JPH11510517A

JPH11510517A - 置換フェネチル化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害

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Publication number: JPH11510517A
Application number: JP9540979A
Authority: JP
Inventors: ジェイウォラニンドナルド
Original assignee: Bayer Corp
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1996-05-15
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 1999-09-14
Anticipated expiration: 2017-05-12
Also published as: AU727899B2; ES2188943T3; ZA974029B; HRP970243A2; DE69717811T2; TW363056B; PE66298A1; CN1124255C; DE69717811D1; PT907632E; SV1997000037A; AU2938597A; ID17424A; HRP970243B1; EP0907632A1; AR007100A1; TNSN97082A1; DK0907632T3; CA2253870C; JP3305328B2

Abstract

(57)【要約】マトリックスメタロプロテアーゼ阻害化合物、その薬学的組成物および前記化合物を使用した病気の治療方法を提供する。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ²⁵は、置換フェニルエチル成分である］を有する。前記化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害のために、ひいてはＭＭＰが関与する状態、例えば、骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害性表皮はく離、水疱症、炎症反応につながる状態、ＭＭＰ活性により媒介されるオステオペニア、顎関節疾患、およびアテローム斑破断からの冠状動脈血栓に抗するために有用である。本発明はまた、前記の状態を治療するための薬学的組成物および方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】置換フェネチル化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害発明の背景技術発明の関する分野本発明は、酵素阻害物質、およびより具体的には、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害するために有用な新規の置換フェネチル化合物またはその誘導体に関する。関連技術マトリックスメタロプロテアーゼ（マトリックスメタロエンド−プロテイナーゼまたはＭＭＰとしてもまた公知である）は、亜鉛エンドプロテイナーゼの１種であり、これは間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１としてもまた公知である）、ストロメリシン(stromelysin)（プロテオグリカナーゼ(proteoglycanase)、トランシン(transin)、またはＭＭＰ−３としてもまた公知である）、ゼラチナーゼＡ（７２ｋＤａ−ゼラチナーゼまたはＭＭＰ−２としてもまた公知である）およびゼラチナーゼＢ（９５ｋＤａ−ゼラチナーゼまたはＭＭＰ−９としてもまた公知である）を含むが、これらに制限されるわけではない。前記のＭＭＰは、ＴＩＭＰ（Tissue Inhibitor of Metallo Proteinase（コラーゲン分解酵素阻害物質）として公知の天然の蛋白様阻害物質と一緒に、線維芽細胞および軟骨細胞を含む種々の細胞から分泌される。前記のＭＭＰは全て、関節軟骨または基底膜の種々の結合組織成分を破壊する能力がある。それぞれのＭＭＰは、不活性プロ酵素として分泌され、これはその後の段階で自身の蛋白分解活性を発揮することができる前に分解されなくてはならない。マトリックス破壊効果に加えて、前記のＭＭＰのいくつか、例えばＭＭＰ−３は、その他のＭＭＰ、例えばＭＭＰ−１およびＭＭＰ−９のためのインビボ活性物質として使用されてきている（Ito，et al.，Arch Biochem．Biophys．267 ，211，1988; Ogata，et al.，J．Biｏl．Chem.，267，3581，1992）。従って、蛋白分解活性のカスケードは、過剰のＭＭＰ−３により誘発されうる。その結果、特殊なＭＭＰ−３阻害物質は、前記の阻害物質により直接阻害されない、その他のＭＭＰの活性を制限することになる。また、ＭＭＰ−３が分解し、かつこのことによりその他のプロテイナーゼ、例えばエラスターゼの内因性阻害物質を不活化することが可能である（Winyard．e t al.，FEBS Letts．279，1，91，1991）。従ってＭＭＰ−３の阻害物質は、その他の破壊プロテイナーゼの内因性阻害物質のレベルを変性することによりその活性に影響を及ぼすことができる。数多くの病気は、過剰の、または望ましくないマトリックス破壊メタロプロテアーゼ活性により、またはＭＭＰ対ＴＩＭＰの比の不均衡により媒介されると考えられている。これらは以下のものを含む：ａ）骨関節炎（Woessner，et al.， J．Biol．Chem.，259(6)，3633，1984; Phadke，et al.，J．Rheumatol．10，85 2，1983）、ｂ）リウマチ性関節炎（Mullins，et al.，Biochem．Biophys．Acta 695，117，1983; Woolley，et al.，Arthritis Rheum．20，1231，1977; Grava llese，et al.，Arthritis Rheum.34，1076，1991）、ｃ）敗血症性関節炎（Wil liams，et al.，Arthritis Rheum．33，533，1990）、ｄ）腫瘍転移（Reich，et al.，Cancer Res.，48，3307，1988およびMatrisian，et al.，Proc．Nat'l．A cad．Sci．USA 83，9413，1986）、ｅ）歯周病（Overall，et al.，J．Perioden tal Res．22，81，1987）、ｆ）角膜潰瘍（Burns，et al.，Invest．Opthalmol ．Vis．Sci．30，1569，1989）、ｇ）蛋白尿（Baricos，et al.，Biochem．J．2 54 ，609，1988）、ｈ）アテローム斑破断からの冠状動脈血栓（Henney，et al. ，Proc．Nat'l．Acad．Sci.，USA 88，8154-8158，1991）、ｉ）大動脈瘤疾患（ Vine，et al.，Clin．Sci．81，233，1991）、ｊ）受胎調節（Woessner，et al. ，Steroids 54，491，1989）、ｋ）栄養障害性（dystrophobic）表皮水疱症（Kr onberger，et al.，J.，Invest．Dermatol．79,208，1 982）、ｌ）外傷性関節損傷による変性軟骨損失、ｍ）炎症反応を引き起こす状態、ＭＭＰ活性により媒介されるオステオペニア、ｎ）顎関節疾患、ｏ）神経系の脱髄症（Chantry，et al.，J．Neurochem．50，688，1988）。新規の治療に対する要求は、特に関節性疾患の場合に重要である。骨関節炎（ＯＡ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ）および敗血症性関節炎の第一の障害作用は、関節軟骨ひいては正常な関節機能の進行性損失である。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は痛みおよび腫張を抑制するために存在するものの、市販の薬剤は前記の軟骨損失を阻止することまたは遅らせることはできない。前記の疾患の最終結果は、関節機能の完全な損失であり、これは関節置換手術によってのみ治療可能である。ＭＭＰ阻害物質は、軟骨損失の進行を停止させるか、または回復に向かわせ、かつ外科的介入を未然に防ぐか、または遅らせることが期待される。プロテアーゼは、転移癌の進行におけるいくつかの段階で重要な要素である。前記のプロセスで、基底膜の構造蛋白質の蛋白分解により、一次部位で腫瘍は拡大し、前記の部位から転移し、ならびに離れた二次部位で定着しかつ浸潤する。また、腫瘍誘発血管形成は、腫瘍成長に必要であり、かつ蛋白分解細胞リモデリングに依存している。種々のタイプのプロテアーゼでの形質移入実験は、マトリックスメタロプロテアーゼが、特定のゼラチナーゼＡおよびＢ（それぞれ、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）における前記のプロセスで支配的な役割を果たすことを示す。前記の分野の概要については、Mullins，et al.，Biochim．Biophys．Acta 695，177，1983; Ray，et al.，Eur．Respir．J ．7，2062，1994; Birkedal-Hansen，et al.，Crit．Rev．Oral Biol．Med．4， 197，1993を参照のこと。さらに未変性のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質ＴＩＭＰ−２（蛋白質）による細胞外マトリックスの分解の阻害は、癌の成長を防止し（DeClerck， et al.，Cancer Res．52，701，1992）、かつＴＩＭＰ−２は、実験系で腫瘍誘発血管形成を阻害する（Moses，et al.，Science 248，1408，1990）ことが証明された。検討のためには、DeClerck，et al.，Ann．N．Y．Acad．Sci．732，222 ，1994を参照のこと。さらに合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質バチマスタート（batimastat）は、腹腔内投与すると、ヒトの結腸腫瘍成長を阻害し、かつヌードマウスの正所性モデル中で広がり（Wang，et al.，Cancer Res，54 ，4726，1994）、かつヒトの卵巣癌異種移植片を有するマウスの生存を延長する（Davies，et al.，Cancer Res．53，2087，1993）ことが証明された。前記の、および関連の化合物の使用はBrown，et al.，ＷＯ−９３２１９４２Ａ２（９３１１１１）に記載されている。転移癌の遅延、腫瘍退行の促進、癌細胞増殖の阻害、骨関節炎に関連した軟骨損失の遅延または防止のための、あるいは前記のその他の疾患の治療のためのメタロプロテアーゼ阻害物質の使用を請求している特許出願はいくつか存在する（例えば、Levy，et al.，WO-9519965 A1; Beckett，et al.，WO-9519956 A1; Bec kett，et al.，WO-9519957 A1; Beckett，et al.，WO-9519961 A1; Brown，et a l.，WO-9321942 A2; Crimmin，et al.，WO-9421625 A1; Dickens，et al.，U.S ．Pat．No．4,599,361; Hughes，et al.，U.S．Pat．No．5,190,937; Broadhurs t，et al.，EP 574758 A1; Broadhurst，et al.，EP 276436;およびMyers，et a l.，EP 520573 A1）。前記の特許の有利な化合物は、亜鉛錯形成群（ヒドロキサム酸、チオール、カルボン酸またはホスホン酸）を有するペプチド主鎖を一方の末端に、および種々の側鎖を有し、これらは両方とも天然のアミノ酸およびさらに新規の官能基を有するものに見られる。前記の小さなペプチドは、しばしば吸収が悪く、低い経口生物学的利用能を示す。これらはまた急速な蛋白質分解代謝を行う傾向があり、従って短い半減期を有する。例えば、Brown，et al.，WO-93 21942 A2に記載の化合物であるバチマスタートは、腹腔内投与が可能であるのみである。特定の３−ビフェノイルプロピオン酸および４−ビアリーロイルブタン酸は、文献に抗炎症薬、抗血小板凝集薬、消炎剤、抗増殖剤、抗脂血薬、抗リウマチ薬、鎮痛剤およびコレステロール低下剤として記載されている。前記の例のいずれにも、本願で請求した治療効果のための機構としてのＭＭＰ阻害の記載はなされていない。特定の関連化合物はまた、液晶の製造における中間体としても使用されている。特に、Tomcufcik，et al.ＵＳ特許３，７８４，７０１は、炎症および痛みの治療のための特定の置換ベンゾイルプロピオン酸を請求している。該化合物は、以下に記載の３−ビフェノイルプロピオン酸（フェンブフェン(fenbufen)としてもまた公知である）を含む。 Child，et al.，J．Pharm．Sci.，66，466，1977は、フェンブフェンのいくつかの類似体の構造−活性の関係を記載している。これらには、ビフェニル環系が置換された、あるいはプロピオン酸部分がフェニル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはメチルで置換された、あるいはカルボン酸またはカルボニル官能基が種々の誘導体に変換された数種の化合物が含まれる。４′−置換ビフェニルおよび置換プロピオン酸部分を１つの分子中に組み合わせて含有する化合物は記載されていない。以下に示されるフェニル置換された（化合物ＸＬＩＸおよびＬＸＸＶＩＩ）およびメチル置換された（化合物ＸＬＶＩＩ）化合物は不活性であるとして記載されている。 Kameo，et al.，Chem．Pharm．Bull．36，2050，1988およびTomizawa，et al. ,ＪＰ特許６２１３２８２５Ａ２は、特定の置換３−ビフェノイルプロピオン酸誘導体および以下のものを含んだその類似体を記載している。プロピオン酸部分にその他の置換基を有する種々の化合物は記載されているが、しかしこれらはビフェニル残基を含んでいない。式中、Ｘは、Ｈ、４′−Ｂｒ、４′−Ｃｌ、４′−ＣＨ₃、または２′−Ｂｒである。 Cousse，et al.，Eur．J．Med．Chem．，22，45，19 87は、以下のメチルおよびメチレン置換３−ビフェノイル−プロピオン酸および −プロペン酸を記載している。カルボニルがＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂で置き換えられた、相応する化合物もまた記載されている。式中、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、Ｏ、ＦまたはＮＨ₂である。 Nichl，et al.，ＤＥ特許第１９５７７５０号明細書もまた、前記のメチレン置換ビフェノイルプロピオン酸をいくつか記載している。 El -Hashash，et al.，Revue Roum．Chim．23，1581，1978は、以下のビフェニル化合物を含む、β−アロイル−アクリル酸エポキシドから誘導された生成物を記載している。ビフェニル部分で置換された化合物は記載されていない。 Kitamura，et al.,ＪＰ特許６０２０９５３９は、以下のものを含む、液晶の製造のための中間体として使用される特定のビフェニル化合物を記載している。ビフェニルは、前記の中間体では置換されていない。式中、Ｒ¹は炭素１〜１０個のアルキルである。 Thyes，et al.,ＤＥ特許２８５４４７５は、以下の化合物を中間体として使用している。ビフェニル基は置換されていない。 Sammour，et al.，Egypt J．Chem．15，311，1972およびCouquelet，et al.， Bull．Soc．Chim．Fr．9，3196，1971は、以下のものを含む特定のジアルキルアミノ置換ビフェノイルプロピオン酸を記載している。ビフェニル基はいずれの場合でも置換されていない。式中、Ｒ¹、Ｒ²はアルキル、ベンジル、Ｈ、または窒素と一緒にモルホリニルである。その他のものは、以下に記載の化合物により表される一連のビフェニル含有カルボン酸を開示しており、これは中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ２４．１１）、膜結合亜鉛メタロプロテアーゼを阻害する（Stanton，et al.，Bioorg．Med． Chem．Lett．4，539，1994;Lombaert，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．4，2 715，1994; Lombaert，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．5，145，1995; Lomb aert，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．5，151，1995）。以下に記載の化合物により表される、ビフェニルエチルグリシンを有するＮ− カルボキシアルキル誘導体がストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、７２ｋＤＡゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）およびコラゲナーゼの阻害物質であることは報告されている（Durette，et al.，WO-9529689）。従来技術のペプチドベースの化合物に対して、改善された生物学的利用能および生物学的安定性を有し、かつ特定のターゲットＭＭＰに対して使用するために最適化することができる、効果的なＭＭＰ阻害物質を得ることが所望されるであろう。前記の化合物は本願の主題である。効能のあるＭＭＰ阻害物質の開発は、骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、腫瘍転移、歯周病、角膜潰瘍および蛋白尿を含む、ＭＭＰ活性の存在または過剰により媒介される病気のための新規の治療を提供する。チオール（Besz ant，et al.，J．Med．Chem．36，4030，1993）、ヒドロキサム酸（Wahl，et al .，Bioorg．Med．Chem．Lett．5，349，1995; Conway，et al.，J．Exp.，Med．182 ，449，1995; Porter，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．4，2741，1994; Tomczuk，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．5，343，1995；Castelhano，et a l.，Bioorg．Med．Chem．Lett．5，1415，1995）、燐ベースの酸（Bird，et al. ，J．Med．Chem．37，158，1994; Morphy，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．4 ，2747，1994; Kortylewicz，et al.，J．Med．Chem．33，263，1990）、カルボン酸（Chapman，et al.，J．Med．Chem．36，4293，1993; Brown，et al.，J ．Med．Chem．37，674，1994; Morphy，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．4， 2747，1994; Stack，et al.，Arch．Biochem．Biophys．287，240，1991; Ye，e t al.，J．Med．Chem．37，206，1994; Grobelny，et al.，Biochemistry 24， 6145，1985; Mookhtiar，et al.，Biochemistry 27，4299，1988）を含む、いくつかのＭＭＰ阻害物質は、文献に記載されている。しかし、前記の阻害物質は一般にペプチド主鎖を有し、かつ従って通常は劣った吸収による低い経口生理活性および急速な蛋白分解による短い半減期を示す。従って、改善されたＭＭＰ阻害物質に対する要求が残る。発明の概要本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を提供する。前記化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、ひいてはＭＭＰが関与する状態に抗するために有用である。従って、本発明はまた、前記の状態を治療するための薬学的組成物および方法を提供する。記載の化合物は、以下の効果を達成するための、ヒトの治療方法に関する：骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害性表皮水疱症、炎症反応につながる状態、ＭＭＰ活性により媒介されるオステオペニア、顎関節疾患、または神経系の脱髄症の緩和；腫瘍転移および外傷性関節損傷による変性軟骨損失；およびアテローム斑破断からの冠状動脈血栓の減少。本発明の化合物はまた、受胎調節にも有用である。本発明による方法は、前記の通り、本発明の化合物または組成物の一定量の投与からなるものであり、かつさらに詳しくは以下の詳細な説明に記載するが、これは少なくとも１つのマトリックスメタロプロテアーゼの活性の阻害に対して効果的であり、その結果、所望の効果を達成する。本発明の化合物は、またインビボおよびインビトロ系の両方におけるメタロプロテアーゼの機能および作用機構を研究するための科学的な研究ツールとして有用である。そのＭＭＰ−阻害活性のため、本発明の化合物はＭＭＰ作用の調整のために使用することができ、このことにより研究者は、研究中の実験的生体系における、減少したＭＭＰ活性の効果を観察することができる。本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、かつ一般式：（Ｔ）_xＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（Ｌ）を有する化合物に関する。上記の一般式（Ｌ）中で、（Ｔ）_xＡは、置換または非置換芳香族６員環または１〜２個のＮ、ＯまたはＳを有する、ヘテロ芳香族５〜６員環を表す。Ｔは、１個以上の置換基を表し、下付文字ｘは、前記の置換基の数を表し、かつＡは、芳香族またはヘテロ芳香族環を表し、Ａ環またはＡ単位として表される。ＮがＡ環中でＳまたはＯのどちらかと結合して使用される場合、前記のヘテロ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離される。置換基Ｔは、無関係に、ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；アルケニル；アルキニル；ベンジルオキシ；アルキルオキシ；式中でｐが０または１〜４の整数を表す−（ＣＨ₂）_pＱ；および式中でアルケニル成分が２〜４個の炭素を有する −アルケニル−Ｑからなる群から選択される。最後の２つの群のＱは、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣＯＲ²、−ＳＯＲ³、−ＳＯ₂Ｒ³、ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−ＣＯＲ²、Ｎ（Ｒ² ）₂、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＲ²、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯ₂Ｒ³、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＮ（Ｒ²）₂ 、−ＣＨＮ₄、−ＯＲ⁴および−ＳＲ⁴からなる群から選択される。前記式中、Ｒ² は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール−アルキルを表し；Ｒ³は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール−アルキル；およびＲ⁴は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール− アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アシルまたはアルキレンオキシあるいは末端がＨ、アルキルまたはフェニルのポリアルキレンオキシを表す。Ｑに結合している成分、またはＱの一部である成分における不飽和は、ＱのいずれのＮ、ＯまたはＳからでも、少なくとも１個の炭素原子により分離される。Ａ環は、非置換であってもよいし、あるいは２個までの置換基Ｔを有していてもよい。従って、下付文字ｘは、０、１または２である。一般式（Ｌ）中で、Ｂは、芳香族６員環あるいはＮ、ＯまたはＳの原子を１〜２個有するヘテロ芳香族５〜６員環を表す。これはＢ環またはＢ単位と称する。ＮがＳまたはＯのどちらかと結合してＢ環中で使用される場合、前記のヘテロ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離される。一般式（Ｌ）中で、Ｄは、を表す。一般式（Ｌ）中で、Ｅは式の成分を表し、前記式中、ｒは０〜２であり、ｚは１〜４であり、Ｙ¹はＨまたはＣＨ₃であり、かつＹ²は炭素３〜６個のアルキル、炭素３〜６個の第一または第二アミノアルキル、炭素２〜５個のカルボン酸、アルキル基が０〜５個の炭素である（１−モルホリニル）アルキル、炭素３〜５個のエステル、炭素３〜５個のケトン、またはアルキル基が３〜５個の炭素であるアリールアルキルであるか；あるいはＹ¹およびＹ²はこれらが結合している窒素原子と一緒に１−ピペリジニルまたは１−モルホリニル環を形成する。上記の構造中で使用されるＤおよびＧは、一般式（Ｌ）のＤおよびＧ単位を表し、かつＥ単位の一部ではなく；これらは単にＤ、ＥおよびＧ基の結合の仕方を表すために含まれている。ｒ＝０の場合、上記の構造は以下の形式：を取る。ｒ＝２の場合、アルキル成分はシクロブチル環を含み、かつｒ＝３の場合、アルキル成分はシクロペンチル環を含む。一般式（Ｌ）中で、Ｇは−ＰＯ₃Ｈ₂、−Ｍを表し、前記式中、Ｍは−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂または−ＣＯ₂Ｒ¹²を表し、Ｒ¹²は、炭素１〜４個のアルキルを表し、かつＲ¹³は自然に生じるアミノ酸の１９個の非環式の側鎖を表す。前記化合物の薬学的に認容性の塩もまた本発明の範囲である。従来技術の最も関連した化合物中で、分子のビフェニル部分は非置換であり、かつプロピオン酸またはブタン酸部分は、非置換であるか、あるいは１個のメチルまたはフェニル基を有する。より大きなフェニル基の存在は、従来技術の化合物を消炎鎮痛薬として不活性にすることが報告されている。例えば、Child，et al.，J．Pharm．Sci．66，466，1977を参照のこと。このこととは対照的に、有効なＭＭＰ阻害活性を示す化合物は、著しい大きさの置換基を分子のプロピオン酸またはブタン酸部分に有することが判明している。プロピオン酸またはブタン酸部分は最適に置換されている場合、本発明の非置換ビフェニル化合物は現実的な薬剤の候補として考えられる十分な活性を有するが、最良のＭＭＰ阻害物質のビフェニル部分はまた、有利には４′−位に置換基を有する。前記のものは単に、本発明の特定の側面を要約したのみであり、かつ本発明をいかなる方法で制限するものでもなければ、そのように解釈するべきものでもない。この詳細で挙げた特許およびその他の刊行物は全て、そのまま引用することにより、ここに組み込まれている。有利な実施態様本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を提供する。該化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害ひいてはＭＭＰが関与する状態に抗するために有用である。従って、本発明はまた、前記の状態を治療するための薬学的組成物および方法を提供する。記載の化合物は、以下の効果を達成するための、ヒトの治療方法に関する：骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害性表皮水疱症、炎症反応につながる状態、ＭＭＰ活性により媒介されるオステオペニア、顎関節疾患、または神経系の脱髄症の緩和；腫瘍転移および外傷性関節損傷による変性軟骨損失；およびアテローム斑破断からの冠状動脈血栓の減少。本発明の化合物はまた、受胎調節にも使用することができる。本発明による方法は、前記の通り、本発明の化合物または組成物の一定量の投与からなり、かつさらに詳しくは以下の詳細な説明に記載するが、これは少なくとも１つのマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害するために効果的であり、その結果所望の効果が達成される。本発明の化合物は、またインビボおよびインビトロ系の両方におけるメタロプロテアーゼの機能および作用機構を研究するための科学的な研究ツールとして有用である。そのＭＭＰ−阻害活性のため、本発明の化合物はＭＭＰ作用の調整のために使用することができ、このことにより研究者は、研究中の実験的生体系における、減少したＭＭＰ活性の効果を観察することができる。より具体的には、本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、かつ一般式：（Ｔ）_xＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（Ｌ）を有する化合物であり、式中、（Ｔ）_xＡは：［式中、Ｒ¹は、Ｈまたは炭素１〜３個のアルキルを表す］からなる群から選択された、置換または非置換の芳香族またはヘテロ芳香族成分を表す。前記の適用を通じて、示された化学構造中、開かれた結合は、該構造が別の基に結合する箇所を示す。例えば、［式中Ｒ⁵⁰は、である］は、構造である。前記の構造中で、芳香族環はＡ環またはＡ単位として示されており、かつそれぞれのＴは置換基を表し、Ｔ基またはＴ単位として示されている。置換基Ｔは、無関係に：ハロゲンである−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ；炭素１〜１０個のアルキル；炭素１〜１０個のハロアルキル；炭素２〜１０個のアルケニル；炭素２〜１０個のアルキニル；ベンジルオキシ；炭素１〜５個のアルキルオキシ；ｐが０または１〜４の整数である−（ＣＨ₂）pＱ、およびアルケニル成分が２〜４個の炭素を有する−アルケニル−Ｑからなる群から選択される。最後の２つの群のそれぞれのＱは、炭素６〜１０個のアリール；炭素４〜９個および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有するヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨＯ、 −ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣＯＲ²、−ＳＯＲ³、−ＳＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ² ）₂、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²）₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＲ²、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯ₂Ｒ³、−Ｎ（Ｒ²）ＣＯＮ（Ｒ²）₂、−ＣＨＮ₄、−ＯＲ⁴および−ＳＲ⁴からなる群から選択される。基Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は以下のものを表す。Ｒ²は、Ｈ；炭素１〜６個のアルキル；炭素６〜１０個のアリール；炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有するヘテロアリール；式中でアリール部分が炭素６〜１０個を、およびアルキル部分が炭素１〜４個を有するアリールアルキル；または式中でヘテロアリール部分が炭素４〜９個および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有し、かつアルキル部分が炭素１〜４個を有するヘテロアリール−アルキルを表す。Ｒ³は、炭素１〜４個のアルキル；炭素６〜１０個のアリール；炭素４〜９個および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有するヘテロアリール；式中でアリール部分が炭素６〜１０個を有し、かつアルキル部分が炭素１〜４個を有するアリールアルキル；または式中でヘテロアリール部分が炭素４〜９個および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有し、かつアルキル部分が炭素１〜４個を有するヘテロアリール−アルキルを表す。Ｒ⁴は、Ｈ；炭素１〜１２個のアルキル；炭素６〜１０個のアリール；炭素４〜９個および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有するヘテロアリール；式中でアリール部分が炭素６〜１０個を有し、かつアルキル部分が炭素１〜４個を有するアリールアルキル；式中でヘテロアリール部分が炭素４〜９個および少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有し、かつアルキル部分が炭素１〜４個を有するヘテロアリール−アルキル；炭素２〜１２個のアルケニル；炭素２〜１２個のアルキニル；式中でｑは１〜３であり、ｒは１〜３であり、かつｑが１より大きい場合にはＲ⁵はＨであるか、あるいはＲ⁵は、炭素１〜４個のアルキルまたはフェニルである、−（Ｃ_qＨ_2qＯ）_rＲ⁵；式中でｓが２〜３およびＸがハロゲンである−（ＣＨ₂）_sＸ；または−Ｃ（Ｏ）Ｒ²を表す。Ｑに結合している成分、またはＱの一部である成分中の不飽和はいずれも、ＱのどのＮ、ＯまたはＳからでも、少なくとも１個の炭素原子により分離され、かつｘで示されている置換基の数は０、１または２である。置換基Ｔはまた、一般式：Ｒ³⁰（ＣＨ₂）_nＣ≡Ｃ− ［式中、ｎは１〜４であり、かつＲ³⁰は：ＨＯ−、ＭｅＯ−、（ｎ−Ｐｒ）₂Ｎ −、ＣＨ₃ＣＯ₂−、ＣＨ₃ＣＯ₂ＯＣＯ₂−、ＨＯ₂Ｃ−、ＨＯＣ−、Ｐｈ−、３− ＯＨ−Ｐｈ−およびＰｈＣＨ₂Ｏ−からなる群から選択されるが、ただしＲ³⁰がＰｈまたは３−ＯＨ−Ｐｈの場合、ｎ＝０である］を有する成分を含有するアセチレンであってもよい。一般式（Ｌ）のＢ環は、置換または非置換の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、その際、いずれの置換基も、分子がターゲット酵素の活性部位に適合するのに失敗するか、またはＡおよびＢ環の相対的幾何学的配置を、これらが障害となるように分裂させることがないような基である。前記の基は、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲンなどのような成分であってもよいが、しかし前記の基に限定されるものではない。一般式（Ｌ）中で、Ｂは：［式中、Ｒ¹は前記のものを表す］からなる群から選択された芳香族またはヘテロ芳香族環を表す。前記の環はＢ環またはＢ単位と称する。一般式（Ｌ）の化合物は、上記の形式の１つを取るよりもむしろ、（Ｔ）_x− Ａ−Ｂの組み合わせが、構造：Ｒ¹⁵−Ｚ−ＣＨ₂− ［式中、Ｚは（ＣＨ₂）_e−Ｃ₆Ｈ₄−（ＣＨ₂）_fまたは（ＣＨ₂）_gであってもよく、その際ｅ＝０〜８、ｆ＝０〜５およびｇ＝０〜１０である］を有するものを含む。Ｒ¹⁵は、炭素原子６〜１２個、有利には炭素原子７〜１１個の、および場合により以下にさらに詳細に議論される薬学的に認容性の置換基を１個以上有していてもよい、直鎖状または環状アルキル基である。いずれの分枝または置換基も有利には、Ｒ¹⁵基がフェニル環に結合している箇所から鎖原子少なくとも３個分離れた所に位置する。Ｒ¹⁵はまた、式Ｒ³²Ｏ（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）hのポリエーテルであってもよく、その際下付文字「ｈ」は、１または２であり、かつ基Ｒ³²は、炭素原子１〜５個直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基、有利には炭素原子１〜３個の直鎖状アルキル基、またはフェニル、またはベンジルである。Ｒ³²は、場合により、以下にさらに詳細に議論される、薬学的に認容性の置換基を１個以上有していてもよい。いずれの分枝または置換基も、有利にはポリエーテルＲ¹⁵基がフェニル環に結合している箇所から鎖原子少なくとも３個分離れた所に位置する。Ｒ¹⁵はまた、式：Ｒ³³（ＣＨ₂）ｂ−Ｃ≡Ｃ− ［式中、下付文字「ｂ」は、１〜１０であり、基Ｒ³³は、Ｈ−、ＨＯ−またはＲ³⁴ Ｏ−であり、かつ該基は有利にはＨＯ−基である］の置換アルキニル基であってもよい。Ｒ³⁴は、炭素原子１〜３個のアルキル基、またはフェニルまたはベンジルであってもよい。Ｒ³³は、場合により以下にさらに詳細に議論される、薬学的に認容性の置換基を１個以上有していてもよい。Ｒ¹⁵はまた、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＯＭｅまたはであってもよく、その際ｎは０〜４であり、Ｒ¹⁷はＣ₂Ｈ₅、アリルまたはベンジルであり、かつＲ¹⁶は、の１つであり、その際、ｘは、０〜４であり、ｔは０〜２であり、かつＲ⁴は、以下のもの：ハロゲン化物、炭素１〜６個のアルキル、ＯＲ、ＮＲ₂、ＮＯ₂（Ｒ＝Ｈまたは炭素１〜６個のアルキル）の１つである。一般式（Ｌ）中で、Ｄは成分：を表す。一般式（Ｌ）中で、Ｅは、式：の成分を表し、その際ｒは、０〜２であり、ｚは、１〜４であり、Ｙ¹はＨまたはＣＨ₃であり、かつＹ²は炭素３〜６個のアルキル、炭素３〜６個の第一または第二アミノアルキル、炭素２〜５個のカルボン酸、式中でアルキル基が炭素０〜５である（１−モルホリニル）アルキル、炭素３〜５個のカルボン酸、炭素３〜５個のケトン、または式中でアルキル基が炭素３〜５個であるアリールアルキルであるか、あるいはＹ¹およびＹ²は、これらが結合している窒素原子と一緒に１ −ピペリジニルまたは１−モルホリニル環を形成する。上記の構造中で使用されるＤおよびＧは、一般式（Ｌ）のＤおよびＧ単位を表し、かつＥ単位の一部ではない；これらは単にＤ、ＥおよびＧ基の結合方法を示すために含まれている。ｒ＝０の場合、上記の構造は：の形式を取り、ｒ＝２の場合、アルキル成分はシクロブチル環を含み、かつｒ＝３の場合、アルキル成分はシクロペンチル環を含む。さらに、Ｔ基のどれでも、アリールまたはヘテロアリール部分は、場合により、−（ＣＨ₂）_yＣ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）ＯＨ、−（ＣＨ₂）_yＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_y ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹ ² 、−ＯＣ（Ｒ¹¹）₂Ｏ−（その際、両方の酸素原子はアリール管に結合している）、−（ＣＨ）₂Ｃ_yＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＣＯ₂ Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＯＣＯＲ¹¹、−ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、− ＣＮおよび−Ｒ¹²（その際ｙは０〜４であり；Ｒ¹¹はＨまたは炭素１〜４個のアルキルを表し；かつＲ¹²は炭素１〜４個のアルキルを表す）からなる群から選択された置換基を２個まで有していてもよい。一般式（Ｌ）中で、Ｇは−ＰＯ₃Ｈ₂、−Ｍ、を表し、その際Ｍは、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂または−ＣＯ₂Ｒ¹²を表し、かつＲ¹³は、非環式の自然に生じる１９個のアミノ酸からなる側鎖のどれかを表す。一般式（Ｌ）に該当する化合物の、薬学的に認容性の塩もまた、本発明の対象である。本発明の化合物中で、以下のものが有利である。置換基Ｔは、有利にはハロゲン（最も有利にはＣｌ）、である。Ｔ置換基の数を示す下付文字ｘは、有利には１または２であり、最も有利には１であり、かつ該置換基は環Ａの４位に存在する。Ａ環は、有利にはフェニルまたはチオフェン環であり、最も有利にはフェニルである。Ｂ環は、有利には１，４−フェニレン、または２，５−チオフェン環であり、最も有利には１，４−フェニレンである。Ｄ単位は、最も有利にはカルボニル基である。Ｅ単位は有利には：であり、その際、前記の通り、ＤおよびＧは、ＤおよびＧ単位であり、かつＥの一部ではなく、ｚは１〜４（最も有利には２）であり、かつＲ²⁴は、以下のもの：の１つである。Ｇ単位は、最も有利にはカルボン酸基である。ここで使用されている「アルキル」という用語は、直鎖状、分枝鎖状、環式および複素環式の物質を表すものと解釈する。「ハロアルキル」という用語は、一部または完全にハロゲン化されたアルキル基、例えば−（ＣＨ₂）₂Ｃｌ、−ＣＦ₃ および−Ｃ₆Ｆ₁₃を表す。本発明は、その実施態様の１つにおいて、式中で少なくとも１個の単位Ａ、Ｂ、ＴおよびＥがヘテロ芳香族環を有する一般式（Ｌ）の化合物に関する。有利なヘテロ芳香族環含有化合物は、式中で、ヘテロアリール基が、Ｏ、Ｓ、または環が５員である場合にはＮＲ¹を、および前記の環が６員である場合にはＮを有する５〜６員のヘテロ芳香族環からなる炭素４〜９個のヘテロアリールである化合物である。特に有利なヘテロ芳香族環含有化合物は、式中で少なくとも１個のＡおよびＢ単位が、チオフェン環を有する化合物である。Ａ単位がチオフェンの場合、これは有利には２位でＢ単位に結合しており、かつ５位に１個の置換基Ｔを有する。Ｂ単位がチオフェンの場合、これは有利には２位および５位によりＤおよびＡ単位にそれぞれ結合している。一般式（Ｌ）中で、ＡおよびＢは、有利にはそれぞれフェニルおよびフェニレンであり、Ａ環は有利には、Ｂ環に結合しているＡ環の位置から最も離れた所に位置する置換基Ｔを少なくとも１個有し、Ｄ単位は有利には、カルボニル基であり、かつＧ単位は有利にはカルボキシル基である。特に有利な実施態様では、本発明の化合物は、式：を有し、その際ｘは１または２であり、１個の置換基Ｔは、ＡおよびＢ環の間の結合箇所に対して、Ａ環の４位に位置しており、ｎ＝１〜５およびＲ²⁴は（ＣＨ₂ ）_nに対してオルト、メタまたはパラ位にあり、かつ以下のもの：の１つから選択される。前記の亜集団の置換基Ｔは有利には、ハロゲン、である。Ｔは最も有利にはＣｌであり、かつＢ環に対してＡ環のパラ位にある。本発明はまた、請求項に記載の阻害物質のいくつかの合成において有用な、特定の中間体にも関する。該中間体は、一般式：を有する化合物であり、その際ｎ＝１〜５、Ｒ²¹はハロゲンであり、かつＲ²²はＨまたはアルキル（有利にはエチル）またはアリルアルキル（その際アルキルは有利にはメチル）基である。本発明の化合物の多くはエナンチオマー型またはジアステレオマー型で存在しており、かつ従来技術により、前記の立体異性体が一般に生体系で異なった作用を示すことが理解されていることを当業者は認識しているであろう。本発明は、その立体異性体の名称に関わらず、ＭＭＰに対する阻害活性を有する全ての可能な立体異性体、ならびにその中で少なくとも１つの成分が阻害活性を有する立体異性体の混合物を包含する。本発明の最も有利な化合物を、以下にリストアップし、かつ名称を挙げる： I) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［２−［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］− ４−ブタン酸、 II) ４′−クロロ−α−［２−［２−［［（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］エチル］−γ −オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 III) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［２−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４− ブタン酸、 IV) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［２−［［（３−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］ −４−ブタン酸、 V) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［２−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 VI) ４′−クロロ−α−［２−［２−［［（３−メチルブチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４ −ブタン酸、 VII) ４′−クロロ−α−［２−［２−［［（３−エトキシブチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］− ４−ブタン酸、 VIII) ４′−クロロ−α−［２−［２−［［（２−エトキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］− ４−ブタン酸、 IX) ４′−クロロ−α−［２−［２−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）メチルアミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１ ′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 X) ４′−クロロ−α−［２−［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XI) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XII) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［３−［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］− ４−ブタン酸、 XIII) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［３−［［（３−フェニルプロピル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］ −４−ブタン酸、 XIV) ４′−クロロ−α−［２−［３−［［（３−メチルブチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XV) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［３−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４− ブタン酸、 XVI) ４′−クロロ−α−［２−［３−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）メチルアミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１ ′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XVII) ４′−クロロ−α−［２−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XVIII) ４′−クロロ−α−［２−［４−［［（３−メチルブチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４ −ブタン酸、 XIX) ４′−クロロ−α−［２−［４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XX) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［４−［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］− ４−ブタン酸、 XXI) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸イフェニル］−４−ブタン酸、 XXII) ４′−クロロ−γ−オキソ−α−［２−［２−［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XXIII) α−［２−［２−［［（２−カルボキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４′−クロロ−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］ −４−ブタン酸、 XXIV) α−［２−［４［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４′−クロロ−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４− ブタン酸、 XXV) ４′−クロロ−α−［２−［２−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XVI) α−［２−［３−［［（２−カルボキシエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４′−クロロ−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］ −４−ブタン酸、 XXVII) ４′−クロロ−α−［２−［３−［［［２−モルホリニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XXVIII) ４′−クロロ−α−［２−４−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XXIX) ４′−クロロ−α−［２−［３−［［［２−（ジメチルアミノ）−２ −オキソエチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−γ−オキソ −［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、 XXX) γ−オキソ−４′−（フェニルメトキシ）−α−［２−３−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４− ブタン酸、 XXXI) γ−オキソ−４′−（ペンチルオキシ）−α−［２−［３−（１−ピペリジニルカルボニル］フェニル］エチル］−［１，１′−ビフェニル］−４− ブタン酸、および XXXII) γ−オキソ−α−［２−［２−［（２−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル］エチル］−４′−（フェニルメトキシ）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸。一般的な製造方法：本発明の化合物は、公知の化学反応および手順を使用することにより製造してもよい。しかし、以下の一般的な製造方法は、該阻害物質の合成において読者の助けになるように記載されており、その際より詳細な具体例を以下で作業例による実験のセクションで示す。本発明の化合物の適切な薬学的に認容性の塩は、有機または無機塩基との付加塩を含む。前記の塩基に由来する、塩を形成するイオンは、金属イオン、例えばアルミニウム、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムのイオン、アルカリ土類金属、例えばカルシウムまたはマグネシウムのイオン、またはアミン塩イオンであってもよく、これらのうちの多くは、この目的のために公知である。例えば、アンモニウム塩、アリールアルキルアミン、例えばジベンジルアミンおよびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、低級アルキルアミン、例えばメチルアミン、ｔ−ブチルアミン、プロカイン、低級アルキルピペリジン、例えばＮ−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミン、１−アダマンチルアミン、ベンザチン、またはアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどに由来する塩を含む。薬理学的に認容性の塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩およびアミノ酸塩は、以下に記載の通り、医薬的に使用することができ、かつ有利である。前記の、および必ずしも薬理学的に認容性であるとは限らないその他の塩は、単離または精製により以下に記載する目的のための認容性の生成物にとって有用である。例えば、市販のエナンチオマー純粋なアミン、例えば適切な溶剤中の（＋）−シンコニンを使用して、しばしば「古典的分解(classical resolution)」と呼ばれる方法で、本発明による化合物の単一のエナンチオマーの塩結晶を得、その際、反対のエナンチオマーを溶液中に残すことができる。本発明の化合物の１つのエナンチオマーは通常、その鏡像異性体よりも薬理効果が著しく大きいので、前記の活性異性体を精製して結晶または液相にして見いだしてもよい。塩は、本発明の化合物の酸形と、所望の塩基性イオンを供給する当量の塩基とを、その中で塩が沈殿する媒体中で、または水性媒体中で反応させ、次いで親油性にすることにより製造することができる。遊離酸形は、例えば２硫酸カリウム、塩酸などを用いる通常の中和技術により塩から得られる。本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−２、および程度は劣るがＭＭＰ−１を阻害することが判明しており、従って、背景技術のセクションで挙げた状態の治療または予防のために有用である。上記に挙げられていないその他のＭＭＰは、上記のＭＭＰと高度な相同性を、特に触媒作用の部位で共有するので、本発明による化合物は、前記のその他のＭＭＰもまた種々の程度で阻害するものであると考えられる。請求項に記載の化合物の分子のビアリール部位の置換基、ならびにプロピオン酸またはブタン酸鎖の置換基を変えることは、前記のＭＭＰの相対的な阻害に影響を与えることが判明した。従って、前記の一般的なクラスの化合物は、特定の置換基を選択することにより、無関係のＭＭＰにそれほど影響を与えることなく、特定の病状に関連した特定のＭＭＰの阻害を強化しうるように「調整する」ことができる。マトリックスメタロプロテアーゼ−媒介状態を治療する方法は、前記の状態を示す、ヒトを含めた哺乳動物で行うことができる。本発明の阻害物質は、獣医学およびヒトへの適用で使用することを意図したものである。前記の目的のために、活性成分、ならびに、投与様式および投薬形に依存して、１種以上の薬学的に認容性の担体、希釈剤、充填剤、バインダーおよびその他の補助剤を含有する薬学的組成物中で該物質を使用する。阻害物質の投与は、当業者に公知のあらゆる適切な方法であってよい。適切な非経口投与の例は、静脈内、関節内、皮下および筋肉内経路を含む。静脈内投与は、薬剤の最大プラズマ濃度を迅速に調整するために使用することができる。改善された半減期および薬剤の関節腔へのターゲット化は、リポソーム内へ薬剤を閉じこめることにより補助してもよい。滑液特有の巨大分子に結合するリポソームの外部に配位子を組み込むことにより、関節腔へのリポソームのターゲット化の選択性を改善してもよい。あるいは、分解性の、例えばポリ（ＤＬ−ラクチド −コ−グリコリド）からなるマイクロスフェアへ薬剤をカプセル化して、あるいはカプセル化しないで、筋肉内、関節内または皮下蓄積注射を使用して、延長された薬剤放出の維持が得られる。投薬形の改善された便利さのために、特に植え込みレザバーおよびセプタム、例えば薬局から入手可能なパーキュシール(Percuseal)システムを使用することも可能である。改善された便利さおよび患者のコンプライアンスは、注射ペン（例えば、Novo PinまたはQ-pen）または針不要のジェット式注射器（例えばBiojet、MedijectまたはBec ton Dickinsonから）のいずれかを使用して達成してもよい。延長された０次またはその他の正確に制御された放出、例えば拍動放出はまた、必要に応じて、カニューレによる滑液空間への薬剤デリバリーを有する植え込み型ポンプを使用して達成することができる。例は、ＡＬＺＡから入手可能な皮下植え込み浸透圧ポンプ、例えばＡＬＺＡ浸透圧ポンプを含む。鼻からのデリバリーは、生体付着性の微粒子担体（＜２００μｍ）、例えばセルロース、ポリアクリレートまたはポリカルボフィルからなる担体へ、適切な吸収エンハンサー、例えばホスホリピドまたはアシルカルニチンと一緒に薬剤を組み込むことにより達成してもよい。入手可能なシステムは、DanBiosys and Scio s Noveにより開発されたものを含む。本発明の化合物の注目するべき性状は、本願の背景技術のセクションで引用した種々のペプチド化合物の性状と比較して、本発明による化合物の実証された経口活性である。いくつかの化合物は、種々の動物モデルにおいて９０〜９８％の経口生物学的利用能を示した。経口デリバリーは、薬剤を錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液に配合することにより達成してもよい。経口デリバリーは、薬剤を、消化プロテアーゼ活性が低い結腸で薬剤を放出するように設計された、腸溶被覆カプセルへ配合することにより行ってもよい。例えば、ＡＬＺＡおよびScherer Drug Delivery Sy stemそれぞれからのOROS-CT/Osmet^TMおよびPULSINCAP^TMシステムが含まれる。その他のシステムは、結腸特有の微生物アゾレダクターゼにより分解されるアゾ架橋ポリマー、あるいは結腸内でのｐＨの上昇により活性化される、ｐＨ感受性ポリアクリレートポリマーを使用する。前記のシステムは、広い範囲の入手可能な吸収エンハンサーと一緒に使用してもよい。直腸デリバリーは薬剤を座薬に組み込むことにより行ってもよい。本発明の化合物は、当業者に周知の種々の治療的に不活性の無機または有機担体を添加することにより、上記の製剤に製造することができる。前記のものは例えば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、植物油、ワックス、脂肪、ポリオール、例えばポリエチレングリコール、水、サッカロース、アルコール、グリセリンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。種々の保存剤、乳化剤、分散剤、香料、湿潤剤、酸化防止剤、甘味剤、着色剤、安定剤、塩、緩衝剤などもまた、製剤の安定化を補助するため、あるいは活性成分の生物学的利用能を向上させるため、あるいは経口投与の場合、認容可能なフレーバーまたは匂いの製剤を得るために添加される。使用するべき薬学的組成物の量は、治療されるレシピエントおよび状態に依存する。必要量は、過度の実験なしで、当業者に公知のプロトコルにより決定してもよい。あるいは、必要量は、状態を治療するために、阻害されなくてはならないターゲット酵素の量の決定に基づいて、計算してもよい。本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬は、上記の生理学的状態の治療にとって有用であるのみではなく、また例えばメタロプロテアーゼの精製およびマトリックスメタロプロテアーゼ活性のための試験のような作業においても有用である。前記の活性試験は、天然および合成の酵素調製物を使用してインビトロでも、あるいは例えば自然発生的（遺伝子が突然変異した、または遺伝子導入した動物の使用）に異常な破壊酵素レベルが見られるか、あるいは外因性薬剤の投与により、または関節の安定性を破壊する手術により、異常な破壊酵素レベルが誘発された動物モデルを使用してインビボであってもよい。実施例以下の例により、本発明を実例で説明するが、ただしこれは本発明を限定するものでもなければ、そのように解釈されるべきものでもない。一般的な手順：全ての反応は、その他の指示がない限り、フレーム乾燥した、またはオーブン乾燥したガラス器具中でアルゴンの陽圧下に行い、かつ磁気撹拌を行った。感受性の液体および溶液はシリンジまたはカニューレを介して移し、かつゴム隔膜を通して反応容器に導入した。その他の指示がない限り、反応生成物溶液をブッチ (Buchi)蒸発装置を使用して濃縮した。原料：市販のグレードの試薬および溶剤を、それ以上精製することなく使用したが、ただしジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランは通常、アルゴン下でベンゾフェノンケチルから蒸留し、かつ塩化メチレンはアルゴン下で水酸化カルシウムから蒸留した。専門の有機または有機金属出発原料および試薬の多くは、Aldric h，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233から入手した。溶剤はしばしばVWR scientificにより販売されているEM Scienceから得た。クロマトグラフィー：分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をAnaltech^(R)プレコートされたガラス裏のシリカゲルＧＨＬＦ２５０ｍｍプレート上で行った。スポットの視覚化は、以下の技術のいずれかにより行った：（ａ）紫外線照度、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）エタノール中のリンモリブデン酸の１０％溶液へのプレートの浸漬およびその後の加熱、および（ｄ）濃硫酸０．５％を含有するエタノール中のｐ−アニスアルデヒドの３％溶液中へのプレートの浸漬およびその後の加熱。カラムクロマトグラフィーを、２３０〜４００メッシュのEM science^(R)シリカゲルを使用して行った。装置：融点（ｍｐ）を、トーマス−フーバー(Thomas-Hoover)融点測定装置で測定し、かつ修正しない。プロトン（¹Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、General Electric GN-O MEGA 300（３００ＭＨｚ）スペクトロメータで測定し、かつ炭素１３（¹³Ｃ）ＮＭＲスペクトルをGeneral Electric GN-OMEGA 300（７５ＭＨｚ）スペクトロメータで測定した。以下の実験で合成された化合物の大部分を、ＮＭＲにより分析し、かつそのスペクトルはそれぞれの場合、提案された構造と一致していた。質量スペクトル（ＭＳ）データは、液体−セシウム第二イオン（ＬＣＩＭＳ）により、クラトス・コンセプト(Kratos Concept)１−Ｈスペクトロメータ、つまり高速原子衝撃装置（ＦＡＢ）の最新バージョンで得られた。以下の実験で合成された化合物の大部分を、質量分析装置により分析し、かつそのスペクトルは、それぞれの場合、提案された構造と一致していた。一般的な注釈：多段工程に関しては、連続工程を番号で表す。工程中のバリエーションは、文字で表す。表示されたデータ中のダッシュの線は、結合箇所を示す。例１−化合物Ｉの製造工程１無水テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中のｏ−ヨウ素フェニル酢酸（１９．８７ｇ、７５．８３ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン中のボランの溶液（１Ｍ溶液１５１ｍＬ、約１５１．０ミリモル）に４１分にわたり滴加し、これを氷水浴で冷却した。反応物を０〜１０℃で２時間１５分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、メタノール中１０（容量）％酢酸を２０分にわたり慎重に添加する（起泡する！）ことによりクエンチした。撹拌を２５分間継続し、その後、反応物を回転蒸発器で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、かつ飽和塩化アンモニウムで、その後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮し、黄色の油状物が得られ（１８．０７ｇ）、これを精製しないで次の工程で使用した。純粋な２−（２−ヨウ素フェニル）エタノール（１７．７５ｇ、７１．５５ミリモル）に６分にわたり三臭化リン（３．５ｍＬ、３６．８５ミリモル）を滴加し、その際反応容器を水浴中に置き、発熱反応を調整した。撹拌を室温で１５分間、および次いで該混合物を油浴中で１００ ℃に加熱しながら２時間継続した。反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、かつ水で慎重にクエンチした（気泡／発熱！）。層を分離し、有機物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、かつ乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濃縮により、黄色の油状物が得られ、これをクーゲルローア(Kugelrohr)蒸留（１４０℃／７００ミリトル）により精製し、無色の油状物が得られた（１９．５０ｇ、６２．７１ミリモル；前記の２つの工程に関して８３％）。ＭＳ（ＥＩ）３１０、３１２［Ｍ］⁺ 。工程２乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコには、撹拌棒およびアルゴン供給口が備えられていた。該フラスコに、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９５％ＮａＨ１．６５ｇ；〜６５．１ミリモル）の懸濁液を装入した。マロン酸ジエチル（９．９９ｇ、６２．３７ミリモル）をシリンジを介して２５分間にわたり滴加した。新鮮なＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して付加的なシリンジを反応容器中で洗浄した。撹拌を１０分間継続し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程１からの臭素化物（１９．３６ｇ、６２．２６ミリモル）を迅速に添加した。付加的なシリンジを反応容器中で洗浄した（ＴＨＦ１０ｍＬ）。淡黄色の溶液をアルゴン下で１夜撹拌しながら加熱した。白色の懸濁液を１０％ＨＣｌおよびエーテルに分配した。エーテル層をＮａＨＣＯ₃で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮し、油状物が得られ、これをバルブ・ツー・バルブ(bulb-to-bulb)蒸留により精製した：前フラクション（１４５℃、７００〜９００ミリトルで収集）を廃棄し、かつバルクを２２０℃（５００〜６００ミリトル）で蒸留した。１５０℃（３００〜５００ミリトル）で低沸点物質を留去することにより、該バルクフラクションをさらに精製し、清浄な所望の生成物がポット内に残留した（１５．２８ｇ、３９．１６ミリモル；収率６３％）。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル２０：１中で２回展開）：Ｒ_f＝０．３３．工程３２Ｌの三口の丸底フラスコは、機械撹拌装置、温度計およびアルゴン供給口を備えていた。フラスコに、ジクロロメタン（５００ｍＬ、開封したばかりのビン）中の４−クロロビフェニル（４８．３０ｇ、０．２５６モル）の溶液を装入した。臭化ブロモアセチル（２３ｍＬ、〜５３．３ｇ、〜０．２６モル）をシリンジを介して添加し、かつ該溶液を氷水浴で冷却し、内部温度を３℃にする。温度計を一時的に除去し、かつＡｌＣｌ₃を５分にわたり滴加した。内部温度は１０℃に上昇し、かつ不透明なオリーブグリーンの反応混合物から白色のガスが放出された。２４時間撹拌後、慎重に冷たい１０％ＨＣｌ（１Ｌ）中に注ぐことにより反応をクエンチした。有機層は、曇った黄緑色になった。クロロホルムを添加して固体の溶解を補助したが、有機層は透明にならなかった。有機物を回転蒸発装置で濃縮し、かつさらに高真空下で乾燥させた。粗生成物は淡緑色の固体（〜８２ｇ）であり、これを熱い酢酸エチルから再結晶させて１−（２−ブロモエタノン）−４−（４−クロロフェニル）−ベンゼンが茶色の針状物として得られた（５８．１６ｇ）。母液の濃縮、その後のヘキサンの添加により、結晶の第二の収穫が得られ（１１．０６ｇ）、これは、第一の収穫と同一のＮＭＲスペクトルを有していた。表題生成物の全収率は８７％であった。ＴＬＣ（ヘキサン−ジクロロメタン２：１）：Ｒ_f＝０．３０。工程４乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコは、撹拌棒およびアルゴン供給口を備えていた。該フラスコに、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（９５％ＮａＨ１．０７ｇ；〜４２．４ミリモル）を装入し、かつ氷水浴で冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程２からのマロン酸塩（１５．２５ｇ、３９．０８ミリモル）の溶液を３０分にわたり滴加した。新鮮なＴＨＦ（１０ｍＬ）をシリンジにより反応容器に添加し、かつ冷却浴を除去した。反応物を１０分間撹拌した後、工程３からのブロモメチルケトンを一度に添加した。オレンジ色の混合物をアルゴン下で１夜、徐々に室温まで加熱しながら撹拌した。反応混合物を慎重に１０％ＨＣｌに添加した。層を分離し、かつ水性の層を酢酸エチルで抽出した。合した有機物を引き続き１０％ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮し、オレンジ−褐色の油状物（２４．４１ｇ）が得られた。粗生成物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。粗製油状物（２４．１９ｇ、〜３９．０８ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）および無水エタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。該混合物にＮａＯＨ溶液（５０重量％水性ＮａＯＨ１０ｍＬ、〜０．１２５モル）を添加し、かつ反応物をアルゴン下で１夜、室温で撹拌した。該混合物に１０％ＨＣｌを添加することによりｐＨ〜１にし、かつ曇った、黄色の溶液を酢酸エチルで抽出した。合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮し、オレンジ色の泡状物が得られた（２２．０６ｇ）。該物質を精製しないで次の工程で使用した。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール、２０：１、痕跡量の酢酸を有する）：Ｒ_f＝０．１２。工程５工程４からの二酸生成物（２２．０６ｇ）を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中に溶解し、かつアルゴン下で１夜還流させた。濃縮により、粗生成物が黄色の固体（１９．５０ｇ）として得られ、これをクロロホルムから再結晶させ、真空オーブン中６６℃で１夜乾燥させた後、表題化合物例１の２つの収穫が綿状の固体として得られた（１１．５５ｇ、２２．２６ｇミリモル；全収率５７％）。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール、２０：１、痕跡量の酢酸を有する）：Ｒ_f ＝０．５４。工程６工程５からの酸の一部（４０５．７ｍｇ、０．７８ミリモル）をジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）を添加し、かつその後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．３ｍｇ、０．０９ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３５．２ｍｇ、０．０８５ミリモル）およびフェニルエチルアミン（１．４２ｇ、１１．７ミリモル）を添加した。一酸化炭素で該溶液を５分間バブリングした。該溶液を一酸化炭素雰囲気下に置き、かつ１夜、油浴中で７０〜７５℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、かつ１０％ＨＣｌで、その後、水により洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、かつ合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ濃縮して、黄色−オレンジ色の固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９５：５）による精製により、オフホワイトの固体が得られ、これを酢酸エチルヘキサンから再結晶させ、表題化合物が得られた（２１９．７ｍｇ、０．４１ミリモル；収率５３％）。Ａｎａｌ.（Ｃ₃₃Ｈ₃₀ＮＯ₄Ｃｌに関する）Ｃ：ｃａｌｃｄ、７３．３９；検出、７３．１１。Ｈ：ｃａｌｃｄ、５．６０；検出、５．４０。Ｎ：ｃａｌｃｄ、２．５９；検出、２．３２。表Ｉの例を例１のパラジウム−媒介カルボニル化法により、フェニルエチルアミンの代わりに適切なアミンを使用して製造した。さらに、必要な異性体ヨウ化物先駆物質を、例１の方法により、ｍ−ヨウ素フェニル酢酸またはｐ−ヨウ素フェニル酢酸を出発物質として使用して製造した。例２２−化合物ＸＸＩＩの製造例７からの酸（２００ｍｇ、０．３７ミリモル）をエタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、かつ１ＮＮａＯＨ（１．８ｍＬ、１．８ミリモル）で処理した。該混合物を週末にわたり室温で撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、かつ残留物をクロロホルムおよび１０％ＨＣｌに分配した。層を分離し、かつ水相を再度クロロホルムで抽出した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮してオフホワイトの固体が得られた。粗生成物をエタノール−ヘキサンから再結晶させ、生成物がオフホワイトの結晶として得られた（６５ｍｇ、０．１２８ミリモル；収率３５％）。ＭＰ１８９．５〜１９０．５℃。例２３−化合物ＸＸＩＩＩの製造例８からの酸（１８０ｍｇ、０．３４ミリモル）を、例２２の一般的な方法により鹸化し、二酸生成物が黄色の固体として得られた（１４２ｍｇ、収率８５％）。ＭＰ７１〜７５℃。例２４−化合物ＸＩＶの製造例１９からの酸（１０４ｍｇ、０．１９９ミリモル）を、例２２の一般的な方法により鹸化し、二酸生成物が無色の結晶として得られた（７９ｍｇ、収率８０％）。ＭＰ１６４．５〜１６５．５℃。例２５−化合物ＸＸＶの製造工程１例１、工程５からのヨウ素酸のサンプル（１．０ｇ、１．９３ミリモル）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。撹拌した該懸濁液に、ベンジルアルコール（０．４４ｍＬ、４．０５ミリモル）、ＤＣＣ（０．６ｇ、２．８９ミリモル）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．３９ミリモル）を添加した。黄色の懸濁液を室温で１夜撹拌した。該混合物をヘキサン（６０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。該混合物を撹拌し、かつ濾過し、かつフィルターケーキをヘキサンで洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ濃縮して油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（傾斜溶離、ヘキサン−酢酸エチル、９：１〜１：１）により、精製エステルが油状物として得られた（０．９５ｇ、１．５６ミリモル；収率８１％）。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）：Ｒ_f＝０．６４。工程２工程１からのヨウ素エステル（０．９１０ｇ、１．４９ミリモル）を、フェニルエチルアミンの代わりに水を用いて、例１のパラジウム−媒介カルボニル化法を行い、半エステル生成物が得られた（４７５ｍｇ、０．９０ミリモル；収率６１％）。ＭＳ（ＦＡＢ−ＬＳＩＭＳ）５２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。工程３工程２からの半エステル（０．４６ｇ、０．８７ミリモル）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解させた。該溶液に、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１３ｇ、０．９６ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ、０．８７ミリモル）を添加した。フラスコをジクロロメタン（２ｍＬ）で洗浄し、かつ氷浴中で冷却した。４−メチルモルホリン（９７ｍｇ、０．９６ミリモル）を添加し、その後１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ、０．９６ミリモル）を添加した。黄色の溶液を１夜撹拌しながら室温まで加温した。該混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、かつ水で洗浄した。水性の層をジクロロメタンで逆抽出した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９５：５）による精製により、生成物が淡黄色の油状物として得られた（０．４３８ｇ、０．６８５ミリモル；収率７８％）。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール、９：１）：Ｒ_f＝０．７０。工程４工程３からの酸（０．１５ｇ、０．４７ミリモル）を、例２２の一般的な方法により鹸化して、生成物がクリーム色の泡状物として得られた（０．４３８ｇ、０．６８５ミリモル；収率７８％）。ＭＰ１２７〜１２９℃。例２６−化合物ＸＸＶＩの製造工程１例１、工程５のメタ−ヨウ素異性体（つまり、ｍ−ヨウ素フェニル酢酸を使用して開始し、例１の手順により製造、２．０ｇ、３．８６ミリモル）を、１，２ −ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解した。該溶液にエタノール（０．６８ｍＬ、１１．５７ミリモル）および数滴の濃硫酸を添加した。該溶液を１夜還流させた。該混合物を冷却し、シリカカラムに装填し、かつフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により、生成物が黄色の油状物として得られ（２．１４２ｇ）、これはプロトンＮＭＲによれば溶剤を含有していた。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール、１０：１）：Ｒ_f＝０．９１。工程２工程１からのヨウ素エステル（２．１ｇ、３．８４ミリモル）を、フェニルエチルアミンの代わりに水を用いて、例１のパラジウム−媒介カルボニル化法を行い、半エステル生成物が得られた（１．１ｇ、２．３７ミリモル；収率６２％）。ＴＬＣ（１％酢酸を有する１：１ヘキサン−酢酸エチル）：Ｒ_f＝０．７０。工程３工程２からの半エステルを、ｂ−アラニンエチルエステルを使用して例２５の一般的な方法で例２６に変換した。ＭＰ２６１〜２６１℃。表ＩＩの例を、適切なヨウ素酸およびアミン前駆物質を用いて開始し、例２５の一般的な多段法により製造した。例３０−化合物ＸＸＸの製造工程１アルゴン供給アダプタを備えた１口の１０００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ５００ｍＬ、４−フェニルフェノールアセテート（５０．０ｇ、２３５ミリモル）、臭化ブロモアセチル（７３．２ｇ、３１．６ｍＬ、３６３ミリモル）を装入し、かつ三塩化アルミニウム（９４．２ｇ、７０７ミリモル）を少量ずつ５分間にわたり添加しながら０℃に冷却した。生じた混合物を０℃で３０分間および室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、冷たい１０％ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）に添加し、かつそのつど２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して黒色の固体が得られた。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により所望の化合物４４．３ｇ（５６％）が、褐色の固体として得られた。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）Ｒ_f＝０．１４。工程２上記の工程１の生成物から例１の一般的な手順により所望の化合物を合成した。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）Ｒ_f＝０．４９。工程３工程２からの生成物（１８．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液をＫ₂ＣＯ₃で処理し、かつ室温で１夜、アルゴン下で撹拌した。著しい量の出発物質が残留したので、反応の容量を半分に減少させ、かつ追加のＫ₂ＣＯ₃（１２ｇ）を添加した。反応は３時間後に完了した。反応物を濃縮し、かつ１０％ＨＣｌで酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮して褐色の油状残留物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により、生成物が黄色の油状物として得られた（１４．８ｇ、８６％）。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）Ｒ_f＝０．２０。工程４無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（９５重量％、１４３ｍｇ、〜５．９５ミリモル）を、氷水浴で冷却し、かつ無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の工程３からのフェノール（３．４ｇ、５．６６ミリモル）の溶液で処理した。混合物を室温に加温し、かつ臭化ベンジル（３．４ｍＬ、〜２８．３ミリモル）を一度に添加した。フラスコを１夜、室温で撹拌した。該混合物を１０％ＨＣｌで希釈し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ濃縮し、黄色の油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（傾斜溶離、ヘキサン −酢酸エチル、９：１〜３：２）により、中間体ジエステルが得られた（３．３２ｇ）。該物質をＴＨＦ（２５ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（２２ｍＬ）の混合物に溶解させ、かつ該溶液を１夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、かつ残留物を１０％ＨＣｌおよび酢酸エチルに分配した。有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮し、白色の固体が得られた（２．５１ｇ）。該二酸を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解させ、かつ該溶液を１夜、還流させた。該溶液を冷却し、かつ濃縮し、黄白色の固体が得られた（２．３６ｇ）。酢酸エチルからの再結晶により、淡黄色の結晶が得られた（１．７７ｇ）。ＭＰ１７３〜１７４℃。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル、３：１、酢酸の痕跡を有する）Ｒ_f＝０．４３。工程５ピペリジンを求核性試薬として用いて、例１のパラジウム−媒介カルボニル化法により例３０を製造した。ＭＰ１００〜１０２．５℃。例３１−化合物ＸＸＸＩの製造アルキル化工程でヨウ素ペンタンを、およびパラジウム−媒介カルボニル化でピペリジンを求核性試薬として使用して、例３０の一般的な手順により例３１を製造した。ＭＰ１０５．５〜１０７．５℃。例３２−化合物ＸＸＸＩＩの製造例３２を、適切な異性体ヨウ素前駆物質を使用して、例３０の一般的な手順により製造した。ＭＰ１６８〜１６９℃。例３３本発明の化合物の生物試験法ＭＭＰ阻害に関するＰ２１８の消光による蛍光アッセイ：Ｐ２１８の消光による蛍光アッセイ（微量蛍光プロファイリングアッセイ(Mic rofluorometric Profiling Assay)は、Knight，et al.，FEBS Lett．296，263， 1992により当初記載された、キュベット中の関連物質および種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）用のアッセイの変法である。該アッセイを、それぞれの本発明の化合物および３つのＭＭＰ、つまりＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−２を用いて、以下のように９６ウェル微量滴定プレートおよびHami lton AT^(R)ワークステーションのために適合させて行ったが、その際、各分析を並行して行った。Ｐ２１８蛍光原基質：Ｐ２１８は、４−アセチル−７−メトキシクマリン（ＭＣＡ）基をＮ−末端位に、および３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピニル（ＤＰＡ）基を内部に有する合成基質である。これはKnight(1992)により報告された、マトリックスメタロプロテアーゼのための基質として使用されたペプチドの変性体である。Ｐ２１８ペプチドは開裂すると（Ａｌａ−Ｌｅｕ結合での推定クリップ部位）、３２８ｎｍでの励起および３９３ｎｍでの発光を用いて、ＭＣＡ基の蛍光を蛍光測定器で検出することができる。Ｐ２１８は現在BACHEMにより、もっぱらバイエル(Bayer)のために製造されている。Ｐ２１８は構造： H-MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2（MW 1332.2）を有する。組換体ヒトＣＨＯストロメリシン(Stromelysin)（ＭＭＰ−３）組換体ヒトＣＨＯプロ−ＭＭＰ−３：ヒトＣＨＯプロ−ストロメリシン−２５７（プロ−ＭＭＰ−３）を発現させ、かつHousle y，et al.，J．Biol．Chem．268，4481，1993による記載の通りに精製した。プロ−ＭＭＰ−３の活性化：ｐＨ７．５のトリス５ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ５ｍＭ、ＮａＣｌ２５ｍＭ、および０．００５％ブリッジ３５中（ＭＭＰ−３活性化緩衝液中）、１．７２μＭ（１００μｇ／ｍＬ）のプロ−ＭＭＰ−３を、ＴＰＣＫ（Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニンクロロメチルケトン）トリプシン（プロ−ＭＭＰ−３に対して１：１００ｗ／ｗ）と一緒に２５℃で３０分間培養することにより活性化した。反応を、ダイズトリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ；トリプシン濃度に対して５：１ｗ／ｗ）の添加により中断した。該活性化プロトコルの結果、まだ酵素のＣ−末端部を有している、４５ｋＤａ活性ＭＭＰ−３が形成された。ヒト組換プロ−ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）の製造：ヒト組換プロ−ＭＭＰ−２：Fridman，et al.，J．Biol．Chem．267，15398， 1992の方法によりワクシニア発現系を使用してヒトプロ−ゼラチナーゼＡ（プロ−ＭＭＰ−２）を製造した。プロ−ＭＭＰ−２の活性化：２５２ｍｇ／ｍＬのプロ−ＭＭＰ−２を、ｐＨ７．５のトリス２５ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ５ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、および０．００５％ブリッジ３５中（ＭＭＰ活性化緩衝液中）で１：５で希釈して最終濃度５０μｇ／ｍＬ溶液にした。ｐ−アミノフェニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）を、０．０５ＮａＯＨ中１０ｍＭ（３．５ｍｇ／ｍＬ）で製造した。最終ＡＭＰＡ濃度を０．５ｍＭにするためにＡＰＭＡ溶液を反応容積の１／２０で添加し、かつ３７℃で３０分間、酵素を培養した。活性化したＭＭＰ−２（１５ｍＬ）をＭＭＰ−２活性化緩衝液２Ｌに対して２回透析した（透析膜は、ＭＭＰ−２活性化緩衝液中０．１％のＢＳＡを含有する溶液で１分間、前処理し、その後、Ｈ₂ Ｏで広範囲に洗浄した）。酵素をセントリコン(Centricon)濃縮器で濃縮し（濃縮器もまた、ＭＭＰ−２活性化緩衝液中０．１％のＢＳＡを含有する溶液で１分間、前処理し、その後Ｈ₂Ｏ、次いでＭＭＰ−２活性化緩衝液で広範囲に洗浄した）、再度希釈、続いて再度濃縮し、これを２回反復した。酵素をＭＭＰ−２活性化緩衝液で希釈して７．５ｍＬにした（当初容量の０．５倍）。組換ヒトプロ−ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）の製造：ヒト組換プロ−ＭＭＰ−９：Wilhelm，et al.，J．Biol．Chem，264，17213， 1989による記載の通りに、Ｕ９３７ｃＤＮＡ由来のヒト−プロ−ゼラチナーゼＢ（プロ−ＭＭＰ−９）を、バキュロウイルス蛋白質発現系を使用して、全長形として発現させた。Hibbs，et al.，J．Biol．Chem．260，2493，1984による前記の方法を使用してプロ酵素を精製した。プロ−ＭＭＰ−９の活性化：ｐＨ７．４のトリス５０ｍＭ、ＣａＣｌ₂ １０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、および０．００５％ブリッジ３５中（ＭＭＰ−９活性化緩衝液中）のプロ−ＭＭＰ−２２０μｇ／ｍＬを、ｐ−アミノフェニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）０．５ｍＭと共に、３７ ℃で３．５時間培養することにより活性化させた。酵素を同一の緩衝液に対して透析し、ＡＰＭＡを除去した。装置： Hamilton Microlab AT Plus：ＭＭＰ−プロファイリングアッセイを、Hamilto n Microlab AT Pluｓ^(R)で自動的に行った。該ハミルトン(Hamilton)は、以下のようにプログラミングする：（１）１００％ＤＭＳＯ中の２．５ｍＭストックから、自動的に１１個まで潜在的阻害剤を連続的に希釈、（２）基質、続いて阻害剤を、サイトフルオロ(Cytofluor)９６ウェルプレートへ分配、および（３）単一酵素を混合しながらプレートへ添加し、反応を開始。それぞれの追加の酵素のための後続プレートは、基質添加時でのプログラムの開始、希釈した阻害剤の再混合および酵素の添加による反応の開始により自動的に準備される。こうして全てのＭＭＰアッセイを、同一の阻害剤希釈液を使用して行った。ミリポアサイトフルオロＩＩ(Millipore Cytofluor II)。培養に引き続き、プレートをサイトフルオロＩＩ蛍光測定プレート読み取り装置で、３４０ｎｍでの励起および３９５ｎｍでの発光を用いて、８０にセットされたゲインを用いて読み取った。緩衝液：微量蛍光反応緩衝液（ＭＲＢ）：微量蛍光アッセイ用の試験化合物、酵素、およびＰ２１８の基質の希釈は、ｐＨ６．５の２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）５０ｍＭ、ＣａＣｌ₂ １０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、０．００５％ブリッジ３５および１％ＤＭＳＯからなる微量蛍光反応緩衝液中で行った。方法：ＭＭＰ微量蛍光プロファイリングアッセイ。該アッセイを、Ｐ２１８の最終基質濃度６μＭおよびＭＭＰ約０．５〜０．８ｎＭで、種々の薬剤濃度で行った。２．５ｍＭストック（ＤＭＳＯ１００％）から、アッセイで、最終コンパウンド濃度が１０倍になるまで連続的に希釈して、１１段階のコンパウンドが得られるようにハミルトンをプログラミングする。最初に、装置を種々の量の微量蛍光反応緩衝液（ＭＲＢ）を１ｍｌのマーシュ(Marsh)希釈管の９６チューブラックに入れる。次いで該装置は、阻害剤２０μｌ（２．５ｍＭ）を、試料ラックから採取し、かつこれをマーシュラックの列Ａ中の緩衝液と混合し、薬剤濃度を５０μ Ｍにする。次いで阻害剤を連続的に希釈して１０、５、１、０．２、０．０１μ Ｍにする。試料ラックの位置１は、アッセイ列ＡからＨにおける「酵素のみ」のウェルのためにＤＭＳＯのみを含有しており、その結果、阻害剤は縦列１に存在しない。次いで該装置は、Ｐ２１８基質（ＭＲＢ中８．２μＭ）１０７μｌを単一の９６ウェルサイトフルオロ微量滴定プレートへ分配する。該装置は再混合を行い、かつマーシュラックの列Ａ〜Ｇからの希釈化合物１４．５μｌを、微量滴定プレートの相応する列に装入する。（列Ｈは、「バックグラウンド」列を表し、かつＭＲＢ３９．５μｌを薬剤または酵素の代わりに入れる）。ＢＳＡ処理試薬レザバーからそれぞれのウェルへ適切な酵素（最終酵素濃度の５．８６倍）２５μｌを添加することにより反応を開始するが、ただしその際、列Ｈ、「バックグラウンド」列は除外する。（酵素レザバーは、ＮａＣｌ１５０ｍＭを含有する、ｐＨ７．５のトリス５０ｍＭ中１％ＢＳＡを用いて、室温で１時間、前処理し、その後、広範囲のＨ₂ Ｏ洗浄を行い、かつ室温で乾燥させた）。酵素の添加および混合の後、プレートを覆い、かつ３７℃で２５分間培養した。追加の酵素を、Ｐ２１８基質の微量滴定プレートへの分配、その後、再混合および同一のマーシュラックから微量滴定プレートへの薬剤の分配を伴うハミルトンプログラムを開始することにより、同様に試験する。次いで、試験するべき第二の（または第三などの）ＭＭＰを、混合しながら試薬ラックから微量滴定プレートへ分配し、その後、カバーし、かつ培養する。これを試験するべき全ての追加のＭＭＰに関して反復する。微量蛍光アッセイ中でのＩＣ５０およびＫｉ測定：サイトフルオロＩＩで得られたデータを、出力された「ＣＳＶ」ファイルからマスターエクセルスプレッドシートにコピーする。いくつかの異なったＭＭＰからのデータ（ＭＭＰ１種当たり９６ウェルプレート１枚）を同時に算出した。阻害パーセントは、カラム１中の「酵素のみ」のウェルと、化合物含有ウェルとの加水分解の量（２５分間の加水分解から生じた蛍光単位）を比較することにより、それぞれの薬剤濃度に関して測定する。バックグラウンドを引いた後で、阻害パーセントを次のように算出した：（（対照値−処理値）／対照値）×１００阻害パーセントを、薬剤の濃度５、１、０．５、０．１、０．０２、０．００５および０．００１μＭの阻害剤濃度で測定した。阻害パーセントの線形回帰分析対ログ阻害剤濃度を使用してＩＣ₅₀値が得られた。Ｋ₁は、試験したそれぞれの酵素に関して方程式：Ｋ₁＝（（Ｋ_m×ＩＣ₅₀）／（Ｋ_m＋［Ｓ］）に基づいて自動的に算出され、その際［Ｓ］＝基質濃度＝６μＭである。これは Williams，et al.，Methods Enzym．63，437，1979の方法である。本発明のその他の実施態様は、本発明の明細書または実施を考察すれば、当業者には明白であろう。明細書および実施例は、単なる例として考えるものであり、その際本発明の範囲および思想は、以下の請求の範囲により示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/215 ＡＤＴＡ６１Ｋ 31/215 ＡＤＴ 31/445 ＡＥＤ 31/445 ＡＥＤ 31/535 ＡＢＧ 31/535 ＡＢＧＣ０７Ｃ 59/88 Ｃ０７Ｃ 59/88 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：［式中、Ｔはベンジルオキシ、ペンチルオキシ、またはＣｌであり、かつＲ²⁵は：からなる群から選択されている］を有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害化合物。２．請求項１記載の化合物および薬学的に認容性の担体からなり、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する組成物。３．請求項１記載のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質化合物を有効量で哺乳動物に投与することからなる、前記哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性の阻害方法。４．前記の哺乳動物がヒトである、請求項３記載の方法。５．哺乳動物に請求項１記載の化合物を、（ａ）骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害性表皮はく離、水疱症、炎症反応につながる状態、ＭＭＰ活性により媒介されるオステオペニア、顎関節疾患、神経系の脱髄症の効果の緩和；（ｂ）腫瘍転移または外傷性関節損傷による変性軟骨損失；（ｃ）アテローム斑破断からの冠状動脈血栓；または（ｄ）効果的な受胎調節に十分な、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害量で投与することからなる、哺乳動物の治療方法。６．効果が骨関節炎の緩和である、請求項５記載の方法。７．効果が腫瘍転移の抑制である、請求項５記載の方法。８．式：を有する化合物。