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KR20040037026A - 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루1회 요법용 제어방출형 경구 약제학적 조성물 - Google Patents

심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루1회 요법용 제어방출형 경구 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20040037026A
KR20040037026A KR10-2003-7014987A KR20037014987A KR20040037026A KR 20040037026 A KR20040037026 A KR 20040037026A KR 20037014987 A KR20037014987 A KR 20037014987A KR 20040037026 A KR20040037026 A KR 20040037026A
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KR
South Korea
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carvedilol
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released
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pharmaceutical composition
Prior art date
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Application number
KR10-2003-7014987A
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English (en)
Inventor
샨그비디리프샨틸알
차리발라라메샤알.
티에브지지아우딘젯.
Original Assignee
썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 filed Critical 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드
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Abstract

본 발명은 카르베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함하는 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합한 제어방출형 경구 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율 및 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여 카르베딜올을 제어되는 방식으로 방출하도록 조절된다.

Description

심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법용 제어방출형 경구 약제학적 조성물{Oral controlled release pharmaceutical composition for one-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases}
미국특허 4,503,067호에 기재된 카르베딜올(Carvedilol), 1-(9H-카르바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올은 α1-차단활성을 갖는 경쟁적 비선택적 β-아드레날린성 차단제이다. 이러한 β-아드레날린성 차단활성은 고혈압에 의한 반사성 빈맥을 방지하고 또 α1-차단활성은 혈관확장을 유발한다. β-아드레날린성 차단활성은 S(-) 에난티오머에 존재하는 반면에, R(+) 에난티오머는 α1-차단활성을 보유한다. 상기 약물은 그의 라세미 혼합물로 사용되어서 양쪽 에난티오머가 함께 카르베딜올의 약리학적 효과를 발휘하도록 한다.
카르베딜올은 약하거나 중간정도의 고혈압 및 울혈성 심부전을 치료하는데 효과적인 신규한 다작용 약물이다. 이러한 약물은 고투여량일 때 칼슘 채널 차단제로서도 작용하는 것으로 알려져 있다. 카르베딜올의 항고혈압 효과는 다른 항고혈압제와 흔히 결부되어 있는 심박수의 부수적인 반사변화를 유발함없이 전체 말초혈관 저항을 감소시키는 것에 의해 주로 달성된다. 카르베딜올은 또한 무산소 라디칼 개시된 지질 과산화반응에서 산화방지 작용의 결과로서 경색 크기를 현저히 감소시키는 것에 의해 심장보호 작용을 나타낸다. 고혈압의 경우, 추천되는 카르베딜올의 초기 투여량은 하루 2회 6.25 mg이고, 견뎌질 수 있다면, 7-14일 후에는 하루 2회 12.5 mg 으로 증가하며, 이러한 투여량은 견뎌질 수 있고 필요한 경우라면 하루2회 25 mg까지 증가될 수 있다. 전체 하루 투여량은 50 mg을 초과해서는 안된다. 울혈성 심부전의 경우, 추천되는 초기 투여량은 하루 2회 3.125 mg이며, 견뎌질 수 있다면 2주후에는 하루 2회 6.25 mg 까지 증가될 수 있다. 최대 추천 투여량은 체중이 85 kg 미만인 환자의 경우 하루 2회 25 mg이고 체중이 85 kg 이상인 환자의 경우 하루 2회 50 mg이다.
카르베딜올은 경구 투여된 후 첫번째 대사과정을 거치고 그 결과 25%의 낮은 절대 생체이용율을 갖는다. 카르베딜올은 방향족 고리 산화 및 글루쿠로니데이션 처리에 의해 주로 대사된다. 산화적 대사산물은 글루쿠로니데이션 및 황화를 통한 콘쥬게이션에 의해 더욱 대사처리된다. 페놀 고리에서 탈메틸화 및 수산화시키면 β-차단활성을 갖는 3개의 활성 대사산물을 생성한다. 이들 활성 대사산물의 플라즈마 농도는 카르베딜올의 약 1/10이고 그의 약리학적 키네틱은 카르베딜올과 유사하다. 카르베딜올의 제어방출형 및 지연방출형 제형은 카르베딜올의 작용 지속시간을 연장시킬 수 있는 하루 1회 제형을 생성함으로써 상기 약물의 생체이용율을 향상시킬 수 있다. 따라서, 변형된 방출이 지연방출, 서방 또는 제어방출일 수 있는 카르베딜올에 대한 변형된 방출 조성물을 제형화할 수 있다면 유리할 것이다.
치료상 직면하는 몇개의 부작용은 피이크 플라즈마 농도와 관련되며, 흔히 투여한 지 몇 시간 후 생긴다. 카르베딜올을 아주 신속한 초기 비율로 방출하게되면 아주 높은 피이크 플라즈마 레벨을 초래하게되므로 더 많은 부작용을 초래하게된다. 한편, 카르베딜올이 정제로부터 너무 느리게 방출되면, 불완전 흡수가 생긴다. 본 발명에서는, 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마레벨의 비율이 바람직한 범위내에 있다. 경구투여한 지 24시간 후 플라즈마 농도에 대한 카르베딜올의 최대 플라즈마 농도의 비율이 보다 더 높은 것은 더욱 불량한 방출 및 더욱 신속한 방출을 나타내지만, 보다 낮은 비율은 장시간의 지속시간에 걸친 방출속도의 제어를 나타낸다. 하루 12.5 mg의 보다 낮은 투여량에 대한 더 높은 비율은 투여된 지 24시간 후에 카르베딜올의 효과적인 플라즈마 레벨을 얻지 못할 수 있다는 것을 의미하지만, 상기 비율이 너무 적으면 카르베딜올의 효과적인 플라즈마 레벨은 전혀 도달될 수 없다. 한편, 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법용 제어방출형 경구 조성물의 최적 디자인은 평균 체류 시간(즉, 체내에서 약물이 소비되는 평균 시간)이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법용에 바람직한 범위내에 있도록 상기 조성물이 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하는 것을 필요로 한다.
PCT 출원 WO 9924017호 ('017)는 경구 투여 유닛 형태의 카르베딜올을 포함하는 매트릭스 제형을 청구하고 있다. 이 시스템은 3개의 상이한 형태를 포함한다: 첫째는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 속도 제어 부형제로서 카르보머 934P를 함유하는 매트릭스 정제이고; 두번째는 장내 중합체 또는 제어방출형 중합체로 피복된 중간방출형 코어이며; 또 세번째는 글리세릴모노스테아레이트 및 글리세릴디스테아레이트로 피복된 비이드이다. 상기 출원은 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율 뿐만 아니라 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여, 방출 또는 용해 프로필과 같은 적합한 시험성능 기준을 이용하여 조성물을 최적화하고 시험할 수 있다는 것을 당업자에게 제시하고 있지 않다.
따라서, 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율 및 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여 카르베딜올을 제어되는 방식으로 방출하는 카르베딜올의 제어방출형 경구 약제학적 조성물이 요청되고 있다. 아울러, 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법용 서방성 경구 약제학적 조성물을 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하는 인간에서 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하는 방법도 가능할 것이다. 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합한 플라즈마 레벨에 대한 바람직한 제어는, 0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험 할 때,
(a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(b) 70% 이하, 바람직하게는 25% 내지 70%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 60%의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(c) 90% 이하, 바람직하게는 50% 내지 90%, 더욱 바람직하게는 60% 내지 80%의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
(d) 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는용해 프로필과 같은 용해 프로필을 제공하는 제어방출형 경구 약제학적 조성물을 제공하는 것에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 인간에서 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법용 제어방출형 경구 약제학적 조성물 및 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 자세하게는, 본 발명은 카르베딜올을 투여한지 24시간 후에 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율 및 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여 카르베딜올을 제어되는 방식으로 방출하는 제어방출형 경구 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 제어방출형 경구 약제학적 조성물을 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간의 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합하게 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 원하는 제어를 달성하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 말하는 용어 심장병 및 순환성 질병은 고혈압, 울혈 심장부전, 협심증, 좌심실 비대, 부정맥, 심근경색, 반사성빈맥, 허혈성 심장병, 아테롬증, 당뇨병과 관련된 고혈압, 뇌졸증 및 신부전을 포함한다.
도 1은 12.5 mg의 카르베딜올을 갖는 본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물의 일개 구체예를 투여하여 얻은 플라즈마 농도 대 시간 프로필을, 즉각방출형 조성물 동일 투여량을 이용하여 얻은 플라즈마 농도 대 시간 프로필과 대조하여 도시한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함하는 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합한 제어방출형 경구 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내, 바람직하게는 25:1 내지 1:1, 보다 바람직하게는 10:1 내지 3:1, 더욱 바람직하게는 7:1 내지 4:1이고 또 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내, 바람직하게는 약 10 내지 약 24시간, 보다 바람직하게는 약 15시간 내지 약 20시간 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여 제어되는 방식으로 카르베딜올을 방출하도록 조절되는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제어방출형 경구 약제학적 조성물을 인간에게 경구 투여하는 것에 의해 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합하게 인간에서 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 원하는 제어를 달성하는 방법을 제공한다.
발명의 요지
본 발명은 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함하는 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합한 제어방출형 경구 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율 및 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여 제어되는 방식으로 카르베딜올을 방출하도록 조절되는 것을 특징으로 하는 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합한 제어방출형 경구 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물은,
0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험관내 시험 할 때,
(a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(b) 70% 이하, 바람직하게는 25% 내지 70%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 60%의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(c) 90% 이하, 바람직하게는 50% 내지 90%, 더욱 바람직하게는 60% 내지 80%의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
(d) 60% 이상, 바람직하게는 70% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되도록, 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방에서 하루 1회 요법에 적합하도록 인간에서 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 원하는 제어를 달성하는 방법에 있어서, 상기 방법은 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함하는 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합한 제어방출형 경구 약제학적 조성물을 인간 피험체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 또 상기 조성물은 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율 및 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여 제어되는 방식으로 카르베딜올을 방출하도록 조절되는 것을 특징으로 하는 인간에서 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 원하는 제어를 달성하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
카르베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물에서 약 5 mg 내지 약 100 mg의 카르베딜올에 상응하는 범위의 양으로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 12.5 mg, 25 mg 또는 50 mg의 카르베딜올에 상응하는 양의 카르베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 가질 수 있다.
본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율이 25:1 내지 1:1 범위, 바람직하게는 10:1 내지 3:1 범위, 보다 바람직하게는 7:1 내지 4:1 범위이도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대해 제어를 제공하도록 카르베딜올을 제어되는 방식으로 방출한다. 여기서 언급한 경구 투여는 식품 부재하 또는 존재하, 즉 굶은 상태 또는 음식을 섭취한 상태에서 조성물의 투여일 수 있다.
본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 체내에서 카르베딜올의 평균 체류시간을 약 10시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 15시간 내지 약 20시간 범위로 증가시키도록 고안된다. 상기 평균 체류시간은 즉각적인 방출 조성물과 비교하여 약 3 내지 4배 증가된 것이다. 카르베딜올의 반감기는 즉각적인 방출 조성물과 비교하여 약 2 내지 4배 증가된다.
본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물은,
0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험관내 시험 할 때,
(a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(b) 70% 이하의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(c) 90% 이하의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
(d) 60% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되도록, 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함한다.
보다 자세하게는, 본 발명은
0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험 할 때,
(a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(b) 25% 내지 70%의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(c) 50% 내지 90%의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
(d) 70% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되도록, 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함한다.
보다 더 자세하게는, 본 발명은
0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험 할 때,
(a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(b) 30% 내지 60%의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
(c) 60% 내지 80%의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
(d) 70% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되도록, 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함한다.
속도 제어 부형제는 투여형태로부터 약물의 방출속도를 느리게하는 물질이다. 보통, 속도 제어 부형제는 중합체 또는 지방 화합물 또는 이들의 혼합물이다. 이온 교환 수지도 포함할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 속도 제어 중합체의 예는 다음을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다:
● 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 에틸셀룰로오스(HPEC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 가교된 카르복시메틸 셀룰로오스 (크로스카르멜로오스) 및 그의 알칼리 염, 에틸히드록시에틸셀룰로오스 (EHEC), 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 (HEMC), 소수성 변형된 히드록시에틸 셀룰로오스(HMHEC), 소수성 변형된 에틸히드록시에틸셀룰로오스 (HMEHEC), 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오스(CMHEC), 카르복시메틸 소수성 변형된 히드록시에틸 셀룰로오스 (CMHMHEC) 등과 같은 셀룰로오스 에테르;
● 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈과 같은 비닐 피롤리돈 중합체, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체;
● 폴리프로필렌 옥시드, 바람직하게는 에틸렌 옥시드 동종중합체와 같은 알킬렌 옥시드 동종중합체;
● 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 녹말, 나트륨 카르복시메틸 녹말, 칼륨 메타크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체, 폴리비닐 알코올, 아밀로오스, 가교된 아밀로오스, 녹말 유도체, 미세결정성셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린 및 가교된 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 덱스트린 유도체와 같은 초붕해 중합체;
● (i) 한천, 알기네이트, 카라기난, 해양 식물로 부터 유도된 푸르셀라란, (ii) 구아 검, 아라비아 검, 검 트라가칸트, 카라야 검, 구주콩나무 검, 육생 식물로 부터 유도된 펙틴, (iii) 덱스트란, 젤란 검, 람산 검, 웰란 검, 크산탄 검과 같은 미생물 다당류, 및 (iv) 프로필렌 글리콜 알기네이트, 히드록시프로필 구아 및 나트륨 녹말 글리콜레이트와 같은 변형된 녹말과 같은 합성 또는 반합성 검과 같은 식물, 동물, 무기 또는 합성 기원의 검; 및
● CarbopolR상표명으로 시판되는 가교된 중합체와 같은 아크릴산 중합체 또는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 단량체의 동종중합체 및 공중합체, 예컨대 상표명 EudragitR하로 시판되는 폴리메타크릴레이트, 특히 EudragitRRS 및 EudragitRRL.
본 발명에서 속도 제어 부형제로서 사용될 수 있는 지방 화합물의 예는 분해가능한, 장쇄(C8-C50, 특히 C12-C40)의 치환 또는 비치환 탄화수소, 예컨대 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴 에스테르, 무기 및 식물 오일 및 왁스와 같은 다양한 왁스를 포함한다. 25 내지 90℃의 융점을 갖는 탄화수소가 바람직하다. 장쇄 탄화수소 물질중에서, 지방(지방족) 알코올이 바람직하다.
본 발명의 구체예에서, 방출속도 제어 부형제는 친수성 팽윤성 중합체이다.바람직한 실시예로서, 친수성의 팽윤성 중합체는 폴리에틸렌 옥시드이다. 폴리에틸렌 옥시드는 2000 내지 100,000개의 반복 옥시에틸렌 기를 함유하는 에틸렌 옥시드의 비이온성 동종중합체이다. 폴리에틸렌 옥시드의 분자량은 100,000 달톤 내지 7,000,000 달톤 범위이다. 유니온 카아바이드로 부터 PolyoxR로서 시판되고 있다. 약 5,000,000 달톤의 분자량을 갖는 PolyoxRWSR 응집제와 같은 고분자량의 폴리에틸렌 옥시드 등급(분자량 3,000,000 내지 7,000,000 달톤)이 본 발명의 보다 바람직한 구체예에 사용되어 약물방출을 지연, 서방 또는 제어할 수 있다. 사용환경으로 부터 수성 액체와 접촉할 때 중합체는 팽윤되어 친수성 겔 매트릭스를 형성한다. 이 매트릭스는 시간이 경과함에 따라 더 팽창하며 사용된 중합체의 농도 및 등급에 따라서 소정 속도로 약물을 확산시킨다. 보다 바람직한 구체예에서, PolyoxRWSR 응집제는 정제의 약 20% 내지 약 60% 중량의 농도로 팽윤제로서 사용된다.
상기 구체예의 약제학적 조성물은 또한 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스와 같은 심지제; 녹말, 셀룰로오스 유도체, 검, 가교 중합체 등과 같은 붕해제; 녹말, 젤라틴, 설탕, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제; 활석, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화실리콘, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물과 같은 윤활제를 포함한다.
본 발명의 일개 구체예로서, 미세결정성 셀룰로오스는 심지제로서 존재한다. 미세결정성 셀룰로오스는 친수성 팽윤성 중합체, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드의 매트릭스에 분산된다.
본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 매트릭스 제형, 피복된 조성물, 이온 교환 조성물, 반투과성 막으로 피복된 코어를 포함하는 삼투압 시스템 및 당업자에게 공지된 다양한 다른 제어방출형 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 매트릭스 제형은 카르베딜올을 포함하는 코어 및 방출속도 제어 부형제, 바람직하게는 친수성 팽윤성 중합체, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 특히 바람직하게는 분자량 5,000,000 달톤을 갖는 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
카르베딜올의 제어방출을 제공하는 피복된 조성물은 당업자에게 공지된 수법을 이용하여 약물 함유 코어를 방출속도 제어 부형제로 피복하는 것에 의해 얻는다. 상기 카르베딜올의 제어방출을 위한 삼투압 시스템은 약물 및 약제학적으로 허용되는 다른 부형제를 포함하고 반투과성 막으로 피복된 코어를 포함하며, 이때 상기 막은 소정 기간 동안 카르베딜올을 방출시키기 위한 오리피스를 갖는다.
방출속도 제어 부형제를 함유하는 매트릭스 제형은 카르베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 방출속도 제어 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 제어방출형 약제학적 조성물은 카르베딜올의 입자,펠릿, 과립 또는 정제를 경화된 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메타크릴산의 음이온 중합체와 같은 메타크릴레이트 및 카르복시기를 갖는 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 암모늄 기를 갖는 양이온 중합체, 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와의 공중합체, 4급 암모늄 기를갖는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 공중합체, EudragitR로 시판되며, 예컨대 EudragitRRS, EudragitRRL, EudragitRL, EudragitRE, EudragitRS, EudragitRRD 등; 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 다양한 왁스 등과 같은 방출속도 제어 부형제로 피복함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 일개 구체예로서, 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 카르베딜올, 방출속도 제어 부형제와 같은 팽윤제 및 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 형태로 얻을 수 있다. 상기 구체예에서 사용될 수 있는 팽윤제는 셀룰로오스 에테르, 비닐피롤리돈 중합체, 알킬렌 옥시드 동종중합체, 초붕해제 중합체, 천연 검 및 아크릴 중합체와 같은 방출속도 제어 부형제로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예로서, 본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 카르베딜올, 한개 이상의 팽윤성 친수성 중합체로 구성된 중합성 팽윤제, 삼투압을 유도하기 위한 수용성 화합물 및 다른 약제학적 부형제를 포함하는 코어를 포함하는 삼투압 제어 경구 약물 전달 시스템 형태로 얻을 수 있으며; 상기 코어는 카르베딜올의 방출 경로를 갖는 반투과성 막에 의해 피복된다. 본 발명의 구체예에 사용될 수 있는 팽윤성 친수성 중합체의 예는 셀룰로오스 유도체, 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈과 같은 비닐 피롤리돈 중합체, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 및 천연 및 합성 기원의 검을 포함한다. 크산탄 검 및 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 조합물은 본 발명의 구체예에서 코어의 약 5중량% 내지 약 10중량%의 양으로 바람직한 중합성 팽윤제로서 사용된다. 삼투압을 유도하기 위해 사용되는 수용성 화합물은 United States Pharmacopoeia 와 같은 약전 뿐만아니라 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edition 20; Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2000)에서 개시되어 있고 또 코어의 약 10% 내지 약 50중량%의 양으로 사용되는 한개 이상의 약제학적으로 허용되고 약물학적으로 불활성인 수용성 화합물을 포함한다. 셀룰로오스 아세테이트의 1개 이상의 유형은 플라스틱과 함께 사용되어 반투과성 벽을 형성한다. 상기 경로는 미국특허 3,916,899호에 개시된 바와 같이 다양한 방법에 의해 제조된 반투과성 벽을 통하여 오리피스, 구멍 또는 개구 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 일개 구체예는 카르베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 방출속도 제어 부형제 및 기타 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합하고 또 통상의 수단에 의해 약제학적 투여 형태로 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구체예로서, 코어는 카르베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 속도제어 부형제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제의 혼합물로부터 형성된 다음 이 코어는 속도제어 부형제를 포함하는 코팅 조성물에 의해 통상의 방법으로 피복될 수 있다. 약제학적 투여형태는 당분야에 공지된 다양한 방법에 의해 형성될 수 있다. 카르베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 부형제의 혼합물을 캡슐에 충전시키는 것에 의해 캡슐을 형성할 수 있다. 다르게는, 상기 혼합물을 건조 과립화, 습윤 과립화, 압출, 타원체화 등과 같은 통상의 방법에 의해 과립이나 펠릿으로 형성할 수 있다. 과립 또는 펠릿은 캡슐에 충전될 수 있거나 정제로 압축될 수 있다.
일개 특수 구체예로서, 본 발명의 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 삼투압 제어 경구 약물 전달 시스템 형태일 수 있다. 카르베딜올에 대한 삼투압 제어 경구 약물 전달 시스템은 카르베딜올을 중합성 팽윤제 및 수용성 삼투압 유도제와 혼합한 다음 그 혼합물을 결합제 용액을 사용하여 과립화하는 것에 의해 얻을 수 있다. 이러한 과립을 건조시키고 윤활제와 혼합한 다음 윤활처리된 덩어리의 압축에 의해 당업자에게 공지된 통상의 수법을 이용하여 코어를 얻는다. 적합한 용매중에서 셀룰로오스 아세테이트 및 가소제의 용액을 사용하여 반투과성 막을 형성한다. 셀룰로오스 아세테이트의 용액을 코어상에 당업자에게 공지된 통상의 피복 수법을 이용하여 소망하는 중량으로 로딩한다. 기계적 또는 레이저 드릴링을 이용하여 반투과성 막에 경로를 도입한다.
다른 구체예로서, 카르베딜올에 대한 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 카르베딜올을 에틸 셀룰로오스와 혼합하여 건조 분말 블렌드를 얻는다. 이 블렌드를 이소프로판올과 혼합하고 습윤 덩어리를 #20 체를 통과시켜 과립을 얻는다. 이 과립을 50℃의 유체층 건조기에서 건조시키고 다시 적합한 체를 통과시켜 미세물질을 제거한다. 이들 과립은 에틸 셀룰로오스, HPMC, 디부틸 프탈레이트 및 활석을 포함하는 용액으로 적합한 용매 시스템을 사용하여 액체상 피복기로 피복한다. 과립은 피복되어 중량의 약 15% 내지 약 20%의 중량 증가를 얻는다. 건조 과립은 캡슐화하거나 또는 회전 압축기상에서 압축하여 정제를 얻는다.
본 명세서에서 기재한 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위하여 하루 1회 요법에 맞도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 소망하는 제어를 제공하도록 인간에게 경구 투여된다. 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 환자의 비어있는 위 또는 음식을 먹은 위에 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 예시하기 위해 나타낸 것이다.
실시예 1
본 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법의 일개 구체예를 나타낸다. 하기 표 1에 나타낸 처방에 따라 정제를 제조하였다.
표 1
상기 표 1에 나타낸 양의 카르베딜올, 미세결정성 셀룰로오스 및 녹말 개별 성분들을 #60체 (American Society for Testing and Materials, ASTM에 의해 규정)를 통과시킨 후 건식 혼합한다. #20 체(American Society for Testing and Materials, ASTM에 의해 규정)를 통과시킨 폴리에틸렌 옥시드를 상기 건조 분말 블렌드에 부가하였다. 충분한 양의 이소프로판올에 용해된 PVP K-30을 사용하여 상기 건조 분말 블렌드를 과립화하였다. 습윤 덩어리를 #20 체를 통과시켜 과립 제형을 얻었다. 이 과립을 유체층 건조기에서 건조시키고 또 건조된 과립을 #20 체에 다시 통과시켜 미세물질을 제거하였다. 활석, 스테아르산마그네슘 및 AerosilR200의 혼합물을 #60 체를 통과시킨 다음 사용하여 상기 건조 과립을 윤활시켰다. 이 윤활된 덩어리를 7 mm 표준 오목 펀치를 사용하여 압축하여 최종 정제를 얻었다.
이렇게하여 얻은 정제는 100 rpm으로 진행되는 United States PharmacopeiaType I 용해 장치를 이용하여 용해시험처리시켰다. 사용된 용해 매질은 900 ml의 0.1N HCl에서 0 내지 2시간 및 900 ml의 모의 장내 유체 pH6.8로 2 내지 12시간이었다. 이 용해시험의 결과는 하기 표 2에 나타낸다.
표 2
실시예 2
본 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법의 다른 예를 나타낸다. 하기 표 3에 나타낸 처방당 제어방출형 제형을 제조하였다.
표 3
카르베딜올을 일부의 에틸 셀룰로오스와 혼합하고 이소프로판올과 함께 과립화하였다. 습윤 덩어리를 #20 체를 통과시켜 과립을 얻고, 이것을 50℃의 유체층건조기에서 건조시키고 다시 건조시 체질하여 미세물질을 제거하였다. 이렇게하여 얻은 과립은 적합한 용매 계내에 나머지 양의 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 디부틸 프탈레이트 및 활석을 용해시켜 얻은 용액으로 유체층 도포기로 도포하여 규정된 중량 증가를 얻었다.
실시예 3
이 실시예는 삼투압 제어방출형 경구 정제 형태의 본 발명의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법을 나타낸다. 카르베딜올의 삼투압 제어방출형 경구 정제는 하기 표 4에 나타낸 처방에 따라 제조하였다.
표 4
카르베딜올, 염화나트륨, 만니톨, 크산탄 검, Ac-Di-Sol, 철의 황색 옥시드 및 철의 적색 옥시드를 혼합하고 #60체(ASTM에 의해 정의됨)를 통과시키며 이소프로필 알코올중의 PVP K-30 용액을 사용하여 과립화하였다. 이렇게하여 얻은 과립을 #20 체 (ASTM에 의해 정의됨)를 통과시키고 건조시켰다. 활석, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화실리콘을 혼합하고 #60체를 통과시켰다. 이 혼합물을 건조된 과립과 혼합하였다. 윤활된 혼합물을 압축하여 코어를 얻었다. 아세톤중의 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350)의 용액을 사용하여 코어를 피복하여 5% 중량 증가를 얻었다. 레이저 드릴링을 이용하여 피복 정제에 오리피스를 드릴링하였다.
이렇게하여 얻은 정제를 100 rpm으로 동작하는 United States Pharmacopoeia Type I를 이용하여 용해 시험처리시켰다. 사용된 용해 매질은 900 ml의 0.1N HCl에서 0 내지 2시간 및 900 ml의 모의 장내 액체, pH 6.8에서 2 내지 12시간 동안 사용하였다. 용해 시험의 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
표 5
실시예 4
본 발명의 다른 구체예로서, 카르베딜올에 대한 삼투압 제어방출형 경구 약제학적 조성물은 하기 표 6에 나타낸 처방에 따라 얻었다.
표 6
상기 표 3에 나타낸 과정에 따라서 정제를 제조하였다. 이렇게 제조한 정제를 100 rpm으로 동작하는 United States Pharmacopoeia Type I를 이용하여 용해 시험처리시켰다. 사용된 용해 매질은 900 ml의 0.1N HCl에서 0 내지 2시간 및 900 ml의 모의 장내 액체, pH 6.8에서 2 내지 12시간 이었다. 용해 시험의 결과를 하기 표 7에 나타낸다.
표 7
실시예 5
본 발명의 제어방출형 카르베딜올 제형(12.5 mg 정제, 실시예 1)의 생체이용율 및 통상의 즉각방출형 카르베딜올 제형(2 x 6.25 mg)의 생체이용율을 연구하였다. 7일간의 세척 기간 동안 단일 투여의 오픈라벨의, 란덤화된 대조적인 2웨이 크로스오버 연구를 실시하였다. Cardivas (선 파마, 로트번호 JK10381, 실험일: 2003년 3월) 12.5 mg(2 x 62.5 mg 정제)를 즉각방출형 카르베딜올 제형으로서 사용하였다.
약리학적 키네틱 평가는 혈액 샘플링에 의해 측정한 카르베딜올의 플라즈마 레벨을 기초로하였다. 투여전에 혈액 샘플을 취한 다음 참조약물 및 시험 약물을 투여한지 0.5, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28 및 32 시간후에 샘플을 취하였다.
6개의 건강한 남자 지원자를 연구에 등록시키고 이들 모두를 2가지 크로스오버 연구를 실시하였다. 투여하기 전 철야로 및 투여한 지 4시간 동안 피험체가 음식을 먹지 못하게 하였다. 투여하기 전 2시간 부터 투여한지 2시간 후 까지 물도 마시지 못하게 하지만, 다른 시기에는 즉흥즉인 변화는 허용되었다. 식사 계획은 양 기간 공히 동일하였다.
피험체들은 철야로 음식을 못먹게 한 후 주위 온도에 240 ml으 물과 함께 제어방출형 카르베딜올 정제(12.5 mg, 실시예 1)를 시험 약물로서 받아들였고, 참조약물은 Cardivas (썬 파마 제조) 정제 2개(각 6.25 mg)로 투여되었다.
카르베딜올의 플라즈마 농도를 상이한 시점에서 수집한 샘플에 대해 평가하고 6명의 지원자에 대해 평균을 내었다. 데이터는 하기 표 8에 나타낸다. 플라즈마 농도 대 시간 프로필은 도 1에 도시되어 있다.
표 8
제어방출형 정제의 경우, 상기 평균낸 플라즈마 농도로 부터 산출할 때, 투여된 지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율은 약 5.2이었다. 이 비율은 즉각방출형 제형에 대해서는 결정될 수 없었지만, 이 비율은 제어방출형 정제에 비하여 상대적으로 아주 큰, 아마도 10 내지 20배 크기일 것이라는 것은 분명하였다.
투여한 지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율은 피험체 개별 플라즈마 데이터로부터 산출하였다. 이들 비율은 5개 피험체에 대하여 9.0, 4.0, 5.6, 9.2 및 5.26이었다; 6개의 피험체는 비교적 낮은 생체이용율과에세이의 감도 제한을 하회하는 카르베딜올 농도를 나타내었다. 5개 비율 값에 대해 얻은 평균 ± 표준 편차는 6.6 ± 2.36 이었다. 반감기는 개별 피험체 플라즈마 데이터로 부터 결정하였고 얻어진 값은 하기 표 9에 나타낸다.
표 9
산출한 다른 약리학적키네틱은 곡선하의 면적(AUCα) 및 모멘트 곡선하의 면적(AUMCα)을 포함한다. AUC는 다음 식을 이용하여 산출한다:
AUMC는 다음 식을 이용하여 산출한다:
수득한 AUCα및 AUMCα값을 이용하여 실시예 1의 제어방출형 제형 및 참조용으로서 사용된 즉각방출형 제형에 대한 평균 체류시간을 산출하였다:
실시예 1의 제어방출형 제형에 대한 평균 체류 시간은 16.02±6.73 시간으로 밝혀진 반면, 즉각방출형 제형의 경우 5.50 ± 2.76 시간이었다.
본 발명은 특정 구체예를 참조하여 기재하였지만, 이러한 것은 예시적 목적을 위한 것으로서 본 발명의 정신이나 범위를 제한하는 것은 아니다.

Claims (32)

  1. 카르베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함하는 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합한 제어방출형 경구 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율 및 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여 카르베딜올을 제어되는 방식으로 방출하도록 조정되는 것을 특징으로 하는, 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법용에 적합한 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 카르베딜올 또는 카르베딜올로서 표현되는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 약 5 mg 내지 약 100 mg 범위인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 인간 피험체에게 경구 투여한지 24시간 후 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 피이크 카르베딜올 플라즈마 레벨의 비율이 25:1 내지 1:1 범위인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 인간 피험체에게 경구 투여한지 24시간 후 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 피이크 카르베딜올 플라즈마 레벨의 비율이 10:1 내지 3:1 범위인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 인간 피험체에게 경구 투여한지 24시간 후 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 피이크 카르베딜올 플라즈마 레벨의 비율이 7:1 내지 4:1 범위인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 카르베딜올의 평균 체류 시간이 약 10시간 내지 약 24시간 범위인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 카르베딜올의 평균 체류 시간이 약 15시간 내지 약 20시간 범위인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 카르베딜올의 평균 체류 시간이 즉각방출형 조성물에 비하여 약 3배 내지 4배 증가한 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 카르베딜올의 평균 체류 시간이 즉각방출형 조성물에 비하여 약 2배 내지 4배 증가한 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 방출속도를 제어하는 약제학적으로 허용되는 부형제는 친수성 팽윤성 중합체인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 방출속도를 제어하는 약제학적으로 허용되는 부형제는 수불용성 중합체인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 친수성 팽윤성 중합체는 폴리에틸렌 옥시드(PEO)인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥시드는 3,000,000 달톤 내지 7,000,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥시드는 5,000,000 달톤의 분자량을 갖는 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  15. 제 12항에 있어서, 미세결정성 셀룰로오스가 심지제로서 존재하는 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은
    a. 카르베딜올, 중합성 팽윤제, 삼투압을 유도하기 위한 한개 이상의 수용성화합물 및 다른 약제학적 부형제를 포함하는 코어;
    b. 주위 액체에 대해서는 투과성이지만 코어의 내용물에 대해서는 불투과성인 상기 코어(a)를 둘러싸는 반투과성 막; 및
    c. 코어의 내용물을 방출시키기 위한 막(b)를 통하는 경로를 포함하는 삼투압 경구 전달 시스템 형태인 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 중합성 팽윤제는 셀룰로오스 유도체, 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈과 같은 비닐 피롤리돈 중합체, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 및 천연 및 합성 기원의 검으로 구성된 군으로부터 선택되는 한개 이상의 팽윤성 친수성 중합체를 포함하는 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 중합성 팽윤제는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 크산탄 검의 1:1 비율의 혼합물을 포함하는 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험관내 시험 할 때,
    (a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (b) 70% 이하의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (c) 90% 이하의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
    (d) 60% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되도록, 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함하는 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험 할 때,
    (a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (b) 25% 내지 70%의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (c) 50% 내지 90%의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
    (d) 70% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되는 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험 할 때,
    (a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (b) 30% 내지 60%의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (c) 60% 내지 80%의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
    (d) 70% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되는 제어방출형 경구 약제학적 조성물.
  22. 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방에서 하루 1회 요법에 적합하도록 인간에서 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 원하는 제어를 달성하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함하는 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 적합한 제어방출형 경구 약제학적 조성물을 인간 피험체에게 경구 투여하는 것을 포함하고,
    상기 조성물은 투여한지 24시간 후 플라즈마 레벨에 대한 피이크 플라즈마 레벨의 비율 및 카르베딜올의 평균 체류시간이 심장병 및 순환성 질병을 치료하고 예방하기 위한 하루 1회 요법에 바람직한 범위내에 있도록 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 제어를 제공하기 위하여 제어되는 방식으로 카르베딜올을 방출하도록 조절되는 것을 특징으로 하는,
    카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 원하는 제어를 달성하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 인간 피험체에게 경구 투여한지 24시간 후 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 피이크 카르베딜올 플라즈마 레벨의 비율이 25:1 내지 1:1 범위인 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 인간 피험체에게 경구 투여한지 24시간 후 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 피이크 카르베딜올 플라즈마 레벨의 비율이 10:1 내지 3:1 범위인 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 인간 피험체에게 경구 투여한지 24시간 후 카르베딜올 플라즈마 레벨에 대한 피이크 카르베딜올 플라즈마 레벨의 비율이 7:1 내지 4:1 범위인 방법.
  26. 제 22항에 있어서, 카르베딜올의 평균 체류 시간이 약 10시간 내지 약 24시간 범위인 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 카르베딜올의 평균 체류 시간이 약 15시간 내지 약 20시간 범위인 방법.
  28. 제 22항에 있어서, 카르베딜올의 평균 체류 시간이 즉각방출형 조성물에 비하여 약 3배 내지 4배 증가한 방법.
  29. 제 22항에 있어서, 카르베딜올의 평균 체류 시간이 즉각방출형 조성물에 비하여 약 2배 내지 4배 증가한 방법.
  30. 제 22항에 있어서, 0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험관내 시험 할 때,
    (a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (b) 70% 이하의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (c) 90% 이하의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
    (d) 60% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되도록, 카르베딜올 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 및 방출속도 제어 부형제를 포함하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험 할 때,
    (a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (b) 25% 내지 70%의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (c) 50% 내지 90%의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
    (d) 70% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되는 방법.
  32. 제 31항에 있어서,
    0.1N HCl를 사용하여 0 내지 2시간 동안 및 모의 장내(intestinal) 액체, pH 6.8을 사용하여 2 내지 12 시간 동안 미국 Pharmacopoeia Type I 장치내에서 100 rpm으로 시험 할 때,
    (a) 50% 이하의 카르베딜올이 2시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (b) 30% 내지 60%의 카르베딜올이 4시간 후에 방출되는 용해 프로필;
    (c) 60% 내지 80%의 카르베딜올이 8시간 후에 방출되는 용해 프로필; 및
    (d) 70% 이상의 카르베딜올이 12시간후에 방출되는 용해 프로필과 같은 용해 프로필에 따라 카르베딜올이 방출되는 방법.
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