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KR20040065565A - 세포독성 화학요법의 독성효과 감소에 유용한 아미노산 및리보플라빈 조성물 - Google Patents

세포독성 화학요법의 독성효과 감소에 유용한 아미노산 및리보플라빈 조성물 Download PDF

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KR20040065565A
KR20040065565A KR10-2004-7007754A KR20047007754A KR20040065565A KR 20040065565 A KR20040065565 A KR 20040065565A KR 20047007754 A KR20047007754 A KR 20047007754A KR 20040065565 A KR20040065565 A KR 20040065565A
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KR
South Korea
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glycine
valine
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KR10-2004-7007754A
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스탠니슬로우 알. 벌진스키
Original Assignee
벌진스키, 스탠니슬로우, 알
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Abstract

암 및 세포독성 항암 화학요법과 연관된 피로 및 허약의 효과를 완화 또는 감소시키는 데에 효과적인 약제학적 조성물들이 개시되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물들은, 적당한 담체, 희석제 또는 부형제들과 적절하게 결합된, 리보플라빈, 유리 형태의 우레아 사이클의 효과인자들 또는 그들의 약리학적으로 허용가능한 염들, 그리고 필수 및 비필수 아미노산들의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유리 형태의 아미노산들 또는 그들의 약리학적으로 허용가능한 염들을 포함하여 이루어진다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물들의 투여에 의해, 암 및 세포독성 항암 화학요법과 연관된 피로 및 허약의 효과를 완화 또는 감소시키는 방법들이 개시되어 있다.

Description

세포독성 화학요법의 독성효과 감소에 유용한 아미노산 및 리보플라빈 조성물{FORMULATION OF AMINO ACIDS AND RIBOFLAVIN USEFUL TO REDUCE TOXIC EFFECTS OF CYTOTOXIC CHEMOTHERAPY}
다양한 악성 및 양성 질병을 지닌 환자의 치료에 사용되는 세포독성 화학요법, 면역요법 및 방사선요법의 분야에서 오랜 세월에 걸쳐 발전이 이루어져 왔음에도 불구하고, 통상 사용되는 항신생물(antineoplastic) 약물의 대부분은, 위장관 상피(gastrointestinal tract epithelium)와 같은 자가재생 세포군(self-renewing cell population)으로 이루어진 기관에서의 즉시독성을 유발한다. 그 결과, 많은 환자들이 범혈구감소증, 탈모증, 구역 및 구토와 같은 독성효과와 다양한 다른 신체적 고통에 시달린다. 통증 외에, 암 진단을 받거나 및/또는 항암 화학요법 치료를 받고 있는 환자들에 의해 보고된 가장 일반적인 증상들은 피로, 허약 및 식욕장애이며, 후자는 다른 증상에 직접적으로 기여한다는 것은, 사실, 수많은 연구에서알려져 왔다(Vachon, M.L.S. et al.,J. Pain Symptom Management, 10, 142-150 (1995); Coyle, N. et al.,J. Pain Symptom Management, 5, 83-93 (1990)).
게다가, 이들 증상들은 매우 보편적이라서, 내과의들에 의해 빈번히 무시되며, 환자들은 이들 부작용들을 치료하기 위해 할 수 있는 것이 없다는 말을 들을 수도 있다. 어떤 환자들에 있어서는, 빈혈의 교정, 혈중 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 글루코스의 감소된 농도, 탈수, 및 주요 기관들의 기능향상이 안정을 줄 수도 있다. 마취제, 근육 이완제 및 항-우울제를 포함하는 의약, 이는 피로 및 허약에 기여하는 바, 그 투여량 조정 또한 일시적인 안정을 줄 수 있다. 피로를 약리학적으로 다루는 방법에는, Brietbart, W. et al.(Psychosomatics, 33, 352-356 (1992))에 기재된 바와 같이, 메틸페니데이트, 페몰린 및 코르티코스테로이드와 같은 정신자극제의 사용이 포함된다. 불행히도, 대부분의 환자들에게 그러한 조치는 단기적으로 지속되거나 또는 효과가 없다.
전체 비경구적 영양법(total parenteral nutrition, TPN)이 도입되었을 때, 환자 영양상태의 개선으로, 허약 및 피로감의 감소 뿐만 아니라, 암과 관계된 몇몇 응급상황 및 치료의 부작용도 치료될 것이라고 생각되었다. 불행히도, 이는 TPN을 받는 대부분의 암 환자들에게서 관찰되지 않았고, 환자 영양상태 및 생존의 개선에 대한 TPN의 효용성은 의문스러운 채로 남겨져 있다(Koretz, R.L.J. Clinical Oncology, 2: 534-538 (1984); McGeer, A.J.; Detsky, A.S.; O'Rourke, K.Ann. Internal Med., 110: 734-736 (1989)). TPN의 개시 이후로, 일련의 상충하는 보고들이 있었으며 다양한 연구들이 수행되었다. 그 중 일부에서는, TPN이 암 성장에필요한 영양분을 대량으로 공급하므로써 암 진행을 조장했으며, 암 환자들에 있어서 TPN의 광범위한 이용은 좋아봤자 효과가 없고, 나쁘게는 해로울 수 있다는 것을 제시하였다. 반면, 외인기질(exogenous substrate)들이 숙주 및 암 대사 모두에 뚜렷한 효과를 갖는다는 것이 명확히 밝혀져 왔으며, 열량 섭취 및 사용된 아미노산들의 종류와 같은 그 기질들의 특징들이 선택적 반응을 위해 중요한 것으로 보여진다. 결과적으로, 피로와 허약은 최근에는 암 환자들에 있어서 TPN의 사용을 위한 지표가 아니다.
이러한 외관상 상충되는 보고들에도 불구하고, 몇몇 아미노산들은 암을 포함하여 다양한 질병의 치료에 있어서 영양 보충제로서 확실한 가능성을 보여왔다. 이들 중에서도 가장 중요한 것들은 아르기닌, 글리신, 오르니틴 및 타우린이다. 아미노산 아르기닌은, 식이성 보충제로서 투여되었을 때 영양학적으로 또한 면역학적으로 모두 가치를 지닐 수 있다는 점을 제시하는 성질을 갖는다. 사실, 종양 성장의 지연, 종양의 퇴행, 종양 발생의 감소 또는 이들 세가지 모두의 조합이 식이성 아르기닌의 투여에 영향을 받을 수 있다는 것이 연구에 의해 밝혀져 왔다. 게다가, 아르기닌 뿐만 아니라 다양한 다른 종류의 아미노산, 당(sugar), 비타민 및 핵염기(nucleobase)들을 함유하는 혼합물들이 몇몇 암세포 라인(cancer cell line)에 대하여 세포독성 효과를 강력하게 보여주었다. 비필수 아미노산 글리신은 간세포 증식을 억제하는 것으로 나타났으며, 식이 보충제로서 일반적인 항암 성질을 지닐 수 있다.
아미노산 이외에, 다양한 비타민들 및 그들의 유사체(analog)들에 대해 TPN요법의 일부로서 잠재적인 암 치료 효과를 테스트하였으나, 대부분의 결과는 유익함을 확인하거나 부정하기에 불충분하였으며, 암과 관련된 증거는 미약하거나 모순되었다. 그러나, 몇몇 비타민들, 가장 뚜렷하게는 비타민 A, B, C 및 D가 암 치료에 있어서의 사용에 예비적인 잠재력을 보였다.
따라서, 암 및 항암 화학요법과 관련된 세포독성의 부작용을 경감시키는 방법, 특히 피로 및 허약의 감소, 에너지 증가 및 화학요법의 독성 감소에 대한 요구가 존재해 왔다. 동시에, 현존하는 치료요법들에 대한 치료반응을 가질 것 같지 않은 암 환자의 영양상태의 개선은 환자 내 종양 크기를 감소시키기 위한 잠재력을 가진다.
본 발명은 약제화학 및 약제학적 조성물 분야에 일반적으로 관계된 것이다. 보다 특정적으로는, 본 발명은, 암 진단 환자에 있어서의 암 및 항암 화학요법의 영양, 대사 및 중독 증상의 완화에 있어서 임의의 조합의 리보플라빈 및 아미노산 유효량의 사용에 관련된다.
본 발명은, 약제학적 유효량의 리보플라빈, 우레아 사이클(urea cycle)의 성분 및 아미노산으로서 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌 및 발린의 유효량을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것과 관계된, 항암 화학요법 독성의 치료 또는 완화방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 리보플라빈, 우레아 사이클의 효과인자(effector) 및 하나 이상의 아미노산들을 포함하여 이루어지는 조성물을 대상에게 투여하는 것에 의해 피로 및 허약을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 약제학적 유효량의 리보플라빈, 우레아 사이클의 효과인자, 및 필수 및 비필수 아미노산들의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산들을 포함하여 이루어지고, 상기에서 후자의 두 구성성분들은 유리(free) 형태또는 약리학적으로 허용가능한 염들이며, 암 및 암 세포독성과 관련된 피로 및 허약 증상의 경감을 위한 약제학적으로 허용가능한 제제를 제공하는 것이다. 바람직한 조성물은, 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌 및 발린의 6종 아미노산들; L-아르기닌, L-오르티닌 및 L-시트룰린으로부터 선택되는 우레아 사이클의 효과인자; 리보플라빈; 및 약제학적으로 허용가능한 희석제로 이루어진다.
이들 및 다른 목적들은 이하의 본 발명의 구체예의 상세한 설명을 고려하면 보다 용이하게 이해될 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
이하에서 본 발명은, 본 출원의 시점에 알려진 바람직한 구체예들의 관점에서 기재되었다. 이들 구체예들은 약제학적 조성물의 제조 및 그들의 사용방법을 위해 본 발명자가 목하 의도한 최상의 형태를 나타낸다.
A. 약제학적 조성물들의 제조
본 발명에 사용되는 리보플라빈은 상업적 소스(예를 들면, 스펙트럼 래보러토리 프로덕트, Inc. Gardena, CA)로부터 구입할 수 있거나 또는 당 기술분야에서 공지된 기술에 의해, 예를 들면, 리비틸크실리딘 아조 유도체와 바르비투르산의 축합에 의하여, 합성적으로 제조될 수 있다(Yoneda, F 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 348(1978); U.S. Pat.No. 2, 807,611).
약제학적 사용을 위하여, 리보플라빈은 바람직하게는 몇몇의 박테리아의 발효공정으로부터 얻거나, 또는 당 기술분야에서 설명되어 있는 합성 및 생물공학 기술의 조합을 통하여 얻는 것이 바람직하다(U.S. Pat. No. 6,150,364; U.S. Pat.No. 5,589,355). 이와 유사하게, 본 발명에 사용되는 아미노산들은 상업적 소스로부터 구할 수 있거나(예를들면, Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD., Tokyo, Japan), 발효법에 의하거나, 또는 당 기술분야의 어떤 기술들을 사용하여, 예를들면, a-할로산들에 대한 치환 반응을 통하여 합성적으로 제조될 수 있다. 약제학적 사용을 위하여, 아미노산들은, 바람직하게는 합성적으로 제조된 본 발명에 사용되는 아미노산들은 모두가 L-(levorotatory) 입체화학적 계열들이고, 광학이성체들을 갖지 않는 글리신과 β-아미노산으로서 광학이성체들을 갖지 않는 타우린을 제외하고는 모두 단백질생성용 α-아미노산들이다. 본 발명의 화합물들은 화합물내에 하나 이상의 비대칭 중심들의 존재에 의하여 상이한 입체이성체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 화합물들의 L-입체이성체 형태들뿐 아니라 라세미 혼합물들을 포함하는, 이들의 혼합물들도 포함한다.
각각의 입체이성체들은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 당분야에 공지된 방법들, 예를들면 카이랄 크로마토그래피 컬럼내에서의 입체이성체들의 분리와 같은 방법에 의해 얻을 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물들은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매들로 용매화된 형태뿐 아니라, 비용매화 형태로 존재할 수도 있다. 일반적으로, 화합물들의 용매화 형태는 본 발명의 목적을 이루기 위해서 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
"약제학적으로 허용가능한 염들"이라는 용어의 사용은 선택된 투여 수준에서 어떠한 독성 활성이 없으면서 모체 화합물의 생물학적 활성을 갖는 염들을 의미한다. 염이 약제학적으로 허용가능한 염인가의 결정은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염들은, 제한되지는 않지만 유기 디에탄올아민, 시클로헥실아민과 아미노산염들 및 무기 소듐염, 포타슘염 및 암모늄염들을 포함한다.
이하에서 사용되는 용어 "본 발명의 아미노산"은 유리 아미노산 형태의 글리신, 알라닌, 세린, 발린, 트레오닌 및/ 또는 타우린, 및/ 또는 약제학적으로 허용가능한 염형태를 의미한다.
여기에서 사용되는 용어 "우레아 사이클 효과인자"는 이러한 사이클이 질소를 포함하는 세포파괴 생성물들의 처리를 위한 대사통로로서 작용하는 우레아 사이클에 포함되는 어떠한 아미노산들을 포함한다. 이러한 효과인자들은 아르기닌, 오르니틴 및 시트룰린을 포함하는 군으로부터 선택된다.
여기에서 사용되는 용어 "환자"는 인간 환자들을 의미한다.
용어 "단위 투여량 형태" 또는 "단위투여량 수준"은 인간 환자들을 위하여 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 필요한 약제학적 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 원하는 치료효과를 생성시키도록 계산된 활성물질의 예정량을 포함한다. 본 발명의 신규의 단위 투여량 형태를 위한 설명은, 본 발명의 특징들인 (a) 활성물질의 특징적인 특성과 달성될 특정의 치료효과 및 (b) 본 명세서 내에 개시된 바의 인간에 대한 치료용 용도를 위해 그러한 활성물질을 조합하는 고유의 기술적 제한에 의하여 구술되고, 이들 요인에 직접 좌우된 본 발명에 따른 적합한 단위 투여량 형태의 예들은, 정제, 캡슐, 트로키제, 분말팩킷(packets), 웨이퍼, 카세제, 티스푼풀(teaspoonfuls), 테이블스푼풀, 정제기액, 앰플, 바이알, I.V.백, 이들의 분리된 멀티플(multiples) 및 여기에 설명된 다른 형태들이다.
따라서, 본 발명은 암과 항암 화학요법 독성으로부터 초래되는 암환자들의 피로와 허약함의 효과를 최소화시키기 위한 본 발명의 아미노산(들)의 사용, 즉 리보플라빈 및 우레아 사이클의 효과인자와 조합하여 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌 및 발린의 사용; 리보플라빈 및 우레아 사이클의 효과인자와 조합하여 본 발명의 아미노산들을 포함하는 조성물들 ; 암과 항암 화학요법 독성으로부터 초래되는 암환자들의 피로와 허약함의 효과들을 최소화하고 완화시키기 위한 조성물들의 제조에 있어서 본 발명의 조성물의 사용; 및 암과 항암 화학요법 세포독성으로부터 초레되는 암 환자들의 피로와 허약함의 효과를 최소화시키고 완화시키는 방법을 제공한다. 전형적인 조성물들은 리보플라빈의 몰 농도의 약 50배∼약 300배에 이르는 양의 우레아 사이클의 효과인자(L-아르기닌, L-오르니틴 또는 L-시트룰린)를 포함한다. 또한, 아미노산들 각각은 일반적으로 우레아 사이클의 선택된 효과인자의 약 0.1몰∼약 3.0몰에 이르는 몰양으로 제공된다.
본 발명의 하나의 구체예(AVA)는 정상적인 콩팥 기능을 갖는 환자들에 특히 적합하다. 본 발명의 다른 구체예(AVB)는 콩팥 기능이 불충분하거나 또는 비뇨기 이상을 갖는 환자들에 특히 적합하다. 이들 제제들은 처음에는 추가적인 비경구 영양공급을 필요로 하는 환자들을 위해 사용됐다. 투여후 불과 며칠후에, 많은 환자들은 증가된 에너지 수준과 피로와 허약함의 감소를 경험했음이 관찰되었다. 환자들은 또한 상당한 부작용 없이 표준 세포독성 화학요법을 견디어 낼 수 있었다. 그 이후로, AVA와 AVB제제 양쪽 모두가 사용됐다. 전형적인 제제들은 아래에 설명되어 있다.
AVA
성분 양(g/L)
L-알라닌글리신L-세린타우린L-트레오닌L-발린 4.465.255.251.885.963.H
L-아르기닌 8.71
리보플라빈(B2) 0.05
AVB
성분 양(g/L)
L-알라닌글리신L-세린타우린L-트레오닌L-발린 4.465.255.251.885.963.87
L-아르기닌 8.71
리보플라빈(B2) 0.05
본 발명에 따르는 AVA 용액의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약 500 : 1몰비의 L-아르기닌과 리보플라빈의 수용액을 제조하고, 용액 내에서 L-아르기닌의 농도는 약 2mg/mL∼약 120mg/mL이다. 또한, 용액은 약 1mg/mL∼약 90mg/mL의 농도내에서 L-아르기닌에 대한 몰비가 1 : 1인 아미노산류 L-알라닌, L-세린 및 L-트레오닌을 포함하고; 약 1mg/mL∼약 75mg/mL의 농도내에서 L-아르기닌과 몰비가 1.4 : 1인 아미노산 글리신; 약 0.5mg/mL∼약 30mg/mL의 농도내에서 L-아르기닌에 대한 몰비가 0.3 : 1인 베타-아미노산 타우린; 약 1mg/mL∼약 50mg/mL의 농도내에서 L-아르기닌에 대한 몰비가 0.6 : 1인 아미노산 L-발린을 포함한다. AVA 용액의 제조는 당업자들에 공지된 기술을 사용하여 실시될 수 있다. 용액은 멸균 상태로 제조되고, pH는 필요에 따라서 수산화나트륨과 염산을 사용하여 생리학상의 pH인 7.4, 예를들면 6.8 또는 그 근처의 값으로 조절될 수 있다는 사실을 주목해야 할 것이다.
본 발명에 따르는 AVB 용액의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약 500 : 1 몰비의 L-오르니틴과 리보플라빈의 수용액을 제조하고, 용액 내에서 L-오르니틴의 농도는 약 2mg/mL∼약 120mg/mL이다. 또한 용액은 약 1mg/mL∼약 90mg/mL의 농도내에서 L-오르니틴에 대한 몰비가 1 : 1인 아미노산류 L-알라닌, L-세린 및 L-트레오닌을 포함하고; 약 1mg/mL~약 75mg/mL의 농도내에서 L-오르니틴에 대한 몰비가 1.4 : 1인 아미노산 글리신; 약 0.5mg/mL~약 30mg/mL의 농도내에서 L-오르니틴에 대한 몰비가 0.3 : 1인 베타아미노산 타우린; 약 1mg/mL~약 50mg/mL의 농도내에서 L-오르니틴에 대한 몰비가 0.7 : 1인 아미노산 L-발린을 포함한다. AVB 용액의 제조는 당업자들에 공지된 기술을 사용하여 실행될 수 있다. 용액은 멸균상태로 제조되고, pH는 필요에 따라서 수산화나트륨과 염산을 사용하여 생리학상의 pH인 7.4, 예를 들면 6.8 또는 그 근처의 값으로 조절될 수 있다는 사실을 주목해야 할 것이다.
본 발명의 다른 구체예(AVC)는 세포독성 화학요법의 독성효과들을 감소시키기 위해서 뿐 아니라, 유방, 폐 및 간의 암예방을 위하여 유용하다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 AVC는 전형적으로 0.01~10중량%의 리보플라빈, 1~15중량%의 아르기닌과 1~15중량%의 오르니틴, 1~15중량%의 알라닌, 1~15중량%의 글리신, 1~15중량%의 세린, 1~15중량%의 트레오닌, 1~15중량%의 발린과 25~75중량%의 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온을 포함한다. 전형적인 AVC 제제는 아래에 설명되어 있다.
AVC
성분 % 조성
L-알라닌글리신L-세린타우린L-트레오닌L-발린 7.07.07.00.007.07.0
L-아르기닌L-오르니틴 7.67.0
리보플라빈(B2) 1.4
3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온 49.0
멸균처리된 약제학적 조성물 AVA, AVB와 AVC는 냉각 또는 냉동처리 없이 실온(15~30℃)에서 저장되어야 한다. 이들은 사용시까지 광선으로부터 보호되는 방식으로 저장되어야 한다.
본 발명 조성물의 투여량은 신생물 질환의 종류, 환자의 나이, 건강 및 체중 을 포함하는 관련된 환자의 타입; 동반된 치료가 있다면, 그 치료의 타입; 치료의 빈도 및 치료비율 등에 따라서 달라질 수 있다.
예시적으로, 본 발명의 화합물들의 전형적인 일일 투여량 수준은 환자 체중당 약 7mg/kg/d(하한)로부터 약 4000mg/kg/d(상한)에 이르는 범위내일 수 있다. 바람직한 일일 투여량은 환자 체중당 1000mg/kg/d의 범위내일 수 있다. 투여량은 투여방법에 따라서 달라질 수 있다.
본 발명의 조성물들은 제한되지는 않지만, 경구, 피하, 기관지, 인후두, 비강내, 정맥내를 포함하는 다양한 루트에 의해 단위 복용량 형태로 인간에게 투여하기 위해 제조될 수 있다. AVA 및 AVB의 바람직한 투여방법은 정맥내 용액이다. AVC는, 특히 겔 캡(gel caps)내로 캡슐화하기 위한 고체로서의 제제화에 적합하다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 활성성분을 적당량 포함하는, 정제, 캡슐제, 환제, 입제, 멸균성 비경구 용액 또는 현탁액 및 구강액 또는 구강현탁액과 같은 당업자에게 공지된 단위 투여량 형태로 인간에게 투여하기 위해 바람직하게 제공된다. 예들은 이하에 기재되어 있다. 리보플라빈, 우레아 사이클의 효과인자 및 선택된 아미노산들 이외의 하나 이상의 다른 성분들은 본 발명의 조성물 내에 희석제, 담체 또는 부형제로서 존재할 수 있다.
정맥내 투여를 위해서, 약제학적 조성물은 주사에 적합한 소듐염의 정맥용 수용액으로 제제화될 수 있다.
경구투여를 위하여, 고체 또는 유체 단위 투여량 형태로 제조될 수 있다. 제제는 다른 것들 중에서 정제, 캡슐, 분말, 주정제 또는 엘릭시르 형태일 수 있다.
경구투여를 위하여, 각각의 티스푼풀의 조성물이 투여를 위한 예정된 양의 활성성분들을 포함하는, 시럽, 엘릭시르 및 현탄액과 같은 유체 단위 투여량 형태가 제조될 수 있다. 수용성 형태들은 당, 향미료 및 보존제와 함께 수성 부형제 내에 용해되어 시럽을 형성할 수 있다. 엘릭시르는 향미료와 함께 적당한 감미제와 히드로알코올성 부형제를 사용하여 제조된다. 현탄액제들은 아카시아, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스 등과 같은 현탄화제의 도움으로 적당한 부형제와 함께 불용성 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 유체 단위 투여량 형태는 활성성분과 살균부형제, 바람직하게는 물을 사용하여 제조된다. 사용형태와 농도에 따라서, 활성성분들은 부형제내에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액제조에 있어서, 수용성 활성성분들은 주사를 위해 물에 용해될 수 있고, 적당한 바이알 또는 앰플내로 채워지기 전에 여과 살균하고, 밀봉될 수 있다. 유리하게는, 국부마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제들은 부형제 내에 용해될 수 있다. 비경구용 현탁액제들은 활성성분이 용해되는 대신에 부형제 내에 현탁되고, 여과에 의해 살균이 함께 이루어질 수 없다는 점을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 활성성분은 살균부형제 내에 현탁되기 전에, 에틸렌 옥사이드에 노출시켜서 살균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 활성성분의 균일한 분산을 촉진시키기 위하여 조성물 내에 포함된다.
분말들은 활성성분들을 적당하게 미세한 크기로 분쇄시키고, 유사하게 분쇄된 희석제와 혼합시켜 아주 간단하게 제조된다. 희석제는 락토오즈 또는 녹말과 같은 식용에 적합한 탄수화물 물질일 수 있다. 유리하게는, 향미료 오일뿐 아니라 감미제 또는 당도 존재한다.
캡슐은 위에서 설명된 바와 같은 분말혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 외피에 충전하므로써 제조된다. 유리하게는, 충전작업에 보조제로서, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제가 충전작업 전에 분말혼합물에 첨가된다.
연질 젤라틴 캡슐은 허용가능한 야채유, 경액 바셀린 또는 다른 불활성오일 또는 트리글리세리드와 활성성분 슬러리의 기계적 캡슐화에 의해 제조된다.
정제들은 분말혼합물을 제조하고, 과립화하고 슬러깅(slugging)하고, 윤활제를 첨가하여, 압착(pressing)시켜 정제로 만들어진다. 분말혼합물은 활성성분을 혼합하고, 희석제와 녹말, 락토오스, 카올린, 디칼슘포스페이트 등과 같은 기초제와 함께 적당히 분쇄시켜 제조된다. 분말혼합물은 옥수수시럽, 젤라틴용액, 메틸셀루로오스 용액 또는 아카시아 점액질과 같은 결합제로 습윤시키고, 스크린을 통과시켜 과립화될 수 있다. 또 다른 과립화 방법으로서, 분말혼합물을 정제기를 통과시켜서 슬러그로 만들고, 결과로 얻은 불완전하게 형성된 정제들을 조각(slug)으로 부술 수 있다. 슬러그들은, 정제-성형 다이에 들러붙는 것을 막기 위해, 스테아린산, 스테아린산염, 탈크 또는 미네랄오일의 첨가에 의해 윤활화될 수 있다. 그 후에 윤활화된 혼합물은 압착되어 정제로 된다.
유리하게는, 정제는 셀락(shellac)의 밀봉코팅 또는 장용코팅, 당 및 메틸셀룰로오즈 코팅 및 카르나우바 왁스의 연마코팅으로 이루어진 보호용 코팅으로 제공될 수 있다.
비강내 주입을 위해서, 액체 단위 투여량 형태는 활성성분과 적당한 약제학적 부형제, 바람직하게는 P.F. 물을 사용하여 제조되고, 이때 흡입이 선택된 투여법일 경우, 무수분말이 조제될 수 있다.
에어로졸로서의 사용을 위하여, 활성성분들은 기체상 또는 액화된 추진제와 함께, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 이산화탄소, 질소, 프로판 등과 함께 필요하거나 또는 원하는 바에 따라 공-용매들과 습윤제들과 같은 통상적 보조제들과 함께 가압된 에어로졸 용기 내로 팩킹될 수 있다.
임의로, 본 발명에 따른 모든 조성물들은 당기술분야에 공지된 바와 같은, 정맥 내 투여를 위하여 제조된 약제학적 조성물들에 사용하기 위하여 적합한 다른 첨가제들, 예로써 완충용화합물, 글루코오스 또는 다른 당류들, 보존제 등을 포함할 수 있다.
B. 약제학적 조성물의 투여방법
본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 바와 같이 그 제제를 위한 적절한 경로를 통해서 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물들은 바람직하게는 정맥내로 투여된다. 만일 정맥내 용액으로 제제화된다면, 이는 단일-채널의 주입 펌프(single-channel infusion pump)와 IV 카테터(catheter)를 통해서 투여될 수가 있다. 카테터는 단일관(single-lumen) 브로비악(Broviac), 그로송(Groshong), 또는 균등물일 것이다. 주사요법은 아래에 설명되는 바와 같이, 나이 및 플라즈마 내의 아르기닌 농도에 따라서 달라질 것이다. 정맥투여방법은 당 기술분야에 널리 알려져 있다.
16세 이상의 환자들을 위한 요법.
제1일
주사제 0.2ml로 스킨 테스트(skin test)를 실시한다. 만일 스킨 테스트가 음성이면, 스킨 테스트 이후 30분 후에 주사제 10ml를 50ml/시간의 속도로 투여한다. 주사전과 주사완료후의 혈압과 심박동수를 점검한다.
30분 후에, 주사제 50ml를 100ml/시간의 속도로 투여하고, 주사를 실시하는 동안에 주사 시작시점 및 매 15분마다의 혈압과 심박동수를 점검한다.
주사제 50ml를 투여한 후에 부작용이 관찰되지 않으면, 30분 후에, 필요 주사제 440ml를 250ml/시간의 속도로 투여한다(500ml 정맥주사백(IV bag)의 잔량). 주사전에 환자의 혈압과 심박동수를 점검하고, 주사시작후 15분, 주사시작후 1시간, 주사완료후 즉시, 그리고 주사완료후 30분에 환자의 혈압과 심박동수를 점검한다.
제2일
제1일의 완료후에 아무런 부작용이 감지되지 않으면, 필요 주사제 500ml를 250ml/시간의 속도로 투여한다. 주사전, 주사동안 매시간, 그리고 주사완료후 30분에 환자의 혈압과 심박동수를 점검한다.
치료담당의사에 의해 다르게 변경되지 않는다면, 추가 주사제 500ml를 250ml/시간의 속도로 계속하여 투여한다. 주사전, 주사동안 매시간, 그리고 주사완료후 30분에 혈압과 심박동수를 점검한다.
제3일과 그 이후의 모든 날들.
제2일에 용액 1000ml를 투여한 다음에 아무런 부작용이 감지되지 않으면, 주사제 1000ml를 250ml/시간의 속도로 투여한다. 주사전, 주사시작으로부터 1시간후, 주사완료후 즉시, 그리고 주사완료후 30분후에 환자의 혈압과 심박동수를 점검한다.
4세와 16세 사이의 환자들을 위한 요법.
제1일
적절한 주사제 0.2ml로 환자에 대해 스킨 테스트를 실시한다. 스킨 테스트가음성이면, 테스트 이후 30분후에 주사제 10ml를 50ml/시간의 속도로 투여한다. 주사전과 주사완료후에 혈압과 심박동수를 점검한다.
30분후에, 적절한 주사제 50ml를 100ml/시간의 유속으로 투여한다. 주사시작시점 및 주사 동안 매 15분마다 환자의 혈압과 심박동수를 점검한다.
용액 50ml를 투여한 후에, 아무런 부작용이 관찰되지 않으면, 30분 후에 주사제 440ml를, 환자의 나이와 아래의 도표에 따른 허용량에 따라서, 100ml/시간과 200ml/시간 사이의 유속으로 투여한다.
주사전, 주사시작후 15분, 주사개시후 1시간, 주사완료후 즉시, 그리고 주사완료후 30분에 환자의 혈압과 심박동수를 점검한다.
환자나이(세) 용액의 투여 유속(ml/시간)
4~7 100
7~10 150
10~16 200
제2일
상기한 바와 같이, 제1일 후에 아무런 부작용이 감지되지 않으면, 적당한 주사제 500ml를, 상기 도표에 나타난 바와 같이, 환자의 나이에 대하여 권장되는 유속으로 투여하고, 주사전, 주사동안 매 시간마다, 그리고 주사완료후 30분에 혈압과 심박동수를 점검한다.
나이가 10세 이상인 환자들을 위해서는, 치료담당의사에 의해 지시된 경우에만, 추가 500ml의 적당한 주사제를 200ml/시간의 유속으로 계속하여 투여하고, 처음 500ml의 주사후와 동일한 시간간격으로 혈압과 심박동수를 점검한다.
제3일과 그 이후의 날들
제2일의 용액 500ml 투여후에 아무런 부작용이 감지되지 않으면, 적당한 주사제 500ml 또는 1000ml를 치료담당의사의 지시에 따라, 환자의 나이에 대하여 권장되는 유속으로 투여한다. 주사전, 주사개시로부터 1시간후, 주사완료후 즉시, 그리고 주사완료후 30분에 혈압과 심박동수를 점검한다.
상기한 치료요법은, 악성종양 및 양성종양 뿐만 아니라 경조직 및 연조직 형태의 암들을 둘 다 포함하는, 다양한 신생물 질병으로 고통받고 있는 환자들의 치료에 유용하다. 특히, 개시된 본 발명의 치료요법을 사용하는 치료에 유리하게 영향받을 수 있는 신생물 질병들에는, 부신 암종, 방광 암종, 유방 암종, 고급 신경교증, 다양성 교모세포증, 퇴행성 및 저급 성상세포종을 포함하는 성상세포종, 뇌간 신경교종, 수아세포종과 송과체아세포종을 포함하는 원시적 신경외배엽 종양, 중추신경계의 간상 종양, 회졸기교종, 혼합신경교종, 신경섬유종, 신경초종, 시각경로 신경교종, 뇌질피복세포종, 세균세포종양, 뇌막증, 결장 및 직장 암종, 식도 암종, 일차 및 전이성 간암, 머리와 목의 암종, 폐의 선암종, 폐의 거대세포변이암종, 폐의 세기관지-폐포암종, 폐의 비늘모양세포암종, 폐의 비-소세포 암종, 비-호지킨(Hodgkin's) 림프종, 만성 백혈병, 중피종, 악성 흑색종, 악성 섬유상 조직구종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 신경내분비종양, 난소 암종, 췌장 암종, 중추신경계 외측의 원시적 신경외배엽종양, 전립선의 선암종, 신장 암종, 육종, 소장 암종, 위 암종, 자궁 암종, 음부 암종, 미지의 일차 암종이 포함된다. 또한, 기재된 치료요법은 환자 영양상태를 회복시키는 것 뿐만 아니라, 표준 화학요법과 연관된 증상들 및 독성 효과들의 완화에 유용하다. 치료요법의 지속기간은 단지 항암 화학요법 치료의 증상과 부작용을 완화시키기 위하여 필요한 정도의 시간일 수 있다. 또는, 치료적 투여의 지속기간은 최초의 암치료에 뒤이은 시간의 전부이거나 또는 일부일 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 바람직한 구체예들을 예시하기 위해 포함되어 있다. 후술하는 실시예들에 개시된 기술내용들은 본 발명의 실시에 있어 잘 작용하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술들을 나타내며, 따라서 본 발명의 실시를 위하여 바람직한 형태들을 구성하는 것으로 고려될 수 있음을 당업자들은 인식하여야 한다. 그러나, 본 발명의 개시 내용에 비추어 볼때, 개시된 특정 구체예들에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고도 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다는 사실을 당업자들은 인식하여야 한다. 하기의 병력(case history)들은 선암종, 비-호지킨 림프종 및 전이성 전이세포 암종의 치료를 위하여 AVA 또는 AVB를 채택한 성공적인 치료방법을 예시한다.
실시예 1
AVA제를 사용한, 결장의 선암종으로 진단된 53세 여성의 치료.
6종의 아미노산들, L-아르기닌 및 리보플라빈의 살균용액을 포함하여 이루어지는 조성물(이하, AVA라고 한다)을, 항암 화학요법의 증상을 완화시키고, 중년의 암환자의 영양상태를 향상시키는 능력에 대해 테스트했다.
S자 결장의 선암종으로 진단된 53세의 코카서스 여성을 하향성 결장과 직장 사이에서 하부 전면절제술과 문합술에 의해 외과적으로 치료했다.
회복한 다음에, 그녀는 AVA의 매일 정맥투여를 시작했다. 바로 이어서 메토트렉세이트와 5-플루오로우라실(5-FU)의 정맥내 주입과 관계된 복합 화학치료요법이 개시되었다. 52주일 동안 화학요법 칵테일의 주1회 투여를 행한 다음에, 화학요법을 중지하고, 그 후에 곧 AVA치료를 중지하였다.
AVA치료와 복합된 화학요법 치료를 행한 첫번째 두주일 후에, 환자는 그녀의 기력회복을 보고했으며, 이 치료와 전형적으로 연관된 부작용(피로, 식욕상실, 점막염, 설사 및 골수억제)을 경험하지 않았다. 그 다음해에 걸친 치료를 통해, 환자는 진단 이전해 동안 손실된 체중을 회복했다. 신체검사, 혈구계산, 생화학적 프로필, 소변검사, 전해질 농도 검사와 관계된 추적평가와 적절한 CT 체내방사능 분포도(scan)는 암 재발이 없음을 나타내었다.
표준 항암 화학요법과 연계된 정맥내 AVA치료의 결과들은, 본 발명의 약제학적 제제들과 그의 변형제제들이 암환자들의 증상을 완화시키고, 암환자들의 영양상태를 개선시키는 작용을 할 수 있다는 점을 보여준다.
실시예 2
AVA제제를 사용한, 유방의 맥관 선암종으로 진단된 70세 여성의 치료.
6종의 아미노산들, L-아르기닌 및 리보플라빈의 살균용액을 포함하는 조성물(이하, AVA라 한다)을, 항암 화학요법의 증상을 완화시키고, 노인 암 환자의 영양상태를 향상시키는 능력에 대해 테스트했다.
침투맥관선암종으로 진단된 70세 코카서스 여성을 외과적으로 치료한 다음에, 사이톡산(시클로포스파미드), 메토트렉세이트 및 5-FU의 칵테일을 사용하여 9-주기의 화학치료요법을 시작하고, 이어서 두달간의 방사치료법을 타목시펜(tamoxifen)과 연계하여 행하였다. 타목시펜 치료는 부작용 때문에 중지했다. 2년후에, 환자는 왼쪽 겨드랑이 뒤에 암성의 혹(nodule)이 발생되었고, 생체검사로 확인되었다. 그 후 바로, 환자는 탁소이(Taxoi)를 시작했고, 21가지 치료를 받았으며, 그 결과, 가슴의 CT 분석결과는 폐에 3개의 혹과 간에 하나의 혹이 있음을 보여주었다. 그 다음에 환자는 AVA의 매일 정맥주사를 시작했다.
2개월 후에, 그녀는 타목시펜 호르몬 치료를 시작했고, 이는 14개월 동안 계속되었다. 타목시펜 치료를 중지한 후에, 아로마신과 복합된 메토트렉세이트와 5-Fu를 매주 주사하는 복합 화학요법이 시작되었다.
현행 치료의 진행 동안에, 환자는 그녀의 건강상태의 점진적 향상을 보여주었고, 피로와 허약함을 나타내지 않았으며, 점진적인 체중회복을 보여주었다. 신체 검사, 혈구계산, 생화학적 프로필, 소변검사, 전해질 농도 검사와 관계된 추적평가 및 가슴과 복수의 CT 스캔(scan)은 두개의 폐병변과 하나의 간병변을 보여주었다; 제3의 폐의 혹은 더 이상 볼 수가 없었다. 두개의 폐병변들 중에서, 여전히 존재하고 있는 이들 중 하나는 기준(baseline)연구와 비교하여 크기가 더 컸고, 다른 하나는 현저하게 더 작았던 바, 두개의 병변의 완화가 있음을 나타내었다.
일련의 화학요법 치료제들과 복합된 AVA의 매일 주입 치료는 종양들의 완전한 소멸뿐 아니라 크기의 감소를 초래했다. 게다가, 실질적인 세포독성과 같은 증상 및 특정 치료제의 이용을 방해하는 관련 부작용들이 완화되었고, 극심한 치료요법을 겪는 암환자의 영양상태는 현저히 개선되었다.
이 환자는 AVA, 페닐부티레이트소듐, 메토트렉세이트, 5-FU 및 아로마신으로 유지(maintenance) 치료를 계속 중이며, 계속적으로 개선을 보여준다.
실시예 3
AVA제제를 사용한, 비-호지킨 림프종으로 진단된 52세 여성의 치료.
6종의 아미노산들, L-아르기닌 및 리보플라빈의 살균용액을 포함하는 조성물(이하, AVA라 한다)을, 항암 화학요법의 증상을 완화시키고, 노인 암환자의 영양상태를 향상시키는 능력에 대해 테스트했다.
저급 비-호지킨 림프종으로 진단된 52세의 코카서스 여성을 처음에는 CHOP(Combination of Cyclophosphamide, Doxorubicin/hydroxydoxorubicin, and Vincristine along with the corticosteroid Prednisolone) 화학요법으로 6개월간 치료했다. CT 스캔은 뚜렷한 질병이 없음을 나타내었다. 일년후에, 저급의 비-호지킨 림프종은 환자의 목, 가슴, 복부와 골반에 재발되었다. 치료는 AVA의 매일 정맥주입을 사용하여 시작했다. AVA 주입은 4개월간 계속되었고, 그 동안에 환자는 관련 화학치료요법으로부터 예상되었던 세포독성의 전형적인 증상을 보고한 바 없었다.
그 후에 곧, 그녀는 인트론-A의 피하주사에 관계된 치료를 시작했다.
5개월 후에, 사이톡산을 이용한 화학요법이 시작되었고, 5개월 동안 계속되었다. 이 동안에, 리툭산(Rituxan)을 사용하는 화학요법이 시작되었지만, 곧 중지되었다.
실시예 4
AVB제제를 사용한, 방광 전이세포 암종으로 진단된 72세 여성의 치료.
6종의 아미노산들, L-오르니틴 및 리보플라빈의 살균용액을 포함하는 조성물(이하, AVB라 한다)을, 암 화학요법의 증상을 완화시키고, 노인 암환자의 영양상태를 향상시키는 능력에 대하여 테스트했다.
72세의 코카서스 여성은 방광벽내에 젖꼭지모양 및 침습성의, 등급 3의 전이세포 암종으로 진단되었다. 둘중에서 두개의 림프결절이 방광의 전이성 전이세포 암종에 대해 양성이기 때문에, 방광 절제술은 적용할 수 없었다. 환자의 배설증상을 경감시키기 위해 오줌의 우회와 회장의 도관을 실시했지만, 방사선 치료 또는 화학치료요법은 개시되지 않았다. 그 후에 곧, 환자는 AVB의 정맥내 주입을 시작하였다. 일주일 후에, 그녀는 메토트렉세이트와 5-Fu를 이용한 복합화학요법을 시작하였고, 이들 중 후자는 일주일에 한차례씩 정맥내로 투여되었다.
AVB 주입을 시작한 거의 직후, 그리고 치료를 하는 동안에, 환자는 양호한 식욕과 에너지 수준을 보고했고, 화학요법을 매우 잘 견디고 있음을 보고했다. 11개월 후에, AVB 치료를 중지하였다. 가슴, 복부와 골반의 CT 스캔을 이용한 추적평가는 확대된 종격동의 림프 결절의 완전한 완화를 보여주었다. 또한 CT 스캔은 골반과 복부내에서 림프결절의 크기의 감소를 보여주었고, 마찬가지로 좌우의 부신샘의 크기 감소를 보여주었다.
여기에서 개시되고 특허청구된 조성물들 모두는 본 명세서의 개시내용으로부터, 과도한 실험 없이도 제조될 수 있고, 실시될 수 있다.
본 발명의 조성물들과 방법들이 바람직한 구체예에 의해 설명되었지만, 본 발명의 개념, 정신과 범위를 벗어나지 않고도 여기에서 설명된 방법의 단계들 또는 단계들의 순서와 조성물들에 변경이 있을 수 있다는 점은 당업자들에게는 분명할 것이다. 더욱 특정적으로는, 화학적으로 그리고 생리학적으로 관련된 어떤 약제들도 여기에 설명된 약제들을 대체할 수 있으며, 그런 경우에도 동일하거나 또는 유사한 결과들을 달성할 수 있음이 분명할 것이다. 당업자들에게 분명한, 모든 이러한 유사한 치환체들과 변경들은, 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 정신, 범위 및 개념 내에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (31)

  1. 유효량의 리보플라빈, 우레아 사이클의 효과인자 및 아미노산으로서 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌 및 발린을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 및 항암 화학요법과 연관된 독성장애, 영양장애 및 대사장애를 완화 또는 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 우레아 사이클의 효과인자는 아르기닌, 오르니틴 또는 시트룰린인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아미노산들은 유리 형태 또는 약리학적으로 허용가능한 염들인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 리보플라빈의 농도는 약 5~300mg/L인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 우레아 사이클의 효과인자의 농도는 약 2~120mg/L인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 알라닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 글리신의 농도는약 1~75mg/L이고, 세린의 농도는 약 1~75mg/L이고, 타우린의 농도는 약 0.5~30mg/L이고, 트레오닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 발린의 농도는 약 1~50mg/L인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 장내투여 또는 비경구투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 리보플라빈, 아르기닌, 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌, 발린 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 리보플라빈의 농도는 약 5~300mg/L이고, 아르기닌의 농도는 약 2~120mg/L이고, 알라닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 글리신의 농도는 약 1~75mg/L이고, 세린의 농도는 약 1~75mg/L이고, 타우린의 농도는 약 0.5~30mg/L이고, 트레오닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 발린의 농도는 약 1~50mg/L인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 리보플라빈, 오르니틴, 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌, 발린 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 리보플라빈의 농도는 약 5~300mg/L이고, 오르니틴의 농도는 약 2~120mg/L이고, 알라닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 글리신의 농도는 약 1~75mg/L이고, 세린의 농도는 약 1~75mg/L이고, 타우린의 농도는 약 0.5~30mg/L이고, 트레오닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 발린의 농도는 약 1~50mg/L인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 유효량의 리보플라빈, 우레아 사이클의 효과인자 및 아미노산으로서 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌 및 발린을 포함하여 이루어지는, 암 및 항암 화학요법과 연관된 독성장애, 영양장애 및 대사장애의 완화 또는 감소용 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 우레아 사이클의 효과인자는 아르기닌, 오르니틴 또는 시트룰린으로부터 선택되고, 상기 효과인자는 유리 형태 또는 약리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 아미노산들은 유리 형태 또는 약리학적으로 허용가능한 염들인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 리보플라빈의 농도는 약 5~300mg/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 우레아 사이클의 효과인자의 농도는 약 2~120mg/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 알라닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 글리신의 농도는 약 1~75mg/L이고, 세린의 농도는 약 1~75mg/L이고, 타우린의 농도는 약 0.5~30mg/L이고, 트레오닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 발린의 농도는 약 1~50mg/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 약 6.0~7.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 리보플라빈, 아르기닌, 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌, 발린 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 리보플라빈의 농도는 약 5~300mg/L이고, 아르기닌의 농도는 약 2~120mg/L이고, 알라닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 글리신의 농도는 약 1~75mg/L이고, 세린의 농도는 약 1~75mg/L이고, 타우린의 농도는 약 0.5~30mg/L이고, 트레오닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 발린의 농도는 약 1~50mg/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 리보플라빈, 오르니틴, 알라닌, 글리신, 세린, 타우린, 트레오닌, 발린 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 리보플라빈의 농도는 약 5~300mg/L이고, 오르니틴의 농도는 약 2~120mg/L이고, 알라닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 글리신의 농도는 약 1~75mg/L이고, 세린의 농도는 약 1~75mg/L이고, 타우린의 농도는 약 0.5~30mg/L이고, 트레오닌의 농도는 약 1~90mg/L이고, 발린의 농도는 약 1~50mg/L인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 유효량의 리보플라빈, 아르기닌과 오르니틴을 포함하여 이루어지는 우레아 사이클의 효과인자 및 아미노산으로서 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌 및 발린을 포함하여 이루어지는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 암 및 항암 화학요법과 연관된 독성장애, 영양장애 및 대사장애를 완화 또는 감소시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 조성물은 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온을 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 조성물은 0.01~10중량%의 리보플라빈, 1~15중량%의 아르기닌과 1~15중량%의 오르니틴, 1~15중량%의 알라닌, 1~15중량%의 글리신, 1~15중량%의 세린, 1~15중량%의 트레오닌, 1~15중량%의 발린 및 25~75중량%의 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 유효량의 리보플라빈, 아르기닌과 오르니틴을 포함하여 이루어지는 우레아 사이클의 효과인자 및 아미노산으로서 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌 및 발린을 포함하여 이루어지는, 암 및 항암 화학요법과 연관된 독성장애, 영양장애 및 대사장애의 완화 또는 감소용 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온을 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 0.01~10중량%의 리보플라빈, 1~15중량%의 아르기닌과 1~15중량%의 오르니틴, 1~15중량%의 알라닌, 1~15중량%의 글리신, 1~15중량%의 세린, 1~15중량%의 트레오닌, 1~15중량%의 발린 및 25~75중량%의 3-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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