KR20030093223A - 당뇨병 유래 허혈성 심질환의 치료 및/또는 예방제 - Google Patents
당뇨병 유래 허혈성 심질환의 치료 및/또는 예방제 Download PDFInfo
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Abstract
아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 심부전 또는 부정맥의 치료 및/또는 예방제, 및 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 심가능 장해를 개선하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환의 치료 및/또는 예방제를 제공한다.
위의 식 중에서, Rl은, 예컨대 수소 원자 등을 나타내고, R2는, 예컨대 수소 원자 등을 나타내며, n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
Description
당뇨병의 진행에 따라 심근세포가 장해를 받아, 결국에는 심근증 및 심부전에 이르는 것이 알려져 있다. 그 원인으로서, 심근세포내의 근(筋) 소포체로부터의 칼슘 이온 누설이 발생하여, 세포내의 유리 칼슘 이온 농도가 증가해서 수축 이완 장해나 부정맥을 유발한다고 생각되고 있다. 따라서, 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설을 억제하는 약제는, 당뇨병 유래 심근증에서의 심부전이나 부정맥에 있어서 높은 치료 효과가 기대된다. 그러나 현재까지는 직접 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설을 억제하는 작용을 가진 약제는 알려져 있지 않은 것이 현실정이었다. 또한, 당뇨병을 가진 환자는, 허혈 등에 의해 아시도시스가 발생하면 그것에 대한 저항성이 현저하게 약화하고 있다. 예를 들면, 당뇨병 환자에게 있어서, 심근 경색 등의 허혈성 심질환이 일어나면, 중증의 심부전에 의해 사망율은 현저하게 증가한다. 이 원인으로서는 아시도시스에 의한 수축 단백계에 대한 칼슘 이온 작용의 저하에 근거하는 심기능 장해 증가 및 악화효과를 생각할 수 있다. 그 치료에 있어서는, 종래부터 강심제에 의한 수축력 증가 작용이나 ACE 저해약 등에 의한 심기능 보호 작용이 기대되고 있었다. 그러나, 강심제의 아시도시스에 의한 수축력 개선은 기대된 만큼 효과가 적고, 또한, ACE 저해제는 심기능 개선약이 아니고, 어디까지나 심(心)보호에 의한 ２차적 효과밖에 규정할 수 없기 때문에, 심기능 개선에 대한 효과는 불충분하였다. 즉, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 아시도시스 저항성의 심기능 장해를 개선하는 약제가 기대되고 있다.
그런데, 심근 또는 혈관 평활근의 세포내 칼슘 이온의 과축적을 억제하는 작용을 가진 아미노벤젠술폰산 유도체가 알려져 있다 (일본국 특개평3-7263호 공보). 이들 화합물에 대해서는 β수용체 자극제와 유사한 작용, β수용체 차단제와 유사한 작용, 또는 칼슘 이온 채널 길항제와 유사한 작용을 가지지 않고 심근장해, 심장자극 전도 장해 등을 억제 또는 경감하여, 허혈성 심질환, 심부전, 고혈압 혹은 부정맥 등에 대하여 유용한 예방 또는 치료제가 될 수 있는 것이 개시되어 있다 (일본국 특개평3-7263호 공보 및 특개평4-139127호 공보).
그리고 일본국 특개평10-298077호 공보에는, 이 화합물이 심근증 병태하에 있어서의 심기능 저하를 현저하게 개선하는 작용을 가짐과 아울러, 돌발성의 심근증에 있어서 장기적으로 생존율을 개선하고, 연명시키는 효과를 가진 것이 개시되어 있고, 더욱이, 국제공개 공보 W099/40919호에는 이 화합물이 심근 근 소포체에 있어서의 칼슘 이온 공급 촉진 작용을 가지고, 심(心)확장 장해의 치료 또는 예방에 유용한 것이 개시되어 있다.
그러나, 이들 간행물에는 이 화합물이 종래의 약제에서는 볼 수 없었던 당뇨병성 허혈성 심질환에 있어서의 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설을 억제하는 작용을 가진 것에 관해서는 아무런 시사 내지 교시가 되어 있지 않다. 또한, 이 화합물이, 종래의 약제에서는 볼 수 없었던 당뇨병성 허혈성 심질환에 있어서의 아시도시스 저항성의 심기능 장해를 개선하는 작용을 가진 것에 관해서는 아무런 시사 내지 교시가 되어 있지 않다.
본 발명은, 당뇨병성 허혈성 심질환에 있어서의 심기능 장해를 개선하는 약제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 보다 구체적으로는, 당뇨병성 허혈성 심질환에 있어서, 아시도시스 저항성의 심기능 장해를 개선하는 약제를 제공함에 있다. 또한, 본 발명은, 당뇨병성 허혈성 심질환에 있어서의 심부전 또는 부정맥에 대하여 치료 및/또는 예방제가 될 수 있는 의약을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 보다 구체적으로는, 당뇨병성 허혈성 심질환에 있어서, 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설을 억제하는 작용을 가지고, 그 결과, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에서의 심부전 또는 부정맥에 대하여 높은 치료 및/또는 예방 효과를 가진 의약을 제공함에 있다.
본 발명은, 당뇨병 유래 허혈성 심질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 특정한 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하고, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 심부전 또는 부정맥의 치료 및/또는 예방제, 및 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 심기능 장해를 개선하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.
도 1은 정상 래트 및 당뇨병 유래 심근증 래트에 있어서의 근 소포체로부터의 Ca 누설을 나타내는 그래프.
도 2는 정상 래트 및 당뇨병 유래 심근증 래트에 있어서의 근 소포체로부터의 Ca 누설에 있어서의 MCC-135의 효과를 나타내는 그래프.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환, 구체적으로는, 당뇨병 유래 심근증에서의 심부전이나 부정맥에 대한 치료 및/예방 효과를 가진 약제를 제공한다. 상기한 바와 같이, 당뇨병 유래 심근증 등의 당뇨병 유래 허혈성 심질환에서은, 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설이 발생하고 있어, 세포내의 유리 칼슘 이온 농도가 증가해서 수축 이완 장해나 부정맥을 유발한다고 생각되고 있다. 아래의 실시예에 나타내는 바와 같이, 상기 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 화합물은, 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설을 억제하는 작용을 가지기 때문에, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에서의 심부전이나 부정맥, 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설에 근거한 질환에 대하여 치료 및/또는 예방 효과를 가진다.
또한, 본 발명에 있어서는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환, 구체적으로는, 당뇨병 유래 심근증에서의 심기능 장해를 개선하는 약제를 제공한다. 상기한 바와 같이, 당뇨병 환자에 있어서 심근 경색 등의 허혈성 심질환이 일어나면, 심각한 심부전에 의해 사망율이 현저하게 증가하지만, 이 원인은, 아시도시스에 의한 수축 단백계에 대한 칼슘 이온 작용의 저하에 근거한 심기능 장해 증가 및 악화 효과가 원인이라고 생각되고 있다.
아래의 실시예에 나온 바와 같이, 상기 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 화합물은, 당뇨병 유래 심근증에 있어서 아시도시스에 의한 수축 단백계에 대한 칼슘 이온 작용의 저하를 블록하기 때문에, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에서의 심기능 장해 개선제로서 당뇨병 유래 허혈성 심질환, 아시도시스 저항성의 심기능 장해에서 기인하는 질환에 대하여 치료 및/또는 예방 효과를 가진다.
본 발명의 약제의 유효성분으로서는, 상기 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 그것들의 용매화물을 들 수 있다. 상기 일반식 (Ⅰ) 중에서, Rl로 정의되는 Cl-C6의 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, 이소헥실기 등을 들 수 있다. C3-C7의 시클로알킬기로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다. Cl-C4의 할로겐화 알킬기로서는, 예를 들면, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는, 예를 들면, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 들 수 있다. C6-C12의 아릴기로서는, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
R1의 바람직한 예로서, 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C5－C6의 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자 또는 페닐기를 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로서, R1이 C1－C3의 알킬기, 시클로헥실기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 브롬 원자 또는 페닐기를 들 수 있고, 특히 메틸기 또는 프로필기인 것이 바람직하다.
R2로 정의되는 C1-C6의 알킬기로서는, 예를 들면, 상기 R1로 정의한 바와 같은 알킬기를 들 수 있다. C7－C12의 아랄킬기로서는, 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다. 이 아랄킬기는, 시아노기; 니트로기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 C1-C6의 알콕시기; 상기 R1에서 정의한 바와 같은 할로겐 원자; 상기 R1에서 정의한 바와 같은 알킬기 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋다.
R2의 바람직한 예로서는, 수소 원자, C1-C3의 알킬기, 및, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기를 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로서는, R2가 수소 원자 또는 C1-C3의 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기를 들 수 있으며, 특히, 수소 원자인 것이 바람직하다.
또한, 상기 일반식 (Ⅰ) 중에서, n으로서는 2인 것이 바람직하다.
더욱이, 본 발명에 있어서의 바람직한 구체예로서는 아래의 표 1 및 표 2에 나온 화합물을 들 수 있다.
[표 1]
[표 2]
상기 표 1 및 표 2 중에서, Rl의 치환 위치가 5 위치인 화합물이 바람직하고, 더욱 바람직한 화합물로서는 아래의 화합물을 들 수 있다.
5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-트리플루오로메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-페닐-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-브로모-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-이소프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-시클로헥실-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-(1-호모피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-[4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-[4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산
또한, 상기의 화합물의 중에서, 특히 바람직한 예로서는, 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산 및 5－n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산을 들 수 있다.
그리고 상기에서 든 화합물의 약학적으로 허용될 수 있는 염류도 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 화합물의 염류로서는, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류 금속염; 암모늄염, 트리에틸아민염 등의 저급 알킬아민염, 2-히드록시에틸아민염, 비스-(2-히드록시에틸)아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염, N-메틸-D-글루카민염 등의 히드록시 저급 알킬아민염, 디시클로헥실아민염 등의 시클로알킬아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염 등의 벤질아민염, 디벤질아민염 등의 아민염; 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 또는, 푸마르산염, 숙신산염, 옥살산염, 락트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
또한, 염이나 유리 형태의 화합물 외에, 이들의 임의의 수화물 혹은 용매화물을 본 발명의 의약의 유효성분으로서 이용해도 좋다. 상기 화합물의 용매화물을 형성할 수 있는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 아세트산 에틸, 염화 메틸렌 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효성분으로서는, 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산 1수화물이가장 바람직한 것으로서 들 수 있다.
상기 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체는 공지의 화합물이며, 예를 들면, 일본국의 특개평3-7263호 및 특개평9-221479호 각 공보, 유럽 특허출원 공개 공보 390654호 및 779283호, 및 미합중국 특허공보 5053409호 및 5990113호 등에 기재된 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있어, 당업자가 용이하게 입수할 수 있는 화합물이다.
본 발명의 치료 및/또는 예방제는, 통상적인 방법에 의해 인간에게 경구 또는 비경구로써 적용된다. 경구투여를 위한 제형으로서는, 과립제, 세립제, 가루약, 정제, 경(硬)캡슐제, 연(軟)캡슐제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁제 또는 액제 등을 들 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위한 제형으로서는, 주사제, 좌제, 경피제 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효성분은, 상기 제형 중에 있어서, 고체 혹은 액체의 의약용 담체 또는 부형제, 안정제, 윤활제, 감미제, 보존제, 현탁화제 등의 통상적으로 사용되는 의약용 첨가제와 함께 함유되고 있으며, 치료상 또는 예방상의 유효성분의 담체성분에 대한 함유 비율은 1 중량％∼90 중량％의 범위가 바람직하다.
사용되는 고체성분의 예로서는, 락토오스, 백도토(白陶土), 수크로오스, 결정 셀룰로오스, 콘 스타치, 탈크, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 액상 담체의 예로서는, 시럽, 글리세린, 땅콩 기름, 폴리비닐피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌글리콜, 물 등을 들 수 있다.
유효성분으로서 사용하는 물질의 투여량은, 치료나 예방의 목적, 치료 또는 예방하고자 하는 질환의 종류, 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려해서 적당히 각 유효성분 마다 결정하면 좋지만, 상기 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 대표예로 하면, 통상적인의 경우, 성인 1일당 경구투여에 의해 0.01 mg∼1000 mg 정도를 투여할 수 있다. 이러한 투여량을 1일당 1회∼수회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은, 상기한 과제를 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 특정한 아미노벤젠술폰산 유도체, 그 염, 그것들의 수화물 또는 용매화물이 당뇨병성 허혈성 심질환에 있어서 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설을 억제하는 작용을 가지고, 그 결과, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에서의 심부전 또는 부정맥에 대하여 높은 치료 및/또는 예방 효과를 가진 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 아시도시스에 의한 심근의 수축력의 영향을 평가하기 위해서는, 직접 칼슘 이온의 수축 단백계에 대한 작용에 의해 검토하는 것이 가능한 스킨드 파이버(skinned fiber) 표본이 가장 좋은 평가계인 것에 착안하여, 이 표본을 이용해서 특정한 아미노벤젠술폰산 유도체, 그 염, 그것들의 수화물 또는 용매화물에 대해서 평가한 결과, 이들 화합물이, 당뇨병성 허혈성 심질환에 있어서, 아시도시스 저항성의 심기능 장해를 개선하는 작용을 가지고, 그 결과, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 새로운 타입의 약제가 될 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명의 요지는 아래와 같다.
1. 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 심부전 또는 부정맥의 치료 및/또는 예방제.
위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기,Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
2. 상기 1항에 있어서, 당뇨병 유래 허혈성 심질환이, 당뇨병 유래 심근증인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방제.
3. 상기 1항 또는 2항에 있어서, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 근 소포체로부터의 칼슘 이온의 누설을 억제하는 것에 근거한 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방제.
4. 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설에 근거한 질환의 치료 및/또는 예방제.
위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
5. 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하고, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 심기능 장해를 개선하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환의 치료 및/또는 예방제.
위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
6. 상기 5항에 있어서, 당뇨병 유래 허혈성 심질환이, 당뇨병 유래 심근증인것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방제.
7. 상기 5항 또는 6항에 있어서, 심기능 장해가, 아시도시스 저항성의 심기능 장해인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방제.
8. 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 아시도시스 저항성의 심기능 장해에서 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
9. 상기 1항 내지 8항 중의 어느 한 항에 있어서, Rl의 치환 위치가 5 위치인 치료 및/또는 예방약.
10. 상기 1항 내지 9항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 2인 치료 및/또는 예방약.
11. 상기 1항 내지 10항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, C1-C3의 알킬기, 또는, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기인 치료 및/또는 예방약.
12. 상기 1항 내지 11항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자 및 C1-C3의 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기인 치료 및/또는 예방약.
13. 상기 1항 내지 12항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 치료 및/또는 예방약.
14. 상기 1항 내지 13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C5-C6의 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 또는 페닐기인 치료 및/또는 예방약.
15. 상기 1항 내지 14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C3의 알킬기, 시클로헥실기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 브롬 원자 또는 페닐기인 치료 및/또는 예방약.
16. 상기 1항 내지 15항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기 또는 프로필기인 치료 및/또는 예방약.
17. 상기 1항 내지 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효성분이 아래의 화합물로부터 선택되는 치료 및/또는 예방약.
5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-트리플루오로메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-페닐-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-브로모-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-이소프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-시클로헥실-2-(1소피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-(1-호모피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-[4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-[4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산
18. 상기 17항에 있어서, 유효성분이 아래의 화합물로부터 선택되는 치료 및/또는 예방약.
5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산
19. 상기 1항 내지 18항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효성분이 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산 1수화물인 치료 및/또는 예방약.
20. 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설 억제제.
위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
21. 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 아시도시스 저항성의 심기능 장해 개선제.
위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
22. 상기 20항 또는 21항에 있어서, Rl의 치환 위치가 5 위치인 약제.
23. 상기 20항 내지 22항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 2인 약제.
24. 상기 20항 내지 23항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, Cl-C3의 알킬기, 또는,Cl-C3의 알킬기, Cl-C3의 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기인 약제.
25. 상기 20항 내지 24항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자 및 Cl-C3의 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기인 약제.
26. 상기 20항 내지 25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 약제.
27. 상기 20항 내지 26항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C5-C6의 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 또는 페닐기인 약제.
28. 상기 20항 내지 27항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C3의 알킬기, 시클로헥실기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 브롬 원자 또는 페닐기인 약제.
29. 상기 20항 내지 28항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기 또는 프로필기인 약제.
30. 상기 20항 또는 21항에 있어서, 유효성분이 아래의 화합물로부터 선택되는 약제.
5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-트리플루오로메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-페닐-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-브로모-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-이소프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-시클로헥실-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-(1-호모피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-[4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-[4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산
31. 상기 30항에 있어서, 유효성분이 아래의 화합물로부터 선택되는 약제.
5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;
5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산
32. 상기 20항 내지 31항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효성분이 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산 1수화물인 약제.
아래에 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 여기에 한정되는 것이 아니다. 또한, 아래의 실시예에서 나타낸 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산 1수화물(이하, 「MCC-135」이라고 부를 경우도 있음)은 일본국 특개평9-221479호 공보의 예 1에 기재한 방법에 따라서 제조한 것을 사용하였다.
실시예 1
(실험 방법)
당뇨병성 심근증은, 7주령(週齡)의 위스타계 래트에 스트렙토조토신 (시그마사로부터 구입, 이하, 「STZ」라 부를 경우도 있음) 40 mg/kg을 꼬리정맥 투여함으로써 작제하였다 (J. Exp. Med., 1979, 149: 623-631). STZ 투여로부터 5개월 내지 6월후에 심각한 심기능 장해가 관찰되므로 [Malone JI, Schocken DD, Morrisson AD，Gilbert-Barness E，Diabetic cardiomyopathy and carnitine deficiency. J-Diabetes-Complications. 1999, 13(2):86-90], 본 실험에서는 STZ 투여 7개월후의 래트를 실험에 사용하였다. STZ 투여 7개월 후에 래트를 박살해서 심장을 적출하고, Kitada 등의 방법(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 243: 633-638)에 준해서 아래의 실험을 하였다.
즉, STZ 투여 7개월후 및 그 대조 래트로부터 적출한 심장의 유두근을 사포닌 처리하여 스킨드 파이버 표본을 작성하였다. 이 표본을 Ca(칼슘 이온) 무함유의 버퍼 용액으로부터 p Ca6.7을 함유하는 용액으로 바꾸고, 근 소포체에 일정량의 Ca을 ATP 존재하에 흡수시켰다. 이어서, 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산 1수화물 (이하, 「MCC-135」이라고 부를 경우도 있음) 또는 그 용매를 함유하는 버퍼로 바꾸어서 2분간 방치하는데, 이 기간에 근 소포체로부터의 Ca의 누설이 일어난다. 따라서 50 mM 카페인에 의해 잔존해 있는 소포체중의 Ca를 전부 방출시켜서, 그 때에 발생하는 장력을 지표로 해서 MCC-135 투여군과 그 대조군에 있어서 장력에 차가 있는가 없는가를 비교하였다.
(결과)
도 1은, 정상 래트 (도 1중의 「Normal」) 및 당뇨병 유래 심근증 래트 (도 1중 「Diabetic」) (모두 N=7)에 있어서의 근 소포체로부터의 Ca 누설을 나타내는 그래프이다. 당뇨병 유래 심근증 래트에 있어서의 정상 래트에 대한 t-검정에 의한 P는 0.01 미만이었다 (도면 중에서 ＊＊). 도 1에 나타낸 바와 같이, 당뇨병 유래 심근증에서는 근 소포체로부터 Ca 누설이 현저하게 관찰되었다.
도 2는, 정상 래트 (도 2 중의 왼쪽의 「Normal」) 및 당뇨병 유래 심근증 래트 (도 2중의 오른쪽의 「Diabetic」) (모두 N=7)에 있어서의 근 소포체로부터의 Ca 누설에 있어서의 MCC-135의 효과를 나타내는 그래프이다. 도면 중에서, 당뇨병유래 심근증 래트에 있어서의 콘트롤에 대한 one way ANOVA 분석 및 Dunnett 검정에 의한 P는, MCC-135 10-6M 투여군에서는 0.01 미만 (도면 중에서 ＊＊), MCC-135 10-5M 투여군에서는 0.001 미만이었다 (도면 중에서 ＊＊＊). 정상 래트의 심근 근 소포체에서는 Ca 누설이 일어나고 있지 않고, 이러한 상태에서는 MCC-135 (투여량: 10-7∼10-5M)는 작용하지 않은 것에 대해, 당뇨병 유래 심근증에서 일어나고 있는 근 소포체로부터의 Ca 누설을 MCC-135가 농도 의존적으로 억제하였다.
(결론)
당뇨병 유래 심근증에서는 근 소포체로부터의 Ca 누설이 증가하고 있어, 이것이 심부전이나 부정맥의 원인이라고 생각된다. 당뇨병 유래 심근증은, 종래의 치료약에 대하여 저항성을 가지고 있지만, 그 원인으로서는, 종래의 약제에는 직접 근 소포체로부터의 Ca 누설을 억제하는 작용이 없는 것으로 생각되므로, 그 결과, 임상에서의 유효성에 이르지 않는다고 추측된다.
상기한 바와 같이 MCC-135는 농도 의존적으로 근 소포체로부터의 Ca 누설을 억제하였기 때문에, 종래에는 존재하지 않았던 새로운 타입의 치료 및/또는 예방약으로서 사용할 수 있는 것이 명확하다.
실시예 2
(실험 방법)
당뇨병성 심근증 모델은, 실시예 1과 마찬가지로 해서 작제하고, 실시예 1과 마찬가지로 해서 STZ 투여 7개월 후의 래트를 실험에 사용하였다. STZ 투여 7개월후에 래트를 박살해서 심장을 적출하고, 실시예 1과 마찬가지의 Kitada 등의 방법에 준해서 아래의 실험을 하였다.
즉, 적출한 심장은 빙냉(氷冷) Krebs-Henseleit 용액 중에서 좌심실근(左心室筋)내의 유두근을 취하고, 이것을 마그누스법으로 수축 이완의 기능을 측정하며, 또한, 유두근의 일부는 사포닌 처리에 의한 스킨드 파이버법에 의해 여러가지의 칼슘 이온(Ca) 농도와 수축력의 반응 작용으로부터 기능 해석을 하였다. 아시도시스는 용액의 pH를 정상적인 7.0으로부터 6.6으로 저하함으로써 작제하였다. 여러가지 농도의 Ca과 수축력의 반응 관계의 변화가 MCC-135 존재하 및 비존재하에서 어떻게 변화하는가를 검토하였다.
(결과)
표 3은 STZ 모델에 의한 혈당치를 나타내고 있다. 분명히 STZ 투여에 의해 피 중의 글루코오스량은 현저하게 증가하였다 (약 4배 증가). 또한, STZ 투여에 의해 체중 저하, 심(心) 비대 (좌심실 중량/체중의 비의 증가), 폐 울혈 (폐 중량/체중의 비의 증가)이 관찰되어, 이들 변화는 심근증, 심부전의 병태와 유사하다. 더욱이 표 1 중에서, ＊＊은 정상 래트에 대한 t-검정에 의한 P가 0.01 미만,＊＊＊은 0.001 미만을 나타낸다.
[표 3] STZ 모델에 의한 혈당치
| 정상 래트(n = 7) | 당뇨병성 심근증 래트(n = 7) | |
| 혈장 중의 글루코오스량 (mg/dL) | 164 ±10 | 636 ±32 *** |
| 체중 (g) | 424 ±8 | 130 ±9 *** |
| 좌심실 중량 (mg) | 684 ±8 | 373 ±24 *** |
| 우심실 중량 (mg) | 159 ±5 | 89 ±4 *** |
| 폐 중량 (mg) | 1.46 ±0.05 | 1.13 ±0.10 ** |
| 좌심실 중량/체중 (×10-3) | 1.62 ±0.03 | 2.88 ±0.08 *** |
| 우심실 중량/체중 (×10-4) | 3.74 ±0.06 | 6.94 ±0.26 *** |
| 폐/체중 (×10-3) | 3.46 ±0.15 | 8.71 ±0.57 *** |
표 4는 정상 래트 및 당뇨병 유래 심근증 래트의 심근에 대한 아시도시스의 영향과 MCC-135의 작용을 나타내고 있다. 정상적인 심장에서는, 아시도시스에 의해 Ca 감수성 저하 (표 4 중의 pCa50)와 크로스 브리지 상호작용 (표 4 중의 Maximum Force)의 저하가 일어나고 있었다. 당뇨병 유래 심근증에서는, 아시도시스에 의해 정상적인 심장으로 보여진 크로스 브리지 상호작용의 저하가 더욱 증강되었다.
정지시(靜止時) 장력 (표 4 중의 Resting Force)은 당뇨병 유래 심근증에서는 증가하지만, 아시도시스에 의해 억제되었다. 정상적인 심장에 있어서의 아시도시스의 작용에 대하여 MCC-135는 영향을 주지 않았지만, 당뇨병 유래 심근증에 있어서의 아시도시스의 작용은 MCC-135에 의해 블록되었다. 또한, 표 4 중의 Hill n은 Hill 계수 (Ca과 수축 단백계의 협동 작용)을 나타내는데, ＊은 콘트롤에 대한 P가 0.05 미만,＊＊은 콘트롤에 대한 P가 0.01 미만,＊＊＊은 아시도시스에 대한 P가 0.01 미만,＊＊＊＊은 정상 래트에 있어서의 콘트롤에 대한 P가 0.01 미만을 나타낸다.
[표 4] 정상 래트 및 당뇨병 유래 심근증 래트에 있어서의 각종 파라미터의 비교
| pCa50 | Hill n | Maximum Force(mN/mm2) | Resting Force(mN/mm2) | |
| 정상 래트 콘트롤(pH 7.0) | 5.50 ±0.01 | 2.21 ±0.11 | 0.453 ±0.037 | 0 ±0 |
| 정상 래트 아시도시스(pH 6.6) | 5.43 ±0.01 ** | 3.19 ±0.45 ** | 0.377 ±0.021** | 0 ±0 n.s |
| 정상 래트 아시도시스(pH 6.6) + 1μMMCC-135 | 5.43 ±0.01 ** | 3.17 ±0.42 ** | 0.371 ±0.027** | 0 ±0 n.s |
| 심근증 래트 콘트롤(pH 7.0) | 5.54 ±0.03**** | 2.07 ±0.09 | 0.328 ±0.019**** | 0.004 ±0.000 **** |
| 심근증 래트 아시도시스(pH 6.6) | 5.58 ±0.05 n.s | 2.23 ±0.41 n.s | 0.249 ±0.019 ** | 0.002 ±0.002 * |
| 심근증 래트 아시도시스(pH 6.6) + 1μMMCC-135 | 5.55 ±0.07 n.s | 2.12 ±0.20 n.s | 0.286 ±0.020 **,*** | 0.000 ±0.000 **,*** |
(결론)
당뇨병 유래 심근증에서는 아시도시스에 의한 수축력 장해의 증가 및 악화가 관찰되고, 그 요인으로서 수축 단백계 자신의 Ca 반응성의 저하가 중요하다. 상기의 결과로부터, MCC-135가 아시도시스에 의한 그 증가 및 악화 효과를 억제하였으므로, MCC-135가 크로스 브리지 상호작용의 아시도시스에 의한 저하에 직접 작용해서 심기능을 개선하고 있음을 알 수 있다.
세포내 Ca 농도증가 작용을 가진 기존의 약에서는 당뇨병 유래 심근증의 심기능 개선에 대하여 유효성을 기대할 수 없으므로, 상기의 결과로 나타난 바와 같이, 수축 단백계 자신의 Ca 반응성의 저하를 블록하는 MCC-135는, 종래에는 존재하지 않았던 새로운 타입의 당뇨병 유래 심질환의 치료 및/또는 예방약으로서 사용할 수 있는 것이 명확하다.
본 발명에 의하면, 종래, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 사용되고 있었던 약제에서는 보여지지 않은, 아시도시스 저항성의 심기능 개선 작용을 가진 새로운 타입의 약제가 제공 가능하며, 본 발명의 약제는 당뇨병 유래 허혈성 심질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
또한, 본 출원은, 일본국 특허출원 특원2001-69552호 및 특원2001-69553호를 우선권 주장해서 출원된 것이다.
Claims (32)
- 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 심부전 또는 부정맥의 치료 및/또는 예방제.위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 당뇨병 유래 허혈성 심질환이, 당뇨병 유래 심근증인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 근 소포체로부터의 칼슘 이온의 누설을 억제하는 것에 근거한 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방제.
- 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설에 근거한 질환의 치료 및/또는 예방제.위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
- 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하고, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 심기능 장해를 개선하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성심질환의 치료 및/또는 예방제.위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
- 제5항에 있어서, 당뇨병 유래 허혈성 심질환이, 당뇨병 유래 심근증인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방제.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 심기능 장해가, 아시도시스 저항성의 심기능 장해인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방제.
- 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 아시도시스 저항성의심기능 장해에서 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방제.위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Rl의 치환 위치가 5 위치인 치료 및/또는 예방약.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 2인 치료 및/또는 예방약.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, C1-C3의 알킬기, 또는, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 또는2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기인 치료 및/또는 예방약.
- 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자 및 C1-C3의 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기인 치료 및/또는 예방약.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 치료 및/또는 예방약.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C5-C6의 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 또는 페닐기인 치료 및/또는 예방약.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C3의 알킬기, 시클로헥실기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 브롬 원자 또는 페닐기인 치료 및/또는 예방약.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기 또는 프로필기인치료 및/또는 예방약.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효성분이 아래의 화합물로부터 선택되는 치료 및/또는 예방약.5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-트리플루오로메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-페닐-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-브로모-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-이소프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-시클로헥실-2-(1소피페라지닐)벤젠술폰산;5-n-프로필-2-(1-호모피페라지닐)벤젠술폰산;5-n-프로필-2-[4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산;5-n-프로필-2-[4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산
- 제17항에 있어서, 유효성분이 아래의 화합물로부터 선택되는 치료 및/또는 예방약.5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효성분이 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산 1수화물인 치료 및/또는 예방약.
- 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 근 소포체로부터의 칼슘 이온 누설 억제제.위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
- 아래의 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 아미노벤젠술폰산 유도체 혹은 그 염, 또는 그것들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 하는, 당뇨병 유래 허혈성 심질환에 있어서의 아시도시스 저항성의 심기능 장해 개선제.위의 식 중에서, Rl은 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, C3－C7의 시클로알킬기, Cl-C4의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 또는 C6-C12의 아릴기를 나타내고; R2는 수소 원자, Cl-C6의 알킬기, 또는 시아노기, 니트로기, Cl-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, Cl-C6의 알킬기, 및 아미노기로 된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7－C12의 아랄킬기를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타낸다.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, Rl의 치환 위치가 5 위치인 약제.
- 제20항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 2인 약제.
- 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, Cl-C3의 알킬기, 또는,Cl-C3의 알킬기, Cl-C3의 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기인 약제.
- 제20항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자 및 Cl-C3의 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C7-C12의 아랄킬기인 약제.
- 제20항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 약제.
- 제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C5-C6의 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 또는 페닐기인 약제.
- 제20항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C3의 알킬기, 시클로헥실기, 트리플루오로메틸기, 염소 원자, 브롬 원자 또는 페닐기인 약제.
- 제20항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기 또는 프로필기인 약제.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 유효성분이 아래의 화합물로부터 선택되는 약제.5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-트리플루오로메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-페닐-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-클로로-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-브로모-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-이소프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-시클로헥실-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-n-프로필-2-(1-호모피페라지닐)벤젠술폰산;5-n-프로필-2-[4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산;5-n-프로필-2-[4-(3,4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐]벤젠술폰산
- 제30항에 있어서, 유효성분이 아래의 화합물로부터 선택되는 약제.5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산;5-n-프로필-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산
- 제20항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 유효성분이 5-메틸-2-(1-피페라지닐)벤젠술폰산 1수화물인 약제.
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