ES2291481T3 - Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de fórmula (I), donde X es O, S, NH, OCO, NH-CO, NH-COO, NH-CO-NH, NH-CS o NH-CS-NH; R4 es H, (C1-C3)-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, o un radical heterocíclico de carbono seleccionado entre varias posibilidades; R1 y R3 son H o F; y R2 es un radical heterocíclico de nitrógeno o carbono, son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en el cuerpo humano o animal.
Description
Isoxazoles sustituidos y su utilización como
antibióticos.
La presente invención se refiere a compuestos
con actividad antimicrobiana que contienen un anillo de isoxazol
sustituido, así como a procedimientos para su preparación e
intermedios útiles para la misma, y a composiciones farmacéuticas
que los contienen.
La comunidad microbiológica internacional
expresa continuamente su preocupación ante el alarmante aumento de
resistencias a los antibióticos comercializados hasta la fecha, lo
cual redunda en una disminución del abanico de posibilidades de
tratamiento de los diferentes procesos infecciosos. En general las
bacterias patógenas pueden ser clasificadas en
Gram-positivas y Gram-negativas. Los
compuestos antimicrobianos con actividad frente a agentes patógenos
Gram-positivos y Gram-negativos son
considerados como antibióticos de amplio espectro. Los compuestos
de la presente invención son activos frente a agentes patógenos
Gram-positivos y frente a agentes Gram-
negativos.
negativos.
Los agentes patógenos
Gram-positivos, como estafilococos, enterococos y
estreptococos, son de especial importancia debido al desarrollo de
cepas resistentes de difícil tratamiento y erradicación en los
entornos hospitalarios. Ejemplos de cepas resistentes son los
estafilococos resistentes a meticilina, estafilococos coagulas
negativos resistentes a meticilina, Streptococcus pneumoniae
resistente a penicilina y diversos enterococos resistentes a
vancomicina.
vancomicina.
El mejor tratamiento clínico antibiótico para
estos agentes patógenos Gram-positivos es
vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y está asociado con
nefrotoxicidad y ototoxicidad. No obstante, se observa también un
cierto incremento de resistencias a vancomicina y a otros
glicopéptidos que hace que estos agentes sean cada vez menos
efectivos en el tratamiento de infecciones producidas por agentes
Gram-positivos.
Entre los años 1989 y 1992 se describieron
ciertos compuestos antibacterianos que contenían un anillo de
oxazolidinona con una cadena lateral
5-acetamidometil (véase por ejemplo W. A. Gregory y
cols., J. Med. Chem. 1989,32, 1673-1681; W. A.
Gregory y cols., J. Med. Chem 1990,33, 2569-2578;
Chung-Ho Park y cols. J. Med. Chem. 1992,35,
1156-1165). Algunos ejemplos de estos compuestos son
DuP 105 y DuP 721 que alcanzaron la etapa de desarrollo
clínico.
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Posteriormente se efectuaron diferentes
modificaciones de ciertos sustituyentes de la estructura
oxazolidinónica, derivando en varios compuestos de entre los cuales
resultan especialmente destacables el U-100592
(eperezolid) y el U-100766 (linezolid), ambos de
Pharmacia Corporation (véase por ejemplo S. J. Brickner y cols., J.
Med. Chem. 1996,39, 673-679). De entre ellos, sólo
linezolid está actualmente comercializado.
Sin embargo, y a pesar de que el descubrimiento
de las citadas oxazolidinonas supone un claro avance en el
tratamiento de las infecciones causadas por agentes patógenos
Gram-positivos, hay que recordar que la resistencia
bacteriana a agentes antibióticos conocidos puede desarrollarse, por
ejemplo, por la evolución de una zona de interacción en la
bacteria, dando lugar a una disminución o pérdida total de la
actividad del ligando previamente activo. Por esta razón, resulta
útil obtener nuevos agentes antibióticos que presenten farmacóforos
distintos a los utilizados en los ligandos que presentaban un
anillo de oxazolidinona.
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En este sentido Pharmacia Corporation ha
descrito la utilización de un anillo central de isoxazolina para la
obtención de compuestos con actividad antibiótica (cfr. los
documentos WO 9807708, WO 9941244 y WO 9943671), que pueden
describirse mediante la siguiente estructura general:
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Bayer ha descrito (cfr. el documento DE 19909785
A1) la utilización de un anillo de isoxazolina en unos compuestos
que presentan un anillo A formado por dos ciclos fusionados.
AstraZeneca ha descrito (cfr. el documento WO
01/40222 A1) la utilización de un anillo central de isoxazolina
para la preparación obtención de compuestos con actividad
antimicrobiana que presentan la siguiente estructura general:
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Los compuestos mencionados hasta el momento
tienen, como mínimo, un centro quiral en el carbono 5 del anillo de
isoxazolina. Sin embargo, se ha constatado que únicamente los
compuestos con la configuración R presentan actividad
antimicrobiana, lo cual representa un inconveniente desde el punto
de vista sintético.
\newpage
Por otra parte, Bristol-Myers
Squibb (cfr. el documento WO 00/10566 A1) describe cómo obtener de
compuestos antibacterianos con un anillo central de isoxazolinona
sin centro quiral, que tienen la siguiente estructura general:
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A la vista del estado de la técnica anterior, es
evidente el interés actual en proporcionar nuevos compuestos con
actividad antimicrobiana frente a agentes patógenos
Gram-positivos y Gram-negativos
especialmente si no presentan quiralidad en el anillo de cinco
miembros.
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Según un aspecto de la presente invención, se
proporcionan nuevos compuestos de tipo isoxazólico (3,
5)-disustituidos de fórmula (I),
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y estereoisómeros, mezclas de
estereoisómeros, formas polimórficas, N-óxidos, solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde X es un
birradical seleccionado del grupo que consiste en: O, S, NH, OCO,
NH-CO, NH-COO,
NH-CS, NH-CO-NH y
NH-CS-NH; R4 es un radical
seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, un
(C_{1}-C_{3})-alquilo lineal o
ramificado, opcionalmente sustituido en cualquiera de sus átomos de
carbono por 1, 2 o 3 átomos de F, Cl o Br; y un radical ligado a
carbono heterociclíco HET1 esto es: o bien un radical ligado a
carbono de un heterociclo de 5 miembros con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido por un
radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo, amino,
(C_{1}-C_{4})-alquilamino,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilcarbonilo,
(C_{1}-C_{4})-amido, amido, CN,
NO_{2}, F, Cl, y
Br;
o un radical ligado a carbono de un heterociclo
de 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, opcionalmente
sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{4})-alquilo, amino,
(C_{1}-C_{4})-alquilamino,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilcarbonilo,
(C_{1}-C_{4})-amido, amido, CN,
NO_{2}, F, Cl y Br; R1 y R3, cada uno representando
independientemente H o F; R2 es un radical ligado a nitrógeno o
carbono seleccionado del siguiente grupo:
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donde:
R5 es un radical no cíclico seleccionado del
grupo que consiste en:
-(CH_{2})_{n}CO-R7, y
SO_{2}-R7 donde: R7 es
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{3})-alquenilo lineal
o ramificado,-(CH_{2})_{p}-R2,
-(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{n}-R8 o HET2; n, p, q y m son números enteros comprendidos entre 0 y 8; Y es O, S o NH; R2 es tal como se ha descrito anteriormente excepto Q20, Q21, Q22, Q23 y Q24; R8 es H o un radical ligado a carbono seleccionado entre (C_{1}-C_{3})-alquilo, vinilo, alilo, etinilo, propargilo, fenilo, fenilosustituido por CHO, CN, NO_{2}, CH_{3} o F y un radical ligado a carbono de un sistema aromático formado por un anillo de 5 o 6 miembros, o por dos anillos aromáticos fusionados de 5 o 6 miembros; teniendo dicho sistema aromático entre uno y tres heteroátomos, seleccionados indistintamente entre O, N o S; y estando dicho sistema aromático opcionalmente mono, di o trisustituido por radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o ramificado, (C_{1}-C_{4})-alcoxilo, (C_{1}-C_{4})-alquilsulfanil, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2}, CH=N-R10, F, Cl y Br o estando dicho sistema aromático seleccionado del grupo que consiste en 2-, 3- y 4-piridil pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos por CHO, CN, NO_{2}, CH_{3} o F; R9 es H, (C_{1}-C_{3})-alquilo o N (R11) (R12), donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{3})-alquilo; R10 es H, (C_{1}-C_{3})-alquilo, fenilo, bencilo, OH o (C_{1}-C_{3})-alquiloxi; HET2 es un radical heterocíclico de carbono seleccionado del grupo que consiste en:
-(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{n}-R8 o HET2; n, p, q y m son números enteros comprendidos entre 0 y 8; Y es O, S o NH; R2 es tal como se ha descrito anteriormente excepto Q20, Q21, Q22, Q23 y Q24; R8 es H o un radical ligado a carbono seleccionado entre (C_{1}-C_{3})-alquilo, vinilo, alilo, etinilo, propargilo, fenilo, fenilosustituido por CHO, CN, NO_{2}, CH_{3} o F y un radical ligado a carbono de un sistema aromático formado por un anillo de 5 o 6 miembros, o por dos anillos aromáticos fusionados de 5 o 6 miembros; teniendo dicho sistema aromático entre uno y tres heteroátomos, seleccionados indistintamente entre O, N o S; y estando dicho sistema aromático opcionalmente mono, di o trisustituido por radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o ramificado, (C_{1}-C_{4})-alcoxilo, (C_{1}-C_{4})-alquilsulfanil, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2}, CH=N-R10, F, Cl y Br o estando dicho sistema aromático seleccionado del grupo que consiste en 2-, 3- y 4-piridil pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos por CHO, CN, NO_{2}, CH_{3} o F; R9 es H, (C_{1}-C_{3})-alquilo o N (R11) (R12), donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{3})-alquilo; R10 es H, (C_{1}-C_{3})-alquilo, fenilo, bencilo, OH o (C_{1}-C_{3})-alquiloxi; HET2 es un radical heterocíclico de carbono seleccionado del grupo que consiste en:
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donde R13, R14 y R15 son radicales
seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o
ramificado,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{4})-tioalcoxilo,
NHCO-R9, NHCOO-R9,
CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2},
CH=N-R10, F, Cl y Br, donde R9 y R10 se han definido
anteriormente; alternativamente, R5 es un radical heterocíclico de
carbono seleccionado del grupo que consiste
en:
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donde R16, R17 y R18 se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en CO-R9,
COO-R9, CN, NO, NO_{2}, y
CH=N-R10; R6 se selecciona del grupo que consiste en
H, F, Cl, Br, trifluorometilo, CN, NO_{2}, CHO, CH_{2}OH,
(C_{1}-C_{3})-alquilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxicarbonilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-(C_{1}-C_{3})-alquilo,
benzoxi-(C_{1}-C_{3})-alquilo,
(C_{1}-C_{3})-alquilcarbonilo,
CO-NR19R20, NR19R20,
(C_{1}-C_{3})-alquilamino, y
(C_{1}-C_{3})-alquil-CH=N-O-R21,
CH=N-O-R21, CH=CR22R23,
(CH_{2})_{s}NHR19 y =NR19; donde R19 y R20 se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
(C_{1}-C_{3})-alquilo,
CO-R24 y un sistema aromático formado por un anillo
de 5 o 6 miembros, o por dos anillos aromáticos fusionados, de 5 o
6 miembros; conteniendo opcionalmente el sistema aromático arriba
mencionado entre uno y tres heteroátomos, seleccionados
independientemente entre O, N o S; y estando dicho sistema aromático
opcionalmente mono, di o trisustituido por radicales seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H,
(C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o
ramificado,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilsulfanilo,
NHCO-R9, NHCOO-R9,
CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2},
CH=N-R10, F, Cl y Br; R21 es H o
(C_{1}-C_{3})-alquilo; R22 y
R23, iguales o distintos entre sí, se seleccionan del grupo que
consiste en H, CN, NO_{2},
(C_{1}-C_{3})-alquilcarbonilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxicarbonilo,
CHO, CONR19R20, CH_{2}OH; y R24 es H,
(C_{1}-C_{3})-alquilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxilo o HET2,
donde HET2 es como se definió anteriormente; s es un número entero
comprendido entre 0 y
4.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
las sales de adición de ácidos, tales como mesilatos, fumaratos,
clorhidratos, citratos, maleatos y tartratos. También pueden
formarse sales fisiológicamente aceptables con los ácidos sulfúrico
y fosfórico. Asimismo, sales adecuadas son sales básicas tales como
sales de metal alcalino, como por ejemplo sodio, o de un metal
alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio. Puede haber más de un
catión o anión dependiendo de numero de funciones con carga y de la
valencia de los cationes y aniones.
Algunos de los compuestos de formula (I) de la
presente invención pueden tener uno o varios centros quirales. La
presente invención abarca a cada uno de los estereoisómeros y sus
mezclas racémicas. Los compuestos ópticamente activos pueden
conseguirse mediante alguno de los procedimientos comúnmente
empleados, por ejemplo, por resolución de la mezcla racémica
mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis quiral,
mediante resolución enzimática, mediante biotransformación o
mediante resolución cromatográfica.
Ciertos compuestos de fórmula (I) de la presente
invención pueden existir como formas no solvatadas o como formas
solvatadas, por ejemplo como hidratos. La presente invención
comprende todas las formas anteriormente citadas que sean
farmacéuticamente activas.
Algunos de los compuestos de fórmula general (I)
pueden existir como N-óxidos de cualquiera de los nitrógenos
oxidables de los citados compuestos, comprendiendo esta invención
todos los N-óxidos de los compuestos descritos.
Ciertos de los compuestos de fórmula general (I)
pueden presentar polimorfismo, comprendiendo esta invención todas
las formas polimórficas posibles.
En una realización particular, los compuestos de
la presente invención son los de fórmula (I) donde: X es NH o
NH-CS; R4 es metilo o un radical ligado a carbono de
isoxazol o isotiazol opcionalmente sustituido por un resto metilo
en cualquiera de sus posiciones sustituibles; R1 es H y R3 es F; R2
es un radical seleccionado del siguiente grupo:
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R5 es CO-R7; R7 se
selecciona entre
(CH_{2})_{m}-Y-R8 y HET2,
donde m = 1; Y=O ó NH; R8 se selecciona del grupo que consiste en
H, fenilo y 2-, 3-, 4-piridilo, los cuatro últimos
opcionalmente sustituidos por CHO, CN, NO_{2}, CH_{3}, F; HET2
se selecciona del grupo que consiste
en:
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donde R13, R14 y R15, iguales o
distintos entre sí, se seleccionan entre CN, NO_{2} y CHO; y R6 se
selecciona entre H, CH_{3}, CN, CHO, CH_{2}OH,
CH=N-OH, CH=CHCN, CO-CH_{3} y
CH_{2}NH-fenilo, y estando dicho fenilo
sustituido por F, CN, CHO y
NO_{2}.
A continuación se describen los procedimientos
utilizados para la preparación de los compuestos de estructura
general (I), o para la obtención de sales farmacéuticamente
aceptables o ésteres hidrolizables in vivo. En los
siguientes esquemas se describen los procedimientos empleados.
En el Esquema 1 se describe el proceso de
síntesis de las estructuras con un radical metanosulfonilmetilén en
C5, las cuales se utilizan como precursores de varias subclases de
compuestos finales.
Mediante la reacción del
4-fluorobenzaldehido 1, convenientemente sustituido,
con clorhidrato de hidroxilamina se obtiene su aldoxima 2 mediante
reacción. La aldoxima 2 se hace reaccionar con
N-clorosuccinimida dando el correspondiente cloruro
de N-hidroxibenzimidoilo 3, a partir del cual se
genera "in situ" el óxido de nitrilo por reacción con
trietilamina. La estructura isoxazólica 4 se obtiene mediante una
reacción de tipo cicloadición 1, 3-dipolar entre el
propargilalcohol y el óxido de nitrilo anterior dando un radical
hidroximetilo en C5 que se deriva en forma de mesilato 5.
En el Esquema 2 se describe el procedimiento de
síntesis utilizado para la obtención de los precursores con un
radical en C5 de tipo metiléncarbamato 8, amido 7, tiourea 9 y
tioamida 10. En todos los casos el tratamiento del mesilato 5 con
una disolución alcohólica de amoníaco da el compuesto de tipo
aminometilénico 6. Los carbamatos 8 se obtienen por tratamiento de
la amina 6 con el correspondiente cloroformiato. Las amidas 7 se
obtienen por reacción de 6 con el anhídrido o cloruro de ácido
correspondiente y las tioureas 9 se obtienen por reacción de 6 con
tiocianato amónico. Finalmente el tratamiento de las amidas
correspondientes 7 con el reactivo de Lawesson da las tioamidas
10.
En el Esquema 3 se describe la obtención de los
precursores con funcionalidad en C5 de tipo alcoximetilénica
mediante reacción de tipo Williamson de los mesilatos 5.
Según el Esquema 4, la acilación de los
alcoholes 4 con el correspondiente anhídrido o cloruro de ácido
permite la introducción de la funcionalidad alcoxicarbonílica en
C5.
Finalmente, según el Esquema 5 la introducción
de radicales de tipo amina secundaria (procedentes de aminas con
baja nucleofilia) se realiza mediante activación de las mismas
mediante el correspondiente t-Boc derivado,
generación del correspondiente anión mediante una base fuerte (p.
ej: NaH) y ataque nucleófilo del mismo sobre el mesilato 5. A
continuación se lleva a capo la desprotección pertinente mediante
tratamiento ácido (p. ej: CF3-COOH) del
correspondiente t-Boc derivado 13 dando los
compuestos aminometilén sustituidos 14.
Esquema
1
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Esquema
2
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Esquema
3
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Esquema
4
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A continuación se exponen dos procedimientos
generales de obtención de los diferentes compuestos finales de
fórmula general (I).
Según el Esquema 6, la sustitución nucleófila
aromática mediante ataque del derivado fluorado por el
correspondiente nucleófilo de tipo azólico, permite la introducción
de radicales de las citadas características en el último paso de
síntesis dando los azoles (la). En esta reacción se utilizan bases
fuertes como NaH, K_{2}CO_{3} y terc-butóxido
potásico en disolventes como DMF, DMSO o
N-metilpirrolidona, siendo el intervalo de
temperaturas muy amplio.
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Esquema
5
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la introducción de aminas
secundarias alifáticas cíclicas como la morfolina, piperazina, y
pirrolidina se realiza de modo semejante. En muchos casos de
utiliza un gran exceso de nucleófilo, realizándose la reacción en
un reactor a presión en condiciones tales que la citada amina está
fundida y en presencia de una base inorgánica como K_{2}CO_{3}
anhidro.
Cuando la amina utilizada es la piperazina se
produce la funcionalización del radical NH libre mediante
desplazamiento nucleófilo del correspondiente radical R5 unido a un
buen grupo saliente ("Lg") por ataque del radical piperazínico
secundario, obteniéndose compuestos finales (lb).
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Esquema
6
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Sin embargo, cuando se pretende una unión
C-C entre el anillo fenílico y el nuevo anillo
introducido el procedimiento utilizado difiere sustancialmente de
los anteriormente presentados.
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Esquema
7
Tal como puede observarse en el Esquema 7, en
estos casos el derivado bromado 15 obtenido mediante alguno de los
procedimientos descritos con anterioridad, para dar el derivado
organometálico 16 el cual reacciona con el correspondiente radical
en forma de triflato en presencia de paladio metal, mediante una
reacción de tipo Stille para dar el (t-Boc)
derivado 17. Las etapas de funcionalización posteriores son
idénticas a las descritas en algunos de los procedimientos
anteriores.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en terapia humana y animal, especialmente en el tratamiento
de infecciones microbianas y para el tratamiento de patologías
cancerígenas y precancerígenas. Preferiblemente se administran por
vía oral, parenteral o tópica. Así pues, otros aspectos de la
presente invención prevén el uso de los compuestos de fórmula (I)
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las
patologías antes mencionadas, y las composiciones farmacéuticas que
comprenden al menos una cantidad terapéuticamente efectiva de
compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, como
principio activo, y excipientes o disolventes farmacéuticamente
aceptables.
La invención será ilustrada a continuación
mediante ejemplos no limitativos.
Con objeto de valorar la actividad
antimicrobiana de los compuestos se utilizó un método de
microdilución en placa microtiter. Los compuestos fueron diluidos
en un medio nutritivo y posteriormente distribuidos mediante
diluciones dobles seriadas en placas de 96 pocillos. Posteriormente,
las placas fueron inoculadas con una suspensión bacteriana. Tras
incubar durante 24 horas a 35ºC se determinó la concentración mínima
inhibitoria (CMI) del fármaco en lig/mL como la concentración mas
baja del compuesto que inhibió crecimiento de las bacterias. Los
resultados de la Tabla 1 ilustran la actividad antimicrobiana de
algunos de los compuestos de la presente invención comparándola con
la obtenida con dos compuestos (linezolid y eperezolid) de conocida
actividad antimicrobiana. En las diferentes columnas se indica la
actividad antimicrobiana de los compuestos frente a Streptococcus
faecalís (BCM-010, designación de la cepa según
colección SALVAT), frente a Staphylococcus aureus
(BCM-012, designación de la cepa según colección
SALVAT) y frente a Moraxella catarrhalis
(BCM-015, designación de la cepa según colección
SALVAT), respectivamente.
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Se evaluó la actividad antitumoral de los
compuestos determinando la inhibición de la proliferación del
crecimiento in vitro de 2 líneas de adenocarcinoma de colon
de origen humano. Se utiliza el método de tinción con SRB
(Sulforodamina B) descrito por NCI (National Cancer Institut). Los
resultados de la Tabla 2 ilustran la actividad antiproliferativa de
algunos de los compuestos de la presente invención en comparación
con la obtenida con exisulind (sulindac sulfona).
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Intermedio
1
Se prepara una disolución de 74,8 g de hidróxido
sódico (1,845 mol) en 330 mL de agua desionizada y se deja enfriar.
A la misma se añade 150,0 g de 3,
4-difluorobenzaldehido (1,049 mol) y a continuación
se añade poco a poco 78,0 g (1,222 mol) de clorhidrato de
hidroxilamina controlando que la temperatura no supere los
22-25ºC refrigerando el sistema externamente con un
baño de agua. La mezcla se agita mecánicamente a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se vierte sobre 2,5 L de agua y se
lleva a pH6 con disolución acuosa de ácido clorhídrico 6N. Se
extrae 3 veces con 1 L de éter etílico. Los extractos orgánicos se
secan y filtran sobre sulfato sódico anhidro, y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se
disgrega con hexano dando 122,1 g (rdto = 84%) del compuesto de
interés como un sólido amarillo. IR (KBr): 3327,1694 cm^{-1}.
Espectro de masas (m/e): 157 (M^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio
2
Una mezcla de 17,0 g (0,108 mol) de
3,4-difluorobenzaldoxima (Intermedio 1) se disuelve
en 1,7 L de N,N-dimetilformamida y se enfría
externamente con un baño de hielo hasta alcazar una temperatura
interna entre 0 y 5ºC. se añaden 26,0 g (0,195 mol) de
N-clorosuccinimida en atmósfera de nitrógeno. Se
calienta la mezcla a 50ºC durante 3 horas y se deja enfriar hasta
temperatura ambiente y se vierte entonces sobre 1,7 kg de hielo
manteniendo la agitación mecánica durante 30 minutos. Se extrae la
mezcla 3 veces con 1 L de tolueno. Se lavan los extractos orgánicos
con 1 L de agua y tres veces con 1 L de disolución acuosa saturada
de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico
anhidro y se filtra. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. El residuo sólido se disgrega con hexano
obteniéndose 17,6 g (rdto = 85%) de un sólido de color amarillo
correspondiente al compuesto. IR (KBr): 3435,1618 cm^{-1}.
Espectro de masas (m/e): 192 (M^{+}).
Intermedio
3
Se prepara una disolución de 71 g (0,37 mol) del
cloruro de
3,4-difluoro-N-hidroxibencenocarboximidoilo
(Intermedio 2) en 1 L de tolueno y se enfría con un baño de hielo.
A continuación se añade, gota a gota y con agitación, 45 mL de
trietilamina y posteriormente una disolución previamente preparada
de 41,5 g (0,74 mol) de alcohol propargílico en 200 mL de tolueno.
La mezcla se deja 48 h a temperatura ambiente con agitación. A
continuación se añade 650 mL de agua y se separa la fase orgánica,
se seca sobre sulfato sódico anhidro y evapora a sequedad. El
sólido resultante obtenido se disgrega con hexano. Se obtienen 56 g
(rdto = 71%) de un sólido de color beige. IR (KBr): 3380,1612,
1600, 1500 cm^{-1} Espectro de masas (m/e): 211 (M^{+}).
Intermedio
4
Se prepara una disolución de 32 g (0,151 mol) de
[3-(3,4-difluoro-fenil)-isoxazol-5-il]-metanol
(Intermedio 3) en 1200 mL de diclorometano y se enfría con un baño
de hielo hasta una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC. Se añaden
35 mL de trietilamina y entonces se añade gota a gota lentamente una
disolución de 17,5 mL (25,9 g, 0,226 mol) de cloruro de
metanosulfonilo en 20 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se
agita y deja calentar 2 h a temperatura ambiente. Se vierte el
crudo sobre 1,5 L de agua/hielo y se traslada la mezcla a un embudo
de decantación. Se separa la fase orgánica y se lava tres veces con
1 L de solución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Se seca sobre
sulfato sódico anhidro, se filtra y Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disgrega con
hexano. Se obtienen 42 g (rdto = 96%) de un sólido de color beige.
IR (KBr): 1620,1600, 1500,1320, 1180 cm^{-1}. Espectro de masas
(m/e): 289 (M^{+}).
Intermedio
5
Se prepara una mezcla de 28,5 g (0,338 mol) de
3-aminoisoxazol en 950 mL de diclorometano, y se
añaden 2,8 g (0,023 mol) de 4-dimetilaminopiridina
y 147,7 g (0,677 mol) de dicarbonato de
di-terc-butilo. La mezcla se agita
a temperatura ambiente durante 18 h y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. El residuo se disuelve en 570 mL de
metanol y se añade 180 mL de disolución acuosa 2N de hidróxido
sódico. Se agita la mezcla durante 2 h y a continuación se añaden
450 mL de disolución acuosa de ácido cítrico al 10% ajustando el pH
entre 4 y 5. Se agita unos minutos y se vierte sobre 2,8 L de agua.
Se filtra y se disuelve el precipitado en 500 mL de diclorometano.
Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. El residuo obtenido
se disgrega con hexano.
Se obtienen 42,9 g (rdto = 69%) de un sólido de
color amarillo. IR (KBr): 3257, 1732 cm^{-1}. Espectro de masas
(m/e): 184 (M^{+}).
Intermedio
6
Se prepara una disolución de 34,4 g de ácido
isoxazol-3-il-carbámico,
éster-terc-butílico (Intermedio 5)
(0,186 mol) en 750 mL de N,N-dimetilformamida y se
enfría el montaje externamente con un baño de hielo hasta una
temperatura entre 0 y 5ºC. A continuación se genera atmósfera inerte
y se añade 7,5 g (0,187 mol) de hidruro sódico del 60% en
parafinas. La mezcla se agita a baja temperatura durante 45 minutos.
A continuación se añade 34,1 g (0,12 mol) de
3-(3,4-difluoro-fenil)-isoxazol-5-metilo
metilosulfonato (Intermedio 4). La mezcla se mantiene a 40ºC con
agitación durante 16 h y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se
vierte el crudo de reacción sobre 5 L de disolución acuosa de
bicarbonato sódico al 5% y se extrae tres veces con 1,5L de acetato
de etilo. Se lava la fase orgánica cinco veces con 1 L de disolución
acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico
anhidro, se filtra y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. El residuo obtenido se disgrega con hexano.
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Se obtienen 39 g (rdto = 88%) de un sólido de
color amarillo. IR (KBr): 1717 cm^{-1}. Espectro de masas (m/e):
391 (M^{+}).
Intermedio
7
Se añaden 10 g (0,0255 mol) de
éster-terc-butílico del ácido
isoxazol-3-il
[3-(3,4-difluoro-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-carbámico,
a una disolución previamente preparada de 300 mL de dioxano con un
10% en peso de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agita
durante 1 h a 30ºC y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida y el
residuo se diluye con 200 mL de agua. La disolución resultante se
basifica con amoníaco concentrado y se extrae tres veces con 200 mL
de diclorometano. El extracto se lava dos veces con 200 mL de
disolución saturada de cloruro sódico en agua, se seca sobre sulfato
sódico anhidro, y se filtra. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se obtiene un residuo que se
disgrega con hexano. Se obtienen 4,95 g (rdto = 79%) de un sólido
de color blanco. IR (KBr): 3380,1620, 1600, 1500 cm^{-1}.
Espectro de masas (m/e): 277 (M^{+}).
Intermedio
8
Se prepara una disolución de 17,5 g (0,060 mol)
de
3-(3,4-difluoro-fenil)-isoxazol-5-metilo
metilosulfonato (Intermedio 4), en 200 mL de metanol y 100 mL de
amoníaco concentrado acuoso. Después de agitar la mezcla durante 48
h se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se trata
con 300 mL de acetato de etilo y 100 mL de disolución acuosa
saturada de cloruro sódico. Se separa la fase orgánica y se lava dos
veces más con 100 mL de disolución acuosa saturada de cloruro
sódico, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se filtra. Se
elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disgrega con
hexano. Se obtienen 9,4 g (rdto = 74%) de un sólido de color
amarillo. IR (KBr): 3400,3100, 1620,1600, 1480 cm^{-1}. Espectro
de masas (m/e): 210 (M^{+}).
Intermedio
9
Se prepara una disolución de 1,2 g (5,68 mmol)
de
3-[3-(3,4-difluoro-fenil)-isoxazol-5-il]-metilamina
(Intermedio 8) en 100 mL de diclorometano y 10 mL de trietilamina.
Se enfría externamente con un baño de hielo hasta una temperatura
interna entre 0 y 5ºC y se añade gota a gota una disolución de 0,5 g
(6,36 mmol) de cloruro de acetilo disuelto en 5 mL de
diclorometano. La mezcla se deja 1 h a temperatura ambiente con
agitación. Se añaden 100 mL de diclorometano y se lava 3 veces con
100 mL de solución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, y con agua.
Eventualmente se seca sobre sulfato sódico anhidro y se filtra. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. El
residuo se disgrega con éter etílico. Se obtienen 900 mg (rdto =
62%) de un sólido de color blanco. IR (KBr):3180,1660 cm^{-1}.
Espectro de masas (m/e): 253 (M^{+}).
Intermedio
10
En un reactor a presión se introduce una mezcla,
previamente pulverizada en un mortero, de 8,2 g (0,03 mol) de
isoxazol-3-il[3-(3,4-difluoro-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-amina
(Intermedio 7), 44 g de piperazina y 6,8 g de carbonato potásico
anhidro. La mezcla se calienta a una temperatura de
130-135ºC durante 6 h y se deja enfriar. Se trata
el crudo de reacción con 500 mL de cloroformo y con 500 mL de agua.
Se separa la fase orgánica y se lava tres veces con 100 mL de agua,
se seca sobre sulfato sódico anhidro y se filtra. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. El residuo fue
filtrado sobre una placa filtrante con gel de sílice empleando una
mezcla 5 a 1 de diclorometano y acetato de etilo como eluyente. Se
obtienen 4,2 g (rdto = 42%) de un sólido de color blanco. IR (KBr):
3206,1613 cm^{-1}. Espectro de masas (m/e): 343 (M^{+}).
^{1}HRMN (200 MHz, d_{6}-DMSO, \delta ppm):
8,42 (s, 1 H), 7,70-7, 60 (m, 2H),
7,25-6, 90 (m, 3H), 6,00 (s, 1 H), 4,45 (s, 2H),
3,40-3, 25 (m, 8H).
Intermedio
11
Se prepara una disolución de 1,75 g (5,09 mmol)
de
[3-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-isoxazol-3-il-amina
(Intermedio 10) en 40 mL de diclorometano y se enfría externamente
con un baño de hielo hasta una temperatura entre 0 y 5ºC. A
continuación se añade 1,2 mL de trietilamina y se gotea lentamente
una disolución de 1 g (8,84 mmol) de cloruro de acetilo en 5 mL de
diclorometano. La mezcla se agita 1 h a temperatura ambiente y se
diluye con 40 mL de diclorometano. Se lava tres veces con 50 mL de
solución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, se seca sobre sulfato
sódico anhidro y se evapora a sequedad. El residuo se filtra sobre
gel de sílice empleando una mezcla 1 a 1 de diclorometano y acetato
de etilo como eluyente. Se obtienen 1,1 g (rdto = 51%) de un sólido
de color ligeramente amarillo. IR (KBr): 3300,1650
cm-^{1}. Espectro de masas (m/e) = 420
(M^{+}).
Intermedio
12
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención de intermedio 1, se obtienen 54 g (rdto = 80%)
de un sólido amarillo que corresponde con el producto de interés. IR
(KBr): 3324,1705 cm^{-1}. Espectro de masas (m/e): 175
(M^{+}).
Intermedio
13
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención de intermedio 2, se obtienen 19 g (rdto = 64%) de
un aceite amarillo que corresponde con el producto de interés. IR
(KBr): 3350,1707 cm^{-1}.
Intermedio
14
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención del intermedio 3, se obtienen 18 g (rdto = 83%)
de un sólido de color marrón.
Espectro de masas (m/e): 229 (M^{+}).
Intermedio
15
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención de intermedio 4, se obtienen 28 g (rdto = 66%)
de un sólido de color beige. IR (KBr): 1351, 1183 cm^{-1}.
Intermedio
16
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención del intermedio 6, se obtienen 30 g (rdto = 93%)
de un aceite de color marrón. IR (KBr): 1730 cm^{-1}.
Intermedio
17
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención del intermedio 7, se obtienen 1,8 g (rdto = 60%)
de un sólido de color naranja. IR (KBr): 3264.
Intermedio
18
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención del intermedio 10, se obtienen 1,3 g (rdto =
23%) de un sólido de color blanco. IR (KBr): 3386,3287, 1597
cm^{-1}. ^{1}HRMN (200 MHz, d_{6}-DMSO,
\delta ppm): 8,11 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,57 (s,
1H), 6,42 (t, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,46 (d, 2H),
3,40-2, 9 (sc, 8H).
Intermedio
19
Se prepara una mezcla de 5,0 g (33,2 mmol) de
clorhidrato de
5-amino-3-metil-isotiazol
y 4,3 g (33,3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en
100 mL de diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añaden 0,30 g de 4-metilaminopiridina
(2,43 mmol) y 15,69 g (71,9 mmol) de
di-terc-butilo dicarbonato. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se elimina
el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se
disuelve en 62 mL de metanol y se añade 20 mL de disolución acuosa
de hidróxido sódico 2N. Se agita a la mezcla durante 2 horas. Se
añade 50 mL de disolución acuosa de ácido cítrico al 10% ajustando
el pH entre 4 y 5, y la mezcla se agita de nuevo durante unos
minutos, se vierte sobre 130 mL de agua y se filtra. Se disuelve el
sólido obtenido en 50 mL de diclorometano. Se seca sobre sulfato
sódico anhidro, y se filtra. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida para dar un aceite crudo que
cristaliza lentamente. Se obtienen 2,57 g (rdto = 36%) de un sólido
de color amarillo. Espectro de masas (m/e): 215 (M^{+}).
Intermedio
20
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención del intermedio 6, se obtienen 2,21 g (rdto = 92%)
de un sólido de color naranja que corresponde con el compuesto de
interés. IR (KBr): 1695 cm^{-1}.
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Intermedio
21
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
para la obtención del intermedio 7, se obtienen 1,06 g (rdto =
63%) de un sólido de color naranja que corresponde con el compuesto
de interés. IR (KBr): 3374 cm^{-1}.
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Intermedio
22
Se prepara en atmósfera de argón una disolución
de 30 g (0,306 mol) de propiolato de etilo en 600 mL de etanol y se
le añade la disolución de 85 g (1,223 mol) de clorhidrato de
hidroxilamina en 1,1 L de solución acuosa de hidróxido sódico al
10%. Se agita a temperatura ambiente durante 48 h y se acidula hasta
pH= 2-3 por adición de ácido clorhídrico
concentrado. Se extrae tres veces con éter etílico, y las fases
orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se filtra.
Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
extrae el residuo con hexano caliente, que se evapora a presión
reducida. Se obtienen 9,0 g (rdto = 35%) de un sólido cristalino de
color blanco que se corresponde con el producto de interés.
Espectro de masas (m/e): 83 (M^{+}).
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Intermedio
23
Se prepara en atmósfera de argón una suspensión
de 2, 12 g (53 mmol) de hidruro sódico al 60% en parafinas en 55 mL
de NN-dimetilformamida. Después de enfriar a 0ºC se
le añade gota a gota la solución previamente preparada de 4,5 g (53
mmol) de
isoxazol-3-il-metanol
(Intermedio 22) en 50 mL de N,N-dimetilformamida. Se
agita la mezcla a 40ºC durante 15 minutos y se enfría a temperatura
ambiente. Se añade gota a gota la disolución previamente preparada
de 15,2 g (52,4 mmol) de
3-(3,4-difluoro-fenil)-isoxazol-5-metilo
metilosulfonato (Intermedio 4) en 110 mL de
N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla a 70ºC
durante 1 h, se deja enfriar y se vierte sobre 1,7 L de solución
acuosa de bicarbonato sódico al 5% y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 1,7 L
de agua desionizada y con 1,7 L de solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico anhidro y se filtran.
El disolvente se elimina por destilación a presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando sobre de
sílice con diclorometano como eluyente. Las fracciones de interés
rinden, una vez evaporado el disolvente, 14,5 g (rdto cuantitativo)
de un sólido de color blanco. Espectro de masas (m/e): 278
(M^{+}).
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Ejemplo
1
A una disolución de 2,0 g (5,8 mmol) de
3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ilfenil)-5-(isoxazol-3-ilaminometil)isoxazol
(Intermedio 10) en 40 mL de diclorometano a 0ºC se añaden 1,37 mL
(1,0 g, 9,9 mmol) de trietilamina. A continuación se gotea 1,1 mL
(1,3 g, 9,9 mmol) de cloruro de acetoxiacetilo. Se agita la mezcla
dejando enfriar a temperatura ambiente. Se diluye el crudo hasta
600 mL de diclorometano y se lava con una solución al 5% de
bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico
anhidro, se filtra y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. El sólido resultante se disgrega con hexano. Se
obtienen 2,22 g (rdto = 88%) de
3-[3-fluoro-4-(acetoxiacetil)piperazin-1-ilfenil]-5-(isoxazol-3-ilaminometil)isoxazol.
IR (KBr): 3300, 1747, 1650 cm^{-1}. ^{1}H-RMN
(200 MHz, CDCl_{3}/d_{6}-DMSO, \delta ppm):
8,39 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 6,90
(m, 2H), 6,04 (d, 1 H), 4,81 (s, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,56 (m, 4H),
3,08 (m, 4H), 2, 08 (s, 3H).
Una mezcla de 2,0 g (4,5 mmol) del producto
anterior y 1,24 g (9 mmol) de carbonato potásico en 190 mL de
metanol se agitan a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
filtra el carbonato y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. El crudo se trata con agua, se filtra el sólido y
éste se lava con alcohol isopropílico y éter dietílico. Se obtienen
1,31 g (rdto = 73%) de un sólido beige que se corresponde con el
producto de interés. IR (KBr): 3500,3315, 1635 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}/d_{6}-DMSO, \delta ppm): 8,44 (s,
1H), 7,64 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,03
(d, 1 H), 4,65 (br, 1 H), 4,44 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,62 (sc,
4H), 3,50 (m, 4H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
2
Se prepara una mezcla de 300 mg (4,36 mmol) de
imidazol, 40 mL de dimetilsulfóxido, 1,20 g (8,72 mmol) de
carbonato potásico anhidro y 1 g (3,61 mmol) de
3-(3,4-difluorofenil)-5-(3-isoxazoilaminometil)isoxazol
(intermedio 7). La misma se calienta a 90ºC durante 24 h en
atmósfera inerte y con agitación. Se deja enfriar la mezcla de
reacción y se vierte sobre 400 mL de disolución acuosa saturada de
cloruro sódico y se extrae tres veces con 200 mL de acetato de
etilo. Se juntan los extractos orgánicos y se secan sobre sulfato
sódico anhidro, se filtran y evaporan a sequedad. El residuo se
purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice con
diclorometano/metanol (20:1) como eluyente. Las fracciones de
interés rinden, una vez evaporado el disolvente, 380 mg (rdto =
32%) de un sólido de color ligeramente amarillo. IR: 3300,1595
cm^{-1}. Espectro de masas (m/e): 328 (M^{+})
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 8,4
(s, 1H), 8,05 (s, 1 H), 8,00-6, 90 (sc, 6H), 6,0
(s, 1 H), 4,40 (d, 2H).
Ejemplo
4
Se prepara una mezcla de 600 mg (4,36 mmol) de
clorhidrato de 4-hidroximetilimidazol, 1,84 g (13,4
mmol) de carbonato potásico anhidro, 40 mL de dimetilsulfóxido y 1
g (3,61 mmol) de
3-(3,4-fluorofenil)-5-(3-isoxazoilaminometil)isoxazol
(Intermedio 7), se calienta la mezcla a 90ºC durante 24 h en
atmósfera inerte y con agitación y se deja enfriar. Se vierte sobre
400 mL de disolución saturada de cloruro sódico y se extrae tres
veces con 300 mL de acetato de etilo. Se secan los extractos sobre
sulfato sódico anhidro y se filtran. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purifica por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con
diclorometano/metanol (20:1) como eluyente. Se obtienen 300 mg (rdto
= 23%) de un sólido de color amarillo. IR (KBr): 3300,3100, 1595
cm^{-1}. Espectro de masas (m/e): 355 (M^{+}).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm):
8,44 (s, 1 H), 8,20-6, 95 (sc, 8H), 6,1 (s, 1 H),
4,50 (d, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,00 (br, 2H).
Ejemplo
5
Se prepara una disolución en atmósfera inerte de
2,4 g (25,2 mmol) de 3-formilpirrol en 90 mL de
N,N-dimetilformamida. Se enfría externamente con un
baño de hielo hasta una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC se
añade 1 g (25 mmol) de hidruro sódico al 60%. Se agita la mezcla
una hora permitiendo que la temperatura suba hasta la temperatura
ambiente. A continuación se añaden 4,2 g (15 mmol) de
3-(3,4-difluorofenil)-5-(isoxazol-3-ilaminometil)isoxazol
(Intermedio 7). La mezcla se calienta a 60ºC durante 6 h con
agitación constante. A continuación se deja enfriar, se diluye con
1 L de acetato de etilo y se lava 5 veces con 300 mL de disolución
saturada de cloruro sódico. La solución se seca sobre sulfato
sódico anhidro, se filtra y Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con
diclorometano/acetato de etilo (5:1) como eluyente. Se combinan las
fracciones apropiadas y se evapora el disolvente para dar 1,7 g
(rdto = 32%) de un sólido de color ligeramente amarillo. Espectro
de masas (m/e): 352 (M^{+}). ^{1}H-RMN (200
MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 8,44 (s, 1 H),
8,20-6, 95 (sc, 8H), 6,1 (s, 1H), 4,50 (d, 2H).
Ejemplo
6
A una mezcla de 200 mg (2,94 mmol) de pirazol,
se añaden 811 mg (5,87 mmol) de carbonato potásico anhidro y 40 mL
de dimetilsulfóxido, 600 mg (1,42 mmol) de
2-cloro-1-(4-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
(intermedio 11). Después de agitar durante 48 h a temperatura
ambiente en una atmósfera inerte, se diluye la mezcla con 500 mL de
acetato de etilo, se lava 4 veces con 200 mL de disolución saturada
de cloruro sódico en agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro, y
se filtra. Se elimina el disolvente por evaporación a presión
reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía de
columna sobre gel de sílice y mezcla diclorometano/metanol (20:1)
como eluyente. Se combinan las fracciones de interés y se evapora el
disolvente. El sólido residual se disgrega con éter etílico y se
filtra para dar 580 mg (rdto = 90%) de un sólido de color blanco.
IR (KBr): 3189, 1656 cm^{-1}. Espectro de masas (m/e): 451
(M^{+}). ^{1}H-RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,43 (d, 1H),
7,69-7, 62 (sc, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,14 (t, 1H),
6,89 (s, 1H), 6,27 (t, 1H), 6,06 (d, 1H), 5, 19 (s, 2H), 4,46 (s,
2H), 3,66 (m, 4H), 3,11 (m, 4H).
Ejemplo
7
A una disolución de 75 mg (0,2 mmol) de
[3-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-isoxazol-3-il-amina
(Intermedio 10) y 45 \muL (0,24 mmol) de diisopropilamina en 2,5
mL de acetona, se añaden 36 \muL (45 mg, 0,24 mmol) de cloruro de
fenoxiacetilo. Se agita durante 3 h a temperatura ambiente y a
continuación se trata con una solución de bicarbonato sódico al 5%.
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y
se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. El
crudo resultante se purifica mediante columna cromatográfica
utilizando como eluyente un gradiente de diclorometano/metanol
(100:0 a 50:1). Se obtienen 56 mg (rdto = 53%) de un sólido blanco
que corresponde con el producto de interés. IR (KBr): 3310, 1659
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (300 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,41 (d, 1H),
7,66-7, 60 (m, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,12 (t, 1H),
6,95-6,91 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,85
(s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,64 (br, 4H), 3,12 (br, 2H), 3,06 (br,
2H).
Ejemplo
8
Se prepara una mezcla de 200 mg (2,94 mmol) de
1,2,4-triazol, 811 mg (5,87 mmol) de carbonato
potásico anhidro y 40 mL de dimetilsulfóxido, se añade 600 mg (1,42
mmol) de
2-cloro-1-(4-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
(intermedio 11). La nueva mezcla se agita durante 48 h a
temperatura ambiente y en atmósfera inerte, Se diluye con 500 mL de
acetato de etilo y se lava 4 veces con 200 mL de disolución saturada
de cloruro sódico en agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro y
se filtra. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida y el residuo obtenido se purifica por cromatografía de
columna sobre gel de sílice con (20:1) diclorometano/metanol como
eluyente. Se evapora el disolvente y se combinan las fracciones de
interés. El residuo obtenido se disgrega con éter etílico y se
filtra para dar 210 mg (rdto = 32%) de un sólido de color amarillo.
IR(KBr): 3190 cm^{-1}, 1640 cm^{-1}. Espectro de masas
(m/e): 452 (M^{+}). ^{1}H-RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,46 (s, 1H), 8,43
(d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70-7,63 (sc, 2H), 7,15 (t,
1H), 6,98-6, 89 (sc, 2H), 6,06 (d, 1H), 5,34 (s,
2H), 4,46 (d, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,17 (m, 4H).
Ejemplo
10
Se prepara una mezcla de 200 mg (2,94 mmol) de
pirrol, 811 mg (5,87 mmol) de carbonato potásico anhidro y 40 mL de
dimetilsulfóxido, 600 mg (1,42 mmol) de
2-cloro-1-(4-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
(Intermedio 11). La nueva mezcla se agita durante 36 h a
temperatura ambiente y atmósfera inerte. Se diluye con 500 mL de
acetato de etilo y se lava 4 veces con 200 mL de disolución saturada
de cloruro sódico en agua. Se seca sobre sulfato sódico anhidro y
se filtra. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía de
columna sobre gel de sílice y diclorometano/metanol (20:1) como
eluyente. Se evapora el disolvente y se combinan las fracciones de
interés. El residuo obtenido se disgrega con éter dietílico y se
filtra para dar 409 mg (rdto = 63%) de un sólido de color
ligeramente amarillo. IR (KBr): 3200,1650 cm^{-1}. Espectro de
masas (m/e): 450 (M^{+}).
Ejemplo
11
Una disolución de 20 mg (0,2 mmol) de
3-hidroxipiridina en 2 mL de tetrahidrofurano se
trata con 10 mg de hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%,
0,25 mmol) durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación
se añade una disolución de 75 mg (0,18 mmol) de
2-cloro-1-(4-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
(Intermedio 11) en 4 mL de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de
reacción a 60ºC durante 24 h y después se deja enfriar, se filtra
el sólido precipitado y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. El producto crudo se purifica por mediante
cromatografía de columna utilizando como eluyente un gradiente de
diclorometano/metanol 100: 0 a 50: 1. Se obtienen 23 mg (rdto =
26%) de un sólido aceitoso que corresponde con el producto de
interés. IR (KBr): 3322,1657 cm^{-1}. ^{1}H-RMN
(200 MHz, d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,43 (d,
1H), 8,30 (sc, 1H), 8,16 (sc, 1H), 7,69-7, 62 (sc,
2H), 7,35 (sc, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,01
(s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
Ejemplo
12
Mediante un procedimiento análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 11 se obtienen 35 mg (rdto = 41%)
de un sólido blanquecino que se corresponde con el producto de
interés. IR (KBr): 3322,1657 cm^{-1}. ^{1}H-RMN
(200 MHz, d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,43 (d, 1
H), 7,69-7, 62 (m, 2H), 7,56 (dd, 1 H), 7,44 (m,
2H), 7,16 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,22 (dt, 1H), 6,06
(d, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,62 (m, 2H),
3,19 (m, 2H), 3,11 (m, 2H).
Ejemplo
13
Mediante un procedimiento análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 11, se obtienen 83 mg (rdto = 89%)
de un sólido blanco, que se corresponde con el producto de interés.
IR (KBr): 3300,1657, 1527,1350, 1233 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, d_{6}-DMSO,
\delta (ppm)): 8,43 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,76 (t, 1H),
7,69-7,62 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,15
(t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,46 (s, 2H),
3,65 (br, 4H), 3,16 (br, 2H), 3,06 (br, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Mediante un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 11, se obtienen 55 mg (rdto = 55%) de un sólido blanco
que se corresponde con el producto de interés. IR (KBr): 3304,1671,
1589,1344, 1262 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,43 (d, 1H), 8,21
(d, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H),
7,17-7,13 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,14
(s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,63 (br, 4H), 3,16 (br, 2H), 3,06 (br,
2H).
Ejemplo
15
Mediante un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 11. Se obtienen 26 mg (rdto = 31%) de un sólido de
color amarillo pálido que corresponde con el producto de interés. IR
(KBr): 3273,1647 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,43 (d, 1H),
7,67-7, 61 (sc, 3H), 7,12 (t, 1H), 6,88 (s, 1H),
6,45 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,20 (s,
2H), 3,57 (br, 4H), 3,06 (br, 4H).
Ejemplo
16
Mediante un procedimiento análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 11, se obtienen 63 mg (rdto = 72%)
de un sólido de color blanco que se corresponde con el producto de
interés. IR (KBr): 3256,1639 cm^{-1}. ^{1}H-RMN
(200 MHz, d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,52 (dt,
1H), 8,43 (d, 1H), 7,83 (td, 1H), 7,69-7,61 (sc,
2H), 7,48 (d, 1H), 7,28-7, 34 (m, 1H), 7,12 (t, 1H),
6,89 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (s,
2H), 3,61 (br, 4H), 3,10 (br, 4H).
Ejemplo
17
Mediante un procedimiento análogo al descrito
para la preparación de ejemplo 11, se obtienen 57 mg (rdto = 61%)
de un sólido blanco que se corresponde con el producto de interés.
IR (KBr): 3307,2222, 1672 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,43 (d, 1H), 7,84
(d, 2H), 7,69-7, 61 (sc, 2H),
7,18-7, 09 (sc, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,05 (d, 1H),
5,06 (s, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,63 (br, 4H), 3,11 (br, 4H).
Ejemplo
18
Mediante un procedimiento análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 11, se obtienen 33 mg (rdto = 43%)
de un sólido blanco que corresponde con el producto de interés. IR
(KBr): 3374,3222, 2107, 1654 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz, d_{6}-DMSO,
\delta (ppm)): 8,43 (d, 1H), 7,69-7, 61 (m, 2H),
7,13 (t, 1H), 6,95-6, 89 (m, 2H), 6,06 (d, 1H),
4,46 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,51 (t,
1H), 3,12 (br, 4H).
Ejemplo
19
Mediante un procedimiento análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 11, se obtienen 4 mg (rdto = 4%) de
un sólido blanco que se corresponde con el producto de interés.
Ejemplo
20
Una mezcla de 300 mg de imidazol (4,36 mmol), 40
mL de dimetilsulfóxido, 1,2 g (8,72 mmol) de carbonato potásico
anhidro y 1 g (3,97 mmol) de
N-[3-(3,4-difluoro-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-acetamida
(intermedio 9), fue agitada durante 24 h a 90ºC y en atmósfera
inerte. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción fue tratada
con 400 mL de disolución saturada de cloruro sódico y extraída 3
veces con 200 mL de acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico
anhidro, y filtra. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida, y el residuo obtenido se purifica por
cromatografía de columna sobre gel de sílice con
diclorometano/metanol (10:1) como eluyente. Se combinaron las
fracciones apropiadas para dar 220 mg (rdto = 19%) de un sólido de
color blanco. Espectro de masas (m/e): 299 (M). ^{1}HRMN (200
mHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 8,00-6, 90 (m, 5H),
6,0 (s, 1 H), 4,40 (d, 2H), 2,1 (s, 3H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
21
Una disolución de 220 mg (0,733 mmol) de
3-(3-fluoro-4-imidazol-1-ilfenil)-5-(N-acetilaminometil)isoxazol
(Ejemplo 20) se suspende en 20 mL de dioxano. A continuación, se añade 300 mg (0,733 mmol) del reactivo de Lawesson y la mezcla se lleva a reflujo en atmósfera inerte y con agitación durante 1,5 h. Se deja 18 h a temperatura ambiente y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo 300 mL de acetato de etilo y se lava 2 veces con 200 mL de solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico anhidro y filtra. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo obtenido se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice y diclorometano/metanol (10:1) como eluyente. El producto final se disgrega en éter etílico y se obtienen 97 mg (rdto = 42%) de un sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas (m/e): 316 (M^{+}). ^{1}HRMN (200 mHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 8,05-6,85 (m, 5H), 5,9 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 2,2 (s, 3H).
(Ejemplo 20) se suspende en 20 mL de dioxano. A continuación, se añade 300 mg (0,733 mmol) del reactivo de Lawesson y la mezcla se lleva a reflujo en atmósfera inerte y con agitación durante 1,5 h. Se deja 18 h a temperatura ambiente y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo 300 mL de acetato de etilo y se lava 2 veces con 200 mL de solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico anhidro y filtra. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo obtenido se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice y diclorometano/metanol (10:1) como eluyente. El producto final se disgrega en éter etílico y se obtienen 97 mg (rdto = 42%) de un sólido de color ligeramente amarillo. Espectro de masas (m/e): 316 (M^{+}). ^{1}HRMN (200 mHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 8,05-6,85 (m, 5H), 5,9 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 2,2 (s, 3H).
Ejemplo
22
A una disolución de 31 mg (0,213 mmol) de
6-hidroxiquinolina en 2 mL de
N,N-dimetilformamida se añaden 10 mg (0,250 mmol)
de hidruro sódico al 60% en parafinas y la suspensión se agita a
temperatura ambiente y en atmósfera inerte durante 2 h. A
continuación se añaden 75 mg (0,179 mmol) de una solución de
2-cloro-1-(4-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
(Intermedio 11) disueltos en 2 mL de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se calienta a 50ºC
durante 10 h con agitación y en atmósfera inerte. Después de
eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, se añaden
6 mL de diclorometano/metanol (3:1). Se eliminan los disolventes
por destilación a presión reducida, se extrae el residuo tres veces
con 2 mL de diclorometano (3x2 mL) y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. El residuo fue purificado por
cromatografía de columna sobre gel de sílice y gradiente de
diclorometano/metanol como eluyente. Se combinan las fracciones
apropiadas para dar 90 mg (rdto = 95%) de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (200 MHz, d_{6}-DMSO,
\delta (ppm)): 8,81 (dd, 1H), 8,10-8,02 (m, 3H),
7,53-7,34 (m, 5H), 7,20 (d, 1 H), 6,50 (s, 1H),
5,95 (d, 1 H), 4,88 (s, 2H), 4,62-4, 55 (m, 2H),
3,83 (m, 4H), 3,12 (m, 4H).
Ejemplo
23
Una disolución de 1,0 g (2,82 mmol) de
(1-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxaldehido
(Ejemplo 5) en 48 mL de metanol/diclorometano (2:1), se enfría a 0ºC
y se añaden 53,4 mg (1,41 mmol) de borohidruro sódico. Después de
agitar la mezcla durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla se
diluye con 250 mL de diclorometano y se lava con agua. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida, para dar 735 mg (rdto
= 73%) de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN
(200 MHz, CDCl_{3}, \delta (ppm)): 8,44 (d, 1H),
7,96-7,63 (m, 3H), 7,19-7,14 (m,
2H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,83
(t, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,39 (d, 2H).
Ejemplo
24
A una mezcla de 1,0 g (2,82 mmol) de
(1-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxaldehido
(Ejemplo 5), y 0,25 g de carbonato potásico en 70 mL de
metanol/diclorometano (1:1). Se añaden a la mezcla 0,25 g (3,57
mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. Se agita la mezcla durante
48 h a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se
lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato sódico
anhidro, y se filtra. El disolvente se evapora a presión reducida.
Se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía de gel de
sílice y gradiente de diclorometano/metanol como eluyente. Las
fracciones apropiadas fueron combinadas para dar 100 mg (rdto =10%)
de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 10,65 (s, 1H), 8,44
(d, 1H), 8,04-7,70 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,30 (d,
1H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,50
(d, 1H).
Ejemplo
25
A una disolución de 200 mg (0,55 mmol) de
(1-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-1H-pirrol-3-carboxaldehido
oxima (Ejemplo 24) en 15 mL de acetonitrilo/tetracloruro de carbono
(1:1), se añaden 600 mg (2,29 mmol) de trifenilfosfina y la mezcla
fue sometida a reflujo durante 8 h. La mezcla fue diluida con 100 mL
de acetato de etilo y filtrada. el disolvente fue eliminado por
destilación a presión reducida. El residuo obtenido se descompone
con éter dietílico para dar 57 mg (rdto = 30%) de un sólido de color
blanco. ^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta
(ppm)): 8, 11 (d, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H),
7,54-7,43 (m, 2H), 7,04 (m, 1H),
6,64-6,61 (m, 2H), 5,91 (d, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,47
(t, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
A una disolución 45 mg (0,250 mmol) de ácido
4-formilfenoxiacético en 2 mL de diclorometano. Se
añade 49 mg (0,412 mmol) de cloruro de tionilo, y se agita la
disolución durante 2 h a temperatura ambiente. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida y se vuelve a disolver
el residuo con 2 mL adicionales de diclorometano, y se evapora de
nuevo. Se añaden 75 mg (0,207 mmol) de
[3-(3,5-difluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-isoxazol-3-il-amina
(intermedio 18) y 43 \muL (0,333 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 20 h y se filtra. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. El crudo resultante
se purifica mediante columna de gel de sílice y un gradiente de
diclorometano/etanol (100:0 a 98:2) como eluyente, para dar 25 mg
(rdto = 23%) de un sólido blanco que se corresponde con el producto
de interés. ^{1}H-RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 9,88 (s, 1H), 8,40
(d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,13 (d, 2H),
6,93 (s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (d,
2H), 3,60 (m, 4H), 3,24 (m, 4H).
Ejemplo
27
Mediante un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 2, se obtienen 450 mg (rdto = 18%) de un sólido de
color amarillo que corresponde con el producto de interés.
^{1}H-RMN (200 MHz, d_{6}-DMSO,
\delta (ppm)): 9, 85 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,31
(s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,04 (s,
1H), 6,86 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,51 (d, 2H).
Ejemplo
28
A una disolución de 354 mg (2,00 mmol) de
dietilcianometil fosfonato en 10 mL de tetrahidrofurano. Se añaden
156 mg (1,39 mmol) de terc-butóxido potásico. Se
agita la mezcla durante cinco minutos a temperatura ambiente y a
continuación se añade la solución así preparada sobre una suspensión
de 353 mg (1,00 mmol) de
1-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-1H-imidazol-4-carbaldehido
(Ejemplo 27) en 10 mL de tetrahidrofurano. Se agita la nueva mezcla
a temperatura ambiente durante 4 h, se diluye con 50 mL de una
disolución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, y se extrae con
diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico
anhidro, se filtra y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. El residuo resultante se disgrega con éter
dietílico para dar 232 mg (rdto = 62%) de un sólido de color
amarillo. ^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}/d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,43 (s,
1H), 8,27-7, 84 (sc, 5H), 7,57 (d, 1H), 7,07 (s,
1H), 6,97 (t, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,51 (d, 2H).
Ejemplo
29
A una disolución de 75 mg (0,212 mmol) de
1-{2-fluoro-4-[5-(isoxazol-3-ilaminometil)-isoxazol-3-il]-fenil}-1
H-imidazol-4-carbaldehido
(Ejemplo 27) y de 26,1 mg (0,212 mmol) de
2-metoxifenilamina en 2 mL de
diclorometano/ortoformiato de trimetilo (1:1), se agita durante 20 h
a 25ºC. Se eliminan los disolventes por destilación a presión
reducida. La
[3-(3-fluoro-4-4-[(2-metoxi-feniliminio)-metil]imidazol-1-il}-fenil)-isoxazol-5-ilmetil]-isoxazol-3-il-amina
así obtenida se disuelve en 4 mL de diclorometano. Se añaden 100 mg
(0,472 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio a la solución. Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h y a
continuación Se añade 1 mL de agua desionizada. Se eliminan los
disolventes por destilación a presión reducida. Se añaden 2 mL de
metanol y se eliminan por destilación a presión reducida. Esta
última operación se repite tres veces. Se redisuelve el producto en
diclorometano y se seca pasando la solución a través de sulfato
sódico anhidro. Se evapora el disolvente y el residuo obtenido se
purifica por cromatografía de gel de sílice y gradiente de
diclorometano/metanol como eluyente. Se combinan las fracciones
relevantes para dar 90 mg (rdto = 51%) de un sólido pastoso de color
marrón. ^{1}H-RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO, \delta (ppm)): 8,44 (d, 1H),
8,10-7,78 (m, 5H), 7,51 (s, 1H),
7,08-6,53 (m, 6H), 6,06 (d, 1H), 5,21 (t, 1H), 4,50
(d, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo
30
Mediante un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 29, se obtienen 41,4 mg (rdto = 33%) de un sólido de
color amarillo que corresponde con el producto de interés.
^{1}H-RMN (200 MHz, d_{6}-DMSO,
\delta (ppm)): 8,44 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7, 82 (dd, 1H), 7,67
(t, 1H), 7,21 (sc, 2H), 7,01-6,93 (sc, 3H), 6,62
(d, 1H), 6,49 (t, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,09 (t, 1H),
4,49 (d, 2H), 4,20 (d, 2H), 2,06 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
32
Se sigue un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 2. Se obtienen 10 mg (rdto = 1%) de un sólido de color
amarillo que corresponde con el producto de interés.
Ejemplo
33
Se sigue un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 2. Se obtienen 11 mg (rdto = 1%) de un sólido de color
amarillo que corresponde con el producto de interés.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta (ppm)):
9,99 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,80 (dd, 1H),
7,76-7, 73 (sc, 1H), 7,54 (t, 1H), 6,59 (s, 1H),
6,12 (s, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,56 (t, 2H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo
34
Mediante un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 2, se obtienen 41 mg (rdto = 3%) de un sólido de color
amarillo que se corresponde con el producto de interés.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}, \delta (ppm)):
7,80 (s, 1H), 7,74-7, 64 (sc, 2H), 7,46 (t, 1H),
7,03 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,15 (t, 1H), 4,55 (d,
2H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo
35
Se sigue un procedimiento análogo al descrito en
el Ejemplo 2. Se obtienen 41 mg (rdto = 3%) de un sólido de color
amarillo que corresponde con el producto de interés.
^{1}H-RMN (200 MHz, d_{6}-DMSO,
\delta (ppm)): 9,86 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36
(s, 1H), 8,13-7, 95 (sc, 3H), 7,40 (s, 1H), 6,46 (s,
1H), 5,53 (s, 2H).
Claims (12)
1. Compuesto de tipo isoxazólico
(3,5)-disustituido de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus estereoisómeros y las mezclas
de los mismos, sus diferentes formas polimórficas o mezclas de
ellas, sus N-óxidos, solvatos y sales de adición farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde X es un birradical seleccionado del
grupo que consiste en O, S, NH, OCO, NH-CO,
NH-COO, NH-CS,
NH-CO-NH y
NH-CS-NH; R4 es un radical
seleccionado del grupo que consiste
en:
- -
- hidrógeno,
- -
- (C_{1}-C_{3})-alquilo, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales halógeno seleccionados entre F, Cl o Br,
- -
- y un radical ligado a carbono heterocíclico HET1 que es:
o bien un radical ligado a carbono de un
heterociclo de 5 miembros con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste en N, O y S, opcionalmente sustituido por un
radical seleccionado entre
(C_{1}-C_{4})-alquilo, amino,
(C_{1}-C_{4})-alquilamino,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilcarbonilo,
(C_{1}-C_{4})-amido, amido, CN,
NO_{2}, F, Cl, y Br;
o bien un radical ligado a carbono de un
heterociclo de 6 miembros con 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno,
opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{4})-alquilo, amino,
(C_{1}-C_{4})-alquilamino,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{4})-alcoxicarbonilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilcarbonilo,
(C_{1}-C_{4})-amido, amido, CN,
NO_{2}, F, Cl y Br;
R1 y R3, iguales o distintos entre sí, se
seleccionan entre H y F;
R2 es un radical ligado a nitrógeno o de carbono
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
o bien R5 es un radical no cíclico seleccionado
del grupo que consiste en:
-(CH_{2})_{n}-CO-R7,
\hskip0.5cmy
\hskip0.5cmSO_{2}-R7
\newpage
donde:
R7 es
(C_{1}-C_{4})-alquilo,
(C_{1}-C_{3})-alquenilo lineal o
ramificado, -(CH_{2})_{p}-R2,
-(CH_{2})_{m}-Y-(CH_{2})_{q}-R8
o HET2;
n, p, q y m son números enteros desde 0 a 8; Y
es O, S ó NH;
R2 es tal como se ha descrito anteriormente
excepto Q20, Q21, Q22, Q23 y Q24.
R8 es H o un radical ligado a carbono
seleccionado del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{3})-alquilo, vinilo,
alilo, etinilio, propargilo, fenilo, fenilosustituido por CHO, CN,
NO_{2}, F y un radical ligado a carbono de un sistema aromático
formado por un anillo de 5 o 6 miembros, o por dos anillos
aromáticos fusionados, de 5 o 6 miembros; teniendo dicho sistema
aromático entre uno y tres heteroátomos independientemente
seleccionados entre O, N y S; y estando dicho sistema aromático
opcionalmente mono, di o trisustituido por radicales seleccionados
independientemente del grupo que consiste en H,
(C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o
ramificado,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilsulfanilo,
NHCO-R9, NHCOO-R9,
CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2},
CH=N-R10, F, Cl y Br; o siendo dicho grupo
aromático seleccionado del grupo que consiste en 2-, 3- y
4-piridil pudiendo estar todos ellos opcionalmente
sustituidos por CHO, CN, NO_{2},CH_{3}
ó F;
ó F;
R9 es H,
(C_{1}-C_{3})-alquilo o N (R11)
(R12), siendo R11 y R12 seleccionados independientemente del grupo
que consiste en H,
(C_{1}-C_{3})-alquilo; R10 es H,
(C_{1}-C_{3})-alquilo, fenilo,
bencilo, OH o
(C_{1}-C_{3})-alquiloxi; HET2 es
un radical heterocíclico de carbono seleccionado entre los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R13, R14 y R15, son radicales
seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o
ramificado,
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilsulfanilo,
NHCO-R9, NHCOO-R9,
CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2},
CH=N-R10, F, Cl y Br, donde R9 y R10 son como se ha
definido anteriormente; alternativamente, R5 es un radical
heterocíclico de carbono seleccionado del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R16, R17 y R18, iguales o
distintos entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en
CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2}, y
CH=N-R10;
R6 se selecciona del grupo que consiste en H,
F, Cl, Br, trifluorometilo, CN, NO_{2}, CHO, CH_{2}OH,
(C_{1}-C_{3})-alquilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxicarbonilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-(C_{1}-C_{3})-alquilo,
benzoxi-(C_{1}-C_{3})-alquilo,
(C_{1}-C_{3})-alquilcarbonilo,
CO-NR19R20, NR19R20,
(C_{1}-C_{3})-alquilamino, y
(C_{1}-C_{3})-alquil-CH=N-O-R21,
CH=N-O-R21,
CH=CR22R23, (CH_{2})_{s}NHR19, CH=NR19; donde R19 y R20, iguales o distintos entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{3})-alquilo, CO-R24 y un sistema aromático formado por un anillo de 5 o 6 miembros, o por dos anillos aromáticos fusionados, de 5 o 6 miembros cada uno; teniendo dicho sistema aromático entre uno y tres heteroátomos, seleccionados indistintamente del grupo que consiste en O, N o S; y estando dicho sistema aromático opcionalmente mono, di o trisustituido por radicales seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o ramificado, (C_{1}-C_{4})-alcoxilo, (C_{1}-C_{4})-tioalcoxilo, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2}, CH=N-R10, F, Cl y Br; R21 es H o (C_{1}-C_{3})-alquilo; R22 y R23, iguales o distintos entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, (C_{1}-C_{3})-alquilcarbonilo, (C_{1}-C_{3})-alcoxicarbonilo, carbamoilo, CONR19R20, CH_{2}OH; y R24 es H, (C_{1}-C_{3})-alquilo, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo o HET2, teniendo HET2 el significado antes indicado; s es un número entero comprendido entre 0 y 4.
CH=CR22R23, (CH_{2})_{s}NHR19, CH=NR19; donde R19 y R20, iguales o distintos entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{3})-alquilo, CO-R24 y un sistema aromático formado por un anillo de 5 o 6 miembros, o por dos anillos aromáticos fusionados, de 5 o 6 miembros cada uno; teniendo dicho sistema aromático entre uno y tres heteroátomos, seleccionados indistintamente del grupo que consiste en O, N o S; y estando dicho sistema aromático opcionalmente mono, di o trisustituido por radicales seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, (C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o ramificado, (C_{1}-C_{4})-alcoxilo, (C_{1}-C_{4})-tioalcoxilo, NHCO-R9, NHCOO-R9, CO-R9, COO-R9, CN, NO, NO_{2}, CH=N-R10, F, Cl y Br; R21 es H o (C_{1}-C_{3})-alquilo; R22 y R23, iguales o distintos entre sí, se seleccionan del grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, (C_{1}-C_{3})-alquilcarbonilo, (C_{1}-C_{3})-alcoxicarbonilo, carbamoilo, CONR19R20, CH_{2}OH; y R24 es H, (C_{1}-C_{3})-alquilo, (C_{1}-C_{3})-alcoxilo o HET2, teniendo HET2 el significado antes indicado; s es un número entero comprendido entre 0 y 4.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde: X
es NH o NH-CS; R4 es metilo o un radical ligado a
carbono de isoxazol o de isotiazol, opcionalmente sustituidos por
un radical metilo en cualquiera de sus posiciones sustituibles; R1
es H y R3 es F; R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R5 es
CO-R7;
R7 se selecciona entre
(CH_{2})_{m}-Y-R8 y HET2,
donde m = 1; Y=O ó NH;
R8 se selecciona entre H, fenilo y 2-, 3-,
4-piridilo, estando los cuatro últimos opcionalmente
sustituidos por CHO, CN, NO_{2}, CH_{3}, ó F;
\newpage
HET2 se selecciona entre:
donde R13, R14 y R15, se
seleccionan independientemente entre CN, NO_{2} y CHO; y R6 se
selecciona del grupo que consiste en H, CH_{3}, CN, CHO,
CH_{2}OH, CH=N-OH, CH=CHCN,
CO-CH_{3} y CH_{2}NH-fenilo,
estando dicho fenilo sustituido por un radical del grupo que
consiste en: F, CN, CHO y
NO_{2}.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 para su uso en el tratamiento terapéutico del
cuerpo humano o animal.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 para su uso en el tratamiento de infecciones
microbianas.
5. Compuesto según la reivindicación 4, donde el
tratamiento se realiza mediante administración por vía oral,
parenteral o tópica.
6. Uso del compuesto definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de infecciones microbianas.
7. Uso según la reivindicación 6, donde el
medicamento se administra por vía oral, parenteral o tópica.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 para su uso en el tratamiento de patologías
cancerígenas o precancerígenas.
9. Compuesto según la reivindicación 8, donde el
tratamiento se realiza mediante administración por vía oral,
parenteral o tópica.
10. Uso de compuesto definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de patologías cancerígenas y
precancerígenas.
11. Uso según la reivindicación 10, donde el
medicamento se administra por vía oral, parenteral o tópica.
12. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y excipientes o
disolventes farmacéuticamente aceptables.
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