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KR20050005548A - 치환된 3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드화합물 및 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

치환된 3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드화합물 및 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20050005548A
KR20050005548A KR10-2004-7019850A KR20047019850A KR20050005548A KR 20050005548 A KR20050005548 A KR 20050005548A KR 20047019850 A KR20047019850 A KR 20047019850A KR 20050005548 A KR20050005548 A KR 20050005548A
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천즈둥
에머조나단
플레크로만볼프강
하오밍-훙
히키유진
류웨이민
마샬다니엘리차드
모위크티나
네모토피터
소섹로널드존
쑨싼싱
우장-핑
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베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 IκB 키나아제(IKK) 복합체의 키나아제 활성의 억제제로 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 본원에서 정의한 바와 같다.
따라서, 당해 화합물은 자가면역 질환 염증성 질환 및 암을 포함하는, IKK 매개된 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

치환된 3-아미노-티에노[2,3-ｂ]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물 및 이의 제조방법 및 이의 용도{Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their use}
본 출원은 2002년 6월 6일자로 출원된 미국 가특허원 제60/386,312호 및 2003년 3월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제60/457,867호의 이익을 주장하며, 이들 문헌의 전체 내용은 본원에 참조 문헌으로서 인용된다.
NF-κB 또는 핵 인자 κB(nuclear factor κB)는, 다수의 전염증성 유전자 및 항아폽토시스(apoptosis) 유전자의 발현을 유발시키는 전사 인자(transcriptionfactor)이다. 이들 인자에는, 사이토킨(예: IL-1, IL-2, TNF-α및 IL-6) 및 IL-8 및 RANTES를 포함하는 케모킨 뿐만 아니라, COX-2 및 세포 부착 분자(예: ICAM-1, VCAM-1 및 E-셀렉틴)를 포함하는 다른 전염증성 분자가 포함된다. NF-κB군(郡)에는 다수의 Rel군으로 이루어진 호모이량체성 및 헤테로이량체성 전사 인자가 포함된다[참조: P.A. Baeurle and D. Baltimore, Cell, 1996, 87, 13]. 안정된 상태하에서, NF-κB는 세포의 시토졸에 IκB와의 복합체로서 존재한다. 프로테인의 IκB군은 NF-κB의 억제제로서 제공되어, 이의 핵 위치 신호(localization signal)의 기능을 방해한다[참조: U. Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell Biol., 1994, 10, 405]. 세포 활성화 이후의 IκB-NF-κB 복합체의 파괴 과정에서, NF-κB는 핵으로 전이되어, 유전자 전사를 활성화시킨다. IκB의 분해에 의해, IκB-NF-κB 복합체의 파괴 및 이후의 NF-κB의 활성화가 개시된다.
IL-1, TNF-α및 LPS(bacterial lipopolysaccharide: 세균성 리포폴리사카라이드)를 포함하는 각종 전염증성 자극에 의한 세포 활성화 과정에서, IκB의 2개의 특정한 세린 잔기가 인산화된다. 인산화 과정에서, IκB는 폴리비퀴놀린화된 후에 26S 프로테아좀에 의해 분해되고[참조: V.J. Palombella et al., Cell, 1994, 78, 773], NF-κB가 유리되어 핵으로 전이된다. IκB의 인산화가 IκB 키나아제에 의해 수행된다[참조: a review by M. Karin and M. Delhase, Seminars in Immunology, 2000, 12, 85]. 통상의 IKK 복합체에는, 비록 IKKα및 IKKβ가 포함된 다른 관련된 복합체가 존재할지만, 적어도 3개의 서브유닛, IKKα(IKK-1로도 지칭됨), IKKβ(또는 IKK-2) 및 IKKγ(또는 NEMO)가 포함된다. IKKα및 IKKβ는 둘다 촉매적 서브유닛이며, IKKγ는 조정 서브유닛인 것으로 사료된다. IKKα및 IKKβ는 둘 다 IκB를 인산화시킬 수 있다. 본원의 목적을 위해, IKK 또는 IKK 복합체는, IKKα및/또는 IKKβ서브유닛으로부터 유도된 키나아제 활성을 갖는 임의의 복합체에 관한 것이다.
생체내에서, IKK의 활성화는 이의 촉매적 서브유닛의 인산화 과정에서 발생한다. IKKα및 IKKβ는 둘 다 인산화될 수 있는데, IKKβ의 경우 활성화 루프의 세린 잔기 S177와 S181에서 인산화될 수 있고, IKKα의 경우, 활성화 루프의 세린 잔기 S176와 S180에서 인산화될 수 있다. 177과 181 자리에 세린 대신 아날린을 갖는 IKKβ변종에서는, IKKβ인산화 및 이후의 TNF, IL-1 및 다른 업스트림 활성체에 의한 IKK 복합체의 활성화가 방지된다. 그 결과, IKKβ가 전염증성 자극에 뒤따르는 IκB의 인산화에 있어서 중요한 역할을 담당하게 된다.
세포 및 동물에서의 NF-κB 경로가 억제되는 연구는, IκB의 인산화의 억제가 염증성 질환, 자가면역 질환 및 다른 질환의 매우 유용한 치료방법이라는 개념을 뒷받침한다. 이들 연구에서, 비분해성 프로테인 IκB 프로테인의 발현에 의해 NF-κB 활성화가 방지된다. 활액 세포에서의 억제제의 발현은, TNF-α, IL-6, IL-1β 및 IL-8의 발현이 감소된 류머티즘관절염 환자로부터 유도되며, 항염증성 분자 IL-10, IL-1ra 및 IL-11는 영향을 미치지 않는다. 또한, 메트릭스 메탈로프로테이나아제(metalloproteinases)(MMP1 및 MMP3)가 하향조정된다[참조: J. Bonderson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96, 5668]. T 세포에서의 IκB 억제제의 유전자이식형 발현에 의해, 마우스의 콜라겐 유도된 관절염의 중증도 및 발병이 상당히 감소된다[참조: R. Seetharaman et al., J. Immunol. 1999, 163, 1577]. 이들 실험은, 질환에 갈린 관절에서의 NF-κB의 억제에 의해 RA(Rheumatoid Arthritis)의 중증도 및 진행이 감소될 수 있음을 보여준다. 소장 상피세포에서, NF-κB 억제제는 IL-1, IL-8, iNOS 및 COX-2의 발현 및 염증성 장 질환 과정에서 상향조정되는 매개체의 발현을 차단시킨다[참조:C. Jubin et al., J. Immunol., 1998, 160, 410]. 특정한 종양 세포에서의 이러한 억제제의 발현에 의해, 화학치료 시약에 의한 이들 세포의 사멸이 촉진된다[참조: A.A. Beg and D. Baltimore, Science, 1996, 274, 782].
만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)을 앍는 환자의 폐로부터의 생체검사 분석에서, 질환의 중증도와 연관된 NF-κB의 발현이 향상되었음이 밝혀졌다[참조: A. Di Stefano et al., Eur. Resp. J., 2002, 1, 437]. IKK-β의 억제제를 포함하는 NF-κB 활성화의 억제는, COPD의 치료에 잠재적으로 유용한 항염증성 접근법인 것으로 보고되었다[참조: P.J. Barnes, Nature Rev. Drug Disc., 2002, 1, 437]. 마찬가지로, NF-κB 활성의 억제가 천식의 치료법으로서 언급되었다[참조: A. Pahl and I. Szelenyi, Infl. Res., 2002, 51, 273].
최근의 보고서에는 심혈관 질환의 발달에 중요한 역할을 담당하는 염증성 매개체의 필수적인 역할이 기술되어 있다. 염증성 매개체 및 점증하는 세포가, 죽상동맥경화증을 유발시키는 지방선(fatty streak) 및 플라크의 발달에 중요한 역할을 담당하는 것으로 보고되었다. 또한, 이들은 이후, 플라크 위에 형성되어 파열(rupture) 및 클롯(clot) 형성을 유발시키는 섬유캡(fibrous cap)의 분해에 중요한 역할을 담당하는 것으로 보고되었다. 클롯이 충분히 크게 성장하는 경우, 이는 심근경색 또는 발작을 유발시킬 수 있다. 따라서, 이들 매개체의 생성을 억제시키고 이후의 이들 세포의 점증 및 활성화를 억제시킬 수 있는 항염증성 약물이 이들 질환의 치료에 유리할 수 있다[참조: P. Libby, Scientific American, 2002, 46].
다수의 연구에 의해, NF-κB의 활성화가 암의 병인 및 발달에 중요한 역할을 담당할 수도 있음이 보고되었다[참조: reviews by B. Haefner, Drug Disc. Today, 2002, 7, 653 and M. Karin et al., Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 301]. 이들 연구는, NF-κB가 구조적으로 활성인 세포가 아폽토시스에 대해 내성을 갖는 것을 보여준다. 이는, 염색체 변형 또는 손상에 견디는 세포에서의 세포 사멸을 방지함으로써 발암에 기여할 수 있다. 또한, 구조적으로 활성인 NF-κB를 갖는 종양 세포가 화학요법 및 조사를 포함하는 항암 치료에 대해 내성을 갖는다. 추가의 연구가, 백혈병, 림프종 및 유방암, 위암, 직장암, 폐암 및 췌장암을 포함하는 각종 림프-, 골수- 및 상피-유도된 악성종양에 대해 활성화된 NF-κB에 연관되어 있다. 따라서, 암의 치료에 있어서, IKKα및 IKKβ의 억제제를 포함하는 NF-κB의 억제제가 단독으로 유용하거나, 다른 항암 치료제와 배합되어 유용할 수 있음이 제안되고 있다.
집단적으로, 위에서 기술한 이들 연구는, IKK의 억제를 통한 NF-κB 기능의 억제가 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 암의 치료법에 유용할 수 있음을 지지한다는 것을 제공한다.
또한, 이들 연구는 IKKβ유전자의 표적화된 파괴를 갖는 마우스에게 수행되었다. IKKβ유전자의 녹아웃(knock-out) 결과, 간세포의 아폽토시스로 인한 배아기의 치사(embryonic lethality)가 발생하였다. 그러나, IKKβ녹아웃으로부터의 섬유아세포에서는 IL-1 또는 TNFα로 인한 자극 과정에서의 IKK 및 NF-κB 활성화가 수행되지 않았으며[참조: Q. Li et al., Science, 1999, 284, 321], 이는 염증성 자극 이후의 IKKβ및 NF-κB 활성화에 중요한 역할을 담당함을 뒷받침하였다.
통상의 녹아웃은 간-특이적 유발성 우성 음성 IκB 유전자이식의 발현에 의해 발생하였다[참조: I. Lavon et al., Nature Medicine, 2000, 6, 573]. 이들 마우스는 생존하여, 1년 후에도 간 기능장애 징후를 보이지 않았으나, 면역 기능이 손상되었다. 이러한 연구는, IKKβ의 억제가 간에 손상을 주지 않으면서 면역 억제를 유발할 수 있다는 발상을 뒷받침한다.
IKKα녹아웃 마우스는 생후 단기간에 죽지 않았으며, 각종 골결함 및 피부 이상을 나타내었다. 이들 마우스의 섬유아세포 및 흉선세포는 정상적인 TNF, IL-1 또는 LPS에 반응하여 IKK 활성화 및 IκB 분해를 나타내었다[참조: Y. Hu et al., Science, 1999, 284, 316; K. Takeda et al., Science, 1999, 284, 313]. 녹아웃 및 녹인(knock-in) 마우스에 대한 최근의 연구는, 발달 및 세포 신호화에 대한 IKKα의 명확한 역할을 밝혀내었다. IKKα녹아웃 마우스의 연구와는 반대로, IKKα녹인의 키나아제 불활성 마우스는 생존하고 번식하였으며, IKKα녹아웃 마우스에게서 나타나는 주산기 치사(perinatal lethality) 및 이상이 키나아제 활성의 결핍에 의한 것이 아님을 보여준다. 그러나, 이들 마우스는 B 세포 성숙 및 제2 림프 기관의 발달에 있어서 결함을 갖지 않는다[참조: U. Senftleben et al., Science, 2001, 293, 1495]. 당해 표현형(pheotype)은, NF-κB2/p100 프로테인의 p52에 대한 진행의 결함 및 전사 인자의 Rel군 구성원의 DNA 결합 형태에 의한 것으로 보인다. 차례로, 이는, B 세포의 NF-κB 표적 유전자의 서브셋의 활성화의 결함을 일으킨다. 또한, 이들 동일한 마우스를 사용한 다른 연구는, IKKa 키나아제 활성이 임신중인 포유동물의 상피의 NF-κB 활성화에 요구됨을 보여준다[참조: Cao, Y., et. al., Cell, 2001, 107, 763]. 이러한 경로는 특히 TNF 수용체군 구성원 RANK를 통하여 활성화되며, 일반적인 IKK 기질 IκBa의 인산화를 요구하고, 세포 주기 조정 유전자 사이클린 D1(Cyclin D1)의 유도를 완결시킨다.
이들 연구는, IKKα키나아제 활성의 억제제가 루푸스[참조: O.T. Chan et al., Immunological Rev., 1999, 169, 107 및 류머티즘관절염[참조: A. Gause and C. Borek, Biodrugs, 2001, 15, 73]과 같은, 부적절한 B 세포 활성화와 연관된 질환의 치료에 유용할 수 있음을 보여준다. 또한, IKKα의 억제제가 유방암의 치료에 유용할 수 있는데, 그 이유는 NF-κB가 다수의 유방 종양에서 구조적으로 활성이며, 이들 종양의 대부분은 증식에 있어서 사이클린 D1에 의존하기 때문이다.
몇 가지 IKKβ의 억제제가 보고되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO 01/58890호 및 국제 공개특허공보 제WO 03/037886에는 IKKβ의 억제제로서의 헤테로방향족 카복스아미드 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO 01/68648호에는 IKKβ억제 활성을 갖는 치환된 β-카볼린이 기재되어 있다. IKKβ억제 활성을 갖는 치환된 인이 국제 공개특허공보 제WO 01/30774호에 보고되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO 01/00610호에는 NF-κB 억제 활성을 갖는 치환된 벤즈이미다졸이 기재되어 있다. 아스피린과 살리실레이트가 IKKβ에 결합하여 IKKβ를 억제하는 것으로 보고되어 있다[참조: M. Yin et al., Nature, 1998, 396, 77].
세포 부착 억제 활성을 갖는 치환된 티에노피리딘이 미국 공개특허공보 제2001/0020030 A1호 및 문헌[참조: A.O. Stewart et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 988]. 생식선자극호르몬(gonadotropin)을 방출시키는 호르몬에 대항하는 활성을 나타내는 티에노피리딘이 미국 특허공보 제6,313,301호에 보고되어 있다. 텔로머라아제 억제제로서 기재된 치환된 티에노피리딘이 미국 특허공보 제5,656,638호에 기재되어 있다.
다수의 4,6-이치환된 티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드가 화학 문헌에 기재되어 있다. 이의 예에는, 트리사이클릭 헤테로사이클 합성의 중가네로서 보고되었으며 항알레르기 활성에 대해 평가된, 3-아미노-4,6-디메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 3-아미노-4-메틸-6-페닐-티에노[2,3-b]-피리딘-2-카복스아미드, 3-아미노-6-메틸-4-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-(4-브로모-페닐)-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-브로모-페닐)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-부틸아미드, 3-아미노-6-푸란-2-일-4-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-푸란-2-일-4-피리딘-3-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-클로로-페닐)-6-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-6-푸란-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-클로로-페닐)-6-푸란-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-브로모-페닐)-6-푸란-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4,6-비스-(4-클로로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-나프트-2-일-4-피리딘-3-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-(2-하이드록시에틸)아미드, 3-아미노-6-메틸-4-피페리딘-1-일-티에노[2,3-b]-피리딘-2-카복스아미드 및 3-아미노-4-메틸-6-하이드록시-티에노[2,3-b]-피리딘-2-카복스아미드가 포함된다[참조: G. Wagner et al., Pharmazie, 1990, 45, 102].
다른 예에는, 3-아미노-4,6-디페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: A.M. Shestopalov et al., J. Org. Chem. USSR, (Engl. Transl.) 1984, 20, 1382], 3-아미노-6-메틸-4-피리딘-4-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 및 3-아미노-6-메틸-4-피리딘-3-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: G. Wagner et al., Pharmazie, 1993, 48, 514], 3-아미노-4-메톡시메틸-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: E.I. Kaigorodova et al., Chem. Heterocycl. Compd.(Engl. Transl.), 1996, 32, 1234], 3-아미노-6-페닐-4-티오펜-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-푸란-2-일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드, 3-아미노-4-(4-클로로-페닐)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 및 3-아미노-4-푸란-2-일-6-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: F.A. Attaby, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem.,1998, 139, 1], 3-아미노-6-(4-클로로-페닐)-4-티오펜-2-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: Y. Sharanin et al., J. Org. Chem. USSR, (Engl. Transl.) 1996, 32, 1207], 3-아미노-6-페닐-4-피리딘-3-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: A. Krauze, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1999, 34, 301] 및 3-아미노-6-티오펜-2-일-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[참조: M.I. Abdel-Monem et al., Pharmazie, 2001, 56, 41]가 포함된다.
어느 경우에도 이들 화합물이 IKKα또는 IKKβ를 억제시키는 능력을 갖는 것으로 기재되어 있지 않다.
[발명의 요약]
따라서, 본 발명의 목적은 IKK를 억제시키는 화학식 I에 따르는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 아래에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가의 목적은, IKK에 의해 악화된 질환 및 병리학적 상태, 예를 들면, 비제한적인 예로서의 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 추가의 목적은 위에서 언급한 신규한 화합물의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 IκB 키나아제(IKK) 복합체의 키나아제 활성의 억제제로 유용한 치환된 3-아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물에 관한 것이다. 따라서, 당해 화합물은 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암을 포함하는 IKK-매개된 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 당해 화합물의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제1 측면에는, 몇몇 신규한 화학식 I의 분자 및 몇몇 공지된 화학식 I의 분자를 투여하여 염증성 상태 또는 자가면역 상태를 치료하는 방법이 포함된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은
(a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐, 또는 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된 헤테로아릴,
(b) C1-6알킬, -CO2C1-5알킬, 페닐, 벤질, -OH 및 -C(O)헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된다)로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴,
(c) R6(CH2)mO-,
(d) R6OCH2-,
(e) R6(CH2)mNH-,
(f) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
(g) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-6알킬,
(h) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알콕시,
(i) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알킬S(O)n-,
(j) -N(R4)(R5) 또는
(k) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
R2는
(a) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬,
(b) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알콕시,
(c) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬아미노,
(d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬티오,
(e) 헤테로사이클릴(CH2)m-[여기서, 헤테로사이클은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 1,4-디아자사이클로헵타닐, 아제파닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥사제파닐 및 티오모르폴리노로부터 선택되고, 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다],
(f) 헤테로사이클릴CH2O-[여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고, 임의로 C1-6알킬로 치환된다],
(g) 임의로 1 내지 3개의 R3로 치환된 페닐,
(h) -N(R4)(R5),
(i) 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴 또는
(j) -H
[여기서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -NO2, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5) 및 임의로 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로부터 선택되고,
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및(CH3)3COC(O)-로부터 선택되며,
R6은 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -CO2H, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C1-6알킬, -CO2벤질, 하이드록시C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHCO2C1-6알킬, -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬,(CH3)3COC(O)-, 페닐, 피리딜, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-,R6OCH2CH(OH)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
R9는 옥소, -OH, -NR4R5, -CO2H 및 C1-6알콕시로부터 선택되며,
R10은 옥소, -OH, -N(R4)(R5), C1-6알콕시, -C(O)C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), R6, 및 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴이고,
m은 0 또는 1이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이다]이다.
본 발명의 제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은
(a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐, 또는 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된 헤테로아릴,
(b) C1-6알킬, -CO2C1-5알킬, 페닐, 벤질, -OH 및 -C(O)헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된다)로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴,
(c) R6(CH2)mO-,
(d) R6OCH2-,
(e) R6(CH2)mNH-,
(f) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
(g) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는2개의 R9로 치환된 C1-6알킬,
(h) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알콕시,
(i) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알킬S(O)n-,
(j) -N(R4)(R5) 또는
(k) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
R2는
(a) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬,
(b) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알콕시,
(c) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬아미노,
(d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬티오,
(e) 헤테로사이클릴(CH2)m-[여기서, 헤테로사이클은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 1,4-디아자사이클로헵타닐, 아제파닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥사제파닐 및 티오모르폴리노로부터 선택되고, 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다],
(f) 헤테로사이클릴CH2O-[여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고, 임의로 C1-6알킬로 치환된다],
(g) 임의로 1 내지 3개의 R3로 치환된 페닐,
(h) -N(R4)(R5),
(i) 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴 또는
(j) -H
[여기서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -NO2, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5) 및 임의로 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로부터 선택되고,
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및(CH3)3COC(O)-로부터 선택되며,
R6은 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -CO2H, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C1-6알킬, -CO2벤질, 하이드록시C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHCO2C1-6알킬, -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬,(CH3)3COC(O)-, 페닐, 피리딜, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
R9는 옥소, -OH, -NR4R5, -CO2H 및 C1-6알콕시로부터 선택되며,
R10은 옥소, -OH, -N(R4)(R5), C1-6알콕시, -C(O)C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), R6, 및 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴이고,
m은 0 또는 1이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이다]이다.
또 다른 양태에서,
R1이
(a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐, 또는 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된 헤테로아릴,
(b) R6(CH2)mO-,
(c) R6OCH2-,
(d) R6(CH2)mNH-,
(e) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
(f) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-6알킬,
(g) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알콕시,
(h) C1-8알킬티오,
(i) -N(R4)(R5) 또는
(j) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
R2가
(a) 임의로 R10으로 치환된 C1-6알킬,
(b) 임의로 R10으로 치환된 C1-6알콕시,
(c) 임의로 R10으로 치환된 C1-6알킬아미노,
(d) 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일, 1-아제파닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 옥사제판-4-일 및 4-티오모르폴리노로부터 선택되고 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된 헤테로사이클릴,
(e) 헤테로사이클릴CH2O-(여기서, 헤테로사이클릴은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고 임의로 C1-6알킬로 치환된다) 또는
(f) -N(R4)(R5)
[여기서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -NO2, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), 및 임의로 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로부터 선택되고,
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되며,
R6은 Cl, F, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
R9는 -OH이며,
R10은 -OH, -N(R4)(R5), C1-6알콕시, 및 푸라닐, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이다]인, 위에 기술한 바와 같은 화학식 I의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R1이
(a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐, 또는 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 푸라닐, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된 헤테로아릴,
(b) R6(CH2)mO-,
(c) R6OCH2-,
(d) R6(CH2)mNH-,
(e) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
(f) C1-6알킬,
(g) C1-6알킬OH,
(h) -CF3,
(i) C1-8알콕시,
(j) -OC1-6알킬OH,
(k) C1-8알킬티오,
(l) -N(R4)(R5) 또는
(m) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
R2는 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 1-아제파닐, 1-피롤리디닐, 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일, 1-아제파닐 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 옥사제판-4-일 및 4-티오모르폴리노로부터 선택되고 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다)
[여기서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -NO2, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5) 및 임의로 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로부터 선택되고,
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되며,
R6은 Cl, F, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -CO2H, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬, 페닐, 피리딜, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노,하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이다]인, 위에 기술한 바와 같은 화학식 I의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
R1이
(a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐,
(b) R6CH=CH-,
(c) C1-6알킬,
(d) -C2-3알킬OH,
(e) -CF3,
(f) -C1-6알콕시,
(g) -OC2-3알킬OH,
(h) -C1-6알킬티오 또는
(i) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
R2가 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일 및 1-아제파닐로부터 선택되고 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다)
[여기서, R3는 -CH3, -OCH3, F, Cl, -CO2CH3, -SO2CH3및 -NO2이고,
R4및 R5는 독립적으로 H, CH3및 벤질로부터 선택되며,
R6은 Cl, F, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), CH2OH, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-,R6OCH2CH(OH)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택된다]인, 위에 기술한 바와 같은 화학식 I의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1이
(a) -CH2CH2CH3,
(b) -OCH2CH3,
(c) -SCH3,
(d) -C(O)NHR'(여기서, R'은 3-피리딜이거나, 4위치에서 -OH, -C(O)NH2또는 -SO2NH2로 치환된 페닐이다)이고,
R2가 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐 및 1-피페라지닐로부터 선택되고 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다)
[여기서, R4및 R5는 독립적으로 H, -CH3및 벤질로부터 선택되고, R6은 Cl, F, -CH3, -CN, -CO2CH3, -C(O)NR4R5, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 CH3로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이며, R7은 -OH, -CN, 옥소, -C(O)NH2, -NH2, -CH2NH2, -CH3, -NHC(O)NH2, H2NCH(R8)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH- 및 R6OCH2CH(OH)CH2NH-로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 카바모일메틸아미노 또는 N'-페닐하이드라지노카보닐이고, R8은 -(CH2)1-4NH2이다]인, 위에 기술한 바와 같은 화학식 I의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물이 제공되며,
단 위에 기술한 신규한 화합물의 각각의 양태에서, R1이 페닐 또는 헤테로아릴, C1-6알킬, -CF3, -C(O)NR4R5또는 헤테로사이클릴인 경우, R2는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로아릴, -CF3또는 H가 아니다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 염증성 상태 또는 자가면역 상태의 치료방법에 관한 본 발명의 제1 측면에서는, 이러한 전재조건이 적용되지 않는다.
본 발명의 추가의 양태에서, 다음의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물이 제공된다.
본원에서 기술한 모든 화합물에 대한 명명법이 이의 구조와 일치하지 않는경우, 해당 화합물은 이의 구조에 의해 정의됨이 이해되어야 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 다음의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물이 제공된다.
3-아미노-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-스티릴)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-니트로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[1,4]디아제판-1-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(2,4-디아미노-부타노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(2-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-피페라진-1-일-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-2-p-톨릴-비닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(2,3-디하이드록시-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-2-m-톨릴-비닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-메탄설포닐아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
4-[3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르;
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-피페리딘-4-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(2,5-디플루오로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(N'-페닐-하이드라지노카보닐)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-((S)-2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-((R)-2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(4-니트로-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-((S)-2-하이드록시-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-((S)-2-하이드록시-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(3-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-아제판-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-3-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(2,4-디플루오로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-이소프로폭시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[(1H-인돌-3-일메틸)-아미노]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-(4-아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
4-{2-[1-(3-아미노-2-카바모일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-6-일)-피페리딘-4-일아미노]-1-하이드록시-에틸}-벤조산 메틸 에스테르;
3-아미노-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-에톡시-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-프로필-6-(4-우레이도-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-((S)-3,4-디하이드록시-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-(3-하이드록시-프로필)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-(4-카바모일-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-피리딘-3-일아미드,
3-아미노-6-((S)-3-하이드록시-4-메탄설포닐아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(N'-메틸설포닐-하이드라지노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-2-[1-(3-아미노-2-카바모일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-6-일)-피페리딘-4-일아미노]-1-하이드록시-에틸-벤조산 메틸 에스테르;
3-아미노-6-(4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일)-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(4-메틸카바모일-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-(4-디메틸카바모일-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-(4-벤질카바모일-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-(3-카바모일-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-[(4-하이드록시-페닐)-아미드];
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-[(4-카바모일-페닐)-아미드];
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-[(4-설파모일-페닐)-아미드];
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-피리딘-4-일아미드,
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-3-페녹시-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(4-메톡시-페녹시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-{4-[3-(4-카바모일-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 및
3-아미노-6-(4-아미노-3,3-디메틸-사이클로헥실)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 산, 염 또는 에스테르를 지칭하거나, 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물, 약리학적 활성 대사물 또는 이의 약리학적 활성 잔기를(직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 무기염기 및 유기염기로부터 유도된 염이 포함된다. 적합한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산이 포함된다. 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않는 옥살산과 같은 다른 산을 사용하여, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가 염의 수득에 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조할 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속(예: 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4알킬)4 +염이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물에는 화학식 I의 화합물의 전구약물이 포함된다. 전구약물에는, 간단한 변형 과정에서 본 발명의 화합물의 제조를 위해 변형되는 화합물이 포함된다. 간단한 화학적 변형에에는 효소적으로, 대사적으로 또는 그 밖의 다른 방식으로 발생하는 가수분해, 산화 및 환원이 포함된다. 특히, 본 발명의 전구약물이 환자에게 투여되는 경우, 당해 전구약물은 화학식 I의 화합물 속에서 변형되어, 목적하는 약리학적 효과를 발생시킬 수 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은 라세미체 및 라세미 화합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 이성체 형태는 모두 명백하게 본 발명에 포함된다. 각각의 입체 탄소는 R 또는 S 배열, 또는 이들 배열의 배합된 형태로 존재할 수 있다.
몇 가지 본 발명의 화합물은 1개 이성의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 호변 이성체를 모두 포함한다.
당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 바와 같이, 본 발명의 화합물은 오직 '화학적으로 안정된' 것으로 의도된 화합물이다.
예를 들면, '댕글링 원자가(dangling valency)' 또는 '탄소음이온(carbanion)'을 갖는 화합물은 본 발명에 의해 의도된 화합물이 아니다.
본원에서 사용한 바와 같이, 다음의 약어를 사용하였다:
DMF는 디메틸포름아미드
DMSO는 디메틸 설폭사이드
EtOAc는 에틸 아세테이트
EtOH는 에탄올
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH는 메탄올
THF는 테트라하이드로푸란
TLC는 박층 크로마토그래피
본원에 특별하게 정의되어 있지 않은 용어는, 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 명세 사항 및 내용에서 부여된 의미이다. 예를 들면, "C1-6알콕시"는 말단 산소를 갖는 C1-6알킬, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시 및 헥사옥시이다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 알킬, 알킬렌 또는 알키닐 그룹은 분지되거나 분지되지 않은 것으로 이해되어야 한다. 다른 특정한 정의들은 다음과 같다.
별도의 언급이 없는 한, "알킬"은 탄소수가 1 내지 10인 포화 지방족 라디칼이거나, 탄소수가 2 내지 12인 일불포화 또는 다중불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일불포화 또는 다중불포화 지방족 탄화수소 라디칼은 각각 적어도 1개의 이중걸합 또는 삼중결합을 함유한다. "알킬" 분지 및 비분지 알킬 그룹 둘 다를 의미한다. "알킬"의 예에는 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 알킬 그룹 및 탄소수가 3 내지 10인 분지 알킬 그룹인 알킬 그룹이 포함된다. 다른 예에는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 알킬 그룹 및 탄소수가 3 내지 6인 분지 알킬 그룹인 저급 알킬 그룹이 포함된다. "알크" 또는 "알킬" 접두사를 사용하는 임의의 배합된 용어가 "알킬"에 관한 상기의 정의에 따르는 유사한 용어를 의미함이 이해되어야 한다. 예를 들면, "알콕시" 및 "알키티오"와 같은 용어는, 산소원자 또는 황원자를 통하여 2번째 그룹에 연결된 알킬 그룹을 의미한다. "알카노일" 카보닐 그룹(C=O)에 연결된 알킬 그룹을 의미한다. 본원에 기술한 각각의 알킬 또는 알킬 유사체는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 것으로 이해되어야 한다.
"사이클로알킬"은 위에서 정의한 바아 같은 알킬 그룹의 사이클릭 유사체를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 탄소수가 3 내지 8인 포화 또는 불포화 비방향족 사이클로알킬 그룹이 있으며, 다른 예에는 탄소수가 3 내지 6인 사이클로알킬 그룹이 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 불포화될 수 있는 안정된 4 내지 8원(그러나, 바람직하게는 5 또는 6원) 모노사이클릭 또는 8 내지 11원 비사이클릭 헤테로사이클 라디칼을 의미하며, 이는 비방향족이다. 각각의 헤테로사이클은 탄소원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개로 이루어진다. 헤테로사이클은 사이클의 임의의 원자에 의해 부착되어, 안정된 구조를 형성할 수 있다. "헤테로사이클로알킬"의 예에는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아지나닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아지나닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온과 같은 라디칼이 포함된다.
"할로겐"은 브롬, 염소, 플루오르 또는 요오드를 의미한다.
"아릴"은, 단일 환으로 존재하거나 함께 융합 또는 공유결합된 여러 개의 환으로 존재할 수 있는 6 내지 12원 비방향족 카보사이클을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "아릴"에는, 예를 들면, 페닐 및 나프틸이 포함되고, "아릴"을 포함하는 다른 용어는 아릴 성분에 대해 동일한 정의를 가질 수 있으며, 이들 잔기의 예에는 아릴알킬, 아릴옥시 또는 아릴티오가 포함된다.
"헤테로아릴"은 안정된 5 내지 8원(그러나, 바람직하게는 5 또는 6원) 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클 라디칼 또는 8 내지 11원 비사이클릭 비방향족 헤테로사이클 라디칼을 의미한다. 각각의 헤테로사이클은 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개로 이루어진다. 헤테로아릴 그룹은 환의 임의의 원자에 의해 부착되어, 안정된 구조를 형성할 수 있다. "헤테로아릴"의 예에는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴노옥살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페노옥사지닐과 같은 라디칼이 포함될 수 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기술되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 당해 기재 사항에는 사건 또는 상황이 발생하는 경우의 예 및 사건 또는 상황이 발생하는 경우의 예가 포함된다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 당해 기재 사항에는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼이 둘 다 포함되어 있음을 의미한다.
"치환된"은, 특별히 지정되거나 지정되지 않는 경우, 그룹 또는 잔기의 원자 중의 임의의 1개 이상의 수소가 지정된 치환체의 그룹으로부터 선택되어 대체됨을 의미하며, 단 당해 원자의 정상적인 원자가는 과다하지 않으며 당해 치환에 의해 화합물이 안정된다. 치환체에 대한 결합이 환 중의 2개의 원자에 연결된 결합을 가로지르는 것으로 나타내어진 경우, 이러한 치환체는 환의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 화합물의 나머지 부분에 결합되게 하는 치환체의 특정 원자를 지정하지 않고 열거되는 경우, 당해 치환체는 당해 치환체 중의 임의의 원자를 통하여 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우, 별도의 언급이 없는 한, 이들 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹은, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹 중의 임의의 원자를 통하여 본 발명의 화합물의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 일반적으로, 임의의 치환체 또는 그룹이 임의의 성분 또는 화합물 중에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 경우에 대한 이의 정의는, 다른 모든 경우에 있어서 이의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들면, 한 그룹이 0 내지 2개의 R로 치환되는 경우, 이러한 그룹은 2개 이하의 R 그룹으로 임의로 치환되며, 모든 경우에 있어서 R은 가능한 R에 대해정의된 리스트로부터 독립적으로 선택된다. 그러나, 치환체 및/또는 변수들의 배합은, 이러한 배합이 안정된 화합물 중에서 발생하는 경우에만 허용된다.
위에서 사용하고 본원 전체에서 사용하는 바와 같이, "질소" 및 "황"에는 질소와 황의 임의의 산화된 형태 및 임의의 염기성 질소의 4급화 형태가 포함된다.
치료학적 사용방법
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물을 사용하는 산규한 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 IKKβ및/또는 IKKα의 활성의 억제에 효과적이다. 특히, 이들 화합물은 B 세포 활성 또는 세포 주기 조정 유전자 사이클린 D1의 IKKβ-매개된 NF-κB 활성화 및 IKKα활성화에 의해 악화되는 질환의 진행을 차단시키는데 유용하다. NF-κB 활성화의 차단에 있어서, 본 발명의 화합물은, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNFα, 및 IL-8과 RANTES을 포함하는 케모킨 뿐만 아니라 COX-2 및 세포 부착 분자(예: ICAM-1, VCAM-1 및 E-셀렉틴)를 포함하는 다른 전염증성 분자를 포함하는 유전자 부호화 염증성 사이토킨의 전사를 효과적으로 차단한다. 이들 매개체는 염증성 질환, 자가면역 질환 및 심혈관 질환 및 암의 병인에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 이들 매개체의 생장을 방지하는 것이 이들 질환의 치료에 바람직한 수단이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 이들 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 염증성 질환 및 자가면역 질환에는 골관절염, 재관류 손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 다발성 경화증, 궐레인-바레 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 이식체 대 숙주 질환, 전신성 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 알츠하이머병, 독성 쇼크 증후군, 인슐린 의존성 당뇨병, 급성 및 만성 통증, 열손상, 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 외상으로 인한 2차 다발성 장기 손상, 급성 사구체신염, 피부염(급성 염증성 성분, 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추신경계 장애를 동반함), 그레이브병, 중증 근무력증, 공피증 및 아토피성 피부염이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 심혈관 질환에는 아테롬성 경화증, 심근경색 및 발작이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 암에는, 백혈병, 림프종 및 유방암, 위암, 결장암, 폐암 및 췌장암을 포함하는 림프, 골수 및 상피-유도된 악성종양이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기되어 있거나 본 발명의 배경기술에서 기술한 질환과 관련이 없는, NF-κB의 IKK 활성화와 연관된 다른 질환의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학치료제의 유효성을 향상시킴으로써 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 질환의 치료가 요구되는 환자에게 본 발명에 따르는 화합물을 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 염증성 질환 및 자가면역 질환 및 암을 포함하는 다른 질환의 치료방법 또한 제공한다.
치료학적으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 임의의 통상적인 투여 형태로 임의의 통상적인 방식을 사용하여 투여할 수 있다. 투여 경로에는 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 활액내 투여, 주입에 의한 투여, 설하 투여, 경피 투여, 경구 투여, 국소 투여 또는 흡입에 의한 투여가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 경구 투여 및 정맥내 투여이다. 각각 위에서 언급한 투여 경로를 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 당해 기술분야의 숙련가들에는 명백할 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 치료학적 유효량 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물에는 다음에 기술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체 및 애쥬번트가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 억제제의 안정성을 향상시키고, 특정한 양태에서 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하며, 향상된 용해 또는 분산을 제공하고, 억제 활성을 향상시키며, 보조요법을 제공하는 등의, 다른 활성 성분을 포함하는 애쥬번트와 배합하여 투여할 수 있다. 유리하게는, 이러한 배합된 치료는 통상적인 치료에서보다 소량으로 사용되며, 따라서 이들 제제가 단일요법으로 사용되는 경우에 발생하는 가능한 독성 및 부작용을 방지한다. 본 발명의 화합물은 단일 약제학적 조성물 중의 통상적인 치료제 또는 다른 애쥬번트와 물리적으로 배합할 수 있다. 유리하게는, 화합물은 단일 투여 형태 속에서 함께 투여할 수 있다. 몇 가지 양태에서, 이러한 화합물의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 배합물을 적어도 약 15중량%, 보다 바람직하게는 적어도 약 20중량% 함유한다. 그렇지 않으면, 당해 화합물은 개별적으로(순차적으로 또는 동시에) 투여할 수 있다. 개별 투여에 의해서는, 조성물을 보다 더 융통성 있게 투여할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여 형태에는 당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 약제학적으로 허용되는 담체 및 애쥬번트가 포함된다. 이들 담체 및 애쥬번트에는, 예를 들면, 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 혈청 프로테인, 완충물질, 물, 염 또는 전해액 및 셀룰로스계 물질이포함된다. 바람직한 투여 형태에는, 정제, 캡슐제, 캐플릿제, 액제, 용액제, 현탁제, 유제, 로젠지제, 시럽제, 재구성성 산제, 과립제, 좌제 및 경피성 피치가 포함된다. 이러한 투여 형태의 투여방법은 문헌에 공지되어 있다[참조: H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger(1990)]. 투여 수준 및 요구 사항은 당해 기술분야에 익히 알려져 있으며, 당해 기술분야의 숙련가에 의해, 특정한 환자에게 적합한 방법 및 기술로부터 선택될 수 있다. 몇 가지 양태에서, 투여 수준은 체중이 70kg인 환자에 대해 약 10 내지 1000mg이다. 비록 1일 1회 투여가 적절하지만, 1일 5회 이하로 투여할 수도 있다. 경구 투여의 경우, 2000mg/일 이하가 요구된다. 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 특별한 인자에 따라 더 적거나 더 많은 투여량이 요구될 수도 있다. 예를 들면, 특정한 투여량 및 치료법이 환자의 일반적인 건강 상태, 중증도, 환자의 질환 또는 질병소인의 경과 및 담당의사의 판단과 같은 인자에 좌우될 수 있다.
합성 방법
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 일반적인 방법 및 하기의 실시예에 의해 제조할 수 있으며, 당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용하는 특정한 반응물에 따라 가변적일 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 기술분야의 일반적인 숙련가들에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 과정이 합성예에서 제공된다. 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 통상적인 방법으로 모니터링할 수 있다. 중간체 및 생성물은 컬럼 크로마토그래피, HPLC 또는 재결정을 포함하는, 당해 기술분야에 알려진 방법으로 정제할 수 있다.
반응식 I에 서술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을, 1,3-디온 지지 치환체 R1과 R2(II)로 개시하여 제조할 수 있다. 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 적합한 용매(예: EtOH) 중의 시아노티오아세트아미드(III)를 사용하여 II를 반응시켜, 치환된 2-머캅토니코티노니트릴 IV을 제공한다. 적합한 염기(예: 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 나트륨 에톡사이드)의 존재하에 적합한 용매(예: DMF, THF 또는 EtOH) 중의 클로로아세트아미드 또는 브로모아세트아미드(V)를 사용하여 IV을 반응시켜, 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 치환체 R1과 R2를 당해 기술분야에 알려진 방법으로 추가로 변형하여, 추가의 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들면, II의 반응에서 서술한 바와 같이, 디케토 에스테르 VI로 개시하고 위에 서술한 방법을 사용하여, 에스테르 I[여기서, R1은 CO2R'(여기서, R'은 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다)이다]을 수득한다. 당해 기술분야에 알려진 방법을 사용하여, R1을 다른 목적하는 R1으로 변형할 수 있다. 예를 들면, 가수분해를 통해 카복실산 I(여기서, R1은 CO2H이다)가 제공되며, 표준 커플링 조건하에서의 카복실산의 아민 R"NH2과의 반응을 통해 아미드 I[여기서, R1은 C(O)NHR"이다]를 제공된다. 그렇지 않으면, 에스테르와 적합한 환원제(예: 수소화 알루미늄리튬)와의 반응에 의해 알콜 I(여기서, R1은 CH2OH이다). 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에서의 알콜의 페놀 ArOH과의 반응에 의해 아릴 에스테르 I(여기서, R1은 CH2OAr이다)을 제공한다. 이들 및 다른 변형을 합성예에 기술하였다.
VII를 제조하기 위해 위에서 기술한 변형에서, 한 가지 방법은 2-클로로-3-시아노-이소니코틴산 에스테르 또는 2-브로모-3-시아노-이소니코틴산 에스테르(반응식 III의 VIII)로 개시된다. 그 다음, 당해 기술분야에 알려진 방법, 예를 들면, 적합한 용매(예: EtOH) 중의 티오우레아와의 반응에 의해, 2-할로 그룹은 2-머캅토 그룹으로 전환되어, 에스테르 중간체 VII를 제공한다.
반응식 IV은 R1에 아민을 갖는 화학식 I의 화합물을 수득하는 한 가지 방법을 제시하고 있다. 적합한 용매(예: DMF) 중의 적합한 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에서 2-브로모-4-하이드록시-니코티노니트릴(I ×)를 4-메톡시벤질 클로라이드로 처리하여, 4-메톡시벤질 에테르 X를 제공한다. 이어서, 반응식 III에서 기술한 바와 같이 X를 2-머캅토 화합물로 전환시킨다. 이어서, 반응식 I과 반응식 II이 기술한 바와 같이 생성된 머캅토 화합물을 할로아세트아미드와 반응시켜, 화합물 I(여기서, R1은 4-메톡시벤질 에테르이다)을 제공한다. 그렇지 않으면, 적합한 용매(예: DMF) 중의 적합한 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에서 X를 머캅토아세트아미드와 반응시켜, 직접 화합물 I(여기서, R1은 4-메톡시벤질 에테르이다)을 제공한다. 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 염 XI를 제공한다. 적합한 용매(예: 디옥산) 중의 적합한 염기(예: 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서의 염 XI과 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드와의 반응에 의해 트리플루오로메탄설포네이트 XII를 제공한다. 적합한 용매(예: 디옥산) 중에서 XII을 아민 R'R"NH과 반응시켜, 화합물 I(여기서, R1은 NR'R"이다)을 제공한다. 덜 반응성인 아민(예: 아릴 아민)을 위해, 당해 반응을 임의로 가열할 수 있다.
R1에 각종 아릴 또는 아릴알케닐 그룹을 생성시키고, R2에 아민과 같은 뉴클레오필을 생성시키는데 사용할 수 있는 방법이 반응식 V에 제시되어 있다. 멜드럼(Meldrum)의 산(XIII)을 적합한 용매(예: DMSO) 중에서 탄소 디설파이드, 요오드화 메틸 및 적합한 염기(예: 트리에틸아민)로 처리하여, 비스-메틸설파닐메틸렌-디온(XIV)을 제조한다. XIV을 에탄올 중의 적합한 알칼리 조건(예: 나트륨 에톡사이드)하에서 2-시아노티오아세트아미드로 처리하여, 니트릴(XVa)를 제조한다. 적합한 용매(예: DMF) 중의 적합한 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에서 XVa을 2-클로로아세트아미드 또는 2-브로모아세트아미드와 반응시켜, XVIa를 제조한다. 적합한 용매(예: DMF) 중의 적합한 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에서 XVI를 N-페닐트리플루오로메탄-설폰이미드와 반응시켜, 트리플레이트(triflate) 중간체 XVIIa로고리화시킬 수 있다. 적합한 용매(예: THF) 중의 적합한 팔라듐 촉매[바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, 포스핀 리간드, 바람직하게는 트리-2-푸릴포스핀 및 구리 염, 바람직하게는 구리(I)티오펜-2-카복실레이트]의 존재하에 XVIIa를 목적하는 아릴 붕소산 또는 아릴알케닐 붕소산과 반응시켜, 목적하는 아릴 또는 아릴알케닐 중간체 XVIII를 수득한다. XVIII을 적합한 용매(예: 디옥산) 중에서 목적하는 뉴클레오필(예: 아민 R'R"NH)과 반응시켜, 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 적합한 염기의 존재하에서 아민 대신 알콜(R'OH) 또는 티올(R'SH)을 사용하여, R2에 에테르 또는 티오에테르를 각각 수득할 수 있다.
R1에 알킬 그룹을 제공하는 상기 방법을 변형시킨 것을 반응식 VI에 기술한다. 적합한 용매(예: 에탄올) 중의 적합한 염기(예: 모르폴린)의 존재하에 알키노에이트 에스테르(예: 메틸 에스테르)를 2-시아노티오아세트아미드와 반응시켜, XVb을 제조한다. 위의 반응식 V에서 XVa의 XVIa로의 전환에 대해 기술한 바와 같이 XVb를 처리하여, XVIb를 제조한다. 적합한 용매(예: 디옥산) 중의 적합한 염기(예: 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 XVIb를 적합한 설폰화 시약(예: N-페닐트리플루오로메탄-설폰이미드)과 반응시켜, 설포닐 에스테르 XVIIb(여기서, R'는 CF3이다)를 제조한다. 임의로 약 50 내지 100℃로 가열시키면서, 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 XVIIb를 목적하는 뉴클레오필(예: 아민)과 반응시켜, 뉴클레오필에 의해 설포닐 에스테르가 대체된다. 제2의 적합한 염기(예: 수성 탄산나트륨)를 가한 다음 가열함으로써 동일 반응계에서 고리화 반응시켜, 목적하는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
R1에 아릴 또는 아릴알케닐 그룹을 제조하고 R2에 각종 그룹(예: 아릴 및 알킬)을 제조하는 또 다른 방법을 반응식 VII에 제시한다. 반응식 VII에 서술한 바와 같이, 적합한 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 중의 루이스 산(예: AlCl3)의 존재하에 산 클로라이드 함유 R2를 비닐리덴 클로라이드와 반응시킨 후에 적합한 염기(예: 트리에틸아민)로 처리하여, XIX를 제조한다. XIX를 나트륨 티오메톡사이드와 반응시켜, XX을 제조한다. 적합한 염기(예: 나트륨 이소프로폭사이드)의 존재하에 XX를 2-시아노티오아세트아미드로 처리하여, XXI을 제조한다. 반응식 I에 기술한 바와 같이 XXI을 2-브로모아세트아미드 또는 2-클로로아세트아미드와 반응시켜, XXII를 제조한다. 반응식 V에 기술한 바와 같이 XXII를 아릴붕소산 또는 아릴알케닐붕소산으로 처리하여, 목적하는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용할 수 있는 추가의 방법을 반응식 VII에 제시한다. 적합한 용매(예: 톨루엔) 중의 적합한 산(예: 아세트산)의 존재하에 알데히드 함유 R1을 트리페닐포스포아닐리덴 함유 R2(XXIII)와 반응시켜, α,β-불포화 케톤(XXIV)을 제조한다. 적합한 염기(예: 나트륨 t-부톡사이드)의 존재하에 XXIV를 2-시아노티오아세트아미드로 처리하여, IV를 제조한다. 반응식 I에 기술한 바와 같이, 이를 I로 전환시킨다.
합성예
실시예 1: 3-아미노-6-피페라진-1-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
실온에서 EtOH(40㎖) 중의 메틸 2-헥시노에이트(15g, 0.119mol) 용액에 모르폴린(10.5g, 0.120mol)을 적가하였다. 당해 용액을 4시간 동안 질소하에서 45℃로 가온하였다. 고형 NCCH2C(S)NH2(12.1g, 0.120mol)를 분획씩 가하였다. 45℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 황색 침전물을 여과 수집하여, 모르폴린 분자 1개와의 복합체로서의 목적하는 머캅토피리돈 10.9g을 수득하였다.
무수 DMF(50㎖) 중의 상기한 머캅토피리돈(5.25g, 18.68mmol), 2-브로모아세트아미드(2.58g, 18.68mmol) 및 K2CO3(2.58g, 18.68mmol)의 혼합물을 Ar하에서 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6N HCl(약 3㎖)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 유지시키고, 생성된 백색 침전물을 여과 수집하였다. 생성물을 냉수로 세척하여, 목적하는 머캅토아세트아미드 5.5g을 수득하였다.
무수 디옥산(40㎖) 중의 상기한 머캅토아세트아미드(4.15g, 16.54mmol)와 iPr2NEt(4.6㎖, 32.82mmol)의 혼합물에 N-페닐트리플루오로메탄-설폰이미드(5.91g, 16.54mmol)를 분획으로 나누어 가하였다. 당해 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[50 내지 80% EtOAc-헥산(구배)으로 용리시킴]로 정제하여, 목적하는 2-(3-시아노-4-n-프로필-6-트리플루오로메탄설포닐피리딘-2-일머캅토)아세트아미드 4.7g을 수득하였다.
상기한 아세트아미드 600mg(1.57mmol)의 용액에 1-Boc-피페라진 542.4mg(2.86mmol)과 트리에틸아민 379.8㎕(2.72mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산나트륨 2M 용액(4㎖)을 가하였다. 100℃에서 교반을 밤새 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔 상의 제조용 TLC: 10% MeOH/디클로로메탄으로 용리시킴, Rf=0.75), 목적하는 N-Boc-피페라진 중간체 408.4mg(62.2%)을 수득하였다.
EtOAc 9㎖ 중의 상기한 N-Boc 중간체 408.4mg(0.97mmole) 현탁액에, MeOH 중의 6M HCl 용액 6㎖을 가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반하고, 정제하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하였다.고형물을 진공 상태에서 건조시켜, 표제 화합물 295mg을 수득하였다.
실시예 2: 3-아미노-6-디메틸아미노-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
압력 튜브 속에서, 2-(3-시아노-4-메틸-6-트리플루오로메탄설포닐피리딘-2-일머캅토)아세트아미드(30.0mg, 0.08mmol)(메틸 2-부티노에이트를 사용하여, n-프로필 유사체에 대해 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조함)와 디메틸아민(170.0㎕, 0.34mmol)을 1,4-디옥산(0.5㎖) 중에서 혼합하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 2.0M 수성 탄산나트륨(520㎖, 1.04mmol)을 가하고, 반응물을 100℃에서 6시간 동안 가열하고, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 당해 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 속에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜, 미정제 생성물 23.0mg을 수득하였다. 이를 자동화 섬광 실리카 크로마토그래피(4g 실리카겔 컬럼, 30 내지 100% EtOAc/헥산)을 통해 정제하여, 표제 화합물 9.0mg(0.02mmol, 수율 45%)을 수득하였다.
또한, 실시예 2에 기술한 방법 및 적절한 아민을 사용하여 다음의 화합물을 수득할 수 있다:
3-아미노-4-메틸-6-모르폴린-4-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-메틸-6-피페리딘-1-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드및
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드.
실시예 3: 3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
피리딘-트리플레이트 중간체(실시예 1) 400mg(1.04mmol)을 1,4-디옥산(10㎖)에 용해시키고, Ar 분위기하에서 마그네틱바가 장착된 건조 압력 튜브 속에 놓았다. 4-N-Boc-아미노피페리딘(640mg, 3.13mmol)을 가하고, 튜브를 밀봉하였다. 35분 동안 80℃에서 가열하면서, 당해 반응물을 교반하였다. TLC를 사용하여, 초기의 트리플레이트가 완전히 사라진 것을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2.0M 탄산나트륨(4.0㎖, 8.00mmol) 수용액을 가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반시키면서 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다.
당해 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤/MeOH(약 50:50) 중에서 취하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켰다. 당해 물질을 규조토에 예비흡착시키고, 자동화 섬광 실리카겔 크로마토그래피(10g 실리카겔 컬럼, 30 내지 70% EtOAc/헥산 구배, EtOAc로 flush)를 통해 1차 정제하여, 다소 미정제된 생성물 274mg을 수득하였다. 이를 정규 섬광 크로마토그래피[실리카겔(직경 30mm, 높이 4" 컬럼), 33 내지 50% EtOAc/헥산(단계적인 구배)으로 용리시킴, 이후 EtOAc flush]를 통해 추가로 정제하여, [1-(3-아미노-2-카바모일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-6-일)-피페리딘-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르 249.3mg(수율 55%)을 수득하였다.
상기한 화합물249.3mg(0.57mmol)을 EtOAc 10.0㎖에 현탁시켰다. 메탄올(2.0㎖)과 디클로로메탄(2.0㎖)을 가하여, 당해 물질을 완전히 용해시켰다. 여기에, 메탄올 중의 6M 염산 용액 5.0㎖(30.0mmol)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하는 동안, 용액으로부터 황색 고형물이 서서히 침전되었다. TLC를 사용하여 초기 물질이 완전히 사라진 것을 확인하고, 반응물을 진공 상태에서 농축시켰다. 소량의 메탄올을 사용하여 플라스크 벽으로부터 잔류물을 세척하고, 에틸 아세테이트로 분쇄시켰다. 황색 고형물을 흡입 여과하여 수집하고, 이를 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 아세톤을 차례로 사용하여 세척하였다. 당해 고형물을 진공 상태에서 건조시켜, 표제 화합물(수율 83%) 191.3mg을 수득하였다.
실시예 4: 3-아미노-4-메틸-6-(피리딘-4-일메톡시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
Ar하에서, 불꽃으로 건조시킨 압력 튜브 속에서, 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(57.0mg, 0.34mmol)를 DMF(1.0㎖) 중의 4-메틸-머캅토피리돈 중간체(실시예 1과 유사한 방법으로 제조함)(50mg, 0.22mmol)및 탄산칼륨(95.0mg, 0.68mmol)과 합하였다. 튜브를 밀봉하고, 70℃에서 45분 동안 가열하였다. TLC를 사용하여 초기 물질이 완전히 사라진 것과 신규한 지점(spot)이 형성된 것을 확인하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨(9.0mg, 0.23mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반한 후에, 이를 냉욕에서 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨(포화)으로 반응을 정지시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 당해 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜, 미정제 생성물 65.8mg을 수득하였으며, 이를 자동화 섬광 실리카를 통해 정제하여, 표제 화합물 41.8mg(0.13mmol, 수율 59%)을 수득하였다.
실시예 5: (3-아미노-2-카바모일-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-6-일옥시)-아세트산 메틸 에스테르의 합성
DMF(1㎖) 중의 4-메틸-머캅토피리돈 중간체(실시예 1과 유사한 방법으로 제조함)(62mg)와 K2CO3(70mg)의 혼합물에 메틸 브로모아세테이트(50mg)를 가하였다. 당해 혼합물을 Ar하에서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 당해 혼합물을 NaH(60%, 10mg)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 당해혼합물을 냉 -NH4Cl 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여, 백색 고형으로서의 표제 화합물 5mg을 수득하였다
실시예 6: 3-아미노-6-(1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
디옥산 중의 피리딘-트리플레이트 중간체(실시예 1 참조)(10mg)와 N-메틸-L-피롤리놀(40mg)의 혼합물을 Ar하에서 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키거, Na2CO3(2M, 0.2㎖)를 가하였다. 당해 혼합물을 Ar하에서 100℃에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(1㎖)로 희석시켰다. 당해 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물로서의 표제 화합물 6mg을 수득하였다.
실시예 7: 3-아미노-6-이미다졸-1-일-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
1,4-디옥산 1.2㎖ 중의 출발 4-메틸피리딘 트리플레이트 중간체(실시예 2 참조) 20mg(0.067mmol)에 이미다졸 9.2mg을 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 2M 탄산나트륨 용액 0.5㎖을 가하였다. 교반응 100℃에서 밤새 지속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 상의 제조용 TLC; 10% MeOH/메틸렌 클로라이드로 용리함, Rf=0.56)로 정제하여, 생성물 3.7mg을 수득하였으며, 이를 HPLC(역상 용매 시스템: 60% 등장성 물/아세토니트릴)로 추가로 정제하여, 표제 화합물 2.7mg(14.7%)을 수득하였다.
실시예 8: 3-아미노-6-이소부틸-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
무수 EtOH(40㎖) 중의 시아노티오아세트아미드(2.20g, 22mmol) 및 6-메틸-2,4-헵탄디온(3.12g, 22mmol) 교반된 용액에 트리에틸아민(0.4㎖)을 가하고, 당해 반응물이 실온으로 냉각되기 전에, 이들을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과시키고, 침전물을 EtOH로 세척하여, 황색 고형물로서의 6-이소부틸-2-머캅토-4-메틸니코티노니트릴(2.8g, 61%)을 수득하였다.
DMF(20㎖) 중의 상기한 니트릴(1.00g, 4.85mmol), 브로모아세트아미드(0.67g, 4.85mmol) 및 나트륨 에톡사이드(0.68g, 10mmol)의 혼합물이 실온으로 냉각되기 전에, 이들을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, 여과하고, 침전물을 EtOH로 세척하여, 표제 화합물(0.5g, 39%)을 수득하였다.
실시예 9: 3-아미노-4-메틸-6-펜틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
무수 EtOH(40㎖) 중의 2-시아노티오아세트아미드(1.4g, 14mmol)와 2,4-노난디온(2.0g, 13mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.5㎖)을 가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 침전물을 EtOH로 세척하여, 황색 고형물로서의 6-펜틸-2-머캅토-4-메틸-니코티노니트릴(1.84g, 62.1%)을 수득하였다.
MeOH(35㎖) 중의 상기한 노니트릴(1.84g, 6.7mmol), 2-클로로아세트아미드(0.63g, 6.7mmol) 및 나트륨 에톡사이드(0.91g, 13.4mmol)의 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 침전물을 EtOH로 세척하여, 고형물로서의 표제 화합물(1.31g, 71.2%)을 수득하였다.
실시예 10: 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-페닐아미드의 합성
실온에서 무수 EtOH(75㎖) 중의 2-시아노티오아세트아미드(3.52g, 35mmol)와 에틸 2,4-디옥소발레에이트(5.0g, 32mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.5㎖)을 가하고, 당해 반응물을 밤새 교반하였다. 이를 여과하고, 침전물을 EtOH로 세척하여, 황색 고형물로서의 3-시아노-2-머캅토-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르(4.54g, 64.5%)를 수득하였다. MeOH 중의 당해 에스테르(3.54g, 16mmol), 브로모아세트아미드(2.15g, 16mmol) 및 나트륨 에톡사이드(2.18g, 32mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시켰다. 이를 여과하고, 침전물을 EtOH로 세척하여, 고형물로서의 3-아미노-2-카바모일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(0.94g, 21.1%)를 수득하였다.
MeOH/H2O(100㎖, MeOH:H2O=3:1) 중의 상기한 에스테르(0.94g, 3.4mmol)와 수산화리튬(0.11g, 4.7mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M HCl로 중화시키고, 진공 상태에서 농축시켜, 오랜지색 고형물로서의 3-아미노-2-카바모일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-4-카복실산(0.78g, 63.2%)을 수득하였다. DMF(10㎖) 중의 당해 산(0.3g, 1.2mmol), 아닐린(0.56g, 6.0mmol) 및 PyBop(0.63g, 1.4mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 여과하고, 생성된 고형물을 EtOH로 세척하여, 고형물로서의 제 화합물(0.27g, 73.6%)을 수득하였다.
실시예 11: 3-아미노-6-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
DMF(10㎖) 중의 3-아미노-2-카바모일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-4-카복실산(see 실시예 10)(0.5g, 2.0mmol), 모르폴린(0.87g, 10mmol) 및 PyBop(0.88g, 2.0mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물로 희석시키고, 메틸렌클로라이드(50㎖)로 추출하였다. 유기상을 농축시켜, 오랜지색 고형물로서의 표제 화합물(0.45g, 70.3%)을 수득하였다.
실시예 12: 3-아미노-6-메틸-4-페녹시메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
실온에서, EtOH(25㎖) 중의 2-클로로-3-시아노-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르(500mg, 2.23mmol)의 용액에 티오우레아(339mg, 4.46mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시켰다(냉각시 결정화가 시작되었다). 고형물을 진공 여과로 수집하여, 황색 오랜지색 고형물로서의 3-시아노-2-머캅토-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르(250mg, 50%)를 수득하였다.
실온에서, THF(15㎖) 중의 상기한 에스테르(210mg, 0.95mmol)의 용액에 NaH(39mg, 0.95mmol)를 가하였다. 5분 동안 교반한 후에, α-브로모아세트아미드(134mg, 0.97mmol)와 n-Bu4NI(10mg)을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, NaH(39mg, 0.95mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 가하여 반응을 정지시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 오랜지색 고형물을 수득하였다. 미정제 잔류물을 MeOH로부터 재결정하여, 융점이 205 내지 208℃인 3-아미노-2-카바모일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(160mg, 60%)를 수득하였다.
실온에서, THF:MeOH(10:1)(15㎖) 중의 3-아미노-2-카바모일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(205mg, 0.73mmol)의 용액에 LiBH4(62mg, 2.04mmol)를 가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 1M HCl을 가하여 반응을 정지시켰다. 당해 혼합물을 pH 7로 완충시키고, EtOAc로 희석시키고, H2O, 염수, Na2SO4로 차례로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 50% EtOAc/헥산으로 분쇄시켜, 황색 고형물로서의, 융점이 210℃인 3-아미노-4-하이드록시메틸-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(123mg, 71%)를 수득하였다.
0℃에서, THF(1.5㎖) 중의 3-아미노-4-하이드록시메틸-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(15mg, 0.063mmol), 페놀(6mg, 0.069mmol) 및 Ph3P(18mg, 0.069mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(14mg, 0.069mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 제조용 TLC(10% MeOH/CH2Cl2)로 분별하여, 오랜지색 고형물로서의, 융점이 194 내지 196℃인 표제 화합물(12mg, 61%)을 수득하였다.
실시예 13: 아미노-4-(4-카바모일-페녹시메틸)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
0℃에서, THF(2.5㎖) 중의 3-아미노-4-하이드록시메틸-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(실시예 12 참조)(25mg, 0.105mmol), 4-하이드록시-벤즈아미드(15mg, 0.116mmol) 및 Ph3P(30mg, 0.116mmol)의 용액에 DIAD(23mg, 0.116mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc:MeOH(2:1)로 분쇄시켜, 오랜지색 고형물로서의, 융점이 250℃를 초과하는 표제 화합물(7mg, 19%)을 수득하였다.
실시예 14: 3-아미노-4,6-디메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
실온에서, MeOH(25㎖) 중의 2-머캅토-4,6-디메틸-니코티노니트릴(420mg,2.56mmol)에 α-브로모아세트아미드(388mg, 2.81mmol)를 가하였다. 이어서, 나트륨 메톡사이드(1.76㎖, MeOH 중의 25% NaOMe, 7.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 환류 가열을 밤새 지속한 다음 반응 혼합물을 냉각시키고, 정제하였다. 생성물을 밤새 건조시켜, 융점이 238 내지 240℃인 표제 화합물(450mg)(80%)을 수득하였다.
실시예 15: 3-아미노-4-(1-하이드록시-에틸)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
DMF 중의 3-아미노-2-카바모일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-4-카복실산(0.80g)과 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.37g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.8㎖)과 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로니늄 테트라플루오로보레이트(1.23g)를 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl 속에 붓고, EtOAc로 4회 추출하고, 물과 수성 Na2CO3로 4회 세척하고, 진공 상태에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물(0.74g)을 수득하였다. 수성상을 n-부탄올로 다시 4회 추출하고, 수성 Na2CO3로 세척하고, 진공 상태에서 농축시키고, 톨루엔으로 3회 공비증류하여, 생성물(0.71g)을 더 수득하였다. 수성상을 Na2CO3로 염기성화시키고, n-부탄올로 다시 4회 추출하고, 물로 세척하고, 진공 상태에서 농축시키고, 톨루엔으로 3회 공비증류하여, 세번째 생성물(0.52g)을 수득하였다. 당해 3개 생성물을 합하고, 섬광 크로마토그래피[실리카겔, 5% MeOH-CH2Cl2로 용리시킴]로 정제하여, 황색 고형물로서의 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-(메톡시-메틸-아미드)(0.62g)를 수득하였다.
냉욕에서, 3㎖ 무수 THF 중의 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-(메톡시-메틸-아미드)(100mg)에 3M 메틸마그네슘 브로마이드(0.68㎖)를 가하고, 아르곤하에 반응물을 냉각시키면서 1시간 동안 교반시킨 뒤 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl를 가하고, 생성물을 EtOAc 속에서 4회 추출하고, 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 5% MeOH-CH2Cl2중의 2mm 실리카겔 프리 플레이트(prep plate)상에서 정제하여, 4-아세틸-3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(12.2mg)를 수득하였다.
NaBH4로 채운 spatula tip을 MeOH(1㎖) 중의 4-아세틸-3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(9.9mg)의 용액에 가하였다. 0.5시간이 지난 후에, 반응물을 진공 상태에서 농축시키고, 수성 NH4Cl로 반응을 정지시키고, EtOAc 속에서 4회 추출하고, 진공 상태에서 농축시키고, MeOH-CH2Cl2에 용해시키고, 여과시키고, 농축시키고, 60℃ 진공 상태에서 건조시켜, 베이지색 고형물로서의 표제 화합물(8.1mg)을 수득하였다.
실시예 16: 3-아미노-4-(하이드록시-페닐-메틸)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
-10℃에서, 무수 THF(15㎖) 중의 3-아미노-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-(메톡시-메틸-아미드)(실시예 15 참조)(0.60g) 현택액에 LiAlH4(0.31g)를 가하고, Ar하에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl를 천천히 가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, H2O와 EtOAc로 세척하였다. 수성상을 분리시키고, 다량의 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기물을 진공 상태에서 수지로 농축시키고, 이를 섬광 크로마토그래피[30% 아세톤-석유 에테르로 용리함]로 정제하여, 짙은 수지로서의 3-아미노-4-포밀-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 163mg을 수득하였다.
-78℃에서, 무수 THF(3㎖) 중의 CeCl3의 현탁액(314mg)에 3M 페닐마그네슘 브로마이드(0.425㎖)를 가하고, 반응물을 Ar하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노-4-포밀-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(50mg)를 가하고, 냉각시키면서 반응물을 5시간 동안 교반하고, 0.5시간 동안 실온으로 가온하였다. 수성 NH4Cl을 가하고, 반응물을 규조토를 통하여 여과하고, EtOAc로 세척하고, 수성상을 분리시키고, 다량의 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 진공 상태에서 농축하고, 생성물을 5% MeOH-CH2Cl2를 사용하여 전개시키는 프리 플레이트 상에서 정제하였다. 생성물을, 미량의 MeOH가 함유된 EtOAc에 용해시킴으로써 출발 물질 불순물을 제거하고, 수성 NaHSO3로 3회 세척하였다. 당해 유기물을 건조시키고, 진공 상태에서 농축시키고, MeOH-CH2Cl2에 재용해시키고, 여과하고, 농축시키고, 60℃ 진공 상태에서 건조시켜, 황색 고형물로서의 표제 화합물(8.2mg)을 수득하였다.
실시예 17: 3-아미노-4-(1-하이드록시-2-페닐-에틸)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
-78℃에서, 무수 THF(3㎖) 중의 CeCl3(344mg)에 2M 벤질마그네슘 클로라이드(0.70㎖)를 가하고, 반응물을 Ar하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노-4-포밀-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(실시예 16 참조)(41mg)를 가하고, 냉각시키면서 반응물을 3.5시간 동안 교반하고, 0.5시간에 결쳐 실온으로 가온시켰다. 수성 NH4Cl를 가하고, 반응물을 규조토를 통하여 여과하고, EtOAc로 세척하고, 수성상을 분리시키고, 과량의 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 진공 상태에서 농축시키고, 미량의 MeOH가 함유된 EtOAc에 재용해시키고, 수성 NaHSO3로 3회 추출하였다. 이를 건조시키고, 진공 상태에서 농축시키고, 생성물을 5% MeOH-CH2Cl2을 사용하여 전개시키는 프리 플레이트 상에서 정제하였다. 생성물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 여과하고, 농축시키고, 60℃ 진공 상태에서 건조시켜, 오랜지색 고형물로서의 표제 화합물(16.3mg)을 수득하였다.
실시예 18: 3-아미노-4-(4-메톡시-벤질옥시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
압력 용기 속에서, 2-클로로-4-메톡시-니코티노니트릴[참조: M. Mittelbach et al., Arch. Pharm.(Weinheim Ger.); 1985, GE, 318, 6, 481-486](6.92g)을 아세트산 중의 30% HBr(70㎖)에 현탁시키고, 100℃에서 2시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, H2O로 잘 세척하고, 50℃ 진공 상태에서 밤새 건조시켜, 백색 고형물로서의 2-브로모-4-하이드록시-니코티노니트릴(4.85g)을 수득하였다. 양자 NMR(DMSO)을 사용하여 확인한 생성물은, 69% 브로모 화합물과 31% 출발 클로로 유사체와의 혼합물이었다.
무수 DMF(30㎖) 중의 상기한 혼합물(5.85g)의 용액에 광유 중의 60% NaH(1.52g)을 분획씩 가하고, 당해 다갈색 반응물을 실온에서 Ar하에서 15분 동안 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드(5.16㎖)를 가하고, 반응물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 수성 NH4Cl로 반응을 정지시켰다. EtOAc 속에서 추출한 뒤, H2O로 세척하여, 분별깔때기 속에 백색 고형 부산물 침전을 수득하였으며, 이를 여과 분리하였다. 여액을 건조시키고, 반고형 물질(9.4g)로 분리시키고, CH2Cl2로 분쇄시키고, 여과하여, 부산물(730mg)을 더 수득하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피[CH2Cl2로 용리시킴]로 정제하여, 백색 왁스형 고형물 4.80g을 수득하였다. 양자 NMR(DMSO)을 사용하여, 생성물이 2-브로모-4-(4-메톡시-벤질옥시)-니코티노니트릴과 이의 2-클로로 유사체와의 2:1 혼합물임을 확인하였다.
MeOH(6.80㎖) 중의 머캅토아세트아미드 용액을 진공 상태에서 농축시켜, 생성물 928mg을 수득하였다. 상기한 2:1 혼합물(2.75g)을 가하고, N2퍼지하에 무수 DMF(14㎖)에 용해시켰다. 광유(723mg) 중의 60% NaH 현탁액을 가하고, Ar하에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl를 가하고, 생성물을 여과하고, H2O로 세척하고, 50℃ 진공 상태에서 건조시켜, 미정제 생성물 1.97g을 수득하였으며, 이를 MeOH로부터 재결정하여, 황색 고형물로서의 표제 화합물(1.25g)을 수득하였다.
위에 기술한 방식으로, 2-브로모-4-하이드록시-니코티노니트릴 및 적절한 알킬 할라이드로부터 다음의 화합물을 제조하였다. 알킬 에테르의 경우, 알킬 브로마이드 또는 요오드화물을 사용하였다. 벤질 에테르의 경우, 벤질 클로라이드 또는 브로마이드를 사용하였다:
3-아미노-4-메톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-프로폭시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-이소프로폭시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-벤질옥시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-(3-메톡시벤질옥시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
및
3-아미노-4-(사이클로헥실메톡시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드.
실시예 19: 3-아미노-4-페닐아미노-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
건조 튜브를 갖는 트리플루오로아세트산(20㎖) 중에서 3-아미노-4-(4-메톡시-벤질옥시)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(실시예 18)(2.43g)의 용액을 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 상태에서 농축시키고, 톨루엔과 3회 공증발시키고, CH2Cl2과 2회 공증발시켜, 황색 수지를 수득하였다. 이를 EtOAc 중에서 분쇄시키고, 여과하여, 황색 고형물로서의 3-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 트리플루오로아세트산 염(1.88g)을 수득하였다.
디이소프로필에틸아민(1.35㎖) 중의 3-아미노-4-옥소-4,7-디하이드로-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 트리플루오로아세트산 염(1.0g)과 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(2.76g)의 혼합물을 디옥산(10㎖) 중에서, 실온 Ar하에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가하고, 혼합물을 H2O로 세척하고, 수성 NH4Cl로 2회 세척하고, 수성 Na2CO3로 1회 세척하였다. EtOAc 용액을 진공 상태에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고형물(3.63g)을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피[아세톤-석유 에테르로 용리시킴]로 정제하여, 황색 고형물로서의 트리플루오로메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르(1.05g)을 수득하였다.
THF(1㎖) 중의 트리플루오로메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르(20mg)와 아닐린(27㎕)의 용액을 Ar하에서 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을, 5% MeOH-CH2Cl2에서 2회 전개시키는 2mm 실리카겔 프리 플레이트로 정제하였다. 당해 밴드를 50% MeOH-CH2Cl2로 용리시켜, 생성물(18mg)을 수득하였다. 이를 5% MeOH-CH2Cl2에 용해시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 상태에서 60℃에서 밤새 건조시켜, 녹황색 고형물로서의 표제 화합물(10.5mg)을 수득하였다.
실시예 20: 3-아미노-4-(4-니트로-페닐아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
무수 디옥산(1㎖) 중의 트리플루오로메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르(실시예 19 참조)(20mg)와 4-니트로아닐린(40.5mg)의 용액을 95℃ N2하에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 이를, 7.5% MeOH-CH2Cl2에서 2회 전개시키는 2mm 실리카겔 프리 플레이트로 정제하였다. 밴드를 20% MeOH-CH2Cl2로 용리시키고, 진공 상태에서 농축시키고, 5% MeOH-CH2Cl2에 재용해시키고, 여과하고, 농축시키고, 60℃ 진공 상태에서 밤새 건조시켜, 오랜지색 고형물로서의 표제 화합물(2.2mg)을 수득하였다.
실시예 21: 3-아미노-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
무수 디옥산(1㎖) 중의 트리플루오로메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르(20mg)와 N-벤질피페라진(50㎕)의 혼합물을 N2와 붓고, 밀봉시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 4회 세척하고, 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 2mm 실리카겔 프리 플레이트 상에서 정제하고, 밴드를 MeOH-CH2Cl2혼합물로 전개시키고, 용리시킨 후, 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 5 내지 10% MeOH-CH2Cl2에 재용해시키고, 여과시켜 실리카겔을 제거하고, 농축시키고, 진공 상태에서 60℃에서 밤새 건조시켜, 베이지색 고형물로서의 표제 화합물(7.9mg)을 수득하였다.
상기한 실시예에 기술한 방법과 동일한 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다. 중간체 2급 아민이 고형물인 경우, 50㎕ 보다는 50몰당량을 사용하였다. 몇 가지 경우에 있어서, 생성물의 물에 대한 가용성이 적절하다고 사료되는 경우, 반응 혼합물을 추출하지 않고 농축하며, 잔류물은 위에 기술한 바와 같이 예비 TLC로 정제하였다. 다른 약간의 변형이 특별한 화합물에 대해 언급된다.
3-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-피페리딘-1-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-모르폴린-4-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-[4-(이소프로필카바모일-메틸)-피페라진-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(벤질-메틸-아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-(메틸-페네틸-아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-[(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-메틸-아미노]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
4-(3-아미노-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르,
4-(3-아미노-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
3-아미노-4-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-[4-(푸란-2-카보닐)-피페라진-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(4-벤젠설포닐-피페라진-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산아미드,
3-아미노-4-(에틸-메틸-아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-(메틸-프로필-아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(부틸-메틸-아미노)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
,
3-아미노-4-피롤리딘-1-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
3-아미노-4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[이러한 생성물은, 프리 플레이트 후에 75% H2O-25% 아세토니트릴로 용리시키는 C8 컬럼 상에서 HPLC에 의해 정제한다],
3-아미노-4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드[이러한 생성물은, 프리 플레이트 후에 65% H2O-35% 아세토니트릴로 용리시키는 C8 컬럼 상에서 HPLC에 의해 정제한다],
3-아미노-4-피페라진-1-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드
CH2Cl2(1㎖) + 트리플루오로아세트산(1㎖) 중의 4-(3-아미노-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(18mg)의 용액을 실온에서 4시간 동안 건조 튜브로 교반하였다. 반응물을 진공 상태에서 농축시키고, 25% MeOH-CH2Cl2와 2% NH4OH 중의 프리 플레이트 상에서 전개시키고, 밴드를 50% MeOH-CH2Cl2로 용리시켜, 오일을 수득하였으며, 이를 10% MeOH-CH2Cl2에 재용해시키고, 여과하고, 60℃ 진공 상태에서 농축시키고, 건조시켜, 황색 고형물로서의 생성물(4.6mg)을 수득하였다.
실시예 22: 3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-스티릴)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
무수 THF(30㎖)를 밀봉이 가능한 플라스크 속에 가하고, Ar 스트림을 용매 전체에 걸쳐 5분 동안 버블링시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(76.1mg, 73.5mol), 트리스-2-푸릴포스핀(121.9mg, 0.5mmol), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(541.2mg, 2.7mmol), 트랜스-2-페닐비닐붕소산(621.4mg, 4.2mmol) 및 3-아미노-4-메틸티오-6-트리플루오로메틸설포닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(800.0mg, 2.1mmol)를 가하고, 밀봉된 플라스크를 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 당해 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 유기상을 포화 NaHCO3용액으로 추출시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하였다. 당해 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 실리카겔 상에서 50분에 걸쳐 구배(0 내지 2.5% MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시키고, 제조용 TLC(10%아세톤/에테르)로 정제하여, 4-(E)-스티릴 중간체 415mg(45%)을 수득하였다.
상기한 중간체를 디옥산(20㎖)에 용해시키고, 4-N-Boc-아미노피페리딘(382.6mg, 1.9mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액을 가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 화합물을 제조용 TLC(5% MeOH/CH2Cl2)로 추가로 정제하여, 생성물 220mg(48%)을 수득하였다.
상기한 카바메이트를 디옥산(10㎖)에 용해시키고, HCl 디옥산(5㎖)의 4N 용액을 가하였다. 현탁액을 3시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 purified by 제조용 TLC(MeOH 중의 10% 4N NH3/90% CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 115mg(65%)을 수득하였다.
실시예 23: 3-아미노-4-(4-메탄설포닐-페닐)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
염화알루미늄(4.2g, 32mmol)을 메틸렌 클로라이드(5㎖)에 현탁시키고, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, 아세틸 클로라이드(2.44㎖, 34mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반을 지속한 후에, 30℃에서 10분에 걸쳐 비닐리덴 클로라이드를 가하였다. 실온에서 추가로 90분 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 분쇄된 얼음 속에 부었다. 당해 혼합물을 20분 동안 교반하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액을 교반하면서 트리에틸아민(4.21㎖, 30mmol)을 가하였다. 30분 후에 10% HCl을 가하고, 유기상을 5% HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 소경로 증류장치(small path distillation apparatus)을 통하여 증류시켜, 목적하는 디클로로비닐 케톤 3.28g(78%)을 수득하였다.
나트륨 티오메톡사이드(1.40g, 20mmol)을 에테르(20㎖)에 현탁시키고, 에테르(10㎖)에 용해된 상기한 디클로로비닐 케톤(10mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류시키고, 여과하고, 침전물을 에테르로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켜, 목적하는 디메틸티오비닐 케톤 1.4g(87%)을 수득하였다.
나트륨(533mg, 23.2mmol)을 가열시키면서, 이소프로판올(50㎖)에 용해시켰다. 2-시아노티오아세트아미드(2.1g, 21mmol)를 가하고, 당해 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기한 디메틸티오비닐 케톤(3.4g, 21mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 출발 물질이 사라질 때까지(약 30시간) 당해 용액을 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 여과하고, pH 3으로 산성화시키고, 침전물을 여과시켜 제거하였다. 침전물을 에테르로 세척하고, 헥산으로 세척하여, 목적하는 티오피리딘 3.9g(95%)을 수득하였다.
나트륨 메톡사이드(2.16g, 40mmol)을 MeOH(60㎖)에 용해시키고, 상기한 티오피리딘(3.9g, 20mmol)을 가하였다. 5분 후에, 2-브로모아세트아미드(2.76g, 20mmol)를 가하고, 당해 용액을 2시간 동안 환류시켰다. MeOH 일부를 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석시켰다. 수성상을 10% MeOH/메틸렌 클로라이드로 여러 차례 추출하고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 티에노[2,3-b]피리딘 중간체 2.1g(41%)을 수득하였다.
무수 THF(3㎖)을 밀봉이 가능한 튜브에 가하고, Ar의 스트림을 용매 전체에 걸쳐 5분 동안 버블링시켰다. 상기한 티에노[2,3-b]피리딘 중간체(50mg,0.2mmol), 4-메탄설포닐페닐붕소산(48mg, 0.24mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(4mg, 4mol), 트리-2-푸릴포스핀(7.5mg, 32mol) 및 구리(I)티오펜-2-카복실레이트(50mg, 0.26mmol)를 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 당해 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 유기상을 중탄산나트륨 수용액으로 추출시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하였다. 당해 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 증발시키고, 제조용 TLC로 다시 정제하여, 표제 화합물 23mg(32%)을 수득하였다.
실시예 24: 3-아미노-6-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
1-메틸-2-피롤카복스알데히드(500mg, 4.58mmol)를 톨루엔(10㎖)에 용해시킨후에, 1-트리페닐포스포아닐리덴-2-프로판온(1.53g, 4.81mmol)과 아세트산 10액적을 가하였다. 밀봉된 튜브 속에서 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 유기상을 포화 NaHCO3용액과 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 비닐 케톤 565mg(82.7%)을 수득하였다.
밀봉된 튜브에 2-프로판올(4㎖) 중의 2-시아노티오아세트아미드(70.6mg, 0.71mmol)와 나트륨 t-부톡사이드(71mg, 0.74mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 상기한 비닐 케톤(100mg, 0.67mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 당해 용액을 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 희석 HCl을 가하여, pH를 6을 조정하였다. 산성화 과정에서 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고형물을 고압하에서 건조시켜, 목적하는 티오피리딘 중간체 70mg(45.5%)을 수득하였다.
상기한 티오피리딘 중간체(70mg, 0.31mmol)를 MeOH(2㎖)에 현탁시키고, MeOH 중의 2-브로모아세트아미드(42mg, 0.3mmol)와 0.5N 나트륨 메톡사이드 용액(1.22㎖)을 가하였다. 밀봉된 튜브 속에서 당해 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 36mg(41%)을 수득하였다.
실시예 25: 3-아미노-6-(4-{[(2-카바모일-페닐카바모일)-메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
무수 디옥산(20㎖) 중의 2-아미노벤즈아미드(2.00g, 14.4mmol)와 트리에틸아민(2.4㎖, 17mmol)의 용액에 브로모아세틸 브로마이드(1.33㎖, 15.0mmol)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 속에 부었다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, MeOH로부터 재결정하여, 다갈색 고형물로서의 디아미드 중간체(2.02g)를 수득하였다.
상기한 중간체(70mg, 0.21mmol) 및 3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(65mg, 0.25mmol)를 트리에틸아민(0.05㎖, 0.36mmol)과 함께, DMF(1㎖) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 분쇄시켰다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴로부터 재결정하여, 옅은 고형물로서의 표제 화합물(37mg)을 수득하였다.
실시예 26: 3-아미노-6-{4-[3-(4-카바모일-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
밀봉된 튜브에, 무수 DMF(7㎖) 중의 4-하이드록시벤즈아미드(200mg, 1.458mmol), 에피클로로하이드린(135mg, 1.458mmol) 및 탄산칼륨(403mg, 2.916mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피[0 내지 5% MeOH 중의 2M NH3/CH2Cl2로 용리시킴]로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 농축시켜, 백색 고형물로서의 4-옥시라닐메톡시-벤즈아미드(80mg)를 수득하였다.
4-옥시라닐메톡시-벤즈아미드(76mg, 0.393mmol)를 무수 DMF(8㎖)에 용해시킨 후에, 4-아미노-1-N-boc-피페리딘(178mg, 0.889mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피[0 내지 5% MeOH 중의 2M NH3/CH2Cl2로 용리시킴]로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 농축시켜, 무색 오일로서의 4-[3-(4-카바모일-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(62mg)를 수득하였다.
환저 플라스크에, 1,4-디옥산 중의 4.0M HCl(5㎖) 및 MeOH(2㎖) 중의 상기한 에스테르(62mg, 0.158mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고압 펌프로 농축시켜, 백색 유리질 고형 생성물로서의 4-[2-하이드록시-3-(피페리딘-4-일아미노)-프로폭시]-벤즈아미드, 수소 클로라이드 염(57mg)을 수득하였다.
밀봉된 튜브에 무수 DMF(5㎖) 중의 트리플루오로-메탄설폰산 6-(2-카바모일-에틸)-5-시아노-4-프로필-피리딘-2-일 에스테르(54.2mg, 0.141mmol)를 가한 후에, 상기한 염산염(57mg, 0.156mmol)과 N-N-디이소프로필에틸아민(91.4mg, 0.707mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물에 MeOH(1.41㎖, 0.707mmol)과 MeOH(2㎖) 중의 0.5M 나트륨 메톡사이드 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피[0 내지 10% MeOH 중의 2M NH3/CH2Cl2로 용리시킴]로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 농축시켜, 담황색 결정질 고형물로서의 표제 화합물 42mg(56.4%)을 수득하였다
실시예 27: 3-아미노-6-((S)-3-하이드록시-4-메탄설포닐아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
압력 튜브 속에서, MeOH(15㎖) 중의 7-옥사-3-아자-비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(830mg, 4.2mmol), 메틸설폰아미드(1.2g, 12.5mmol), 탄산칼륨(829mg, 12.5mmol) 및 황산마그네슘(1.5g, 12.5mmol)의 혼합물을 90℃ Ar하에서 밤새 가열하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(10㎖)로 희석시키고, 규조토를 통하여 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 EtOAc 사용)로 추가로 정제하여, 목적하는 하이드록시피페리딘 중간체(504mg)를 수득하였다.
상기한 중간체(118mg, 0.4mmol)를 MeOH(1㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에 4M HCl(디옥산 중의 0.2㎖)을 적가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 이에 따라 수득한 생성물을 디옥산에 용해시키고, 트리에틸아민(300㎕)으로 염기성화시키고, 실시예 26에 기술한 바와 같이 2-(3-시아노-4-n-프로필-6-트리플루오로메탄설포닐피리딘-2-일머캅토)아세트아미드(144mg, 0.376mmol)와 반응시켜, 표제 화합물(73mg)을 수득하였다.
실시예 28: 3-아미노-6-(4-하이드라지노카보닐-피페라진-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
0℃에서, 포스겐 용액(톨루엔 중의 20% 용액)에, CH2Cl2(5㎖) 중의 피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(0.385㎖, 1.996mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(0.383㎖, 4.397mmol)을 적가하였다. Ar하에서 실온으로 가온하면서, 생성된 담황색 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 진공 증류에 의해, 당해 포스겐 용액을 제거하였다. 무수 CH2Cl2(20㎖)을 가하였다. 반응 용기를 0℃로 냉각시키고, 하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르와 디이소프로필에틸 아민(0.383㎖, 4.397mmol) 분획을가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(10㎖)으로 반응을 정지시키고, EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액(2 ×30㎖)과 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 백색 고형물로서의 4-(N-3급-부톡시카보닐-하이드라지노카보닐)-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(720mg)를 수득하였다.
상기한 벤질 에스테르(720mg, 1.913mmol)를 EtOH(10㎖)에 용해시키고, 환저 플라스크에 두었다. 10% Pd/C(300mg)를 가하고, 반응물을 H21atm하에 두었다. 반응물을 밤새 교반시키고, 규조토을 플러그를 통하여 여과시키고, 농축시켜, 옅은 백색 고형물로서의 4-(N-3급-부톡시카보닐-하이드라지노카보닐)-피페라진(465mg)을 수득하였다.
실시예 26에 기술한 바와 같은 중간체로부터, N'-[4-(3-아미노-2-카바모일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-6-일)-피페라진-1-카보닐]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다. EtOAc/CH2Cl2에 용해시켜 t-Boc 보호 그룹을 제거하고, 디옥산 중의 4N HCl로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29: 3-아미노-6-[4-(1-이미노-에틸)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
티오아세트아미드(326.0mg, 4.339mmol)와 2-브로모메틸-나프탈렌(959.0mg, 4.337mmol)을 50㎖ 환저 플라스크에 두었다. CHCl3(20㎖)를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하여, 백색 침전물을 형성시켰다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 수집하였다. 침전물을 CH2Cl2(20㎖)로 세척하고, 진공하에 두어 건조시켜, 미세한 백색 분말로서의 티오아세트이미드산 나프탈렌-2-일메틸 에스테르 하이드로브로마이드 염(1.01g)을 수득하였다
상기한 하이드로브로마이드 염(850.0mg, 2.869mmol)을 25㎖ 환저 플라스크에 두었다. 여기에 EtOH(10㎖)을 가하여, 현탁액을 제조하였다. 당해 플라스크를 냉욕에 두고, 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(534.4mg, 2.869mmol)를 1분획 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가로 3시간 교반하였다. 이종 용액을EtOAc(40㎖)으로 희석시키고, H2O(2 ×30㎖)로 세척하였다. 수성상을 농축시켜 거의 건조시키고, 톨루엔(2 ×20㎖)으로 공비증류하여, 백색 고형물을 수득하였다. 당해 고형물을 CH2Cl2/헥산에 현탁시키고, 농축시켜 건조시켰다. 당해 물질을 밤새 진공하에 두어, 백색 고형물로서의 4-(1-이미노-에틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 하이드로브로마이드 염(769mg)을 수득하였다.
상기한 중간체의 t-Boc 보호 그룹을 실시예 28에 기술한 바와 같이 제거하고, 생성된 중간체를 실시예 26에 기술한 바와 같이 추가로 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30: 3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-(3-하이드록시-프로필)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
-78℃로 냉각된 THF(100㎖) 중의 t-부틸-디메틸-펜트-4-이닐옥시-실란[참조: J.A. Marshall and B.S. DeHoff, J. Org. Chem., 1986, 51, 863] 7.98g(40.2mmol)의 용액에, 헥산 중의 n-부틸리튬(28.0㎖; 1.6M 용액)의 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 도관을 통하여 THF(100㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트 4.5㎖(58mmol)의 용액이 함유된 플라스크로 옮기고, -78℃로 냉각시켰다. 반응물을 78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 과량의 염기를 사용하여, NH4Cl 포화 수용액을 가하였다. 당해 혼합물을 H2O로 희석시키고, Et2O로 세척하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 용매를 농축시킨 후에 미정제 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제[헥산 중의 5% EtOAc 용액을 용리액으로 사용함]하여, 투명한 오일로서의 목적하는 에스테르 6.18g(60%)을 수득하였다
EtOH(120㎖) 중의 상기한 에스테르 6.18g(24.1mmol)의 용액에 모르폴린 2.2㎖(25mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물로서의 2-시아노아세트아미드 2.5g(25mmol)를 1분획 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 현탁시키고, H2O로 세척하였다. 합한 수성상을 Et2O로 다시 추출하였다. 수성상을 갑압하에 동결 건조시켜(lyophilizing), 황색 분말로서의 4-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-3-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-티올레이트 모르폴린 염 3.5g(30.8%)을 수득하였다.
0℃로 냉각시킨 THF(15㎖) 중의 상기한 모르폴린 염 0.940g(2.28mmol)의 용액에, 고형물로서의 2-브로모아세트아미드 0.315g(0.280mmol)을 1분획 가하였다. 당해 혼합물을 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였으며, 그 동안 염이 용액으로부터 침전되었다. 당해 혼합물을 규조토를 통하여 여과시켜 고형물을 제거하고, 필터 패드를 EtOAc로 세척하였다. 당해 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 오랜지색 발포체로서의 2-4-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-3-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐-아세트아미드 0.385g(44%)을 수득하였다
0℃로 냉각시킨, THF(25㎖) 중의 상기한 아세트아미드 2.32g(6.08mmol)의 용액에, N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 2.2g(6.2mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 1.2㎖(6.7mmol)을 가하였다. 천천히 실온으로 가온하면서, 당해 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을, 용리액을 농축시킨 후에, 섬광 실리카겔 크로마토그래피[B(CH2Cl2)에 대한 A(CH2Cl2중의 10% MeOH)의 구배 0 내지 50%]로 정제하여, 오랜지색 오일로서의목적하는 트리플루오로메탄설포닐 에스테르 0.832g(26%)을 수득하였다.
1,4-디옥산(30㎖) 중의 상기한 트리플루오로메탄설포닐 에스테르 0.832g(1.62mmol)의 용액에 4-하이드록시피피리딘 0.175g(1.73mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 0.32㎖(1.79mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 5시간 동안 80℃로가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Na2CO3(2.0M 용액 8.0㎖)의 수용액을 가하였다. 당해 혼합물을 3일 동안 100℃로 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석시켰다. 당해 혼합물을 CH2Cl2로 세척하고, 합한 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을, 용리액을 농축시킨 후에, 섬광 실리카겔 크로마토그래피[B(CH2Cl2)에 대한 A(CH2Cl2중의 10% MeOH)의 구배 0 내지 50%]로 정제하여, 황색 분말로서의 3-아미노-4-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 0.232g(31%)을 수득하였다.
THF:H2O의 1:1 혼합물(1.0㎖) 중의 상기한 아미드 0.23g(0.49mmol)의 용액에 빙초산 0.50㎖(8.7mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 15시간 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하여, 용액으로부터 고형물이 침전하였다. 당해 물질을 여과하여 수집하고, H2O와 CH2Cl2로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 백색 고형물로서의 표제 화합물 0.106g(61%)을 수득하였다.
실시예 31: 3-아미노-6-(4-아미노-3,3-디메틸-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드(5)의 합성
1-벤질-3,3-디메틸-피페리딘-4-온 0.10g(0.46mmol), 벤질 아민 0.055㎖(0.50mmol) 및 티탄 이소프로폭사이드 0.19㎖(0.64mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 EtOH(1㎖)으로 희석시켰으며, 이 과정에서 황색 용액이 뿌옅게 변하였다. 당해 반응물에 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.031g(0.49mmol)를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 H2O(1㎖)로 희석시키고, 규조토를 통하여 여과하여 침전물을 제거하였다. 필터 패드를 MeOH로 세척하고, 당해 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을, 용리액을 농축시킨 후에, 섬광 실리카겔 크로마토그래피[B(CH2Cl2)에 대한 A(CH2Cl2중의 10% MeOH)의 구배 0 내지 40%]로 정제하여, 투명한 오일로서의 목적하는 벤질 아민 0.069g(44%)을 수득하였다.
두꺼운 벽을 갖는 압력 용기 속에 위치시킨, MeOH(5㎖) 중의 상기한 벤질 아민 0.069g(0.22mmol)의 용액에, 탄소 상의 팔라듐 0.049g(0.046mmol)과 농축된 HCl 0.050㎖(0.60mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 수소 분위기(50psi)에 위치시키고, 24시간 동안 진탕하였다. 당해 혼합물을 규조토의 플러그를 통해 여과하고, 필터 패드를 MeOH로 세척하였다. 유기상을 감압하에서 농축시켜, 백색 고형물로서의 목적하는 4-아미노-3,3-디메틸피페리딘 디HCl 염 0.041g(91%)을 수득하였다.
1,4-디옥산(5㎖) 중의 트리플루오로메탄설폰산 6-카바모일메틸설파닐-5-시아노-4-프로필-피리딘-2-일 에스테르 0.075g(0.20mmol)의 용액에, 상기한 디HCl 염 0.041g(0.20mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 0.11㎖(0.61mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, Na2CO3(2M 용액 0.5㎖)의 수용액을 가하였다. 당해 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 잔류물을, 용리액을 농축시킨 후에, 섬광 실리카겔 크로마토그래피[B(CH2Cl2)에 대한 A(CH2Cl2중의 10% MeOH)의 구배 0 내지 50%]로 정제하여, 황색 고형물로서의 표제 화합물 0.019g(27%)을 수득하였다.
실시예 32: 3-아미노-6-피페리딘-4-일-4-프로필-3a,7a-디하이드로-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 디하이드로클로라이드의 합성
옥살릴 클로라이드(50㎖) 중의 1-Boc-피페리딘-4-카복실산(4.4g, 19.2mmol)을 3시간 동안 환류 가열하고, 농축시키고, 진공 상태에서 건조시켜, 산 클로라이드, 4-클로로카보닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
-50℃에서, 무수 THF(50㎖) 중의 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중의 1.8M 용액, 21.3㎖, 38.4mmol)의 교반된 용액에 2-펜탄온(4.1㎖, 38.4mmol)을 가하고, 10분 후에, 무수 THF(50㎖) 중의 상기한 산 클로라이드의 용액을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 당해 생성물을 1N HCl(500㎖)으로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 당해 생성물을 크로마토그래피 실리카겔 상에서(EtOAc/디클로로메탄=1/10), 목적하는 디케톤 중간체인 4-(3-옥소-헥사노일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.1g)을 수득하였다.
EtOH(30㎖) 중의 디케톤(2.1g, 7.1mmol)과 2-시아노티오아세트아미드(1.42g, 14.2mmol)의 교반된 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 당해 생성물을 농축시키고, 실리카겔 상에서(MeOH/디클로로메탄=1/10) 크로마토그래피하여, 5-시아노-6-머캅토-4-프로필-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.8g)를 수득하였다.
무수 디옥산(20㎖) 중의 상기한 3급-부틸 에스테르(0.9g, 2.49mmol)과 브로모아세트아미드(0.38g, 2.75mmol)의 교반된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물(7㎖) 중의 탄산나트륨(400mg)의 용액을 가하고, 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 당해 생성물을 물로 희석시키고(100㎖), 침전물을 여과하고, 건조시켜, 4-(3-아미노-2-카바모일-4-프로필-3a,7a-디하이드로-티에노[2,3-b]피리딘-6-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.85g)를 수득하였다.
건조 디클로로메탄(35㎖) 중의 상기한 3급-부틸 에스테르(600mg, 1.43mmol)의 교반된 용액에, HCl/디옥산(4N, 2㎖)을 가하였다. 침전물이 즉시 나타났다. 당해 생성물을 농축시키고, 진공 상태에서 건조시켜, 디하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물(570mg)을 수득하였다.
실시예 33: 고상 환원성 아민화
다음의 일반적인 방법은 여러 가지 3-아미노-6-(4-치환된 아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물을 제조하는 방법이다.
3-아미노-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드에, THF 중의 목적하는 아민(1.5 내지 3.00당량), 고형물-지지된 시아노보로하이드라이드(1.42당량) 및 아세트산(8 내지 9당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 쉐이커(orbital shaker)에서 15 내지 72시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고, 고형물-지지된 시아노보로하이드라이드를 MeOH과 함께 5 내지 15분 동안 진탕하고, 여과하였다. 합한 여액에 MeOH 중의 5M NH3를 가하고, 생성된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 제조용 TLC[용리액으로서 5 내지 10%의 (5M NH3/MeOH)/EtOAc를 사용함]또는 섬광 실리카 크로마토그래피[용리액으로서 2.5 내지 10%의 (5M NH3/MeOH)/CH2Cl2를 사용함]로 정제하여, 다음의 표에 기재한 화합물을 수득하였다.
실시예 34: 고상 환원성 아민화
다음의 일반적인 방법은 상기한 실시예의 방법을 사용하여 3-아미노-6-(4-치환된 아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 화합물을 제조하기 위한 여러 가지 아민 중간체를 제조하는 방법이다.
목적하는 아릴 알데히드를 에테르에 용해시키고, 몬모릴로나이트 K 10(0.1 내지 0.2당량)을 산성 촉매로 사용하여 0℃에서 트리메틸실릴 시아나이드(1 내지 2당량)와 반응시켰다. 반응물을 1 내지 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 트리메틸실릴 에테르에 상응하는 화합물을 수득하였다. 당해 에테르를 THF에 용해시키고, 0℃에서 보란/THF의 용액에 가하였다. 빙욕이 꺼지는 동안, 반응물을 17 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, MeOH를 사용하여 반응을 정지시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2중에서 취하고, HCl/MeOH 또는 HCl/디옥산을 가하였다. 생성된 백색 고형물을 흡입여과에 의해 분리시키거나 진공 상태에서 농축시켜 분리시켜, 상응하는 하이드록실 아민 HCl 염을 수득하였다. 실시예 33에 기술한 방법에 따라 이들 HCl 염을 반응시키고 정제하여, 다음의 화합물 34a 내지 34e를 수득하였다.
실시예 35: 3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-피리딘-3-일아미드의 합성
40℃에, THF(110㎖) 중의 60% NaH 6.38g의 현탁액에 4-메톡시벤질 알콜(11.0g, 79.7)을 분획씩 가하고, 반응물을 Ar하에서 30분 동안 교반하였다. THF(40㎖) 중의 메틸 4-클로로아세토아세테이트(10.00g)의 용액을 40℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 수성 NH4Cl과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일(18.5g)을 수득하였다. 이를 섬광 크로마토그래피로 정제하여[15% 아세톤/석유 에테르로 용리함], 1분획의 오일(2.99g)을 수득하였으며, NMR(CDCl3) 분석 결과 당해 수득물은 4-(4-메톡시-벤질옥시)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르를 순도 80%로 함유하는 것으로 나타났다. 제2 분획의 오일(12.01g)을 수득하였으며, NMR 분석 결과 이는 4-(4-메톡시-벤질옥시)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르를 순도 55%로 함유하며, 나머지가 대부분 미반응된 출발 물질인 것으로 나타났다.
상기한 실시예 8 내지 30에 기술한 방법으로, 4-(4-메톡시-벤질옥시)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르를 2-[3-시아노-6-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-피리딘-2-일설파닐]-아세트아미드로 전환시켰다.
상기한 중간체(9.00g)을 CH2Cl2(171㎖)과 물(9㎖)에 용해시켰다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)(12.47g)을 가하고, 당해 짙은 현탁액을 6시간 동안 교반시키고, 또 다른 DDQ(4.16g)를 가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 경사여과시키고 잔류하는 고무질 적색 침전물을 2 ×CH2Cl2로 분쇄시키고, 경사여과시켰다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 물(4 ×)과 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고 농축하여, 다갈색 고형물을 수득하였다. 이를 CH2Cl2중에서 분쇄시키고, 여과하고, 건조시켜, 황갈색 고형물로서의 목적하는 하이드록시메틸피리딘 중간체 4.61g(68%)을 수득하였다.
DMF(25㎖) 중의 4-하이드록시피페리딘(5.00g)의 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(8.94g)를 가하고, 발열 반응물을 냉욕에 10분 동안 둔 다음, 이미다졸(10.10g)을 가하고, 반응물을 실온 Ar하에서 밤새 교반하였다. TLC 분석으로, 이들 대부분이 출발 물질임을 확인하였다. 4-디메틸아미노피리딘(0.60g)과 추가의 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(7.45g)를 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이를 수성 Na2CO3에 붓고, EtOAc로 추출하고(3 ×), 물로 세척하고(4 ×), 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일(15.3g)을 수득하였다. 이를 섬광 크로마토그래피로 정제[0 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출함]하여, 여러 분획의 가변적인 순수물를 수득하였다. NMR(CDCl3)로 분석한 결과, 가장 많이 함유되어 있는 황색 오일(2.9g)이 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피페리딘 55mol% 및 3급-부틸-디메틸실릴 클로라이드 45mol%를 함유하는 것으로 나타났다.
실시예 30에 기술한 방법에 의해 미정제 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피페리딘을 4-하이드록시메틸피리딘 중간체와 결합시켜, 3-아미노-6-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피페리딘-1-일]-4-하이드록시메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드를 수득하였다.
상기한 아미드(400mg), KCN(298mg), MnO2(1.59g) 및 아세트산(157㎕)의 혼합물을 MeOH(16㎖)에 현탁시키고, 당해 반응물을 밀봉시키고, 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고, 농축시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제[5% MeOH/CH2Cl2로 용리시킴]하여, 생성물 254mg(60%)을 수득하였으며, 당해 생성물을 NMR(DMDO)로 분석한 결과, 3-아미노-6-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피페리딘-1-일]-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-카복실산 메틸 에스테르인 것으로 나타났다. 25% MeOH/CH2Cl2/1% HOAc로 추가로 용리시켜, 상응하는 카복실산[NMR(DMDO)로 분석한 결과] 151mg(36%)을 수득하였다.
0℃에서, 무수 DMF(0.5㎖) 중의 상기한 카복실산(9.5mg)의 용액에 1-[디메틸아미노프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(81mg)를 가하였다. 15분 후에, 3-아미노피리딘(99mg)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석시키고, 물(4 ×)과 수성 NH4Cl(3 ×)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 제조용 TLC로 정제[7.5% MeOH/CH2Cl2/0.5% NH4OH]하였다. 주 밴드를 50% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜 오일(12.8mg)을 수득하였으며, NMR(CD3OD)로 분석한 결과 당해 오일은 3-아미노-6-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-피리딘-3-일아미드과 미반응 출발 물질의 혼합물임을 알 수 있었다. 당해 혼합물을 CH2Cl2(0.5㎖)에 용해시키고, HF-피리딘 복합체(50㎕)를 가하고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 당해 투명한 용액을 경사여과시켜 고무질 침전물을 제거하고, 당해 침전물을 세척하고 2 ×이상 CH2Cl2로 경사여과시켰다. 침전물을 10% MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 1액적의 농축된 NH4OH로 중화시키고, 제조용 TLC 플레이트에 위치시키고, 10% MeOH/CH2Cl2/1% NH4OH에서 2회 전개시켰다. 밴드를 50% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜, 표제 화합물 2.0mg(23%)을 수득하였다.
CH2Cl2(1㎖) 중의 에스테르(10mg)를 가하면서 THF 중의 2M 메틸아민(0.5㎖)과 합함으로써, 3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-메틸아미드를 상기한 3-아미노-6-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피페리딘-1-일]-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. 반응물을 밀봉시키고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 황색 고형물로서의 3-아미노-6-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피페리딘-1-일]-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-메틸아미드를 수득하였다. 이를 10% MeOH/CH2Cl2(0.5㎖)에 용해시키고, HF-피리딘 복합체(50㎕)를 가하고, 반응물을 밀봉시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물에 N2를 불어넣고, EtOAc에 용해시키고, 수성 NaHCO3과 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 제조용 TLC[10% MeOH/CH2Cl2로 용리시킴]로 정제하였다. 밴드를 25% MeOH/CH2Cl2로 용리시켜, 황색 고형물로서의 표제 화합물2.7mg(35%)을 수득하였다.
실시예 36: 3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드의 합성
트리플루오로메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-6-일 에스테르(500mg, 1.29mmol)를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물(15㎖)을 용해시킨 칼륨 퍼옥시모노설페이트(950mg, 1.55mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 18시간 동안 교반시킨 후에 여과하여, 목적하는 트리플루오로메탄설폰산 3-아미노-2-카바모일-4-메탄설피닐-티에노[2,3-b]피리딘-6-일 에스테르(수율 86%)를 수득하였다.
상기한 에스테르(100mg, 0.25mmol)를 디옥산(5㎖)에 용해시키고, 4-하이드록시피페리딘(100mg, 1.0mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 당해 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 희석시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 여러번 추출시켰다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 마지막으로, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-메탄설피닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 43mg(49%)을 수득하였다.
상기한 생성물을 EtOH에 용해시키고, EtOH 중의 2.7M 나트륨 에톡사이드(235㎕)의 용액을 가하였다. 당해 용액을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 속에 붓고, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 합한 상들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 23mg(54%)을 수득하였다.
위에 기술한 방식으로 다음의 화합물을 제조하였다:
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일)-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-이소프로폭시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-이소프로폭시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드및
3-아미노-6-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드.
생물학적 특성의 평가
각각의 키나아제에 의해 IκB의 기질의 인산화를 측정하는 다음의 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물에 의한 IKKα및 IKKβ의 억제를 평가하였다. 당해 분석에서 사용하는 효소는 인간의 IKKα또는 IKKβ의 N-말단에 라벨링한 효소이었으며, 기질은 IκB를 갖는 GST 융합 프로테인(아미노산 1-54)이었다.
반응 혼합물(60㎕)에는 pH 7.5 HEPES 20mM, MgCl210mM, MnCl22mM, NaCl100mM, Na3VO4100μM, β-글리세로포스페이트 20mM, DTT 1mM, 2% DMSO, ATP 250nM, [33P]ATP(특정 활성, 3000Ci/mmol) 0.4nM, IκB 기질, IKK 효소 및 시험 화합물이 함유되었다. 반응 혼합물에는 IKKα3.6㎍/㎖와 IκBα245㎍/㎖, 또는 IKKβ0.953㎍/㎖와 IκBα53㎍/㎖이 함유되었다.
시험 화합물과 함께 5분 동안 미리 배양된 IKK 효소를 함유하는 폴리프로필렌 플레이트에, IκB 기질과 ATP의 용액을 가하여, 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 배양시키고, 얼음 위에 두고, 여기에 10% 트리클로로아세트산과 5% 이나트륨 피로포스페이트 150㎕를 가하여 반응을 정지시켰다. 혼합시킨 후에, 반응이 정지된 반응 혼합물을 모두 미리 습윤된 파커드 울트라필터 여과 플레이트(Packard UniFilter filtration plate)로 이동시키고, 흡인시킨 후에, 파커드필터메이트 하벤스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 ddH2O 250㎕로 6회 세척하였다. 여과 플레이트를 공기 중에서 건조시키고, 마이크로신트 20 섬광액(Microscint 20 scintillation fluid) 40㎕를 보충하고, 파커드 탑카운트 섬광 카운터(Packard TopCount scintillation counter)를 사용하여,33P로 라벨링된 반응 생성물을 정량하였다.
3배의 연속적인 희석제를 사용하여 화합물을 시험하였으며, 효소 활성의 억제율 50%(즉, IC50)을 달성하기 위한 억제제의 농도를, SAS 소프트웨어[미국 노스다코타주 캐리에 소재하는 SAS 인스티튜트(SAS Institute)에서 제조]를 사용한 투여량-반응 곡선으로부터 유추하였다. 힐 방정식(Hill equation)에 근거한 비선형 회귀 분석을 억제율(%) 대 농도 데이터에 적용시켰다. 모든 경우에 있어서, 화합물 농도는 HPLC로 확인하였다.
"발명의 상세한 설명"의 표에 기재한 화합물 모두에 대해 IKKβ억제 분석을 수행하였으며, 이들의 IC50값은 10μM 이하였다. 당해 분석에서, 아래에 열거한 화합물의 IC50값은 1μM 미만이었다.
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-이미다졸-1-일-4-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-메틸-6-피페라진-1-일-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-카바모일-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-피페라진-1-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(3-아미노-프로파노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(2-아미노-에타노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-카바모일-피페라진-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
4-(3-아미노-2-카바모일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-6-일)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르;
3-아미노-6-[4-(4-아미노-부타노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-((R)-2-아미노-프로파노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-((S)-2-아미노-프로파노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
6-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-3-아미노-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(피페리딘-4-일아미노)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-스티릴)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-니트로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-페네틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-[(E)-2-(2-클로로-페닐)-비닐]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-플루오로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[1,4]디아제판-1-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(2,4-디아미노-부타노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(1-피페리딘-4-일-메타노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(3-니트로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(3-아미노-프로필아미노)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(3-카바모일-피페라진-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-[4-(3-메틸-우레이도)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
6-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-3-아미노-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(3-카바모일-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(3-아미노-퍼하이드로-아제핀-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(2-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-피페라진-1-일-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 및
3-아미노-6-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드.
"발명의 상세한 설명"에 기재한 표로부터 선택된 화합물을 IKKα억제에 대해평가하였다. 당해 분석에서, 아래에 열거한 화합물의 IC50값은 10μM 이하였다.
3-아미노-4-푸란-2-일-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-이소프로폭시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-메틸-4-(4-니트로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-메틸-4-((E)-스티릴)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-(4-메탄설포닐-페닐)-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-4-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-6-메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-피페라진-1-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-스티릴)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 및
3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-니트로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은
    (a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐, 또는 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된 헤테로아릴,
    (b) C1-6알킬, -CO2C1-5알킬, 페닐, 벤질, -OH 및 -C(O)헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된다)로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴,
    (c) R6(CH2)mO-,
    (d) R6OCH2-,
    (e) R6(CH2)mNH-,
    (f) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
    (g) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-6알킬,
    (h) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알콕시,
    (i) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알킬S(O)n-,
    (j) -N(R4)(R5) 또는
    (k) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
    R2는
    (a) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬,
    (b) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알콕시,
    (c) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬아미노,
    (d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬티오,
    (e) 헤테로사이클릴(CH2)m-[여기서, 헤테로사이클은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 1,4-디아자사이클로헵타닐, 아제파닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥사제파닐 및 티오모르폴리노로부터 선택되고, 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다],
    (f) 헤테로사이클릴CH2O-[여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고, 임의로 C1-6알킬로 치환된다],
    (g) 임의로 1 내지 3개의 R3로 치환된 페닐,
    (h) -N(R4)(R5),
    (i) 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴 또는
    (j) -H이며,
    단 R1이 페닐 또는 헤테로아릴, C1-6알킬, -CF3, -C(O)NR4R5또는 헤테로사이클릴인 경우, R2는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로아릴, -CF3또는 H가 아니다
    [여기서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -NO2, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5) 및 임의로 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로부터 선택되고,
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및(CH3)3COC(O)-로부터 선택되며,
    R6은 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
    R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -CO2H, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C1-6알킬, -CO2벤질, 하이드록시C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHCO2C1-6알킬, -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬,(CH3)3COC(O)-, 페닐, 피리딜, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐,피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
    R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
    R9는 옥소, -OH, -NR4R5, -CO2H 및 C1-6알콕시로부터 선택되며,
    R10은 옥소, -OH, -N(R4)(R5), C1-6알콕시, -C(O)C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), R6, 및 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴이고,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 0, 1, 2 또는 3이다].
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐, 또는 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된헤테로아릴,
    (b) R6(CH2)mO-,
    (c) R6OCH2-,
    (d) R6(CH2)mNH-,
    (e) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
    (f) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-6알킬,
    (g) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알콕시,
    (h) C1-8알킬티오,
    (i) -N(R4)(R5) 또는
    (j) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
    R2가
    (a) 임의로 R10으로 치환된 C1-6알킬,
    (b) 임의로 R10으로 치환된 C1-6알콕시,
    (c) 임의로 R10으로 치환된 C1-6알킬아미노,
    (d) 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일, 1-아제파닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 옥사제판-4-일 및 4-티오모르폴리노로부터 선택되고 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된 헤테로사이클릴,
    (e) 헤테로사이클릴CH2O-(여기서, 헤테로사이클릴은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고 임의로 C1-6알킬로 치환된다) 또는
    (f) -N(R4)(R5)이며,
    단 R1이 페닐 또는 헤테로아릴, C1-6알킬, -CF3, -C(O)NR4R5또는 헤테로사이클릴인 경우, R2는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로아릴, -CF3또는 H가 아니다
    [여기서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -NO2, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), 및 임의로 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로부터 선택되고,
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되며,
    R6은 Cl, F, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH,-NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
    R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
    R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
    R9는 -OH이며,
    R10은 -OH, -N(R4)(R5), C1-6알콕시, 및 푸라닐, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된 헤테로아릴로부터 선택되고,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 0, 1, 2 또는 3이다]인, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐, 또는 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 푸라닐, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된 헤테로아릴,
    (b) R6(CH2)mO-,
    (c) R6OCH2-,
    (d) R6(CH2)mNH-,
    (e) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
    (f) C1-6알킬,
    (g) C1-6알킬OH,
    (h) -CF3,
    (i) C1-8알콕시,
    (j) -OC1-6알킬OH,
    (k) C1-8알킬티오,
    (l) -N(R4)(R5) 또는
    (m) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
    R2는 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 1-아제파닐, 1-피롤리디닐, 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일, 1-아제파닐 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 옥사제판-4-일 및 4-티오모르폴리노로부터 선택되고 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다)
    [여기서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -NO2, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5) 및 임의로 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로부터 선택되고,
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, 피리딜, 벤질, 피페리디닐 및 페닐에틸로부터 선택되며,
    R6은 Cl, F, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
    R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -CO2H, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬, 페닐, 피리딜, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
    R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 0, 1, 2 또는 3이다]인, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이
    (a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐,
    (b) R6CH=CH-,
    (c) C1-6알킬,
    (d) -C2-3알킬OH,
    (e) -CF3,
    (f) -C1-6알콕시,
    (g) -OC2-3알킬OH,
    (h) -C1-6알킬티오 또는
    (i) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
    R2가 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일 및 1-아제파닐로부터 선택되고 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다)
    [여기서, R3는 -CH3, -OCH3, F, Cl, -CO2CH3, -SO2CH3및 -NO2이고,
    R4및 R5는 독립적으로 H, CH3및 벤질로부터 선택되며,
    R6은 Cl, F, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH,-NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
    R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), CH2OH, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
    R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택된다]인, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이
    (a) -CH2CH2CH3,
    (b) -OCH2CH3,
    (c) -SCH3,
    (d) -C(O)NHR'(여기서, R'은 3-피리딜이거나, 4위치에서 -OH, -C(O)NH2또는 -SO2NH2로 치환된 페닐이다)이고,
    R2가 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐 및 1-피페라지닐로부터 선택되고 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다)
    [여기서, R4및 R5는 독립적으로 H, -CH3및 벤질로부터 선택되고, R6은 Cl, F, -CH3, -CN, -CO2CH3, -C(O)NR4R5, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 CH3로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이며, R7은 -OH, -CN, 옥소, -C(O)NH2, -NH2, -CH2NH2, -CH3, -NHC(O)NH2, H2NCH(R8)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH- 및 R6OCH2CH(OH)CH2NH-로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 카바모일메틸아미노 또는 N'-페닐하이드라지노카보닐이고, R8은 -(CH2)1-4NH2이다]인, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물.
  6. 3-아미노-6-(4-옥소-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-스티릴)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(4-니트로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[1,4]디아제판-1-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-(2,4-디아미노-부타노일)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(2-아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-피페라진-1-일-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-2-p-톨릴-비닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-(2,3-디하이드록시-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-((E)-2-m-톨릴-비닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-메탄설포닐아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    4-[3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-카바모일-티에노[2,3-b]피리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르;
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-피페리딘-4-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(2,5-디플루오로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-(N'-페닐-하이드라지노카보닐)-피페라진-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-((S)-2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-((R)-2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-4-[2-하이드록시-2-(4-니트로-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-((S)-2-하이드록시-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
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    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(3-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-아미노-아제판-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
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    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-(2,4-디플루오로-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
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    3-아미노-6-(4-아미노-피페리딘-1-일)-4-이소프로폭시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[(1H-인돌-3-일메틸)-아미노]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-트리플루오로메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-(4-아미노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-(4-메탄설포닐-페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    4{-2-[1-(3-아미노-2-카바모일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-6-일)-피페리딘-4-일아미노]-1-하이드록시-에틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-아미노-4-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-4-에톡시-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-4-프로필-6-(4-우레이도-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-((S)-3,4-디하이드록시-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-메틸설파닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-(3-하이드록시-프로필)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-(4-카바모일-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-피리딘-3-일아미드,
    3-아미노-6-((S)-3-하이드록시-4-메탄설포닐아미노-피페리딘-1-일)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-(N'-메틸설포닐-하이드라지노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-2-나프탈렌-1-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-{2-[1-(3-아미노-2-카바모일-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-6-일)-피페리딘-4-일아미노]-1-하이드록시-에틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-아미노-6-(4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일)-4-에톡시-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-2-(4-메틸카바모일-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-(4-디메틸카바모일-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-(4-벤질카바모일-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-(3-카바모일-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-[(4-하이드록시-페닐)-아미드]
    3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-[(4-카바모일-페닐)-아미드]
    3-아미노-6-(4-하이드록시-사이클로헥실)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-[(4-설파모일-페닐)-아미드];
    3-아미노-6-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티에노[2,3-b]피리딘-2,4-디카복실산 2-아미드 4-피리딘-4-일아미드,
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-3-페녹시-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-[4-(2-하이드록시-3-페닐-프로필아미노)-피페리딘-1-일]-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[2-하이드록시-3-(4-메톡시-페녹시)-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드,
    3-아미노-6-{4-[3-(4-카바모일-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-피페리딘-1-일}-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드 및
    3-아미노-6-(4-아미노-3,3-디메틸-사이클로헥실)-4-프로필-티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물.
  7. 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르, 호변 이성체, 개별적인 이성체 및 이성체들의 혼합물을 치료학적 유효량 투여함을 포함하는, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은
    (a) 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 페닐, 또는 임의로 1 또는 2개의 R3로 치환된 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된 헤테로아릴,
    (b) C1-6알킬, -CO2C1-5알킬, 페닐, 벤질, -OH 및 -C(O)헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된다)로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴,
    (c) R6(CH2)mO-,
    (d) R6OCH2-,
    (e) R6(CH2)mNH-,
    (f) R6(CH2)p(CH=CH)m-,
    (g) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-6알킬,
    (h) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알콕시,
    (i) 임의로 부분적으로 할로겐화되거나 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R9로 치환된 C1-8알킬S(O)n-,
    (j) -N(R4)(R5) 또는
    (k) -C(O)NHR'(여기서, R'는 R6, 피리딜 또는 -CH3이다)이고,
    R2는
    (a) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬,
    (b) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알콕시,
    (c) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬아미노,
    (d) 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되고, 임의로 1 또는 2개의 R10으로 치환된 C1-6알킬티오,
    (e) 헤테로사이클릴(CH2)m-[여기서, 헤테로사이클은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 1,4-디아자사이클로헵타닐, 아제파닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥사제파닐 및 티오모르폴리노로부터 선택되고, 임의로 1 내지 3개의 R7로 치환된다],
    (f) 헤테로사이클릴CH2O-[여기서, 헤테로사이클은 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고, 임의로 C1-6알킬로 치환된다],
    (g) 임의로 1 내지 3개의 R3로 치환된 페닐,
    (h) -N(R4)(R5),
    (i) 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴 또는
    (j) -H
    [여기서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -S(O)nC1-6알킬, -NO2, -OH, -CF3, -N(R4)(R5), -NHC(O)NHC1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5) 및 임의로 할로겐, C1-6알킬, -CN 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로부터 선택되고,
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 벤질, 피페리디닐, 페닐에틸 및(CH3)3COC(O)-로부터 선택되며,
    R6은 할로겐, C1-6알킬, -CN, -CO2C1-6알킬, -C(O)NR4R5, -SO2NH2, -NO2, -OH, -NH2, -CF3및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 그룹이거나, R6은 C3-6사이클로알킬, -CH2OH, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-1-일 또는 2-티에닐이고,
    R7은 -OH, -CN, 옥소, -CO2C1-6알킬, -CO2H, -C(O)N(R4)(R5), -N(R4)(R5), -CH2N(R4)(R5), -CH2OH, C1-6알킬, -CO2벤질, 하이드록시C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬N(R4)(R5), -NHCO2C1-6알킬, -NHC(O)N(R4)(R5), -S(O)nC1-6알킬,(CH3)3COC(O)-, 페닐, 피리딜, H2NCH(R8)C(O)-, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-, HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH(OH)CH2NH-,R6OCH2CH(OH)CH2NH- 및 -C(O)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R7은 2-하이드록시에틸아미노, 메틸카밤이미도일, 하이드록시이미노, 하이드로지노카보닐, 설파모일, 메탄설포닐아미노, 메틸설포닐하이드라지노, 2-하이드록시프로필아미노, 2,3-디하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시-1-메틸에틸아미노, 카바모일메틸아미노, N'-페닐하이드라지노카보닐 또는 톨루엔-4-설포닐아미노이며,
    R8은 C1-6알킬, -(CH2)1-4NH2, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
    R9는 옥소, -OH, -NR4R5, -CO2H 및 C1-6알콕시로부터 선택되며,
    R10은 옥소, -OH, -N(R4)(R5), C1-6알콕시, -C(O)C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), R6, 및 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴이고,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 0, 1, 2 또는 3이다]이다.
  8. 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량 투여함을 포함하는, 염증성 질환 또는 자가면역 질환 상태의 치료방법.
  10. 제9항에 있어서, 염증성 질환 또는 자가면역 질환 또는 상태가, 골관절염, 재관류 손상, 천식, 다발성 경화증, 궐레인-바레 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 이식체 대 숙주 질환, 전신성 홍반 루푸스, 류머티스 관절염, 알츠하이머병, 독성 쇼크 증후군, 인슐린 의존성 당뇨병, 급성 및 만성 통증, 열손상, 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 외상으로 인한 2차 다발성 장기 손상, 급성 사구체신염, 피부염(급성 염증성 성분, 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추신경계 장애를 동반함), 그레이브병, 중증 근무력증, 공피증 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는, 염증성 질환 또는 자가면역 질환 상태의 치료방법.
  11. 제9항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 질환이 골관절염, 류머티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로부터 선택되는, 염증성 질환 또는 자가면역 질환 상태의 치료방법.
  12. 아테롬성 경화증, 심근경색 또는 발작의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량 투여함을 포함하는, 아테롬성 경화증, 심근경색 또는 발작의 치료방법.
  13. 림프-, 골수- 및 상피-유도된 악성종양, 백혈병, 림프종, 유방암, 위암, 결장암, 폐암 및 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량 투여함을 포함하는, 림프-, 골수- 및 상피-유도된 악성종양, 백혈병, 림프종, 유방암, 위암, 결장암, 폐암 및 췌장암으로부터 선택된 암의 치료방법.
  14. 화학식(XVa)의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 2-클로로아세트아미드 또는 2-브로모아세트아미드와 반응시켜 화학식(XVIb)의 중간체를 형성시키는 단계(a),
    화학식(XVIb)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 속에서 적합한 설폰화 시약과 반응시켜 화학식(XVIIb)의 설포닐 에스테르를 형성시키는 단계(b) 및
    화학식(XVIIb)의 중간체를 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 R2와반응시키고, 제2의 적합한 염기를 가하고 추가로 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계(c)
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1과 R2는 제4항에서 정의한 바와 같다.
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