람직한 것은 H, R32-벤질, R32-피리딜메틸, (C1-C6)알킬-N(R29)-SO2-이고, 여기서 R29는 H 또는 C1-C6알킬, 및 피페리디노에틸이다.
R25는 바람직하게는 H, 할로겐 또는 -CF3이고, k는 0 또는 1이다. R1이 인돌의 아자- 또는 디아자 유도체인 경우, R은 바람직하겐느 상기한 바와 같고, k1및 k2는 바람직하게는 0이다.
X는 바람직하게는 결합이다.
R2는 바람직하게는 하나의 치환체에 의해 임의 치환된 6원 헤테로아릴 환이다. 보다 바람직하게는, R2는 NH2에 의해 임의 치환된 피리딜, 피리미딜 또는 피리다지닐이다.
Y는 바람직하게는 -C(O)-이다.
Z는 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬이다. 메틸렌은 특히 바람직한 Z 그룹이다.
M1은 바람직하게는 N이고; a는 바람직하게는 0이며; n은 바람직하게는 2이고; M1을 함유하는 환내의 임의의 이중결합은 바람직하게는 존재하지 않는다(즉, 단일결합이 존재한다).
M2는 바람직하게는 C(R3)이고, 여기서 R3은 수소 또는 플루오로이고; b는 바람직하게는 0이고; r은 바람직하게는 1이며; p는 바람직하게는 2이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 나타내지 않는 한, 다음과 같은 의미를 갖는다: 알킬(예를 들면, 아릴알킬 및 알콕시의 알킬 부분을 포함함)은 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄를 나타내며 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하며;
알킬렌은 2가의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 예를 들면, 에틸렌(-CH2-) 또는 프로필렌(-CH2CH2CH2-)를 나타내고;
할로알킬 또는 할로알콕시는 상기한 바와 같은 알킬 또는 알콕시 쇄를 나타내며, 여기서 하나 이상의 수소원자는 할로겐 원자, 예를 들면, -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- 또는 CF30-에 의해 치환되고;
아릴(아릴알킬의 아릴 부분을 포함함)은 탄소원자를 6 내지 15개 포함하고 하나 이상의 방향족 환(예를 들면, 아릴은 페닐 또는 나프틸 환이다)을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 그룹의 모든 이용가능하고 치환가능한 탄소원자들은 가능한 부착점으로서 의도되고;
아릴알킬은 상기한 바와 같은 알킬 그룹에 결합된, 상기한 바와 같은 아릴그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 화합물에 결합되고;
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭 환을 나타내고;
할로겐(할로)은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고;
헤테로아릴은 O, S 및 N로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 사이클릭 그룹을 나타내고, 당해 헤테로원자는 카보사이클릭 환 구조를 차단하고 충분한 수의 비국지화된 pi 전자를 가져서 방향족 특성을 제공하며, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소원자를 포함한다. 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 예를 들면, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐(푸릴), 피롤릴, 피라졸릴, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리딜 N-옥사이드(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드), 트리아지닐, 프테리디닐, 인돌릴(벤조피롤릴), 피리도피라지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리릴, 나프티리디닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며; R2의 정의에 포함된 5원 및 6원 헤테로아릴 그룹은 상기한 헤테로아릴 그룹에 의해 예시되며, 모든 이용 가능하고 치환될 수 있는 탄소 및 질소 원자는 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.
헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 포화 카보사이클릭 환을 나타내며, 여기서 카보사이클릭 환은 -0-, -S-, -SO-, -S02또는 -NR40- [여기서, R40은 H, C1내지 C6알킬, 아릴알킬,-C(O)R20, -C(O)OR20또는 -C(O)N(R20)2(여기서, 각각의 R20은 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자에 의해 차단되고; 예는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3, 5-트리티아닐, 펜타메틸렌 설파이드, 퍼하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 트리메틸렌 옥사이드, 아제티디닐, 1-아자사이클로헵탄일, 1,3-디티아닐, 1,3, 5-트리옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-티옥사닐 및 1,3,5-헥사하이드로트리아지닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예를 들면, 구조식에서,은 환의 4개의 비-축합 위치, 즉 하기한 위치 4, 5, 6 또는 7 중의 하나에 위치한 질소원자를 나타낸다:
유사하게,은 2개의 질소원자가 환의 4개의 비-축합 위치, 예를 들면, 4 및 6 위치, 4 및 7 위치 또는 5 및 6 위치 중의 임의의 2개에 위치함을 의미한다.
화학식 I의 구조 또는 R1을 정의하는 구조에서의 점선은 선택적 이중 결합을 나타낸다. 화학식 I의 구조에서의 이중 결합의 존재 또는 부재는 R1치환체에서의 이중 결합의 존재 또는 부재와 독립적이다.
또한, 본원에서 사용된 "상부 기도"라는 용어는 대개 상부 호흡계, 즉 코, 인후 및 관련 구조를 의미한다.
또한, 본원에서 사용된 "유효량"은 일반적으로 치료학적 유효량을 의미한다.
환내로 도시된 선은 나타낸 결합이 치환가능한 환 탄소원자들중의 임의의 것에 부착될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 특정한 화합물은 상이한 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세믹 혼합물을 포함하여, 순수한 형태 및 혼합물 둘 다인 이러한 모든 이성체를 망라한다. 엔올(enol) 형태 및 호변이성체(tautomer)도 포함된다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3수용체에 대한 리간드(lignad)이다. 본 발명의 화합물은 또한 H3수용체의 길항제 또는 H3길항제로서 기술될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 염기성이며 유기산 및 무기산과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염 형성을 위한 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 당해 기술분야에 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 이러한 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 통상적인 방법으로 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨과 같은 적합한 묽은 염기 수용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에서 이의 상응하는 염 형태와 다소 상이하지만, 당해 염은 기타의 경우에는 본 발명의 목적을 위한 이의 상응하는 유리 염기 형태와 균등하다.
본 발명의 화합물상의 치환체에 좌우되어, 염기와의 염을 형성시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, 분자내에 카복실산 치환체가 존재하는 경우, 무기 염기 뿐만 아니라, 예를 들면, NaOH, KOH, NH4OH, 테트라알킬 암모늄 하이드록사이드 등과 같은 유기 염기와도 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수화된 형태, 예를 들면, 반수화물을 포함한, 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화된 형태와 균등하다.
본 발명의 화합물은 H1수용체 길항제와 조합될 수 있다(즉, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물중에서 H1수용체 길항제와 조합될 수 있거나, 본 발명의 화합물은 H1수용체 길항제와 함께 투여할 수 있다).
수많은 화학 물질이 히스타민 H1수용체 길항 활성을 갖는 것으로 공지되어 있고, 이에 따라 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 많은 H1수용체 길항제는 에탄올아민, 에틸렌디아민, 알킬아민, 페노티아진 또는 피페리딘으로서 분류될 수 있다.
대표적인 H1수용체 길항제는 다음 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다: 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카르보에톡시로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴,에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌아민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘. 기타 화합물은 분리된 기니아 피그(ginea pig) 회장의 히스타민에 대한 수축성 반응의 특이적 차단을 포함하는 공지된 방법으로 H1수용체에서의 활성을 측정하도록 용이하게 평가할 수 있다[참조: 예를 들면, 1998년 2월 19일자로 공개된 제W098/06394호].
당해 기술분야의 숙련가들은 H1수용체 길항제가 이의 공지된 치료학적 유효 용량으로 사용되거나, H1수용체 길항제가 이의 정상 처방 용량으로 사용됨을 인지할 것이다.
바람직하게는, 상기 H1수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브로페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡시로라타딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케노티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌아민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프로리딘으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 H1수용체 길항제는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 카레바스틴, 데스카보에톡실로라타딘, 디펜하이드라민, 독실라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 노라스테미졸 또는 테르페나딘으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 상기 H1수용체 길항제는 아자타딘, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 카레바스틴, 데스카보에톡시-로라타딘, 디펜하이드라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘 또는 노라스테미졸로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 상기 H1길항제는 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진으로부터 선택된다. 여전히 훨씬 더 바람직하게는, 상기 H1길항제는 로라타딘 또는 데스카보에톡실로라타딘이다.
하나의 바람직한 양태에서, 상기 H1수용체 길항제는 로라타딘이다.
또다른 바람직한 양태에서, 상기 H1수용체 길항제는 데스카보에톡실로라타딘이다.
여전히 또다른 바람직한 양태에서, 상기 H1수용체 길항제는 펙소페나딘이다.
여전히 또다른 바람직한 양애에서, 상기 H1수용체 길항제는 세티리진이다.
바람직하게는, 상기한 방법에서, 알레르기-유도된 기도 반응이 치료된다.
또한, 바람직하게는 상기 방법에서, 알레르기가 치료된다.
또한, 바람직하게는 상기 방법에서, 비강 울혈이 치료된다.
본 발명의 H3길항제의(화학식 I의 화합물) 혼합물이 H1길항제와 함께 투여되는 본 발명의 방법에서, 길항제는 동시에 또는 순차적으로(일정 기간에 걸쳐 첫번째 것 및 이어서 다른 것)으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 길항제가 순차적으로 투여되는 경우, 본 발명의 H3길항제(화학식 I의 화합물)를 먼저 투여한다.
화학식 I의 화합물의 제조는 당해 기술분야에 공지된 다수의 방법으로 실현할 수 있다. 다음 방법이 각종 화합물을 제조하기 위한 전형적인 과정이며, 기타의 과정을 적용할 수도 있으며, 이러한 과정들은 화학식 I의 범위내에서 기타의 화합물을 제조하기 위해 변형시킬 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 하나의 경로가 부속되는 치환체의 선택에 좌우되어 최적으로 됨을 인지할 것이다. 추가로,당해 기술분야의 숙련가들은 일부 경우에 단계들의 순서를 조절하여 비상용성인 작용기를 피하도록 하여야 함을 인지할 것이다.
화학식 I의 구조는 하기한 바와 같은 4개의 부분, A, B, C 및 D로 이루어짐을 고려할 수 있다:
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하나의 가능한 경로는 목적 화합물을 수득하기 위한 선형 순서를 포함한다; 즉,
A + B → AB + C → ABC + D → ABCD
이러한 접근방법을 이용하는 합성은 R1이 인돌릴이고 M1이 N이고 M2가 CH이며 Y가 -(CO)-인 화합물에 대하여 다음과 같이 제공된다:
통상적으로 수득되거나 당해 기술분야에 공지된 과정을 통해 수득된 인돌(1)은 아세트산 및 인산 등과 같은 산성 조건하에 20℃ 내지 100℃의 온도에서 반응을완결시키기에 충분한 시간 동안 케톤과 반응시켜 화합물(2)를 수득한다. 화합물(2)는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매중에서 20 내지 50℃의 온도에서 수소 기압 또는 NH4Cl 또는 NH4HCO2와 같은 수소 공급원의 존재하에 팔라듐, 백금 등과 같은 금속 촉매를 사용하여 환원시켜 단편 AB를 수득할 수 있다. 기타의 AB 환 유사체는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 있다[참조: 예를 들면,J. Heterocyclic Chem., 30, (1993), 445, US 5,846, 982, WO 01/46181, 및 EP 470039].
아민 AB는 EDC, DCC 또는 PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하는 것과 같은 당해 기술분야에 공지된 다수의 방법을 사용하여, 산 C [여기서 PG는 보호 그룹이다]로 커플링시킬 수 있다. 또한, 산 C는 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물로의 전환에 의해 활성화시킨 다음, 아민 AB와 반응시켜 ABC를 수득할 수 있다. C에 대한 적합한 보호 그룹은 t-BOC 등을 포함한다.
단계 1
화합물 ABC는 보호 그룹 PG의 제거에 적합한 조건을 사용하여 탈보호하여 ABC를 수득한다.
단계 2
Z-R2= -(CH2)1-2-R2인 화합물에 있어서, ABC는 NaBH4, NaBH(OAc)3등과 같은 환원제의 존재하에 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 등과 같은 적합한 용매중에서 화학식 R2(CH2)1-5CHO의 알데히드와 반응시켜 ABCD를 수득할 수 있다. 또한, ABC는 염기의 존재하에 DMSO, DMF 등과 같은 용매중에서 알킬화제 R2-(CH2)-X [여기서, X는 할로겐 또는 메실레이트 등과 같은 이탈 그룹이다]와 반응시켜 ABCD를 수득할 수 있다.
Z-R2= C(O)-R2인 화합물에 있어서, ABC는 EDC, DCC 또는 PyBOP와 같은 커플링제의 존재하에 산 R2CO2H와 커플링시킬 수 있다. 또한, 산은 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물로의 전환에 의해 활성화시킨 다음, 아민 ABC와 반응시켜 ABCD를 수득할 수 있다.
기타의 시약은 또한 유사한 방식으로 이용하여, 예를 들면, 설포닐 할라이드, R2SO2X 또는 화학식 R2NCO의 이소시아네이트를 포함하는 Z-R2를 도입할 수 있다.
R 8 의 도입
R8이 알킬 쇄를 통한 인돌 질소에 결합되는 화합물에 있어서, R8은 인돌 질소를 알킬화제 R3-X [여기서, X는 할로겐 또는 메실레이트 등과 같은 이탈 그룹이다]와 DMSO, DMF 등과 같은 용매중에서 반응시킴으로써 도입시킬 수 있다. R8이 SO2- 그룹을 통해 인돌 질소에 부착된 화합물에 있어서, 인돌 질소는 Et3N과 같은 염기의 존재하에 CH2Cl2와 같은 용매중에서 0 내지 80℃의 온도에서 설포닐 클로라이드와 반응시킨다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 또다른 접근방법은 분자(AB 및 CD)의 2개의반을 합성한 다음, 2개의 단편을 커플링시킴을 포함한다. 즉;
AB 단편의 합성은 상기한 바와 동일하다. CD 단편은 다음에 나타낸 바와 같이 합성한다.
단계 1
Z-R2= -(CH2)1-6-R2에 있어서, C는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 등같은 적합한 용매중에서 NaBH4, NaBH(OAc)3등과 같은 환원제의 존재하에 화학식 R2(CH2)1-5CHO의 알데히드와 반응시켜 CD를 수득할 수 있다. 또한, C는 염기의 존재하에 DMSO, DMF 등과 같은 용매중에서 알킬화제 R2-(CH2)1-6-X[여기서, X는 할로겐, 메실레이트 등과 같은 이탈 그룹이다]와 반응시켜 CD를 수득할 수 있다.
Z-R2= C(O)-R2에 있어서, C는 EDC, DCC 또는 PyBOP 같은 커플링제의 존재하에 산 R2CO2H와 커플링시킬 수 있다. 또한, 산은 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물로 전환시킴으로써 활성화시킨 다음, 아민 C와 반응시켜 CD를 수득할 수 있다.
기타의 시약은 또한 유사한 방식으로 이용하여, 예를 들면, 설포닐 할라이드 R2S02X, 또는 화학식 R2NCO의 이소시아네이트를 포함하는 Z-R2를 도입할 수 있다.
단계 2
화합물 CD를 LiOH 또는 NaOH와 같은 알칼리 금속 염기를 사용하여 20 내지 100℃의 온도에서 EtOH 또는 CH3OH 및 물의 혼합물과 같은 혼합 용매중에서 비누화(saponification)시켜 CD'를 수득한다.
아민 AB를 EDC, DCC 또는 PyBOP를 사용하는 것과 같은 당해 기술분야에 공지된 다수의 방법을 이용하여 Lu로 커플링시킬 수 있다. 또한, CD'는 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물로 전환시킴으로써 활성화한 다음 아민 AB와 반응시켜 ABCD를수득할 수 있다.
기술된 화합물을 제조하는데 사용된 출발물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.; Wisconsin, USA) 및 아크로스 오가닉스 캄파니(Acros Organics Co.; New Jersey, USA)와 같은 상업적 공급원으로부터 구입하거나 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 문헌의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상기에서 개괄적으로 나타낸 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 구체적으로 예시된 화합물은 당해 기술분야에 공지되어 있거나 하기한 바와 같이 제조한 출발 물질로부터 하기 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다. 이러한 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다. 이러한 실시예는 단지 설명을 목적으로 하는 것이며, 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 이로써 한정되는 것으로 고려되어서는 안된다.
달리 언급하지 않는 한, 하기 약자는 하기 실시예에서 언급된 의미를 갖는다:
Me = 메틸; Et = 에틸; Bu = 부틸; Pr = 프로필; Ph = 페닐 ; t-BOC = 3급-부톡시카보닐; 및 AC = 아세틸
DCC = 디사이클로헥실카보디이미드
DMAP = 4-디메닐아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
EDCI = 1- (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸
NaBH(OAc)3= 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
RT = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼
TLC = 박층 크로마토그래피
HRMS = 고분해능 질량 분광계
LRMS = 저분해능 질량 분광계
nM = 나노몰
Ki = 기질/수용체 착체의 해리상수
pA2 = -logEC50, 문헌[참조:J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294,329-335]에 정의된 바와 같음.
Ci/mmol = Curie/mmol (특이적 활성의 척도)
제조 실시예 1
단계 1:
3급-부탄올중의 2-아미노-4-메틸피리딘(10.81g, 100mmol)의 용액에 BOC 무수물(26.19g, 120mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시키고 실리카 겔 상에 올려놓고 건조시키고 플래쉬 크로마토그래피(30% 헥산/CH2Cl2내지 0-2% 아세톤/CH2Cl2)하여 백색 고체로서 화합물 1 (15.25g, 73.32mmol; 73%)을 수득하였다.
단계 2:
THF (1.4 ℓ)중의 단계 1 (35.96g, 173mmol)의 -78 °C 용액에 n-BuLi (헥산중의 1.4 M 용액 272ml, 381mmol)을 30분에 걸쳐 부분으로 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반하여, 오렌지색 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 다시 -78 °C로 냉각시키고, 예비 건조된 산소(Drierite column을 통과함)를 현탁액을 통해 6시간 동안 버블링(bubbling)시키고 이 동안에 온도를 -78 ℃로 유지시켰다. 이 시간 동안 반응 혼합물의 색상이 황색으로 변했다. 이어서, 반응물을 (CH3)2S (51.4ml, 700mmol ) 및 이어서 AcOH (22ml,384mmol)로 처리하여 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물로 희석시키고 EtOAc로 추출한 다음, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(0-15% 아세톤/CH2Cl2)하여 알콜 2 (20.15g, 90mmol; 52%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
CH2Cl2(640ml)중의 알콜 2 (19.15g, 85.5mmol)의 용액에 NaHC03(8.62g, 103mmol) 및 NaBr(444mg, 4.3mmol)의 포화 수성 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TEMPO(140mg, 0.90mmol)를 도입시켰다. 격렬히 교반하는 경우, 통상적인 표백 용액(122 ml의 0.7M, 85.4mmol; NaOCl중의 5.25%)을 40분에 걸쳐 부분으로 가하였다. 0℃에서 추가로 20분 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S203로 급냉시키고 실온으로 가온시켰다. 물로 희석시키고 CH2Cl2로 추출한 다음, 플래쉬 크로마토그래피(30% 헥산/CH2Cl2내지 0-2% 아세톤/CH2Cl2)시켜 알데히드 3(15.97g, 71.9mmol; 84%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 4:
CH2Cl2(370ml)중의 알데히드 3의 용액(11.87g, 53.5mmol)에 에틸 이소니페코테이트(9.07ml, 58.8mmol)를 가한 다음 AcOH 4방울을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(22.68g, 107mmol)을 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NaHC03로 중화시키고 물로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(CH3OH/CH2Cl2중의 0-4% 포화 NH3)하여 4 (19.09mg, 52.6mmol; 98%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5:
THF:물:CH3OH(10ml)의 3:1:1 혼합물중의 에스테르 4 (1.57g, 4.33mmol)의 용액에 LiOH (0.125g, 5.21mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고 고진공에 노출시켜 조악한 산 제제(crude acid Preparation) 1 (1.59g)을 황색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
제제 2
단계 1:
CH2Cl2(150ml)중의 5 (10g, 79.4mmol) 및 DMAP (0.029g, 0.24mmol)의 용액에 프탈로일 디클로라이드(16.1g, 79.4mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 NaHC03, 물로 세척하고, 건조한 다음 농축시켜 화합물 6을 황색 고체(20g, 99.8%)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
CCl4중의 화합물 6, NBS 및 벤조일 퍼옥사이드의 용액을 80℃에서 5시간 동안 재환류시키고 냉각시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축시킨 다음, 잔사를 플래쉬 컬럼(30% EtOAc/헥산)하여 목적 화합물 7을 수득하였다.
단계 3:
화합물 7 (0.5g, 1.5mmol) 및 하이드라진(에탄올중의 0.5M, 5ml, 2.5mmol)을 합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 층을 건조시키고 농축시키고 잔사를 플래쉬 컬럼(EtOAc중의 3% CH30H) 상에서 정제하여 표제 화합물(0.2g, 66%)을 수득하였다.
제조 실시예 3, 3A 및 3B
단계 1:
무수 EtOH(20ml)중의 디알데히드 19 (900mg, 7.1mmol) 및 구아니딘 하이드로클로라이드(678mg, 7.1mmol)의 혼합물에 나트륨 에톡사이드(483mg, 7.1mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 실리카-겔 상에서 농축-건조시키고 플래쉬 크로마토그래피(0 - 10% CH30H/20-30% 아세톤/CH2Cl2)하여 20 (355mg, 2.9mmol; 41 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 또한, 20을 일본 특허 제63227573호에 기술된 과정에 따라 제조할 수 있다.
단계 2:
THF(10ml)중의 20 (166mg, 1.35mmol), DMAP (17mg, 0.14mmol) 및 Et3N (418㎕, 3.00mmol)의 혼합물에 (BOC)20 (589mg, 2.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 실리카 겔 상에 올려놓고 농축-건조시키고 플래쉬 크로마토그래피(1-3% 아세톤/CH2Cl2)하여 21 (117mg, 0.36mmol; 27%)을 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 3:
CH2Cl2(7ml)중의 알데히드 21 (117mg, 0.36mmol)의 용액에 에틸 이소니페코테이트(67㎕, 0.43mmol) 및 AcOH(5㎕)를 가하였다. 30분 후에, NaBH(OAc)3(153mg, 0.72mmol)을 도입하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHC03로 세척하고, 건조시키고 농축시킨 다음, 조악한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CH3OH/CH2Cl중의 0-4% 포화 NH3)하여 22 (133mg, 0.29mmol; 81%)를 백색 필름으로서 수득하였다.
단계 4:
THF:물:CH3OH(5ml)의 3:1:1 혼합물중의 22의 용액에 LiOH(11mg, 0.44mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축 건조시키고 고진공에 노출시켜 제제 3 (134mg)을 황색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
유사한 과정을 사용하지만 단계 2를 생략하여, 제제 3A를 수득한다.
제제 3B는 에틸 이소피페코테이트를 에틸 4-(4-플루오로피페리딘)카복실레이트로 대체시켜 제조한다. 에틸 4-(4-플루오로피페리딘)카복실레이트는 다음 과정에 따라 제조한다:
THF(400ml)중의 (a)(100g, 0.389mol)의 용액을 0℃에서 1.0시간에 걸쳐 THF(300ml 중의) LDA(233ml, THF/헵탄/에틸-벤젠중의 2.0M, 0.466mol)의 용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 캐뉼라(cannula)를 사용하여 무수 THF(600ml)중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(153g, 0.485mol)의 0℃ 용액으로 이동시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 총 용매 용적을 대략 1/3로 감소시키고, EtOAc(1 l)를 가하였다. 용액을 물, 0.1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기 층을MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조악한 액체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(6:1 헥산-EtOAc)하여 화합물(b)(93.5g, 87%)을 수득하였다. BOC 보호 그룹을 당해 기술분야에 공지된 표준 과정을 이용하여 제거하였다.
제제 4, 44, 4A, 4B, 4C, 4D, 4E
제제 4:
빙 AcOH(100ml) 및 H3PO4(물중의 1M 용액 40ml) 중의 인돌 31(10g) 및 피페리돈 하이드로클로라이드(19.7g)의 용액을 80℃로 가하고 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉 NH40H (500ml) 속으로 부어넣고 EtOAc (200 ml)로 3회 추출하고 CH2Cl2(200ml)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 회전 증발기 상에서 농축시켜 조악한 제제 4를 수득하였다. CH2Cl2중의 10-20% NH3포화 CH3OH를 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 제제 4를 제공하였다.
제제 4A:
CH30H(100 ml) 중의 제제 4(1.1g)의 용액을 10% Pd/C (250 mg) 및 암모늄 포르메이트(2.8 g)로 처리하고 밤새 재환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 조악한 제제 4A를 수득하였다.
유사한 방법으로, 제제 4B, 4C, 4D 및 4E를 제조하였다:
제제 5
단계 1:
3,4 피리딘-디카복스이미드(10.0g, 67.5mmol)을 10% 수성 NaOH(162g)에 용해시키고 용액을 빙-염 욕 속에서 7℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 브롬(3.6ml; 70mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 용액을 80-85℃의 욕 온도에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 황색 용액을 37℃의 내부 온도로 냉각시키고, 빙 AcOH (17ml)를적가하여 pH를 5.5로 만들었다. 수득한 혼합물을 밤새 냉동시켰다. 형성된 고체를 여과시키고 물(5ml) 및 CH30H (5ml)로 세척하였다. 반응은 6.35g의 생성물, m. p. 280-285℃(분해)를 수득하였다.
단계 2:
고체 화합물 61 (9.5g, 69mmol)을 3 부분으로 조심스럽게 무수 THF(200ml)중의 LiAlH4(9.5g, 250mmol)의 슬러리에 가하였다. 수득한 가열 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 빙 욕 속에서 냉각시킨 후에, 반응물을 물(10ml), 15% 수성 NaOH (10ml) 및 이어서 물(30ml)를 조심스럽게 순차적으로 적가하여 급냉시켰다. 수득한 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 THF로 수회 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 수득한 오일을 정치시켜 고체화하였다. 반응 혼합물을 5% CH30H (NH3)/EtOAc를 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 6.21g (72%)의 62를 수득하였다. LC-MS: m/z = 125 (M+1).
단계 3:
Mn02(29g, 334mmol)을 실온에서 1부분으로 가하여 CH2Cl3(500ml)중의 3-아미노-4-하이드록시메틸 피리딘(5.0g, 40.3mmol)의 현탁액에 양호하게 교반하면서 가하였다. 2일 후에, 고체를 셀라이트 패트를 통해 여과하고 CH2Cl3로 세척하였다. 감압을 이용하여 용매를 제거하여 4.2g(85%)의 황색 고체를 수득하였다.
단계 4:
CH2Cl3(400ml)중의 에틸 이소니페코테이트(12.5g, 79.5mmol) 및 단계 3의 생성물(3.33 g, 27.3mmol)의 무수 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 60g의 활성화 3A 분자 시브(molecular sieve)를 가하였다. 혼합물을 추가로 90분 동안 교반한 다음, NaHB(OAc)3(20g, 96.4mmol)를 실온에서 1 부분으로 가하였다. 3일 동안 교반한 후에, 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl3로 세척하였다. 용액을 포화 수성 NaHC03(100ml)로 15분 동안 교반한 다음, 수성 층으로부터 분리시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHC03로 2회 이상 세척한 다음, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 오일을 EtOAc:헥산:CH30H(NH3) [50:45:5]를 용출제로서 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다.
단계 5:
단계 4 (4.75g, 18.04mmol)의 생성물을 CH3OH(75ml)중의 LiOH 일수화물(1.51g, 36mmol)과 함께 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압을 이용하여 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제제 6
단계 1:
(수정된 공개 방법: G. Heinisch, E. Luszczak, and M. Pailer : Monatshefte fur Chemie, 1973 (104), 1372).
65 (4.5g, 47.8mmoles), 66 (8.12g, 76.5mmoles) 및 무수 ZnCl2를 가열하고, 160℃의 욕 온도에서 5시간 동안 무수 장치 속에서 N2하에 가열하였다. 수득한 오일을 30% 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하여 5.92g(67%)의 67을 수득하였다.
단계 2:
Os04(t-부탄올 중의 5.0ml, 2.5% w/w)을 p-디옥산(87ml) 및 물(29ml)에 용해된 67 (5.9g, 32.38mmoles)에 가하였다. NaI04(14.1g, 65.92mmoles)을 잘 교반하면서 작은 부분으로 6시간에 걸쳐 가하였다. 이어서, 혼합물을 p-디옥산으로 희석시키고 여과하였다. 감압하에 대부분의 용매를 제거한 후, 잔사를 용출제로서 CH2Cl3(600ml)에 용해시키고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 용매를 제거한후에, 혼합물을 용출제로서 5% CH30H/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 제제 6을 수득하였다. 수율: 2.89g (82%).
제제 7
단계 1:
CH3OH (300ml)중의 68 (50g, 0.41mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 NaBH4(20g, 6뱃치 중의 0.53 mol)로 20분에 걸쳐 조심스럽게 처리하였다. 이어서, 반응물을 20℃로 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 조심스럽게 급냉시킨 다음 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(5-10% 7N NH3-CH3OH/CH2Cl2)하여 69 (31g, 62%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2(500ml) 중의 69 (31g, 0.25mol)의 슬러리를 0℃로 냉각시키고 SOCl2(55ml, 30분에 걸쳐 0.74mol)로 서서히 처리하였다. 이어서, 반응물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 물질을 농축시키고 아세톤 중에서 슬러리화한 다음, 여과하였다. 수득한 베이지색 고체 제제 7을 진공하에 밤새 건조시켰다(38.4g, 52%, HCl 염).
실시예 1
단계 1:
제제 1 (l.85g, 5.43mmol), 제제 4E (1.0g, 3.62mmol), DEC (1.04g, 5.43mmol), HOBT (0.73g, 5.43mmol) 및 DMF/CH2Cl2(1:1, 30ml)를 합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고 0.5N NaOH, 물, 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 에테르로 분쇄하여 11 (2.0g, 93%)을 수득하였다. M.S.(M+H) = 594.
단계 2:
화합물 11 (0.18g, 0.3mmol)을 TFA:CH2Cl2(4ml)의 1:1 혼합물(4ml) 중에서 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Si02, EtOAc중의 15% CH30H)로 정제하여 표제 화합물(0.14g, 94%)을 수득하였다. MS (M+H) = 494.
유사한 과정과 화학식
의 적절한 출발물질(여기서, Q는 O 또는 S이고,J. Heterocyclic Chem., 30 (1993), p. 445에 따라 제조함)을 사용하여, 하기 구조식의 화합물을 제조한다:
상기식에서,
Q 및 R은 다음 표에 정의된 바와 같다:
실시예 2
0℃에서 DMF(5ml)중의 실시예 1 (0.1g, 0.2mmol)의 용액에 NaH (0.016g, 0.4mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 45분동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.34g, 0.2mmol)를 가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고 포화 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼(EtOAc중의 10% CH30H)하여 표제 화합물(0.02g, 17%)을 수득하였다. MS (M+H) = 584.
실시예 2의 과정과 유사한 방법으로, 다음 화합물을 수득하였다:
실시예 3
단계 1:
0℃에서 CH2Cl2/DMF(1:1, 10ml)중의 11의 용액(0.2g, 0.34mmol)을 Et3N (0.1g) 및 디메틸설파모일 클로라이드(0.097g, 0.68mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 추가의 디메틸설파모일 클로라이드 및 Et3N를 가하고 반응물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축시킨 다음, 잔사를 플래쉬 컬럼(Si02, EtOAc 내지 EtOAc중의 5% CH30H)하여 12 (0.08g, 34%)를 수득하였다. MS (M+H) = 701.
단계 2:
실시예 1, 단계 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라, 12(0.08g, 0.11mmol)을 표제 화합물(0.06g, 100%)로 전환시켰다. MS (M+H) = 601.
실시예 4
단계 1:
EtOH (10mol)중의 13 (5.07g, NH3포화 CH3OH로 처리함으로써 유리 염기로 전환시킨 HCl 염 35mmol) 및 14 (4.25g, 35mmol)의 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하여 황색 고체를 수득하고, 이를 냉 EtOH로 세척하여 15 (6.9g, 94%)를 수득하였다. MS (M+H) = 212.
단계 2:
화합물 15 (1.86g, 8.8mmol) 및 폴리인산(30g)을 110℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 NaOH로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 16 (1.1g, 64%)을 수득하였다. MS (M+H) = 195.
단계 3:
80℃에서 AcOH(30ml)중의 16 (1.6g, 8.24mmol)의 용액에 4-피페리돈 하이드로클로라이드(3.7g, 23.9mmol) 및 H3PO4(10ml)를 가페였다. 반응물을 당해 온도에서 72시간 및 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 빙/NH40H 속으로 부어 넣고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼(헥산중의 20% EtOAc 내지 CH2Cl2중의 10% CH30H/NH3)상에서 정제하여 17 (0.5g, 회복된 출발물질을 기준으로 하여 44%)을 수득하였다. MS (M+H) = 276.
단계 4:
화합물 17 (0.5g, 1.8mmol), 10% Pd/C (0.05g) 및 NH4CH02(0.92g, 14.5 mmol)을 CH30H (20ml)중에서 합하고 가열하여 밤새 재환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과한 다음, 필터 케이크를 추가의 CH30H로 세척하였다. 용매를 농축시켜 18 (0.6g, >100%)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. MS (M+H) = 278.
단계 5:
실시예 1, 단계 1 및 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 18 (0.6g, 2.2mmol)을 표제 화합물(0.08g, 2단계에 걸쳐 72%)로 전환시켰다. MS (M+H) = 495.
실시예 5
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 4의 화합물(0.12g, 0.24 mmol)을 표제 화합물(0.05g, 36%)로 전환시켰다. MS 스펙트럼 (M+H) = 586.
실시예 6
단계 1:
화합물 23 (0.08g, 0.13mmol), 3,5-디플루오로페닐보론산(0.04g, 0.26mmol), Cu(OAc)2(0.005g, 0.026mmol), TEMPO (0.023g, 0.143mmol), 피리딘 (0.021g, 0.26 mmol) 및 3Å 분자 시브(0.1 g)를 CH2Cl2(10ml)중에서 합하고 밤새 재환류시켰다. CH2Cl2를 진공하에 제거하고, DMF (5ml)를 가하고 반응물을 70℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(Si02, EtOAc중의 3% CH30H)하여 24 (0.031g, 33%)를 수득하였다. MS (M+H) = 725.
단계 2:
실시예 1, 단계 4에 기술된 바와 유사한 방법으로, 24(0.031g)를 표제 화합물(0.02g)로 전환시켰다. MS (M+H) = 625.
적합한 출발물질 및 실시예 4 및 5의 과정을 이용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 7 및 7A
단계 1:
AcOH(100ml) 및 H3PO4(물중의 1M 용액 40ml) 중의 25 (10g, 51.2mmol) 및 피페리돈 HCl 염(8g, 51.2mmol)의 혼합물을 2일 동안 재환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc(200ml)와 물(100ml) 사이에 분배하고, KOH로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 조악한 26을 제공하고, 이를 CH2Cl2(0.5 % 포화 수성 NH40H를 사용함)중의 5% CH3OH로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 순수한 26을 담갈색 고체로서 수득하였다(2.5 g, 18% 수율).
단계 2:
26 (1.15g)을 표준 아미드-커플링 조건하에 EDC를 사용하여 제제 1과 커플링시켰다. 후처리 후에, 용출제로서 0.5% 포화 수성 NH4OH를 사용하여 CH2Cl2중의 5% CH3OH를 사용하는 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 28을 수득하였다(1.5g, 60% 수율). 피리딘 아민을 HCl 탈보호하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다. MS (ES) m/e = 488 (MH+).
제제 4B로부터 출발하여, 다음 화합물을 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 8
단계 1:
26(1.4g)을 EtOH에 용해시키고 Pd(OH)2(0.1g)로 처리하고, HCl(12N, 1ml)로 산성화시키고 벌룬(balloon)에 의해 60시간 동안 제공된 수소 기압하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜29를 수득하였다.
단계 2:
29(0.8g)를 표준 아미드-커플링 조건하에 제제 1과 커플링시켜30(1.1g, 64% 수율)을, (0.5% 포화 수성 NH4OH와 함께 CH2Cl2중의 5% CH3OH) 실리카 겔 위에서 플래쉬 크로마토그래피한 후에 회백색 고체로서 수득하였다. 피리딘 아민을 HCl 탈보호하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다. MS (ES) m/e = 490 (MH+).
실시예 9
제제 4A로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ES) m/e = 418 (MH+).
실시예 10, 1OA, 1OB 및 1OC
톨루엔(10ml)중의 이소프로필아민(59mg, 1mmol)의 용액을 실온에서 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2.0M 용액, 2mmol)으로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하고, 여기에 화합물28(0.21g, 0.35mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 당해 온도에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 포화 수성 Na2SO4를 사용하여 조심스럽게 급냉시켰다. 수소의 버블링을 중단한 후에, 고체 Na2SO4를 가하여 물을 흡수시켰다. 여과지를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 조악한 실시예 10 및33을 제공하였다. 전체 생성물 혼합물을 HCl (1.5N CH3OH/디옥산)으로 처리하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 플래쉬 컬럼(0.5% 포화 수성 NH4OH를 사용하여 CH2Cl2중의 5% CH3OH를 사용하는)을 통과시킨다. 2개의 생성물을 수득하였다:
실시예 10 (45mg, 회백색 고체) MS (ES) m/e = 586 (MH+); 및
실시예 10A (7mg, 밝은 오렌지색 고체) MS (ES) m/e = 501 (MH+).
유사한 방법으로,28및 시판되는 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘을 사용하여, 실시예 10B를 제조하였다:
유사한 방법으로,28(단지, 분자의 t-부틸 카바메이트 부분, 및 에스테르가 아님, 아민과 반응됨) 및 시판되는 2-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 10C를 제조하였다:
실시예 11 및 11A
DMF(5ml) 중의 32 (0.2g, 0.38mmol)의 용액을 실온에서 NaH (0.12g, 광유중의 60% 분산액)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-피콜릴 클로라이드(0.38mmol, HCl 염)을 가하고 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(20ml)를 가하여 기질을 가용성화시키고 혼합물을 1주일에 걸쳐서 교반하였다. 이어서, 반응물을 수소의 버블링이 중단될 때까지 포화 수성 Na2SO4로 급냉시키고 고체 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물 혼합물을 2N HCl (CH30H/디옥산)에 용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 프레프 판 분리(Silica gel prep plateseparation)(0.3% 포화 수성 NH40H를 사용한 CH2Cl2중의 10% CH3OH)하여 실시예 11A (40mg)를 회백색 고체(MS (ES) m/e = 509 (MH+))로서 수득하고 실시예 11 (22 mg)를 회백색 고체(MS (ES) m/e = 600 (MH+))로서 수득하였다.
실시예 11과 유사한 방법으로 32 및 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 12
디옥산//H20 (12:1, 25ml) 중의 30 (1.1g)의 용액을 LiOHㆍH20 (0.3g)로 처리하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시켜 조악한 35를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 35 (0.27g)를 표준 아미드-커플링 조건하하에 EDC를 사용하여, 이소프로필 아민과 함께 커플링시켜 조악한 36을 수득하였다. 실리카 겔 프레프 판(0.25% 포화 수성 NH4OH를 사용한 CH2Cl2중의 10% CH30H) 상에서 분리시켜 순수한 36을 수득하였다. HCl을 사용하여 BOC-보호 그룹을 절단시켜 표제 화합물(90mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/e = 503 (MH+).
실시예 12의 과정에서 적합한 아민을 사용하여, 다음 구조식의 화합물을 제조하였다:
상기식에서, R은 다음 표에서 정의한 바와 같다;
실시예 13
실시예 13을 실시예 12와 유사한 과정으로 제제 4B 및 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여 제조하였다. MS (ES) m/e = 521 (MH+).
제제 4B 또는 제제 4C 및 적합한 할라이드를 사용하여, 실시예 13과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
상기식에서,
R은 하기 표에서 정의한 바와 같다;
실시예 14
CH3OH (100ml)중의 제제 4 (4.5g, 22.6mmol)의 용액을 BOC20 (9.9g, 45.2mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 농축 건조시키고 CH2Cl2중의 7% NH3포화 CH30H를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하여 깨끗한37을 수득하였다. DMF(15ml) 중의37(2.5g, 8.4mmol)의 용액을 0℃에서 3mole 당량의 NaH로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 45분 동안 교반하였다. 1mole 당량의 CH3I를 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 NH4Cl 포화 물(100ml)와 EtOAc(100ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 농축시켜 조악한 38 (2.3g)을 수득하고, 이를 9와 유사한 방법으로 39로 전환시켰다.
39 모두를 CH2Cl2(50ml)에 용해시키고 실리카 겔 (15ml) 및 N-브로모석신이미드(0.3g, 1.6mmol)로 암실 속에서 연속적으로 처리하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 프릿화된 깔때기(fritted funnel)를 통해 여과하고 농축시켜 조악한 40을 수득하고, 이를 20% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
디메톡시에탄/H2O (2:1, 100ml)중의 40 (0.45g, 1.14mmol), 3-플루오로페닐보론산(176mg, 1.26mmol), Ba(OH)2ㆍ8H20 (0.54g, 1.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (26mg, 0.022mmol)을 4시간 동안 재환류시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물 혼합물을 CH2Cl2(100ml)와 물(75ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고 MgSO4로 건조시켰다. 용출제로서 헥산/EtOAc (9:1)을 사용하는 실리카 겔 프레프 판에서 분리시켜 순수한 41 (0.4g)을 수득하였다. BOC-탈보호 그룹을 HCl 절단하여 아민 42를 수득하고 이를 실시예 7과 유사한 방법으로 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/e = 526 (MH+).
실시예 15
BOC 그룹으로 보호된 피페리딘 아민을 사용하여, 29의 인돌 질소를 DMF중의 NaHMDS로 탈보호시키고 CH3I로 알킬화시켰다. 수득한 중간체를 HCl-탈보호시켜 43을 수득하였다. 43 및 제제 3A를 표준 아미드-커플링하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/e = 505 (MH+).
실시예 16
표제 화합물은 제제 4B를 제제 3으로 표준 아미드-커플링함으로써 수득하였다. MS (ES) M/E = 431 (MH+).
실시예 17
DMF(3ml)중의 제제 4C 및 28을 0℃에서 아미드-커플링함으로써 수득된 44의 용액(225mg, 0.42mmol)을 NaH (51mg, 1.3mmol)로 처리하고 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH3I (0.43mmol)를 가하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 수성 NH4Cl (30ml)와 CH2Cl2(50ml) 사이에 분배하였다. 농축시키고 실리카 겔(CH2Cl2중의 2% NH3포화 CH3OH)상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물의 N,N'-디메틸 아민 전구체(48mg)을 수득하였다. TFA를 사용하여 BOC 그룹을 절단시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/e = 460 (MH+).
실시예 18
CH3OH (150ml)중의 45 (2.1g, 10mmol), BOC-피페리돈 (3.4g, 17mmol) 및 KOH (0.28g, 5mmol)의 혼합물을 8일 동안 재환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 물(50ml)과 CH2Cl2(100ml) 사이에 분배하고, AcOH로 산성화시켰다. 유기 층을 분리시키고 농축시켜 조악한 46을 수득하였다. HCl을 사용하여 BOC 그룹을 절단하여 47을 수득하였다. EDC를 사용하여 47을 48(제제 3B)로 표준 아미드-커플링하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/e = 526 (MH+).
실시예 19
단계 1:
4-플루오로 아닐린 (13.3g, 120mmol) 및 1-벤질-4-피페리딘(18.9g, 100mmol)을 N2하에 무수 CH2Cl2(120 ml)중에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHB(OAc)3(32g, 151mmoles)을 가하고 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(100ml)로 희석시킨 후에, 용액을 포화 수성 NaHC03를 사용하여 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 용출제로서 30%EtOAc/헥산, 50% EtOAc/헥산 및 이어서 20% 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 22.13g.(78%). MS: m/z = 285 (M+1).
단계 2:
p-디옥산(20ml, 80mmol)중의 4M HCl을 CH2Cl2(80ml)중의 49 (4.06g, 14.28 mmol)의 예비냉각된 용액(빙욕)에 가하였다. 수득한 혼합물에 물(10ml)에 용해된 NaNO2(1.97g, 28.6 mmol)을 잘 교반하면서 적가하였다. 첨가한 후에, 혼합물을 빙욕 속에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHC03를 사용하여 염기성으로 만들고 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리시킨 후에, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 용출제로서 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 3.0g (67%). MS: m/z = 314 (M+1).
단계 3:
50(3.0g, 9.6mmol)의 무수 THF 용액(25ml)를 N2하에 무수 THF(30ml)중의 LiAlH(0.76g, 20mmol)의 예비-냉각된(빙욕) 슬러리에 가하였다. 첨가후에, 혼합물을 가온시키고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙욕 속에서 다시 냉각시키고 반응물을 N하에 물(1.0ml), 이후에 수성 NaOH (15%의 1.0ml) 및 이어서 물 3.0ml를 가하여 급냉시켰다. 수득한 고체를 "셀라이트" 패드를 통해 여과시키고 THF로 수회 세척하였다. 반응 혼합물을 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 수율: 1.95g. (66%). MS: m/z = 300 (M+1).
단계 4:
순수한 2-아세틸 피리딘(0.73g, 6.0mmol) 및 51 (1.0g, 3.34mmol)을 140℃의 욕 온도에서 19시간 동안 압력 튜브 속에서 가열하였다. 반응 혼합물을 용출제로서 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 수율: 1.09g(81%). MS: m/z = 403 (M+1).
단계 5:
트리플루오로아세트산 무수물(0.37ml, 2.6mmol)을 N2하에 빙욕 속에서 예비냉각된 52 (0.816g, 2.03mmol)의 무수 THF 용액에 적가하여 재환류시켰다. 첨가 후에, 용액을 0℃에서 90분 동안 교반한 다음, 5시간 동안 가열하였다. 감압을 사용하는 용매를 제거한 후에, 잔사를 포화 수성 NaHC03로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 반응 혼합물 용출제로서 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 수율: 0.56g. (71%). MS: m/z = 386 (M+1).
단계 6:
1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.42g, 3.9mmol)을 N2하에 실온에서 1,2-디클로로에탄(10ml)에 용해된 53 (0.5g, 1.3mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 용액을 2시간 동안 재환류시키고, 실온으로 냉각시키고, CH30H (5.0ml)를 가한 다음, 용액을 90분 동안 다시 재환류시켰다. 감압을 사용하여 용매를 제거한 후에, 반응 혼합물을 용출제로서 10% CH30H (NH3)/EtOAc를 사용하는 예비 TLC함으로써 정제하였다. 수율: 0.23g. (59%). MS: m/z = 296 (M+1).
단계 7:
54 (92mg, 1.58mmol), 제제 5(113mg, 0.47mmol), EDCㆍHCl (0.105mg, 0.55mmol) 및 HOBT (74mg, 0.55 mmol)을 무수 DMF(2.0ml) 중에서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 0.5N 수성 NaOH(5.0ml)로 급냉시킨 다음, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 용출제로서 EtOAc:헥산:CH30H (NH3) (70:25:5)를 사용하는 실리카 겔 상에서 제조적 TLC 함으로써 분리시켰다. 수율 82 mg. (51%). MS: m/z = 513 (M+1).
유사한 과정을 이용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
상기한 적합한 출발물질 및 적합한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
상기식에서,
R, R 및 R는 표에 정의된 바와 같다:
실시예 30
DMF (100ml) 중의 인돌f니 카복실산 55 (10g, 6.1mmol) 및 아민 56, HCl 염 (5.97g, 6.1mmol)의 혼합물을 EDC (9.15mmol), HOBT (6.1mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2ml)으로 실온에서 처리하고 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물(100ml)과 CH2Cl2(100ml) 사이에 분배시키고, NaHCO3로 염기성화시켰다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 조악한 57을 수득하였다. 57 모두를 AcOH (100ml)에 용해시키고 BOC-피페리돈(6.1mmol) 및 Na(OAc)3BH (12.2mmol)로 연속해서 치리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(300ml)과 CH2Cl2(200ml) 사이에 분배하고 NaOH로 염기성화시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고 결정성 Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 조악한 58을 회백색 고체로서 정량적으로 수득하였다. BOC 그룹을 HCl로 절단하여 59를 수득하였다. 상기한 바와 같이 표준 아미드 커플링을 사용하여, 59를 표제 화합물로 전환시켰다. MS (M+1) = 508.
유사한 과정으로 적합한 인돌렌 출발물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
H 3 수용체 결합 검정에 대한 일반적인 과정
본 실험에서 H3수용체의 공급원(source)은 기니 피그 뇌(guinea pig brain)이다. 당해 동물은 체중이 400 내지 600g이다. 뇌 조직을 pH 7.5의 50mM Tris 용액으로 균질화시켰다. 균질화 완충액중의 조직의 최종 농도는 10% w/v이었다. 균질화물을 1,000 x g에서 10분 동안 원심분리시켜 조직 덩어리와 부스러기를 제거하였다. 이어서, 수득한 상등액을 50,000 x g에서 20분 동안 원심분리하여 막을 침강시키고, 이를 균질화 완충액 중에서 3회(각각 5,000 x g에서 20분 동안) 세척하였다. 막을 동결시키고 -70℃에서 필요할 때까지 저장하였다.
시험할 모든 화합물을 DMSO에 용해시킨 다음, 결합 완충액(50 mM Tris, pH 7.5) 속으로 희석시켜 0.1% DMSO를 사용하여 최종 농도가 2 ㎍/ml이 되도록 하였다. 이어서, 막을 반응 튜브에 가하였다(단백질 400㎍). 반응을 3 nM [3H] R-α-메틸 히스타민(8.8 Ci/mmol) 또는 3 nM [3H] Nα-메틸 히스타민 (80 Ci/mmol)을 가하여 개시하고 30℃에서 배양하에 30분 동안 계속하였다. 결합된 리간드를 여과하여 결합되지 않은 리간드로부터 분리시키고, 막에 결합된 방사활성 리간드의 양을 액체 신틸레이션 분광분석법(liquid scintillation spectrometry)으로 정량화시켰다. 모든 배양을 2중으로 수행하였고, 표준 오차는 항상 10% 미만이었다. 수용체에 대한 방사 활성 리간드의 특이결합의 70의이상을 억제하는 화합물을 일련적으로 희석시켜 Ki (nM)을 수득하였다.
화학식 I의 화합물은 Ki 값이 약 1 내지 약 1000nM의 범위내이다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 Ki 값이 약 1 내지 약 100nM의 범위내이다. 화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 Ki 값이 약 1 내지 약 20nM의 범위내이다. 실시예 5의 화합물은 Ki 값이 1.50nM이다.
본 명세서에서, 용어 '화학식 I의 화합물 하나 이상'이라는 의미는 화학식 I의 1 내지 3개의 상이한 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료방법에서 사용될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 화학식 I의 하나의 화합물이 사용된다. 유사하게, '하나 이상의 H1수용체 길항제'라는 용어는 1개 내지 3개의 상이한 H1길항제가 약제학적 조성물 또는 치료방법에 사용될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 하나의 H1길항제가 사용된다.
본 발명에서 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 슈가 또는 락토스이다. 정제, 분말제, 카세제 및 캡슐제를 경구 투여용으로 적합한 고체 용량 형태로서 사용할 수 있다. 약제학적으로 혀용되는 담체 및 각종 조성물의 제조방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro (ed. ), The Science and Practice of Pharmacy, 20thEDITION, (2000), Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore, MD]에서 발견할 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유화제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 또는 감미제의 첨가용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 및 경구 용액용 불투명제, 현탁제 및 유화제를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이는 약제학적으로 허용되는 담체[예: 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소]와 조합될 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환시키고자 하는 고형 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 액제, 현탁제 및 유화제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달할 수도 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유화액 형태를 취할 수 있으며 당해 목적으로 당해 기술분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 형태의 경피 패치내에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구 투여한다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 제제는 단일 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양(예를 들면, 의도하는 목적을 성취하기 위한 양)의 활성 화합물을 포함하는 적합한 크기의 단위 용량으로 다시 분할한다.
단위 용량의 제제중의 활성 화합물의 양은 특정한 적용에 따라, 약 1mg 내지약 150mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 75mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg으로 변화시키거나 조절할 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요건 및 치료할 상태의 중증도에 좌우되어 변할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적합한 용량 처방의 결정은 당해 기술분야의 숙련도내에 있는 것이다. 편의상, 총 1일 용량은 필요한 일 동안에 나누어서 부분으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기와 같은 요인 뿐만 아니라, 치료할 증상의 중증도를 고려한 주치의의 판단에 따라 조절한다. 경구 투여를 위한 전형적으로 추천된 1일 용량 처방은, 1 내지 4개의 분할 용량으로, 약 1 mg/day 내지 약 300 mg/day, 바람직하게는 1 mg/일 to 75 mg/day일 수 있다.
본 발명의 화합물이 H3길항제 화합물과 H1길항제 화합물의 혼합물을 포함하는 경우, 2개의 활성 성분을 동시에 또는 순차적으로 함께 투여할 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 담체중에 H3길항제 및 H1길항제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 당해 혼합물의 성분은 개별적으로 투여할 수 있거나 캡슐제, 정제, 분말제, 카세제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 분무제 등과 같은 임의의 통상적인 용량 형태로 함께 투여할 수 있다. H1길항제의 용량은 공개된 물질로부터 측정할 수 있으며, 1 내지 1000mg/용량의 범위일 수 있다. 혼합하여 사용하는 경우, 개개 성분의 용량 수준은 혼합의 유리한 효과 때문에 추천된 개개 용량 보다낮은 것이 바람직하다.
별도의 H3및 H1길항제 약제학적 조성물을 투여하고자 하는 경우, 이들은 단일 패키지내에 약제학적으로 허용되는 담체중의 H3길항제를 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체내에 H1길항제를 포함[여기서, H3및 H1길항제는, 혼합물이 치료학적으로 유효하도록 하는 양으로 존재한다]하는 별도의 용기를 포함하는 키트(kit)를 제공할 수 있다. 예를 들면, 성분들을 상이한 시간 간격으로 투여하여야 하거나 이들이 상이한 용량형으로 존재하는 경우 혼합물을 투여하기에 유리하다.
본 발명은 상기한 바와 같은 특정한 양태와 관련지어 기술하였지만, 이에 대한 다수의 대안, 수정 및 변형은 당해 기술분야의 숙련가들에게는 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 사상 및 영역내에 포함시키고자 하는 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    상기식에서,
    a는 0 내지 3이고;
    b는 0 내지 3이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1,2 또는 3이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
    M1은 CH 또는 N이고;
    M2는 C(R3) 또는 N이고;
    단, M2가 N인 경우, p는 1이 아니며; r이 0인 경우 M2는 C(R3)이며; p와 r의 합은 1 내지 4이고;
    Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -C(=O)CH2-, -SO1-2-, -C(=N-CN)-NH- 또는 -NH-C(=N-CN)-이며; 단, M1이 N인 경우, Y는 -NR4C (=O)- 또는 -NH-C(=N-CN)-이 아니고; M2가 N인 경우, Y는 -C(=O)NR4또는 -C(=N-CN)-NH-가 아니고;
    q는 1 내지 5이고, 단 M1및 M2가 둘 다 N인 경우, q는 1이 아니고;
    Z는 결합, C1-C6알킬렌, C2-C6알킬렌, -C(=O)-, -CH(CN)- 또는 -CH2C(=O)NR4-이고;
    R1은
    이고;
    Q는 -N(R8), -S- 또는 -0-이고;
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    k1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k2는 0, 1 또는 2이고;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    R 및 R7은 H, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬-, C1-C6알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6) 알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-SO0-2, R32-아릴(C1-C6)알콕시-, R32-아릴-(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴옥시, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로사이클로알킬, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(R29) ; R22-S (O)0-2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, 벤조일, (C1-C6)알콕시-카보닐, R37-헤테로사이클로알킬-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)알킬-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)알킬-N(C1-C6알콕시)-C(O)-, -C(=NOR36)R36및 -NHC(O)R29이며; 임의의 이중 결합이 존재하지 않는 경우, R7은 OH일 수 있고;
    R8은 H, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, R37-헤테로사이클로알킬, R37-헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, N(R30)(R31)-(C2-C6)알킬-, R22-S(O)2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)2-, R22-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-N(R29)-SO2- 또는 R32-헤테로아릴-SO2이고;
    R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 5월 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴;
    또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 6원 헤테로아릴 환 또는 5원 헤테로아릴 환은 R6에 의해 임의 치환되고; R3은 H, 할로겐, C1-C6알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고; R4는 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20,-C(O)N(R20)2, R33-아릴(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-SO2-이고;
    R6은 -OH, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CF3, -NR4R5, -(C1-C6)알킬-NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -NHC(O)N(R4)2, R32-헤테로아릴-SO2-NH-, R32-아릴-(C1-C6)알킬-NH-, R32-헤테로아릴-(C1-C6)알킬-NH-, R32-헤테로아릴- NH-C(O)-NH-, R37-헤테로사이클로알킬-N(R29)-C(O)- 및 R37-헤테로사이클로알킬-N(R29)-C(O)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R12는 C1-C6알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소원자에 인접한 탄소에 결합되지 않거나, R12는 하나의 환 탄소로부터 또다른 환 탄소로의 C1-C2알킬 브릿지(bridge)를 형성하고;
    R13은 C1-C6알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13은 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나 하나의 환 탄소로부터 또다른 탄소로 C1내지 C2알킬 브릿지를 형성하거나; R13은 =O이며;
    R20은 수소, C1-C6알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 그룹은 할로겐, -CF3, -OCF3, 하이드록실 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의 치환되거나; 2개의 R20그룹이 존재하는 경우, 당해 2개의 R20그룹은, 이들이 결합되는 질소와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R22는 C1-C6알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R24는 H, C1-C6알킬, -SO2R22또는 R34-아릴이고;
    R25는 C1-C6알킬, 할로겐, CN, -CF3,-OH, C1-C6알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 및 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R29는 H, C1-C6알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R30은 H, C1-C6알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R31은 H, C1-C6알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(O)2-이거나;
    R30과 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-이고 이들이 결합되는 질소와 함께 환을 형성하며;
    R32는 H, -OH, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, R35-아릴-O-, -SR22,-CF3,-OCF3, -OCHF2, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N (R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -OCH2CH2OR22및 R35-아릴(C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, 여기서 아릴 그룹은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐에 의해 임의 치환되고;
    R33은 C1-C6알킬, 할로겐, -CN, -N02, -OCHF2및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R34는 H, 할로겐, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R35는 수소, 할로, C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 페녹시, -CF3, -N (R36)2, -COOR20및 -N02로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R36은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R37은 H, C1-C6알킬 및 (C1-C6)알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적
    으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, M1이 N이고, a가 0이고, n이 2이며, M1을 함유하는 환내에 임의의 이중결합이 존재하지 않는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, M2가 C(R3)이고, 여기서 R3이 수소 또는 할로겐이고, b가 0이고, r이 1이며 p가 2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 -C(O)-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z가 직쇄 또는 측쇄 C1-C3알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 R6치환체로 임의 치환된 6원 헤테로아릴 환인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R이 H, 알킬, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C1-C6)알콕시-카보닐 또는 (C1-C6)알킬-N(R29)-C(O)-인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R이 R32-페닐 또는 R32-피리딜인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R7이 수소이고; R8이 H, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C1-C6)알킬-N(R29)-SO2- 또는 R37- 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬이고; R25가 H, 할로겐 또는 -CF3이며; k가 0 또는 1인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R8이 H, R32-벤질, R32-피리딜메틸, 피페리디노에틸 또는 (C1-C6)알킬-N(R29)-SO2-이고, 여기서 R29는 H 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    상기식에서, R, R8, R25및 R2는 하기 표에 정의된 바와 같다:
  13. 제1항의 화학식 I의 화합물 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 울혈. 저혈압, 심장혈관 질환GI 관 질환, 위-창자 관의 고- 및 저-이동성 및 산 분비, 비만, 수면병, 중추신경계의 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 중추신경계의 저- 및 고-활성, 알쯔하이머병, 정신분열병 및 편두통 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  15. 유효량의 제1항의 화합물, 유효의 H1수용체 길항제 및 약제학적으로 유효한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응 및 울혈을 치료하기 위한 H1수용체 길항제와 조합하여 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, H1수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타디딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타디엔, 카르비녹사민, 데스카보에톡시로라타딘, 디페닐하이드라민, 도실라민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 메클리진, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 또는 트리프롤리딘으로부터 선택되는 용도.
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