KR20040043164A - 치환된 이속사졸 및 항생제로서의 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 X가 O, S, NH, OCO, NH-CO, NH-COO, NH-CO-NH, NH-CS 또는 NH-CS-NH이고; R4가 H이거나, 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)-알킬, 또는 다양한 가능성으로부터 선택되는 C-결합된 헤테로시클릭 탄소 라디칼이고; R1 및 R3가 H 또는 F이고; R2가 헤테로시클릭 질소 또는 탄소 라디칼인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인간 또는 동물의 미생물 감염을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
Description
국제미생물학협회는 상이한 감염과정의 가능한 치료범위를 감소시키는 시판중의 항생제에 대한 내성의 놀라운 증가와 관련하여 심각하게 우려하고 있다. 일반적으로, 박테리아성 병원체는 그람 양성 또는 그람 음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람 양성 및 그람 음성 병원체 모두에 효과적인 활성을 나타내는 항생 화합물은 일반적으로 광범위 활성을 지니는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 그람 양성 및 그람 음성 병원체 모두에 대해서 활성을 나타낸다.
그람 양성 병원체, 예를 들어, 스타필로코시(staphylococci), 엔테로코시(enterococci), 및 스트렙토코시(streptococci)가 특히 중요한데, 그 이유는 이들이 병원에서 처리 및 제거하기가 어려운 내성 균주로 성장하기 때문이다. 그러한 균주의 예에는 메티실린 내성 스타필로코시, 메티실린 내성 코아귤라제 음성 스타필로코시, 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcuspneumoniae) 및 멀티플라이 (multiply) 반코마이신 내성 엔테로코시가 있다.
내성 그람 양성 병원체의 처리에 가장 임상적으로 효과적인 항생제는 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이며, 신독성 및 내이독성과 연관이 있다. 그럼에도 불구하고, 반코마이신 및 그 밖의 글리코펩티드에 대한 항균 내성이 또한 나타나고 있으며, 이러한 내성이 증가되고 있어서, 이들 제제가 그람 양성 병원체에 의해서 발생된 감염증을 치료하는데 덜 효과적이게 되고 있다.
1989과 1992년 사이에, 5-아세타미도메틸 측쇄를 지닌 옥사졸리디논 고리를 함유하는 특정의 항생 화합물이 문헌[W.A. Gregoryet al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673-1681; W.A. Gregoryet al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578; Chung-Ho Parket al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 일부 예로는 임상실험이 이루어진 DuP 105 및 DuP 721이 있다.
그 후에, 옥사졸리디논 구조의 특정 치환체를 상이하게 변화시켜 주목할 만한 몇 가지 화합물을 제조하였는데, 그러한 화합물은 파마시아 코포레이션[문헌: S. J. Brickneret al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679]으로부터 시판되고 있는 U-100592(에페레졸리드:eperezolid) 및 U-100766(리네졸리드:linezolid)이다. 이들 중, 현재 리네졸리드만이 시판되고 있다.
그럼에도 불구하고, 언급된 옥사졸리디논의 발견이 그람 양성 병원체에 의한 감염증의 치료에서의 명백한 진보를 의미하지만, 공지된 항균제에 대한 박테리아성 내성이 발생될 수 있는데, 예를 들어, 이전에 활성적이었던 약리작용단의 활성을 감소 또는 전체적으로 상실시키는 박테리아내의 활성 결합부위의 발생에 의해서 내성이 발생될 수 있다는 것이 또한 고려되고 있다. 따라서, 옥사졸리디논 고리를 함유하는 약리작용단과는 상이한 그 밖의 약리작용단을 지닌 새로운 항균제를 얻는 것이 유용하다.
이와 관련하여, 파마시아 코포레이션은 하기된 구조식으로 나타낼 수 있는 항균 활성(참조: WO 9807708, WO 9941244 및 WO 9943671)을 지니는 화합물을 얻기위한 이속사졸린 중심 고리의 사용을 기재하고 있다:
베이어(Bayer)는 두 개의 융합된 고리로 구성되는 A 고리를 지니는 화합물에서의 이속사졸린의 사용(참조: DE19909785 A1)을 기재하고 있다.
아스트라제네카(AstraZeneca)는 하기 구조식을 지니는 항균 활성의 화합물을 제조하기 위한 이속사졸린 중심 고리의 사용(참조: WO 01/40222 A1)을 기재하고 있다:
상기된 화합물은 적어도 이속사졸린 고리의 5번 탄소에 키랄중심을 지닌다. 그럼에도 불구하고, 합성 관점에서는 단점인 R 형의 화합물만이 항균활성을 지닌다.
다른 한편, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb, 참조: WO00/10566 A1)는 하기 구조식을 지니는 어떠한 키랄중심이 없는 이속사졸리논 중심 고리를 함유한 항균 화합물을 제조하는 방법을 기재하고 있다:
종래 기술과 관련하여, 현재의 관심은 그람 양성 및 그람 음성 둘 모두에 대해서 항균 활성을 지니는 새로운 화합물을 제공하는 것이며, 특히 이들이 5원 고리에 키랄성이 없는 경우의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 치환된 이속사졸 고리를 함유하는 항균 활성을 지니는 화합물 뿐만 아니라 이들의 제조방법, 이들의 제조에 유용한 중간체 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 한 가지 양태는 하기 화학식 (I)의 신규한 (3,5)-이치환된 이속사졸리닉 유형 화합물, 이의 입체이성질체, 이러한 입체이성질체의 혼합물, 다형 형태, 이러한 다형 형태의 혼합물, N-옥사이드, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 O, S, NH, OCO, NH-CO, NH-COO, NH-CS, NH-CO-NH 및 NH-CS-NH로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
R4는 수소, F, Cl 또는 Br로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C3)-알킬, 및
- (C1-C4)-알킬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-아미도, 아미도, CN, NO2, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자의 5원 헤테로사이클의 C-결합된 라디칼이거나,
(C1-C4)-알킬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-아미도, 아미도, CN, NO2, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 지닌 6원 헤테로사이클의 C-결합된 라디칼인 C-결합된 헤테로시클릭 라디칼 HET1로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼이고;
R1 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 F를 나타내고;
R2는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 N-결합되거나 C-결합된라디칼이며:
상기 식에서,
R5는,
-(CH2)n-CO-R7, 및
SO2-R7로 구성된 군으로부터 선택되는 비시클릭 (non cyclic) 라디칼이며, 여기서,
R7는 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알케닐 (선형 또는 분지형), -(CH2)p-R2, -(CH2)m-Y-(CH2)q-R8 또는 HET2이고;
n, p, q 및 m은 0 내지 8의 정수이고;
Y는 O, S 또는 NH이고;
R2는 Q20, Q21, Q22, Q23 및 Q24를 제외하고는 상기 정의한 바와 같고,
R8은 H, 또는 (C1-C3)-알킬, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로파길, 페닐 및 5원 또는 6원 고리에 의해 구성되거나 두 개의 5원 또는 6원 접합 고리에 의해 구성된 방향족 시스템의 C-결합된 라디칼로부터 선택되는 C-결합된 라디칼이며; 상기 방향족 시스템은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 방향족 시스템은 H, (C1-C4)-알킬 (선형 또는 분지형), (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-티오알콕실, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO2, CH=N-R10, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼에 의해 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환되거나, 치환되지 않으며;
R9은 H, (C1-C3)-알킬 또는 N(R11)(R12)이며, 여기서 R11 및 R12는 H 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H, (C1-C3)-알킬, 페닐, 벤질, OH 또는 (C1-C3)-알킬옥시이고;
HET2는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 C-결합된 헤테로시클릭 라디칼이고:
(상기 식에서, R13, R14 및 R15는 (C1-C4)-알킬 (선형 또는 분지형), (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-티오알콕실, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO2, CH=N-R10, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼이며, 여기서 R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같다);
대안적으로, R5는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 C-결합된 헤테로시클릭 라디칼이며:
(상기 식에서, R16, R17 및 R18은 CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO2및 CH=N-R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다);
R6는 H, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, CN, NO2, 카르바모일, CH2OH, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕실, (C1-C3)-알콕시카르보닐, (C1-C3)-알콕시-(C1-C3)-알킬, 벤질옥시-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬카르보닐, CO-NR19R20, NR19R20, (C1-C3)-알킬아미노, (C1-C3)-알킬-CH=N-O-R21, CH=N-O-R21, CH=CR22R23, (CH2)sNHR19, 및 CH=NR19로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R19 및 R20은 H, (C1-C3)-알킬, CO-R24 및 5원 또는 6원 고리 또는 두 개의 5원 또는 6원 접합 고리에 의해 구성되는 방향족 시스템으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 방향족 시스템은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 방향족 시스템은 H, (C1-C4)-알킬 (선형 또는 분지형), (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-알킬술파닐, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO2, CH=N-R10, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼에 의해 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환되거나, 치환되지 않으며; R21은 H 또는 (C1-C3)-알킬이고; R22 및 R23은 H, CN, NO2, (C1-C3)-알킬카르보닐, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 카르바모일, CONR19R20 및 CH2OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R24는 H, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕실 또는 HET2이며, 여기서 HET2는 상기 정의한 바와 같고; s는 0 내지 4의 정수이다.
약제학적으로 허용되는 염으로는 산 부가염, 예를 들어 메실레이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말레에이트 및 타르트레이트가 있다. 또한, 인산 및 황산에 의해 형성된 염이 또한 생리학적으로 허용된다. 마찬가지로, 적합한 염으로는 염기염, 예를 들어 나트륨과 같은 알칼리 금속염, 또는 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염이 있다. 양이온 또는 음이온의 원자가 및 하전된 작용기의 수에 따라 하나 이상의 양이온 또는 음이온이 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 일부 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 지닐 수 있다. 본 발명은 각각의 입체이성질체, 및 이들의 라세미 혼합물을 포함한다. 광학 활성 화합물은 일반적으로 사용되는 공정, 예를 들어 재결정화 기술에 의한 라세미 혼합물의 분할에 의해, 키랄 합성에 의해, 효소적 분할에 의해, 바이오트랜스포메이션 (biotransformation)에 의해 또는 크로마토그래피 분할에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 수화된 형태와 같은 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 약제학적으로 활성인 이러한 모든 상기 언급된 형태를 포함한다.
화학식 (I)의 일부 화합물은 언급된 화합물의 산화가능한 질소 중 어느 하나의 N-옥사이드로서 존재할 수 있는데, 본 발명은 기재된 화합물의 모든 N-옥사이드를 포함한다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 다형을 나타낼 수 있는데, 본 발명은 모든 가능한 다형 형태를 포함한다.
한 가지 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 기 정의가 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물이다:
X는 NH 또는 NH-CS이고;
R4는 메틸이거나, 이들의 치환가능한 위치 중 어느 하나에서 메틸 부분에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C-결합된 이속사졸 또는 이소티아졸 라디칼이고;
R1은 H이고 R3는 F이고;
R2는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼이며:
R5는 CO-R7이고;
R7는 (CH2)m-Y-R8 (m은 1이다) 및 HET2로부터 선택되고;
Y는 O 또는 NH이고;
R8은 H, 페닐 및 2-, 3-, 4-피리딜로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 중 마지막 4개의 구성원은 CHO, CN, NO2, CH3또는 F에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
HET2는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며:
(상기 식에서, R13, R14 및 R15는 CN, NO2및 CHO로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다);
R6는 H, CH3, CN, CHO, CH2OH, CH=N-OH, CH=CHCN, CO-CH3및 CH2NH-페닐이며, 상기 페닐은 F, CN, CHO 및 NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된다.
후속하여, 화학식(I)의 화합물의 제조, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해되는 에스테르의 제조에 사용된 방법을 기술한다. 하기 반응식들이 수행된 방법을 예시한다.
반응식 1에서, C5에 메탄술포닐메틸렌 라디칼을 갖는 구조의 합성 과정이 예시되며, 상기 구조들은 여러 서브클래스의 최종 화합물의 전구체로서 사용된다. 유리하게 치환된 4-플루오로벤즈알데히드(1)를 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써, 알독심(2)을 수득한다. 알독심(2)을 N-클로로숙신이미드와 반응시켜 상응하는 N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드(3)를 수득하고, 이를 트리에틸아민과 인 시투(in situ) 반응시켜 니트릴 옥사이드를 형성시킨다. 프로파길 알코올과 상기 니트릴 옥사이드간의 1,3-양극 시클로첨가 반응에 의해 이속사졸 구조(4)를 수득하고 C5의 히드록시메틸 라디칼을 후속하여 유도체화시켜 메실레이트(5)를 얻는다.
반응식 2에서, C5에 메틸렌카바메이트(8), 아미도(7), 티오우레아(9) 또는 티오아미드(10)를 갖는 전구체를 수득하기 위해 사용된 합성 과정이 예시된다. 모든 경우에, 메실레이트(5)를 암모니아 알코올 용액으로 처리하여 아미노메틸렌계 화합물(6)을 수득한다. 아민(6)을 상응하는 클로로포르메이트로 처리하여 카바메이트(8)를 수득한다. 화합물(6)을 상응하는 무수물 또는 염산과 반응시켜 아미드(7)를 수득하고, 화합물(6)을 암모늄 티오시아네이트와 반응시켜 티오우레아(9)를 수득한다. 마지막으로, 아미드(7)를 라우에슨(Lawesson) 시약으로 처리하여 티오아미드(10)를 수득한다.
반응식 3은 메실레이트(5)의 윌리엄슨(Williamson) 반응에 의해 C5에 알콕시메틸렌 부분을 갖는 전구체를 수득하는 과정을 예시한다.
반응식 4에 따라, 알코올(4)을 상응하는 무수물 또는 산 클로라이드로 아실화하여 C5의 알콕시카르보닐성 작용기를 도입한다.
마지막으로,반응식 5에 따라, 상응하는 t-Boc 유도체에 의한 아민의 활성화, 강염기(예를 들어, NaH)에 의한 상응하는 음이온의 생성, 메실레이트(5)에 대한 음이온의 친핵 공격에 의해 2차 아민 라디칼(약한 친핵 아민으로부터)을 도입한다. 후속하여, 산(예를 들어, CF3-COOH)으로 처리하여 상응하는 t-Boc 유도체 (13)를 탈보호시켜 아미노메틸렌 치환된 화합물(14)을 수득한다.
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
후속하여, 화학식(I)의 최종 화합물을 수득하는 2가지 일반법을 개시한다.
반응식 6에 따라, 플루오르 유도체를 상응하는 아졸형 친핵제로 공격하는 친핵 방향족 치환 반응을 수행하여, 아졸(Ia)을 수득하는 마지막 합성 단계에서 언급한 특성의 라디칼을 도입시킨다. 이 반응에서, 온도 범위가 매우 넓은 DMF, DMSO, 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 용매중의 강염기, 예를 들어 NaH, K2CO3, 및 칼륨 3차 부톡사이드를 사용한다.
반응식 5
모르폴린, 피페라진 또는 피롤리딘과 같은 지환족 2차 아민의 도입은 유사한 방식으로 실시된다. 다수의 경우에, 과량의 친핵제가 사용되며, 반응은 아민이 용융되는 조건하에서, 및 일부 경우에는 무수 K2CO3와 같은 무기 염기의 존재하에서 압력 반응기 내에서 수행된다.
아민이 피페라진인 경우, NH 유리 라디칼의 작용기화는, 2차 피페라진 라디칼의 공격을 받아서 최종 화합물(lb)을 제공하도록 양호한 이탈기("Lg")에 결합된 상응하는 R5 라디칼을 친핵성 치환시킴으로써 일어난다.
반응식 6
그럼에도 불구하고, 페닐 고리 및 새로 결합된 고리 사이에서 C-C 결합을 형성하고자 하는 경우에는, 수행되는 방법이 상기 도시된 것과는 사실상 상이하다.
반응식 7
반응식 7에 도시된 바와 같이, 출발 화합물이 상기 기술된 공정중 어느 하나에 의해 수득된 브롬 유도체(15)인 경우, 유기금속성 유도체(16)를 수득하기 위해, 이것은 금속 팔라듐의 존재하에서 상응하는 트리플레이트 라디칼과 스틸 반응(Stille)에 의해 반응시켜서 (t-Boc) 유도체(17)를 제공한다. 후속적인 작용기화 단계는 상기 일부 공정에 기술된 것과 동일하다.
본 발명의 화합물은 사람 및 동물의 치료, 특히 미생물 감염의 치료 및 암성 및 전암성 병변을 치료하는데 유용하다. 바람직하게는, 이들은 경구, 비경구 또는 국소 경로로 투여된다. 따라서, 본 발명의 다른 일면에 따르면, 상기 언급된 병변 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도, 및 적어도 활성 성분으로서 치료적 유효량의 청구항 제 1항 또는 청구항 제 2항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다.
항균 활성의 실시예
본 발명의 화합물의 항균 활성을 평가하기 위해, 미량역가판(microtiter plate)에서의 미세희석법을 사용하였다. 상기 화합물을 영양 배지에서 희석시키고, 후속적으로 96 웰 플레이트에서 2배의 연속적인 희석에 의해 분배하였다. 이후, 상기 플레이트를 세균 현탁액으로 접종하였다. 35℃에서 24시간 동안 인큐베이션시킨 후에, ㎍/㎖ 단위로 표시되는 약물의 최소 억제 농도(MIC)를, 세균 성장을 억제하는 화합물의 최소 농도로서 측정하였다. 표 1에 포함된 결과는, 본 발명의 일부 화합물의 항균 활성과, 공지된 항균 활성을 갖는 2개의 화합물(리네졸리드 및 에페레졸리드)을 사용하여 수득된 항균 활성을 비교한 것이다. 본 발명의 화합물 vs 스트렙토코쿠스 패칼리스(Streptococcus faecalis)(BCM-101, SALVAT 콜렉션에 대한 균주 명칭), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(BCM-012, SALVAT 콜렉션에 대한 균주 명칭) 및 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)(BCM-015, SALVAT 콜렉션에 대한 균주 명칭)의 각 항균 활성이 상이한 칼럼에 표시되어 있다.
표 1
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
항종양 활성 실시예
본 발명의 화합물의 항종양 활성을 시험관내에서 2개의 사람 결장 선암종 세포주의 세포 성장 억제를 측정하므로써 평가하였다. NCI(국립 암 협회)에 의해 설명된 SBR(술포로다민 B) 단백질 염색 검정을 이용하였다. 표 2의 결과는 본 발명의 화합물중 일부의 항증식 활성 대 엑시술린드(exisulind: 술린닥 술폰)에 의해 수득된 항증식 활성을 나타낸 것이다.
표 2
중간체 1. 3,4-디플루오로벤즈알독심의 제조
탈이온수 330mL 중의 수산화나트륨 74.8g(1.845mol) 용액을 제조한 후, 이를 냉각시켰다. 이 용액에 3,4-디플루오로벤즈알데히드 150.0g(1.049mol)을 첨가하고, 이어서 수욕에 의한 시스템의 냉각에 의해 22-25℃를 초과하는 온도 증가는 피하면서 히드록실아민 히드로클로라이드 78.0g(1.222mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 기계적으로 교반시키고, 이것을 물 2.5L에 붓고, 6N 염산 수용액으로 pH 6으로 산성화시킨 후, 디에틸 에테르(3x1L)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하였다. 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물에 상응하는 황색 고형물 122.1g(수율=84%)을 수득하였다. IR(KBr) : 3327, 1694cm-1. 질량 스펙트럼(m/e) : 157(M+).
중간체 2. 3,4-디플루오로-
N
-히드록시벤젠카르복시이미도일 클로라이드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 1.7L 중의 3,4-디플루오로벤즈알독심(중간체 1) 17.0g(0.108mol) 용액을 제조하고, 이를 빙욕에 의해 외부에서 0 내지 5℃를 포함한 내부 온도로 냉각시켰다. 그런 다음,N-클로로숙신이미드 26.0g(0.195mol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열시키고, 실온에서 냉각시킨 후, 30분 동안 계속해서 기계적으로 교반시키면서 1.7kg의 얼음에 부었다. 혼합물을 톨루엔 1L로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 1L로 세척한 후 염화나트륨 포화 수용액 1L로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 그런 다음, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하였다. 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물에 상응하는 황색 고형물 17.6g(수율=85%)을 수득하였다. IR(KBr): 3435, 1618cm-1. 질량 스펙트럼(m/e): 192(M+).
중간체 3. [3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]메탄올의 제조
톨루엔 1L 중의 3,4-디플루오로-N-히드록시벤제노카르복시이미도일 클로라이드(중간체 2) 71g(0.37mol) 용액을 제조하고, 이를 빙욕에 의해 냉각시켰다. 교반하에 트리에틸아민 45mL를 적가한 후, 톨루엔 200mL 중의 프로파르길 알코올 41.5g(0.74mol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 물 650mL를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 베이지색의 고형물 56g(수율 71%)을 수득하였다. IR(KBr): 3380, 1612, 1600, 1500cm-1. 질량 스펙트럼(m/e): 211 (M+).
중간체 4. 3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-메틸 메틸술포네이트의 제조
디클로로메탄 1200mL 중의 [3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]메탄올(중간체 3) 32g(0.151mol) 용액을 제조하고, 이를 빙욕에 의해 0 내지 5℃를 포함한 온도로 냉각시켰다. 트리에틸아민 35mL를 첨가한 후, 디클로로메탄 20mL 중의 메탄술포닐 클로라이드 17.5mL(25.9g, 0.226mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 미정제 생성물을 1.5L의 물/얼음 상에 붓고, 그 혼합물을 분리용 깔때기에 의해 분리하였다. 유기층을 분리해내고, 5% 중탄산나트륨 수용액 1L로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 베이지색의 고형물 42g(수율=96%)을 수득하였다. IR(KBr): 1620, 1600, 1500, 1320, 1180cm-1. 질량 스펙트럼(m/e): 289(M+).
중간체 5. 이소옥사졸-3-일카르밤산,3차-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 950mL 중의 3-아미노이소옥사졸 28.5g(0.338mol)의 혼합물을 제조하고, 4-디메틸아미노피리딘 2.8g(0.023mol)과 디-3차-부틸 디카르보네이트 147.7g(0.677mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올 570mL 중에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 180mL를 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, 10% 시트르산 수용액 450mL를 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 그런 다음, 몇분 동안 계속해서 교반하고, 그 용액을 물 2.8L에 부었다. 고형물을 여과해내고 디클로로메탄 500mL 중에 용해시켰다. 그 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하였다. 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 황색 고형물 42.9g(수율=69%)을 수득하였다. IR(KBr): 3257, 1732cm-1. 질량 스펙트럼(m/e): 184(M+).
중간체 6. 이소옥사졸-3-일[3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-일메틸]카르밤산,3차-부틸 에스테르의 제조
N,N-디메틸포름아미드 750mL 중의 이소옥사졸-3-일카르밤산,3차-부틸 에스테르(중간체 5) 34.4g(0.186mol) 용액을 제조하고, 이를 빙욕에 의해 0 내지 5℃를 포함한 온도로 냉각시켰다. 여기에 파라핀 중의 60% 수산화나트륨 현탁액 7.5g(0.187mol)을 불활성 분위기 하에 첨가하고, 그 혼합물을 45분 동안 저온에서 교반시켰다. 그런 다음, 3-(3,4-디플루오로-페닐)이소옥사졸-5-메틸 메틸술포네이트(중간체 4) 34.1g(0.12mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 냉각시켰다. 미정제 반응 생성물을 5% 중탄산나트륨 수용액 5L에 붓고, 최종적으로 생성된 용액을 에틸 아세테이트 1.5L로 3회 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 1L로 5회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 황색 고형물 39g(수율 88%)을 수득하였다. IR(KBr): 1717cm-1. 질량 스펙트럼(m/e): 391(M+).
중간체 7. 이소옥사졸-3-일[3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-일메틸]아민의 제조
디옥산 중의 진한 황산 용액(10% w/v) 300mL에 이소옥사졸-3-일[3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-일메틸]-카르밤산 3차-부틸 에스테르 10g(0.0255mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 물 200mL 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 진한 암모니아로 염기성화시키고, 디클로로메탄 200mL로 3회 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액 200mL로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 백색 고형물 4.95g(수율=79%)을 수득하였다. IR(KBr): 3380, 1620, 1600, 1500cm-1. 질량 스펙트럼(m/e): 277(M+).
중간체 8. [3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-일]-메틸아민의 제조
메탄올 200mL와 진한 암모니아 100mL 중의 3-(3,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-메틸 메틸술포네이트(중간체 4) 17.5g(0.060mol) 용액을 제조하였다. 이를 48시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 300mL 및 염화나트륨 포화 수용액 100mL로 처리하였다. 유기층을염화나트륨 포화 수용액 100mL로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 수득된 잔류 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 황색 고형물 9.4g(수율=74%)을 수득하였다. IR(KBr) : 3400, 3100, 1620, 1600, 1480cm-1. 질량 스펙트럼(m/e): 210(M+).
중간체 9. N-[3-(3,4-디플루오로페닐)이속사졸-5-일메틸]-아세트아미드의 제조
100 mL 디클로로메탄 중의 1.2g(5.68mmol)의 [3-(3,4-디플루오로페닐)이속사졸-5-일]-메틸아민(중간체 8)의 용액, 및 10 mL의 트리에틸아민을 준비하였다. 빙욕으로 용액을 0 내지 5℃ 사이의 온도로 냉각시킨 후, 5 mL 디클로로메탄 중의 아세틸 클로라이드 0.5g(6.36mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 100mL을 첨가하고, 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 100mL로 3회 세척하고, 물로 세척하고, 마지막으로 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류 고형물을 디에틸 에테르로 파쇄하였다. 백색 고형물 900 mg(수율 = 62%)을 수득하였다.질량 스펙트럼
중간체 10. [3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일페닐)이속사졸-5-일메틸]이속사졸-3-일아민의 제조
압력 반응기에, 막자사발에서 미리 분쇄시킨, 이속사졸-3-일[3-(3,4-디플루오로-페닐)이속사졸-5-일메틸]아민(중간체 7) 8.2 g(0.03 mmol), 피페라진 44g, 및무수 탄산칼륨 6.8 g의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 6시간 동안 130 내지 135℃ 사이의 온도로 가열하고 나서, 냉각시켰다. 반응 미정제물을 클로로포름 500 mL로 처리하고, 물 500 mL로 처리하였다. 유기층을 물 100 mL로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔의 숏 패드를 통해 디클로로메탄:에틸 아세테이트(5:1)의 혼합물로 용리시켜 여과하였다. 백색 고형물 4.2 g(수율 = 42%)를 수득하였다.질량 스펙트럼
중간체 11. 2-클로로-1-(4-{2-플루오로-4-[5-이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}피페라진-1-일)에타논의 제조
디클로로메탄 40 mL 중의 {3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일페닐)이속사졸-5-일메틸]이속사졸-3-일아민(중간체 10) 1.75g (5.09 mmol)의 용액을 제조하여 빙욕으로 0 내지 5℃ 사이의 온도로 냉각시켰다. 트리에틸아민 1.2 mL를 첨가한 후, 디클로로메탄 5 mL 중의 아세틸 클로라이드 1 g (8.84 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 40 mL로 희석하였다. 5% 중탄산나트륨 수용액 50 mL로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물을 이용하여 여과하였다. 약간 황색인 고형물 1.1 g(수율 = 51%)을 수득하였다.질량 스펙트럼
중간체 12. 3,4,5-트리플루오로벤즈알독심의 제조
중간체 1의 제조에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물에 상응하는 황색 고형물 1.54 g(수율 = 80%)을 수득하였다.질량 스펙트럼
중간체 13. 3,4,5-디플루오로-N-히드록시벤젠-카르복시이미도일 클로라이드의 제조
중간체 2에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물에 상당하는 황색 오일 19g(수율 = 64%)을 수득하였다.
중간체 14. [3-(3,4,5-트리플루오로페닐)이속사졸-5-일}메탄올의 제조
중간체 3에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 갈색 고형물 18g(수율 = 83%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼
중간체 15. 3-(3,4,5-트리플루오로페닐)이속사졸-5-메틸메틸술포네이트의 제조
중간체 4에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 베이지색 고형물 28g(수율 = 66%)을 수득하였다.
중간체 16. 이속사졸-3-일[3-(3,4,5-트리플루오로페닐)이속사졸-5-일메틸]카르밤산, 3차-부틸 에스테르의 제조
중간체 6에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 갈색 고형물 30g(수율 = 93%)을 수득하였다.
중간체 17. 이속사졸-3-일[3-(3,4,5-트리플루오로페닐)이속사졸-5-일메틸]아민의 제조
중간체 7에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 오렌지색 고형물 1.8g(수율 = 60%)을 수득하였다.
중간체 18. [3-(3,5-디플루오로-4-피페라진-1-일페닐)이속사졸-5-일메틸]이속사졸-3-일아민의 제조
중간체 10에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 백색 고형물 1.3g(수율 = 23%)을 수득하였다.
중간체 19. 3-메틸이소티아졸-5-일카르밤산, 3차-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 100 mL 중의 5-아미노-3-메틸이소티아졸 히드로클로라이드 5.0g(33.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 4.3g(33.2 mmol)의 혼합물을 제조하여 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 4-메틸아미노피리딘 0.30g(2.43 mmol) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트 15.69g(71.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올62 mL에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액 20 mL를 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 10% 시트르산 용액 50 mL를 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하고, 혼합물을 몇 분 동안 다시 교반시키고, 물 130 mL에 붓고, 여과하였다. 수득된 고형물을 디클로로메탄 50 mL에 용해시켰다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하여 미정제 오일을 수득하고 천천히 결정화시켰다. 황색 고형물 2.57g(수율 = 36%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼
중간체 20. [3-(3,4-디플루오로페닐)이속사졸-5-일메틸]-(3-메틸이속사졸-5-일)카르밤산, 3차-부틸 에스테르의 제조
중간체 6에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물에 상당하는 오렌지색 고형물 2.21g(수율 = 92%)을 수득하였다.
중간체 21. [3-(3,4-디플루오로페닐)이속사졸-5-일메틸]-(3-메틸이속사졸-5-일)아민의 제조
중간체 7에 설명된 방법과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물에 상당하는 오렌지색 고형물 1.06g(수율 = 63%)을 수득하였다.
중간체 22. 이속사졸-3-일메탄올의 제조
에탄올 600 mL 중의 에틸 프로피오레이트 30g(0.306 mol)의 용액에, 10% 수산화나트륨 용액 1.1 L 중의 히드록시아민 히드로클로라이드 85g(1.223 mol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고 나서, 진한 염산을 첨가하여 산성화시켜 pH = 2-3으로 만들었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 회수된 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 고온 헥산으로 추출하고 나서, 용매를 감압하에 증발시켰다. 표제 화합물에 상당하는 백색 결정 고형물 9.0g(수율 = 35%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼
중간체 23. 3-(3,4-디플루오로페닐)-5-(이속사졸-3-일옥심에틸)이속사졸의 제조
N,N-디메틸포름아미드 55 mL내에서, 파라핀 중의 60% 수소화나트륨 2.12g(53 mmol)의 현탁액을 아르곤 분위기하에서 제조하였다. 0℃로 냉각시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 50 mL 중의 이속사졸-3-일메틸(중간체 22) 4.5g(53 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 실온까지 냉각되게 하였다. N,N-디메틸포름아미드 110 mL 중의 3-(3,4-디플루오로-페닐)이속사졸-5-메틸 메틸술포네이트 15.2g(52.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 5% 중탄산나트륨 용액 1.7L 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 탈이온수 1.7L로 세척하고, 염화나트륨 포화 용액 1.7L로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 디클로로메탄으로 용리시켜 크로마토그래피 하였다. 관련 분획을 수집하여, 일단용매를 증발시켜, 백색 고형물 14.5g(정량적 수율)을 수드하였다. 질량 스펙트럼
실시예 1. 3-[3-플루오로-4-(히드록시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
40ml의 디클로로메탄 중의 2.0g(5.8mmol)의 3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일페닐)-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸(중간체 10) 용액에 1.37ml(1.0g, 9.9mmol)의 트리에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 이후, 1.1ml(1.3g, 9.9mmol)의 아세톡시아세틸 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다. 미정제 생성물을 600ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 형성된 고형물을 헥산으로 분쇄시켜 2.22g(수율=88%)의 3-[3-플루오로-4-(아세톡시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸을 수득하였다.
190ml의 메탄올 중의 2.0g(4.5mmol)의 상기 생성물과 1.24g(9mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 탄산염을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 미정제 생성물을 물로 처리하고, 고형물을 여과하여, 이소프로필 알코올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 1.31g(수율 = 73%)의 상기 표제 화합물에 상응하는 베이지색 고형물을 수득하였다.
실시예 2. 3-(3-플루오로-4-이미다졸-1-일페닐)-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
300mg(4.36mmol)의 이미다졸, 40ml의 디메틸설폭시드, 1.20g의 (8.72mmol)의 무수 탄산칼륨 및 1g의 (3.61mmol)의 3-(3,4-디플루오로페닐)-5-(3-이속사조일아미노메틸)이속사졸(중간체 7)의 혼합물을, 불활성 분위기 하에서 교반하면서, 24시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 400ml의 염화나트륨 포화 용액을 붓고, 200ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 합쳐 용매를 증발시켜 380mg(수율 = 32%)의 약간 황색의 고형물을 수득하였다.
실시예 3. 3-[3-플루오로-4-(4-(5-이속사졸릴카르보닐)피페라진-1-일)페 닐)]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 1에 개시된 유사한 방법으로 실시하였으며, 수득된 미정제 반응물을 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 400mg(수율 = 63%)의 상기 표제 화합물에 상응하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 4. 3-[3-플루오로-4-(4-히드록시메틸이미다졸-1-일)페닐)]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
600mg(4.36mmol)의 4-히드록시메틸이미다졸 히드로클로라이드, 1.84g(13.4mmol)의 무수 탄산칼륨, 40ml의 디메틸설폭시드 및 1g의(3.61mmol)의 3-(3,4-디플루오로페닐)-5-(3-이속사조일아미노메틸)이속사졸(중간체 7)의 혼합물을 불활성 분위기 하에서 24시간 동안 교반하면서 90℃에서 가열하고, 냉각시킨 후, 400ml의 염화나트륨 포화용액 400ml에 붓고, 300ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증류시키고, 수득된 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리칼 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 300mg(수율 = 23%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 5. (1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1H-피롤-3-카르복스알데히드의 제조
90ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 2.4g(25.2mmol)의 3-포르밀피롤 용액을 불활성 분위기 하에서 제조하였다. 빙욕을 사용하여 0 내지 5℃의 온도로 냉각시킨 후, 1g(25mmol)의 60% 수소화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 온도가 주변 온도로 상승하도록 하였다. 이후, 4.2g(15mmol)의 3-(3,4-디플루오로페닐)-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸(중간체 7)을 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 60℃로 가열한 후, 냉각되도록 하고, 1L의 에틸 아세테이트로 희석하고, 300ml의 염화나트륨 포화 용액으로 5회 세척하였다. 이 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(5:1)을 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 합치고, 용매를 증발시켜 1.7g(수율 = 32%)의 약간 황색인 고형물을 수득하였다.
실시예 6. 3-[3-플루오로-4-(4-(1-피라조일)아세틸)피페라진-1-일)-페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
200mg(2.94mmol)의 피라졸, 811mg(5.87mmol)의 무수 탄산칼륨 및 40ml의 디메틸설폭시드의 혼합물에, 600mg(1.42mmol)의 2-클로로-1-(4-(2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일}페닐}피페라진-1-일)에타논(중간체 11)을 첨가하였다. 불활성 분위기 하에서 48시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을500ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 200ml의 염화나트륨 포화 용액으로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 용리액(20:1)으로서 디클로로메탄/메탄올(20:1)로 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 합치고, 용매를 증발시켰다. 잔류 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 여과하여 580mg(수율 = 90%)의 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 7. 1-(4-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)-이속사졸-3-일]-페닐}피페라진-1-일)-2-페녹시에타논의 제조
2.5ml의 아세톤 중의 75mg(0.2mmol)의 [3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일페닐)이속사졸-5-일메틸]이속사졸-3-일아민(중간체 10) 및 45㎕(0.24mmol)의 디이소프로필아민의 용액에, 36㎕(45mg, 0.24mmol)의 페녹시아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 5% 중탄산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 형성된 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 구배(100:0 내지 50:1)로 크로마토그래피하여, 56mg(수율 = 53%)의 상기표제 화합물에 상응하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 8. 3-[3-플루오로-4-(4-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
200mg(2.94mmol)의 1,2,4-트리아졸, 811mg(5.87mmol)의 무수 탄산칼륨, 및 40ml의 디메틸설폭시드의 혼합물에, 600mg(1.42mmol)의 2-클로로-1-(4-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}피페라진-1-일)-에타논(중간체 11)을 첨가하였다. 새로운 혼합물을 불활성 분위기 하에서 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 500ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 200ml의 염화나트륨 포화 용액으로 4회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증류시키고, 수득된 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 여과하여 10mg(수율 = 32%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 9. 3-[3-플루오로-4-(3-피리딜카르보닐)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 7에 기술된 바와 유사한 공정에 의해, 7.93mg(수율 = 88%)의 상기 표제 화합물에 상응하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 10. 3-[3-플루오로-4-(4-(1-피롤)아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
200㎎(2.94mmol)의 피롤, 811㎎(5.87mmol)의 무수 탄산칼륨, 및 40㎖의 디메틸술폭시드의 혼합물에 600㎎(1.42mmol)의 2-클로로-1-(4-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}피페라진-1-일}에타논(중간체 11)을 첨가하였다. 새로운 혼합물을 불활성 대기하에서 실온으로 36시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 500㎖의 아세테이트로 희석시키고 200㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 4회 세척하고, 무수 황산염으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 해당 분획을 합치고, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고 여과하여 409㎎(수율=63%)의 약간 황색인 고형물을 수득하였다. IR (KBr): 3200, 1650 cm-1, 질량 스펙트럼 (m/e): 450(M+).
실시예 11. 3-[3-플루오로-4-(3-피리딜옥시아세틸)피페라진-1-일페닐-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
2㎖의 테트라히드로푸란 중의 20㎎(0.2mmol)의 3-히드록시피리딘 용액을 실온에서 30분 동안 10㎎ 수산화 나트륨(0.25mmol, 60% 오일 분산액)으로 처리하였다. 다음에, 4㎖의 테트라히드로푸란 중의 75㎎ (0.18mmol)의 2-클로로-1-(4-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)-이속사졸-3-일]페닐}피페라진-1-일)에타논(중간체 11)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반시키고, 냉각시킨 후에 침전된 고형물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 조생성물을 디클로로메탄/메탄올 농도구배(100:0 내지 50:1)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 23㎎(수율=26%)의 표제 화합물에 해당하는 오일상 고형물을 수득하였다.
실시예 12. 3-[3-플루오로-4-(2-피리딜옥시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 35㎎(수율=41%)의 표제화합물에 해당하는 백색을 띠는 고형물을 수득하였다.
실시예 13. 3-[3-플루오로-4-(3-니트로페닐옥시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 83㎎(수율=89%)의 표제화합물에 해당하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 14. 3-[3-플루오로-4-(4-니트로페닐옥시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 55㎎(수율=55%)의 표제화합물에 해당하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 15. 3-[3-플루오로-4-(2-푸릴메톡시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 26㎎(수율=31%)의 표제화합물에 해당하는 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 16. 3-[3-플루오로-4-(2-피리딜메톡시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 63㎎(수율=72%)의 표제화합물에 해당하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 17. 3-[3-플루오로-4-(4-시아노페녹시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 57㎎(수율=61%)의 표제화합물에 해당하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 18. 3-[3-플루오로-4-(3-프로핀-1-일옥시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법에 의헤 33㎎(수율=43%)의 표제화합물에 해당하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 19. 3-[3-플루오로-4-(4-포르밀페닐옥시아세틸)피페라진-1-일페닐]-5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸의 제조
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 4㎎(수율=4%)의 표제화합물에 해당하는 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 20. 3-(3-플루오로-4-이미다졸-1-일페닐)-5-(N-아세틸아미노메틸)이속사졸의 제조
300㎎의 이미다졸(4.36mmol), 40㎖의 디메틸술폭시드, 1.2g(8.72mmol)의 무수 탄산칼륨, 및 1g(3.97mmol)의 N-[3-(3,4-디플루오로페닐)이속사졸-5-일메틸]아세트아미드(중간체 9)의 혼합물을 불활성 대기하에서 24시간 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 400㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 처리하고 200㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 해당 분획을 합쳐서 220㎎(수율=19%)의 백색 고형물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/e): 299(M+).
실시예 21. 3-(3-플루오로-4-이미다졸-1-일페닐)-5-(N-티오아세틸아미노메틸)이속사졸의 제조
220㎎(0.733mmol)의 3-(3-플루오로-4-이미다졸-1-일페닐)-5-(N-아세틸아미노메틸)이속사졸(실시예 20)의 용액을 20㎖의 디옥산에 현탁시켰다. 다음에, 300㎎(0.733mmol)의 라우에슨 시약을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키면서 불활성 대기하에서 환류시켰다. 실온에서 18시간 동안 혼합물을 방치한 후에 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물에 300㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 200㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최종 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고 97㎎(수율=42%)의 약간 황색인 고형물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/e): 316(M+).
실시예 22. 1-(4-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)-이속사졸-3-일]-페닐}피페라진-1-일)-2-(퀴놀린-6-일옥시)에타논의 제조
2㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 31㎎(0.213mmol)의 6-히드록시퀴놀린 용액에 파라핀 중의 10㎎(0.250mmol)의 60% 수소화 나트륨을 첨가하고 현탁액을 불활성 대기하에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음에, 2㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 75㎎(0.179mmol)의 2-클로로-1-(4-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-에타논(중간체 11)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 불활성 대기하에서 10 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시킨 후에 6㎖의 디클로로메탄/메탄올(3:1)의 혼합물을 첨가하였다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 2㎖의 디클로로메탄(3×2㎖)로 3회 추출하고 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 농도구배를 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 해당 분획을 합쳐서 90㎎(수율=95%)의 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 23. (1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)-이속사졸-3-일]페닐}-1
H
-피롤-3-일)메탄올의 제조
48mL의 메탄올/디클로로메탄(2:1)의 혼합물 중의 1.0g(2.82mmol)의 (1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1H-피롤-3-카르복스알데히드(실시예 5)의 용액을 0℃로 냉각하고, 53.4mg(1.41mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 혼합물을 250mL의 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 용매를 증류시켜 735mg(수율=73%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 24. (1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)-이속사졸-3-일]페닐}-1
H
-피롤-3-카르복스알데히드 옥심의 제조
70mL의 메탄올/디클로로메탄(1:1) 중의 1.0g(2.82mmol)의 (1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1H-피롤-3-카르복스알데히드(실시예 5) 및 0.25g의 탄산칼륨의 혼합물에 0.25g(3.57mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 구배를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 조합하여 100mg(수율=10%)의 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 25. (1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1
H
-피롤-3-니트릴의 제조
15mL의 아세토니트릴/탄소 테트라클로라이드(1:1) 중의 200mg(0.55mmol)의 (1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1H-피롤-3-카르복스알데히드 옥심(실시예 24)의 용액에 600mg(2.29mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하에 8시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 감압하에 용매를 증류시켰다. 수득된 잔류물을디에틸 에테르로 분쇄하여 57mg(수율=30%)의 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 26. 4-[2-(4-{2,6-디플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)-이속사졸-3-일]페닐}피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]벤즈알데히드의 제조
2mL의 디클로로메탄 중의 45mg(0.250mmol)의 4-포르밀페녹시아세트산의 용액에 49mg(0.412mmol)의 염화 티오닐을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류하고, 잔류물을 2mL의 디클로로메탄에 재용해시킨 다음 증발시켰다. 75mg(0.207mmol)의 [3-(3,5-디플루오로-4-피페라진-1-일페닐)이속사졸-5-일메틸]이속사졸-3-일아민(중간체 18) 및 43㎕(0.333mmol)의N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 구배(100:1 내지 98:2)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제시켜 표제 화합물에 상응하는 25mg(수율=23%)의 백색 고형물을 수득하였다.
실시예 27. 1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1
H
-이미다졸-4-카르복스알데히드의 제조
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물에 상응하는 450mg(수율=18%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 28. 3-(1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-5-일]페닐}-1
H
-이미다졸-4-일)아크릴로니트릴의 제조
10mL의 테트라히드로푸란 중의 354mg(2.00mmol)의 디에틸시아노메틸 포스포네이트의 용액에 156mg(1.39mmol)의 칼륨 3차 부톡시드를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음, 10mL의 테트라히드로푸란 중의 353mg(1.00mmol)의 1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드(실시예 27)의 현탁액 상에 첨가하였다. 새로운 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 50mL의 5% 이탄산 나트륨 용액으로 희석하고, 디클로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 용매를 증류시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 232mg(수율=62%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 29. [3-(3-플루오로-4-{4-[(2-메톡시페닐아미노)-메틸]이미다졸-1-일}페닐)이속사졸-5-일메틸]이속사졸-3-일아민의 제조
2mL의 디클로로메탄/트리메틸 오르토포르미에이트(1:1) 중의26.1mg(0.212mmol)의 2-메톡시페닐아민 및 75mg(0.212mmol)의 1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드(실시예 27)의 용액을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 수득된 [3-(3-플루오로-4-{4-[(2-메톡시-페닐이미노)-메틸]이미다졸-1-일}페닐)이속사졸-5-일메틸]이속사졸-3-일아민을 4mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 이 용액에, 100mg(0.472mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 1mL의 탈이온수를 첨가하였다. 용매를 증류시킨 후, 2mL의 메탄올을 첨가하고, 감압하에 증발시켰다. 마지막 단계를 3회 반복한 후, 생성물을 디클로로메탄에 용해하고, 무수 황산 나트륨을 통해 용액을 통과시켜 건조하였다. 용매를 증발시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 구배를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 정제하였다. 적절한 분획을 조합하여 90mg(수율=51%)의 갈색의 반죽같은 고형물을 수득하였다.
실시예 30. (3-{3-플루오로-4-[3-(
o
-톨일아미노메틸)피롤-1-일]-페닐}이속사졸-5-일메틸)이속사졸-3-일아민의 제조
실시예 29에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물에 상응하는41.4mg(수율=33%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 31. 4-[2-(4-{2,6-디플루오로-4-[5-(이속사졸-일아미노메틸)이속사졸-3-일]페닐}-피페라진-1-일)2-옥소에톡시]-벤즈알독심의 제조
20mL의 에탄올 중의 50mg(0.1mmol)의 4-[2-(4-{2,6-디플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일아미노메틸)이속사졸-3-일]-페닐}피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]-벤즈알데히드(실시예 26)의 용액에 20mg(0.28mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 25mg(0.181mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하에 20시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 용매를 증류시켰다. 수득된 잔류물을 20mL의 탈이온수와, 20mL의 디클로로메탄으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증류시켜 20mg(수율=37%)의 황색의 반죽같은 고형물을 수득하였다.
실시예 32. [3-(3-플루오로-4-이미다졸-1-일페닐)이속사졸-5-일메틸]-(3-메틸이소티아졸-5-일)아민의 제조
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물에 상응하는 10mg(수율=1%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 33. 1-(2-플루오로-4-{5-[(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-메틸]이속사졸-3-일}페닐)-1
H
-이미다졸-4-카르복스알데히드의 제조
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물에 상응하는 11mg(수율=1%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 34. {3-[3-플루오로-4-(4-메틸이미다졸-일)페닐]이속사졸-5-일메틸}-(3-메틸-이소티아졸-5-일)아민의 제조
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물에 상응하는 41mg(수율=3%)의 황색 고형물을 수득하였다.
실시예 35. 1-{2-플루오로-4-[5-(이속사졸-3-일옥시메틸)이속사졸-3-일]페닐}-1
H
-이미다졸-4-카르복스알데히드
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물에 상응하는 41mg(수율=3%)의 황색 고형물을 수득하였다.
Claims (12)
- 하기 화학식 (I)의 (3,5)-이치환된 이속사졸린 유형 화합물, 이의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 다형 형태, 다형 형태의 혼합물, N-옥사이드, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:상기 식에서,X는 O, S, NH, OCO, NH-CO, NH-COO, NH-CS, NH-CO-NH 및 NH-CS-NH로 구성된 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;R4는,- 수소,- F, Cl 또는 Br로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C3)-알킬, 및- (C1-C4)-알킬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-아미도, 아미도, CN, NO2, F, Cl 및 Br로구성된 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환되거나 치환되지 않은, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자의 5원 헤테로사이클의 C-결합된 라디칼이거나,(C1-C4)-알킬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬카르보닐, (C1-C4)-아미도, 아미도, CN, NO2, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 지닌 6원 헤테로사이클의 C-결합된 라디칼인 C-결합된 헤테로시클릭 라디칼 HET1로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼이고;R1 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 F를 나타내고;R2는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 N-결합되거나 C-결합된라디칼이며:상기 식에서,R5는,-(CH2)n-CO-R7, 및SO2-R7로 구성된 군으로부터 선택되는 비시클릭 (non cyclic) 라디칼이며, 여기서,R7는 (C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알케닐 (선형 또는 분지형), -(CH2)p-R2, -(CH2)m-Y-(CH2)q-R8 또는 HET2이고;n, p, q 및 m은 0 내지 8의 정수이고;Y는 O, S 또는 NH이고;R2는 Q20, Q21, Q22, Q23 및 Q24를 제외하고는 상기 정의한 바와 같고,R8은 H, 또는 (C1-C3)-알킬, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로파길, 페닐 및 5원 또는 6원 고리에 의해 구성되거나 두 개의 5원 또는 6원 접합 고리에 의해 구성된 방향족 시스템의 C-결합된 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 C-결합된 라디칼이며; 상기 방향족 시스템은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 방향족 시스템은 H, (C1-C4)-알킬 (선형 또는 분지형), (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-알킬술파닐, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO2, CH=N-R10, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼에 의해 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환되거나, 치환되지 않으며;R9은 H, (C1-C3)-알킬 또는 N(R11)(R12)이며, 여기서 R11 및 R12는 H 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R10은 H, (C1-C3)-알킬, 페닐, 벤질, OH 또는 (C1-C3)-알킬옥시이고;HET2는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 C-결합된 헤테로시클릭라디칼이고:(상기 식에서, R13, R14 및 R15는 (C1-C4)-알킬 (선형 또는 분지형), (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-알킬술파닐, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO2, CH=N-R10, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼이며, 여기서 R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같다);대안적으로, R5는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 C-결합된 헤테로시클릭 라디칼이며:(상기 식에서, R16, R17 및 R18은 CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO2및 CH=N-R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다);R6는 H, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, CN, NO2, 카르바모일, CH2OH, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕실, (C1-C3)-알콕시카르보닐, (C1-C3)-알콕시-(C1-C3)-알킬, 벤질옥시-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬카르보닐, CO-NR19R20, NR19R20, (C1-C3)-알킬아미노, (C1-C3)-알킬-CH=N-O-R21, CH=N-O-R21, CH=CR22R23, (CH2)sNHR19, 및 CH=NR19로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R19 및 R20은 H, (C1-C3)-알킬, CO-R24 및 5원 또는 6원 고리 또는 두 개의 5원 또는 6원 접합 고리에 의해 구성되는 방향족 시스템으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 방향족 시스템은 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 방향족 시스템은 H, (C1-C4)-알킬 (선형 또는 분지형), (C1-C4)-알콕실, (C1-C4)-알킬술파닐, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO2, CH=N-R10, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼에 의해 일치환되거나, 이치환되거나, 삼치환되거나, 치환되지 않으며; R21은 H 또는 (C1-C3)-알킬이고; R22 및 R23은 H, CN, NO2, (C1-C3)-알킬카르보닐, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 카르바모일, CONR19R20 및 CH2OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R24는 H,(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕실 또는 HET2이며, 여기서 HET2는 상기 정의한 바와 같고; s는 0 내지 4의 정수이다.
- 제 1항에 있어서, 기 정의가 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물:X는 NH 또는 NH-CS이고;R4는 메틸이거나, 이들의 치환가능한 위치 중 어느 하나에서 메틸 부분에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C-결합된 이속사졸 또는 이소티아졸 라디칼이고;R1은 H이고 R3는 F이고;R2는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼이며:R5는 CO-R7이고;R7는 (CH2)m-Y-R8 (m은 1이다) 및 HET2로부터 선택되고;Y는 O 또는 NH이고;R8은 H, 페닐 및 2-, 3-, 4-피리딜로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 중 마지막 4개의 구성원은 CHO, CN, NO2, CH3또는 F에 의해 치환되거나 치환되지 않고;HET2는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되며:(상기 식에서, R13, R14 및 R15는 CN, NO2및 CHO로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다);R6는 H, CH3, CN, CHO, CH2OH, CH=N-OH, CH=CHCN, CO-CH3및 CH2NH-페닐이며, 상기 페닐은 F, CN, CHO 및 NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 라디칼에 의해 치환된다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 인간 또는 동물의 치료적 처리에 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 미생물 감염의 치료에 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4항에 있어서, 치료가 경구, 비경구 또는 국소 투여에 의해 수행됨을 특징으로 하는 화합물.
- 미생물 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
- 제 6항에 있어서, 약제가 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있음을 특징으로 하는 용도.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 암성 및 전암성 병변의 치료에 사용됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 8항에 있어서, 치료가 경구, 비경구 또는 국소 투여에 의해 수행됨을 특징으로 하는 화합물.
- 암성 및 전암성 병변 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
- 제 10항에 있어서, 약제가 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 투여됨을 특징으로 하는 용도.
- 치료적 유효량의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 용매를 포함하는 약제학적 조성물.
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