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KR20010102503A - 사이클로-(Ａｓｐ-ＤＰｈｅ-ＮＭｅＶａｌ-Ａｒｇ-Ｇｌｙ)의제조방법 - Google Patents

사이클로-(Ａｓｐ-ＤＰｈｅ-ＮＭｅＶａｌ-Ａｒｇ-Ｇｌｙ)의제조방법 Download PDF

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KR20010102503A
KR20010102503A KR1020017011291A KR20017011291A KR20010102503A KR 20010102503 A KR20010102503 A KR 20010102503A KR 1020017011291 A KR1020017011291 A KR 1020017011291A KR 20017011291 A KR20017011291 A KR 20017011291A KR 20010102503 A KR20010102503 A KR 20010102503A
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아르놀트마르쿠스
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플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은, H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH, H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH 또는 H-NMeVal-Arg-(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH 그룹에서 선택되는 선형 펜타펩티드를 고리화하고, 이어서 보호기를 분리하고, 선택적으로 추가하여 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 고리형 펜타펩티드인 사이클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

사이클로-(Ａｓｐ-ＤＰｈｅ-ＮＭｅＶａｌ-Ａｒｇ-Ｇｌｙ)의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING CYCLO-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly)}
고리형 펜타펩티드, 이 중에서도 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 EP 0 770 622에 개시되어 있다. 본 발명은 EP 0 770 622의 선택 발명으로 볼 수 있다.
일반적으로, 고리형 펩티드는 통상적인 펩티드의 합성 조건 하에서 선형 전구체 분자를 고리화하여 얻는다. 두 개의 아미노산 또는 다수의 아미노산으로 구성되는 두 개의 세그먼트를 선택적으로 연결하거나, 선택적으로 선형 펩티드를 고리화하는 것을 확실하게 하기 위해서는, 반응에 참가하지 않는 아미노산의 해당 기능성은 적합한 보호기에 의하여 차폐되어야 한다. 따라서, 상기 반응을 최적화하기 위하여 조합을 통해 다양한 응용이 가능한, 아미노, 카르복실, 히드록실, 티올 또는 카르복사미드의 기능 및 구아니딘의 기능 또는 이미다졸 질소에 대한 다양한 형태의 보호기가 개발되었다. 또한, 한편으로는 고상 펩티드 합성법을 사용하고, 다른 한편으로는 용액 중에서 행하는 두 가지 방법을 사용하여, 선형 전구체 분자인 선형 펩티드를 합성할 수 있다. 이 때, 아미노산의 단계적인 커플링 또는 아미노산 세그먼트의 단편 축합이 가능하다. 커플링의 각 단계는 카르보디이미드, 카르보디이미다졸, TBTU 등의 우로늄 타입의 시약과 같은 상이한 축합 시약을 사용하거나, 혼합된 무수물법 또는 활성 에스테르법에 따라 차례로 실시할 수 있다.
본 발명은 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 종래 알려진 방법에 비하여 신규하고 개선된 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 제조 방법을 개발하는 것을 목적으로 한다.
놀랍게도, 선형 전구체 분자를 고리화하여 사이클로펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)를 합성함에 있어서, 아르기닌의 측쇄 중 구아니디노기의 보호기 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조퓨란-5-술포닐(Pbf)과 아스파르트산의 측쇄 중 카르복실기의 보호기인 벤질(Bzl)을 조합하면 수율을 최적화할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH 또는
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH로 구성되는 그룹에서 선택되는 선형 펜타펩티드를 고리화하고, 이어서 보호기를 제거하고, 적합하다면 추가적으로 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기한 바와 같이 선형 펜타펩티드인 H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH를 고리화하는 것을 특징으로 하는, 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 제조 방법에 관한 것이다.
탈수제, 불활성용매 및 반응온도의 선택과 관련하여
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH 또는
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH로 구성되는 그룹에서 선택되는 선형 펩티드를 이와 같이 고리화하는 반응 조건 및 추가적으로 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로의 전환하는 것은 EP 0 770 622에 이미 개시되어 있다.
아스파르트산의 측쇄의 벤질 보호기는 통상의 조건(비교: T.W. Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Ed., Wiley, New York 1991 or P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st Ed., George Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol.6(Ed. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford. 1991, pp. 631-701) 하에서 예를 들어 촉매(예를 들어, 편의상 탄소와 같은 지지체 상에서 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재 하에 수소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 적합한 용매로는, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 DMF와같은 아미드 또는, 선택적으로 예를 들어 물과의 혼합물과 같은 다른 불활성 용매와의 혼합물을 예로 들 수 있다. 대체로, 가수소분해는 약 0 내지 100℃의 온도 및 약 1 내지 200바의 압력, 바람직하기는 20 내지 30℃ 및 1 내지 10바에서 실시한다.
문헌(L.A. Carpino et al., Tet. Lett. 1993, 34, 7829-7832)을 통하여 펩티드 화학계에 소개된 Pbf 보호기는 예를 들어 95% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리하여 제거한다. 이 때, Pbf 보호기는 구조적으로 유사한 보호기인 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐(Mtr) 및 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐(Pmc)보다 TFA에 대하여 훨씬 더 쉽게 영향받으며, 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 합성시 측쇄 보호기도 될 수 있다. TFA는 다른 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. TFA는 예를 들어 TFA/디클로로메탄을 6:4의 비율로 조합하는 것과 같이 불활성 용매와의 혼합물로서 사용할 수도 있다. TFA는 또한 물을 1 내지 10%, 바람직하기는 2% 첨가하여 사용할 수 있다. 분해를 위한 반응 온도는 편의상 약 1 내지 약 50℃이고, 15 내지 30℃(실온)에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
상기 및 하기에 기재된 아미노산의 약자는 다음 아미노산 라디칼을 의미한다.
Asp 아스파르트산
Arg 아르기닌
Gly 글리신
Phe 페닐알라닌
Val 발린
또한, 상기 및 하기에서, 다음 약자는 하기된 의미를 갖는다.
Boc 3차-부톡시카르보닐
Bzl 벤질
CHA 사이클로헥실아민
D D-아미노산의 특성
DCCI 디사이클로헥실카르보디이미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
EDCI N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드
Et 에틸
Fmoc 9-플루오렌일메톡시카르보닐
HoBt 1-하이드록시벤조트리아졸
Me 메틸
MTBE 메틸 3차-부틸 에테르
Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐
NMe N-메틸화 α-아미노기
NMP N-메틸피롤리돈
OtBu 3차-부틸 에스테르
OMe 메틸 에스테르
OEt 에틸 에스테르
Pbf 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-술포닐
Pmc 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐
POA 페녹시아세틸
Pr 프로필
Su 숙신이미드
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
Z 벤질옥시카르보닐
놀랍게도 또한, 상기한 바와 같이 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 합성시 중간체인 선형 펩티드를 합성하는 경우에도, Arg 상에 측쇄 보호기 Pbf 및 Asp 상에 측쇄 보호기 Bzl를 특정하여 선택하면, 각 합성 단계에서의 수율을 개선할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 그 결과, 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 수율이 전체적으로 증가하고, 결과적으로 합성 비용이 감소한다.
이 때, 선형 펩티드
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH 또는
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, 특히 H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH의 용액 내 합성법 및 고상 펩티드 합성법에서 수율이 모두 개선된다.
두 가지 합성법에 사용된 보호 아미노산 또는 아미노산 단편은 표준 작업서[Principles of Peptide Synthesis, ed. M. Bodansky, Springer Verlag Berlin 1984; Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], 1.c., Volume 15/11, 1974, pages 1 to 806, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Calbiochem/Novabiochem Catalogue and Synthesis Handbook 1999; Synthesis Notes or Peptide Synthesis Protocols, eds. M.W. Pennington and B.M. Dunn in Methods in Molecular Biology, Vol. 35, Humana Press Totowa N.J. 1994]에 기재된 바와 같은 아미노산 및 펩티드의 합성법을 사용하여, 말하자면 상기 반응에 적합한 공지의 반응 조건 하에 통상적으로 제조된다. 이 때, 여기에는 더 상세히 언급되지 않았으나 공지되어 있는 변형된 방법을 사용할 수도 있다.
고상 펩티드 합성법의 기본 원칙은 문헌[B.F. Gysin and R.B. Merrifield(J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3102 ff.)]에 기재되어 있다. 상기된 선형 펩티드의 고상 합성, 이의 제거 및 정제는 문헌(A. Jonczyk and J. Meienhofer in Peptides, Proc. 8th Am. Pept. Symp., Eds. V. Hruby and D.H. Rich, Pierce Comp. III, p.73-77, 1983)에 기재된 바와 같이, 또는 문헌(Angew. Chem. 1992, 104, 375-391)에 기재된 방법과 유사하게 실시한다.
상기한 바와 같이, 선형 펩티드 중 하나를 단편 축합을 통하여 집중적으로 합성하는 것이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한, 트리펩티드 R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH(단, 상기 식에서, R1은 아미노 보호기이다)를 디펩티드 H-Arg(Pbf)-Gly-R2(단, 상기 식에서 R2는 카르복실 보호기이다)와 함께 단편 축합한 후, 보호기 R1및 R2를 제거함으로써 집중적으로 선형 펩티드 H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH를 합성하는 것을 특징으로 하는, 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 제조 방법에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, R1은 아미노 보호기이다. "아미노 보호기"라는 용어는, 일반적으로 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적합한 공지의 기이다. 이러한 형태의 전형적인 예로는, 특히 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련 반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20인 것이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 최광의로 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복시산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐기 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 형태의 아실기의 예로는, 포르밀 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, Boc, 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐(Aloc)과 같은 알케닐옥시카르보닐, CBZ(Z와 유의어)와 같은 아르알킬옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐(MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오렌일메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아르알킬옥시카르보닐; 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc) 또는 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐(Mtr)과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 트리틸(Trt)도 또한 아미노 보호기로 공지되어 있다. 아미노 보호기로는 Boc, Fmoc 및 Aloc가 바람직하고, Z, 벤질 및 아세틸도 바람직하다. Boc가 특히 바람직하다.
상기한 바와 같이, R2는 카르복실 보호기이다. "카르복실 보호기"라는 용어는, 일반적으로 카르복실산의 히드록실기를 화학 반응으로부터 보호하기에 적합한 공지의 기이다. 이러한 형태의 전형적인 예로는, 상기된 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기이고, 알킬기, 알킬, 아릴 또는 아르알킬실릴기이다. 카르복실 보호기 및 이와 같은 히드록실 보호기는 원하는 반응 또는 일련 반응 후 다시 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10인 것이 바람직하다. 히드록실 보호기의 예로는 특히 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 아르알킬기, 벤조일 또는 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 또는 피발로일과 같은 아실기, p-톨루엔술포닐, 메틸 또는3차-부틸과 같은 알킬기, 또한 알릴, 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS) 또는 트리에틸실릴과 같은 알킬실릴기, 트리메틸실릴에틸 또는 3차-부틸디페닐실릴(TBDPS)과 같은 아르알킬실릴기가 있다. 바람직한 히드록실 보호기는 메틸, 벤질, 아세틸, 3차-부틸 또는 TBS가 있다. 메틸 및 3차-부틸이 특히 바람직하다.
아스파르트산 측쇄의 카르복실기에 대한 바람직한 보호기는 일반적으로 메틸, 에틸 또는 3차-부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 벤질과 같은 아릴알킬기이고; 본 발명에 따른 방법에서는 벤질이다.
아르기닌 측쇄의 구아니디노기에 대한 바람직한 보호기는 일반적으로 Z, Boc, Mtr 또는 Pmc이고; 본 발명에 따른 방법에서는 Pbf이다.
각 경우에 사용되는 보호기를 제거하는 것은 문헌(예를 들어, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Ed., Wiley, New York 1991 또는 P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1994)에 공지되어 있다. 여기에는 더 상세히 언급되어 있지 않으나 그 자체가 공지된 변형된 방법도 사용할 수 있다.
상기된 바와 같이, 본 발명은 Z-DPhe-OH를 H-NMeVal-OMe와 반응시켜 H-DPhe-NMeVal-OMe를 제조한 후, 이를 활성화된 R1-Asp(OBzl)-OH 유도체와 반응시키고, 메틸 에스테르를 분해함으로써, 선형 합성을 통하여 트리펩티드 R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH(단, R1은 아미노 보호기이다)를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
R1-Asp(OBzl)-OH의 바람직한 유도체는 숙신이미드 R1-Asp(OBzl)-OSu이다. 또한 사용가능한 활성 에스테르는 상기된 바와 같이 펩티드 합성에 관한 일반적인 문헌에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 상기된 바와 같이, Z-Arg(Pbf)-OH를 반응시키고 보호기인 Z를 제거함으로써 선형 합성을 통하여 디펩티드 H-Arg(Pbf)-Gly-R2(단, 상기 식에서 R2는 카르복실 보호기이다)를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
이와 유사하게, 본 발명은 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NmeVal) 합성시 중간체로서
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH 또는
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH로 구성되는 그룹에서 선택되는 선형 펜타펩티드에 관한 것이다.
본 발명은
a) Z-Arg(Pbf)-OH와 H-Gly-R2를 선형 합성하고 이어서 보호기 Z를 제거함으로써 제조되는 디펩티드 H-Arg(Pbf)-Gly-R2를,
b) Z-DPhe-OH를 H-NMeVal-OMe와 선형 합성하고, 보호기 Z를 제거하여 H-DPhe-NMeVal-OMe를 얻고, 이어서 이 펩티드를 R1-Asp(OBzl)-OH의 활성 에스테르와 결합시키고, 이어서 메틸 에스테르를 제거함으로써 제조되는 트리펩티드 R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH와 반응시켜, 선형 펜타펩티드 R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-R2를 집중적으로 얻고,
c) 보호기인 R1및 R2를 제거하고,
d) 유리된 펜타펩티드 H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH를 고리화하여 사이클로(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal)을 얻고,
e) 벤질 보호기를 제거하고,
f) TFA를 사용하여 Pbf 보호기를 제거하고,
선택적으로 단계 f)에서 제조된 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 트리플루오로아세테이트를 다른 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 생리학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 또한 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산,숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 사이클로헥산카르복실산, 글루코오스-1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노- 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산이 있다.
특히 바람직한 생리학적으로 허용가능한 염은 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 내부 염 또는 하이드로클로라이드이다.
R1이 Boc이고 R2가 3차-부틸인 경우, 이러한 말단의 3차-부틸-형 보호기는 포름산을 사용하여 측쇄 보호기인 Pbf 및 Bzl에 영향 없이 분해할 수 있다.
다음 실시예에서는 각 합성 단계의 구체적인 실시형태를 기재한다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
실시예 1:
Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH의 합성
1. 트리메틸클로로실란 25.3ml를 메탄올 200ml 중에 Z-NMeVal-OH 26.5g을 용해시킨 용액에 적가하고, 이 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물에서 용매를 제거하고, 잔사를 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)에 용해시켜 5% Na2CO3및 물로 세척한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 메탄올 및 1N HCl에 용해시키고, 물-습윤 Pd/C(10%)와 혼합하고, 온화한 H2증기로 수소화한다. 반응 완결 후, 촉매를 여과해내고, 여과물에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정화한다. H-NMeVal-OMe 하이드로클로라이드가 75% 수율로 얻어진다.
2. Z-DPhe-OH 16.1g, H-NMeVal-OMe 하이드로클로라이드 10g 및 디이소프로필에틸아민 10.1ml를 디클로로메탄 100ml 중에 용해시킨 용액을 0 내지 5°로 냉각시키고, EDCI 11.35g을 첨가하였다. 이 혼합물을 우선 0 내지 5°에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 MTBE에 용해시켜 Na2CO3(5%), 1N HCl 및 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 제거한 후 Z-DPhe-NMeVal-OMe가 84.5% 수율로 얻어진다.
3. Z-CPhe-NMeVal-OMe 12g을 80ml의 THF 및 20ml의 물에 용해시키고, 티몰프탈레인 10mg과 혼합하고, 지시약이 청색이 될 때까지 10M NaOH를 적가한다. 지시약의 탈색시에 혼합물에 10M NaOH를 반복적으로 적가한다. 지시약이 더 이상 탈색되지 않을 때 10% KHSO4수용액으로 pH를 2로 조절하고, 메탄올을 제거하고, 생성물을 MTBE로 추출한다. Na2SO4로 건조한 후, CHA 2.9ml를 첨가하여 여과물로부터 CHA 염을 침전시킨다. Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA가 90%의 수율로 얻어진다.
4. Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA(사이클로헥실암모늄 염) 16.4g을 MTBE 250ml 및H3PO4(10%) 100ml 중에서 전부 용해될 때까지 교반한다. 수상을 제거한 후, 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 2N NaOH 15.2ml 및 THF 150ml에 용해시키고, 습윤 촉매(Pd/C(10%)) 1g을 첨가한 후 온화한 H2증기로 수소화한다. 촉매를 여과해내고, 맑은 용액을 Boc-Asp(OBzl)-OSu 12.1g 및 트리에틸아민 4.5ml로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 MTBE에 용해시키고, H3PO4(10%), 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척한다. 유기상을 3.3ml의 CHA로 처리한다. 얻어진 염 Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH x CHA을 여과해내고 진공 건조시킨다. 수율은 93%이다.
실시예 2
H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu 합성
1. Z-Arg(Pbf)-OH x CHA 33.0g을 아세트산 300ml 및 H3PO4300ml 중에 전부 용해될 때까지 교반한다. 수상의 제거 후, 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조시킨다 용매를 제거한 후, 잔사를 H-Gly-OtBu x HCl 8.38g을 포함하는 디클로로메탄 250ml 중에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 17.12ml 및 TBTU 16.05g을 첨가하고, 혼합물을 60분동안 0° 및 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 제거하고 에틸 아세테이트 250ml로 대체한다. Na2CO3용액(5%), 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 용매를 제거한다. Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu가 86% 수율로 얻어진다.
2. THF 350ml 중에 Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu 30g을 용해시킨 용액을 물-습윤 Pd/C(10%) 3g과 혼합하고, 온화한 H2증기 하에 수소화함으로써 Z기를 제거한다. 이어서 촉매를 여과해내고, 용매를 제거한다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실시예 2.1에서와 같이 추가 처리한다. H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu가 86%의 수율로 얻어진다.
실시예 3
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH의 합성
1. Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH x CHA 1.23g을 통상의 방법으로 유리산으로 전환시키고, 이를 H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu 0.81g 및 DMAP 0.22g을 포함하는 디클로로메탄 12.5ml에 용해시킨다. 이 용액을 0 내지 5°로 냉각시키고 EDCI 0.345g으로 처리한다. 이를 2시간동안 0 내지 5°및 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 MTBE에 용해시켜 실시예 2.1에서와 같이 추가 처리한다. Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OtBu가 82%의 수율로 얻어진다.
2. Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OtBu 2.3g을 95% 포름산 23ml에 용해시켜 말단 보호기를 제거하고, 30분 후 진공 농축한다. 생성물을 에테르로 파쇄하여 여과해내고 진공 건조시킨다. H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH가 95% 수율로 얻어진다.
실시예 4
사이클로(Asp(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) 합성
NMP 60ml 중에 H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH 11.9g을 용해시킨 용액을, N-메틸피롤리돈 180ml 중에 TBTU 7.25g 및 N-메틸모르폴린 7.45ml를 교반시킨 용액에 적가한다. 반응 용액을 20시간동안 교반한 후, 물 1800 ml 중에 NaHCO347.5g을 용해시킨 용액에 적가한다. 침전물을 여과하고 진공 건조시킨다. 사이클로(Asp(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal)가 73.4% 수율로 얻어진다.
실시예 5
사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 합성
1. THF 26ml 중에 사이클로(Asp(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) 2g을 용해시킨 용액을 Pd/C(10%) 0.5g과 혼합한다. 수소를 2시간동안 통과시키고, 혼합물에서 촉매를 제거하고, 용매를 진공 제거한다. 아세톤 32ml를 첨가한 후 생성물을 결정화하고, 여과해내고, 건조시킨다. 사이클로(Asp(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)가 83% 수율로 얻어진다.
2. 사이클로(Asp(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 1.5g을 95% TFA 15ml 중에 용해시킨다. 1시간 후, 용액을 이소프로필 에테르 150ml에 적가하고, 고체를 분리해내 건조시킨다. 건조 생성물을 이소프로판올/물 1:2 30ml에 용해시키고 이온 교환기 III(아세테이트 형태; Merck KGaA제)로 처리한다. 여과된 용액을 농축하고 동결건조시킨다. 사이클로(Asp-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)가 96% 수율로 내부 염의 형태로 얻어진다.

Claims (6)

  1. H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
    H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
    H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
    H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH 또는
    H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH로 구성되는 그룹에서 선택되는 선형 펜타펩티드를 고리화하는 단계, 이어서 보호기를 제거하는 단계, 및 적합하다면 추가적으로 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    선형 펜타펩티드 H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH를 고리화하는 것을 특징으로 하는 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    트리펩티드 R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH(단, 상기 식에서, R1은 아미노 보호기이다)를 디펩티드 H-Arg(Pbf)-Gly-R2(단, 상기 식에서 R2는 카르복실 보호기이다)와 함께 단편 축합한 후, 보호기 R1및 R2를 제거함으로써 집중적으로 선형 펩티드 H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH를 합성하는 것을 특징으로 하는, 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 제조 방법.
  4. 제 1항 내지 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z-DPhe-OH를 H-NMeVal-OMe와 반응시켜 H-DPhe-NMeVal-OMe를 제조한 후, 이를 활성화된 R1-Asp(OBzl)-OH 유도체와 반응시키고, 메틸 에스테르를 분해함으로써, 선형 합성을 통하여 트리펩티드 R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH(단, R1은 아미노 보호기이다)를 제조하는 것을 특징으로 하는, 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 제조 방법.
  5. 제 1항 내지 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z-Arg(Pbf)-OH를 H-Gly-R2와 반응시키고 보호기인 Z를 제거함으로써 선형 합성을 통하여 디펩티드 H-Arg(Pbf)-Gly-R2(단, 상기 식에서 R2는 카르복실 보호기이다)를 제조하는 것을 특징으로 하는, 고리형 펜타펩티드인 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)의 제조 방법.
  6. 사이클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NmeVal) 합성시 중간체로서의,
    H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
    H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
    H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
    H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH 또는
    H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH로 구성되는 그룹에서 선택되는 선형 펜타펩티드.
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