KR20040074857A - Ｎ-치환 아미노디카복실산의 백금(ⅱ) 착물 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음의 화학식 1로 표시되는 항암 활성을 갖는 N-치환 아미노디카복실산의 백금(II) 착물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
식 중, n은 1 또는 2이고, A-A는 트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산, 에틸렌디아민 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민으로 구성된 군에서 선택되는 디아민이고, R1은 수소이고 R2는 RCO 또는 RSO2이거나, 또는 R1R2가 프탈로일기이고, 상기 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 및 t-부틸기로 구성된 군에서 선택되는 알킬기, 또는 페닐기 또는 치환된 페닐기로 구성된 군에서 선택되는 아릴기이다.
Description
본 발명은 항암 활성을 나타내는 N-치환 아미노디카복실산의 백금(II) 착물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
백금계 항암제인 시스플라틴은 현재 전세계적으로 가장 널리 사용되는 항암제 중의 하나이다. 특히 고환암, 난소암 및 방광암 등에 우수한 항암 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 그러나 시스플라틴은 신장, 골수, 신경계통에 대하여 강한 부작용을 나타내는 것으로 인하여 그 사용에 제한을 받는다 (D. Lebwohl, R. Canetta,Eur. J. Cancer, 34, 1522 (1998)).
이에 따라, 항암 효과가 우수하고 독성이 낮은 백금 착물을 개발하기 위한 연구가 전세계적으로 활발히 진행되고 있다. 특히 물에 대한 백금 착물의 용해도를 높이고 독성을 감소시키기 위하여 디카르복실산 음이온이 도입되어져 왔으며, 그 결과 카보플라틴이 개발되어 현재 임상에 사용되고 있다 (E. Wong, C.M. Giandomenico,Chem. Rev., 99, 2451. (1999)).
최근에 아미노기를 갖는 디카복실산인 아미노말론산을 이용한 백금 착물이 우수한 항암 효과를 나타낸다고 보고된 바 있는데 (O, Gandolfi, H.C. Apfelbaum, J. Blum,Inorg. Chim. Acta, 135, 27 (1987)), 이 백금 착물은 디카복실기의 두 개의 산소 원자가 백금에 배위된 (O,O)-킬레이트형 착물이다. 그러나 이들 (O,O)-킬레이트형 백금 착물은 화학적으로 불안정하며, 수용액에서 다음에 나타낸 것과 같은 결합 이성질 현상에 의하여 항암 활성이 없는 (N,O)-킬레이트형 백금 착물로 변화된다는 문제점이 있다 (J.D. Roberts, W.J. Schmidt, W.P. Tong, M.P. Hacker,Inorg. Chim. Acta, 153, 123 (1988)).
이와 같은 결합 이성질 현상은 아미노말론산 뿐 아니라 글루탐산 및 아스파르트산과 같은 아미노디카복실산의 백금 착물에서 더욱 뚜렷이 나타나며, 특히 결합 이성질 현상은 수용액 중에서 빠른 속도로 일어나므로, 항암 활성이 우수한 순수한 (O,O)-킬레이트형 착물을 합성하는 것은 매우 어려운 것으로 알려져 있다 (T.G. Appleton, J.R. Hall, D.W. Neale, C.S.M. Thompson,Inorg. Chem.29, 3985 (1990), Y.-A. Lee, J. Hong, O.-S. Jung, Y.S. Sohn,Bull. Korean Chem. Soc., 15, 669 (1994)).
따라서, 본 발명의 목적은 수용액 중에서 안정하고, 결합 이성질 현상을 나타내지 않으며, 항암 활성을 나타내는 N-치환 아미노디카복실산 백금 착물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 아미노디카복실산의 아미노기에 아실기, 토실기 및 프탈로일기 등과 같은 다양한 입체성 치환기를 도입한 후에 백금 착물을 합성하였으며, 이러한 방법으로 합성된 백금 착물은 화학적으로 안정하여 결합 이성질 현상이 나타나지 않을 뿐 아니라, 종래의 백금 착물 항암제와 비교하여 항암 효과 또한 우수하다는 것을 발견하였다.
종래의 단순한 아미노디카복실산의 백금 착물들은 친수성이 우수하여 물에 잘 용해되지만 친지성이 낮아 항암제로 사용할 경우 생체 이용율이 낮다는 단점이 있었으나, 아미노디카복실산의 N-위치에 친지성 치환기를 도입한 백금 착물은 물에 대한 용해도는 다소 떨어지지만 친지성이 향상되어 리포좀과 같은 친지성 의약전달 물질과 조제가 가능해지므로 생체 이용율이 크게 향상된다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 항암 활성을 갖는 N-치환 아미노디카복실산의 백금(II) 착물은 다음의 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
식 중, n은 1 또는 2이고 A-A는 트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로- 헥산(dach), 에틸렌디아민(en) 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민(dmpda)으로 구성된 군에서 선택되는 디아민이며, R1은 수소이고 R2는 RCO 또는 RSO2이거나, 또는 R1R2가 프탈로일기이며, 상기 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 및 t-부틸기로 구성된 군에서 선택되는 알킬기, 또는 페닐 및 치환된 페닐기로 구성된 군에서 선택되는 아릴기이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 우선 아미노디카르복실산으로부터 N-치환 아미노디카복실산의 염을 제조하고, 이를 황산백금 착물과 반응시키는 것을 통하여 제조될 수 있다. 상기 N-치환 아미노디카복실산의 염은 N-치환 아미노디카복실산의 바륨염 또는 나트륨염일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
바륨염을 사용하여 N-치환 아미노디카복실산의 백금(II) 착물을 합성하는 경우에는 다음과 같은 방법에 의한다.
먼저 문헌에 보고된 방법 (J.P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the amino acids, volume 2, New York : Wiley (1961), Y.-A. Lee, Y. K. Chung, Y.S. Sohn,Inorg. Chem., 38, 531 (1999))에 따라 다음의 화학식 2로 표시되는 N-치환 아미노디카복실산의 바륨염을 합성한다.
그 다음으로, 화학식 2로 표시되는 바륨염을, 문헌에 보고된 방법(A.R. Khokhar, Y. Deng, Y. Kido, Z.H. Siddik,J. Inorg. Biochem. 50, 79 (1993))에 따라 제조된 화학식 3으로 표시되는 황산백금 착물과 반응식 1에 나타낸 방법으로 반응시켜 N-치환 아미노디카복실산의 백금(II) 착물을 얻는다.
그러나, R2가 카보벤질옥시기와 같은 친지성 치환기인 경우와 같이, 최종적으로 얻어지는 N-치환 아미노디카복실산의 백금 착물의 물에 대한 용해도가 낮은 경우에는 다음의 반응식 2에 나타낸 것과 같이, 화학식 4로 표시되는 N-치환 아미노디카복실산의 나트륨염을 화학식 3의 황산 백금 착물과 반응시켜 N-치환 아미노디카복실산의 백금(II) 착물을 합성할 수도 있다.
상기 화학식 2, 3과 반응식 1 및 2에 있어서, n, A-A, R1및 R2는 각각 화학식 1에서 정의된 것과 동일하다. 한편, 상기 반응식 1과 2에 있어서, 반응 온도는 상온이 바람직하고, 반응은 수용액 중에서 수행되며, N-치환 아미노디카복실산의 염과 황산백금 착물의 혼합 비율은 몰비로 1.0 : 1.0 - 1.3인 것이 바람직하다.
상술한 방법으로 합성된 화학식 1의 N-치환 아미노디카복실산 백금 착물은 (O,O)-이성질체가 안정화되어 (N,O)-결합형의 이성질체가 생성되지 않는다는 것을 핵자기 공명 스펙트럼으로 확인할 수 있었으며, 항암 활성이 우수할 뿐만 아니라, 물성 및 항암 효과가 재현성 있게 나타난다는 것이 확인되었다.
실시예
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위는 실시예에 의하여 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 화합물에 대한 탄소, 수소 및 질소의 원소 분석은 Perkin-Elmer C, H, N 분석기로 수행되었다. 수소 및 백금 핵자기 공명 스펙트럼은 Bruker DPX-250 NMR 스펙트로미터 및 Varian Gemini-300 NMR 스펙트로미터를, 적외선 흡수 스펙트럼은 Nicolet Impact 400 FT-IR 스펙트로미터를 사용하여 측정되었다.
실시예 1
(N-아세틸-L-글루타메이토-O,O)(트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)백금(II) 착물 [Pt(dach)(AcGlu)]의 제조
N-아세틸-L-글루탐산의 바륨염 (Ba(AcGlu)·2H2O) 0.36 g을 물 20 mL에 녹인 수용액에 (트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)(황산)백금(II) 착물 (Pt(dach)SO4·H2O) 0.42 g을 물 20 mL에 녹인 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 저어주었다. 생성된 BaSO4를 여과하여 제거하고, 여액을 동결 건조시킨 후에, 물과 아세톤으로 재결정하여 생성물을 85% 수율로 얻었다.
조성식: C13H23N3O5Pt·2H2O
원소분석치: C 29.15, H 5.07, N 7.82, 이론치: C 29.32, H 5.11, N 7.89
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (D2O, ppm): 4.0 (m, 1H, Glu-CH), 2.3-2.1 (m,4H, dach-CH2, Glu-CH 2 ), 2.0-1.7 (m, 7H, Ac-CH 3 , dach-CH, Glu-CH 2 ), 1.5-1.4 (m, 2H, dach-CH), 1.3-1.0 (m, 4H, dach-CH)
백금 핵자기 공명 스펙트럼 (D2O, ppm): -1864.4
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3232w, 3098w, 1631s, 1555m, 1383m
실시예 2
(N-프로피오닐-L-글루타메이토-O,O)(트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)백금(II) 착물 [Pt(dach)(ProGlu)]의 제조
N-프로피오닐-L-글루탐산의 바륨염 (Ba(ProGlu)·2H2O) 0.75 g을 물 25 mL에 녹인 수용액에 (트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)(황산)백금(II) 착물 (Pt(dach)SO4·H2O) 0.85 g을 물 25 mL에 녹인 수용액을 첨가한 후에 실온에서 3 시간 동안 저어주었다. 생성된 BaSO4를 여과하여 제거하고, 여액을 동결 건조시킨 후에 물과 아세톤으로 재결정하여 생성물을 87% 수율로 얻었다.
조성식: C14H25N3O5Pt·H2O
원소분석치: C 31.86, H 5.12, N 7.85, 이론치: C 31.82, H 5.15, N 7.95
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (D2O, ppm): 4.0 (m, 1H, Glu-CH), 2.3-2.1 (m, 6H, Pro-CH 2 , dach-CH, Glu-CH 2 ), 2.0-1.7 (m, 4H, dach-CH, Glu-CH 2 ), 1.5-1.4 (m, 2H, dach-CH), 1.3-0.9 (m, 7H, dach-CH, Pro-CH 3 )
백금 핵자기 공명 스펙트럼 (D2O, ppm): -1847.2
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3231w, 3114w, 1629s, 1392m, 1310m.
실시예 3
(N-피발릴-L-글루타메이토-O,O)(트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)백금(II) 착물 [Pt(dach)(PivGlu)]의 제조
N-피발릴-L-글루탐산의 바륨염 (Ba(PivGlu)·2H2O) 0.40 g을 물 20 mL에 녹인 수용액에 (트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)(황산)백금(II) 착물 (Pt(dach)SO4·H2O) 0.42 g을 물 20 mL에 녹인 수용액을 첨가한 후에 실온에서 3 시간 동안 저어주었다. 생성된 BaSO4를 여과하여 제거하고, 여액을 동결 건조시킨 후에 물과 아세톤으로 재결정하여 생성물을 90% 수율로 얻었다.
조성식: C16H29N3O5Pt·2H2O
원소분석치: C 33.24, H 5.68, N 7.29, 이론치: C 33.45, H 5.79, N 7.31
수소 핵자기 공명 스펙트럼 (D2O, ppm): 4.0 (m, 1H, Glu-CH), 2.3-2.1 (m, 4H, dach-CH2, Glu-CH 2 ), 2.0-1.8 (m, 4H, dach-CH, Glu-CH 2 ), 1.5-1.4 (m, 2H, dach-CH), 1.3-1.0 (m, 13H, dach-CH, Piv-CH 3 ).
백금 핵자기 공명 스펙트럼 (D2O, ppm): -1861.4
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3232w, 3103w, 1624s, 1513m, 1389m.
실시예 4
(N-카보벤질옥시-L-글루타메이토-O,O)(트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)백금(II) 착물 (Pt(dach)(CbzGlu))의 제조
증류수 10 mL에N-카보벤질옥시-L-글루탐산 0.28 g 및 1 M 수산화나트륨 2 mL를 첨가한 후에 30 분 동안 저어주었다. 이 용액에 (트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)(황산)백금(II) 착물 (Pt(dach)SO4·H2O) 0.42 g을 물 20 mL에 녹인 수용액을 첨가한 후에 실온에서 4 시간 동안 저어주었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, 에탄올 및 에테르로 씻어준 다음, 진공 건조시켜 생성물을 80% 수율로 얻었다.
조성식: C19H27N3O6Pt·2H2O
원소분석치: C 36.80, H 4.91, N 6.62, 이론치: C 36.54, H 5.00, N 6.73
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3227w, 3119w, 1705m, 1623s, 1338s, 1344m, 1252m.
실시예 5
(N-프탈로일-L-글루타메이토-O,O)(트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)백금(II) 착물 [Pt(dach)(PhthGlu)]의 제조
N-프탈로일-L-글루탐산의 나트륨염을 사용하여 실시예 4에서와 동일한 방법으로 원하는 생성물을 83% 수율로 얻었다.
조성식: C19H23N3O6Pt·H2O
원소분석치: C 38.02, H 4.16, N 6.87, 이론치: C 37.88. H 4.18, N 6.97
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3215w, 3105w, 1709s, 1613s, 1390s, 1339s, 1171m, 1115m.
실시예 6
(N-토실-L-글루타메이토-O,O)(트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)백금(II) 착물 [Pt(dach)(TsGlu)]의 제조
N-토실-L-글루탐산의 바륨염을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수행하여 생성물을 86% 수율로 얻었다.
조성식: C18H27N3O6PtS·2H2O
원소분석치: C 33.21, H 4.72, N 6.49, 이론치: C 33.54, H 4.85, N 6.52
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3234w, 3119w, 1626s, 1374m, 1272m, 1156s, 1092m.
실시예 7
(N-아세틸-L-아스파르테이토-O,O)(트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)백금(II) 착물 [Pt(dach)(AcAsp)]의 제조
N-아세틸-L-아스파르트산의 바륨염을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수행하여 생성물을 80% 수율로 얻었다.
조성식: C12H21N3O5Pt·2H2O
원소분석치: C 27.80, H 4.86, N 8.11, 이론치: C 27.88, H 4.77, N 8.10
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3228w, 3101w, 1631s, 1546s, 1376s, 1293m.
실시예 8
(N-카보벤질옥시-L-아스파르테이토-O,O)(트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N)백금(II) 착물 [Pt(dach)(CbzAsp)]의 제조
N-카보벤질옥시-L-아스파르트산의 바륨염을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수행하여 생성물을 85% 수율로 얻었다.
조성식: C18H25N3O6Pt·2H2O
원소분석치: C 35.30, H 4.64; N 6.68, 이론치: C 35.41, H 4.79, N 6.88
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3225w, 3120w, 1707m, 1632s, 1383m, 1333m.
실시예 9
(N-아세틸-L-아스파테이토-O,O)(2,2-디메틸-1,3-프로판디아민-N,N)백금(II) 착물 [Pt(dmpda)(AcAsp)]의 제조
N-아세틸-L-아스파트산의 바륨염과 (2,2-디메틸-1,3-프로판디아민-N,N)(황산)백금(II) 착물을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수행하여 생성물을 80% 수율로 얻었다.
조성식: C11H21N3O5Pt·H2O
원소분석치: C 27.26, H 4.65, N 8.52, 이론치: C 27.05, H 4.75, N 8.60
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-1): 3234w, 3129w, 1635s, 1550s, 1376m, 1289m.
실시예 10. 항암 활성 실험
본 발명의 백금 착물들을 문헌에 보고된 방법(S. S. Lee, O.-S. Jung, C. O. Lee, S. U. Choi, M.-J. Jun, Y. S. Sohn,Inorg. Chim. Acta, 239, 133 (1995))에 따라 백혈병 L1210 셀라인 (leukemia L1210 cell line)에 대하여 항암 활성 시험을 시험하였으며, 그 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.
| 화합물* | IC50(μM) | T/C (%)/투여량 (mg/kg) |
| Pt(dach)(AcGlu) | 4.63 | 190.9/40, 227.3/20 |
| Pt(dach)(ProGlu) | 2.94 | 228.8/40, 212.5/20 |
| Pt(dach)(PivGlu) | 2.23 | 212.5/40, 211.3/20 |
| Pt(dach)(CbzGlu) | 65.08 | 207.5/40, 170.0/20 |
| Pt(dach)(PhthGlu) | 34.9 | 221.6/40, 177.3/20 |
| Pt(dach)(TsGlu) | 17.58 | 191.3/40, 176.3/20 |
| Pt(dach)(AcAsp) | 3.73 | 225.0/40, 179.6/20 |
| Pt(dach)(CbzAsp) | 26.46 | 193.8/40, 175.0/20 |
| Pt(dmpda)(AcAsp) | 3.19 | 160.4/40, 146.2/20 |
| cisplatin | 1 | 184/4 |
| carboplatin | 10.24 | 168/40 |
*dach: 트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산, dmpda: 2,2-디메틸-1.3-프로판디아민, Ac: 아세틸, Pro: 프로피오닐, Piv: 피발릴, Cbz: 카보벤질옥시, Phth: 프탈릴, Ts: 토실, Glu: L-글루타메이토, Asp: L-아스파르테이토
본 발명에 따라 수용액에서 안정하고, 결합 이성질 현상을 나타내지 않으며, 우수한 항암 활성을 나타내는 N-치환 아미노디카복실산 백금 착물 및 그 제조방법이 제공되었다.
본원발명에 따른 N-치환 아미노디카복실산의 백금 착물은 아미노디카복실산의 N-위치에 친지성 치환기가 도입되어 있으므로, 백금 착물의 수용성은 다소 떨어지지만 친지성이 향상되어, 종래의 백금 착물에 비하여 리포좀과 같은 친지성 의약전달 물질과의 조제가 가능하게 되어 생체 이용율이 향상되었다.
본 발명에 따른 N-치환 아미노디카복실산의 백금 착물은 표 1에서 알 수 있는 것과 같이 현재 임상에서 사용되고 있는 시스플라틴이나 카보플라틴 이상으로 우수한 항암 활성을 나타내었다. 따라서 본 발명의 신규 백금 착물들은 단독으로 또는 리포좀과 같은 의약 전달물질과 함께 조제된 항암 치료제로서 활용 가능성이 매우 높다.
또한, N-치환 아미노디카복실산을 사용하여 백금 착물을 합성하는 본원발명에 따른 N-치환 아미노디카복실산의 백금 착물의 제조방법은 치환되지 않은 종래의 아미노디카복실산으로부터 백금 착물을 합성할 때와는 달리, 수용액 중에서 이성질화 현상이 발생하지 않으므로, 항암 활성이 우수한 (O,O)-결합형 착물만을 선택적으로 합성할 수 있다.
Claims (4)
- 다음의 화학식 1로 표시되는 N-치환 아미노디카복실산의 백금(II) 착물:[화학식 1]식 중, n은 1 또는 2이고, A-A는 트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산, 에틸렌디아민 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민으로 구성된 군에서 선택되는 디아민이고, R1은 수소이고 R2는 RCO 또는 RSO2이거나, 또는 R1R2가 프탈로일기이고, 상기 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 및 t-부틸기로 구성된 군에서 선택되는 알킬기, 또는 페닐 및 치환된 페닐기로 구성된 군에서 선택되는 아릴기이다.
- N-치환 아미노디카르복실산의 염과 다음의 화학식 3으로 표시되는 황산백금(II) 착물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 N-치환 아미노디카복실산의 백금(II) 착물을 제조하는 방법:[화학식 1][화학식 3]cis-[Pt(A)2(SO4)]식 중, n은 1 또는 2이고, A-A는 트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산, 에틸렌디아민 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민으로 구성된 군에서 선택되는 디아민이고, R1은 수소이고 R2는 RCO 또는 RSO2이거나, 또는 R1R2는 프탈로일기이고, 상기 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 및 t-부틸기로 구성된 군에서 선택되는 알킬기, 또는 페닐 및 치환된 페닐기로 구성된 군에서 선택되는 아릴기이다.
- 제 2 항에 있어서, 상기 N-치환 아미노디카복실산의 염이 다음의 화학식 2 또는 화학식 4로 표시되는 염인 방법:[화학식 2][화학식 4]식 중, n은 1 또는 2이고, A-A는 트란스-(±)-1,2-디아미노사이클로헥산, 에틸렌디아민 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민으로 구성된 군에서 선택되는 디아민이고, R1은 수소이고 R2는 RCO 또는 RSO2이거나, 또는 R1R2는 프탈로일기이고, 상기 R은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기 및 t-부틸기로 구성된 군에서 선택되는 알킬기, 또는 페닐 및 치환된 페닐기로 구성된 군에서 선택되는 아릴기이다.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 반응의 화학식 2 화합물과 화학식 4 화합물 사이의 몰비가 1.0 : 1.0 - 1.3이고, 반응 온도가 상온이며, 반응 매질이 물인 방법.
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Patent event date: 20050817 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20050531 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |