KR20010108437A

KR20010108437A - Ｌｔａ4 히드롤라제 저해제

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Publication number: KR20010108437A
Application number: KR1020017012548A
Authority: KR
Inventors: 드니 당비; 띠에리 몽떼이; 장 끄리스또쁘 쁠라끄방; 피에르 뒤아멜; 뤼세트 뒤아멜; 나딘느 노엘; 끌로드 그로; 올리비에 샤마르; 쟝 샤를르 슈왈쯔; 장 마리 르꽁뜨; 세르쥬 삐에뜨르
Original assignee: 앵스띠뛰나쇼날드라상떼에드라르쉐르쉬메디깔; 비오프로제
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2001-12-07
Anticipated expiration: 2020-04-06
Also published as: FR2791982A1; ES2218143T3; KR100801779B1; DE60008222D1; PT1165491E; WO2000059864A1; DE60008222T2; JP2003506317A; US6878723B1; EP1165491A1; DK1165491T3; FR2791982B1; EP1165491B1; CA2368493A1; US20050027013A1; ATE259348T1; US7094773B2

Abstract

본 발명은 식(I)의 LTA₄히드롤라제 저해 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 치료법적인, 특히 항염증에의 적용에 관한 것이다.

Description

ＬＴＡ4 히드롤라제 저해제{LTA4 HYDROLASE INHIBITORS}

LTA₄히드롤라제(EC 3.3.2.6.)는 특히 호중구(neutrophil)에 존재하는 효소로서, 그 서열은 아연 메탈로펩티다제, 아미노펩티다제 M의 서열(Malfroy 등,B.B.R.C., 1989, 161: 236)과 관련이 있는 것으로 최근에 밝혀졌다(Funck 등,P.N.A.S., 1987, 89: 6677). Malfroy 등이 제시한 의견과 일치하게도, LTA₄히드롤라제는 촉매활성인 아미노펩티다제-형 활성에 필수적인 아연을 포함하고 있으며, 특정 메탈로펩티다제 저해제의 작용에 민감하다(Heggstrom 등,B.B.R.C., 1990,173: 431; Minami 등, B.B.R.C., 1990, 173: 620).

LTA₄히드롤라제를 저해하면, 호중구의 내피세포(endothelial cell)에의 부착과 그들의 화학주성(chemotaxis)에 필요한 매개자인 LTB₄의 형성을 예방할 수 있다. 이는 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 내장의 만성 염증, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 통풍 및 건선(psoriasis)과 같은 다양한 증상 및 염증 상태의 병인론(etiology) 또는 증후학(symptomatology)에 관련되어 있는 것처럼 보인다. 이 과정에서, LTB₄는 저해하면, 항-염증 효과를 일으키는 것으로 잘 알려진 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase) 또는 시클로옥시게나제(cyclooxygenase)에 의하여 만들어지는 다른 아라키돈산의 대사산물과 함께 협동적으로 작용하는 것으로 여겨지고 있다.

일부의 LTA₄히드롤라제를 저해하는 화합물은 특히, 특허출원 WO 94/00420, WO 96/11192, WO 96/10999 및 WO 96/27585, WO 96/41625, WO 98/40354, WO 98/40364, WO 98/40370, WO 98/09943 및 WO 98/43954에 기술되어 있다.

본 발명은 이하의 본 명세서에서 정의되는 화합물에 관한 것으로서, 구체적으로는 주로 항염증성 활성을 가지고/또는 주요 전염증 매개자(preinflammatory mediator)인 류코트리엔(leukotriene) LTB₄의 생합성에 관련된 효소인, LTA₄(류코트리엔 A₄) 히드롤라제를 저해함으로써 작용하는 일종의 약제를 구성하는 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 전구약물(prodrugs)의 형태로도 유용한 그러한 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 LTA₄히드롤라제를 저해할 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 약제(medicaments)로서 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

이 목적을 위하여, 본 발명의 주제(subject)는 LTA₄히드롤라제의 활성의 저해제로 하기와 같이 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물의 용도, 특히 항염증제로서의 용도이다.

본 발명의 주제는 또한 전구약물(prodrugs)의 형태인 식(I)의 이들 화합물의 용도이다.

이들 화합물은 다음의 식(I)에 해당한다:

단,

- X는 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) -NH₂

ii)

- n₁및 n₃은 0 또는 1이고, 단, (n₁+n₃)은 0 또는 1이며,

- n₂는 0 내지 10이고,

- Y는 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) -O-

ii) -CH₂-

iii) -S-

iv) -NH-

v) -OCH₂-

- R¹은 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) 수소 원자

ii) 저급 알킬기

iii) 시클로알킬기

iv) 치환되지 않았거나, 할로겐 원자 및 CF₃, 저급 알킬, 저급 알콕시, NH₂, NO₂, CN, OH, CO₂H, OPh, OCH₂Ph, SCH₃, SCH₂CH₃및 NHCOR⁶기로부터 선택되는 치환체로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기

v)α- 또는 β-나프틸기

vi) 안트라센기

vii) -A²-(CH₂)_n4-A¹여기서,

n₄는 0 내지 4이고,

A¹및 A²는 각각 독립적으로 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

a) 시클로알킬

b) 치환되지 않았거나, 할로겐 원자 및 CF₃, 저급 알킬, 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환체로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기

c) 2-, 3- 또는 4-피리딜

d) 2- 또는 3-티에닐(thienyl)

e) 2- 또는 3-푸릴(furyl)

f) 2-, 3- 또는 4-피페리딜

g) 시클로알켄

viii) 2-, 3- 또는 4-피리딜기

ix) 2- 또는 3-티에닐(thienyl)기

x) 2- 또는 3-푸릴(furyl)기

xi)

- Z는 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) -COOR⁷

ii)

iii)

iv)

v) -SO₃H

vi) -SO₂NHR¹¹

vii) -CONHSO₂R¹¹

- R²및 R³는 각각 독립적으로 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) 수소 원자

ii) 저급 알킬기

iii) 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기

iv) CF₃기

v) 할로겐 원자

-R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기, 치환되지 않았거나 할로겐 원자, CF₃기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 OH기로 치환된 페닐기로부터 선택되는 것이고,

- n₅는 0 내지 2이고,

- R⁶은 저급 알킬기를 나타내고,

- R⁷은 수소 원자, 저급 알킬기, -(CH₂)_n6-Ph기를 나타내고, n₆은 0 내지 4이고, Ph는 치환되지 않았거나 할로겐 원자, CF₃기, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 OH기로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기이고,

- R⁸및 R⁹는 독립적으로 수소 원자, 페닐기, 저급 알킬기 및 저급 아세틸티오알킬렌기이고,

- R¹⁰은 저급 알킬기, -(CH₂)_n7-Ph기를 나타내고, n₇은 1 내지 6이고, Ph는 치환되지 않았거나 할로겐 원자, CF₃기, 저급 알킬 또는 저급 알콕시기로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기이고,

- R¹¹은 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타낸다.

저급 알킬기라는 표현은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하기로는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직선 또는 분지된 쇄를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.

저급 알콕시기라는 표현은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하기로는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직선 또는 분지된 쇄를 포함하는 알콕시기를 의미하는 것으로 이해된다.

시클로알콕시기라는 표현은 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄과 같은 5 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하기로는 6개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 의미하는 것으로 이해된다.

시클로알켄이라는 표현은 시클로헥센과 같은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고, 이중 결합을 포함하는, 바람직하기로는 6개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 의미하는 것으로 이해된다.

저급 아세틸티오알킬렌기(acetylthioalkylene)라는 표현은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하기로는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄를 가진 아세틸티오기를 의미하는 것으로 이해된다.

할로겐 원자는 바람직하기로는 염소와 불소로부터 선택되는 것이다.

본 발명은 또한 부분입체 이성질체(diastereoisomer) 및 거울상 이성질체(enantiomer)를 포함하는 식(I)의 화합물의 이성질체를 포함한다.

본 발명은 또한 이들 화합물의 치료법적으로 허용가능한 염 및 부분입체 이성질체(diastereoisomer) 및 거울상 이성질체(enantiomer)를 포함하는 그 이성질체의 염에까지 미친다.

치료법적으로 허용가능한 염(therapeutically acceptable salts)이라는 표현은 본 발명의 화합물의 화학적 구조나 약리학적 특성에 나쁜 영향을 미치지 않는 염을 의미하는 것으로 이해된다. 그러한 염에는 당업계에 잘 알려진 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트(maleate), 푸마레이트, 옥살레이트 등과 같은 무기 및 유기 음이온들이 포함된다. 이들 염들은 원하는 산으로 식(I)의 화합물을 중화시키는 통상의 방법으로 제조된다.

본 발명의 주제는 또한 식(I) 그 자체의 화합물이다. 단, 다음의 화합물은 예외이다.

(α) Z가 COOR⁷형의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나 단일- 또는 다중 치환된 페닐형의 iv)기이고, n₂는 1인 화합물 및

(β) 다음의 화합물: α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 및 α-아미노-5-페녹시펜타노익산.

본 발명의 주제는 또한 적어도 그러한 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명자들은 상기에서 정의한 식(I)의 화합물, 또는 치료법적으로(therapeutically) 허용가능한 무기 또는 유기산으로 얻어지는 그 염 또는 그 입체 이성질체가 강력한 LTA₄히드롤라제 저해 활성을 가지고 있다는 것을 입증하였다.

상기 화합물(I)은 또한 좋은 생체 적합성을 보였으며, 독성이 낮은 것으로 입증되었다.

본 발명은 LTA₄히드롤라제를 강력하게 저해할 수 있는 일련의 화합물에 대하여 설명한다.

이들 화합물은 더우기, 치료법적인 관심을 갖게하는 본 명세서의 이하의 설명에서 나타낸 바와 같은 생물학적 활성을 나타낸다.

본 발명의 제1 양상에 따르면, 상기한 식(I)의 화합물의 바람직한 그룹에는 X가 NH₂를 나타내고/또는 Z가, R⁷이 수소 원자를 나타내는 -COOR⁷기를 나타내는 화합물들이 포함된다.

이 그룹에는, X가 NH₂이고, Z가 COOH인 식(I)의 화합물이 특히 더 바람직하다.

R²및/또는 R³이 수소 원자를 나타내는 식(I)의 화합물도 또한 본 발명에 따른 특히 바람직한 서브그룹을 구성한다.

R²및 R³은 바람직하기로는 각각 수소 원자이다.

R²및/또는 R³이 수소 원자가 아닌 식(I)의 화합물은 본 발명에 따른 또 다른 서브그룹을 나타낸다.

상기한 화합물 중 서브패밀리는 n₁및 n₃이 0인 화합물로 이루어진다.

또 다른 서브패밀리는 n₁및 n₃이 0이 아닌 화합물로 구성된다.

본 발명에 따른 화합물의 서브클라스는 또한 n₂=0인 화합물로 구성된다. 이들 화합물 중, Y는 -O-인 것이 바람직하다.

또 다른 서브클라스는 n₂는 1 내지 5, 바람직하기로는 2 내지 5이고, 특히바람직하기로는 n₂=3인 화합물로 이루어진다.

본 발명에 따른 또 다른 클라스의 화합물은 n₂가 5보다 큰 화합물에 의하여 정의된다.

기호 Y의 관점에서 보면, 후자가 산소 원자인 화합물이 본 발명에 따른 특히 바람직한 것이다.

다른 서브패밀리는 Y가 -CH₂-, 황 원소, -NH- 또는 -OCH₂- 단위인가에 따라서 정의될 수 있다.

R¹은 치환되지 않았거나, 치환, 특히 상기한 치환체 중의 하나로 단독치환된 페닐기로부터 선택되는 것이 바람직하다.

R¹이 치환된 페닐기를 나타내는 경우, 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, OPh 및 OCH₂Ph기로부터 선택되는 것이 바람직하다.

R¹이 OPh기로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기인 화합물은 본 발명에 따른 바람직한 서브패밀리를 구성한다.

R¹이 -A²-(CH₂)_n4-A¹단위인 경우, A²는 바람직하기로는 치환되지 않은 페닐기인 것이 더욱 바람직하다.

이들 화합물 중, n₄는 0 또는 1인 것이 바람직하고, A¹은 페닐, 시클로알킬및 시클로알켄기로부터 선택되는 것이 바람직하다.

-A²-(CH₂)_n4-A¹단위를 나타내는 R¹은 Ph, CH₂Ph, CH₂-시클로알킬 또는 CH₂-시클로알켄기, 더욱 바람직하기로는 CH₂Ph 또는 CH₂-시클로알킬기로 치환된 페닐기인 것이 바람직하다.

또 다른 서브패밀리에는 R¹이 수소 원자이거나 저급 알킬기인 화합물(I)이 포함된다.

또 다른 서브패밀리에는 R¹이 시클로알킬기인 화합물(I)이 포함된다.

α- 또는 β-나프틸기, 또는 안트라센기를 나타내는 R¹을 가진 화합물(I)도 또한 또 다른 서브패밀리를 이룬다.

본 발명에 따른 또 다른 화합물 그룹에는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐 및 2- 또는 3-푸릴기를 나타내는 R¹을 가진 화합물(I)이 포함된다.

다음을 나타내는 R¹을 가진 화합물(I)도 또한 본 발명에 따른 또 다른 서브그룹을 이룬다.

상기한 모든 서브패밀리에 대하여, 특정되지 않은 치환체들은 그 각각의 일반적인 정의에 따라 변화할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 그룹은 다음 식(II)에 해당하는 화합물들로 구성된다:

단, X, n₂, n₃, Y, R¹및 R⁷은 상기한 의미를 갖는다.

식(I)의 화합물에 대하여 이미 나타내었던 우선순위(preference)는 식(II)의 화합물에 대하여도 또한 적용된다.

특히 더욱 더 바람직한 그룹에는 다음 식(III)에 해당하는 화합물이 포함된다:

단, n₂, n₃, Y 및 R¹은 상기에서 지정한 의미를 가진다.

기호 Y 및 R¹에 대하여 식(I)의 화합물에 대하여 언급된 특정한 선택은 식(III)의 화합물에 대하여도 또한 적용된다.

이들 화합물 중, 다음 식(IV)에 해당하는 화합물이 특히 바람직하다:

단, Y, n₂및 n₃은 상기한 의미를 가지고, Ar은 상기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐기 iv)를 나타내는 R¹기이거나, A²가 상기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐기(b)인 vii)기 -A²-(CH₂)_n4-A¹를 나타내는 R¹기를 나타낸다.

본 발명의 제2 양상에 의하면, 상기한 화합물(I)의 바람직한 그룹에는 X는 NH₂를 나타내고/또는 Z가 다음 기를 나타내고, R⁸, R⁹가 수소 원자이고, R¹⁰이 상기한 의미를 가지는 화합물이 포함된다.

이 그룹에는, X가 NH₂이고, Z가인 식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.

R²및/또는 R³이 수소 원자를 나타내는 식(I)의 화합물은 또한 본 발명에 따른 특히 바람직한 서브그룹을 구성한다.

R²및 R³이 각각 수소 원자인 것이 바람직하다.

상기한 화합물 중 하나의 서브패밀리는 n₁및 n₃이 0인 화합물로 이루어진다.

또 다른 서브패밀리는 n₁및/또는 n₃이 0이 아닌 화합물로 구성된다.

본 발명에 따른 화합물의 하나의 서브클라스는 n₂=0인 화합물로 구성된다. 이들 화합물 중, Y는 -O-인 것이 바람직하다.

또 다른 서브클라스는 n₂가 1 내지 5, 바람직하기로는 2 내지 5, 특히 바람직하기로는 n₂=3인 화합물로 이루어진다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 클라스는 n₂가 5보다 큰 화합물로 정의된다.

기호 Y의 관점에서, Y가 산소 원자를 나타내는 화합물이 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물이다.

다른 서브패밀리는 Y가 -CH₂-, 황 원소, 또는 -NH- 또는 OCH₂- 단위를 나타내는가에 따라서 정의될 수 있다.

R¹은 치환되지 않았거나, 치환, 특히 상기한 치환체 중의 하나로 단독 치환된 페닐기로부터 선택되는 것이 바람직하다.

R¹이 치환된 페닐기를 나타내는 경우, 상기 치환체는 할로겐 원자, CF₃, 저급 알킬, 저급 알콕시, NO₂, CN, NH₂, CO₂H, OPh, OCH₂Ph 및 NHCOR⁶기로부터 선택되는 것이 바람직하다.

R¹이 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기인 화합물은 본 발명에 따른 또 다른 서브패밀리를 구성한다.

이들 화합물 중, n₄는 0 또는 1이 바람직하고, A¹은 페닐기인 것이 바람직하다.

-A²-(CH₂)_n4-A¹단위를 나타내는 R¹은 Ph 또는 CH₂Ph기, 더욱 바람직하기로는 CH₂Ph기로 치환된 페닐기인 것이 바람직하다.

또 다른 서브패밀리에는 R¹이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내는 화합물(I)이 포함된다.

또 다른 서브패밀리에는 R¹이 시클로알킬기를 나타내는 화합물(I)이 포함된다.

본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 그룹은 다음 식(V)에 해당하는 화합물들로 구성된다:

단, X, n₂, Y, R¹, R⁸및 R⁹은 상기한 의미를 갖는다.

식(I)의 화합물에 대하여 이미 나타내었던 우선순위(preference)는 식(V)의 화합물에 대하여도 또한 적용된다.

특히 더욱 더 바람직한 그룹에는 다음 식(VI)에 해당하는 화합물이 포함된다:

단, n₂, Y 및 R¹은 상기에서 지정한 의미를 가진다.

기호 Y 및 R¹에 대하여 식(I)의 화합물에 대하여 언급된 특정한 선택은 식(VI)의 화합물에 대하여도 또한 적용된다.

이들 화합물 중, 다음 식(VII)에 해당하는 화합물이 특히 바람직하다:

단, Y 및 n₂은 상기한 의미를 가지고, Ar은 상기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐기 iv)를 나타내는 R¹기이거나, A²가 상기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐기(b)인 vii)기 -A²-(CH₂)_n4-A¹을 나타내는 R¹기를 나타낸다.

본 발명의 제2 양상에 따른 또 다른 화합물의 그룹에는 다음 식(VIII)에 해당하는 화합물들이 포함된다:

단, X, Y, n₂, R¹, R⁸및 R¹⁰은 상기한 의미를 갖는다.

식(I)의 화합물에 대하여 상기와 같이 지정된 우선순위는 식(VIII)의 화합물에도 또한 적용된다.

본 발명의 제3 양상은 특히 Z가 다음의 기를 나타내는 식(I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 제4 양상은 특히 Z가 -SO₃H, -SO₂NHR¹¹또는 -CONHSO₂R¹¹기를 나타내는 식(I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 중, 다음의 화합물이 특히 바람직하다:

1) (S)-O-4-벤질페녹시세린 하이드로클로라이드

2) 2-(RS)-아미노-6-(4-벤질페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

3) 2-(RS)-아미노-5-(4-벤질페녹시)펜타노익산 하이드로브로마이드

4) 2-(RS)-아미노-5-(4-페녹시페녹시)펜타노익산 하이드로브로마이드

5) 2-(RS)-아미노-7-(4-벤질페녹시)헵타노익산 하이드로브로마이드

6) 2-(RS)-아미노-6-(4-페닐페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

7) 2-(RS)-아미노-6-(4-헥실옥시페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

8) 2-(RS)-아미노-8-(4-벤질페녹시)옥타노익산 하이드로브로마이드

9) 2-(RS)-아미노-6-(4-페녹시페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

10) 2-(RS)-아미노메틸-6-(4-벤질페녹시)헥사노익산

11) 1-(RS)-아미노-5-(페녹시)펜틸포스포닉산 하이드로클로라이드

12) 1-(RS)-아미노-6-(페녹시)헥실포스포닉산 하이드로브로마이드

13) 1-(RS)-아미노-5-(4-벤질페녹시)펜틸포스포닉산 하이드로브로마이드

14) 1-(RS)-아미노-4-(4-페녹시)부틸포스포닉산 하이드로브로마이드

15) 1-(RS)-아미노-7-(페녹시)헵틸포스포닉산 하이드로브로마이드

16) 2-(RS)-아미노-6-(4-시클로헥실메틸페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

17) 3-(RS)-아미노-7-(4-벤질페녹시)헵타노익산

18) 2-(RS)-아미노-2-메틸-6-(4-벤질페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

19) 1-(RS)-아미노트리데카닐포스포닉산 하이드로브로마이드

20) 3-(RS)-아미노-5-(4-벤질페녹시)펜타노익산

21) 3-(RS)-아미노-6-(4-벤질페녹시)헥사노익산

NH₂를 나타내는 X와 수소 원자가 아닌 R⁷을 가진, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (II)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

다음을 나타내는 X와 수소 원자인 R⁷을 가진, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (II)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

다음을 나타내는 X와 수소 원자가 아닌 R⁷을 가진, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (II)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

NH₂를 나타내는 X와 수소 원자가 아닌 R⁸및 R⁹을 가진, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (V)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

X가 NH₂이고, R⁸이 수소이고, R⁹는 수소 원자가 아닌, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (V)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

X가 다음의 기이고, R⁸및 R⁹는 수소 원자가 아닌, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (V)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

X가 다음의 기이고, R⁸및 R⁹는 수소인, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (V)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

X가 다음의 기이고, R⁸이 수소이고, R⁹는 수소 원자가 아닌, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (V)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

X가 NH₂이고, R⁸이 수소 원자가 아닌, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (VIII)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

X가 다음의 기이고, R⁸이 수소 원자가 아닌, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (VIII)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다.

X가 다음의 기이고, R⁸이 수소인, 상기에서 정의된 바와 같은 식(I) 또는 (VIII)의 화합물은 전구약물(prodrugs)을 구성한다

.

본 발명에 따른 전구약물의 예에는 다음이 포함된다:

22) 에틸 2-(RS)-아미노-7-(4-벤질페녹시)-헵타노에이트 하이드로클로라이드

23) 에틸 2-(RS)-아미노-6-(4-벤질페녹시)-헥사노에이트 하이드로클로라이드

24) 디페닐 1-아미노-5-페녹시펜틸포스포네이트 하이드로브로마이드

25) 에틸-하이드로겐-1-아미노-5-페녹시펜틸포스포네이트 하이드로브로마이드

본 발명의 화합물은 하기에서 나타낸 방법 중의 하나에 따라 쉽게 이용할 수 있는 원료로부터 제조될 수 있을 것이다.

아래에 주어진 반응 과정들은 식(I)의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 방법들을 설명하는 것으로, 합성 조건뿐만 아니라 출발물질, 중간물질도 나타내고 있다.

본 설명에 사용된 약자는 아래의 정의에 대응된다:

Ac : 아세틸

Bn : 벤질

DIAD : 디이소프로필 아조디카복실레이트

DMF : 디메틸포름아미드

DPPA : 디페닐포스포릴 아지드

Et : 에틸

EtOH : 에틸 알콜

Et₂O : 에틸 에테르

Me : 메틸

NBu₄F : 테트라부틸암모늄 플루오라이드

Pd/C : 탄소 상의 팔라듐

Ph : 페닐

THF : 테트라히드로푸란

PCC : 피리디늄 클로로크로메이트

과정 1 내지 5는 치환된 아미노산의 제조과정을 기술하고 있다.

과정 1

a) SOCl₂, EtOH, 환류(reflux)

b) NEt₃, Et₂O, CHCl₃

c) Me₃SiCl, NEt₃

d) MeOH

e) Et₃N/(Ph)₃CCl

f) NBu₄F 1M/TMF

g) PPh₃, DEAD 또는 DIAD, R¹OH

h) HCO₂H; NaHCO₃

i) NaOH N; HCl 2N.

세린이 티오닐 클로라이드 및 EtOH의 존재하에서 에스테르화된다. 얻어진 아미노 에스테르 하이드로클로라이드1은 트리에틸아민으로 처리되고, 그 후 NEt₃의 존재하에서 트리메틸실릴 클로라이드로 처리되어 화합물2가 된다. 아미노 관능기는 무수 MeOH를 사용하여 탈보호시키고, 그 후 트리틸 클로라이드와 반응시켜 재보호시킨다. 그 후 히드록실 관능기가 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 방출되어 화합물3이 된다. 화합물3의 히드록실 관능기는 식 R¹OH의 페놀성 유도체와의 미츠노부(Mitsunobu) 형 반응에 따라 치환되어 화합물4를 얻는다. 화합물5는 포름산으로 탈보호(deprotection)한 후 소듐 하이드로겐 카르보네이트를 사용하여 처리함으로써 얻어진다. 아미노산 하이드로클로라이드6은 화합물5의 NaOH에서의비누화 후 2N HCl로 산성화시킴으로써 얻어진다.

아미노산 유도체13및15는 상업적으로 얻을 수 있는 할라이드, 또는 할라이드9로부터 얻어지는 말로네이트10으로부터 제조된다.

과정 2는 비상업적 할라이드9의 제조과정을 설명하는 것이다.

과정 2

W = Cl, Br

Y = O, S

n₂및 R¹은 식(I)에 설명된 바와 같다.

a) NaOH 9N, THF 환류

b) K₂CO₃, DMF, 실온

화합물9는 두 가지 경로에 의하여 얻어질 수 있다:

THF의 존재하에서 환류와 함께 9N 소듐 하이드록사이드 중에 처리함으로써 또는 실온에서 DMF 중의 분말 K₂CO₃를 사용함으로써 얻어질 수 있다.

과정 3은 아미노 에스테르의 염13및 아미노산15의 합성을 설명하는 것이다.

과정 3

R³, n₂, Y 및 R¹은 식(I)에 정의된 바와 같다.

a) KOH, EtOH, 0℃

b) DPPA, NEt₃, 톨루엔, 벤질 알콜, 80℃

c) H₂, Pd/C, EtOH

d) HCl 3N

e) NaOH, MeOH; HCl N

f) HBr/CH₃CO₂H

식10의 말로네이트는 환류하면서 에탄올 중의 소듐 에톡사이드 존재하에서해당하는 브롬화된 또는 염소화된 유도체9로 말로네이트를 알킬화시킴으로써 얻어진다. EtOH 중의 KOH 용액을 사용한 단일비누화(monosaponification)에 의하여 화합물11이 되고, 이는 80℃에서 밤새(overnight) 동안 톨루엔 중의 DPPA, NEt₃및 벤질 알콜의 존재하에서 쿠르티우스 반응(Curtius reaction)이 되어진다.

벤질옥시카르보닐 관능기는 Pd/C를 사용하여 에탄올 중에서 촉매적 수소화에 의하여 탈보호되어 아미노 에스테르13이 된다. MeOH 중의 NaOH 용액을 사용하여 화합물12의 비누화에 의하여 유도체14가 되고, 이는 아세트산 중의 HBr의 작용을 받아 아미노산15가 된다.

아미노산 유도체18및19는 과정 3에서 기술된 말로네이트10(R³=H)으로부터 제조된다.

과정 4는 아미노 에스테르 염19및 아미노산18의 합성을 설명하는 것이다.

과정 4

a) NaOH 6N, 환류

b) 파라포름알데히드, HNEt₂ACOEt

c) NH₂OH HCl, NaOEt/EtOH

d) SOCl₁, R⁷OH

아크릴산17은 환류하면서 6N 소듐 하이드록사이드에서의 비누화에 의하여 얻어지는 디애시드16을 그 후 환류하면서 에틸 아세테이트 중의 파라포름알데히드, 디에틸아민의 존재하에서 마니히 반응(Mannich reaction)시켜 제조된다.

유도체18은 환류하면서 소듐 에톡사이드 존재하에서 하이드록실아민을 아크릴산17에 첨가하므로써 얻어진다. 아미노 에스테르 염19는 알콜 R⁷OH 중의 티오닐 클로라이드의 존재하에서의 반응에 의하여 유도체18로부터 제조된다.

과정 5는 말로네이트로부터 β-아미노산24및 아미노산 염25의 제조 과정을 보여주는 것이다.

과정 5

a) NaOH 6N, 환류

b) 가열에 의한 디카르복실레이션(decarboxylation)

c) LiAlH₄, Et₂O

d) PCC, CH₂Cl₂

e), NaH, THF

f) NaOH N, MeOH

g) NH₂OH HCl, NaOEt/EtOH, 환류

h) SOCl₂, R⁷OH

식20의 말로네이트는 환류하면서 에탄올 중의 소듐 에톡사이드의 존재하에서해당 브롬화 또는 염소화된 유도체로 말로네이트를 알킬화시킴으로써 얻어진다. 산21은 환류하면서 6N 소듐 하이드록사이드에서의 비누화에 의하여 얻어진 디애시드 를 뒤이어 열 디카르복실레이션시켜 얻어진다. 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시키고 뒤이어 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)로 산화시킨 후, 알데히드22가 얻어진다. 아미노산24는 트리에틸포스포노아세테이트를 사용하여 위티히 호르너 반응(Wittig Horner reaction)시키고, 뒤이어 통상적인 소듐 하이드록사이드의 존재하에서의 비누화 및 그 후 소듐 에톡사이드의 존재하에서 하이드록실아민을 아크릴 유도체 상에 첨가하므로써 제조된다.

아미노 에스테르 염25는 알콜 R⁷OH 중의 티오닐 클로라이드의 존재하에서의 반응에 의하여 유도체24로부터 제조된다.

과정 6 및 과정 7은 아미노포스포닉 유도체28의 제조 과정을 설명하는 것이다.

아미노포스포닉 유도체28은 두 가지 경로에 의하여 얻어진다:

- 경로 A(과정 6)

과정 6

a) CH₃COCl, -5℃, 10분

0℃, 1시간

실온, 5시간

b) HBr 30%/CH₃CO₂H, 24시간

포스파이트26은 벤질 카르바메이트 및 알데히드22와 반응하여, 포스포네이트27이 된다. 아세트산 중의 30% HBr를 사용하여 탈보호시킴으로써 유도체28을 얻을 수 있게 된다.

- 경로 B(과정 7) :

과정 7

a) NaH, DMF

b) LiOH 1N, MeOH

c) DPPA, NEt₃, 톨루엔, 벤질 알콜, 80℃

d) HBr 30%/CH₃CO₂H, 24시간

포스포노아세테이트29는 DMF 중의 NaH를 사용하여 할로겐화된 유도체9로 알킬화된다. 비누화 및 쿠르티우스 반응 후, 포스포네이트27이 얻어진다. 아세트산 중의 30% HBr를 사용하여 탈보호시킴으로써 유도체28을 얻을 수 있게 된다.

과정 8은 아미노포스포닉 유도체31및33의 제조 과정을 설명하는 것이다.

과정 8

a) HBr, CH₃COOH, 1시간

b) NaOH 2N, NBu₄Br

c) HBr 30%/CH₃COOH, 1시간

화합물27은 아세트산 중의 30% HBr 용액과 반응하여 산물31이 된다.

화합물33은 유도체27로부터 2단계에 의하여 얻어진다: 2N NaOH 중의 상전이제의 존재하에서의 단일비누화 및 그 후 아세트산 중의 30% HBr에 의한 탈보호.

본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물(I) 및 특히 식(II) 내지 (VIII) 중 하나에 더 구체적으로 해당되는 화합물들이 LTA₄히드롤라제 저해 특성을 가지고 있다는 것을 밝혔다.

이들 화합물은, 특히 항염증 치료 분야에서 유익한 치료 활성을 가지고 있다.

이들 화합물은 또한 유익한 항관절염 활성을 가지고 있다.

본 발명의 화합물은 또한 항건선 특성(antipsoriatic properties)을 가지고 있다.

더욱이, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 시클로옥시게나제 저해제에 의하여 유도되는 LTB₄의 조직내 수준이 증가하는 것을 예방한다는 것을 밝혔다.

따라서, 이들 화합물은 시클로옥시게나제 저해제의 어떤 기이 염증전 부작용(paradoxical pro-inflammatory side effects)의 예방에 유용하다.

마지막으로, LTB₄는 퍼옥시좀의 증식을 유도하는 수용체에 대한 내재적 리간드이기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 간보호 및 항체세포분열 작용의 분야에 적용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 주제는 또한 특히 항염증 또는 항관절염 치료를 위한, LTA₄히드롤라제의 활성의 저해제로서 작용하는 약제로서의 식(I)의 화합물 및 특히 식(II) 내지 (VIII) 중의 하나에 더욱 구체적으로 해당하는 화합물의 용도이다.

본 발명의 주제는 또한 항건선 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 주제는 또한 간보호 또는 항체세포분열 약제로서의 이들 화합물의 용도이다.

본 발명의 주제는 또한 특히 시클로옥시게나제 저해제에 의하여 유도되는 LTB₄의 과생산의 치료를 위한, 약제로서의 그러한 화합물의 용도이다.

본 발명의 주제는 또한 LTA₄히드롤라제의 활성 저해를 위한 약제의 제조를 위한, 그러한 화합물(I) 및 특히 식(II) 내지 (VIII) 중의 하나에 더욱 구체적으로 해당하는 화합물의 용도이다.

본 발명의 주제는 또한 특히 상기한 치료를 위한 약제의 제조를 위한 그들 화합물의 용도이다.

식(I)의 화합물 및 특히 식(II) 내지 (VIII) 중의 하나에 더욱 구체적으로 해당하는 화합물은, 생리학적으로 허용가능한 부형제(賦形劑)(vehicle) 또는 첨가제(excipient) 중에 주입될 수 있다.

따라서, 본 발명의 주제는 또한 생리학적으로 허용가능한 부형제(賦形劑)(vehicle) 또는 첨가제(excipient)와 조합된, 치료법적으로 효과적인 양의 식(I)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 식(I)의 화합물 및 특히 식(II) 내지 (VIII) 중의 하나에 더욱 구체적으로 해당하는 화합물은, 시클로옥시게나제 저해제와 조합되어 또한 사용될 수 있다.

본 발명은 따라서, 생리학적으로 허용가능한 부형제(賦形劑)(vehicle) 또는 첨가제(excipient)와 선택적으로 조합된, 치료법적으로 효과적인 양의 화합물(I) 및 특히 식(II) 내지 (VIII) 중의 하나에 더욱 구체적으로 해당하는 화합물 및 치료법적으로 효과적인 양의 시클로옥시게나제 저해 화합물을 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라서 유용한 시클로옥시게나제 저해제의 예들은 아스피린(아세틸살리실산), 이부프로펜(ibuprofen) 및 디클로페낙(diclofenac)이다.

본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은 국부적 피하 또는 안구 경로를 통하여, 비경구적 경로를 통하여 또는 경구 경로를 통하여 유익하게 주입될 수 있으며, 특히 경구 경로가 바람직하다.

본 발명의 주제는 또한 인간의 LTA₄히드롤라제의 활성을 저해시키는 치료 방법이다.

본 발명의 주제는 또한 상기에서 나타낸 치료를 위한 그러한 방법이다.

본 발명의 주제는 또한, 특히 시클로옥시게나제 저해제에 의하여 유도되는 LTB₄의 과생산을 치료하기 위한 방법이다.

본 발명의 기타의 잇점 및 특성은 비한정적 설명에 의하여 주어진 식(I)의 화합물의 제조의 실시예 및 하기한 그 생물학적 결과로부터 분명해질 것이다.

식(I)의 화합물의 실시예를 요약한 표를 아래에 나타내었다:

실시예1

하이드로클로라이드형의 에틸 세리네이트 11.98g(90mmol)을 CH₂Cl₂155ml에 녹였다. 트리메틸실릴 클로라이드 22.78g(209.68mmol)을 불활성 분위기하에서 첨가하였다.

반응매질(medium)은 20분 동안 환류시키면서 가열하였으며, 그 후 온도를 다시 실온이 되게 하였다. 다음으로 CH₂Cl₂60ml 중의 트리에틸아민 21.2g(209.90mmol) 첨가하고, 상기 반응매질을 45분 동안 환류하면서 가열하였다.

다음으로 상기 반응매질을 0℃로 냉각시켰으며, CH₂Cl₂22ml 중의 무수 메탄올 5.4ml(135mmol) 용액을 첨가하였다.

반응매질의 온도를 실온으로 상승되도록 하고, NEt₃9.1g(90mmol) 및 트리틸 클로라이드 25g(90mmol)을 연속적으로 첨가하고 상기 반응매질을 실온에서 밤새 저었다.

상기 반응매질을 진공하에서 농축시키고, Et₂O 200ml 중에 부었다. 이것을 물(1회 30ml)로 세척하였다.

상기 반응매질을 MgSO₄상에서 건조시키고, 다시 이를 여과시키고 진공하에서 농축시켰다.

소망의 화합물 38.8g이 얻어졌다.

실시예2

THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(NBu₄F) 1몰 용액 50ml를 실온에서, THF 53ml 중의 실시예1의 산물 38.8g의 용액에 첨가하였다. 반응매질을 실온에서 10분 동안 저었다.

다음으로 Et₂O 500ml를 첨가하고 유기상은 포화된 수상 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액(2회 60ml)으로 연속하여 세척하고, 그 후 포화된 수상 소듐 티오설페이트 용액(2회 60ml)으로 연속하여 세척하였다. 상기 유기상은 MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과하여 진공하에서 농축하였다. 얻어진 오일상 잔류물(oily residue)은 페트롤리엄 에테르/Et₂O(1/1) 혼합물 및 다음으로 용출액으로서 Et₂O를 사용한 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)에 의하여 정제되었다.

소망의 화합물 29.31g(78mmol)을 얻었다.

실시예3

트리페닐포스핀 4.8g(1.07 당량) 및 4-페닐페놀 4.65g(1.46 당량)을 톨루엔 200ml 중의 실시예2의 아미노 에스테르 6.5g(17.2mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응매질을 5분 동안 격렬하게 저어준 다음, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 3.70g(1.07 당량)을 첨가하였다.

반응매질을 실온에서 밤새 저어주고, 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 오일상 잔류물을 에테르-페트롤리엄 에테르(5/95) 혼합물을 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

위와 같이 하여 소망의 화합물 6.6g(12.15mmol)을 얻었다.

실시예4

실시예3의 아미노 에스테르 6.6g(12.15mmol)을 포름산 85ml의 존재하에서 실온에서 5시간 동안 격렬하게 저었다. 다음으로 반응매질을 건조될 때까지 증발시켜 백색 고체를 얻었고, 이를 100ml의 물 중에 넣었다. 수상은 Et₂O(3회 20ml)로 세척한 다음, 소듐 하이드로겐 카르보네이트를 사용하여 염기화하였다. 다음으로 상기 염기성 수상을 에틸 아세테이트(3회 20ml)로 추출하였다. 상기 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과시키고 진공하에서 농축시켰다.

소망의 화합물 1.86g(6.6mmol)을 얻었다.

실시예5

실시예4의 산물 1.86g(6.2mmol)을 1N NaOH 6.5ml과 혼합하고, 반응매질을 실온에서 밤새 저었다.

수상은 에틸 에테르(1회 10ml)로 세척한 다음 진공하에서 농축되었다. 다음으로 1N HCl 15ml를 첨가하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하여 P₂O₅상에서 진공하에서 건조시켰다.

아미노산 하이드로클로라이드 1.26g(3.75mmol)을 얻었다(녹는점=225℃).

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치한다.

실시예6 (방법 a)

페놀 17.41g(185.25mmol), THF 14.5ml 및 9N NaOH 62ml를 둥근-바닥 플라스크(round-bottomed flask)에 넣었다.

1,4-디브로모부탄 40g(185.25mmol)을 방울 방울 첨가하였다.

반응매질을 45분 동안 환류하면서 가열하였다.

유기상을 물 30ml로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과하여 건조시켰다. 오일상 잔류물을 경사 날개 회전 진공 펌프(slide vane rotary vacuum pump)에 의하여 만들어진 진공하에서 증류하였다. 80∼105℃에서 증류된 분획을 1mmHg 하에서 회수하였다.

무색 오일(oil) 15.96g(37%)을 얻었다.

실시예7 (방법 b)

4-하이드록시디페닐메탄 11g(60mmol), 1,4-디브로모부탄 64.8g(300mmol), 분말 K₂CO₃41.5g(300mmol) 및 무수 DMF 94ml를 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 연속적으로 주입하였다.

반응매질을 실온에서 밤새 저었다. 여과시키고, 그 여과액을 에틸 아세테이트 300ml 중에 넣었다. 유기상은 포화된 수성 NaCl 용액(100ml 3회)으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과하여 농축시켰다.

과량의 1,4-디브로모부탄은 진공하에서 증류되었다. 소망의 산물에 해당하는 오일상 잔류물 18g(56.5mmol)을 얻었다.

실시예8 내지 17은 상기한 방법(a 또는 b) 중 하나에 의하여 제조되었다.

실시예18

EtOH 32ml 중의 소듐 1.27g(55.21mmol)으로부터 제조된 소듐 에톡사이드 용액을 디에틸 말로네이트 14.3g(89.37mmol) 및 실시예7의 브롬화된 유도체 6.78g(21.27mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응매질을 4시간 동안 환류하면서 가열하였다.

상기 반응매질을 진공하에서 농축하고, 잔류물(residue)은 물 속에 넣고 Et₂O로 추출하였다.

에테르상을 물로 3번 세척하였고, MgSO₄상에서 건조시켰고, 이를 정제한 다음 농축하였다. 과량의 디에틸 말로네이트를 진공 증류에 의하여 제거하였다.

황색 오일 6.4g(수율 76%)을 얻었다.

실시예 19 내지 25는 실시예 18에 설명된 바와 같은 과정에 의하여 제조된 것이다.

실시예26

EtOH 16ml 중의 포타슘 하이드록사이드 1.09g(16.51mmol) 용액을 0℃의 EtOH 3ml 중의 실시예18의 디에스테르 6.4g(16.08mmol) 용액에 첨가하였다.

반응매질을 0℃에서 밤새 동안 저었다.

다음으로 상기 반응매질을 농축하였다. 잔류물(residue)은 물 100ml 중에 넣고 Et₂O(30ml 2회)로 세척하였다. 수상을 냉각시킨 다음, 농축 염산 용액으로 산성화시켰다. 이 수상을 에테르(40ml 2회)로 추출하였다. 에테르상을 합쳐, MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과 및 농축하였다. 아주 점도가 높은 황색 오일 4.71g(79%)을 위와 같이 하여 얻었다.

실시예 27 내지 33은 실시예 26에 설명된 바와 같은 방법에 의하여 제조된 것이다.

실시예34

톨루엔 20ml 중의 실시예 26의 모노애시드 4.71g 용액에 DPPA 3.67g(13.33mmol)을 방울 방울 첨가한 다음, NEt₃1.34g(13.33mmol)을 방울 방울 첨가하였다. 반응매질을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응매질을 실온이 되게 하고, 여기에 벤질 알콜 1.65g(15.27mmol)을 첨가하고, 이 반응매질을 80℃로 밤새 가열하였다. 톨루엔상을 물(1회 10ml), 포화된 수상 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액(1회 10ml) 및 물(1회 5ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기상은 MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과하여 진공하에서 농축시켰다.

조산물(crude product) 6.5g을 얻었다. 조산물을 용출액으로서 에틸 에테르-페트롤리엄 에테르(3/7)로 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 카르바메이트(무색 오일) 4.55g(9.55mmol ; 수율=75%)을 얻었다.

실시예 35 내지 41은 실시예 34에 설명된 바와 같은 방법에 의하여 제조된 것이다.

실시예42

실시예37의 카르바메이트 1g(2.04mmol)을 EtOH 20ml 중에 용해시켰다. 다음으로 10% Pd/C 100mg을 첨가한 다음, 반응매질을 실온에서 약 1바의 압력에서 밤새 수소화시켰다.

이 현탁액을 셀라이트(celite) 상에서 여과시킨 다음, 증발시켜 건조시켰다. 오일상 잔류물(oily residue)을 농축 수상 HCl 용액에 넣었다. 산성 수상을 Et₂O(2회 20ml)로 세척하였다. 수상을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 일정 질량까지 P₂O₅상에서 진공하에서 건조시켰다. 백색 고체 0.64g(수율 80%)을 위와 같이 하여 얻었다.¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예43

MeOH 20ml 중의 실시예34의 에스테르 4.55g(9.55mmol)의 용액에 1N NaOH 용액 11.5ml를 첨가하였다. 반응매질을 밤새 계속하여 저었다.

MeOH를 진공하에서 증발시킨 다음, 잔류 수상을 에틸 에테르(2회 15ml)로 세척하였다.

염기성 수상을 약 5℃로 냉각시키고, 1N HCl 용액으로 pH=1까지 산성화시키고, 에틸 에테르(2회 20ml)로 추출하였다. MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과 및 진공하에서 농축시킨 후, 백색 고체 3.33g(78%)을 얻었다.

실시예 44 내지 50은 실시예 43에 설명된 바와 같은 과정에 의하여 제조된 것이다.

실시예51

실시예43의 카르바메이트 0.89g(1.99mmol) 및 아세트산 중의 포화된 기상 HBr 용액 5ml를 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 2시간 동안 저었다.

아세트산을 진공하에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 무수 에틸 에테르 중에서 분쇄(triturate)시켰다. 반응매질을 여과시키고 에틸 에테르로 세척하였다. 백색 고체를 P₂O₅상에서 진공하에서 건조시켰다. 소망의 아미노산 0.52g(66%)을 얻었다(녹는점 > 200℃).

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예 52 내지 58은 실시예 51에 설명된 바와 같은 과정에 의하여 제조된 것이다.

실시예59

실시예18의 말로닉 디에스테르 9.25g(23.24mmol)을 물 10ml로 희석시켰다. 여기에 소듐 히드록사이드 펠렛 2.32g(58.00mmol)을 첨가하였다.

반응매질을 1시간 30분 동안 환류하면서 저어며 가열하였다.

물로 희석시키고 Et₂O(1회 15ml)로 세척하였다.

수상을 냉각시키고, 농축 수상 염산 용액으로 pH=1까지 산성화시켰다. 반응매질을 Et₂O(2회 25ml)로 추출하였다. 에테르상을 합치고, MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과시켜 농축시켰다. 백색 고체 7.92g(100%)을 얻었다.

실시예60

AcOEt 50ml 중의 실시예59의 말로닉 디애시드 7.92g(23.15mmol)의 용액에 디에틸아민 1.69g(23.15mmol) 및 다음으로 파라포름알데히드 1.04g(30.40mmol)을 첨가하였다.

반응매질을 30분 동안 환류시키면서 가열하였다.

다음으로 용액을 얼음 및 수조(water bath)를 사용하여 냉각시키고, 물 10ml로 희석시킨 다음, 3N HCl 용액으로 pH=1까지 산성화시켰다. 수상을 제거하였다. 유기상을 물(1회 10ml)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과 및 농축시켰다.

백색 고체 6.04g(84%)을 얻었다.

실시예61

무수 EtOH 15ml 중의 소듐 0.44g(19.13mmol) 용액을 환류하면서 가열하였다. 뜨거운 물 1ml 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.35g(19.42mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 반응매질을 얼음 상에서 5℃로 냉각시키고, 여과시키고, 침천물을 무수 EtOH 2ml로 세척하였다.

실시예60의 아크릴산 3g(9.70mmol)을 상기 여과액에 첨가하였다. 반응매질을 저어면서 24시간 동안 환류하면서 가열하였다.

반응매질을 여과하고, 물, EtOH 및 다음으로 에틸 에테르로 세척하였다. 백색 고체(22%) 0.71g(녹는점 > 200℃)을 얻었다.¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예62

실시예15의 염소화된 유도체는 실시예18에 기술된 바와 같은 방법에 의하여 디에틸 말로네이트와 반응한다. 위와 같이 얻어진 말로네이트는 실시예59에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 비누화되어 소망의 화합물이 된다.

실시예63

실시예62의 디애시드를 기체상 방출이 없어질 때까지 140℃까지 가열함으로써 탈탄산화시켜(decarboxylated) 소망의 산이 만들어진다.

실시예64

무수 Et₂O 210ml 중의 LiAlH₄7.35g(193.67mmol)의 현탁액에 무수 Et₂O 138ml 중의 실시예63의 산 31.34g(161.36mmol) 용액을 첨가하였다. 반응매질을 실온에서 밤새 저었다.

이것을 얼음상에서 5℃까지 냉각시키고, 여기에 물 5.25ml, 15% NaOH 5.25ml및 물 15.75ml를 연속적으로 첨가하였다. 2시간 동안 저은 후, 반응매질을 여과시키고, 에틸 에테르로 씻고 상기 여과액을 농축하였다.

알콜 19.97g(68%)을 얻었다.

실시예65

CH₂Cl₂135ml 중에 용해된 실시예64의 알콜 19.77g(110.8mmol) 용액을 0℃로 냉각된 CH₂Cl₂220ml 중의 PCC 48g(222.67mmol) 용액에 첨가하였다. 반응매질을 실온에서 3시간 동안 저어주고, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발시켜 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(에틸 에테르/헵탑 4/6)에 의하여 정제하였다. 알데히드 9.94g(55.77mmol)을 얻었다.

실시예66

벤질 카르바메이트 6.75g(44.6mmol), 디에틸 포스파이트 6.5g(44.6mmol) 및 아세틸 클로라이드 33.5ml를 혼합하였다. 이 혼합물을 -5℃까지 냉각시키고, 실시예65의 알데히드 9.94g(55.77mmol)을 방울 방울 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 한 시간 동안 저은 다음, 실온에서 밤새 저었다.

과량의 아세틸 클로라이드를 진공하에서의 증발에 의하여 제거시킨 다음, 잔류물을 CH₂Cl₂50ml 중에 넣었다. 반응매질을 물(1회 30ml), 포화된 수성 소듐 비설파이트 용액(2회 30ml), 포화된 수성 NaHCO₃용액(3회 30ml) 및 물(1회 60ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과시키고, 농축하였다. 조산물 20.19g을 얻었으며, 이 산물을 가지고 실리카에서 크로마토그래피를 실시하였다(용출액 Et₂O).

위와 같이 하여, 산물 10.93g(54.5%)를 얻었다.

실시예67

실시예66의 포스포네이트 1.3g(2.4mmol) 및 아세트산 중의 30% 기상 HBr 용액 3.5ml를 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 24시간 동안 계속 저었다.

반응매질을 증발시켜 건조시키고, 오일상 잔류물을 무수 Et₂O 중에서 분쇄시키고, 물을 첨가하여 형성된 고체를 여과하였다. 반응매질은 P₂O₅상에서 진공하에서 건조되었다. 백색 고체 0.62g(1.44mmol)을 얻었다.

녹는점: > 250℃.

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예68

트리에틸포스포노아세테이트 4.9g(21.9mmol)을 무수 DMF 21ml 중에 용해시켰다. 반응매질을 얼음 상에서 0℃까지 냉각시키고, NaH 0.56g(21.9mmol)을 나누어서 첨가하였다. 반응매질을 0℃에서 15분 동안 저었다.

무수 DMF 13ml 중의 실시예16의 브롬화된 유도체 5.33g(21.9mmol) 용액을 첨가하였다. 반응매질을 실온에서 밤새 저었다.

반응매질은 Et₂O로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기상은 MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과하고, 농축시켰다. 오일상 잔류물 6.9g을 얻었으며, 이 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시켰다(용출액 Et₂O).

오일 5.33g(63%)을 얻었다.

실시예69 내지 71은 실시예68에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 얻어진 것이다.

실시예72

MeOH 32ml 중의 실시예68의 유도체 5.33g(13.8mmol) 용액을 1M LiOH 20.7ml와 함께 저었다. 반응매질을 환류하면서 1시간 동안 가열시켰다.

반응매질을 증발시켜 건조시키고, 물을 첨가하고, 반응매질을 Et₂O로 세척하였다. 수상을 1N HCl 용액으로 산성화시키고, Et₂O로 추출하였다. 에테르상을 합치고, MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과 및 농축시켰다. 소망의 산 3.93g(79%)를 얻었다.

실시예73 내지 75는 실시예72에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 얻어진 것이다.

실시예76

실시예34에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 실시예72의 산을 카르바메이트 76으로 전환시켰다.

실시예77 내지 79는 실시예34에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 얻어진 것이다.

실시예80

실시예67에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 실시예76의 포스포네이트를 아미노포스포닉 유도체로 전환시켰다(녹는점 > 250℃).

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예81 내지 83은 실시예67에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 얻어진 것이다.

실시예84

실시예84의 화합물은 실시예7(방법 b)에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 1,4-디브로모부탄 및 4-(시클로헥실메틸)페놀(Helv. Chem. Acta.Vol 77, (1994), 1241 및 1255)로부터 제조된다.

실시예85

실시예85의 산물은 실시예51의 합성을 위하여 사용된 것과 같은 반응 순서에 의하여 제조된다.

녹는점 : 121℃.

실시예86

실시예19의 디에스테르를 실시예59에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 비누화시켰다.

실시예87

실시예86의 디애시드를 130℃에서 30분 동안 디카르복실레이션시켰다.

무수 Et₂O 30ml 중에서 디카르복실레이션시킨 후 얻어진 산 10.27g(36.1mmol) 용액을 무수 Et₂O 47ml 중의 LiAlH₄1.64g(1.2 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응매질을 실온에서 밤새 저었다.

가수분해 및 여과 후, 소망의 알콜 7.68g(28.4mmol)을 얻었다.

실시예88

CH₂Cl₂35ml 중에 용해된 전실시예의 알콜 7.68g(28.4mmol)을 CH₂Cl₂56ml 중에 용해된 피리디늄 클로로크로메이트 12.25g(2 당량)에 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응매질을 실리카 상에서 여과시키고, 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제시켰다(용출액 7/3 헵탄/Et₂O).

알데히드 4.63g(17.25mmol)을 얻었다.

실시예89

NaH 523mg(1.2 당량)을 무수 THF 52ml 중의 트리메틸포스포노아세테이트 3.77g(1.2 당량) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응매질을 0℃에서 15분 동안 저은 다음, 무수 THF 20ml 중의 실시예88의 알데히드 4.63g(17.25mmol)의 용액을 첨가하고, 반응매질을 실온에서 4시간 동안 저었다.

반응매질을 증발시키고, 물을 첨가하였다; 반응매질을 Et₂O로 추출하고, MgSO₄로 건조시킨 다음 증발시켰다. 이 반응매질을 실리카 상의 크로마토그래피(용출액 1/9 Et₂O/헵탄)에 의하여 정제시켰다.

소망의 에스테르 2.56g(7.89mmol)을 얻었다.

실시예90

1N NaOH 16ml를 MeOH 26ml 중에 녹인 전실시예의 에스테르 2.56g(7.9mmol)에 첨가하였다. 반응매질을 환류시키면서 한 시간 동안 가열하고, 1N HCl로 산성화시키고, Et₂O로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 이를 여과 및 농축시켰다.

소망의 아크릴산 2.36g(7.6mmol)을 얻었다.

실시예91

전실시예의 산을 실시예61에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 처리하였다.

녹는점 : 205℃.

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예92

디에틸 메틸 말로네이트를 실시예18에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 실시예7의 브롬화된 유도체로 알킬화시켰다.

실시예93

실시예92의 산물을 실시예51이 합성에 사용된 바와 같은 반응순서에 의하여 처리하였다.

녹는점 : 196℃.

실시예94

실시예94의 산물을 얻기 위하여, 실시예38의 카르바메이트를 실시예42에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 수소화시켰다.

녹는점 > 250℃.

실시예95

디에틸 포스파이트를 디페닐 포스파이트로 바꾸는 것을 제외하고는 실시예66에 기술된 바와 같은 과정이 이용되었다.

실시예96

전실시예의 산물 0.5g(1mmol)을 2시간 동안 30% HBr/CH₃COOH 2ml 중에서 저었다.

반응매질을 증발시켜 건조시키고, 염의 침전이 생길 때까지 건조 Et₂O 중에서 분쇄시켰다.

소망의 산물 0.4g을 여과 및 건조 후 얻었다.

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예97

NBu₄Br 0.3g 및 2N NaOH 8ml를 실시예66의 산물 1g(2.22mmol)에 첨가하였다.

반응매질을 실온에서 2일 동안 저었다.

반응매질을 물로 희석시키고, Et₂O로 세척하였다. 수상을 1N HCl로, 다음으로 농축 H₂SO₄로 산성화시켰다. 반응매질을 Et₂O로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켰다. 소망의 산물 0.41g을 얻었다.

실시예98

실시예97의 산물을 실시예96에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 탈보호시켰다(deprotection).

실시예99

실시예65의 알데히드를 트리데카날로 바꾼 것을 제외하고는 실시예66에 기술된 바와 같은 과정을 사용하였다.

실시예100

실시예99의 산물을 실시예67에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 탈보호시켰다.

녹는점 : 252℃

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예101

3-브로모-1-프로판올 4.4g(31.67mmol), 4-하이드록시디페닐메탄 4.9g(26.5mmol), 분말 K₂CO₃11g(79.59mmol) 및 무수 DMF 45ml를 에를렌마이어 플라스크에 연속적으로 주입시켰다.

반응매질을 실온에서 밤새 저었다.

반응매질을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트 30ml에 넣었다. 유기상을 물(2회 10ml)로, 다음으로 포화된 수성 NaCl 용액(1회 10ml)으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다.

잔류물을 에틸 에테르/헵탄(50/50) 혼합물로 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 예상 산물 5.35g(22.07mmol)을 얻었다.

실시예102

실시예101의 알콜을 실시예88에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 산화시켰다.

실시예103

트리메틸포스포노아세테이트 2.97g(1.1 당량) 및 리튬 하이드록사이드 0.69g(1.1 당량)을 무수 THF 15ml 중의 실시예102의 알데히드 3.56g(14.8mmol) 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응매질을 아르곤하에서 실온에서 밤새 저었다. 에틸 에테르 100ml를 물(2회 10ml) 및 포화된 수성 NaCl 용액(1회 10ml)로 세척하였다.

유기상을 분자 체 상에서 건조시키고, 이를 여과 및 농축시켰다. 반응매질을 실리카 상의 크로마토그래피(용출액, Et₂0/헵탄 1/9)에 의하여 정제하였다.

소망의 에스테르 2.27g(7.66mmol)을 얻었다.

실시예104

실시예103의 에스테르를 실시예90에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 비누화시켰다.

실시예105

녹는점 : 240℃.

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

실시예106

4-하이드록시디페닐메탄 10g(54.28mmol), nBu₄NBr 1.86g(0.1 당량), 에틸렌카르보네이트 7.2g(1.5 당량) 및 무수 DMF 100ml를 목이 3개인 둥근 바닥 플라스크(three-necked round-bottomed flask)에 연속적으로 첨가하였다. 이 반응매질을 4시간 동안 아르곤하에서 140℃로 가열하였다. 이 온도가 실온으로 되게 하고, 에틸 에테르 100ml를 첨가하고, 유기상을 물(3회 40ml), 다음으로 포화된 수성 NaCl 용액(1회 20ml)으로 세척하였다. 이 유기상을 분자 체 상에서 건조시키고, 이를 여과 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르/헵탄(50/50) 혼합물로 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

예상 산물 6.4g을 얻었다.

실시예107

실시예106의 알콜 3.41g(15mmol)에 약 +5℃의 온도에서, SOCl₂2.14g(1.2 당량), 다음으로 이미다졸 76mg(1.1mmol)을 첨가하였다. 반응매질을 실온에서 15분 동안, 다음으로 100℃에서 4시간 동안 저었다. 다음으로 반응매질을 실온이 되게 하고, 물 20ml를 첨가하고, 수상을 NaHCO₃로 중화시키고, 에틸 에테르(2회 20ml)로 추출하였다. 유상을 분자 체 상에서 건조시키고, 이를 여과 및 농축하였다. 예상된 염소화된 유도체 3.45g(13.98mmol)을 얻었다.

실시예108

실시예108의 디에스테르를 염소화된 유도체107을 출발물질로 하는 것을 제외하고는, 실시예18에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 제조하였다.

실시예109

실시예108의 디에스테르를 실시예59에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 비누화시켰다.

실시예110

실시예109의 디애시드를 실시예87에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 디카르복실레이션시키고 환원시켰다.

실시예111

실시예110의 알콜을 실시예88에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 산화시켰다.

실시예112

실시예111의 알데히드를 실시예103에 기술된 바와 같은 과정에 의한 위티히 호르너 반응(Wittig Horner reaction)에 의하여 에스테르112로 전환시켰다.

실시예113

실시예112의 에스테르를 실시예90에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 비누화시켰다.

실시예114

산113을 실시예61에 기술된 바와 같은 과정에 의하여 처리하였다.

녹는점: 226℃

¹H NMR 결과는 화학 구조와 일치하였다.

생물학적 활성

본 발명에 따른 화합물의 생물학적 시험

1) 재조합 LTA ₄ 히드롤라제의 아미노펩티다제 활성의 저해

상기 화합물을 인간 재조합 LTA₄히드롤라제(Minami 등,FEBS Letters, 1988, 229: 279)를 사용하여 시험하였다.E.coliJM109에 의하여 발현된 LTA₄히드롤라제를 Minami 등(J.Biol.Chmem., 1987, 262: 13873)에 의하여 주로 정제하였다.

효소의 아미노펩티다제 활성의 저해는 96웰 마이크로플레이트에서의 형광측정법에 의하여 측정하였다. 재조합 효소(50mM Tris-HCl 50㎕ 중의 0.5㎍ pH 7.4)를 저해제 및 디티오트레이톨(DTT, 10^-5M)의 존재하에서 37℃에서 10분 동안 전배양하였다. 기질 알라닐-아미도-메틸쿠마린(Ala-AMC, 25μM-Tris HCl 50mM, pH7.4)을 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 배양을 계속하였다. AMC의 배출을 형광측정법(fluorimetry)으로 측정하였다.

본 발명에 따른 화합물의 특이성을 평가하기 위하여, 이들 일부를 막 아미노펩티다제 M(EC 3.4.11.2)의 활성을 저해할 수 있는 능력이 있는지에 대하여도 또한 검사하였다. 상기와 동일한 시험을 아미노펩티다제 M(Pierce, USA) 0.1㎍으로 행하였다.

2) 인 비트로(in vitro)에서의 LTB ₄ 의 생합성의 저해

LTB₄의 생합성을 본 발명에 따른 LTA₄히드롤라제의 저해제의 존재하에서 인간 전혈에서 측정하였다. 소듐 헤파리네이트 중에 수집된 혈액 시료 50㎕를 저해제(50mM Tris-HCl, 0.15M NaCl, 10^-5M DTT, pH 7.4)의 존재하에서 37℃에서 10분 동안 전배양하였다.

LTA₄기질은 LTA₄메틸 에스테르(Cayman Chemical Co., USA)의 알칼라인 가수분해에 의하여 신선하게 제조된 것이었다. LTA₄(50mM Tris-HCl, 0.15M NaCl, 0.5% BSA 중의 1μM, pH 7.4)의 존재하에서 10분 동안 배양한 후, 반응을 1.5mM NaN₂, 0.4M NaCl, 1mM EDTA, 0.1% BSA를 포함하는 pH 7.4, -4℃의 0.1M 포타슘 포스페이트 중에 1/20으로 희석시킴으로써 정지시켰다.

LTB₄를 효소연결면역검정법(enzyme-linked immunoassay)으로 검사하였다(Cayman Chemical Co., USA).

3) 엑스 비보(ex vivo)에서의 LTB ₄ 의 생합성의 저해

본 발명에 따른 LTA₄히드롤라제 저해 화합물을 1.25% 메틸 셀룰로즈에 현탁시키고, 10mg/kg의 도우즈로 경구 경로로 쥐에 투여하였다. 30분 뒤에 쥐를 희생시키고, 리튬 헤팔리네이트 중에 혈액을 수집하였다. 다음으로, 위에서처럼 혈액을 LTA₄의 존재하에서 37℃에서 10분 동안 배양한 다음, 형성된 LTB₄를 효소연결면역검정법으로 검사하였다.

본 발명의 화합물은 인 비트로에서 낮은 농도(예를 들면, 화합물51의 Ki는32nM) 및 경구 경로에 의한 낮은 도우즈(< 1mg/kg, 또는 심지어 < 0.1mg/kg)에서 활성이 있는 것으로 증명되었다.

본 발명에 따른 화합물, 특히 식(II) 및 (VI) 중 하나에 해당하는 화합물은 인 비트로 및 인 비보에서 LTA₄히드롤라제를 저해하게 한다. 이들은 또한 LTB₄의 생합성을 저해할 수 있게 하는데, 이로 인해 인간 치료에 있어 관심 화합물이 되고 있다.

본 발명에 따른 화합물은 특히 경구 경로에 의하여 투여될 수 있다.

이들은 또한 생체적합성이 좋고 독성이 낮은 것으로 나타났다.

본 발명에 따른 화합물, 특히 아미노펩티다제 형의 화합물은 작용기간이 길다.

따라서, 이들 화합물은 24시간 이상의 기간에 걸쳐, 랫트에서 1 내지 10mg/kg의 도우즈로 경구 경로에 의하여 투여된 후 혈액 LTA₄히드롤라제 활성의 완전한 저해를 초래하였다.

Claims

다음의 식(I)에 해당하는 화합물:

(식에서,

- X는 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) -NH₂

ii)

- n₁및 n₃은 0 또는 1이고, 단, (n₁+n₃)은 0 또는 1이며,

- n₂는 0 내지 10이고,

- Y는 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) -O-

ii) -CH₂-

iii) -S-

iv) -NH-

v) -OCH₂-

- R¹은 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) 수소 원자

ii) 저급 알킬기

iii) 시클로알킬기

iv) 치환되지 않았거나, 할로겐 원자 및 CF₃, 저급 알킬, 저급 알콕시, NH₂, NO₂, CN, OH, CO₂H, OPh, OCH₂Ph, SCH₃, SCH₂CH₃및 NHCOR⁶기로부터 선택되는 치환체로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기

v)α- 또는 β-나프틸기

vi) 안트라센기

vii) -A²-(CH₂)_n4-A¹여기서,

n₄는 0 내지 4이고,

A¹및 A²는 각각 독립적으로 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

a) 시클로알킬

b) 치환되지 않았거나, 할로겐 원자 및 CF₃, 저급 알킬, 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환체로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기

c) 2-, 3- 또는 4-피리딜

d) 2- 또는 3-티에닐

e) 2- 또는 3-푸릴

f) 2-, 3- 또는 4-피페리딜

g) 시클로알켄

viii) 2-, 3- 또는 4-피리딜기

ix) 2- 또는 3-티에닐기

x) 2- 또는 3-푸릴기

xi)

- Z는 다음의 기로부터 선택되는 것이고,

i) -COOR⁷

ii)

iii)

iv)

v) -SO₃H

vi) -SO₂NHR¹¹

vii) -CONHSO₂R¹¹

- R²및 R³는 각각 독립적으로 다음의 기로부터 선택되는 것이고:

i) 수소 원자

ii) 저급 알킬기

iii) 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기

iv) CF₃기

v) 할로겐 원자

-R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기, 치환되지 않았거나, 할로겐 원자, CF₃기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 OH기로 치환된 페닐기로부터 선택되는 것이고,

- n₅는 0 내지 2이고,

- R⁶은 저급 알킬기를 나타내고,

- R⁷은 수소 원자, 저급 알킬기, -(CH₂)_n6-Ph기를 나타내고, n₆은 0 내지 4이고, Ph는 치환되지 않았거나, 할로겐 원자, CF₃기, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 OH기로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기이고,

- R⁸및 R⁹는 독립적으로 수소 원자, 페닐기, 저급 알킬기 및 저급 아세틸티오알킬렌기이고,

- R¹⁰은 저급 알킬기, -(CH₂)_n7-Ph기를 나타내고, n₇은 1 내지 6이고, Ph는 치환되지 않았거나, 할로겐 원자, CF₃기, 저급 알킬 또는 저급 알콕시기로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기이고,

- R¹¹은 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타낸다.)

또는 그 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 치료법적으로 허용가능한 그의 염, 단,

(α) Z가 COOR⁷형의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나, 단일- 또는 다중 치환된 페닐형의 iv)기이면, n₂는 1이 아니며,

(β) 상기 화합물은 α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 또는 α-아미노-5-페녹시펜타노익산은 아니다.
제1항에 있어서, R²및/또는 R³은 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, R²및 R³은 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R²및/또는 R³은 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n₁및 n₃은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n₁및 n₃은 0과 다른 것임을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NH₂를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NH₂를 나타내고/또는 Z는 COOH를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 식(II)에 해당하는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

(단, X, n₂, n₃, Y, R¹및 R⁷은 제1항에서 정의된 의미이다.)
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 식(III)에 해당하는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

(단, X, n₂, n₃및 R¹은 제1항에서 정의된 의미이다.)
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 식(IV)에 해당하는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:

(단, Y, n₂및 n₃은 상기한 의미를 가지고, Ar은 제1항에서 정의된 바의 선택적으로 치환된 페닐기 iv)를 나타내는 R¹기를 의미하거나, A²가 제1항에서 정의된 바의 선택적으로 치환된 페닐기(b)인 vii) -A²-(CH₂)_n4-A¹기를 나타내는 R¹기를 의미한다.)
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NH₂를 나타내고/또는 Z는

를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.

(단, R⁸, R⁹는 수소 원자이고, R¹⁰은 제1항에서 정의된 의미이다.)
제14항에 있어서, X는 NH₂를 나타내고, Z는 -PO(OH)₂를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제7항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 식(V)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물:

(단, X, n₂, Y, R¹, R⁸및 R⁹은 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.)
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 식(VI)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물:

(단, X, n₂및 R¹은 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.)
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 식(VII)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물:

(단, Y 및 n₂는 상기에서 정의된 대로이고, Ar은 제1항에서 정의된 바의 선택적으로 치환된 페닐기 iv)를 나타내는 R¹기를 의미하거나, A²가 제1항에서 정의된 바의 선택적으로 치환된 페닐기(b)인 vii) -A²-(CH₂)_n4-A¹기를 나타내는 R¹기를 의미한다.)
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 식(VIII)에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물:

(단, X, Y, n₂, R¹, R⁸및 R¹⁰은 제1항에서 정의된 의미를 갖는다.)
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n₂는 2 내지 5인 것을 특징으로 하는 화합물.
제18항에 있어서, n₂는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 산소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH₂-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 치환되지 않은 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제10항, 제18항 내지 제21항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 저급 알킬, 저급 알콕시, OPh 및 OCH₂Ph, 바람직하기로는 OPh기로부터 선택되는 기로 단일- 또는 다중 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 -A²-(CH₂)_n4-A¹단위를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제24항에 있어서, A²는 치환되지 않은 것이 바람직한 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제24항 또는 제25항에 있어서, n₄는 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제13항, 제21항 내지 제29항 및 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 페닐, 시클로알킬 또는 시클로알켄기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 Ph, CH₂Ph, CH₂-시클로알킬 또는 CH₂-시클로알켄, 바람직하기로는 CH₂Ph 또는 CH₂-시클로알킬기로 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제21항 및 제34항 내지 36항 중 어느 한 항에 있어서, A¹은 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제24항 내지 제26항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 Ph 또는 CH₂Ph, 바람직하기로는 CH₂Ph기로 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 n₅이 제1항에 정의한 대로 인 다음식의 화합물을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제11항 및 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

1) (S)-O-4-벤질페녹시세린 하이드로클로라이드

2) 2-(RS)-아미노-6-(4-벤질페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

3) 2-(RS)-아미노-5-(4-벤질페녹시)펜타노익산 하이드로브로마이드

4) 2-(RS)-아미노-5-(4-페녹시페녹시)펜타노익산 하이드로브로마이드

5) 2-(RS)-아미노-7-(4-벤질페녹시)헵타노익산 하이드로브로마이드

6) 2-(RS)-아미노-6-(4-페닐페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

7) 2-(RS)-아미노-6-(4-헥실옥시페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

8) 2-(RS)-아미노-8-(4-벤질페녹시)옥타노익산 하이드로브로마이드

9) 2-(RS)-아미노-6-(4-페녹시페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

10) 2-(RS)-아미노메틸-6-(4-벤질페녹시)헥사노익산

16) 2-(RS)-아미노-6-(4-시클로헥실메틸페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

17) 3-(RS)-아미노-7-(4-벤질페녹시)헵타노익산

18) 2-(RS)-아미노-2-메틸-6-(4-벤질페녹시)헥사노익산 하이드로브로마이드

20) 3-(RS)-아미노-5-(4-벤질페녹시)펜타노익산

21) 3-(RS)-아미노-6-(4-벤질페녹시)헥사노익산.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

11) 1-(RS)-아미노-5-(페녹시)펜틸포스포닉산 하이드로클로라이드

12) 1-(RS)-아미노-6-(페녹시)헥실포스포닉산 하이드로브로마이드

13) 1-(RS)-아미노-5-(4-벤질페녹시)펜틸포스포닉산 하이드로브로마이드

14) 1-(RS)-아미노-4-(페녹시)부틸포스포닉산 하이드로브로마이드

15) 1-(RS)-아미노-7-(페녹시)헵틸포스포닉산 하이드로브로마이드

19) 1-(RS)-아미노트리데카닐포스포닉산 하이드로브로마이드.
제1항 내지 제6항, 제10항, 제12항, 제14항, 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X는 다음식의 화합물을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:

(단, R⁴및 R⁵는 제1항에 정의된 의미와 같다.)
제1항 내지 제7항, 제17항 내지 제32항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제7항, 제12항, 제14항, 제17항 내지 제32항 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸및/또는 R⁹는 독립적이고, 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제7항, 제17항 내지 제32항 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸및/또는 R¹⁰은 독립적이고, R⁸은 수소와 다른 것임을 특징으로 하는 화합물.
제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

22) 에틸 2-(RS)-아미노-7-(4-벤질페녹시)-헵타노에이트 하이드로클로라이드

23) 에틸 2-(RS)-아미노-6-(4-벤질페녹시)-헥사노에이트 하이드로클로라이드

24) 디페닐 1-아미노-5-페녹시펜틸포스포네이트 하이드로브로마이드

25) 에틸-하이드로겐-1-아미노-5-페녹시펜틸-포스포네이트 하이드로브로마이드.
약리학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제와 조합된, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 치료법적으로 효과적인 양의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 LTA₄히드롤라제의 활성 저해제로서 작용하는 약제.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 항염증 치료를 위한 약제.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 항관절염 치료를 위한 약제.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 항건선 치료를 위한 약제.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 간보호 치료를 위한 약제.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 항체세포분열 치료를 위한 약제.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 특히 시클로옥시게나제 저해제에 의하여 유도되는 LTB₄의 과생산의 치료를 위한 약제.
LTA₄히드롤라제의 활성을 저해하기 위한 약제의 제조를 위한, Z가 COOR⁷형태의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나, 단일- 또는 다중치환된 페닐 형태의 iv)기이고, n₂=1인 식(I)의 화합물, α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 또는 α-아미노-5-페녹시펜타노익산인 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
항염증 치료를 위한 약제의 제조를 위한, Z가 COOR⁷형태의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나, 단일- 또는 다중치환된 페닐 형태의 iv)기이고, n₂=1인 식(I)의 화합물, α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 또는 α-아미노-5-페녹시펜타노익산인 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
항관절염 치료를 위한 약제의 제조를 위한, Z가 COOR⁷형태의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나, 단일- 또는 다중치환된 페닐 형태의 iv)기이고, n₂=1인 식(I)의 화합물, α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 또는 α-아미노-5-페녹시펜타노익산인 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
항건선 치료를 위한 약제의 제조를 위한, Z가 COOR⁷형태의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나, 단일- 또는 다중치환된 페닐 형태의 iv)기이고, n₂=1인 식(I)의 화합물, α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 또는 α-아미노-5-페녹시펜타노익산인 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
간보호 치료를 위한 약제의 제조를 위한, Z가 COOR⁷형태의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나, 단일- 또는 다중치환된 페닐 형태의 iv)기이고, n₂=1인 식(I)의 화합물, α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 또는 α-아미노-5-페녹시펜타노익산인 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
항체세포분열 치료를 위한 약제의 제조를 위한, Z가 COOR⁷형태의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나, 단일- 또는 다중치환된 페닐 형태의 iv)기이고, n₂=1인 식(I)의 화합물, α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 또는 α-아미노-5-페녹시펜타노익산인 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
특히 시클로옥시게나제 저해제에 의하여 유도되는 LTB₄의 과생산의 치료를위한 약제의 제조를 위한, Z가 COOR⁷형태의 기이고, n₁=n₃=0이고, R²=H이고, R¹은 치환되지 않았거나, 단일- 또는 다중치환된 페닐 형태의 iv)기이고, n₂=1인 식(I)의 화합물, α-아미노-β-페녹시프로피온산, 3-아미노-7-페닐헵타노익산, 3-아미노-6-페녹시헥사노익산, α-아미노-6-페닐헥사노익산 또는 α-아미노-5-페녹시펜타노익산인 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
약리학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제와 선택적으로 조합된, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 치료법적으로 효과적인 양의 화합물 및 치료법적으로 효과적인 양의 시클로옥시게나제 저해제를 활성 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.