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KR20040005854A - 아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형 - Google Patents

아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형 Download PDF

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KR20040005854A
KR20040005854A KR10-2003-7006129A KR20037006129A KR20040005854A KR 20040005854 A KR20040005854 A KR 20040005854A KR 20037006129 A KR20037006129 A KR 20037006129A KR 20040005854 A KR20040005854 A KR 20040005854A
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hemi
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리프쉬츠레비탈
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Abstract

본 발명은 VII형이라 칭하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘, 및 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 또 다른 결정형을 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올 중에 현탁시키고 신규한 형태로 전환시킨 후 분리하는 것에 의한 VII형의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증을 앓거나 이에 걸리기 쉬운 환자에서 혈장 저밀도 지단백질 농도를 감소시키는 방법 및 본 발명을 실시하기 위한 조성물과 제형을 제공한다.

Description

아토르바스타틴 헤미-칼슘 ＶＩＩ형{ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORM VII}
하기 화학식 I의 락톤 형태 및 하기 화학식 II의 그것의 칼슘염 삼수화물로 나타나는 아토르바스타틴, ({R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산)은 당기술 분야에 알려져 있으며, 미국 특허 제4,681,893호, 제5,273,995호 및 일반적으로 양도되고 함께 계류중인 2000년 11월 17일에 제출된 USSN 제60/166,153호에 기재되어 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다.
아토르바스타틴은 스타틴이라 칭하는 약물류의 일원이다. 스타틴 약물은 현재 심혈관 질환에 대하여 위험한 환자의 혈류 중의 저밀도 지단백질(LDL) 입자 농도를 감소시키는데 이용될 수 있는 가장 치료적으로 효과적인 약물이다. 혈류 중의 고농도의 LDL은 혈액의 흐름을 차단하고 파열을 일으킬 수 있으며 혈전증을 촉진할 수 있는 관상 병변의 형성과 관련되어 왔다. 문헌[Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics879(9th ed. 1996)]을 참고하라. 혈장 LDL 농도를 감소시키는 것은 심혈관 질환을 앓는 환자 및 심혈관 질환은 앓고 있지 않으나 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자의 임상적 이벤트의 위험을 감소시키는 것으로 나타나왔다. 문헌[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b]을 참고하라.
스타틴 약물의 작용 메카니즘은 다소 상세하게 알려져 있다. 이들은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 환원 효소("HMG-CoA 환원 효소")를 경쟁적으로 억제함으로써 간에서의 콜레스테롤 및 기타의 스테롤의 합성을 방해한다. HMG-CoA 환원 효소는 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계인 HMG의 메발로네이트로의 전환을 촉매하기 때문에, 상기 억제는 간에서 콜레스트롤 농도를 감소시킨다. 매우 저밀도의 지단백질(VLDL)은 간에서 말초 세포까지 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 수송하는 생물학적 부형제이다. VLDL은 아돕사이트(adopcytes)에 저장되거나 근육에 의하여 산화될 수 있는 지방산을 방출하는 말초 세포에서 이화된다. VLDL은 LDL 수용체에 의하여 제거되거나 LDL로 전환되는 중간 밀도의 지단백질(IDL)로 전환된다. 콜레스테롤 생산의 감소는 LDL 수용체 수의 증가, 및 IDL의 대사에 의한 LDL 입자 생산의 상응하는 감소를 초래한다.
아토르바스타틴 헤미-칼슘염 삼수화물은 워너-람베르트 코포레이선에서 상표명 LIPITOR로 시판된다. 아토르바스타틴은 미국 특허 제4,618,893호에서 처음 공지되고 청구되었다. 화학식 II의 헤미-칼슘염은 미국 특허 제5,273,995호에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,273,995호에는 헤미-칼슘염이 나트륨염을 CaCl2로 전위시킴으로써 생기는 염수 용액의 결정화에 의하여 얻어지고, 이는 에틸 아세테이트와 헥산의 5:3 혼합물의 재결정화에 의하여 추가로 정제된다고 교시되어 있다.
본 발명은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 신규한 결정형을 제공한다. 상이한 결정형의 발생(다형성)은 몇몇 분자 및 분자 착물의 특성이다. 화학식 I의 아토르바스타틴과 같은 단일 분자 또는 화학식 II의 염 착물은 융점, X-선 회절 패턴, 적외선 흡수 핑거프린트 및 NMR 스펙트럼과 같은 물성이 상이한 다양한 고체를 일으킬 수 있다. 다형체들의 물성의 차이는 벌크 고체 중의 인접한 분자(착물)의 배향 및 분자간 상호작용으로부터 발생한다. 따라서, 다형체들은 동일한 분자식을 공유하지만 다형체 군의 다른 형태에 비하여 별개의 이롭고/이롭거나 해로운 물성을 갖는 별개의 고체이다. 약학 다형체들의 가장 중요한 물성 중의 하나는 수용액 중의이들의 가용성, 특히 환자의 위액 중의 이들의 가용성이다. 예를 들면, 위장관을 통하여 흡수가 서서히 이루어지는 경우, 약물은 종종 환자의 위 또는 장의 조건에 대하여 불안정하여 해로운 환경으로 축적되지 않도록 서서히 용해되는 것이 바람직하다. 반면에, 약물의 유효성이 약물의 최대 혈류 농도 및 스타틴 약물에 의하여 공유된 특성과 상호 관련이 있는 경우, 상기 약물이 GI 시스템에 의하여 신속하게 흡수되는 한, 더욱 신속하게 용해하는 형태가 좀더 서서히 용해하는 형태의 비교량보다 증가된 유효성이 나타내는 것 같다.
아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형 I, II, III 및 IV는 워너-람베르트에 양도된 미국 특허 제5,959,156호 및 제6,121,461호의 주제이고, 결정질 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형은 일반적으로 소유된 함께 계류 중인 출원 일련 번호 제09/714,351호에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,959,156호에는 I형이 공지된 무정형의 아토르바스타틴 헤미-칼슘보다 유리한 여과 및 건조 특성을 가지고 있다고 주장되어 있다. I형은 제조가능성의 측면에서 무정형 물질의 결점 중 일부를 개선할 수 있지만, 여전히 이들 특성들에 대한 추가의 개선 뿐만 아니라 유동성, 증기 불투과성 및 가용성과 같은 기타의 특성에서의 개선의 요구가 존재한다. 약물의 신규한 결정질 다형체의 발견은 표적화된 방출 프로필 또는 기타의 소정의 특성을 갖는 약물의 약학 제형을 디자인하기 위하여 제제 과학자가 가질 수 있는 물질의 목록을 확장한다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2000년 11월 3일에 제출되고, 본 명세서에 참고로 포함되는 가출원 일련 번호 제60/245,897호의 이익을 주장한다.
본 발명은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정질 다형체 및 결정질 고체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
도 1은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.
발명의 개요
본 발명은 VII형이라 칭하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 신규한 결정형, 이의 수화물 및 이것을 제제하는 신규한 방법을 제공한다.
또 하나의 관점에 있어서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형을 포함하는 조성물 및 제형을 제공한다.
또 하나의 관점에 있어서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형을 포함하는 약학 제형을 환자에게 투여함으로써, 고콜레스테롤혈증을 앓거나 이에 걸리기 쉬운 환자에서 혈장 저밀도 지단백질의 농도를 감소시키는 방법을 제공한다.
바람직한 실시 태양의 상세한 설명
본 발명은 유기염에 대한 확립된 명명법에 따라 VII형이라 칭하는 아토르바스타틴의 신규한 결정질 다형체를 제공한다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형은 18.5~21.8 및 21.8~25.0 °2θ의 범위에서 2개의 넓은 피크 및 4.7, 7.8, 9.3, 12.0, 17.1, 18.2 ±0.2°2θ에서의 기타의 넓은 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴(도 1)의 특징을 가지며 이에 의하여 다른 형태와 구별된다. VII형 시료는 최대 12%의 물을 함유할 수 있다. VII형은 7.8 및 9.3 ±0.2°2θ에서의 넓은 피크에 의하여 공지된 형태의 아토르바스타틴 헤미-칼슘과 쉽게 구별된다. 예를 들면, I형은 미국 특허 제5,969,156호에 제시된 정보에 따르면 9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.0 및 12.2°2θ에서 피크를 갖는다. 이 영역에서, II형은 8.5 및 9.0°2θ에서 2개의 날카로운 피크를 갖고, IV형은 8.0°2θ에서 하나의 강한 피크를 갖는다. 15~25°2θ의 영역에서 기타의 넓은 피크는 VII형과 다른 모든 형태를 구별한다. I형, III형 및 IV형은 모두 이 영역에서 날카로운 피크를 갖는다. 분말 X선 회절("PXRD") 데이터는 고상 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X선 회절계 모델 X'TRA를 사용하여 당 기술분야에 공지된 방법에 의하여 얻었다. λ=1.5418Å의 구리 방사선을 이용하였다.
아토르바스타틴 헤미-칼슘 I형 또는 V형을 실온 내지 환류 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 2.5~16 시간 동안 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올로 처리함으로써 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형을 제조할 수 있다. I형 또는 V형의 VII형으로의 전환률은 온도 의존적이다. 바람직한 작동 온도 범위는 약 20℃ 내지 약 78℃이다. 완전한 전환은 환류 EtOH 중의 현탁액에서 약 2.5 시간 만큼 적은 시간 내에 관찰되었다. 상기 공정이 실온에서 수행된다면 더 장시간이 소요된다. 전환이 완료된 후, VII형의 결정을 여과와 같은 통상의 절차로 분리하고 건조할 수 있다. 약 65℃의 온도, 상압 및 24시간의 건조 시간이 상기 결정을 건조하기 위한 적합한 조건이다.
출발 물질인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 I형은 미국 특허 제5,969,156호의 실시예 1의 과정을 따름으로써 제조될 수 있는데, 상기 특허 전체는 본 명세서에 참고로 포함된다. 하나의 방법에 따르면, 본 명세서에 전체가 참고로 포함되는 미국 특허 제5,273,995호에 기재된 방법에 따라 제조된 아토르바스타틴 락톤, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 및 메탄올의 혼합물을 수산화나트륨 수용액과 48~58℃에서 40 내지 60 분간 반응시켜 아토르바스타틴 유리 산(free acid)의 나트륨염을 형성한다. 25~35℃으로 냉각시킨 후, 유기층을 버리고, 수성층을 다시 MTBE로 추출한다. 유기층을 버리고, 나트륨염의 MTBE 포화된 수용액을 47~52℃로 가열한다. 이 용액에 물에 용해된 칼슘 아세테이트 헤미수화물 용액을 30 분 이상에 걸쳐 첨가한다. 상기칼슘 아세테이트 용액의 첨가 직후 상기 혼합물을 결정질 I형 아토르바스타틴의 슬러리로 시딩(seeding)한다. 이어서, 상기 혼합물을 10 분 이상 동안 51~57℃으로 가열하고, 이어서 15~40℃로 냉각한다. 상기 혼합물을 여과하고, 물과 메탄올 용액, 이어서 물로 세척한다. 상기 고체를 60~70℃에서 3 내지 4일간 진공 건조하여 결정질 I형 아토르바스타틴을 얻는다.
또 하나의 적절한 출발 물질인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형은 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물의 결정화에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 메탄올(예컨대, 0.025~0.050 g/ml)에 용해시킬 수 있다. 상기 용액을 약 60℃로 가온한 후, 대략 동 부피 또는 그 이하의 물을 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 첨가된 물과 함께 냉각시키는데, 이는 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 다형체 V형에서 결정화하도록 유도한다. 이 과정에서 메탄올을 에탄올 및 THF로 쉽게 치환할 수 있지만, THF가 사용되는 경우 과부피의 물을 첨가하는 것이 바람직하다.
아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형은 고콜레스테롤혈증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자의 혈장 저밀도 지단백질의 농도를 감소시키는데 유용하다. 이 목적을 위하여, 사람 환자에게 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 단위 투여량을 투여하는 것이 일반적이게 된다. 대부분의 환자에 대하여 하루에 약 2.5 내지 약 80 mg, 좀더 구체적으로는 하루에 약 2.5 내지 약 20 mg의 투여량이 사람 환자에서 혈장 저밀도 지단백질의 농도를 저하시킨다. 이러한 저하가 충분한 지 또는 투여량이나 투여 빈도를 증가시켜야 하는지는 적절히 훈련받은 의료인의 기술 수준 내의 판단사항이다.
본 발명의 추가의 관점은 본 발명의 방법의 실시시에 투여할 수 있는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 신규한 형태를 포함하는 약학 조성물 및 제형이다.
본 발명의 조성물은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 신규한 VII형을 포함하는 분말, 과립, 응집물 및 기타의 고체 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명에 의하여 고려되는 VII형 조성물은 추가로 희석제, 예컨대 분말화된 셀룰로즈, 미결정질 셀룰로즈, 초미세 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈염 및 기타의 치환되고 치환되지 않은 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유래 물질; 전분; 예비젤라틴화된 전분; 탄산칼슘 및 이인산칼슘과 같은 무기 회석제 및 약학 산업에 공지된 기타의 희석제를 포함할 수 있다. 또한, 기타의 적절한 희석제는 왁스, 당 및 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 알콜, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체 뿐만 아니라 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴을 포함한다.
본 발명의 범위 내의 추가의 부형제로는는 아카시아 검, 예비젤라틴화된 전분, 알킨산나트륨, 글루코스 및 습식 및 건식 과립화와 직접 압축 정제화 과정에 사용되는 기타의 결합제가 있다. VII형 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 고체 조성물에도 존재할 수 있는 부형제로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로즈 및 기타의 것들이 있다. 또한, 부형제는 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 정제화 활택제; 조미료; 감미료; 방부제; 약학적 허용 염료 및 이산화규소와 같은 글리던트(glidant)가 있을 수 있다.
제형으로서는 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 눈 투여에 적합한 제형을 포함한다. 임의의 소정의 경우에 가장 적합한 경로는 치료해야 할 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 지라도, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 제형은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고, 이는 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
제형으로는 액체 현탁액 및 엑릭시르 뿐만 아니라 정제, 산제, 캅셀제, 좌제, 사킷제(sachets), 트로키제 및 로젠지제와 같은 고체 제형을 포함한다. 상기 설명은 본 발명을 제한하려는 것이 아니지만, 본 발명이 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 고체 형태를 구별하는 특성이 손실된 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 순수한 용액에 속하는 것으로 의도하지 않는다. 그러나, 그러한 용액을 제조하기 위한 신규한 형태의 용도(예컨대, 아토르바스타틴 이외에 용매화물과 특정 비율로 상기 용액에 용매화물을 전달하기 위한 용도)는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
물론, 캅셀 제형은 젤라틴으로 제조될 수 있는 캅셀 또는 기타의 종래 캅셀화 물질 내에 고체 조성물을 포함할 수 있다. 정제 및 산제를 코팅할 수 있다. 정제 및 산제를 장용 코팅으로 코팅할 수 있다. 장용 코팅된 분말형은 프탈산 셀룰로즈 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로즈, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 및 유사 물질을 포함하는 코팅을 가질 수 있으며, 필요한 경우 이들은 적절한 가소제 및/또는 증량제와 함께 이용될 수 있다. 코팅된 정제는 정제의 표면상에 코팅을 가질 수 있고 또는 장용 코팅을 갖는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
특히 바람직한 실시 태양과 관련하여 본 발명을 설명하기 위하여, 하기 실시예들은 본 발명의 추가의 예를 제공한다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것을 의도되지 않는다.
일반
0.2% 이하의 물을 포함하는 무수 에탄올을 바이오랩(등록상표)로부터 구입하였다. 기타의 시약들은 시약 등급이었으며, 구입한 대로 사용하였다.
실시예 1
아토르바스타틴 헤미-칼슘 V형(1.00 g)을 무수 EtOH(400 ml) 중에서 실온에서 16 시간 교반하였다. 이 고체를 여과에 의하여 수집하고, 65℃에서 24 시간 건조하여 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형(40 mg, 40%)을 얻었다.
실시예 2
아토르바스타틴 헤미-칼슘 I형(75 mg)을 무수 EtOH(30 ml) 중에서 실온에서 16 시간 교반하였다. 이 고체를 여과에 의하여 수집하고, 65℃에서 24 시간 건조하여 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형(0.60 g, 80%)을 얻었다.
특히 바람직한 실시 태양과 관련하여, 그리고 실시예에 예시된 본 발명의 기재에 있어서, 당업자들은 이하 청구범위에 의하여 한정된 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 기재되고 예시된 본 발명에 대하여 적절한 변형을 가할 수 있다.

Claims (10)

  1. 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 갖는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형 및 이의 수화물.
  2. 18.5~21.8 및 21.8~25.0 °2θ의 범위에서 넓은 피크들을 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형 및 이의 수화물.
  3. 제2항에 있어서, 추가로 분말 X선 회절 패턴에서 4.7, 7.8, 9.3, 12.0, 17.1, 18.2±0.2 °2θ에서 넓은 피크들을 갖는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형 및 이의 수화물.
  4. 제2항에 있어서, 최대 약 12%의 물을 포함하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형 및 이의 수화물.
  5. 제2항에 있어서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 1몰당 물 약 1 내지 약 8몰을 포함하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형 및 이의 수화물.
  6. 제2항에 있어서, 좁은 입경 분포를 갖는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형 및 이의 수화물.
  7. 제6항에 있어서, 모든 입자의 직경이 100 미크론 이하인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형 및 이의 수화물.
  8. 제7항에 있어서, 모든 입자의 직경이 50 미크론 이하인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형 및 이의 수화물.
  9. a) 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 이것을 VII형으로 전환시키기에 충분한 시간 동안 에탄올 중에 현탁시키는 단계 및
    b) 상기 현탁액으로부터 VII형을 회수하는 단계
    를 포함하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 현탁액을 약 20℃ 내지 약 78℃ 범위의 온도에서 상기 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 VII형으로 전환되는 시간 동안 유지시키는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형의 제조 방법.
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