KR20040084913A

KR20040084913A - 염증 및 ａｉｄｓ-관련된 신경계 장애의 치료 방법 및조성물

Info

Publication number: KR20040084913A
Application number: KR10-2004-7012613A
Authority: KR
Inventors: 크레아로버트
Original assignee: 크레아그리 인코포레이티드
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2004-10-06
Also published as: EP1482909A4; CA2474798A1; EP1482909A2; WO2003068171A3; CA2474798C; WO2003068171A2; AU2008249142A1; US20040039066A1; NZ534884A; EP1482909B1; CN1646093A; AU2003211118A1; AU2008249142B2; US8216599B2; JP2005517033A

Abstract

치료를 필요로하는 환자에 있어서 염증, 염증 상태, 또는 AIDS-관련된 신경계 장애의 치료 방법이 개시된다. 방법은 상기 환자에게 실질적으로 정제된 히드록시티로솔 또는 히드록시티로솔과 올레유로페인의 실질적으로 정제된 혼합물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 또한 방법을 실행하는데 사용하기 위한 조성물도 개시된다.

Description

염증 및 ＡＩＤＳ-관련된 신경계 장애의 치료 방법 및 조성물{METHOD AND COMPOSITION FOR TREATMENT OF INFLAMMATION AND AIDS-ASSOCIATED NEUROLOGICAL DISORDERS}

인간 면역 결핍 바이러스 타입 1(HIV-1)에 의해 유발된, 후천성 면역 결핍증(AIDS)은 전세계에서 10가지 주요 사망 원인 중의 하나이다(Koutsilieri, 2001). 전세계에 퍼지는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)/AIDS에 대한 2000년 6월 세계 보건 기구(WHO) 보고에 따르면, 세계에서 거의 3500만의 성인과 2백만의 어린이들이 HIV에 감염되고 성인의 3분의 1과 어린이의 2분의 1 이상이 치매증으로 발전될 것으로 추정된다.

성 접촉 또는 감염된 혈액 제품에 노출에 의해 전염되는 이 바이러스는 이 시점까지 그것을 박멸하려는 시도를 빠져나갔고 산업화 및 비-산업화 국가 모두에서 인구를 통해 계속해서 퍼지고 있다. 현대 항-바이러스성 투약이 바이러스 복제를 제거하고 삶을 연장할 수 있지만, 현재 어떤 예방 백신도 존재하지 않고 치료의 예도 없다(Glass, 2001).

다양한 신경계 증후군은 HIV 감염의 과정을 통해 일어나며, 중추 신경계, 말초 신경계, 및 근육에 영향을 준다. HIV 감염의 후유증은 신경계의 면역 체계가 약해졌을 때만 발생하는 감염, 또는 바이러스 그 자체의 직접 또는 간접적인 영향 중의 하나로 분류될 수 있다. 일부 장애는 일찍이 나타나고 일부는 감염 과정 동안에 늦게 나타나며, 병리학적 변화는 염증성, 말이집탈락, 및 퇴행성 변화를 포함한다. 단일 바이러스와 관련된 질병의 이러한 스펙트럼은 바이러스학에서 유일하다.

신경계 질병은 심지어 혈청전환 전에, 그리고 HIV 감염의 나중 단계의 깊은 면역억제 전에, HIV로의 초기 감염의 시점에서 좀처럼 일어나지 않는다. 이들 초기 발현은 무균수막염 또는 뇌염, 급성 및 만성 염증 말이집탈락 다발신경병증, 말초신경 현관염과 관련된 다발홑신경염, 및 HIV-관련된 다발근육염을 포함한다(McArthur, 1987).

산화 스트레스는 내피 세포 세포독성, 암, 및 혈전증 및 고지방혈증과 같은 심장 질환을 포함하는, 다양한 질병 및 병적 상태에 관련된다(Addis, 1995). 최근의 연구는 높은 지질 과산화 수준(산화 스트레스)은 제외하고는 다양한 병인이지만 동일한 특징 뇌 병소를 갖는 신경퇴행성 장애의 그룹을 포함하는 알츠하이머병의 병인에서 한 역할을 할 수 있다는 것을 보여주었다(Practico, 1998).

임상 연구는 높은 혈장 농도의 LDL이 가장 널리퍼진 심장혈관 질환인 죽상경화증과 관련되고 심장마비, 뇌중풍 및 맥관 순환 문제의 근본 원인이라는 것을 확립하였다(Sarkkinen, 1993). 혈액 혈청의 LDL 부분에서 수송되는 죽종형성 지질 과산화물의 감소가 죽종형성의 위험을 줄일 수 있다고 믿어진다(Mazur, 1999). 항산화제는 LDL의 산화 변화를 제한하고 결과적으로 LDL의 혈장 농도를 낮춤으로써, 그로인해 항-죽종형성 화합물로서 작용한다(Sarkkinen, 1993). LDL의 산화는 위에서 기술된 과산화 연속단계를 깨뜨림으로써 폴리페놀이 항산화제로서 작용하는 능력을 테스트하기 위한 모델로서 보고되었다(Rice-Evans, 1995).

HIV-관련된 뇌 질환의 환경에서 대뇌 산화 스트레스의 후유증을 줄이는 안전하고, 비교적 저렴하고, 경구 투여되는 신경 보호제는 보조 치료법으로서 큰 가치를 가질 것이다. 장점은 주요 기관 계에 대한 산화 스트레스의 자유-라디칼 손상의 영향에 관한 증거에 기반한 것들을 포함한다. 그들은 진행중인 뇌 손상의 감소와 함께 대뇌 항산화 활성(Shi 1998; Treitinger 2000) ; 항바이러스 효과(산화 스트레스는 HIV 복제에 필요한 전사 인자를 활성화하고, 페놀은 시험관내에서 HIV-1 : Ng, 1997에 대해 효과적이다); 및 항죽상경화 심장혈관 이점을 포함한다. 중요하게는, 심장혈관 위험은 심각한 고지질혈증의 발생률이 증가함에 따라(지방이상증 증후군) HAART-처리된 개인들 사이에서 염려되는 이슈가 되었다. 산화 스트레스는 HDL를 통한 세포-유도된 콜레스테롤의 이동 및 대사의 원인인 주요 효소를 억제한다. 항산화 치료법은 콜레스테롤 섭취를 위한 HDL의 능력을 증가시키고, 콜레스테롤을 낮출 수 있었다. 게다가, 항산화제는 시험관내 및 생체내에서 심장혈관 질환의 내피 손상의 매개체로서 강하게 관련된, 산화된 LDL를 감소시키는 것으로 나타났다(Caruso 1999, Napoli 2001).

본 발명은 AIDS-관련된 신경계 장애, 염증 및 염증-관련 장애를 치료하는 방법 및 방법을 실행하는데 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

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도 1은 올리브 오일 : 리그스트로시드 (I) ; 올레유로페인 글루코시드 (II) ; 리그스트로시드 (III)의 아글리콘; 올레유로페인 글루코시드 (IV)의 아글리콘 ; 카르복시메틸 기 (V)을 레이킹(laking)하는 디알데히드 형태의 리그스트로시드 아글리콘; 카르복시메틸 기 (VI)을 레이킹(laking)하는 디알데히드 형태의 올레유로페인 글루코시드 아글리콘; 티로솔 (VII) ; 히드록시티로솔 (VIII)에서 검출된 페놀 화합물 및 그들의 전구체의 구조를 보여준다.

본 발명의 상세한 설명

1. 정의

달리 지시되지 않으면, 여기서 사용된 모든 용어는 본 발명의 당업자들에게 동일한 의미를 가질 것이다. 이들은 변할 수 있기 때문에, 기술된 특정한 방법론, 프로토콜 및 시약으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

본원에서 사용된 용어 "유효량"은 AIDS-관련된 신경계 상태 또는 염증 반응에 걸리기 쉬운 또는 그것으로 고통받는 환자에게 투여한 후에 그러한 환자를 예방또는 처리하는데 필요한 약제의 상당량을 나타낸다. 활성 화합물은 넓은 투약 범위에 걸쳐서 유효할 수 있다. 실제로 투여된 화합물의 양은 치료할 상태, 환자 개개인의 나이, 체중 및 반응, 환자의 증상의 심각성, 및 선택된 투여의 경로를 포함하는 적절한 환경의 관점에 비추어, 의사에 의해 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 육체적인 및/또는 정신 상태의 예방 또는 일단 그것이 확립되면 발전된 육체적인 및/또는 정신 상태의 개선 또는 제거 또는 그러한 상태의 특징적인 증상의 완화를 포함한다.

"올레유로페인"은 세코이리도이드 글루코시드 올레유로페인 (도 1에서의 구조식 II)를 의도한다.

"티로솔"은 4-히드록시페네틸 알코올 (도면 1에서의 구조식 VII)을 의도한다.

"히드록시티로솔"은 3, 4-디히드록시페네틸 알코올 (도면 1에서의 구조식 VIII)을 의도한다.

본원에서 사용된 용어 "실질적으로 정제된"은, 그들의 자연 환경으로부터 제거되고, 격리되고 또는 분리되고, 그들이 자연적으로 결합되는 다른 성분들로부터 적어도 60% 유리, 바람직하게는 75% 유리, 더욱 바람직하게는 85% 유리, 훨씬 더 바람직하게는 90% 유리, 여전히 더욱 바람직하게는 95% 유리, 및 가장 바람직하게는 99% 유리되는 화합물 또는 화합물들을 말한다.

II. 본 발명의 방법

본 발명은 한가지 양태에서, AIDS-관련된 신경계 장애의 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 또다른 양태는 염증 또는 염증-관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 실행하는데 있어서, 아래에 설명된 조성물은 바람직하게는 정제 조제물로서 조제되고, 바람직하게는 바람직한 용량과 투약 스케줄로 경구 투여된다.

본 발명의 방법은 페놀 화합물을 사용한다. 히드록시티로솔 및 올레유로페인 은 바람직한 페놀이다. 페놀 화합물은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 합성되거나 추출되거나 및/또는 정제된다.

A.올리브-유도 페놀

바람직하게는, 페놀 화합물은 재배자와 같이 종래 및 시중에서 입수가능한 공급원으로부터 얻을 수 있는 올리브로부터 유도된다. 많은 페놀 화합물은 비교적 극성, 수용성 페놀 화합물은 물론이고 비교적 무극성, 지용성 페놀 화합물을 포함하는, 올리브 및 올리브 오일에서 발견된다. 본 발명의 문맥에서 두가지 기 모두 페놀로 나타낸다. 무극성 페놀은 화합물 올레유로페인, 리그스트로시드 및 그들의 아글리콘을 포함한다. 극성 페놀은 티로솔, 히드록시티로솔, 카페산 및 바닐산을 포함한다.

여기서 사용된 올리브-유도된 페놀 화합물은 당업계에 공지된 많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 올리브는 기술된 조성물을 얻기 위해 어떠한 적절한 수단에 의해 가공될 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 올리브는 압축되어 올리브 오일, 식물성 물, 및 고체 부산물을 포함하는 혼합물을 얻는다. 페놀 화합물은 혼합물로부터 직접적으로 얻어질 수 있고, 또는 혼합물은 분별되고 및/또는 정제되어 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 조성물은 당업자들에게 공지된 많은 방법들에 의해 분별 및/또는 정제될 수 있다. 분류를 위한 방법의 예는 유기 용매로 분할, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 또는 초임계 유체의 사용을 포함한다.

올리브로부터 유도된 페놀 조성물을 제조하는 방법의 예는 본 발명에 따라 공동 소유된 2000년 12월 26일 발행 미국 특허 Nos. 6,165, 475, 및 2001년 3월 6일 발행된 6,197, 308에서 찾아볼 수 있고, 이들의 각각은 여기서 참고문헌에 의해 특별히 포함된다. 올리브 식물성 물로부터 히드록시티로솔-풍부 조성물을 제조하는 방법의 예는 공동 소유된 2001년 8월 31일 출원된 미국 특허 출원 No. 09/944,744에서 발견되고, 이는 여기서 참고문헌에 의해 특별히 포함된다. 수성 및 수성-알코올 용액으로부터 올레유로페인을 농축 및/또는 분리하는데 적합한 기술은 여기서 참고문헌에 의해 특별히 포함되는, 예를 들어, 미국 특허 No. 5,714, 150에서 교시된다.

히드록시티로솔 및/또는 올레유로페인을 얻는 바람직한 방법은 하기에서 고려된다:

1.식물성 물을 제조

바람직하게는, 식물성 물은 막공(pit)이 있는 올리브로부터 얻어진다. 여기서 개시된 방법에 따라 가공된 올리브는 어떠한 적절한 수단에 의해 구멍을 낼 수 있다. 올리브에서의 막공은 식물성 물중의 바람직하지 않은 성분이고 하기에 기술된 산 처리에 의해 뚜렷하게 제거될 수 없는 티로솔을 함유한다. 막공은 수동으로또는 하기에 기술된 바와 같은 자동화 방식으로 과육으로부터 분리될 수 있다. 바람직하게는, 그러한 수단은 그들을 깨뜨리지 않고 막공을 분리할 수 있어야 하고, 이는 그렇지 않으면 식물성 물 중에 티로솔의 더 높은 농도를 초래할 것이다. 또다른 구체예에서, 히드록시티로솔은 구멍을 내지 않은 올리브로부터 얻어진 식물성 물로부터 추출된다.

식물성 물을 제조하기 위해, 올리브로부터 올리브 과육은 먼저 압축되어 올리브 오일, 식물성 물을 포함하는 액상 혼합물 및 고체 부산물을 얻는다. 그후에, 식물성 물은 액체 상 혼합물의 나머지로부터 분리되고 수집된다. 식물성 물을 얻는 방법의 예는 위에서 참고한, 이들의 각각이 그들 전문으로 참고문헌에 의해 특별히 포함되는 공 동 소유의 미국 특허 Nos. 6,165, 475 및 6,197, 308(둘다 R. Crea 저)에서 기술된다.

화학 제조의 목적을 위해, 본 발명의 다양한 관점들을 자동화하는 것이 바람직하다. 이 관점에서, 한가지 구체예는 여기서 각각이 참고문헌에 의해 특별히 포함되는 Finch 등 공저의 미국 특허 Nos. 4,452, 744,4, 522,119 및 4,370, 274에서 개시된 바와 같은 장비의 사용을 계획한다. 간단히, Finch 등은 올리브로부터 올리브 오일을 회수하기 위한 장비를 교시한다. 처음에, 올리브는 올리브로부터 올리브 막공을 분리하는 과육 채취기로 공급되어 막공없는 올리브 알맹이를 얻는다. 알맹이는 그후 알맹이에 오일, 물과 소량의 올리브 과육을 포함하는 액체 상을 빼내기에 충분한 추출 압력을 가하는 추출 스크류에 의해 흡수된다. 액체 상은 저장소에 수집하고 그후 액체 상으로부터 과육을 분리하는 정화 원심분리기로 보내어올리브 오일과 식물성 물을 포함하는 혼합물을 얻는다. 정화 원심분리기는 그후 혼합물로부터 식물성 물과 소량의 고체 물질을 분리하여 실질적으로 식물성 물이 없는 올리브 오일을 얻고, 그것은 탱크에 수집된다.

본 발명을 실행하는데 사용될 수 있는 추가의 장치는 여기에서 참고문헌에 의해 특별히 포함되는 이탈리아 특허 Nos. 1276576 및 1278025에서 개시된다. 위에서와 같이, 이들 장치는 분쇄된 올리브 과육을 오일, 물, 및 고체 잔여물로 가공하기 전에 막공로부터 과육을 분리시키는데 사용될 수 있다.

2.올레유로페인을 히드록시티로솔로 전환

본 발명의 한가지 양태에서, 식물성 물중에 함유된 올레유로페인은 히드록시티로솔로 전환된다. 식물성 물의 pH는 (유기 또는 무기) 산의 첨가에 의해 감소될 수 있고, 식물성 물은 올레유로페인의 히드록시티로솔로의 가수분해를 촉진하는 상태하에서 배양된다. 샘플은 그후 분별되어 다른 화합물로부터 히드록시티로솔을 분리시킬 수 있다.

바람직한 구체예에서, 첨가되는 산은 시트르산이다. 산은 식물성 물에 첨가되어 pH를 1-5, 바람직하게는 2-4로 조절한다. 고체 시트르산은 연속적으로 교반하면서 바람직하게는 약 1000 리터의 식물성 물 당 약 25 내지 50 파운드의 양으로 첨가될 수 있다. 결과의 용액의 pH는 모니터링될 수 있고, 산의 더욱 첨가는 원하는 pH를 달성하기 위해 필요할 수 있다.

산은 또한 시트르산이 아닌 유기 또는 무기 산이 될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 산의 예는 미네랄 산-황산, 질산, 염산, 및 인산-으로 알려진 무기물질 및 카르복실 산, 술폰 산, 및 페놀 기에 속하는 유기 화합물을 포함한다. 식물성 물에 산의 첨가는 몇가지 목적을 수행한다: (i)그것은 공기/산소에 의해 빠른 산화로부터 식물성 물을 안정화하고; (ii)그것은 식물성 물의 발효 (박테리아)를 방지하고; (iii)그것은 올레유로페인을 가수분해하고, 그것을 히드록시티로솔로 전환한다. 한가지 구체예에서, 혼합물은 히드록시티로솔이 티로솔과 히드록시티로솔의 총 조합의 75-90%가 될때까지 배양시키고, 실질적으로 본래 혼합물중에 올레유로페인이 전혀 남아있지 않다.

3. 히드록시티로솔의 정제

올레유로페인의 히드록시티로솔로의 전환 후에, 식물성 물은 당업계에 공지된 많은 방법에 의해 분별될 수 있다. 대안으로서는, 식물성 물은 산으로 처리 하기에 앞서 분별될 수 있다.

위에서 기술된 바와 같이 얻어진 식물성 물은 낮은 분자량 폴리페놀, 특히 히드록시티로솔과 소량의 티로솔이 풍부한 용액을 제공한다. 가공된 물 중에 히드록시티로솔의 농도는 올리브 오일 추출 동안에 희석의 정도에 의존하여 리터당 4-5 그램 내지 리터당 10-15 그램의 범위가 될 수 있다. 한가지 구체예에서, 본 발명은 오염물질의 첨가없이 히드록시티로솔의 함량을 선택적으로 풍로드게 하는 추출 또는 정제의 방법을 제공한다. 따라서, 주요 폴리페놀성분인 히드록시티로솔은 폴리페놀 패밀리, 불순물, 현탁된 고체, 타닌산, 및 식물성 물에 함유된 다른 분자의 다른 구성원으로부터 분리된다. 히드록시티로솔은 따라서 현재의 합성 또는 자연 추출 방법에 의해서는 쉽게 얻을 수 없는 순도와 양으로 제조될 수 있다.

B.AIDS-관련된 신경계 상태의 치료

본 발명에 따르면, 신경계 장애와 관련된 다양한 상태를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다.

한가지 양태에서, 본원 방법은 그것을 필요로하는 환자에게 약 1: 1 내지 약 200: 1의 히드록시티로솔 대 올레유로페인의 중량비를 갖는 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 한가지 구체예에, 치료제는 AIDS와 관련된 신경계 상태에 대해 목표를 둔다. 치료를 위해 계획된 신경계 상태는, 한가지 구체예에서, HIV 바이러스 그 자체의 직접적 또는 간접적 효과이다. 대안으로서는, 본 발명의 방법에 따라 치료될 신경계 상태는 신경계의 면역 체계가 약해졌을 때만 발생하는 감염이다. 치료를 위한 바람직한 AIDS-관련된 신경계 상태는 다음과 같다 :

1.ADC

AIDS 치매 복합체(ADC)로 또한 알려진 HIV-1 관련된 치매, HIV/AIDS 뇌병증 또는 뇌염, 아급성 뇌염, 진행성 치매, HIV/AIDS 관련된 뇌 손상 및 AIDS 관련 치매는 다른 병인의 배제 후에, HIV-1 감염의 환경에서 인지 저하 및 미세 운동 기능장애의 징후와 증상들에 근거한 임상 진단이다. ADC는 진행성 또는 비교적 정적이 될 수 있다. 고-활성 항레트로바이러스 치료법(HAART)의 시기에서, 전격 ADC의 발생율은 감소되었다; 하지만, 더 높은 CD4 카운트를 갖는 보다 잠행성이고 지연된 치매의 발생율은 증가하는 것으로 나타난다(Dore, 1999).

10년 이상의 집중적인 연구에도 불구하고, ADC의 정확한 병태생리학은 정의되지 않고 남아있다. 병리학에서, 위축증 및 백색 물질 창백증은 보통 프랭크 말이집탈락 없이 관찰된다. 넓게퍼진 흉터형성 (신경아교증) 및 신경 세포 손실에도 불구하고, HIV-1은 직접적으로 신경 세포를 감염시키지 않는다. HIV-1은 오직 뇌에서의 대식세포에서만 발견되며, 뇌 바이러스 로드라기 보다는 대식세포 침윤의 정도는 치매 심각도에 가장 잘 부합된다(Glass, 1995). 방사선촬영술로, 진단은 광범위한 대뇌 위축증은 물론이고, 피질밑과 뇌실주위 백색 물질 ("HIV 뇌염")에서의 특징적인 변화에 의해 지지된다.

따라서, ADC는 HIV 감염의 "간접적" 영향으로 간주된다 : 신경계 손상은 신경면역 숙주 반응에 의해 주로 추진된다(Nottet, 1995). 일부 바이러스 생성물은 뇌 세포 배양에서 신경독성인 반면, 대식세포에 의해 분비되거나 또는 유발된, 전염증 분자는 진행중인 뇌 손상의 주요 효과기인 것처럼 보인다. 바이러스 단백질 생성물(viz.Tat)과 대식세포-유도된 시토카인(viz.TNF-α), 인터루킨(viz.IL-6), 및 산소 유리-라디칼 반응(viz.퍼옥시나이트라이트) 사이의 독성 상승작용은 AIDS 뇌에서 산화 스트레스에 대한 증강된 취약성을 이끄는 것으로 나타나고, 그 결과 대량의 세포 사멸을 초래한다 (Shi, 1998; Lipton, 1995).

ADC를 위해 승인된 치료는 없다. 일부 치료 경험이 없는, 또는 치료된 ADC를 갖는 환자 하에서 공격성 항레트로바이러스 치료법으로 인지 개선이 관찰될 수 있다(Cohen, 2001). 병리학적 관찰은 HIV 뇌염이 일반적인 발견으로 남아있다는 것을 나타낸다(Masliah, 2000). HAART 요법은, 아마도 치매의 심각도를 약화시키면서, HIV-관련된 뇌 손상을 방지하는 것으로 나타나지 않는다.

ADC와 관련된 신경계 증상은 많은 단점을 가지는 특정 약물로 치료되어 왔다. 예를 들어, HIV 치매와 관련된 정신이상은 할로페리돌 및 티오리다진으로 치료되어 왔다. 몰린돈은 정신이상 및 정신착란 HIV 치매 환자를 위해 사용되었다. 메틸페니데이트는 ADC와 연관된 우울증의 치료에 사용되었다. 전기-경련 치료법은 HIV-유발 혼미에 사용되었다. 이들 치료의 모두는 ADC의 증상을 개선하는 역할을 한다. 어떤 것도 ADC 자체를 치료하지 않는다.

본 발명의 한가지 구체예에 따르면, 치료제로 치료된 상태는 ADC 및 ADC이 연관되는 다양한 증상을 포함한다. ADC를 치료하는 방법의 예는 실시예 1-3에 기술되어 있다. 치료 약제는 치료 효과를 달성하고 ADC의 진행을 늦추거나 방해하기 위해 투여될 수 있고 또는 그들은 ADC을 나타내지 않지만 HIV 바이러스에 노출된 환자에게 예방으로 투여될 수 있다.

2.HIV-관련된 척수병증

HIV-관련 척수병증은 말기 AIDS를 갖는 환자의 대략 20%에서 일어나고 임상적으로 진행성 경련성마비 및 고유감각의 손실이 특징이며, 다리에서 두드러진다. 병적으로 이들 발견은 가슴 척수의 뒤 및 외측 기둥에서 가장 두드러진 공포 변화와 상호관련되며(공포 척수병증이라고 명명) 비타민 B₁₂결핍에서 보여진 것들과 형태학적으로 유사하다 (Petito et al, 1985).

부검 연구는 공포 척수병증은 오로지 더욱 심각한 경우만 평생동안 증상을 나타내며, AIDS로 죽는 환자의 50% 이하에서 발견된다는 것을 보여주었다(Dal Pan,1994).

따라서, 본 발명의 한가지 구체예에 따르면, HIV-관련 척수병증 및 HIV-관련 척수병증과 연관되는 증상이 치료된다.

3.말초 신경병증

또다른 구체예에 따르면, 본 발명은 말초 신경병증으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 환자에게 효과적인 말초 신경병증-치료량의 한가지 이상의 기술된 약제 또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 수반한다. 여전히 또다른 구체예에서, 본 발명은 말초 신경병증에 감염되기 쉬운 환자를 보호하기 위한 예방법을 제공한다. 이 방법은 환자에게 효과적인 말초 신경병증 예방 양의 본 발명의 한가지 이상의 약학적 조성물 또는 치료 약제를 투여하는 것을 수반한다.

말초 신경병증은 HIV 감염에서 마주치는 매우 일반적이고 불능으로 하는 문제이다. 그것은 낮은 CD4 카운트를 갖는 비교적 발전된 환자에서 주로 발전되고, DDC, DDI, 및 D4T을 포함하는 HIV를 치료하는데 주로 사용되는 몇가지 약물의 신경독성에 의해 악화될 수 있다. 그러나, 바이러스 감염 자체가 대칭성, 통증의, 원위 감각 신경병증을 초래하는 것이 분명하다. 이러한 본질은 대부분 항상 다리에서 감각의 가변적 손실 및 다리에서 부기, 찌르는 듯이 아픔, 욱신거리는 또는 다른 통증의 감각의 다양한 불편한 감각을 나타낸다. 이는 그것이 악화될수록 다리까지 확장되어 갈 수 있고 결국 손에 영향을 주기 시작할 수 있다. 그것은 AIDS 환자의 대략 20%에서 일어나고, 약물 유발 신경병증이 포함될 때는 훨씬 더 많은수에서 유사한 증상이 일어난다.

신경병증에서 경험하는 것과 같은 신경병증 통증의 치료는 악명높게 어렵다. 신경독성 약물을 최소화하고, 식이요법을 최대한 활용하고, 기여하는 비타민(특히 B₁₂및 티아민) 결핍이 전혀 없도록 확실히 보장하는 것이 중요한 첫번째 단계들이다. 알코올은 종종 신경독소이고, 계속적인 중 알코올 사용은 증상을 악화시킬 수 있다. 아스피린 및 이부프로펜과 같은 일상적인 진통제는 일반적으로 거의 경감을 제공하지 않는다. 마취약 조차도 이러한 종류의 통증을 충분히 경감시킬 수 없다.

4.시토메갈로바이러스 뇌염 및 뿌리척수염

시토메갈로바이러스는 AIDS 환자에서 빈번한 2차 바이러스 감염이며, 40%이하에서 망막염을 일으킨다. 부검 연구는 20-30%의 많은 AIDS 환자가 CMV 뇌염을 병적으로 가지는 반면, 아마도 거의 10%는 아마도 CMV의 결과인 임상 신경학적 황폐로 발전된다는 것을 암시한다. 개별적으로 또는 각각 다른것과 함께 일어날 수 있는 두가지 일반적인 신경학적 증후군이 존재한다. 첫번째는 척골 뿌리 및 척수를 공격하는 CMV의 결과이며 방광 기능의 빠른 손실, 안장 무감각증 및 가변적 정도의 통증 및 마비와 함께 다리 쇠약을 초래한다. CSF는 전형적으로 염증 패턴을 가지고, 때때로 CMV는 CSF로부터 배양될 수 있다. CMV DNA에 대한 CSF의 평가는 풍부한 바이러스 DNA를 드러낸다.

다른 제시는 단지 몇 주의 시간에 걸쳐 발전하는 치매의 증상을 갖는, 보다 공격성 형태의 AIDS 치매 복합체를 흉내낼 수 있고, 때때로 HIV 단독에 대해서는보기 드문시력, 청력 및 평형에 영향을 주는 뇌신경 이상에 관련된다. 척수액은 종종 이러한 장애에서 온화하지만, CMV DNA에 대한 CSF PCR은 포지티브이고, 그러한 임상 패턴이 보일때 진단을 강하게 지지한다. 이러한 장애는 단지 4-8 주의 기간에 걸쳐 일반적으로 빠르게 치명적이다. 따라서, 본 발명의 치료제 및 약학적 조성물로 치료된 상태는 한가지 구체예에 따르면, CMV 뇌염 및 뿌리척수염을 포함한다.

5.진행성 다초점 백색질뇌증 (PML)

PML는 발전된 면역결핍을 갖는 AIDS 환자에서 대게 일어나는 치사 제 2 바이러스 감염이다. 오늘날, AIDS 환자의 대략 6% 는 이러한 상태로 죽는다. JC 바이러스는 뇌로 들어가서 용해하여 희소돌기아교세포 (뇌에서 미엘린을 만들어내는 세포)을 감염시킬 수 있는 보편적인 바이러스이다. 따라서, 뇌의 말이집탈락은 쇠약, 감각의 손실, 시력의 손실, 평형 및 협응의 변화를 포함하는 광범위한 국소적 신경학적 증상을 초래한다. 왜냐하면 그것은 보통 가차없이 진행성이기 때문에, 심각한 신경학적 장애는 2-6 달의 기간에 걸쳐 발전되고 일반적인 장애로부터 신속하게 죽음을 맞이한다. 본 발명의 한가지 구체예에 따르면 PML은 기술된 치료제 또는 약학적 조성물로 치료된 상태이다.

6.다른 신경계 질환

본 발명의 방법에 의해 치료를 위해 계획된 추가의 신경계 질환 및 장애는 이것으로 제한되지는 않지만 알츠하이머병; Parkinson 질환; 근육 위축 가쪽 경화증(ALS), Huntington 질환 및 척수구멍증와 같은 운동 뉴런 질환 ; 조화운동불능,치매; 무도병; 근육긴장이상; 운동이상증 ; 뇌척수병증 ; 실질성 소뇌 변성; Kennedy 질환; Down 증후군; 진행성 핵상 마비 ; DRPLA, 뇌중풍 또는 다른 허혈 손상; 아래가슴문 증후군, 외상; 전기적 뇌 손상; 감압 뇌 손상; 다중 경화증 ; 간질 ; 뇌 또는 척수의 진탕 또는 관통상 ; 블라스트 오버-압력, 이온화 방사선, 및 유전적 신경계 상태와 같이 군진 위험에 노출로 인한 뇌 손상을 포함한다.

"유전적 신경계 상태"란 특이 유전자 또는 그 유전자 내에서의 돌연변이에 의해 유발되는 또는 상호관련이 있는 ; 예를 들어, 유전적 신경계 상태는 하나 이상의 특이 유전자에 의해 유발되거나 그것과 상호관련이 될 수 있는 신경계 상태, 또는 그것에 대한 질병소질을 의미한다. 유전적 신경계 상태의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 알츠하이머병, Huntington 질환, 척추 및 안구 근육 위축증, 유약 X 증후군, FRAXE 정신 지연, 근육긴장 퇴행위축, 척수소뇌 조화운동불능 타입 1, 소뇌중뇌-대뇌기저핵 위축증(근간대성 간질이 동반된 무도병아데토시스), 및 Machado-Joseph 질환을 포함한다.

위에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따라 치료하기 위해 현재 바람직한 상태는 AIDS-관련 신경계 장애를 포함한다. 본 발명에 따라 치료하기 위해 특히 바람직한 상태는 ADC를 포함한다.

본 발명은 또한 AIDS 및 AIDS-관련 신경계 장애를 치료하기 위한 조합의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 실행에 사용하기 위해 계획된 약제의 조합은 감염 바이러스 상태의 치료에 유용한 적어도 하나의 치료 약제와, 위에서 기술한 바와 같이 적어도 하나의 AIDS-관련 신경계 장애 치료제의 조합의 유효량을 사용함으로써 그러한 치료를 필요로하는 숙주에게 투여한다. 양호한 CNS 관통을 갖는 HIV 항바이러스의 예는 지도부딘, D4T, 네비라핀, 및 아바카비어를 포함한다.

C.산화 스트레스

한가지 양태에 따르면, 다른 담체를 통해 투여될 제제에서 본 발명의 치료제 또는 약학적 조성물의 사용은 산화 스트레스에 대해 몸을 보호하고 그러한 산화 스트레스에 의해 야기된 다른 질환의 폭발을 방지한다.

다른 타입의 유리 라디칼(산화 스트레스)은 허혈 또는 재관류 손상, 혈전증 및 색전증과 같은 범위의 질환, 죽상경화증, 기관지 천식 및 류마티스 관절염과 같은 알레르기/염증 상태, 이온화 방사선 또는 자외선 광에 의해 야기된 질환, 신경퇴행성 질환과 관련된 상태 예를 들어 Parkinson 질환 및 알츠하이머병, 노화, 세포자멸사, 괴사 및 경화증, 백내장, 육체적인 스트레스, 당뇨병, 자가면역 질환, 중독, 결장염, 헤마토크로시스(hematocrosis), 종양 및 항종양제 또는 면역 억제제 질환의 독성, 미숙 노화 또는 바이러스 또는 박테리아 감염의 결과 및 공기, 음식에 존재하는 내인성 또는 외인성 화학물질, 일반 환경 오염 또는 생활양식 관련 노출과 관련된 상태와 연관된다는 것이 알려져있다. 라디칼의 과잉 발생에 의해 야기된 지질 과산화 또는 DNA-산화는 상기 상태 및 질환에서 상당한 손상 경로를 구성할 수 있다.

산화 스트레스는 화학적으로, 육체적으로 또는 생물학적으로 유도될 수 있다. 화학적으로 유도된 산화 스트레스는 조직 손상을 일으키는 화합물에 의해 야기된다. 육체적으로 유발된 스트레스는 예를 들어 1) 방사능 또는 이온화 방사선또는 UV 방사선과 같은 방사선; 2) 혈액 흐름의 육체적인 봉쇄에 의해 야기되고; 생물학적으로 유발된 산화 스트레스는 포식세포, 외부 및 내부 세포에서 산화효소의 과도-반응과 함께, 몸 자체에 의한 방어이며, 한가지 예는 HIV 환자이다. 다른 예는 상기를 참고하여 천식, 류마티스 관절염, 당뇨병 등이다.

염증, 감염, 감마-방사선, UV 방사선 및 비타민/항산화제의 결핍과 같은 다른 상태는 위에서 언급한 다른 상태 및 질환을 이끄는 산화 스트레스를 일으킨다.

따라서, 본 발명은 한가지 양태에서, 그것을 필요로하는 사람에서 약학적 유효량의 실질적으로 정제된 히드록시티로솔 또는 히드록시티로솔과 올레유로페인의 실질적으로 정제된 혼합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 산화 스트레스를 치료하는 방법을 포함한다. 산화 스트레스 상태는 염증 반응, 심장 질환, 및 AIDS-관련 신경계 장애로구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.

D.생물학적 검사

AIDS-관련 신경계 상태를 치료하는데 있어서 주어진 페놀의 유효성은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.

1.신경심리학적 검사

환자의 인지 평가는 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, HIV-1 감염된 환자의 인지 평가는 Ryan 등(2001)에 의해 이전에 기술된 시험을 사용하여 수행될 수 있다. 간단히, 이들 시험은 구성원 (Rey Auditory Learning Test), 정신운동 속도(Trail-메이킹), 총체적이고 미세한 운동 기능성(Symbol Digit Substitutions, Grooved Pegboard), 추상적 사고 (Stroop CoorInterference), 및 기분(Center for Epidemiological Studies Depression Scale, Profile of Mood States)을 평가한다.

시험의 결과를 분석하여 각각의 환자의 수행을 교육-및 나이-조절된 표준 데이타에 근거한 평균 스코어와 비교함으로써 Z 스코어를 생성할 수 있다. 신경심리학 시험의 예는 하기 실시예 1에서 이용된 NPZ-8 시험이다.

2.대식세포 활성화

HIV는 뇌에 있는 대식세포에서 발견되고, 대식세포 침윤의 정도는 치매 심각도에 잘 대응된다(Adamson, 1999; Glass, 1995).

혈액-매개 대식세포 및/또는 CD4+ T 림프구는 바이러스를 뇌안으로 운반하고 그것을 혈관주위 및 실질 혈액-유도된 대식세포 및 미세아교세포로 수송할 수 있다(Bossi, 1998; Ellis, 1997; Brew, 1996).

혈청 및/또는 CSF에서의 대식세포 활성화의 대용의 마커는 당업계에 공지된 방법에 의해 확인될 수 있다.

3.HIV-1 바이러스 로드

본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 HIV 바이러스 로드에서의 임상적으로 상당한 감소를 유발하기에 충분한 시간과 양으로 투여된다. HIV 바이러스 로드는 당업자들에게 공지된 어떠한 방법에 의해 측정될 수 있다. 바이러스 로드의 측정 방법의 예는 미국 특허 No. 6,309, 632에서 기술된 바와 같이, HIV- 감염된 환자의 혈장, 혈청, 및/또는 CSF 중에 PCR에 의해 검출가능한 HIV-RNA의 수준(ml 당 카피들로 측정됨)을 결정하는 것이다.

4.추가적인 시험

본 발명의 한가지 구체예에서, 신경 세포 배양 시스템 또는 생체내 생물학적 시험은 국제 특허 출원 WO 97/38684에서 기술된 바와 같이, ADC으로 관찰된 것을 흉내내는 신경독성을 역전시키는데 있어서 조성물의 효능을 결정하는데 사용될 수 있다.

본 발명에 의해 계획된 추가의 시험은 : 이소프로스탄 F2, 산화 스트레스 및 지질 퍼옥시데이트의 마커의 측정; 혈장 콜레스테롤 및 HDL; 및 모노 및 폴리페놀 대사산물의 CSF 농도를 포함한다. 이들 시험을 수행하기 위한 방법은 당업자들에게 공지되어 있다.

E.염증 또는 염증-관련 상태의 치료

위에서 특별히 언급된 바와 같이, 본 발명의 또다른 양태에 따르면, 염증 또는 염증-관련 장애와 관련된 다양한 상태를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다.

염증 반응의 한가지 역할은 인체로부터 유해한 분자를 제거하는 목적을 수행한다. 다양한 범위의 병원성 손상은 염증 반응을 개시할 수 있다. 이들은 자가면역 자극, 감염, 알레르기항원, 이식된 조직에 대한 면역 반응, 유독한 화학물질, 독소, 허혈/재관류, 저산소증, 및 기계적 및 열적 외상을 포함한다. 전형적으로, 염증은 해로운 약제와 손상된 조직을 배출하고, 희석에 의해 약화되고, 분리시키는 역할을 하는 매우 국부적인 반응이다. 신체의 반응은 표적화된 약제를 제거하는 또는 외상 손상에 반응하는 과정에서, 그것이 숙주 조직에 대한 부적당한 손상을 초래할때 질병의 발생원이 된다.

염증은 죽상경화증을 포함하는, 많은 맥관 질환 또는 손상에서 병인의 성분이다. Blake, GJ and Ridker, PM (2002) J Internal Medicine 252: 283-294. 염증에 수반된 세포는 백혈구(즉, 면역 시스템 세포-호중구, 호산구, 림프구, 단핵세포, 호염기구, 대식세포, 가지돌기 세포, 및 마스트 세포), 혈관 내피, 섬유모세포, 혈관 평활근 세포, 및 근육세포를 포함한다.

백혈구에 의한 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)와 같은 염증 시토카인의 방출은 그것에 의해 면역 시스템이 감염을 포함하는 병원성 침입과 싸우는 수단이다. TNF-α는 백혈구와 내피 세포에서 부착 인자의 발현 및 활성화를 자극하고, 2차 자극에 대한 증강된 염증 반응을 위해 호중구를 준비시키고 부착성 호중구 산화 활성을 강화한다. 게다가, 대식세포/가지돌기 세포는 림프구에 대한 제시를 위한 항원을 프로세싱하는 보조 세포로서 작용한다. 림프구는, 차례로, 자극되어 전-염증 세포독성 세포로서 작용한다.

일반적으로, 시토카인은 산화 및 비산화 염증 활성을 강화하기 위한 호중구를 자극한다. 부적당하고 과도-방출의 시토카인은 조직-해로운 산화 및 비산화 생성물의 방출을 통해 역효과의 비대해진 병원성 효과를 생산할 수 있다. 예를 들어, TNFα은 호중구가 혈액 혈관 벽에 부착하고 그다음 혈관을 통해 손상의 부위로 이동하여 그들의 산화 및 비-산화 염증 생성물을 방출하도록 유도할 수 있다.

따라서, 본 발명의 방법은, 한가지 양태에서, 그러한 치료를 필요로하는 환자에서 염증 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 약학적 유효량의 실질적으로 정제된 히드록시티로솔 또는 히드록시티로솔과 올레유로페인의 실질적으로 정제된 혼합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다 .

환자는 검출가능한 임상적 증상 또는 마커의 정상 범위에 대해 생화학적 마커의 수준의 변화가 특징인 염증 상태를 가질 수 있다.

약 1: 1 내지 약 200: 1의 히드록시티로솔 대 올레유로페인의 중량비를 갖는 올리브 식물 추출물 치료제의 용량이 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 중량비는 약 5: 1 내지 약 100: 1이다. 더욱 바람직하게는, 중량비는 약 10: 1 내지 약 50: 1이다. 마커 수준이 정상 범위로 돌아감, 마커의 수준에서의 바람직한, 측정가능한 감소, 또는 임상적 증상에서의 바람직한 변화가 관찰될 때까지, 투여는 계속된다.

마커 또는 임상적 증상은 일반적으로 염증과 관련되는 것으로 당업계에 공지되어 있는 어떠한 수의 마커 또는 임상적 증상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 증상 및 마커는 특이 타입의 염증과 관련한다. 이들은 (i) 관절 염증의 경우에 관절 통증 및 부기에서의 증상 및 마커; (ii) 심장 염증의 경우에 높은 수준의 C-반응 단백질; (iii)기관지 염증의 경우에 호흡 고통; 및 (iv) 신경-염증의 경우 높은 CSF 수준의 이소프로스탄 또는 작용 또는 정신작용 지표를 포함한다. 마커는 TNF-α, 인터루킨-1, 인터루킨-6, 및/또는 인터루킨-8과 같은 시토카인이 될 수 있다. 다른 마커는 코르티코트로핀, 코르티솔 및/또는 프로락틴을 포함한다.

관절 염증의 경우에는, 염증 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 및/또는 급성 관절 염증, 만성 관절 염증, 또는 둘다를 수반하는 다른 염증 상태가 될 수 있다 .

본 발명의 약제 또는 추출물로 치료될 수 있는 추가의 염증 상태는 지연된 타입 과민 반응, 건선의 증상, 자가면역 질환, 기관 이식, 통증, 열, 또는 조직 이식 거부와 같은 상태를 포함한다. 자가면역 질환의 예는 Reynaud 증후군, 자가면역 갑상선염, EAE, 다중 경화증 또는 홍반루프스이다.

추가의 염증 상태의 예는 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 패혈증 또는 외상에서 파생된 다중 기관 손상 증후군, 심장근육 또는 다른 조직의 재관류 손상, 급성 사구체신염, 반응 관절염, 급성 염증 성분을 갖는 피부병, 급성 화농 수막염 또는 다른 중추신경계 염증 장애, 열적 손상, 혈액투석, 백혈구성분채집술, 궤양 결장염, Crohn 질환, 괴사 소장결장염, 과립백혈구 수혈 관련 증후군, 시토카인-유도 독성, 천식, 건선, 피부 일광화상, 염증 골반 질환, 염증 창자 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염 및 쓸개관염을 포함한다.

염증 상태는 급성 염증 반응 또는 알레르기 염증 반응이 될 수 있다.

치료제 혼합물은 당업계에 공지된 어떤 수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 치료제는 상기 섹션 II. A.에서 기술된 공정에 의해 제조된 추출물이다. 치료제를 제조하는 특히 바람직한 방법은 올리브로부터 식물성 물을 제조하는 단계; 선택적으로 약 1 내지 약 5의 pH를 만들기에 효과적인 양으로 산을 식물성 물에 첨가하는 단계; 그리고 실질적인 분율, 예를 들어 식물성 물에 본래 존재하는 올레유로페인의 적어도 75%가 히드록시티로솔로 전환될 때까지 산성화된 식물성 물을 배양하는 단계를 수반한다.

다양한 투여 방법이 본 발명에 의해 계획되고 하기 섹션 III 에서 더욱 상세하게 논의된다. 이들은 경구 송달, 근육내 주사, 정맥내 주사, 경피 송달, 및 점막을 통한 송달을 포함한다. 경구 송달이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 동물, 바람직하게는 사람, 개, 고양이 또는 가축 동물에서 염증, 관절염, 신경변성 및 결장 암과 같은, 다른 염증 관련된 장애의 치료 또는 완화에 유용하다.

흉골하(ss) 투여된 치료적으로 활성인 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위한 투약 요법은 환자의 나이, 체중, 성별 및 건강 상태, 질환의 심각도, 투여의 경로와 빈도, 및 사용된 특정 화합물을 포함하여, 다양한 인자에 의존하며, 따라서 폭넓게 변할 수 있다. 약학적 조성물은 약 0.1 내지 2000 mg/kg 체중의 범위, 바람직하게는 약 0.3 내지 50 mg/kg의 범위 그리고 가장 바람직하게는 약 0.6mg/kg로 활성인 성분을 함유할 수 있다. 일일 용량은 하루에 1 내지 4 용량으로 투여될 수 있다. 한가지 구체예에서 20mg의 일일 용량이 각각 5mg의 4 용량으로 송달된다.

본 발명의 활성 약제 또는 추출물은 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 약제는 일차적 치료제와 함께 투여하기 전, 후 및/또는 동안에 투여될 수 있다. 바람직한 조합의 약제는 글루코스아민 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 해삼 추출물, 가수분해된 상어 연골, 콜라겐 II, 및 메틸술포닐메탄을 포함한다.

본 발명의 활성 약제 또는 추출물과 조합하여 사용하려고 계획된 염증의 매개체의 추가의 억제제는 기질 금속단백분해효소 억제제, 아그레카나아제 억제제,TACE 억제제, 류코트린 수용체 대항제, IL-1 가공 및 방출 억제제, IL-1 ra, H (1)-수용체 대항제; 키닌-B (1)-및 B(2)-수용체 대항제; PGD-, PGF-PGI (2)-, 및 PGE-수용체 대항제와 같은 프로스타글란딘 억제제; 트롬복산 A (2) (TXA2-) 억제제; 5-및 12-리폭시게나아제 억제제; leukotriene LTC (4)-, LTD (4) /LTE (4) -, 및 LTB (4)-억제제 ; PAF- 수용체 대항제; 다양한 친수성 기와 함께 오로티오 기의 형태에 있는 금; 면역억제, 예를 들어, 시클로스포린, 아자티오프린, 및 토트렉사트; 항-염증 글루코코르티코이드 ; 페니실라민 ; 히드록시클로로퀸 ; 항-통풍(gout)제, 예를 들어, 콜히친, 크산틴 산화효소 억제제, 예를 들어, 알로푸리놀, 및 요산배설촉진제, 예를 들어, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 포함한다.

III.약학적 조성물

여기서 기술된 치료 조성물은 피하, 정맥내, 비경구로, 복막내로, 진피내, 근육내, 국소로, 소화관(예를 들어, 경구적으로), 직장으로, 코로, 볼쪽으로, 질로, 흡입 스프레이에 의해, 약물 펌프에 의해 또는 삽입된 저장소를 통해 종래의 비독성, 생리학적으로 (또는 약학적으로) 허용가능한 담체 또는 운반체를 함유하는 투약 제제로 투여될 수 있다.

특정 구체예에서, 치료를 필요로하는 국부적인 영역에 국소적으로 본 발명의 약제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다; 이것은 예를 들어, 제한하려는 것이 아니고, 수술 동안에 국소 주입, 국소 도포, 경피 부착포, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌약에 의해, 또는 임플란트에 의해 달성될 수 있고, 상기 임플란트는 시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유와 같은 막을 포함하여, 다공질, 비-다공질, 또는 젤라틴 물질이다.

약물을 중추신경계로 보내는 것이 바람직할 때, 약물을 그곳을 통해 송달하기에 적절한 시간동안 기회주의적으로 혈액 뇌 장벽을 열 수 있는 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 5% 만니토스와 물의 조성물이 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 약학적 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 치료에 (또는 예방에) 효과적인 양의 약제, 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 그러한 담체는 이것으로 제한되지는 않지만, 염수, 완충된 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 그들의 조합을 포함한다. 담체 및 조성물은 무균이 될 수 있다. 제제는 투여의 방식에 적합해야 한다.

적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 이것으로 제한되지는 않지만 물, 염 용액 (예를 들어, NaCl), 알코올, 아라비아 고무, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점착성 파라핀, 향료 오일, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 등을 포함한다.

약학적 제제는 원한다면, 멸균할 수 있고 예를 들어, 활성인 화합물과 해롭게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색, 항료 및/또는 방향 물질등의 보조제와 혼합될 수 있다.

조성물은 원한다면 또한 소량의 습윤 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 조성물은 액체 용액, 현탁액, 유탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방성 조제물, 또는 분말이 될 수 있다. 조성물은 전통적인 결합제 및 트리글리세리드와 같은 담체와 함께 좌약로서 조제될 수 있다. 경구 조제물은 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트, 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다.

조성물은 일상적인 과정에 따라 사람에게 정맥내 투여하기에 적합한 약학적 조성물로서 조제될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 무균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 곳에, 조성물은 또한 가용화제 및 주사의 부위에서 통증을 완화하기 위한 국소 마취제를 또한 포함할 수 있다.

일반적으로, 성분들은 개별적으로 또는 함께 혼합되어 단위 투약 형태로 예를 들어, 활성 약제의 양을 지시하는 앰풀 또는 샤세(sachette)과 같은 밀폐 기밀 용기에 건조 동결건조된 분말 또는 무수로서 농축액으로서 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 그것은 무균 약학적 등급 물, 염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입 병으로 투여될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 무균수 또는 염수의 앰풀이 제공되어 투여에 앞서 성분들이 혼합될 수 있도록 한다.

국소 도포를 위해, 국소 도포와 융화가능한 담체를 포함하고 바람직하게는 물보다 더 큰 동적 점도를 가지는, 스프레이가능하지 않은 형태, 점착성에서 반-고체 또는 고체 형태로서 사용된다. 적합한 조제물은 이것으로 제한되지는 않지만 용액, 현탁액, 유탁액, 크림, 연고, 분말, 관장제, 로션, 졸, 도찰제, 고약, 에어로졸, 등을 포함하며, 이것은 원한다면, 살균되거나 보조제, 예를 들어, 보존제,안정화제, 습윤제, 완충제 또는 삼투압에 영향을 주기 위한 염등과 혼합된다. 약물은 화장품 조제물안으로 혼입될 수 있다. 국소 도포를 위해, 또한 활성인 성분, 바람직하게는 고체 또는 액체 불활성 담체 물질과 조합하여, 압착 병에 또는 가압 휘발성, 정상적으로는 가스상 분사제, 예를 들어, 가압 공기와 혼합되어 포장되는 분무가능한 에어로졸 제제가 적합하다.

특정 장애 또는 상태의 치료에 효과적일 약제 또는 약제들의 양은 장애 또는 상태의 성질에 의존할 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 시험관내 또는 생체내 검정은 최적의 투약 범위를 확인하는데 도움을 주기 위해 선택적으로 사용될 수 있다. 조제물에서 사용될 정확한 용량은 또한 투여의 경로, 및 질환 또는 장애의 심각도에 의존할 것이며, 의료인 및 각각의 환자의 환경의 판단에 따라 결정되어야 한다.

상기로부터, 본 발명의 다양한 목적 및 특징들이 어떻게 충족되는지 볼 수 있다.

발명의 개요

따라서, 한가지 양태에서, AIDS-관련된 신경계 장애의 치료를 필요로하는 환자에서 그러한 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 방법은 환자에게 히드록시티로솔 및 올레유로페인을 갖는 치료제의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 한가지 구체예에서, 약 1: 1 내지 약 200: 1의 히드록시티로솔 대 올레유로페인의 중량비. 또다른 구체예에서, 중량비는 약 5: 1 내지 약 100: 1이다. 여전히 또다른 구체예에서, 히드록시티로솔 및 올레유로페인의 중량비는 약 10: 1 내지 약 50: 1이다.

바람직한 구체예에서, 치료제는 올리브로부터 식물성 물을 생산하는 단계, 약 1 내지 약 5 사이의 pH를 생산하는데 유효한 양으로 산을 식물성 물에 첨가하는 단계, 및 식물성 물에 본래 존재하는 올레유로페인의 적어도 75%가 히드록시티로솔로 전환될 때까지 산성화된 식물성 물을 배양하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다.

치료를 위한 장애의 예는 AIDS 치매이다. 투여의 바람직한 경로는 경구 송달을 포함한다.

한가지 구체예에서, 투여는 제 2 질환 치료제를 투여하는 것을 더욱 포함한다. 제 2 치료제의 투여는 제 1 치료제의 투여 전 또는 후에 있을 수 있다. 대안으로서는, 제 2 치료제의 투여는 제 1 치료제의 투여와 동시에 일어난다. 바람직하게는 제 2 치료제는 항레트로바이러스 약제이다.

또다른 구체예에서, 제 1 약제는 하루에 약 0.1 mg/kg 내지 2000 mg/kg의 용량에서 투여된다. 바람직하게는, 제 1 약제는 하루에 약 0.3 mg/kg 내지 1 mg/kg의 용량에서 투여된다. 훨씬 더 바람직하게는, 약제는 하루에 약 0.6 mg/kg의 용량에서 투여된다.

한가지 구체예에서, 환자는 사람이다. 또다른 구체예에서, 약제를 건조하여 분말 추출물을 제공한다. 여전히 또다른 구체예에서, 약제는 정제, 캡슐, 또는 환약의 형태이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 그러한 치료를 필요로하는 환자에서 AIDS-관련된 신경계 장애를 치료하는 방법을 계획한다. 방법은 약학적으로 유효량의 실질적으로 정제된 히드록시티로솔 또는 히드록시티로솔과 올레유로페인의 실질적으로 정제된 혼합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 양태는 검출가능한 임상적 증상 또는 마커의 정상 범위에 관하여 생화학적 마커의 수준의 변화가 특징인 염증 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 방법은 올리브 식물 추출물 치료제의 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한가지 구체예에서, 추출물은 약 1: 1 내지 약 200: 1의 히드록시티로솔 대 올레유로페인의 중량비를 가진다. 또다른 구체예에서, 중량비는 약 5: 1 내지 약 100: 1 이다. 바람직하게는 중량비는 약 10: 1 내지 약 50: 1이다.

방법은 상기 투여를 마커 수준이 정상 범위로 돌아감 또는 임상적 증상에서의 원하는 변화가 관찰될 때까지 상기 투여를 계속하는 것을 더욱 포함한다. 마커 또는 임상적 증상은 (i) 관절 염증의 경우에 관절 통증 및 부기에서의 증상 및 마커 ; (ii) 심장 염증의 경우에 높은 수준의 C-반응 단백질; (iii) 기관지 염증의 경우에 호흡 고통; 및/또는 (iv) 신경-염증의 경우에 이소프로스탄 또는 작용 또는 정신작용 지표의 높은 CSF 수준이 될 수 있다.

한가지 구체예에서, 마커는 종양 괴사 인자-α, 인터루킨-1, 인터루킨-6, 및/또는 인터루킨-8과 같은 시토카인이다.

또다른 구체예에서, 마커는 코르티코트로핀, 코르티솔 및/또는 프로락틴이다.

한가지 구체예에서, 염증 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 및 급성 관절 염증, 만성 관절 염증, 또는 둘다를 수반하는 다른 염증 상태로 구성되는 군으로부터 선택된다.

추출물은 (a) 올리브로부터 식물성 물을 생산하는 단계 ; (b) 약 1 내지 약 5의 pH를 생산하기에 유효한 양으로 산을 식물성 물에 첨가하는 단계; 및 (c) 식물성 물에 본래 존재하는 올레유로페인의 적어도 75%가 히드록시티로솔로 전환될 때까지 산성화된 식물성 물을 배양하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조될 수 있다.

투여는 경구 송달, 근육내 주사, 정맥내 주사, 경피 송달, 및/또는 점막을 통한 송달로 구성되는 군으로부터 선택된 방법을 포함할 수 있다. 바람직하게는 투여는 경구 송달을 포함한다.

본 발명의 한가지 구체예에서, 투여는 제 2 질환 치료제를 투여하는 것을 더욱 포함한다. 제 2 치료제의 투여는 제 1 치료제의 투여 전, 후 또는 동시에 될 수 있다. 제 2 치료제는 글루코스아민 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 해삼 추출물, 가수분해된 상어 연골, 콜라겐 II, 및 메틸술포닐메탄으로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 성분들을 포함한다.

본 발명의 한가지 구체예에서 약제 또는 추출물은 하루에 약 0.1 mg/kg 내지 2000 mg/kg의 용량으로 투여된다. 바람직하게는 약제 또는 추출물은 하루에 약 0.3 mg/kg 내지 1 mg/kg의 용량으로 투여된다. 보다 바람직하게는, 약제는 하루에 약 0.6 mg/kg의 용량으로 투여된다.

한가지 구체예에서, 환자는 사람이다.

또다른 구체예에서, 약제는 건조되어 분말 추출물을 제공한다.

여전히 또다른 구체예에서, 약제는 정제, 캡슐, 또는 환약의 형태이다. 대안으로서는, 약제는 액체 또는 액체 점적약제의 형태가 될 수 있다.

더욱 확장된 양태에서, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서, 약학적 유효량의 실질적으로 정제된 히드록시티로솔 또는 히드록시티로솔과 올레유로페인의 실질적으로 정제된 혼합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증 상태의 치료 방법을 제공한다. 한가지 구체예에서, 염증 상태는 지연된 타입 과민 반응, 건선의 증상, 자가면역 질환, 기관 이식, 통증, 열, 및 조직 이식 거부로 구성되는 군으루부터 선택된 상태에 반응한다. 바람직하게는, 자가면역 질환은 : Reynaud 증후군, 자가면역 갑상선염, EAE, 다중 경화증 및 홍반루프스로 구성되는 군으로부터 선택된다.

또다른 구체예에서, 염증 상태는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 패혈증 또는 외상에서 파생된 다중 기관 손상 증후군, 심장근육 또는 다른 조직의 재관류 손상, 급성 사구체신염, 반응 관절염, 급성 염증 성분을 갖는 피부염, 급성 화농 수막염 또는 다른 중추신경계 염증 장애, 열적 손상, 혈액투석, 백혈구성분채집술, 궤양 결장염, Crohn 질환, 괴사 소장결장염, 과립백혈구 수혈 관련된 증후군, 및 시토카인-유도 독성으로 구성되는 군으로부터 선택된 상태에 반응한다.

여전히 또다른 구체예에서, 염증 상태는 천식, 건선, 피부 일광화상, 염증 골반 질환, 염증 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염 및 쓸개관염으로 구성되는 군으로부터 선택된 상태로부터 기인한다.

여전히 또다른 구체예에서, 염증 상태는 급성 염증 반응이다. 대안으로서는, 염증 상태는 알레르기 염증 반응이다.

본 발명의 하기 상세한 설명을 수반되는 도면과 함께 읽으면 본 발명의 이들 및 다른 목적 및 특징들이 보다 충분히 이해될 것이다.

하기 실시예는 여기서 기술된 발명을 더욱 예증하는 것이며 절대 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.

실시예 1

연구 과정

이것은 적어도 8 주 동안 안정적인 약물처치 요법(항레트로바이러스 및 다른 약물처치)에 있었던, HIV-관련 인지 기능장애를 갖는 32명 이하의 환자의 가망있는, 무작위, 이중-블라인드, 플라시보-제어된 6주 평행 연구이다. 환자는 두개의 그룹이 이러한 중요한 임상 변수에 관해서 균형을 이루도록 보장하기 위해, HIV-1 바이러스 로드 < 50,000 카피/ml 대 50,000 카피/ml 이상에 대하여, "치우친 코인" 파라다임에 근거하여 무작위화로 계층화될 것이다. 환자는 경구로 섭취될 활성인 성분 (20 mg 총 페놀) 또는 동일한 플라시보 정제(제조업체에 의해 제공됨)를 받을 것이다. 환자, 연구자 및 후원자에게는 연구가 완료될 때까지 치료 지시를 알리지 않을 것이다.

기준선에서 그리고 연구 6주째에, 신경 정신과 검사(NPZ-8), 신경계 검사, 비뇨 F2 이소프로스탄, 혈청 베타-2 마이크로글로불린, HIV-1 바이러스 로드, CD4 림프구 카운트, 혈청 화학 (전해질, 콩팥 및 간 기능 시험), 응고 프로파일, 및 지질 프로파일을 얻을 것이다.

각각의 환자로부터 대략 15mL의 혈액을 기준선 및 6 주째에 얻을 것이다. 20 mL의 소변 샘플은 이 시점에서 얻을 것이다. 연구 2주 및 4주에, 환자는 상태의 어떠한 변화 또는 부작용에 관하여 연구 보조자에 의해 전화로 연락을 받을 것이다. 부작용은 적절할 때 PI에 의해 평가될 것이다.

8명 이하의 환자는 CSF F2 이소프로스탄, B2 마이크로글로불린, CSF 바이러스 로드의 평가, 및 히드록시티로솔-유도 대사산물의 측정을 위해 기준선 및 6 주에서 허리 천자에 동의할 것이라고 예상된다. LP는 PI에 의해 수행될 것이다.

PI, 예를 들어, 넓은-증명된 신경과의사, 신경-AIDS 전문가 및 이전 ADC 실험에서의 Pi는 환자 선택 및 신경학적 검사를 수행할 것이다. 신경정신과 배터리,NPZ-8는 투여하는데 약 30 분이 걸리고, ADC 모집단에서 입증되었고 ADC 치료 실험에서 가장 통상적으로 사용되는 기구이다. 신경학적 검사는 대략 30 분이 소요될 것이다. 기준선 및 추적 방문은 평균 환자에 대해, 정맥절개술을 포함하여, 각각 90 분 이하가 걸려야 한다. 각각의 추적 전화 콜은 평균적으로, 대략 10 분이 걸릴 것이다.

비뇨 및, 만일 이용가능하다면, CSF F2-이소프로스탄 검정법은 이러한 및 다른 프로스타글란딘 검정법을 수행하는 최첨단 기술을 사용하는 실험실에서 수행될 것이다.

환자의 치료 지시를 모르는, CSF 페놀 (히드록시티로솔) 농도가 측정될 것이다,

자진해서 기준선 및 추적 허리 천자를 겪는 환자는 각각 자발적으로 동의할 것이다. LP를 받는 것이 내키지 않기 때문에 어떤 환자도 연구에서 참여를 거절당하지 않을 것이다. 과정은 전형적으로 20 분이 걸린다. 환자는 만일 그들의 원한다면, 과정후에 일정 시간동안 반듯이 드러누워 있을 수 있다. 그러나, 통상적인 믿음과는 반대로, LP후 바로누운 상태로 있는 것은 LP 후 두통의 발생(10%)에서의 감소와 관련이 없다. LP후 두통이 일어나면, 환자는 치료를 제공받을 것이다. (혈액 패치: > 85% 성공율).

실시예 2

데이타 분석

안전도 데이타는 기술적으로 지도화 부작용에 대해 2 그룹-활성 대 플라시보-사용 COSTART 관점에 대해 요약될 것이다.

실험실 안전도 평가에서의 변화 스코어(혈청 전해질, BUN, 크레아티닌, CBC 및 감별, PT, PTT, 혈소판, 총 및 HDL 콜레스테롤, AST, ALT, 총 빌리루빈)가 요약될 것이다.

연구 6주에서 기준선과 비교한, 이소프로스탄 F2의 그룹 평균 농도에서 일차적 효능 가변적-차이는 기준선 농도의 정상화와 함께, 2-측 스튜던트의 T 시험을 사용하여 분석될 것이다. 이러한 변수의 정상 분포가 가정될 수 없기 때문에, Wilcoxin 싸인 등급 시험은 또한 치료 대 플라시보 그룹을 비교하기 위한 시험 통계치의 결정으로, 정도에 따라 등급분류된, 개개의 환자에 있어서 기준선에서부터 연구 6주에까지 Iso-F2에서의 차이를 검사하기 위해 사용될 것이다. 2차 변수에 관해서는, 이들 접근은 혈청 및 가능한 곳에서는, 소변 중에서 기준선으로부터 B2 마이크로글로불린과 HIV-1 바이러스 로드의 차이를 검사하는데 사용될 것이다. 기술적인 개략적인 통계치는 하위그룹에 대해 제공될 것이다.

모든 분석은 SAS 소프트웨어를 사용하여 독립적인 제 3 무리에 의해 수행될 것이다.

실시예 3

환자 선택

모든 환자들은 Western Blot에 의해 확인된, Elisa에 의해 HIV-1 양성혈청반응 이 될 것이다.

이러한 모집단을 연구하기 위한 이론적 해석: ADC 또는 HIV-관련 인지 운동증후군을 위한 입증된 치료가 존재하지 않는다. HIV-1 감염의 결과로서 일어나는 뇌 손상은 고도로-활성인 항레트로바이러스 치료법에도 불구하고, AIDS 환자를 계속해서 괴롭힌다. HIV-1 감염된 개인이 더 오래 살수록, ADC 유병율, 및 아마도 발생율은, 어쩌면 증가할 것이다.

32명 이하의 환자가 등록될 것이다. ADC 임상 실험으로부터 20% 탈락율이 전형적이라는 것을 감안하면, 전체 데이타가 그러면 각 그룹에서 대략 12명의 환자에 대해 유용할 것이라는 것이 예상된다. 샘플 크기는 예비 안전도 및 건강상태 양호 연구에 적당하다. 통계적 유의성은 이 작은 연구에서 일차적 효능 종점에 대해 예상되지 않고; 그룹 차이 쪽으로의 경향이 검출될 것이다.

적어도 3 개월동안 HIV-관련 인지-운동 증후군 또는 프랭크 ADC의 징후 및 증상을 가지고 (단계 0.5-2 Memorial Sloan Kettering AIDS Deemntia Scale) 그리고 Karnovsky 스코어 > 50 (일일 필요량의 대부분에 대해 치료가능하지만 일부 보조를 필요로 할 수 있다)을 갖는, 18세가 넘는 HIV-1 양성혈청반응 남자와 여자는 등록할 자격이 있을 것이다. 환자들은 적어도 3 개월 동안은 항레트로바이러스의 안정적인 요법과 어떠한 다른 의학적 치료를 받을 것이고, 연구의 지속기간동안 그들의 현재 요법으로 남아있기를 합리적으로 기대할 것이다. 다른 조사 프로토콜이나 약제에서의 환자들은 배제될 것이다. 갑상선 질환, 비타민 결핍, 남성호르몬 결핍(남성이라면), 신경매독, 다른 CNS 질환, 미제어된 간질, 미치료된 우울증, 간 또는 요독 뇌병증, 외상 뇌 손상 또는 약물 또는 알코올 남용과 같은, 인지 손상의 다른 원인은 등록하기 전에 표준 평가를 통해서 배제될 것이다. 만일 적절한 정밀검사가 수행되지 않았다면, 잠재적인 환자는 평가를 위해 그 또는 그녀의 일차적 공급자에게 다시 위탁될 것이다. 환자는 보행할 것이고, PI의 판단에 있어서, 안전한 참여 또는 프로토콜과의 순응도를 배제할 어떠한 활성인 임상적으로 상당한 전신 질환(HIV를 제외)도 갖지 않는다.

상기 실시예 1-3으로부터의 초기 결과는 소변중의 8-이소프로스탄 수준에서의 통계적으로 상당한 호전적인 변화를 보여주었다.

실시예 4

관절염 연구

류마티스 관절염을 갖는 개개인의 그룹과 스트레스 반응성 프로토콜을 갖는 골관절염을 갖는 그룹을 시험하고, 활성 약제(20mg 총 페놀) 보충의 4 주 전과 후, 동일한 기간에 걸쳐 보충이 없는 대조군과 비교한다. 측정은 심장 박동, 혈액 압력, 코르티솔, ACTH, PRL, 시토카인 및 CRP을 포함할 것이다.

활성 약제 보충의 10 주 전과 후에 류마티스 관절염을 갖는 개개인을 시험하고, 물 유산소 운동을 하는 그룹과 개입이 전혀 없는 대조군 그룹과 비교한다. 측정은 질환 활성, 프로스타글란딘, 코르티솔, PRL, CRP, 기분 변화, 적응도 측정, 및 내성의 평가를 포함할 것이다.

4주동안 활성 약제 보충을 한 및 하지 않은 시험 류마티스 관절염을 갖는 개개인을 시험하고, 1 Rep Max의 70%에서 레그 프레스 세트를 사용하여 운동 강도 시험에 대한 그들의 급성 상태 반응을 조사한다. 측정은 코르티솔, PRL, CRP, 및 염증 시토카인의 패널을 포함할 것이다.

Cox-2 억제제를 갖는 및 갖지 않는, 콜라겐트-유도 관절염 마우스 모델에서 1.3mg, 13mg 및 130mg/마우스에서 증가하는 농도의 활성 약제를 평가한다. 포지티브 대조군은 가장 높은 용량 수준에서 Cox-2 억제제, NSAID, 또는 스테로이드로의 치료를 포함한다. 부기와 같은 매개변수는 발목 너비 측정; 단핵 세포 닮은 결절 형성, 판누스 형성, 뼈 진무름 및 활액 과다형성을 특징으로 하는 조직병리학 스코어 수반 하부활액 염증; 방사선 스코어; 및 시토카인 분석 스코어 측정 수준의 TNF-α, IL-1, JE/CCLE (마우스 모노코사이트 화학쏠림 단백질-1), 및 IL-8에 의해 결정된다.

급성 염증/손상 모델로서 마우스 모델의 사용은 50μg의 LPS 및 D-갈락토사민 (600mg/kg)의 단일 복막내 주사에 의해 유발된 TNF-α및 IL-1의 수준을 감소시킴으로써 생존을 증가시키는 억제제를 평가하기 위한 것이다. 이 모델에서, 마우스는 LPS/D-Gal 복강내로 주사하기 12시간 전에 활성 약제(1.3 ; 13; 및 130mg/마우스)로 처리된다. 마우스의 생존은 LPS/D-Gal로 주사후 72 시간동안 이어진다. 72 시간때에, 혈액은 ELISA에 의해 TNF-α 및 IL-1 수준의 측정을 위해 눈확후방 천자에 의해 모든 마우스로부터 수집된다.

추가의 예시의 연구는 THP-1 단핵세포에 의한 LPS에 의해 유도된 TNF-α 및 IL-1 생산, 섬유모세포에 의한 IL-8 생산; 사람 호중구로부터 수퍼옥사이드와 과산화수소생산의 수준에 대한 활성 약제의 효과 ; LPS 첨가하기 전에 첨가된 활성 약제로 단핵세포 및 섬유모세포에서 기저 수준의 Cox-1과 LPS-유발 수준의 Cox-2 조절을 포함한다.

본 명세서에서 언급된 모든 공보와 특허 출원은 본 발명이 속하는 당업자들의 수준을 표시하는 것이다. 모든 공보와 특허 출원은 마치 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 명확하고 개별적으로 참고문헌에 의해 포함되도록 지시되는 것처럼 동일한 범위로 참고문헌에 의해 여기에 포함된다.

비록 본 발명이 특정 구체예에 대해서 기술되었지만, 본 발명으로부터 벗어나지 않고 다양한 변화와 수정이 만들어질 수 있다는 것은 당업자들에게 명백할 것이다.

Claims

환자에게 약 1: 1 내지 약 200: 1의 히드록시티로솔 대 올레유로페인의 중량비를 갖는 치료제의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로하는 환자에 있어서 AIDS-관련된 신경계 장애의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 중량비는 약 5:1 내지 약 100:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 중량비는 약 10:1 내지 약 50:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 약제는

(a) 올리브로부터 식물성 물을 생산하는 단계 ;

(b) 약 1 내지 약 5의 pH를 생산하기에 유효한 양으로 산을 식물성 물에 첨가하는 단계;

(c) 식물성 물에 본래 존재하는 올레유로페인의 적어도 75%가 히드록시티로솔로 전환될 때까지 산성화된 식물성 물을 배양하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 장애는 AIDS 치매인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 투여는 경구 송달을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 투여는 제 2 질병 치료제의 투여를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 제 2 치료제의 상기 투여는 제 1 치료제의 투여 전 또는 후인 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 제 2 치료제의 상기 투여는 제 1 치료제의 투여와 동시에 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 제 2 약제는 항레트로바이러스 약제인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 약제는 하루에 약 0.1 mg/kg 내지 2000 mg/kg의 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11항에 있어서, 약제는 하루에 약 0.3 mg/kg 내지 1 mg/kg의 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 약제는 하루에 약 0.6 mg/kg의 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 환자는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 약제는 건조되어 분말 추출물을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 약제는 정제, 캡슐, 또는 환약의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 약제는 액체(점적약제)인 것을 특징으로 하는 방법.
실질적으로 정제된 히드록시티로솔 또는 히드록시티로솔과 올레유로페인의 실질적으로 정제된 혼합물의 약학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 AIDS-관련된 신경계 장애의 치료 방법.
검출가능한 임상적 증상 또는 마커의 정상 범위에 관하여 생화학적 마커의 수준의 변화가 특징인 염증 상태를 갖는 환자의 치료 방법에 있어서,

약 1: 1 내지 약 200: 1의 히드록시티로솔 대 올레유로페인의 중량비를 갖는 올리브 식물 추출 치료제의 용량을 환자에게 투여하는 단계,

마커 수준이 정상 범위로 돌아감 또는 임상적 증상에서의 원하는 변화가 관찰될 때까지 상기 투여를 계속하는 단계를 포함하고,

이때 마커 또는 임상적 증상은

(i) 관절 염증의 경우에 관절 통증 및 부기에서의 증상 및 마커 ;

(ii) 심장 염증의 경우에 높은 수준의 C-반응 단백질;

(iii) 기관지 염증의 경우에 호흡 고통; 및

(iv) 신경-염증의 경우에 이소프로스탄 또는 작용 또는 정신작용 지표의 높은 CSF 수준으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 마커는 종양 괴사 인자-α, 인터루킨-1, 인터루킨-6, 및/또는 인터루킨-8로 구성되는 군으로부터 선택된 시토카인인 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 마커는 코르티코트로핀, 코르티솔 및/또는 프로락틴으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 중량비는 약 5:1 내지 약 100:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 22항에 있어서, 상기 중량비는 약 10:1 내지 약 50:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 염증 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 및 급성 관절 염증, 만성 관절 염증, 또는 둘다를 수반하는 다른 염증 상태로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 추출물은

(a) 올리브로부터 식물성 물을 생산하는 단계 ;

(b) 산을 약 1 내지 약 5의 pH를 생산하기에 유효한 양으로 식물성 물에 첨가하는 단계; 및

(c) 식물성 물에 본래 존재하는 올레유로페인의 적어도 75%가 히드록시티로솔로 전환될 때까지 산성화된 식물성 물을 배양하는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 투여는 경구 송달, 근육내 주사, 정맥내 주사, 경피 송달, 및 점막을 통한 송달로 구성되는 군으로부터 선택된 방법을 포함하는 것을특징으로 하는 방법.
제 26항에 있어서, 상기 투여는 경구 송달을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 투여는 제 2 질병 치료제를 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 제 2 치료제의 상기 투여는 제 1 치료제의 투여 전 또는 후인 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 제 2 치료제의 상기 투여는 제 1 치료제의 투여와 동시에 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항에 있어서, 제 2 치료제는 글루코스아민 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 해삼 추출물, 가수분해된 상어 연골, 콜라겐 II, 및 메틸술포닐메탄으로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 약제는 하루에 약 0.1 mg/kg 내지 2000 mg/kg의 용량에서투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32항에 있어서, 약제는 하루에 약 0.3 mg/kg 내지 1 mg/kg의 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 33항에 있어서, 약제는 하루에 약 0.6 mg/kg의 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 환자는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 약제는 건조되어 분말 추출물을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 약제는 정제, 캡슐, 또는 환약의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 상기 약제는 액체 또는 액체 점적약제인 것을 특징으로 하는 방법.
실질적으로 정제된 히드록시티로솔 또는 히드록시티로솔과 올레유로페인의실질적으로 정제된 혼합물의 약학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 염증 상태의 치료 방법.
제 39항에 있어서, 상기 염증 상태는 지연된 타입 과민 반응, 건선의 증상, 자가면역 질환, 기관 이식, 통증, 열, 및 조직 이식 거부로 구성되는 군으루부터 선택된 상태에 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 40항에 있어서, 자가면역 질환은 Reynaud 증후군, 자가면역 갑상선염, EAE, 다중 경화증 및 홍반루프스로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 39항에 있어서, 염증 상태는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 패혈증 또는 외상에서 파생된 다중 기관 손상 증후군, 심장근육 또는 다른 조직의 재관류 손상, 급성 사구체신염, 반응 관절염, 급성 염증 성분을 갖는 피부염, 급성 화농 수막염 또는 다른 중추신경계 염증 장애, 열적 손상, 혈액투석, 백혈구성분채집술, 궤양 결장염, Crohn 질환, 괴사 소장결장염, 과립백혈구 수혈 관련된 증후군, 및 시토카인-유도 독성으로 구성되는 군으로부터 선택된 상태에 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 39항에 있어서, 염증 상태는 천식, 건선, 피부 일광화상, 염증 골반 질환, 염증 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염 및 쓸개관염으로 구성되는 군으로부터 선택된 상태로부터 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 39항에 있어서, 염증 상태는 급성 염증 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
제 39항에 있어서, 염증 상태는 알레르기 염증 반응인 것을 특징으로 하는 방법.