KR20040107520A

KR20040107520A - (에스)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-엔-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물,및 그것을 위한 중간체

Info

Publication number: KR20040107520A
Application number: KR10-2004-7018158A
Authority: KR
Inventors: 시로 가토; 히로시 야마자끼; 요시미 히로카와; 요코 칸; 나오유끼 요시다; 가즈오 모리카게; 유키코 모리카게
Original assignee: 다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2004-12-20
Also published as: JP2004043453A; PL372724A1; TR200403020T2; HK1060118A1; ATE273304T1; NO20045469L; MXPA04011332A; US20030216433A1; EP1362857B1; EP1362857A1; PT1362857E; DK1362857T3; HUP0501016A2; BR0309933A; CA2483368A1; JP3643107B2; DE60300021D1; CZ20041084A3; US6696468B2; WO2003097638A1

Abstract

하기식(Ⅰ)의 (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 또는 그것의 수화물은 위장 고유운동성 강화제 또는 위장 전방향 연동운동제로서 유용하고, 이것은 5-HT₄수용체에 대해 강력한 친화성을 나타내고, 심장에대한 영향이 거의 없고, 더우기 도파민 D₂수용체를 기재로 하는 중추신경계에 대한 부작용이 거의 없다. 상기 화합물, 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 그것을 위한 중간체의 제조방법이 또한 기재된다:

Description

(에스)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-엔-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그것을 위한 중간체 {(S)-4-AMINO-5-CHLORO-2-METHOXY-N-[1-[1-(2-TETRAHYDROFURYLCARBONYL)-4-PIPERIDINYLMETHYL]-4-PIPERIDINYL]BENZAMIDE, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND INTERMEDIATE THEREFOR}

JP-A-2000-80081은 1-(1-치환-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐벤즈아미드 및 하기식(P-1)의 에스테르 유도체를 기재하고 있고, 이것은 1-(1-치환-4-피페리디닐메틸)-4-아미노(또는 히드록시)-피페리딘 유도체와 4-아미노-5-할로게노-2-알콕시벤조산의 아미드 또는 에스테르 결합에 의해 형성되고, 5-HT₄수용체에 대한 선택적 작용물질 활성을 가지며, 여러가지 위장질병의 예방 및 치료에 있어서 의약으로서 유용하다:

여기서, R¹은 할로겐 원자이고;

R²는 수소원자 또는 저급 알킬기이고;

R³는 수소원자, 저급 알킬기 등이고;

R⁴는 수소원자 또는 저급 알킬기이고;

X는 -NH- 또는 -O-이고;

A는 하기식 (A-1), (A-2) 또는 (A-3)의 군이고;

-(CH₂)_pC(R⁷)(R⁸)-COR⁹(A-1)

(여기서, p는 0,1,2,3,4, 또는 5이고,

R⁷은 수소원자, 저급알킬기, 등이고;

R⁸은 수소원자 또는 저급 알킬기이고;

R⁹는 저급 알콕시기 등이다),

-CO-R¹⁰(A-2)

(여기서, R¹⁰은 치환 또는 비치환된 페닐-저급 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 포화 단환 또는 이환 헤테로고리, 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 트리플루오로메틸기, 헤테로아릴기에 의해 치환되어지는 저급 알킬기 등이다),

-(CH₂)_q-Z-R¹¹(A-3)

(여기서, q는 0,1,2,3 또는 4이고,

Z는 -CH₂- 또는 -O-,

R¹¹은 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기 등이며, q가 0이면 Z는 -CH₂-이다.).

상기 공보는 또한 그의 실시예 5에서, 상기식 (A-2)에서 R¹⁰이 산소원자를 함유하는 포화 단환 헤테로고리인 식(P-1)의 화합물로서 하기식의 화합물(화합물 A)을 기재한다.

또한, 상기 공보는 그의 실시예 19에서, 상기식 (A-2)에서 R¹⁰이 산소원자를 함유하는 헤테로아릴기인 식(P-1)의 화합물로서 하기식의 화합물(화합물 B)을 기재한다.

그러나, 상기 공보는 이하 기재되는 바와 같은 (S)-광학 이성질체의 형태의 식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물을 특정하여 기재하지는 않으며, 이것은 상기식 (A-2)에서 R¹⁰이 2-테트로히드로푸릴기인 식(P-1)의 화합물에 해당한다.

1990년대에, 5-HT₄수용체는 메토클로프라미드와 시스아프라이드에 의한 위장 고유운동성 강화 효과에 기여하는 5-HT 수용체 서브타입에 대한 연구중 발견되었고, 이와같은 벤즈아미드 유도체가 5-HT₄수용체를 활성화시킴으로써 위장 고유운동성을 강화시키고, 이것은 위장 기관 전체에 널리 분포되어 있다는 것이 확인되었다(cf., J. Pharmacol. Exp. Ther.,252, 1378-1386(1990); J. Pharmacol. Exp. Ther.,257, 781-787(1991)). 그러므로, 5-HT₄수용체를 활성화하는 화합물이 위장 고유운동성을 강화시킨다고 예상될 수 있지만, 상기와 같은 메토클로프라미드는 도파민 D₂수용체에 대한 길항 활성을 기재로 중추신경계 억제를 일으킬 수 있고, 시스아프리드는 심장에 불리한 영향을 나타내는 것으로 발견되었고, 그러므로 이들약제를 임상분야에서 사용하기는 어렵다[cf., J. Pharmacol. Exp. Ther.,282, 220-227(1997); The Journal of Pediatrics, Jan. 164(1997)].

더우기, 최근, 늘어나는 경향으로서, 복잡한 현대 사회와 고령화 사회로 인하여, 위장 고유운동성 질병과 관련된 증세를 겪는 환자의 수가 증가하고 있고, 이와 같은 상황에서, 덜 불리한 효과를 갖는 우수한 위장 고유운동성 강화제(위장 전방향연동운동제)의 개발이 강하게 요구되었다.

본 발명은 세로토닌 4 수용체(이하, 때때로 5-HT₄수용체로 불리움)에 대한 작용물질 활성을 기재로 하는, 강력한 위장 고유운동성 강화 효과를 나타내고 심장에는 거의 영향이 없는, 신규한 (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드에 관한 것이다. 상기 화합물은 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산의 아미드 화합물이다.

본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그것을 위한 중간체에 관한 것이다.

이와 같은 상황에서, 본 발명자들은 5-HT₄수용체를 활성화하는 1-(1-치환-4-피페리디닐메틸)-4-피페리딘 유도체에 대한 집중적인 연구를 실시하였고, 각각 아미노 또는 에스테르 결합을 통해 4-아미노-5-할로게노-2-알콕시벤조산 또는 4-아미노-5-할로게노-2,3-디히드로벤조[b] 푸란-7-카르복실산과 결합되어 있는 1-(1-치환-4-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐아미드 또는 그의 대응하는 에스테르 유도체가 5-HT4 수용체에 대한 강력한 작용물질 활성을 나타내고, 우수한 위장 고유운동성 강화제로서 유용하다는 것을 발견하였으며, 상기식(P-1)의 화합물에 대한 특허를 출원하였다(즉, 상기 출원 JP-A-2000-80081).

비록 이와같은 카테고리에 속한 의약들이 충분한 위장 고유 운동성 강화 활성을 나타내는 것으로 보이지만, 그럼에도 불구하고 심장에 불리한 효과를 갖지 않는, 특히 상기와 같이 위장 고유운동성 강화제 시스아프리드에 의해 나타나는 심각한 임상적 문제인 심전도의 QT 간격을 연장시키는 작용을 하지 않고, 메토클로프라미드에 의해 관찰되는 바와 같은 도파민 D₂수용체 길항 활성을 기재로 한 중추신경계 억제를 갖지 않는 의약의 개발이 강하게 요구되어져 왔고, 이들 문제를 해결하는 것이 중요해졌다.

이와 같은 상황에서, 심장에 거의 영향이 없고, 도파민 D₂수용체에 대한 길항 효과가 가능한 한 거의 없거나 또는 전혀 없고, 소화관에 대한 우수한 강화 활성을 나타내는 더 안정한 벤조산 유도체를 찾기 위해, 본 발명자들은 여러가지 유도체를 합성하였고 그것의 약제학적 활성을 연구하였다.

포화 단환 헤테로 고리가 치환체 A와 같이 카보닐기에 결합된 식(P-1)의 화합물을 목표로, 본 발명자들은 치환체를 헤테로 원자가 카보닐기에 직접 결합되지 않은 것으로 전환시키기 위해 노력했고, 마침내 치환체 A가 테트라히드로푸란 고리의 2-위치에서 카보닐기에 결합된 특이 치환체인 식(P-1)의 화합물, 즉 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드가 5-HT₄수용체에 대한 강력한 작용물질 활성과 그것의 경구 투여에 의한 강력한 배변 유도활성을 유지하고, 추가로 이와 같은 화합물이 심장에 대한 영향력이 극히 미약한 높은 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다.

그러므로, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴-카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드가 테트라히드로푸릴 고리의 2-위치에 비대칭 탄소원자를 갖는다는 것이 새롭게 발견되었다. 그리고나서, 본 발명의 발명자들은 화합물을 (S)-이성질체와 (R)-이성질체로 분리시키고 그에 대한 여러약제학적 시험을 실시하였다. 그 결과, 본 발명자들은 이들 광학 이성질체가 5-HT₄수용체 작용물질 활성과 같은 약제학적 활성 및 그들의 라세미체 화합물과 거의 동일한 강력한 배변 유도활성을 나타내고, 더우기 이들 광학 이성질체는 심장에 거의 영향이 없다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 이들 광학 이성질체를 여러가지 수용체에 대한 그들의 결합활성에 관하여 시험하였고, 이들 화합물 중 오직 하나, (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]-벤즈아미드가 중추신경계에 대한 부작용을 일으킬 수 있는 도파민 D₂의 억제활성을 갖지 않는 선택적인 5-HT₄수용체 작용물질임을 예상치 못하게 발견하였고, 최종적으로 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 5-HT₄수용체에 대한 강력한 작용물질 활성을 나타내는 신규한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-{1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐-메틸-4-피페리디닐]벤즈아미드를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 위장 고유운동성 강화제 또는 위장 전방향 연동운동제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 상기 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공하는 것이다. 이들 및 다른 목적 그리고 본 발명의 이점은 하기 설명에 의해 당업자에게는 명확하다.

본 발명은 하기식(Ⅰ)의 (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 그의 수화물,

및 그것을 함유하는 약제학적 조성물과, 상기 화합물(Ⅰ)을 제조하기 위한 중간체로서, 하기식 (Ⅴ)의 (S)-4-아미노-1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘, 및 그의 산부가염을 제공한다.

식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산염 또는 인산염과 같은 무기산의 염, 또는 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 또는 숙신산염과 같은 유기산의 염을 포함한다.

식(Ⅴ)의 화합물의 산부가염은 상기와 같은 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 어느 것일 수 있지만, 화합물(Ⅴ)로 형성될 수 있는 어느 다른 산부가염일 수 있다.

식(Ⅰ)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 그리고 식(Ⅴ)의 화합물 및 그것의 산부가염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 또한 이들 수화물 및/또는 용매화물을 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.

방법(a)

식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅱ)의 화합물:

과 하기식(Ⅲ)의 화합물:

(화학명: (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산)

또는 그것의 반응성 유도체의 반응에 의해 제조된다:

화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체는 예를 들면, 저급 알킬 에스테르(특히, 메틸 에스테르), 활성 에스테르, 산 무수물, 및 산 할라이드(특히 산 염화물)을 포함한다. 활성 에스테르는, 예를 들면, p-니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 8-히드록시퀴놀린 에스테르, 및 히드록시페닐 에스테르를 포함한다. 산 무수물은, 예를 들면, 대칭적인 산 무수물 및 혼합된 산 무수물을 포함한다. 혼합된 산 무수물은 예를 들면 에틸 클로로 카르본산염 및 이소부틸 클로로카르본산염과 같은 알킬 클로로카르본산염과 혼합된 산 무수물, 벤질 클로로카르본산염과 같은 아랄킬 클로로카르본산염과 혼합된 산무구물, 페닐 클로로카브본산염과 같은 아릴 클로로카르본산염의 혼합된 산 무수물, 및 이소발레산과 피발산과 같은 알카노산과 혼합된 산 무수물을 포함한다.

화합물(Ⅲ)이 그 자체로 사용될 때, 반응은 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, N,N'-카보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄ㆍ헥사플루오로포스페이트, N,N-디숙신이미딜 카보네이트, 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디페닐포스포릴 아지드, 및 프로판포스폰산 무수물과 같은 농축제의 존재하에 수행될 수 있다. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 히드로클로라이드가 농축제로서 사용될 때, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 또는 N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시미드 등이 반응 시스템에 첨가될 수 있다.

화합물(Ⅲ) 또는 그것의 반응성 유도체와 화합물(Ⅱ)의 반응은 용매 중에서 또는 용매 없이 실행된다. 용매는 화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체의 종류에 따라 선택되어야 하며, 예를 들면 방향족 탄화수소(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름), 케톤(예를 들면, 아세톤, 메틸 에테르 케톤), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 1-메틸-2-피롤리돈을 포함하고, 그리고 이들 용매들은 단독으로 또는 2개 이상의 용매의 혼합물로 사용될 수 있다.

반응은 필요에 따라 염기의 존재하에 실시될 수 있다. 염기는, 예를 들면,알칼리금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리금속 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 및 유기염기(예를 들면, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린)를 포함하지만, 염기 대신 화합물(Ⅱ)를 과량으로 사용할 수 있다.

반응 온도는 사용되어질 화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체의 종류에 따라 변하지만, 보통 약 -30℃ ~ 약 250℃의 범위이고, 바람직하기는 약 -10℃ ~ 약 150℃의 범위이다.

식(Ⅱ)의 화합물은 JP-A-2000-80081에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 화합물(Ⅲ)의 화합물, 즉 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산은 시판되고 있으며 또는 통상의 방법으로 제조될 수 있다.

방법(b)

식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물:

또는 그것의 반응성 유도체와 하기식(Ⅴ)의 화합물:

의 반응에 의해 제조될 수 있다.

화합물(Ⅳ) 또는 그것의 반응성 유도체와 화합물(Ⅴ)의 반응은 용매 중에서 또는 용매 없이 실시될 수 있다.

화합물(Ⅳ)의 반응성 유도체는 상기 방법(a)에 기재된 바와 같이, 유도체와 동일한 타입, 즉 저급 알킬 에스테르, 활성 에스테르, 산 무수물 및 산 할로겐화물일 수 있다. 화합물 (Ⅳ)이 그 자체로 사용될 때, 반응은 상기 반응(a)에 기재된 바와 같이 동일한 농축제의 존재하에 실시될 수 있다. 사용되어질 용매는 상기 방법(a)에 기재된 것들 중 어느 것과 동일할 수 있고, 사용되어질 화합물(Ⅳ)의 반응성 유도체의 종류에 따라 선택되어야만 한다. 반응은, 필요에 따라, 염기의 존재하에 실시된다. 염기는 상기 방법(a)에 기재된 것 중 어느 것과 동일할 수 있지만, 과량의 화합물(V)가 염기 대신 사용될 수 있다. 반응 온도는 사용되어질 화합물(Ⅳ)의 반응성 유도체의 종류에 따라 변할 수 있지만, 보통 약 -30℃에서 약 250℃의 범위이고, 바람직하기는 약 -10℃ ~ 약 150℃의 범위이다.

식(Ⅴ)의 화합물은 다음 차트 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

차트 1

여기서 L¹및 L²는 보호기이다.

상기 차트 1에서 단계 2는 상기 방법(a)에서와 동일한 방법으로 실시되고, 단계 1과 단계 2는 하기와 같은 보호기 제거 방법에서와 동일한 방법으로 실시된다.

보호기의 제거:

차트 1에서, L¹과 L²로 표현되는 보호기들은 가수분해 또는 수소화분해에 의해 제거 가능한 어느 보호기일 수 있다. 가수분해에 의해 제거가능한 보호기는 예를 들면, 에톡시카보닐기, t-부톡시카보닐기, 아세틸기, 벤조일기, 트리플루오로아세틸기, 벤질옥시카보닐기, 3- 또는 4-클로로벤질옥시카보닐기, 트리페닐메틸기, 메탄술포닐기, 또는 p-톨루엔술포닐기를 포함하고, 수소화분해반응에 의해 제거가능한 보호기는 예를 들면, 벤질옥시카보닐기, 3- 또는 4-클로로벤질옥시카보닐기 또는 벤질술포닐기를 포함한다.

가수분해에 의한 탈보호는 통상의 방법, 예를 들면 수용성 무기 또는 유기산 또는 염기성 수성 조건하의 적당한 용매 중에서, 또는 적당한 용매 중의 유기산 조건 하에서 실시될 수 있다. 용매는, 예를 들면, 방향족 탄화수소(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름), 케톤(예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 물, 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 산은, 예를 들면, 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산), 및 유기산(예를 들면,포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산)을 포함한다. 염기는 예를 들면, 알칼리금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 및 알칼리금속 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨)을 포함한다. 반응은 보통 약 0℃ ~ 약 150℃의 온도에서 실시된다.

수소화분해에 의한 탈보호는 통상의 방법, 예를 들면, 촉매(예를 들면, 탄소상 팔라듐, 레이니-니켈), 및 수소가스 또는 적당한 용매중의 수소 공여자(예를 들면, 포름산 암모늄염, 시클로헥센)의 존재하의 반응에 의해 실시될 수 있다. 용매는, 예를 들면, 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올), 물, 아세트산, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 반응은 보통 약 0℃ ~ 약 80℃의 온도, 대기압 또는 가압하에서 실시된다.

가수분해에 의해 제거가능한 L¹과 L²이 보호기로서 사용될 때, 이들은 다양한 조건하에서 제거가능한 것으로부터 선택되어야만 한다.

상기 방법에서 얻어진 원하는 화합물은 크로마토그래피, 재결정, 또는 재침전법과 같은 통상의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

화합물(Ⅰ)은 반응 조건의 종류에 따라, 유리 염기의 형태 또는 그것의 산부가염의 형태로 얻어질 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리금속 수산화물과 같은 염기로 처리함에 의해 유리 염기로 전환될 수 있다. 한편, 유리염 형태의 화합물(Ⅰ)은 통상의 방법으로 여러가지 산으로 처리함으로써 산부가염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 약학적 활성에 대한 시험 결과는 다음과 같다.

시험 화합물:

(1) 본 발명의 화합물

화합물 2(실시예 2의 화합물): (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트

(2) 참조 화합물

화합물 R(참조예 2의 화합물): (R)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트(화합물 2의 거울상 이성질체)

화합물 A: 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(4-테트라히드로피라닐카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트ㆍ1/4 하이드레이트 (JP-A-2000-80081의 실시예 5의 화합물), M.P. 235~237℃ (에탄올로부터 재결정)

화합물 B: 4-아미노-5-클로로-N-[1-[1-(2-푸로닐일-4-피페리디닐-메틸]-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드ㆍ푸마레이트ㆍ1/2 하이드레이트 (JP-A-2000-80081의 실시예 19의 화합물), M.P. 179~181℃ (에탄올로부터 재결정).

화합물 C(참조예 3의 화합물): 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(3-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐-메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트 (테트라히드로푸란의 치환 위치가 본 발명의 화합물과 다른 라세미 화합물)

(3)위장 고유운동성 강화제 또는 위장 전방향 연동운동제

시스아프리드: [화학명:시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드; cf., Merck Index, 12 ed., 2377(1996)]

메토클로프라미드: [화학명: 4-아미노-5-클로로-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드; cf., Merck Index, 12 ed., 6226(1996)]

실험 1: 세로토닌 4(5-HT₄) 수용체 결합 분석

5-HT₄수용체 결합 분석 및 그것을 위한 5-HT₄수용체 막 분율의 제조를 Grossman et al., British J. Pharmacol.,109, 618-624(1993)의 방법을 변형시킨 방법에 따라 실시하였다.

중량 300 ~ 400g의 Std-Hartley 기니 피그를 참수시키고, 그것의 뇌를 즉시 꺼내고, 선조체(striatum)를 절개하였다. 이와 같이 얻은 조직을 부피 15배의 헤페스 완충액(50 mM, pH 7.4, 4℃)에 첨가하고, 이 혼합물을 테프론 균질화기로 균질화시키고, 4℃에서 15분동안 48,000 ×g에서 원심분리하였다. 이와 같이 얻은 펠렛을 습식 조직 30mg 당 1ml 부피의 동일한 헤페스 완충액에 현탁시켜 수용체 막 분율을 얻었다.

분석 튜브 중에서, 0.1 nM [³H]-GR113808 (GR113808:[1-[2-(메틸술포닐아미노)에틸]-4-피페리디닐]메틸 1-메틸인돌-3-카르복실레이트), 수용체 막 분율, 및 시험 화합물 또는 30㎛ 세로토닌을 함유하는 헤페스 완충액(50mM, pH 7.4, 4℃, 1ml)을 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 신속히게 진공여과시키고 Brandel 세포 수확기를 사용하여 Whatman GF/B 여과지를 통해 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.7, 3×4 ml)으로 세척하여 반응을 끝냈다. 여과에 앞서, 사용되어질 필터는 1시간동안 폴리에틸렌이민의 0.1% 용액에 미리 담궈놓았다. 필터상의 방사능을 액체 신틸레이션 계수기를 이용하여 ACS-Ⅱ 신틸레이션 칵테일로 측정하였다.

[³H]-GR113808 (IC₅₀값)의 특이 결합의 50%를 억제시키는 시험 화합물의 농도는, 총[³H]-GR113808 결합에서 비-특이 결합을 제하여 얻을 수 있는, 특이 결합에 대한 시험 화합물의 억제율에 의해 측정되었다. 결과를 표 1에 나타내었다.

세로토닌 4 (5-HT₄) 수용체 결합 활성

시험 화합물	IC₅₀(nM)
화합물 2*	13.5
시스아프리드	23.0

*: 실시예 2의 화합물

표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물의 IC₅₀값은 본 발명의 화합물이 시스아프리드보다 5-HT₄수용체에 대해 더 강력한 친화성을 나타냄을 표시한다.

실험 2: 도파민 D₂수용체 결합 분석

도파민 D₂수용체 결합 분석 및 그것을 위한 수용체 막 분율의 제조를 Creese, I. et al., Eur.J. Pharmacol., 46, 337(1977) 및 Peroutka, S.J. and Hamik, A., Eur. J. Pharmacol., 148, 297(1988)의 방법을 변형한 방법에 따라 실시하였다.

래트 뇌로부터의 조 시냅토좀 막 분율을 수용체 막 분율로 사용하였고, [³H]스피페론(D₂)을 표지화된 리간드로 사용하였다. 수용체 막 분율과 그것을 위한 표지화된 리간드를 함유하는 완충액(최종 용적 1㎖)을 다양한 조건에서 시험 화합물의 존재하에 정해진 기간동안 배양하였고, 수용체에 결합된 방사성 리간드를 세포 수확기(Brandel사 제품)를 사용하여 여과지 상에서 분리하였다. 필터 상의 방사능은 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였고 수용체에 대한 리간드의 총 결합을 측정하였다. 한편 비-특이 결합은 과량의 비-표지화 리간드(스피페론(D₂))의 존재하에 측정하였고, 전체 결합에서 비-특이 결합을 제하여 얻었다. 표지화된 리간드(IC₅₀값)의 특이 결합의 50%를 억제시키는 시험 화합물을 프로빗법으로 결정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.

도파민 D₂수용체 결합 활성

시험화합물	IC₅₀(nM)
화합물 2*	>10000
화합물 R	948
메토클로프라미드	480
시스아프리드	390

*: 실시예 2의 화합물

도파민 D₂수용체 결합 분석에서, 본 발명의 화합물의 IC₅₀값은 10000 nM 보다 크며, 이것은 본 발명의 화합물이 도파민 D₂수용체에 대한 친화성이 거의 없다는 것을 의미한다. 한편, 화합물 2의 거울상 이성질체인, (R)광학 이성질체(화합물, R)의 IC₅₀값은 948nM이고, 이것은 화합물 R이 비록 메토클로프라미드와 시스아프리드 보다는 어느정도 약하지만 도파민 D₂수용체에 대해 친화성이 있다는 것을 나타낸다.

실험 3: 마이스의 배변 분석

중량 25~30g의 Std-ddY 균주의 수컷 마이스를 사용하였다. 과정을 시작할 때까지 음식과 물을 자유롭게 공급하였다.

마이스(각 군: 5마리)를 단식을 위해 망사 바닥 케이지에 놓고, 실험을 개시하기 전에 약 1시간의 새로운 환경에 적응하는 기간을 허용하였다. 0.5% 트라가칸트 용액 중에 미리 현탁시킨 시험 화합물을 마이스에게 경구적으로 투여하였다. 시험 화합물의 처치 후 30, 60 및 120분에 배설물 펠렛을 모으고 중량을 측정하였다.

(0.5% 트라가칸드 용액으로 처리한) 대조군과 시험화합물-처리군 간의 효율에 대한 통계적 판단을 실시하고, Dunnett 시험으로 결정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

-: 불활성

+: 알맞게 자극됨(P<0.05)

++: 뚜렷하게 자극됨(P<0.01)

마이스의 배변에 대한 분석

시험화합물	투여량(mg/kg)	효과
화합물 2*	1.03.0	++++
화합물 R	1.03.0	++++
화합물 A	1.03.010	--++
화합물 B	1.03.010	++++
화합물 C	1.03.0	+++
시스아프리드	3.030	--

*: 실시예 2의 화합물

표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물(화합물 2)은 1.0mg/kg 또는 3.0 mg/kg의 투여량에서 배변활성이 강력하게 강화되었음을 나타낸다. 한편, JP-A-2000-80081의 화합물(화합물 A)는 1.0mg/kg 또는 3.0 mg/kg의 투여량 모두에서 배변에 영향이 없었음을 나타내고, 상기 공보의 실시예 19의 화합물(화합물 B)는 배변에 대한 강화 효과를 나타내었지만, 그 효과는 화합물 A의 효과보다 약했다. 테트라히드로푸란 고리의 치환 위치가 본 발명의 화합물과 다른 화합물 C (라세미 화합물)는 3.0 mg/kg의 투여량에서 배변에 대한 강화된 활성을 나타내었고, 이것은 본 발명이 화합물의 강화만큼 강하지는 않았다. 그 밖에, 시스아프리드는 3.0 mg/kg의 투여량에서, 그리고 30mg/kg의 높은 투여량에서도 배변에 대한 어떠한 강화 효과도 나타내지 않았다.

실험 4: 의식있는 개에서의 위장 고유운동성 활성도

수컷 비글개를 팬토바르비탈로 마취시키고, 복강을 열고 힘 변환기(F-121S;Star Medical Inc.제조)를 결장의 장관층 상에서 봉합시켜 순환 근육 수축을 측정할 수 있도록 하였다. 3개 또는 4개의 힘 변환기를 규칙적인 간격으로 하부에서 상부로 결장에 봉합시켰다. 변환기의 납 와이어를 견갑골 사이의 피부 절개를 통해 시체 외부로 내놓고, 자켓 보호기의 포장중에 보호하였다. 위장 고유운동성 활성도를 수술 2주 또는 3주 후에 측정하였다. 힘 변환기의 납 와이어를 텔레미터 시스템(DAS 800T; Star Medical Inc. 제조)에 연결시키고, 위장 고유운동성을 시스템에 연결된 개인용 컴퓨터 시스템으로 분석하고 기록하였다. 시험 화합물을 0.5% 트라가칸트 용액 중에 현탁시켰고 개 위에 위치한 캐뉼러를 통해 투여하였다. 측정을 시험화합물 투여 후 2시간동안 계속하였다.

거대이동수축(Giant Migration Contraction:GMC)과 시험 화합물을 투여한 후 2 시간 이내의 배변을 나타내는 개의 수를 표 4에 표시하였다.

개에서 위장 고유운동성 활성

시험화합물	투여량(mg/kg)	GMC^*3를 나타내는 개의 수/시험된 개의 총 수	배변을 나타내는 개의 수/시험된 개의 총수
대조^*2		0/5	0/5
화합물 2^*1	0.030.10.3	1/43/54/5	1/42/53/5
시스아프리드	10	1/7	1/7

*1: 실시예 2의 화합물

*2: 대조:0.5% 타라가칸트 용액을 투여하였다.

*3:GMC(거대이동수축):결장의 상부에서 결장의 하부로 이동하는 거대 수축파

표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 개의 위장 고유운동성 시험에서 0.1mg/kg 및 0.3mg/kg의 낮은 투여량에서 GMC를 유도하였고, 또한 배변의 강화효과가 관찰되었다. 한편, 시스아프리드는 10mg/kg의 높은 투여량에서도 배변의 강화효과를 거의 나타내지 않았다.

실험 5: 기니 피그의 심전도에 대한 효과(QTc:QT 심작 박동률에 의한 보정된 간격)

중량 350 ~ 500g의 Std-Hartley 균주의 수컷 기니 피그를 우레탄(1.5g/kg, ip)으로 마취시켰다. 인공호흡하에, 시험화합물을 0.2㎖/kg/분의 흐름속도로 15분 동안 기니피그에 정맥으로 연속적으로 넣었고, 최대 투여량은 30mg/kg으로 맞추고,QTc는 심전도로부터 다음 식에 의해 계산하였다.

QT(초): 심전도의 Q-웨이브의 시작부터 T-웨이브의 끝까지의 시간(보통 "초"로 표시)[Expert Nurse, Vol.3, No.13, extra number of November, p.19(1987)]

RR(초): 심전도의 R-웨이브의 피크에서 다음 R-웨이브의 피크까지의 시간 (보통 "초"로 표시)

심전도 QTc의 분석은 Fluclet?3.0(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 제조)를 사용하여 실시하였고, 5%(ED_5%)에 의한 QTc 간격을 연장시키기 위해 요구되는 투여량을 계산하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다

기니 피그(QTc)에 대한 심전도상의 효과

시험화합물	ED_5%, iv(mg/kg)
화합물2*	24.9
화합물 R	17.4
화합물 A	16.9
화합물 B	3.2
화합물 C	9.4
시스아프리드	0.3

*: 실시예 2의 화합물

위장 고유운동성 강화 활성(위장 전방향 연동운동 활성)을 나타내는 화합물 중에서, 시스아프리드에 의해 표현되는 특정 벤즈아미드-형 화합물은 심장에 불리하게 작용한다는 것이 알려져 있다. 따라서, 심장에 대한 효과를 평가하기 위한 인덱스로서, 기니 피그에서 심전도의 5%(ED_5%)까지 QTc 간격을 연장시키기 위해 요구되는 투여량을 측정하였고, 이것은 널리 이용되고 있다.

표 5에 나타낸 바와 같이, 기니 피그에서 심전도의 QTc 간격에 대한 시스아프리드의 ED_5%값은 상당히 낮고, 즉 0.3 mg/kg 이었고, 한편 본 발명의 화합물의 ED_5%값은 높았고, 즉 24.9mg/kg이었고, 이 결과로부터 본 발명의 화합물은 임상적 투여량에서 심장에 대한 최소 영향을 나타낸다고 간주될 수 있다.

한편, JP-A-2000-80081의 실시예 5의 화합물(화합물 A)의 ED_5%값은 비교적 높았고, 즉 16.9 였지만, 상기와 같이 실시예 3에 나타난 바와 같이, 화합물의 위장 고유운동성 강화 활성은 상당히 약했고, 그러므로 이 화합물은 본 발명의 목적에 만족스럽지 않았다. 더우기, 상기 공보의 실시예 19의 화합물(화합물 B)의 ED_5%값은 낮고, 즉 3.2mg/kg 이었고, 화합물 B는 심장에 심각한 영향을 갖는다고 제안된다. 그 밖에, 본 발명의 화합물과 오직 테트라히드로푸란 고리의 치환 위치만이 다른 화합물 C는, 비록 화합물 B 정도로 강하지는 않았지만, QTc 간격을 강력히 연장시켰다.

실험 6: 급성 독성

중량이 25~30g인 Std-ddY 균주의 수컷 마이스를 동물 5 마리 이상의 군으로 사용하였다. 시험 화합물을 생리적 살린용액 또는 1% 락토스 용액에 현탁시키고 마이스에 정맥내 주입하였다. 그리고 나서, 마이스의 치사율을 치료 후 7일 동안 관찰하였고 50% 치사량(LD₅₀)을 결정하였다. 본 발명의 화합물의 LD₅₀값은 200mg/kg 보다 높았다.

상기 약물학적 실험 1 내지 6의 결과에 나타난 바와 같이, 본 발명은 다음의 양호한 결과를 나타냈다.

(1)본 발명의 화합물은 시스아프리드보다 위장 고유운동성 강화 활성에 참여하는 5-HT₄수용체에 대해 더욱 강력한 친화력을 나타낸다.

(2)본 발명의 화합물은 1.0mg/kg의 투여량으로 경구 투여에 의해 마이스에서 배변의 현저한 강화 활성을 나타낸다.

(3)본 발명의 화합물은 0.1mg/kg의 낮은 투여량에서 시험 동물의 반 이상에서 GMC를 유도하였고, 그 밖에, 개의 위장 고유운동성 강화 활성에서 강화된 배변 활성을 나타내었다.

(4) 본 발명의 화합물은 기니피그의 심전도 시험(QTc)에서 충분히 큰 ED_5%값을 나타내었다. 즉, 장래의 임상 투여량에서, 본 발명의 화합물은 심장에 최소의 영향을 나타낸다고 간주될 수 있다.

(5) 본 발명의 화합물은 도파민 D₂결합 분석에서 10000nM보다 큰 IC₅₀값을 나타내며, 즉 이것은 도파민 D₂수용체에 대한 상당히 약한 친화성을 나타낸다. 즉, 본 발명의 화합물은 도파민 D₂수용체 길항적 활성에 대하여 부작용이 없다는 것을 나타낸다고 간주될 수 있다.

(6) 본 발명의 화합물은 200mg/kg 보다 큰 LD₅₀값을 가지므로 독성에 관하여 문제를 갖지 않는다고 간주될 수 있다.

상기 설명에서와 같이, 본 발명의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 (1)5-HT₄수용체에 대한 강력한 친화성, (2)동물 시험에서 경구 투여에 의한 배변의 강화된 활성과 같은 위장 고유운동성 강화 효과, (3) 심장에 대한 상당히 감소된 영향, 및 (4)부작용의 원인이 되는, 도파민 D₂수용체에 대한 길항적활성이 없음을 나타내며, 그러므로, 본 발명 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 선택적 5-HT₅수용체 아고니스트로서 위장 질병 또는 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 배변에 대한 강화된 활성과 같은 하부 위장관에 대한 우수한 고유운동성 강화활성을 나타내며, 그러므로 이들은 과민성 장증후근, 이완성 변비, 습관성변비, 약물-유발 변비(예를 들면 모르폴린, 또는 신경성 변비)와 같은 위장 질병의 예방 및 치료에, 또는 결장에 바륨을 주입시키는 내시경 또는 X-레이 검사의 전처리로서, 또는 급성 또는 만성 위염, 역류성 식도염, 위 또는 십이지장 궤양, 위신경증, 수술 후의 마비성 장폐색증, 노인성 궤양, 위절제후 증후근 및 장 유사-폐색과 같은 위장 질병의 예방 및 치료에, 뿐만 아니라 상기 위장 질병에 의해 수반되는 식욕불량, 오심, 구토, 복부팽만, 상복부 불편, 내장 고통, 가슴앓이 및 트림, 및 위 또는 십이지장 궤양, 공피증, 당뇨병, 담즙관 이상 등과 같은 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 더우기, 본 발명의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 중추신경질병(예를 들면, 정신분열증, 우울증, 기억장애, 불안) 또는 비뇨기 장애(예를 들면, 요도 폐쇄, 전립선비대에 의해 수반되는 배뇨 장애와 같은 비뇨기 장애)의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 여러가지 질병, 특히 상기 질병에 의해 수반되는 위장 이상의 치료 및 예방에, 또는 특히 소화 장애 또는 상기와 같은 각종 질병의 치료에 사용될 수 있으며, 그러므로 이들은 위장 고유운동성 강화제(위장 전방향 연동운동제)로서 유용하다.

특히, 상기 약학적 실험에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 5-HT₄수용체 작용물질 활성 및 부작용을 일으키는 도파민 D₂수용체에 대한 길항적 활성을 나타냄 없이 배변의 강력한 강화활성을 나타내고, 그러므로, 본 발명의 화합물은 심장에 대한 부작용이 거의 없이 우수한 유용성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 직장내로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 화합물의 종류, 투여 경로, 병태, 환자의 연령 등에 따라 변하지만, 보통 0.01~5mg/kg/일의 범위, 바람직하기는 0.05~1 mg/kg/일의 범위이다.

본 발명의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 보통 약제학적 제제의 형태로 투여되며, 이것은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합에 의해 제조된다. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되고, 그리고 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 어느것일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로서 알맞는 예는, 예를 들면, 락토스, 이노시톨, 글루코스, 만니톨, 덱스트란, 소르비톨, 시클로덱스트린, 전분, 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분, 백설탕, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 결정성 글루코스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 스타치, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 이온교환수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아고무, 플루란, 히드록시프로필 셀룰로스, 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 알긴산, 알긴산나트륨, 경무수 실린산, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 트라가칸트, 비검, 카르복시비닐 폴리머, 산화티타늄, 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴설페이트, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 정제된 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리소르베이트, 마크로골, 식물성유, 왁스, 물, 프로필렌글리콜, 에탄올, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 벤질알콜, 글루타민산, 글리세린, 메틸p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등이다.

약제학적 제제는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제, 현탁제, 주사제, 좌약, 비점제, 패치, 설하제 등이 있다. 이들 제제는 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 액상 제제에 있어서, 본 발명의 화합물은 투여시, 물 또는 다른 알맞는 용매에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 정제 및 과립제는 통상의 방법으로 코팅될 수 있다.

이들 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 제제의 전체 중량을 기준으로 적어도 0.01 중량%의 비율로, 바람직하기는 0.1 ~ 70중량%의 비율로 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 다른 치료적으로 효과있는 화합물을 함유할 수 있다.

본 발명의 구현예는 이하 참조예 및 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이지만, 그것으로 제한되는 것은 아니다. 화합물의 동정은 원소분석, 질량스펙트럼, IR 스펙트럼 NMR 스펙트럼 등에 의해 수행되었다.

실시예 A

4-아미노-1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘:

(1) 에탄올(100 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중의 1-(1-벤질옥시카보닐-4-피페리디닐메틸)-4-(t-부톡시카보닐아미노)피페리딘 (10.0g) 용액에 10% 탄소상 팔라늄(1.2g)을 첨가하고, 이 혼합물을 적당한 압력(3.0kg/cm²)에서 실온에서 환원하였다. 출발물질의 소비 및 소멸이 확인된 후(약 2시간), 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 증발시켜, 백색 고체로서 조 4-(t-부톡시카보닐아미노)-1-(4-피페리디닐-메틸)피페리딘(약 7g)을 얻었다.

(2) 상기 화합물(3.2g), (S)-테트라히드록시푸란-2-카르복실산(1.4g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(2.5g), 및 클로로포름(100㎖)의 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 반응 용액을 소량의 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소량의 포화 브린으로 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 오일 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출물; 에틸 아세테이트: 메탄올=9:1)로 정제하여 고체로서 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-1-[1-(2-테트로히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘(2.1g)을 정제하였다.

(3)염화메틸렌(50㎖) 중의 상기 생성물(2.1g)의 용액에 트리플루오로아세트산(3㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매와 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 거기에 소량의 30% 탄산칼륨 수용액을 더욱 첨가하고, 혼합물을 실온에서 강력하게 교반하였다. 유기층을 분리시키고 수층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 결합시키고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 건조시켜 오일 생성물로서 원하는 화합물(1.6g)을 얻었다.

실시예 1

(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤질아미드(화합물 1)

(S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산(7.4 g), 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-(2-피페리디닐메틸)-4-피페리디닐]-벤즈아미드(20g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(13.1g) 및 클로로포름(200 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)으로 2회 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 건조시키고, 생성된 잔류물에 에틸아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 감압하에 여과하여 수집하고, 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물(1:1, 30 ㎖)로 2회 세척하고 건조하여 원하는 화합물(화합물 1)을 얻었다(22.6g).

M.P.: 146~148℃(에틸아세테이트로부터 재결정)

IR 스펙트럼(ν_maxcm^-1):3385, 3317, 1639, 1591, 1537

C₂₄H₃₅ClN₄O₄ㆍ0.25 H₂O에 대한 원소분석

계산(%): C, 59.62; H, 7.40; N, 11.59; Cl, 7.33

확인(%): C, 59.86; H, 7.19; N, 11.51; Cl, 7.31

실시예 2

(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트 (화합물 2)의 제조:

실시예 1에서 얻은 (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(10.0g)를 에탄올(150㎖)에 첨가하고 약 60℃의 외부 온도로 가열하여 교반하였다. 이 용액에 푸마르산(2.42g)을 첨가하고, 이 혼합물을 약 80℃의 외부온도에서 3 시간동안 교반하였다. 이 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 침전 결정물을 감압하에 여과하여 수집하고, 에탄올(30 ㎖)로 2회 세척하고, 건조시켜 원하는 화합물(화합물 2)을 얻었다(12.2g)

M.P.: 232~235℃

이와 같이 얻어진 화합물은 다음 조건하의 고성능 액체 크로마토그래피에서 체류시간이 9.36을 나타내었고, 광학 순도는 99% ee 보다 높았다(R-이성질체의 체류시간은 11.45분이다).

HPLC 조건:

HPLC 칼럼: CHIRALPAK AS(Daicel Chemical Industries Ltd 제조)

내부직경: 4.6mm ×250mm

이동상: 헥산:에탄올:아세토니트릴:디에틸아민=70:22:8:0.4

유속: 0.8㎖/분

칼럼 온도: 30℃

검출용 파장길이: 280nm

IR 스펙트럼(ν_maxcm^-1):3373, 1643, 1591, 1545

C₂₄H₃₅ClN₄O₄ㆍC₄H₄O₄에 대한 원소분석

계산(%): C, 56.51; H, 6.61; N, 9.41; Cl, 5.96

확인(%): C, 56.40; H, 6.50; N, 9.39; Cl, 5.96

실시예 3

(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ말레이트(화합물 3)의 제조

실시예 1에서 얻은 (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴-카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(25g)를 에탄올(125㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 화합물은 완전히 용해시킨 후, 여기에 말레산(6.66g)을 첨가하고 혼합물을 배스온도 100℃로 가열하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 점진적으로 냉각시키고, 생성된 결정체를 여과하여수집하고, 에탄올(30 ㎖)로 2회 세척하였다. 결정을 건조시켜 에탄올을 함유하는 조결정을 얻었다(29g). 조결정(21.4g)에 에탄올(86㎖)과 물(8.6㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 배스온도 100℃로 가열하에 교반하였다. 결정을 완전히 용해시킨 후, 혼합물을 실온까지 점진적으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에탄올(30 ㎖)로 2회 세척하고, 건조시켜 원하는 화합물(화합물 3)을 얻었다(18g).

M.P.: 232~235℃

C₂₄H₃₅ClN₄O₄ㆍC₄H₄O₄에 대한 원소분석

계산(%): C, 56.51; H, 6.61; N, 9.41; Cl, 5.96

확인(%): C, 56.36; H, 6.71; N, 9.43; Cl, 5.71

참조예 1

4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트의 제조(화합물 RS):

실시예 1의 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 대신에 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 원하는 화합물(화합물 RS)을 얻었다.

M.P.: 229~234℃ (에탄올로부터 재결정)

참조예 2

(R)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤질아미드ㆍ푸마레이트 (화합물 R)의 제조:

실시예 1의 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 대신에 (R)-테트라히드로푸란-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 실시예 2의 방법과 유사한 방법으로 원하는 화합물(화합물 R)을 얻었다.

M.P.: 228~230℃(에탄올로부터 재결정)

참조예 3

4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(3-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드의 제조(화합물 C)의 제조:

실시예 1의 (S)-테트라히드로푸란-2-카르복실산 대신에 테트라히드로푸란-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 원하는 화합물(화합물 C)을 얻었다.

M.P.: 179~180℃(에틸 아세테이트로부터 재결정)

제조 1: 정제의 제조

(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-

테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-

4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트

(화합물 2) 5g

락토스 80g

콘 스타치 30g

결정질 셀룰로스 25g

히드로프로필 셀룰로스 3g

상기 성분들을 혼합하고 종래의 방법으로 과립화하고, 여기에 경질 무수 실린산(0.7g)과 마그네슘 스테아레이트(1.3g)을 첨가하였다. 혼합물을 더욱 정제화하여 1,000 정제를 얻었다(각각 145mg).

제조 2: 캡슐제의 제조

(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-

테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-

4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트

(화합물 2) 5g

락토스 165g

콘 스타치 22g

히드록시프로필 셀룰로스 3.5g

경질 실린산 1.8g

마그네슘 스테아레이트스 2.7g

상기 성분들을 혼합하고 종래의 방법으로 과립화하였고, 상기 혼합물을 캡슐로 포장하여 캡슐제 1,000 캡슐을 얻었다.

제조 3: 분말제의 제조

(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-

테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-

4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트

(화합물 2) 10g

락토스 960g

히드록시프로필 셀룰로스 25g

경질 실린산 5g

상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 분말제제를 얻었다.

제조 4: 주사제의 제조 (1000 앰플용의 양)

(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-

테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-

4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트

(화합물 2) 2g

솔비톨 100g

주사제용 증류수 q.s.

총 2000㎖

(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트(화합물 2)와 솔비톨을 주사제용 증류수의 일부에 용해시키고, 여기에 주사제용 증유수의 나머지 일부를 첨하여 혼합물의 총용적에 맞추었다. 이와 같이 얻은 용액을 막필터(0.22 ㎛)를 통해 여과시키고, 각각 여액 2 ㎖를 앰플에 채우고, 이것을 121℃에서 20분동안 더욱 살균하였다.

본 발명의 화합물(Ⅰ) 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 5-HT₄수용체에 대한 강력한 친화력 및 배변의 강력한 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 상당히 약한 부작용, 예를 들면, 도파민 D₂수용체에 대한 길항적 활성이 없고 심장에 거의 영향이 없음을 나타내고, 그러므로 이들은 위장질병(예를 들면, 과민성 장증후근, 이완성 변비, 습관성 변비, 약물-유발 변비(예를 들면 모르폴린, 또는 신경성 변비)), 중추신경질병(예를 들면, 정신분열증, 우울증, 기억장애, 불안) 또는 비뇨기 장애장애 들면, 요도 폐쇄, 전립선비대에 의해 수반되는 배뇨 장애와 같은 비뇨기 장애), 또는 상기의 여러 질병의 치료에 의해 수반되는 여러 위장 이상 (예를 들면, 식욕불량, 오심, 구토, 복부팽만)과 같은 여러 질병의 예방 및 치료에 유유용할 수 있다. 그러므로, 이들은 위장 고유운동성 강화제 또는 위장 전방향 연동운동제로서 특히 유용하다. 그 밖에, 식(Ⅲ)의 화합물은 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.

Claims

하기식(Ⅰ)의 (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 또는 그것의 수화물:
(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 또는 그것의 수화물.
(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ푸마레이트 또는 그것의 수화물.
(S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드ㆍ말레이트 또는 그것의 수화물.
활성성분으로서 (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 또는 그것의 약제학적으로허용가능한 산부가염, 또는 그것의 수화물을, 통상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
하기식(Ⅰ)의 (S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 제조하기 위한 방법으로:

상기 방법은 하기의 공정(a) 또는 (b)을 포함하는 방법:

(a) 식(Ⅱ)의 화합물을:

식(Ⅲ)의 화합물

(화학명: (s)-테트라히드로푸란-2-카르복실산)

또는 그의 반응성 유도체와 반응시키거나, 또는

(b) 식(Ⅳ)의 화합물:

또는 그것의 반응성 유도체와 식(Ⅴ)의 화합물:

을 반응시키고, 필요에 따라 생성물을 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시킨다.
활성 성분으로서 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 세로토닌 4 수용체 작용물질.
환자에게서 세로토닌 4 수용체에 대한 자극의 결핍에 의한 질병의 치료방법으로, 상기 방법은 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 유효량을 상기 질병의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
세로토닌 4 수용체에 대한 자극의 결핍에 의한 질병의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 용도.
활성성분으로 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 위장 고유운동성 강화제.
위장 고유운동성 장애 또는 위장 기능이상의 치료방법으로, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 유효량을 상기 질병의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
위장 고유운동성 장애 또는 위장 기능이상의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 용도.
하기식(Ⅴ)의 (S)-4-아미노-1-[1-(2-테트라히드로푸릴카보닐)-4-피페리디닐메틸]피페리딘 또는 그것의 산부가염: