KR20040016202A - 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물 및 그제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손(hydrocortisone) 경구용 약제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 히드로코르티손이 유효약물로 포함된 약제 조성물에 주 차폐물질로 비이온성이며 가용화제인인 동시에 안정화제인 글리세릴 모노스테아레이트를 일정량 첨가하여 글리세릴 모노스테아레이트를 히드로코르티손에 흡착시켜 히드로코르티손의 표면적을 줄여 경구 복용시 느끼게 되는 쓴맛을 현저하게 감소시킨 다음, 보조 차폐물질로 감미제를 일정량 첨가하여 히드로코르티손의 잔여 쓴맛을 차폐시킴으로써, 쓴맛이 매우 강하여 경구 복용이 불편하거나 약제에 거부감을 가지기 쉬운 히드로코르티손의 쓴맛을 차폐시켜 복용의 편리성을 대폭 향상시킨 히드로코르티손(hydrocortisone) 경구용 약제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손(hydrocortisone) 경구용 약제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 히드로코르티손이 유효약물로 포함된 약제 조성물에 주 차폐물질로 비이온성이며 가용화제인인 동시에 안정화제인 글리세릴 모노스테아레이트를 일정량 첨가하여 글리세릴 모노스테아레이트를 히드로코르티손에 흡착시켜 히드로코르티손의 표면적을 줄여 경구 복용시 느끼게 되는 쓴맛을 현저하게 감소시킨 다음, 보조 차폐물질로 감미제를 일정량 첨가하여 히드로코르티손의 잔여 쓴맛을 차폐시킴으로써, 쓴맛이 매우 강하여 경구 복용이 불편하거나 약제에 거부감을 가지기 쉬운 히드로코르티손의 쓴맛을 차폐시켜 복용의 편리성을 대폭 향상시킨 히드로코르티손(hydrocortisone) 경구용 약제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
히드로코르티손은 많은 경구용 스테로이드 약물 중에서 가장 부작용이 적으면서, 부신피질호르몬제로서 약리효과가 강하여 히드로코르티손으로서 1일 10 ∼ 120 밀리그람, 1 ∼ 4회 분할 경구투여하게 되어있다. 단위 제형당 주성분 함유량이 매우 적은 것이 특징인 5 밀리그람, 10 밀리그람, 20 밀리그람으로 되어있어 제제학적으로 제형상에 큰 영향을 주지 않으며 소량의 차폐물질로도 효과적인 차폐 시스템이 가능한 제형상 및 단회 투여량상의 특징을 갖고 있다. 히드로코르티손은 부신피질의 가운데 부분에서 생산되며, 알도스테론(aldosterone)과 유사한 분자구조를 갖고 있다. 당에 영향을 미치는 것 외에도, 히드로코르티손은 단백질과 지방대사에도 관여하며, 많은 조직 계통의 장애시 항염증제로 사용된다. 히드로코르티손의 중요한 작용으로는 지방조직으로부터 지방산의 작용을 촉진하여 에너지원으로서의 지방산의 이용을 증가시키며 당의 이용을 감소시키고, 수술 등의 스트레스에 대하여 항스트레스 작용을 나타내며, 면역반응을 억제함으로써 염증을 없애고, 항알러지작용을 나타낸다. 이러한 장점으로 인하여 소아에게 폭넓게 사용되고 있으나 쓴맛이 매우 강하여 제제를 분말화하여 투여할 때 소아의 약제에 대한 거부감으로 투여가 어려운 문제점이 있다. 이에 본 발명에서는 히드로코르티손 본연의 쓴맛을 효과적으로 차폐하는 것을 주목적으로 한다.
일반적으로 약물의 제형은 인체에 적용이 적합하도록 제조된다. 특히 경구로 투여되는 약물은 정제나 캅셀제, 산제, 과립제, 액제 등 다양한 제형으로 시판되는데, 이는 약물의 단점을 극복하고 투여에 적합하도록 설계된 제형이다. 그러나 경우에 따라서는 제형의 제약 때문에 약물의 성질을 바꿔 줘야 하는 경우가 있으므로 약물의 단점을 극복하기 위한 제형의 선택에 한계가 있다. 예를 들어정제나 캅셀제의 복용이 어려운 어린이나 노인들은 과립제나 산제가 복용하기에 더 용이한 제형일 수 있으나 약물의 맛이 매우 자극적인 경우 일반적인 방법에 의해 제조된 산제나 과립제는 약물의 자극적인 맛을 그대로 노출시키기 때문에 적당한 제형이 되지 못한다. 이런 경우는 약물의 자극적인 맛을 차폐한 후 정제나 산제 또는 과립제로 제형화하는 것이 바람직하다.
미국특허 제5,707,646호에는 쓴맛이 매우 강한 마크롤라이드 계열 항생제를 녹는점이 40 ∼ 120 ℃인 유드라짓 알(R), 이(E)와 혼합하여 쓴맛을 은폐하여 건조시럽으로 제형화하는 방법이 개시되어 있다. 유드라짓 알(R), 이(E)는 산성 내지는 약산성 조건에서 용해되며 중성 내지 알카리성에서는 물이 투과되는 성질을 가지는 물질이므로 건조시럽을 물에 현탁시키면 약물의 쓴맛이 배어나와 시간이 경과함에 따라 쓴맛 차폐 효과가 소멸하는 단점이 있다. 이 방법에 의해 제조된 건조시럽은 이러한 단점 때문에 물에 현탁후 바로 복용해야만 쓴맛 차폐의 효과가 나타난다고 할 수 있다.
미국특허 제5,728,403호에는 메트로니다졸, 트리글리세라이드 혼합물 및 양이온성 코폴리머의 3성분계로 이루어지는 쓴맛 차폐 시스템이 개시되어 있다. 이 발명에서는 트리글리세라이드 혼합물의 융점이 낮아 체온에서 용융되고 사용된 폴리머가 낮은 산도에서 용해되는 특징이 있어 산성인 위액에서 약물이 용출되어 나오는 시스템으로 구성되어 있다. 이 발명의 경우도 고형 상태에서는 차폐 효과가 우수하나 시럽에 용해하거나 물에 타서 복용할 때는 쓴맛 차폐 효과가 현저히 감소하는 문제점이 있다.
미국특허 제5,405,617호에는 지방산에스테르인 스테아릴스테아레이트를 사용하여 약물의 쓴맛을 차폐한 기술을 개시하고 있으나, 적용된 약물의 범주가 항히스타민제와 소염진통제, 지사제 등에 한정되어 있다.
미국특허 제5,156,842호에는 페니실린, 에리스로마이신, 록시스로마이신과 아목시실린 등의 항생제를 비수성의 오일을 담체로 하여 현탁시키는 방법을 개시하고 있다. 이 기술의 목적은 사용한 항생제의 생체이용률을 높이고 약물의 방출을 제어하기 위한 것이므로 본 발명의 목적과는 거리가 있다.
영국특허공개 제2,081,092호에는 염산탈람피실린, 염산인데놀롤, 염산하이드랄라진 등의 수용성 약물의 맛을 차폐하기 위해 왁스류 및 지방산에스테르 그리고 다양한 수용성 고분자를 혼합하여 제조되는 약제조성물과 제조방법을 개시하고 있다. 이 방법은 수용성 약물에만 한정되어 적용되며 사용한 고분자 또한 수용성이므로 액제에 적용시 맛 차폐효과가 감소하는 문제점을 가지고 있다.
또한, 대한민국 특허공개 제99-86232호에는 융점이 40 ∼ 120 ℃인 지방산에스테르 또는 왁스 및 수용성 또는 비수용성의 고분자 물질을 1종 이상 첨가하여 록시스로마이신의 쓴맛이 차폐된 경구용 약제 조성물 및 그 제조방법에 대해 개시하고 있지만, 단위 시간당 용출률 저하로 인한 약효발현 지연에 문제점이 있으며, 또한 이 제제의 특성인 용법·용량에서 단위 제형당 150 밀리그람역가(성인기준)의 록시스로마이신을 중량비로 차폐하기위해서는 과량을 사용하여야 하는데 이럴 경우 의약품의 제제공학적 문제점 발생과 공정상의 비효율성에 문제가 있다.
특히, 어린이에게 적용되는 경구 약물의 복용편리성을 증대시키기 위해 일반적으로 제공되는 경구용 고형제를 분말화하여 맛이 좋은 시럽제 등에 현탁하거나 녹여서 복용시키는 경우가 있다. 이러한 경우에는 약물의 불쾌한 맛을 차폐한 제제일지라도 시럽중에서 제제의 변형이 일어나 애초의 불쾌한 맛이 그대로 재현되는 예가 있다.
히드로코르티손이 부작용이 적어 스테로이드계 항생제로 유용함에도 불구하고 본연의 쓴맛으로 경구용 약제를 제조하는데 있어 제약이 있는 바, 이에 본 발명자들은 유기 용매를 전혀 사용하지 않고 녹는점이 56 ∼ 58 ℃로 낮은 글리세릴 모노스테아레이트로 히드로코르티손을 흡착시켜 분말화한 후에, 수용성 또는 비수용성 부형제와 함께 또 다른 차폐물질로 감미제를 혼합하면, 히드로코르티손의 약리효과를 그대로 유지하면서 조성물간의 흡착에 의해 히드로코르티손의 표면적을 줄여 쓴맛을 현저하게 차폐시킬수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 일반적인 시럽제나 액제에 혼합하여도 제제의 변화가 일어나지 않는 히드로코르티손 제제의 맛 차폐 시스템으로, 히드로코르티손의 쓴맛을 개선하여 정제나 캅셀제, 산제, 과립제 등의 통상적인 경구용 고형제의 제형으로 제제화할 수 있는 새로운 조성의 약제 조성물과 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 히드로코르티손 1 중량부와 주 차폐물질로서 글리세릴 모노스테아레이트 0.1 ∼ 2.0 중량부, 및 보조 차폐물질로서 감미제 0.05 ∼ 1.0 중량부가 함유된 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물을 그 특징으로 한다.
본 발명은 58 ∼ 60 ℃ 온도에서 글리세릴 모노스테아레이트를 용융시키고 여기에 히드로코르티손을 첨가하여 용해시켜 히드로코르티손을 글리세릴 모노스테아레이트에 흡착시킨 후, 냉각하여 고형화 시킨 후 분말화하고, 그리고 여기에 감미제를 혼합하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물의 제조방법을 또 다른 특징으로 한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 유효성분인 히드로코르티손의 약리효과를 그대로 유지하면서 쓴맛을 차폐시키기 위해 조성물간의 화학적 결합이 아닌 흡착을 이용한 물리적 방법을 이용한데 그 특징이 있다. 즉, 주 차폐물질로 글리세릴 모노스테아레이트를 일정량 사용하여 히드로코르티손을 흡착시켜 히드로코르티손의 표면적을 줄여 쓴맛을 줄이고, 보조 차폐물질로 감미제를 일정량 사용하여 히드로코르티손의 잔여 쓴맛을 차폐시킨다.
상기와 같은 특징을 갖는 본 발명의 약제 조성물은 유효약물로서 부신피질 호르몬제인 히드로코르티손 1 중량부가 함유되어 있고, 히드로코르티손 본연의 쓴맛 차폐를 위하여 글리세릴 모노스테아레이트 0.1 ∼ 2.0 중량부가 히드로코르티손에 흡착되어 있고, 그리고 또 다른 차폐물질로서 감미제가 0.05 ∼ 1.0 중량부 첨가 혼합되어 있다. 이러한 본 발명의 약제 조성물은 히드로코르티손 유효약물과 쓴맛 차폐물질 이외에도 당분야에서 경구용 약제를 제조하기 위하여 통상적으로 사용되어온 용해보조제, 수용성 또는 비수용성의 부형제가 선택적으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 주 차폐물질인 글리세릴 모노스테아레이트를 58 ∼ 60 ℃ 정도로 가열하여 용융시키고 용해보조제를 가한 다음 히드로코르티손을 첨가하여 용해시킨 후 냉각하여 고형화 시켜, 쓴맛을 은폐시킨다. 본 발명이 주 차폐물질로 사용하는 글리세릴 모노스테아레이트는 융점 56 ∼ 58 ℃를 갖는 것으로, 58 ∼ 60 ℃로 가열하면 용융되고 여기에 히드로코르티손을 첨가하여 용해하게 되면 물리적인 방법으로 유효약물에 글리세릴 모노스테아레이트가 흡착되는 특성을 나타낸다. 주 차폐물질로서 글리세릴 모노스테아레이트는 히드로코르티손 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 2.0 중량부 범위로 사용하는 것이 바람직한 바, 만일 그 함유량이 0.1 중량부 미만이면 히드로코르티손을 효과적으로 흡착시킬 수 없어 차폐효과가 적고, 2.0 중량부를 초과하면 히드로코르티손의 용출율을 저해하는 역효과와 실제 제조공정에 적용이 불가능하다. 상기와 같이 히드로코르티손을 글리세릴 모노스테아레이트에 흡착시켜 히드로코르티손의 표면적을 줄임으로써 히드로코르티손정을 분말화해서 복용할 때 느끼는 쓴맛을 차폐시킨다. 즉, 글리세릴 모노스테아레이트는 융점이 56 ∼ 58 ℃이므로 히드로코르티손을 흡착시킨 후 실온으로 방치(냉각)시키면 본래의 결정상태로 돌아오므로, 이를 분말화하면 복용시 37 ∼ 38 ℃ 체온으로 유지되는 입안의 혀에서는 히드로코르티손과 글리세릴 모노스테아레이트가 흡착된 상태로 유지되므로, 히드로코르티손 특유의 쓴맛을 차폐시킨다. 또한, 히드로코르티손은 고형상태에서는 안정하지만 수분을 함유하거나, 액상상태에서는 그 자신이 갖고 있는 디하이드록시아세톤 관능기에서(dihydroxyacetone side chain)에서 산화반응이 일어나 분해되는 경향이 있어서 글리세릴 모노스테아레이트를 흡착하게 되면 제제의 보존성과 안정성의 효과를 기대할 수 있으며, 더불어 글리세릴 모노스테아레이트는 폴리옥시에칠렌 라우레이트등의 용해보조제와 병용하여 사용하면 히드로코르티손의 용출율 상승이라는 또 다른 효과를 기대할 수 있다.
그리고, 히드로코르티손과 글리세릴 모노스테아레이트의 흡착을 보다 용이하게 하기위해 히드로코르티손의 용해를 돕기 위한 용해보조제를 히드로코르티손 1 중량부에 대하여 0.01 ∼ 0.5 중량부 사용하는 것이 바람직하다. 만일 용해보조제의 사용량이 0.01 중량부 미만이면 히드로코르티손의 용출이 저하되어 약효발현에 문제가 있고, 0.5 중량부를 초과하면 히드로코르티손의 용출이 과다하여 약효유지의 지속성에 문제가 있다. 상기 용해보조제로는 폴리옥시에칠렌 라우레이트, 폴리옥시에칠렌 팔미테이트, 폴리옥시에칠렌 스테아레이트 및 폴리옥시에칠렌 올레이트 중에서 선택된 1 종 이상의 것을 사용할 수 있다. 이러한 용해보조제는 미국약전의 '히드로코르티손정' 용출시험 기준에 적합하기 위한 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 글리세릴 모노스테아레이트의 흡착에 의해 쓴맛이 차폐된 고형화된 히드로코르티손의 잔여 쓴맛을 제거하기 위해, 고형화된 히드로코르티손을 분말화하고, 여기에 감미제를 혼합하여 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물을 얻는다. 상기 감미제는 글리세릴 모노스테아레이트에 의해 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손의 잔여 쓴맛을 차폐하기 위하여 사용하는 것으로, 히드로코르티손 1 중량부에 대하여 0.05 ∼ 1.0 중량부 사용하는 것이 바람직하다. 만일 그 함유량이 0.05 중량부 미만이면 잔여 쓴맛이 충분히 제거되지 않는 문제가 있고, 1.0 중량부를 초과하면 감미제의 강한 단맛으로 인해 오히려 뒤에 쓴맛이 남는 문제가 있다. 이러한 감미제로는 수크랄로오스, 아스파탐, 아세설팜K 또는 스테비오사이드 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 설탕의 600배의 감미도를 가지면서 무칼로리이고 안정성과 향프로파일, 용해도등 물리적 화학적 그리고 관능적 특성에서 다른 감미제에 비해 우수한 수크랄로오스를 사용하는 것이 좋다.
그리고, 상기의 감미제를 혼합하는 과정에서는 감미제와 함께 수용성 또는 비수용성 부형제를 첨가함으로써 히드로코르티손의 쓴맛을 효과적으로 차폐하면서도 히드로코르티손의 용출을 향상시키는 효과를 얻을 수 있다. 수용성 또는 비수용성 부형제는 히드로코르티손 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 10 중량부 사용하는 것이 바람직하며, 그 사용량이 0.1 중량부 미만이거나, 10 중량부를 초과하면 제조공정상에 문제가 있다. 이러한 수용성 또는 비수용성 부형제는 통상적으로 사용되는 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨, 포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 스테아린산마그네슘 및 탈크 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있으며, 제조가능한 산제, 과립제, 캅셀제, 정제, 건조시럽 등 제형에 따라 필요한 것을 선택 사용할 수 있다.
이와같이, 상기한 본 발명에 따른 조성물은 약물의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐할 수 있어 액제에 현탁하여도 차폐시스템이 유지되므로 액제에 대한 적응에 제한이 없는 장점이 있을 뿐만 아니라 용출율을 조절하여 생체이용률을 높이는 또 다른 장점을 가지고 있다.
한편, 본 발명의 약제 조성물은 최종적으로 통상적인 방법에 따라 산제, 과립제, 캅셀제, 현탁정, 발포정 또는 건조시럽의 경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 복용량은 그 대상의 상태 및 체중, 질병의 정도, 조성물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 일반적인 성인의 경우에 1일에 10 ∼ 120 mg이 바람직하며, 특히 1일에 1 ∼ 4회로 나누어 복용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 2 및 비교예 1 ∼ 3
다음 표 1에 나타낸 성분과 함량으로 히드로코르티손 경구용 약제 조성물을 제조하였다.
먼저, 글리세릴 모노스테아레이트를 칭량한 후 가온하여 60 ℃를 유지하면서 완전히 용융시키고 용해보조제인 폴리옥시에칠렌라우레이트 1 g과 히드로코르티손을 첨가하여 완전히 용해시켰다. 그리고나서, 실온으로 냉각시켜 고형화 되면 분쇄기를 사용하여 850 ∼ 1000 ㎛로 분쇄한 후, 부형제(미결정셀룰로오스 43 g, 유당[40 g(비교예 1), 15.5 g(비교예 2), 40.5 g(비교예 3), 30.5 g(실시예 1), 20.5 g(실시예 2)], 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 2 g, 스테아린산마그네슘 2.5 g)와 감미제(수크랄로오스)를 혼합하여 분말상의 맛 차폐 약제 조성물을 제조하였다.
| 글리세릴 모노스테아레이트(g) | 수크랄로오스(g) | 히드로코르티손(g) | |
| 비교예 1 | 0.5 | 1 | 10 |
| 비교예 2 | 25 | ||
| 비교예 3 | 0 | ||
| 실시예 1 | 10 | ||
| 실시예 2 | 20 | ||
| 대조군 | 0 | 0 |
실험예 1
상기 실시예 1 ∼ 2 및 비교예 1 ∼ 3에서 제조한 맛 차폐 약제 조성물에 대하여 13명의 성인을 대상으로 맛을 평가하는 관능실험을 실시하였으며, 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다. 대조군은 맛을 차폐하지 않은 히드로코르티손 원료로 하였으며, 대조군(히드로코르티손 원료)의 쓴맛을 0으로 하여 맛 차폐정도를 +1은 약간 개선됨, +2는 개선됨, +3은 매우 개선됨, +4는 쓴맛이 거의 없음을 표시하였다.
| 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 실시예 1 | 실시예 2 | 대조군 | |
| 평가 | +1 | +4 | +1 | +4 | +4 | 0 |
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예의 약제 조성물은 히드로코르티손 특유의 쓴맛을 효과적으로 차폐하였음을 확인할 수 있었다.
실험예 2
히드로코르티손이 글리세릴 모노스테아레이트와 흡착됨으로써 히드로코르티손의 표면적이 줄어들었음을 확인하기 비중을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
| 처방 | 비중(specific gravity) |
| 대조군(히드로코르티손) | 0.28 ∼ 0.32 g/cm3 |
| 실시예 1 | 0.73 ∼ 0.81 g/cm3 |
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 동일한 중량(10 g)을 갖는 히드로코르티손에 있어서 본 발명의 실시예 1의 글리세릴 모노스테아레이트에 흡착시킨 것의 비중이 히드로코르티손 원료만의 비중보다 큰 것으로 보아 흡착으로 히드로코르티손의 표면적이 줄었음을 알 수 있었다.
실험예 3
히드로코르티손 원료(대조군)와 실시예 1의 쓴맛 차폐된 약제 조성물의 입자크기 분포를 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
| 체를 통과한 비율 | ||
| 체의 번호 | 대조군(히드로코르티손) | 실시예 1 |
| 20호(850㎛) | 100% | 95% |
| 35호(500㎛) | 100% | 5% |
| 50호(300㎛) | 100% | 0% |
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 히드로코르티손 원료 자체는 모든 체를 통과했지만 본 발명의 실시예 1의 글리세릴 모노스테아레이트에 흡착시킨 것은 20호 체에서만이 대부분 통과되었다. 다시 말해 히드로코르티손 원료가 차폐물질인 글리세릴 모노스테아레이트에 흡착되면서 히드로코르티손 자체의 표면적은 줄면서 흡착된 부분으로 인해 전체 입자 크기는 커졌음을 알 수 있었다.
실시예 3 ∼ 4 및 비교예 4 ∼ 6
다음 표 5에 나타낸 성분과 함량으로 히드로코르티손 경구용 약제 조성물을 제조하였다.
먼저, 글리세릴 모노스테아레이트를 칭량한 후 가온하여 60 ℃를 유지하면서 완전히 용융시키고 용해보조제인 폴리옥시에칠렌라우레이트 1 g과 히드로코르티손을 첨가하여 완전히 용해시켰다. 그리고나서, 실온으로 냉각시켜 고형화 되면 분쇄기를 사용하여 850 ∼ 1000 ㎛로 분쇄한 후, 부형제(미결정셀룰로오스 43g, 유당[31.2 g(비교예 4), 19.5 g(비교예 5), 31.5 g(비교예 6), 30.5 g(실시예 3), 29.5 g(실시예 4)], 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 2g, 스테아린산마그네슘 2.5g)와 감미제(수크랄로오스)를 혼합하여 분말상의 맛 차폐 약제 조성물을 제조하였다.
| 글리세릴 모노스테아레이트(g) | 수크랄로오스(g) | 히드로코르티손(g) | |
| 비교예 4 | 10 | 0.3 | 10 |
| 비교예 5 | 12 | ||
| 비교예 6 | 0 | ||
| 실시예 3 | 1 | ||
| 실시예 4 | 2 | ||
| 대조군 | 0 | 0 |
실험예 4
상기 실시예 3 ∼ 4 및 비교예 4 ∼ 6에서 제조한 맛 차폐 약제 조성물에 대하여 13명의 성인을 대상으로 맛을 평가하는 관능실험을 실시하였으며, 그 결과를 다음 표 6에 나타내었다. 대조군은 맛을 차폐하지 않은 히드로코르티손 원료로 하였으며, 대조군(히드로코르티손 원료)의 쓴맛을 0으로 하여 맛 차폐정도를 +1은 약간 개선됨, +2는 개선됨, +3은 매우 개선됨, +4는 쓴맛이 거의 없음을 표시하였다.
| 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 | 실시예 3 | 실시예 4 | 대조군 | |
| 평가 | +2 | +1 | +2 | +4 | +4 | 0 |
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예의 약제 조성물은 히드로코르티손 특유의 쓴맛을 효과적으로 차폐하였음을 확인할 수 있었다.
비교예 7
상기 실시예 4에서 용해보조제를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 4와 같은 성분, 함량 및 방법으로 분말상의 맛 차폐 약제 조성물을 제조하였다.
실험예 5
상기 실시예 1 ∼ 4 및 비교예 7의 맛 차폐 약제 조성물에 대하여 히드로코르티손의 용출시험을 실시하였다. 실험방법은 미국약전 히드로코르티손정에 용출시험항에 따라 제 2법인 패들법을 이용하였으며 검체는 히드로코르티손으로서 10 mg 해당량의 약제 조성물을 사용하였고 용출기 조작조건은 회전수 50회/분, 용출액은 물 900 ml, 온도는 37 ℃로 실험하였다. 용출 개시후 30분까지 용출액을 취해 자외선흡광법으로 용출량을 분석하였으며, 그 결과를 다음 표 7에 나타내었다.
| 처방 | 용출률 (%), 30분 |
| 대조군(히드로코르티손) | 98.0±2.7 |
| 실시예 1 | 93.2±1.8 |
| 실시예 2 | 90.0±3.1 |
| 실시예 3 | 93.8±1.1 |
| 실시예 4 | 93.5±2.9 |
| 비교예 7 | 39.8±3.0 |
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 히드로코르티손정의 용출률 기준은 미국약전 히드로코르티손정 용출시험항에 따라 30분 시점에서 70%이상이나 상기의 결과에서 본 발명에 따른 히드로코르티손의 쓴맛을 차폐한 약제 조성물인 실시예 1 ∼ 4는 용출률 저하 현상이 크게 나타나지 않아 히드로코르티손의 약효에 영향을 주지 못함을 확인할 수 있었다. 그러나, 용해보조제를 첨가하지 않은 비교예 7은 히드로코르티손의 용출율 저하 현상이 크게 나타났음 확인할 수 있었다.
제제예 1: 시럽제의 제조
상기 실시예 1의 약제 조성물의 조성비율을 이용하여 다음과 같은 통상적인 방법으로 시럽제를 제조하였다.
히드로코르티손 0.2 g, collidon 0.5 g, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 0.04 g, 글리세릴 모노스테아린산 0.2 g, 폴리옥시에칠렌라우레이트 0.02 g, 수크랄로오스 0.02 g, 에칠렌디아민테트라아세트산, 보존제, 정제수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되게 하였다.
실험예 6
상기 제제예 1에 의해 제조된 시럽제를 13명의 어린이를 대상으로 맛을 평가하는 관능실험을 실시하였다. 그 결과, 상기 시럽제는 히드로코르티손 특유의 쓴맛을 효과적으로 차폐하였음을 확인할 수 있었다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약제 조성물은 히드로코르티손의 쓴맛을 물리적인 흡착에 의해 효과적으로 차폐할 수 있으며, 현탁하여도 차폐시스템이 유지되므로 액제에 대한 적용에 제한이 없는 장점이 있다.
Claims (8)
- 히드로코르티손 1 중량부와 주 차폐물질로서 글리세릴 모노스테아레이트 0.1 ∼ 2.0 중량부, 및 보조 차폐물질로서 감미제 0.05 ∼ 1.0 중량부가 함유된 것임을 특징으로 하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로오스, 아스파탐, 아세설팜K 및 스테비오사이드 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 용해보조제로서 폴리옥시에칠렌 라우레이트, 폴리옥시에칠렌 팔미테이트, 폴리옥시에칠렌 스테아레이트 및 폴리옥시에칠렌 올레이트 중에서 선택된 1 종 이상의 것이 0.01 ∼ 0.5 중량부 함유된 것임을 특징으로 하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 수용성 또는 비수용성 부형제로서 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨, 포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 스테아린산마그네슘 및 탈크 중에서 선택된 1종 이상의 것이 0.1 ∼ 10 중량부 함유된 것임을 특징으로 하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약제 조성물은 산제, 과립제, 캅셀제, 현탁정, 발포정 또는 건조시럽으로 제제화한 제형인 것임을 특징으로 하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물.
- 58 ∼ 60 ℃ 온도에서 글리세릴 모노스테아레이트를 용융시키고 여기에 히드로코르티손을 첨가하여 용해시켜 히드로코르티손을 글리세릴 모노스테아레이트에 흡착시킨 후, 냉각하여 고형화 시킨 후 분말화하고, 그리고 여기에 감미제를 혼합하는 것을 특징으로 하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 글리세릴 모노스테아레이트 용융액에 용해보조제로서 폴리옥시에칠렌 라우레이트, 폴리옥시에칠렌 팔미테이트, 폴리옥시에칠렌 스테아레이트 및 폴리옥시에칠렌 올레이트 중에서 선택된 것을 첨가하는 것을 특징으로하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물의 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 글리세릴 모노스테아레이트 용융액에 수용성 또는 비수용성 부형제로서 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨, 포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 스테아린산마그네슘 및 탈크 중에서 선택된 것을 첨가하는 것을 특징으로 하는 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물의 제조방법.
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| KR1020020048461A KR20040016202A (ko) | 2002-08-16 | 2002-08-16 | 쓴맛이 차폐된 히드로코르티손 경구용 약제 조성물 및 그제조방법 |
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