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KR20010087738A - 축합 피리다진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

축합 피리다진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20010087738A
KR20010087738A KR1020017005039A KR20017005039A KR20010087738A KR 20010087738 A KR20010087738 A KR 20010087738A KR 1020017005039 A KR1020017005039 A KR 1020017005039A KR 20017005039 A KR20017005039 A KR 20017005039A KR 20010087738 A KR20010087738 A KR 20010087738A
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KR
South Korea
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group
alkyl
halogenated
alkoxy
carbamoyl
Prior art date
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Abandoned
Application number
KR1020017005039A
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English (en)
Inventor
카와노야스히꼬
나가야히데아키
교텐미치요
하라유키오
이케우치모토키
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20010087738A publication Critical patent/KR20010087738A/ko
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 프로드러그는 우수한 항알레르기, 항히스타민, 항염증 및 호산구 주화성-억제 효과를 나타내고, 따라서 알레르기성 피부병의 예방제 및 치료제로서 유용하다:
[식중, Ar1및 Ar2는 각각 치환될 수 있는 방향족 기이거나, 또는 Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합고리를 형성할 수 있고; B는 피페리딘 고리, 피페라진 고리 등이고; X 및 Y는 각각 산소, 1 내지 3 개의 헤테로원자로 인터럽트될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기 등이며; A는 질소 또는 CR7(식중 R7은 수소 등이다)이며; R1, R2및 R3는 수소 원자 등이고; R8은 수소 원자 등이다].

Description

축합 피리다진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도{FUSED PYRIDAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME AND USES THEREOF}
많은 축합 피리다진 유도체가 현재 다양한 질병에 대한 약제로서 합성된다. 예를 들어, USP 3,915,968에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 기재되어 있다:
[식중 R 및 R3는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬 기를 나타내고 (R과 R3중 하나 이상은 저급 알킬 기이다); R1및 R2는 인접한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로고리형 기를 나타낸다]. USP 4,136,182에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 기관지 경련을 경감시키기 위한 기관지확장제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다:
[식중 R은 수소 원자, 페닐 기 또는 저급 알킬카르보닐아미노 기를 나타내고; R1은 모르폴리노 또는 피페리디노를 나타내고; R2는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다 (R과 R2중 하나 이상은 수소 원자이외의 기이고; R이 페닐 기일 때, R1은 모르폴리노이고 R2는 저급 알킬 기이다)].
또한, 일본 특허 공개 제 279447/1995 호에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
[식중 R1은 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬 기, 또는 할로겐 원자를 나타내고; R2및 R3는 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬 기를 나타내거나, 인접한 -C=C-와 함께 5- 내지 7-원의 고리를 형성할 수 있고; X는 산소 원자또는 S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임)를 나타내며; Y는 하기 화학식으로 표시되는 기:
(R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬 기를 나타냄) 또는 치환될 수 있는 3- 내지 7-원의 호모고리 또는 헤테로고리로부터 유도되는 2가 기를 나타내고; R6및 R7은 독립적으로 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬 기, 치환될 수 있는 시클로알킬 기, 또는 치환될 수 있는 아릴 기를 나타내거나, 인접한 질소 원자와 함께 치환될 수 있는 질소-함유 헤테로고리형 기를 형성할 수 있고; m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다]; 및 한 합성예 화합물로서 하기식의 화합물이 항-천식, 항-PAF, 항염증 및 항알레르기 활성을 나타낸다는 것이 기재되어 있다:
또한, 일본 특허 공개 제 279446/1995 호에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 기재되어 있고, 이러한 화합물들이 항알레르기, 항염증 및 항-PAF (혈소판 활성화 인자) 활성을 가져 기관지 경련 및 기관지 수축을 억제하고, 따라서 효과적인 항천식제로 사용될 수 있다는 것이 기재되어 있다:
[식중 R1은 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬 기, 또는 할로겐 원자를 나타내고; R2및 R3는 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬 기를 나타내거나 (단 R2와 R3중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 치환될 수 있는 저급 알킬 기를 나타냄), 인접한 -C=C-와 함께 5- 내지 7-원의 고리를 형성할 수 있고; X는 산소 원자 또는 S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임)를 나타내고; Y는 하기 화학식으로 표시되는 기:
(R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 저급 알킬 기를 나타냄) 또는 치환될 수 있는 3- 내지 7-원의 호모고리 또는 헤테로고리로부터 유도되는 2가 기를 나타내고; R6및 R7은 독립적으로 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬 기, 치환될 수 있는 시클로알킬 기, 또는 치환될 수 있는 아릴 기를 나타내거나, 인접한 질소 원자와 함께 치환될 수 있는 질소-함유 헤테로고리형 기를 형성할 수있고; m은 0 내지 4의 정수를 나타내고, n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다].
한편, 항알레르기 또는 항히스타민 활성을 나타내는 화합물로서, 예를 들어, 테르페나딘 (The Merck Index, 12th edition, 9307) 및 에바스틴 (The Merck Index, 12th edition, 3534)을 들 수 있고, 이들은 이미 임상적으로 사용되고 있다.
또한, EP128536에는 하기 화학식으로 표시되는 항-박테리아 화합물 등이 기재되어 있고:
USP 4,499,088에는 하기 화학식으로 표시되는 항-박테리아 화합물 등이 기재되어 있다:
그러나, 항알레르기 작용, 항히스타민 작용, 항염증 작용 등에 관해서는 기재되어 있지 않다.
종래의 항알레르기제, 항히스타민제, 항염증제보다 작용 효능, 지속성, 안정성 등의 관점에서 더욱 만족스러운 새로운 화합물, 이들의 제조 방법 및 새로운 약학적 조성물의 개발이 요구된다.
본 발명은 우수한 항알레르기, 항히스타민, 항염증 또는 호산구 주화성-억제 활성 또는 기타 활성을 나타내고, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기 등의 치료제 또는 예방제로서 유용한 축합 피리다진 유도체, 이들의 프로드러그, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
다양한 집중적 연구를 통해, 본 발명가들은 하기 화학식 I로 표시되는 축합 피리다진 화합물 또는 이의 염이, [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 또는 이미다조[1,2-b]피리다진 골격의 6-위치로부터 스페이서를 통한 치환 피페리딘 또는 피페라진의 존재를 특징으로 하는 이들의 독특한 화학구조로 인해, 접촉성 피부염, 가려움증 등과 같은 알레르기성 피부 질병의 예방 또는 치료에 뜻밖에 우수한 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다:
[식중 Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환될 수 있는 방향족 기이고, Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B는 치환될 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시기이다)이고; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환될 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이고; 단 고리 B로 표시되는 질소-함유 헤테로고리는 하기 화학식으로 표시되는 헤테로고리가 아니다:
(식중 n은 0 또는 1이다)].
또한, 본 발명가들은 하기 화학식 I'로 표시되는 축합 피리다진 유도체 또는 이의 염이, [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 또는 이미다조[1,2-b]피리다진 골격의 6-위치로부터 스페이서를 통한 치환 피페리딘 또는 피페라진의 존재를 특징으로 하는 이들의 독특한 화학구조로 인해, 양호한 효율 및 고수율로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다:
[식중 Ar1'및 Ar2'은 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1'및 Ar2'은 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B'은 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이다)이고; R1'은 에스테르화될 수 있는 카르복실 기로 치환된 탄화수소 기이고, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이다].
또한, 본 발명가들은 상기 언급된 화합물 I 또는 이의 염 중에서 안정성이 우수한 하기 화학식 I"으로 표시되는 화합물의 수화물, 또는 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트 및 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염이 우수한 항알레르기 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다:
[식중 R은 수소 원자 또는 에틸 기이다].
본 발명가들은 이러한 발견들을 기초로 더 연구하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기를 제공한다:
1. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 알레르기성 피부 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물:
[화학식 I]
[식중 Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B는 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(식중 R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소, 아실 기 또는 치환기를 가질수 있는 히드록시기이다)이고; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬 기로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이고; 단 고리 B로 표시되는 질소-함유 헤테로고리는 하기 화학식으로 표시되는 헤테로고리가 아니다:
(식중 n은 0 또는 1이다)],
2. 알레르기성 피부 질병이 접촉성 피부염, 가려움증, 건조성 피부염, 급성 두드러기 또는 양진인 1에 정의된 약학적 조성물,
3. Ar1및 Ar2는 독립적으로 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬 술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시 및 (xxviii) C7-16아랄킬옥시로 구성되는 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는, (1) C6-14방향족 탄화수소 기, (2) 탄소 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 헤테로고리형 기 또는 (3) 5 내지 8 원의 방향족 헤테로고리형 기와 C6-14방향족 탄화수소 기에 의해 형성된 축합 고리로부터 수소 원자가 제거된 기이고; Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께, (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii)디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 축합 고리형 기를 형성할 수 있고:
[식중 R8은 수소 원자, C1-6알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이다];
고리 B는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐,(xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 13 원의 질소-함유 헤테로고리이고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, ① 결합, ② 산소 원자, ③ S(O)p(식중 p는 0 내지 2의 정수임), ④ NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-6알킬 기이다) 또는 ⑤ (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii)디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있고 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 선형 C1-6탄화수소 기이고;
A는 질소 원자 또는 CR7[식중 R7은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii)디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기,
(4) 하기 화학식으로 표시되는 아실 기: -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9또는 -(C=S)NR10R9(식중 R9는 (a) 수소 원자, (b) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일,(xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기, 또는 (c) 화학식 -OR11(식중 R11은 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일,(xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이고, R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다), 또는
(5) 화학식 -OR12(식중 R12는 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이다]이고;
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐,(xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기,
(4) 하기 화학식으로 표시되는 아실 기: -(C=O)-R13, -SO2-R13, -SO-R13, -(C=O)NR14R13, -(C=O)O-R13, -(C=S)O-R13또는 -(C=S)NR14R13(식중 R13은 (a) 수소 원자, (b) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기, 또는 (c) 화학식 -OR15(식중 R15는 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일,(xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이고, R14는 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다), 또는
(5) 화학식 -OR16(식중 R16은 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일,(xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이며;
R8은 수소 원자, C1-6알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기인 1에 정의된 약학적 조성물,
4. Ar1및 Ar2는 독립적으로 (1) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐 기 또는 (2) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 헤테로고리형 기이고; 고리 B는 하기 화학식으로 표시되는 고리이고:
[식중 Z는 질소 원자 또는 메틴 기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시 기, 옥소 기 또는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 선형 C1-4알킬렌 기이다]; X는 결합, 산소원자 또는 NH이며; Y는
(식중은 1 내지 6의 정수이고,및는 1 내지 3의 정수이다)이고; A는 질소 원자 또는 CR7'(식중 R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이다)이고; R1은 (1) 수소 원자, (2) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 히드록시, 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬을 가질 수 있는 카르바모일로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (3) C6-14아릴 기, (4) C1-6알콕시 기, (5) C1-6알콕시-카르보닐 기, (6) 카르복실 기, (7) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 카르바모일 기 또는 (8) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬 기이고; R2는 수소 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이며; R3은 수소 원자이고; R8은 수소 원자 또는 히드록실 기인 1에 정의된 약학적 조성물,
5. Ar1및 Ar2은 페닐 기이고; 고리 B는 하기 화학식으로 표시되는 고리이고:
[식중 Z'은 메틴 기이고; Z1'및 Z2'은 메틸렌 기 또는 에틸렌 기이다]; X는 결합 또는 산소 원자이며; Y는(식중은 1 내지 6의 정수이다)이고; A는 CR7"(식중 R7"은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다)이고; R1은 (1) 수소 원자, (2) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기 또는 (3) C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 카르바모일 기이고; R2는 수소 원자이며; R3은 수소 원자이고; R8은 수소 원자인 1에 정의된 약학적 조성물,
6. 화합물이 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염인 1에 정의된 약학적 조성물,
7. 화합물이 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물인 1에 정의된 약학적 조성물,
8. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 피부 질병의 예방 또는 치료 방법:
[화학식 I]
[식중 Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B는 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(식중 R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시기이다)이고; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이고; 단 고리 B로 표시되는 질소-함유 헤테로고리는 하기 화학식으로 표시되는 헤테로고리가 아니다:
(식중 n은 0 또는 1이다)],
9. 알레르기성 피부 질병이 접촉성 피부염, 가려움증, 건조성 피부염, 급성 두드러기 또는 양진인 8에 정의된 예방 또는 치료 방법,
10. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 프로드러그의 알레르기성 피부 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도:
[화학식 I]
[식중 Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B는 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(식중 R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소, 아실 기 또는 치환기를 가질수 있는 히드록시기이다)이고; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬 기로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이고; 단 고리 B로 표시되는 질소-함유 헤테로고리는 하기 화학식으로 표시되는 헤테로고리가 아니다:
(식중 n은 0 또는 1이다)],
11. 알레르기성 피부 질병이 접촉성 피부염, 가려움증, 건조성 피부염, 급성 두드러기 또는 양진인 10에 정의된 용도,
12. 하기 화학식 I'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 용매 내에서 및/또는 염기의 존재 하에, 필요하다면 불활성 기체의 대기에서 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 I']
[식중 Ar1'및 Ar2'은 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1'및Ar2'은 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B'은 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(식중 R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이다)이고; R1'은 에스테르화될 수 있는 카르복실 기로 치환된 탄화수소 기이고; R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬 기로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이다],
[식중 Q1은 이탈기를 나타내고; 다른 기호들은 상기 정의된 대로이다],
[식중 Q2는 이탈기를 나타내고; 다른 기호들은 상기 정의된 대로이다],
13. 용매가 비점이 높은 비-프로톤성 용매인 12에 정의된 방법,
14. 용매가 술폭시드인 12에 정의된 방법,
15. 용매가 디메틸 술폭시드인 12에 정의된 방법,
16. 염기가 알칼리금속 카르보네이트인 12에 정의된 방법,
17. 염기가 탄산나트륨인 12에 정의된 방법,
18. 반응이 용매 내에서 염기의 존재 하에 수행되는 12에 정의된 방법,
19. 반응이 할로겐화 알칼리금속의 존재 하에 더 수행되는 12에 정의된 방법,
20. 할로겐화 알칼리금속이 브롬화 나트륨인 19에 정의된 방법,
21. Ar1'및 Ar2'이 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시 및 (xxviii) C7-16아랄킬옥시로 구성되는 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 C6-14단일고리형 또는 축합고리형 방향족 탄화수소 기이고; Ar1', Ar2'및 인접한 탄소 원자가 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일,(xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 축합고리형 기를 형성할 수 있고:
[식중 R8은 수소 원자, C1-6알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이다];
고리 B'은 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐,(xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 6-원의 질소-함유 헤테로고리이고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 ① 결합, ② 산소 원자, ③ S(O)p(식중 p는 0 내지 2의 정수임), ④ NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-6알킬 기이다) 또는 ⑤ (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv)술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있고, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 선형 C1-6탄화수소 기이고;
A는 질소 원자 또는 CR7[식중 R7은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기,
(4) 하기 화학식으로 표시되는 아실 기: -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9또는 -(C=S)NR10R9(식중 R9는 (a) 수소 원자, (b) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기, 또는 (c) 화학식 -OR11(식중 R11은 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이고, R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다), 또는
(5) 화학식 -OR12(식중 R12는 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이다]이고;
R1'은 화학식 -COOR11[식중 R11은 (1) 수소 원자 또는 (2) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬 술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다]로 표시되는 기로 치환된 C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이고;
R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기,
(4) 하기 화학식으로 표시되는 아실 기: -(C=O)-R13, -SO2-R13, -SO-R13, -(C=O)NR14R13, -(C=O)O-R13, -(C=S)O-R13또는 -(C=S)NR14R13(식중 R13은 (a) 수소 원자, (b) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노,(xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기, 또는 (c) 화학식 -OR15(식중 R15는 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이고, R14는 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다), 또는
(5) 화학식 -OR16(식중 R16은 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이며;
R8은 수소 원자, C1-6알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기인, 12에 정의된 방법,
22. (1) Ar1'및 A2'은 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'은이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'은 카르복실 디메틸메틸 기이고; R2및 R3는 수소 원자이거나,
(2) Ar1'및 A2'은 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'은이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'은 에톡시카르보닐 디메틸메틸 기이고; R2및 R3는 수소 원자이거나,
(3) Ar1'및 A2'은 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'은이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'은 카르복실 디메틸메틸 기이고; R2및 R3는 수소 원자이고; 용매는 디메틸술폭시드이고 염기는 탄산나트륨이거나;
(4) Ar1'및 A2'은 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'은이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'은 에톡시카르보닐 디메틸메틸 기이고; R2및 R3는 수소 원자이고; 용매는 1-메틸-2-피롤리돈이고 염기는 탄산나트륨인, 12에 정의된 화합물의 제조 방법,
23. Q1으로 표시되는 이탈기가 수소 원자 또는 알칼리 금속인 12에 정의된 화합물의 제조 방법,
24. Q2로 표시되는 이탈기가 할로겐 원자, C6-10아릴술포닐옥시 기 또는 C1-4알킬술포닐옥시 기인 12에 정의된 화합물의 제조방법,
25. 하기 화학식 I"으로 표시되는 화합물의 수화물, 또는 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트:
[화학식 I"]
[식중 R은 수소 원자 또는 에틸 기이다],
26. 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물,
27. 하기의 분말 X-선 회절 분석 결과를 보이는 26에 정의된 화합물:
28. ① 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디숙시네이트 또는 ② 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 시트레이트인 25에 정의된 화합물,
29. 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염,
30. 25 내지 29 중 어느 하나에 정의된 화합물의 프로드러그,
31. (1) 하기 화학식 II'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 수득되는 화합물을 물과 접촉시키거나:
[식중 Q1은 이탈기를 나타낸다],
[식중 Q2는 이탈기를 나타내고 R은 25에 정의된 대로이다],
(2) 유리 형태의 25에 정의된 화합물 I"을 숙신산 또는 시트르산과 반응시키는 것을 포함하는 25에 정의된 화합물의 제조 방법,
32. 25 내지 29에 정의된 화합물 또는 30에 정의된 프로드러그 중 어느 하나를 함유하는 약학적 조성물,
33. 항히스타민제 및/또는 호산구 주화성-억제제인 32에 정의된 약학적 조성물,
34. 항알레르기제인 32에 정의된 약학적 조성물,
35. 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 두드러기 또는 아토피성 피부염에 대한 치료제 또는 예방제인 32에 정의된 약학적 조성물,
36. 25 내지 29에 정의된 화합물 또는 30에 정의된 프로드러그 중 어느 하나의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 히스타민 및/또는 호산구 주화성의 억제 방법,
37. 25 내지 29에 정의된 화합물 또는 30에 정의된 프로드러그 중 어느 하나의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 질병의 치료 또는 예방 방법,
38. 25 내지 29에 정의된 화합물 또는 30에 정의된 프로드러그 중 어느 하나의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 두드러기 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방 방법,
39. 25 내지 29에 정의된 화합물 또는 30에 정의된 프로드러그 중 어느 하나의 히스타민 및/또는 호산구 주화성의 억제를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도,
40. 25 내지 29에 정의된 화합물 또는 30에 정의된 프로드러그 중 어느 하나의 알레르기성 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도,
41. 25 내지 29에 정의된 화합물 또는 30에 정의된 프로드러그 중 어느 하나의 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 두드러기 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도.
또한, 본 발명은 하기를 제공한다:
42. Ar1및 Ar2가 독립적으로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 기인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
43. Ar1및 Ar2가 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 기인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
44. Ar1및 Ar2가 독립적으로 (i) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐 기 또는 (ii) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 헤테로고리형 기인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
45. 고리 B가 하기 화학식으로 표시되는 고리인 1에 정의된 치료제 또는 예방제:
[식중 Z는 질소 원자 또는 메틴 기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 C1-4알킬렌 기이다],
46. Z1및 Z2가 독립적으로 선형 C1-2알킬렌 기인 45에 정의된 치료제 또는 예방제,
47. X가 결합, 산소 원자 또는 NH인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
48. X가 결합 또는 산소 원자인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
49. Y가 하기 화학식으로 표시되는 기인 1에 정의된 치료제 또는 예방제:
-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-
[식중 Y1및 Y2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(식중 p는 0 내지 2이다), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 카르보닐 기, 카르보닐옥시 기 또는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
(식중 R5및 R6은 동일하거나 상이하고 독립적으로 히드록시 기 또는 C1-4알킬 기이다); m 및 n은 0 내지 4의 정수이고, m과 n의 합은 6 이하이다],
50. Y가 하기의 것들인 1에 정의된 치료제 또는 예방제:
(식중은 1 내지 6의 정수이고,및는 1 내지 3의 정수이다),
51. R1, R2, R3및 R7이 동일하거나 상이하고 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (iii) C1-6알콕시 기, (iv) C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 (v) 카르복실 기인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
52. R1이 (i) 수소 원자, (ii) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 히드록시, 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬을 가질 수 있는 카르바모일로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (iii) C6-14아릴 기, (iv) C1-6알콕시 기, (v) C1-6알콕시-카르보닐 기, (vi) 카르복실 기, (vii) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 카르바모일 기 또는 (viii) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬 기인 1에 따른 치료제 또는 예방제,
53. R2가 수소 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기인 1에 따른 치료제 또는 예방제,
54. R3가 수소 원자인 1에 따른 치료제 또는 예방제,
55. R7이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기인 1에 따른 치료제 또는 예방제,
56. R8이 수소 원자 또는 히드록실 기인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
57. A가 질소 원자인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
58. A가 CR7'[식중 R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이다]인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
59. A가 CH인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
60. 화합물이 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
61. 화합물이 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
62. 화합물이 에틸 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리시네이트 또는 이의 염인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
63. 화합물이 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
64. 화합물이 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
65. 화합물이 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
66. 화합물이 하기 화학식 I"으로 표시되는 화합물의 수화물, 또는 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
[화학식 I"]
[식중 R은 수소 원자 또는 에틸 기이다],
67. 화합물이 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디숙시네이트인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
68. 화합물이 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 시트레이트인 1에 정의된 치료제 또는 예방제,
69. 용매의 비점이 약 90 내지 약 220 ℃인 13에 정의된 방법,
70. 용매가 에테르, 방향족 탄화수소, 니트릴, 고리형 아미드, 술폭시드, 고리형 술폰, 할로겐화 탄화수소 또는 아졸인 12에 정의된 방법,
71. 용매가 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 술포란, 디클로로에탄, 클로로포름, 이미다졸, 2-메틸이미다졸 또는 피리딘인 12에 정의된 방법,
72. 용매가 고리형 아미드 또는 술폭시드인 12에 정의된 방법,
73. 용매가 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드 또는 술포란인 12에 정의된 방법,
74. 염기가 알칼리금속 수소화물, 알칼리금속 알콕시드, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 카르보네이트, 알칼리토금속 수소화물, 알칼리토금속 알콕시드, 알칼리토금속 수산화물 또는 알칼리토금속 카르보네이트인 12에 정의된 방법,
75. 염기가 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인 12에 정의된 방법,
76. 반응 온도가 약 100 내지 약 180 ℃인 12에 정의된 방법,
77. 반응 시간이 약 30 분 내지 약 30 시간인 12에 정의된 방법,
78. 반응이 황산마그네슘, 염화아연, 염화구리 (CuCl), 불소화칼륨 또는 리튬칼륨의 존재하에 수행되는 12에 정의된 방법,
79. 화합물 II 또는 이의 염의 양이 화합물 III 또는 이의 염 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰인 12에 정의된 방법,
80. 염기의 존재 하에 화합물 II 또는 이의 염이 화합물 III 또는 이의 염 1 몰에 대해 약 1.0 내지 약 1.7 몰인 12에 정의된 방법,
81. 염기의 존재 하에 화합물 II 또는 이의 염이 화합물 III 또는 이의 염 1 몰에 대해 약 1.5 몰인 12에 정의된 방법,
82. 반응이 불활성 기체의 대기에서 수행되는 12에 정의된 방법,
83. 불활성 기체가 N2기체 또는 아르곤 기체인 12에 정의된 방법,
84. R1'이 화학식 -COOR11[식중 R11은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기이다]로 표시되는 기로 치환된 탄화수소 기인 12에 정의된 방법,
85. R1'이 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기인 12에 정의된 방법,
86. R1'이 카르복실 디메틸메틸 기 또는 C1-6알콕시-카르보닐 디메틸메틸 기인 12에 정의된 방법,
87. R1'이 카르복실 또는 에톡시카르보닐인 12에 정의된 방법,
88. Ar1'및 Ar2'은 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐 기이고; 고리 B'은 하기 화학식으로 표시되는 고리이며;
[식중 Z는 질소 원자 또는 메틴 기이고; Z1"및 Z2"는 독립적으로 히드록시, 옥소 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 에틸렌 기이다]; X는 결합, 산소 원자 또는 NH이고; Y는
(식중은 1 내지 6의 정수이고,및는 1 내지 3의 정수이다)이며; A는 질소 원자 또는 CR7'(식중 R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이다)이고; R1'은 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기이며; R2는 수소 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이고; R3는 수소 원자이고; R8은 수소 원자 또는 히드록실 기인 12에 정의된 방법,
89. Ar1'및 Ar2'은 독립적으로 페닐 기이고; 고리 B'은 하기 화학식으로 표시되는고리이며:
X는 산소 원자 또는 결합이고; Y는(식중은 1 내지 6의 정수이다)이고; A는 CR7"(식중 R7"은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다)이며; R1'은 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기이고; R2는 수소 원자이고; R3는 수소 원자이며; R8은 수소 원자인 12에 정의된 방법,
90. 알칼리금속이 리튬, 나트륨 또는 칼륨인 23에 정의된 방법, 및
91. N-[6-3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 (이하 화합물 Ib로 일컬음) 또는 이의 염.
또한, 화합물 I, I', I" 또는 이의 염이 비대칭 탄소를 가지면, 본 발명에는 입체이성질체 또는 라세미체가 포함된다. 화합물 I 또는 이의 염은 수화물 또는 무수물일 수 있다.
1. 화합물 I의 설명
상기 언급된 화학식 I에서, Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환될 수 있는 방향족 기이고, Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합고리형 기를 형성할 수 있다.
Ar1및 Ar2로 표시되는 "방향족 기"로서, 예를 들어,
① 단일고리형 또는 축합고리형 방향족 탄화수소 기, 바람직하게는 C6-14단일고리형 또는 축합고리형 방향족 탄화수소 기 예컨대 C6-14아릴 기 (예를 들어, 페닐, 톨릴, 자일릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인데닐, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등), 더욱 바람직하게는 페닐, 톨릴, 자일릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 특히 페닐 등,
② 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 하나 이상의 종류의 헤테로 원자를 1 개 이상 (예를 들어, 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개) 함유하는 단일고리형 기 (바람직하게는 5 내지 8 원의 단일고리형 기) 또는 이의 축합 방향족 헤테로고리형 기로부터 수소 원자가 제거된 기, 바람직하게는 수소 원자가 제거된 방향족 헤테로 고리, 더욱 구체적으로는 방향족 헤테로고리 예컨대 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 티안트렌, 푸란, 인돌리진, 잔텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 이소티아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸락산, 페녹사진 또는 이소크로만, 바람직하게는 피리딘, 티오펜, 푸란, 더욱 바람직하게는 피리딘, 또는 이러한 고리 (바람직하게는 상기 언급된 바와 같은 단일 고리)와 하나 또는 소수 (바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1)의 방향족 고리 (예를 들어 상기 언급된 방향족 탄화수소 기, 더욱 바람직하게는 벤젠 고리 등)에 의해 형성되는 축합 고리 등이 사용된다.
Ar1및 Ar2로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 방향족 기"의 "방향족 기"로서, 예를 들어, 페닐 등이 바람직하다.
Ar1및 Ar2로 표시되는 "방향족 기"의 "치환기"로서, 예를 들어, 하기의 것들이 사용된다:
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드),
(ii) 저급 알킬렌디옥시 기 (예를 들어, C1-3알킬렌디옥시 예컨대 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시),
(iii) 니트로 기,
(iv) 시아노 기,
(v) 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 기,
(vi) 할로겐화될 수 있는 저급 알케닐 기,
(vii) 할로겐화될 수 있는 저급 알키닐 기,
(viii) 저급 시클로알킬 기 (예를 들어, C3-6시클로알킬 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(ix) 치환될 수 있는 저급 알콕시 기,
(x) 할로겐화될 수 있는 저급 알킬티오 기,
(xi) 히드록시 기,
(xii) 아미노 기,
(xiii) 모노-저급 알킬아미노 기 (예를 들어, 모노-C1-6알킬아미노 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노),
(xiv) 디-저급 알킬아미노 기 (예를 들어, 디-C1-6알킬아미노 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노),
(xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노 기 (예를 들어, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일),
(xvi) 저급 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, C1-6알킬카르보닐 예컨대 아세틸, 프로피오닐),
(xvii) 카르복실 기,
(xviii) 저급 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, C1-6알콕시-카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(xix) 카르바모일 기,
(xx) 티오카르바모일 기,
(xxi) 모노-저급 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, N-모노-C1-6알킬-카르바모일 예컨대 메틸카르바모일, 에틸카르바모일),
(xxii) 디-저급 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디-C1-6알킬-카르바모일 예컨대 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일),
(xxiii) 아릴-카르바모일 (예를 들어, C6-10아릴-카르바모일 예컨대 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일),
(xxiv) 술포 기,
(xxv) 저급 알킬 술포닐 기 (예를 들어, C1-6알킬 술포닐 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐),
(xxvi) 아릴 기 (예를 들어, C6-10아릴 예컨대 페닐, 나프틸), 또는
(xxvii) 아릴옥시 기 (예를 들어, C6-10아릴옥시 예컨대 페닐옥시, 나프틸옥시),
(xxviii) 아랄킬옥시 기 (예를 들어, C7-16아랄킬옥시 예컨대 벤질옥시) 등.
"할로겐화될 수 있는 저급 알킬 기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 저급 알킬 기 (예를 들어, C1-6알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실)가 예시된다. 구체적인 예로서, 예를 들어, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등이 사용된다.
"할로겐화될 수 있는 저급 알케닐 기" 및 "할로겐화될 수 있는 저급 알키닐 기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 저급 알케닐 기 (예를 들어, C2-6알케닐 기 예컨대 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등) 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 저급 알키닐 기 (예를 들어, C2-6알키닐 기 예컨대 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등) 등이 사용된다.
"치환될 수 있는 저급 알콕시 기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 기 (예를 들어, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노) 또는 저급 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, C1-6알콕시-카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐)로 치환될 수 있는 저급 알콕시 기 (예를 들어, C1-6알콕시 기 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등) 등이 사용된다.
"할로겐화될 수 있는 저급 알킬티오 기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 저급 알킬티오 기 (예를 들어, C1-6알킬티오 기 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오) 등을 사용할 수 있고, 구체적인 예로서, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 사용된다.
Ar1, Ar2및 인접한 탄소 원자에 의해 형성되는 축합 고리의 구체적인 예로서, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 축합 고리 등이 사용된다:
[식중 R8은 상기 정의된 대로이다].
Ar1및 Ar2로서, 동일하거나 상이하고 독립적으로, 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 기 (바람직하게는 C6-14방향족 탄화수소 기)가 바람직하고, 치환될 수 있는 벤젠 고리가 더욱 바람직하다. 더욱 구체적으로, Ar1및 Ar2로서, 독립적으로, (1) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐 기 또는 (2) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 헤테로고리형 기 등이 바람직하다.
상기 언급된 화학식 (I)에서, 고리 B는 "치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리"를 나타내고, 단 고리 B는 하기 화학식으로 표시되는 헤테로고리는 아니다:
[식중 n은 0 또는 1이다].
고리 B로 표시되는 "질소-함유 헤테로고리"로서, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 13 원의 질소-함유 헤테로고리 등이 사용된다. 상기 언급된 화학식 I에서, 고리 B의 질소 원자 및 다른 원자에서 각각 수소 원자 1개가 제거된 2가 기가 형성되는 것이 바람직하다. 구체적으로, 3 내지 9 원 (바람직하게는 3 내지 6 원)의 질소 원자-함유 헤테로고리형 기 예컨대
등이 바람직하다.
고리 B로 표시되는 질소 원자-함유 헤테로 고리의 치환기로서, 예를 들어, Ar1및 Ar2로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 방향족 기"의 "치환기"뿐만 아니라 옥소 기 또한 사용된다.
고리 B의 바람직한 구체적인 예로서, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는고리 등이 사용된다:
[식중 Z는 질소 원자 또는 메틴 기이고, Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시 기, 옥소 기 또는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 선형 C1-4알킬렌 기이다].
"C1-6알킬 기"로서, 예를 들어, 선형 또는 가지형 C1-6알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 사용된다.
"선형 C1-4알킬렌 기"로서, 예를 들어, 선형 C1-4알킬렌 기 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 사용된다.
Z1및 Z2로 표시되는 "히드록시 기, 옥소 기 또는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 선형 C1-4알킬렌 기"로서, 비치환 선형 C1-4알킬렌 기 등이 사용되고, 특히 비치환 선형 C1-2알킬렌 기가 바람직하다.
더욱 바람직한 고리 B로서, 피페리딘, 피페라진 등이 예시된다.
상기 언급된 화학식 I에서, X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 ① 결합, ② 산소 원자, ③ S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), ④ NR4(식중 R4는 수소 원자또는 저급 C1-6알킬 기이다) 또는 ⑤ 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환기를 가질 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이다.
R4로 표시되는 저급 알킬 기로서, 예를 들어, 선형 또는 가지형 C1-6알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 사용된다.
X 및 Y로 표시되는 "1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기"로서, 예를 들어, 저급 (C1-6) 탄화수소로부터 동일하거나 상이한 탄소 원자에 결합된 각각 1 개의 수소 원자 (합 2개의 수소 원자)를 제거함으로써 형성되고 탄화수소 사슬 내에 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 기가 예시된다.
"2가 선형 저급 탄화수소 기"의 구체적인 예로서, 예를 들어, 하기의 것들이 사용된다:
(i) C1-6알킬렌 기 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- 등),
(ii) C2-6알케닐렌 기 (예를 들어, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-(CH2)2-, -(CH2)3-CH=CH-CH2- 등),
(iii) C2-6알키닐렌 기 (예를 들어, -CC-, -CC-CH2-, -CH2-CC-CH2-, -(CH2)2-CC-CH2-, -(CH2)2-CC-(CH2)2-, -(CH2)3-CC-CH2- 등).
X 및 Y로 표시되는 "1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기"의 "치환기"로서, 상기 언급된 Ar1및 Ar2로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 방향족 기"의 "치환기"뿐만 아니라 옥소 기 등이 사용되고, 히드록시 기 또는 옥소 기가 바람직하다.
X로서, 결합, 산소 원자 또는 NH가 바람직하고, 특히 결합 또는 산소 원자가 바람직하다.
Y로서, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 기 등이 사용된다:
-(CH2)m-Y1-(CH2)n-Y2-
[식중 Y1및 Y2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(식중 p는 상기 정의된 대로이다), NR4(식중 R4는 상기 정의된 대로이다), 카르보닐 기, 카르보닐옥시 기 또는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
(식중 R5및 R6은 동일하거나 상이하고 독립적으로 히드록시 기 또는 C1-4알킬 기이다); m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다 (단, m과 n의 합은 6 이하이다)].
R5및 R6으로 표시되는 "C1-4알킬 기"로서, 예를 들어, 선형 또는 가지형 C1-4알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 사용된다.
Y로서, 예를 들어, 하기로 표시되는 기 등이 바람직하다:
(식중은 1 내지 6의 정수이고,및는 1 내지 3의 정수이다).
이들 중에서, Y로서, 결합, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)6-O-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)3-NH-, -(CH2)4-NH-, -(CH2)3-S-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-, -(CH2)2-CO-NH-, -CH2-CO-NH-, -CO-O-(CH2)2-O-, -CO-O-(CH2)3-O-, -(CH2)6-NH-, -(CH2)6-S-, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O-(CH2)2-S- 등이 바람직하다.
상기 언급된 화학식 I에서, A는 질소 원자 또는 CR7(식중 R7은 수소 원자,할로겐 원자, 치환될 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환될 수 있는 히드록시 기이다)이다.
R7로 표시되는 "할로겐 원자"로서, 불소, 염소, 브롬, 요오드가 예시된다.
R7로 표시되는 "탄화수소 기"로서, 예를 들어, 탄화수소 화합물로부터 수소 원자 1 개가 제거된 기가 예시되고, 구체적인 예로서, 선형 또는 고리형 탄화수소 기 예컨대 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 아랄킬 기 등이 예시된다. 이들 중에서, C1-16사슬 (선형 또는 가지형) 또는 고리형 탄화수소 기 등이 바람직하고,
(a) 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기 (예를 들어, C1-6알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등),
(b) 알케닐 기, 바람직하게는 저급 알케닐 기 (예를 들어, C2-6알케닐 기 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐 등),
(c) 알키닐 기, 바람직하게는 저급 알키닐 (예를 들어, C2-6알키닐 예컨대 프로파르길, 에티닐, 부티닐, 1-헥시닐 등),
(d) 시클로알킬 기, 바람직하게는 저급 시클로알킬 (예를 들어, C3-6시클로알킬 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1 내지 3 개의 저급 알콕시 (예를 들어, C1-6알콕시 기 예컨대 메톡시)를 가질 수 있는 벤젠 고리와 축합될 수 있는 시클로헥실 등),
(e) 아릴 기 (예를 들어, C6-14아릴 기 예컨대 페닐, 톨릴, 자일릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인데닐, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴 또는 9-페난트릴 등, 바람직하게는 페닐),
(f) 아랄킬 기 (예를 들어, C7-16아랄킬 기 예컨대 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-페닐에틸, 2-디페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 또는 5-페닐펜틸 등, 바람직하게는 벤질)가 바람직하다.
R7로 표시되는 "탄화수소 기"의 "치환기"로서, 예를 들어, 상기 언급된 Ar1및 Ar2로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 방향족 기"의 "치환기"뿐만 아니라 옥소 기 등이 사용된다.
R7로 표시되는 "아실 기"로서, 예를 들어, -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9또는 -(C=S)NR9R10[식중 R9는 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R10은 수소 원자 또는 저급 알킬 기 (예를 들어, C1-6알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등, 바람직하게는 C1-3알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이다)이다] 등이 예시된다.
이들 중에서, -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9가 바람직하고, -(C=O)-R9가 더욱 바람직하다.
R9로 표시되는 "탄화수소 기"는 탄화수소 화합물로부터 수소 원자 1 개가 제거된 기를 나타내고, 그 예로서, 예를 들어, 사슬화 (선형 또는 가지형) 또는 고리형 탄화수소 기 예컨대 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 아릴 기, 아랄킬 기 등이 예시되며, 구체적으로 상기 언급된 R7로 표시되는 "탄화수소 기" 등이 예시되고, 이들 중 C1-16선형 또는 고리형 탄화수소 기 등이 바람직하고, 특히 저급 (C1-6) 알킬 기 등이 바람직하다.
R9로 표시되는 "탄화수소 기"의 "치환기로서, 예를 들어, 상기 언급된 Ar1및 Ar2로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 방향족 기"의 "치환기"뿐만 아니라 옥소 기 등이 사용된다.
R9로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 히드록시 기"로서, 예를 들어, 하기 언급되는 R7로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 히드록시 기"와 동일한 것 등이 사용된다.
R7로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 히드록시 기"는 (1) 히드록시 기 또는 (2) 히드록시 기의 수소 원자 대신에 상기 언급된 "치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기"와 같은 기를 갖는 히드록시 기를 나타낸다.
R7로서, 예를 들어, (1) 수소 원자, (2) 카르복실 기 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (3) C1-6알콕시 기, (4) C1-6알콕시-카르보닐 기, (5) 카르복실 기 등이 바람직하고, 특히 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 및 카르복실 기가 바람직하다.
A로서, 질소 원자, CR7'(식중 R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이다)가 바람직하고, 이들 중에서, 질소 원자, CH 또는 C-CH3가 바람직하고, 특히 질소 원자 또는 CH가 바람직하다.
상기 언급된 화학식 I에서, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이다.
R1, R2및 R3로 표시되는 "할로겐 원자"로서 불소, 염소, 브롬, 요오드가 예시된다.
R1, R2및 R3로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기"로서, 예를 들어, 상기 언급된 R7로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기" 등이 사용된다.
R1, R2및 R3로 로 표시되는 "아실 기"로서, 예를 들어, 상기 언급된 R7로 표시되는 "아실 기" 등이 사용된다.
R1, R2및 R3로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 히드록시 기"로서, 예를 들어, R7로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 히드록시 기" 등이 사용된다.
R1, R2및 R3로서, 동일하거나 상이하고 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (3) C1-6알콕시 기, (4) C1-6알콕시-카르보닐 기, (5) 카르복실 기 또는 (6) C6-14아릴 기 (바람직하게는 페닐)가 바람직하고, (1) 수소 원자, (2) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (3) C1-6알콕시 기, (4) C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 (5) 카르복실 기가 더욱 바람직하다.
또한, R1으로서, (1) 수소 원자, (2) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 히드록시, 또는 모노- 또는 C1-6알킬을 가질 수 있는 카르바모일로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (3) C6-14아릴 기, (4) C1-6알콕시 기, (5) C1-6알콕시-카르보닐 기, (6) 카르복실 기, (7) 카르복실 또는 C1-6로 치환될 수있는 C1-6알킬을 가질 수 있는 카르바모일 또는 (8) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬 기 등 또한 바람직하다.
R2로서, 수소 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기가 바람직하다.
R3로서, 수소 원자가 바람직하다.
상기 언급된 화학식 I에서, R8은 수소 원자 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기를 나타낸다.
상기 언급된 화학식 I에서, R8로 표시되는 "저급 알킬 기로 치환될 수 있는 히드록시 기"의 "저급 알킬 기"로서, 예를 들어, C1-6알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 사용된다.
R8로서, 수소 원자 또는 히드록실 기가 바람직하고, 특히 수소 원자가 바람직하다.
본 발명의 화합물 I로서, Ar1및 Ar2은 독립적으로 (1) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐 기 또는 (2) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의방향족 헤테로고리형 기이고; 고리 B는 하기 화학식으로 표시되는 고리이고:
[식중 Z는 질소 원자 또는 메틴 기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시 기, 옥소 기 또는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 선형 C1-4알킬렌 기이다]; X는 결합, 산소 원자 또는 NH이며; Y는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
(식중은 1 내지 6의 정수이고,및는 1 내지 3의 정수이다)이고; A는 질소 원자 또는 CR7'(식중 R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이다)이며; R1은 (1) 수소 원자, (2) (i) 카르복실, (ii) C1-6알콕시-카르보닐, (iii) 히드록시 또는 (iv) 모노- 또는 디-C1-6알킬을 가질 수있는 카르바모일로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (3) C6-14아릴 기, (4) C1-6알콕시 기, (5) C1-6알콕시-카르보닐 기, (6) 카르복실 기, (7) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기를 가질 수 있는 카르바모일 기 또는 (8) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬 기이고; R2는 수소 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이며; R3은 수소 원자이고; R8은 수소 원자 또는 히드록실 기인 화합물이 바람직하다.
특히, Ar1및 Ar2은 페닐 기이고; 고리 B는 하기 화학식으로 표시되는 고리이고:
[식중 Z'은 메틴 기이고; Z1'및 Z2'은 메틸렌 기 또는 에틸렌 기 (바람직하게는 에틸렌 기)이다]; X는 결합, 산소 원자 또는 NH (바람직하게는, 결합 또는 산소 원자)이고; Y는(식중은 1 내지 6의 정수이다)이고; A는 CR7"(식중 R7"은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다)이며; R1은 (1) 수소 원자, (2) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기 또는 (3) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬을 가질 수 있는 카르바모일 기이고; R2는 수소 원자이며; R3은 수소 원자이고; R8은 수소 원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
더욱 구체적으로,
(i) 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염 (특히, 이의 디푸마레이트, 이의 디숙시네이트 또는 이의 시트레이트),
(ii) 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염 (특히, 이의 2수화물),
(iii) 에틸 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리시네이트 또는 이의 염,
(iv) 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염 (특히, 이의 디히드로클로라이드),
(v) 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 또는 이의 염,
(vi) 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염, 및
(vii) N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 또는 이의 염 등이 바람직하다.
2. 화합물 I'의 설명
상기 언급된 화학식에서, Ar1'및 Ar2'은 치환기를 가질 수 있는 방향족 기를 나타내고, Ar1'및 Ar2'은 인접한 탄소 원자와 함께 축합고리형 기를 형성할 수 있다.
Ar1'및 Ar2'로 표시되는 방향족 기로서, 예를 들어, 단일고리형 또는 축합고리형 방향족 탄화수소 기가 사용된다. 구체적으로, C6-14단일고리형 또는 축합고리형 방향족 탄화수소 기 예컨대 C6-14아릴 기 예컨대 페닐, 톨릴, 자일릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인데닐, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등 (더욱 바람직하게는 페닐, 톨릴, 자일릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 특히 페닐 등) 등이 사용된다.
Ar1'및 Ar2'로 표시되는 방향족 고리로서, 예를 들어, C6-14아릴 기 예컨대 페닐 등이 바람직하다.
Ar1'및 Ar2'로 표시되는 방향곡 고리의 치환기로서, 예를 들어, 하기의 것들이 사용된다:
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드),
(ii) 저급 알킬렌디옥시 기 (예를 들어, C1-3알킬렌디옥시 예컨대 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시),
(iii) 니트로 기,
(iv) 시아노 기,
(v) 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 기,
(vi) 할로겐화될 수 있는 저급 알케닐 기,
(vii) 할로겐화될 수 있는 저급 알키닐 기,
(viii) 저급 시클로알킬 기 (예를 들어, C3-6시클로알킬 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(ix) 치환될 수 있는 저급 알콕시 기,
(x) 할로겐화될 수 있는 저급 알킬티오 기,
(xi) 히드록시 기,
(xii) 아미노 기,
(xiii) 모노-저급 알킬아미노 기 (예를 들어, 모노-C1-6알킬아미노 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노),
(xiv) 디-저급 알킬아미노 기 (예를 들어, 디-C1-6알킬아미노 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노),
(xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노 기 (예를 들어, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리디노, 피롤리딘-1-일),
(xvi) 저급 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, C1-6알킬카르보닐 예컨대 아세틸, 프로피오닐),
(xvii) 카르복실 기,
(xviii) 저급 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, C1-6알콕시-카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(xix) 카르바모일 기,
(xx) 티오카르바모일 기,
(xxi) 모노-저급 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 모노-C1-6알킬-카르바모일 예컨대 메틸카르바모일, 에틸카르바모일),
(xxii) 디-저급 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디-C1-6알킬-카르바모일 예컨대 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일),
(xxiii) 아릴-카르바모일 (예를 들어, C6-10아릴-카르바모일 예컨대 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일),
(xxiv) 술포 기,
(xxv) 저급 알킬 술포닐 기 (예를 들어, C1-6알킬 술포닐 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐),
(xxvi) 아릴 기 (예를 들어, C6-10아릴 예컨대 페닐, 나프틸),
(xxvii) 아릴옥시 기 (예를 들어, C6-10아릴옥시 예컨대 페닐옥시, 나프틸옥시),
(xxviii) 아랄킬옥시 기 (예를 들어, C7-16아랄킬옥시 예컨대 벤질옥시),
(xxiv) 옥소 기 등.
"할로겐화될 수 있는 저급 알킬 기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 저급 알킬 기 (예를 들어, C1-6알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실) 등이 예시되고, 구체적인 예로서, 메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등이 사용된다.
"할로겐화될 수 있는 저급 알케닐 기" 및 "할로겐화될 수 있는 저급 알키닐 기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 저급 알케닐 기 (예를 들어, C2-6알케닐 기 예컨대 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등) 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)로 치환될 수 있는 저급 알키닐 기 (예를 들어, C2-6알키닐 기 예컨대 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등) 등이 사용된다.
"치환될 수 있는 저급 알콕시 기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 기 (예를 들어, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노) 또는 저급 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, C1-6알콕시-카르보닐 기 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐)로 치환될 수 있는 저급 알콕시 기 (예를 들어, C1-6알콕시 기 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시) 등이 사용된다.
"할로겐화될 수 있는 저급 알킬티오 기"로서, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드)를 가질 수 있는 저급 알킬티오 기 (예를 들어, C1-6알킬티오 기 예컨대 메틸티오, 플루오로메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오) 등이 예시되고, 구체적인 예로서, 예를 들어, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 사용된다.
Ar1', Ar2'및 인접한 탄소 원자에 의해 형성되는 축합 고리의 구체적인 예로서, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 축합 고리 등이 사용된다:
[식중 R8은 상기 정의된 대로이다].
Ar1'및 Ar2'로서, 동일하거나 상이하고 독립적으로, 치환기를 가질 수 있는 C6-14방향족 탄화수소 기가 바람직하고, 치환기를 가질 수 있는 페닐 기가 더욱 바람직하다. 더욱 구체적으로, Ar1'및 Ar2'로서, 독립적으로, (1) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐 기 등이 바람직하고, 특히 비치환 페닐 기가 바람직하다.
상기 언급된 화학식에서, 고리 B'은 치환기를 가질 수 있는 6-원의 질소-함유 헤테로고리를 나타낸다.
고리 B'으로 표시되는 6-원의 질소-함유 헤테로고리로서, 예를 들어, 하나 이상의 질소 원자를 함유하고 추가로 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 6-원의 질소-함유 헤테로고리 등이 사용된다. 상기 언급된 화학식 I에서, 고리 B'의 질소 원자 및 다른 원자에서 각각 수소 원자 1개가 제거된 2가 기가 형성되는 것이 바람직하다. 구체적으로, 6-원의 질소 원자-함유 헤테로고리형 기 예컨대
등이 바람직하다.
고리 B'으로 표시되는 6-원의 질소 원자-함유 헤테로고리의 치환기로서, 예를 들어, 상기 언급된 Ar1'및 Ar2'으로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 방향족기"의 "치환기"와 동일한 것 등이 사용된다.
고리 B'의 바람직한 구체적인 예로서, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시되는 고리 등이 사용된다:
[식중 Z는 질소 원자 또는 메틴 기이고; Z1"및 Z2"는 독립적으로 히드록시 기, 옥소 기 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 에틸렌 기 등이다].
Z1"및 Z2"로 표시되는 에틸렌 기에 대한 치환기인 "C1-6알킬 기"로서, 예를 들어, 선형 또는 가지형 C1-3알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 사용된다.
"히드록시 기, 옥소 기 또는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 에틸렌 기"의 바람직한 예는 비치환 메틸렌 기 및 비치환 에틸렌 기이고, 특히 비치환 에틸렌 기가 바람직하다.
고리 B'의 더욱 바람직한 예로서,로 표시되는 6-원의 고리, 특히등이 바람직하다.
상기 언급된 화학식에서, X 및 Y는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타내고, 상기 언급된 바와 동일한 바람직한 기들이 사용된다.
상기 언급된 화학식에서, A는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타내고, 상기 언급된 바와 동일한 바람직한 기들이 사용된다. 이들 중에서, A로서, 질소 원자 또는 CR7'(식중 R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이다)이 바람직하고, 특히 질소 원자 또는 CH가 바람직하다.
R1'은 에스테르화될 수 있는 카르복실 기로 치환된 탄화수소 기를 나타낸다.
R1'으로 표시되는 탄화수소 기로서, 예를 들어, R7로 표시되는 탄화수소 기와 동일한 것들이 사용된다. 이들 중에서, C1-6알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 바람직하고, 특히 이소프로필 기가 바람직하다.
R1'으로 표시되는 탄화수소기에 대한 치환기인 "에스테르화될 수 있는 카르복실 기"로서, 화학식 -COOR11(식중 R11은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 탄화수소 기이다)으로 표시되는 기 등이 사용된다.
R11로 표시되는 치환될 수 있는 탄화수소 기로서, 예를 들어, R7로 표시되는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기와 동일한 것들이 사용된다. 이들 중에서, C1-6알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 바람직하고, 특히 에틸 기가 바람직하다.
"에스테르화될 수 있는 카르복실 기"로서, 예를 들어, C1-6알킬 기로 에스테르화될 수 있는 카르복실 기 등이 바람직하다.
R1'로서, 예를 들어, 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐 (특히 에톡시카르보닐 등)로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기 등이 바람직하고, 특히 카르복실 디메틸메틸 기 또는 에톡시카르보닐 디메틸메틸 기가 바람직하다.
상기 언급된 화학식에서, R2및 R3는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타내고, 상기 언급된 바와 동일한 바람직한 기들이 사용된다.
상기 언급된 화학식에서, R8은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 나타내고, 상기 언급된 바와 동일한 바람직한 기들이 사용된다.
본 발명의 제조 방법의 목적 화합물 I'로서, Ar1'및 Ar2'은 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐 기이고; 고리 B'은 하기 화학식으로 표시되는 고리이고:
[식중 Z는 질소 원자 또는 메틴 기이고; Z1"및 Z2"는 독립적으로 히드록시 기, 옥소기 또는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 에틸렌 기이다];
X는 결합, 산소 원자 또는 NH이며;
Y는 하기로 표시되는 기이고
(식중은 1 내지 6의 정수이고,및는 1 내지 3의 정수이다);
A는 질소 원자 또는 CR7'(식중 R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이다)이고;
R1'은 카르복실, 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기이며;
R2는 수소 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이고;
R3는 수소 원자이고;
R8은 수소 원자 또는 히드록실 기인 화합물이 바람직하다.
특히, Ar1'및 Ar2'은 독립적으로 페닐 기이고; 고리 B'은 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
X는 결합 또는 산소 원자이며; Y는(식중은 1 내지 6의 정수이다)이고; A는 CR7"(식중 R7"은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다)이고; R1은 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기이며; R2는 수소 원자이고; R3은 수소 원자이고; R8은 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
또한, Ar1및 Ar2은 독립적으로 페닐 기이고; 고리 B는이고; X는 산소 원자이며; Y는 트리메틸렌아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1은 카르복실 디메틸메틸 기이고; R2및 R3은 수소 원자인 화합물 (특히 화합물의 수화물 예컨대 2수화물), 및
Ar1및 Ar2은 독립적으로 페닐 기이고; 고리 B는이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1은 에톡시카르보닐 디메틸메틸 기이고; R2및 R3은 수소 원자인 화합물 (특히 화합물의 푸마레이트 예컨대 디푸마레이트)이 바람직하다.
3. 화합물 I"의 설명
상기 언급된 화학식 I"에서, R은 수소 원자 또는 에틸 기를 나타낸다. R로서, 수소 원자가 바람직하다.
화합물 I"의 수화물로서, 예를 들어, 1 내지 5 개의 H2O를 함유하는 수화물이 사용되고, 이중 2수화물이 바람직하다.
화합물 I"의 숙시네이트로서, 예를 들어, 1 내지 2 숙신산과의 염이 사용되고, 이중 디숙신산과의 염이 바람직하다.
화합물 I"의 시트레이트로서, 예를 들어, 1 내지 2 시트르산과의 염이 사용되고, 1 시트르산과의 염이 바람직하다.
화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트는 수화물 또는 무수물일 수 있다. 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트의 수화물로서, 예를 들어, 1 내지 5 개의 H2O를 함유하는 수화물이 사용된다.
화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트로서, 무수물이 바람직하다.
화합물 I"의 바람직한 예는 R이 수소 원자일 때는 수화물이고, R이 에틸 기일 때는 디숙신산과의 염 또는 시트르산과의 염이다.
본 발명의 화합물로서, 특히
① 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2무수물,
② 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디숙시네이트, 및
③ 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 시트레이트가 바람직하다.
또한, ① 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 (화합물 Ia) 또는 이의 염, ② N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 (화합물 Ib) 또는 이의 염 등이 바람직하게 사용된다.
화합물 Ia 또는 Ib의 염으로는, 예를 들어, 무기산 (예를 들어, 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산)과의 염 및 유기산 (예를 들어, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산)과의 염이 포함된다. 이러한 화합물들이 치환기로서 산성기 예컨대 카르복실산의 산성기를 갖는 경우, 산성 기가 무기 염기 (예를 들어, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 암모니아)와의 염 또는 유기 염기 (예를 들어, 트리-C1-3알킬아민 예컨대 트리에틸아민)와의 염을 형성할 수 있다.
화합물 Ia, Ib 또는 이의 염은 무수물 또는 수화물일 수 있다. 화합물 Ia, Ib 또는 이의 염의 수화물의 예는 1 내지 5 개의 H2O를 함유하는 수화물, 특히 2수화물이다.
4. 프로드러그에 관하여
상기 언급된 화합물 I, I', I", Ia, Ib 또는 이의 염 (이하 본 발명의 화합물로 일컬음)의 프로드러그는 생체 내에서 생리적 조건 하에 또는 효소, 위산 등과의 반응으로 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물, 즉 효소에 따라 산화, 환원, 가수분해 등으로 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물; 위산으로 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물 등을 의미한다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 예로는 본 발명의 화합물의 아미노 기가 아실, 알킬 및 포스포릴 기 등으로 치환된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 아미노기가 에이코사노일, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피발로일옥시메틸, tert-부틸 기 등으로 치환된 화합물); 본 발명의 화합물의 히드록시 기가 아실, 알킬, 포스포릴, 보릴 기 등으로 치환된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 히드록시 기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐, 디메틸아미노메틸카르보닐 등으로 치환된 화합물); 본 발명의 화합물의 카르복실 기가 에스테르, 아미드 등으로 개질된 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 카르복실 기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르, 메틸 아미드 등으로 개질된 화합물) 등이 포함된다.이러한 프로드러그는 그자체로 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 ["Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), pages 163-198, published in 1990 by Hirokawa Publishing Co. (Toyko, Japan)]에 기술된 대로 생리적 조건 하에 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물일 수 있다.
5. 화합물 I, I", Ia, Ib 또는 이의 염의 제조 방법에 관하여
화합물 I", Ia 및 Ib를 포함하여 화합물 I의 제조 방법이 하기에 언급된다.
(A) 본 발명의 화합물 I 또는 이의 염을 하기 화학식 II'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 II']
[식중 Q1은 이탈기를 나타내고; 다른 기호들은 상기 정의된 대로이다],
[화학식 III']
[식중 Q2는 이탈기를 나타내고; 다른 기호들은 상기 정의된 대로이다].
Q1으로 표시되는 이탈기로서, 예를 들어, 알칼리금속 예컨대 나트륨 및 칼륨 등이 사용된다. 또한, Q1은 수소 원자일 수 있다.
Q2로 표시되는 이탈기로서, 할로겐 기 (예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도), C6-10아릴술포닐옥시 기 (예를 들어, 벤젠술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시), C1-4알킬-술포닐옥시 기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시) 등이 사용된다.
이러한 반응에서, 화합물 II' 또는 이의 염은 일반적으로 화합물 III' 또는 이의 염의 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다. 이러한 축합 반응은 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행된다. 염기로서, 예를 들어, 알칼리금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드; 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 및 알칼리금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이 사용된다.
또한, 이러한 반응은 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에테르 예컨대 디옥산 및 테트라히드로푸란; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 니트릴 예컨대 아세토니트릴; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드로 예시되는 불활성 용매 내에서 수행될 수도 있다.
반응 온도는 일반적으로 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
(B) 또한, 본 발명의 화합물 I 또는 이의 염을 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 화학식 III'로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[식중 각 기호들은 상기 정의된 대로이다],
[화학식 III']
[식중 각 기호들은 상기 정의된 대로이다].
이러한 반응에서, 화합물 IV 또는 이의 염은 일반적으로 화합물 III' 또는 이의 염의 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다. 이러한 축합 반응은 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행된다. 염기로서, 예를 들어, 알칼리금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드; 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 및 알칼리금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이사용된다.
또한, 이러한 반응은 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에테르 예컨대 디옥산 및 테트라히드로푸란; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 니트릴 예컨대 아세토니트릴; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드로 예시되는 불활성 용매 내에서 수행될 수도 있다.
반응 온도는 일반적으로 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
(C) 또한, 본 발명의 화합물 I 또는 이의 염을 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 화학식 VI'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다:
[식중 각 기호들은 상기 정의된 대로이다],
[식중 각 기호들은 상기 정의된 대로이다].
이러한 반응에서, 화합물 V 또는 이의 염은 일반적으로 화합물 VI' 또는 이의 염의 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다. 이러한 축합 반응은 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행된다. 염기로서, 예를 들어, 알칼리금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드; 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 및 알칼리금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이 사용된다.
또한, 이러한 반응은 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에테르 예컨대 디옥산 및 테트라히드로푸란; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 니트릴 예컨대 아세토니트릴; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드로 예시되는 불활성 용매 내에서 수행될 수도 있다.
반응 온도는 일반적으로 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
(D) 또한, 본 발명의 화합물 I 또는 이의 염을 화학식 VII로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 화학식 VI으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다:
[식중 각 기호들은 상기 정의된 대로이다],
[식중 각 기호들은 상기 정의된 대로이다].
이러한 반응에서, 화합물 VII 또는 이의 염은 일반적으로 화합물 VI 또는 이의 염의 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다. 이러한 축합 반응은 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행된다. 염기로서, 예를 들어, 알칼리금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드; 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 및 알칼리금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이 사용된다.
또한, 이러한 반응은 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에테르 예컨대 디옥산 및 테트라히드로푸란; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 니트릴 예컨대 아세토니트릴; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드로 예시되는 불활성 용매 내에서 수행될수도 있다.
반응 온도는 일반적으로 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
(E) 또한, 본 발명의 화합물 I 또는 이의 염을 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 VII]
[식중, 기호는 상기 정의된 대로이다],
[식중, 기호는 상기 정의된 대로이다].
이러한 반응에서, 화합물 VII 또는 이의 염은 일반적으로 화합물 VIII 또는 이의 염의 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰로 사용된다.
또한, 이러한 반응은 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에테르 예컨대 디옥산 및 테트라히드로푸란; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 니트릴예컨대 아세토니트릴; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드로 예시되는 불활성 용매 내에서 수행될 수도 있다.
반응 온도는 일반적으로 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.
화합물 I이 유리 형태로 수득될 때, 이를 통상적인 방법으로 염으로 전환시킬 수 있다. 화합물 I이 염으로 수득될 때, 이를 통상적인 방법으로 유리 형태 또는 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 화합물 I이 무수물로 수득될 때, 이를 물과 접촉시킴으로써 수화물로 전환시킬 수 있다.
화합물 I에 포함되는 본 발명의 화합물 I"의 수화물 및 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트는 (1) 하기 화학식 II"의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III"의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 후, 물을 첨가하거나:
[화학식 II"]
[식중, Q1은 이탈기이다],
[식중, Q2는 이탈기이다], 또는
(2) 유리 형태의 화합물 I"을 숙신산 또는 시트르산과 반응시켜서 수득한다. 반응 조건은 상기 언급된 화합물 I의 제조 방법에서와 동일하다.
이렇게 수득된 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 용매 추출, pH 조절, 액체-액체 변환, 염석, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 수단으로 분리되고 정제할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염이 광학 이성질체를 함유할 때, 통상적인 광학 분해 수단으로 R- 및 S-배열로 분해할 수 있다.
화합물 I, Ia 또는 Ib의 염의 예로는, 예를 들어, 무기산 (예를 들어, 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산)과의 염 및 유기산 (예를 들어, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산)과의 염이 포함된다. 화합물 I, Ia 또는 Ib가 치환기로서 산성 기 예컨대 카르복실산의 산성기를 갖는 경우, 산성 기가 무기 염기 (예를 들어, 알칼리금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 암모니아) 또는 유기 염기 (예를 들어, 트리-C1-3알킬아민 예컨대 트리에틸아민)와의 염을 형성할 수 있다.
화합물 I 또는 이의 염을 제조하기 위해 사용되는 출발 화합물 II', II", III', III", VI', IV 내지 VIII 또는 이의 염을 제조하는 방법이 하기에 기술된다. 이러한 출발 화합물의 염은 화합물 I의 염과 동일하다.
출발 화합물 II', II" 및 IV 또는 이의 염은, 예를 들어, [Journal ofMedicinal Chemistry, Vol. 32, p. 583, (1989)]에 기술된 방법 또는 이의 변형으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 III', III" 또는 이의 염은, 예를 들어, [Journal of Organic Chemistry, Vol. 39, p. 2143, (1974)]에 기술된 방법 또는 이의 변형으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 V 또는 이의 염은, 예를 들어, 일본 특허 공개 제 2739/1987 호 등에 기술된 방법 또는 이의 변형으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 VI 및 VIII 또는 이의 염은, 예를 들어, 일본 특허 공개 제 223287/1991 호에 기술된 방법 또는 이의 변형으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 VII 또는 이의 염은, 예를 들어, [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, p. 2472, (1995)] 에 기술된 방법 또는 이의 변형으로 합성할 수 있다.
이렇게 수득된 이러한 출발 화합물 또는 이의 염을 용매 추출, pH 조절, 액체-액체 변환, 염석, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 수단으로 분리하고 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 반응 혼합물의 형태로 다음 공정을 위한 출발 물질로 사용할 수 있다.
또한, 상기 기술된 목적 화합물 및 출발 화합물의 합성을 위한 각각의 반응에 사용되는 출발 화합물이 치환기로서 아미노 기, 카르복실 기 또는 히드록실 기를 갖는 경우, 이러한 치환기들은 펩티드 화학 등에서 통상적으로 사용되는 보호기를 가질 수 있고; 반응의 완결 후에 적절하게 보호기를 제거하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노 기-보호기의 예로는, 예를 들어, 포르밀, 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐), 페닐카르보닐, C1-6알킬-옥시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 페닐옥시카르보닐, C7-10아랄킬 카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐), 트리틸, 프탈로일 및 N,N-디메틸아미노메틸렌이 포함된다. 이러한 기에 대한 치환기로는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브롬, 요오드), C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐) 및 니트로 기가 포함되고, 치환기의 수는 약 1 내지 3이다.
카르복실 기-보호기로는, 예를 들어, 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸), 페닐, 트리틸 및 실릴이 포함된다. 이러한 기에 대한 치환기로는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브롬, 요오드), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐) 및 니트로 기가 포함되고, 치환기의 수는 약 1 내지 3이다.
히드록실 기-보호기로는, 예를 들어, 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸), 페닐, C7-10아랄킬(예를 들어, 벤질), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐), 페닐록시카르보닐, 벤조일, C7-10아랄킬-카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐), 피라닐, 푸라닐 및 실릴이 포함된다. 이러한 기에 대한 치환기로는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브롬, 요오드), C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필), 페닐, C7-10아랄킬 (예를 들어, 벤질) 및 니트로기가 포함되고, 치환기의 수는 약 1 내지 4이다.
보호기는 산, 염기, 환원제, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로의 처리를 포함하여 통상적으로 공지된 방법 또는 이의 변형에 의해 제거될 수 있다.
6. 화합물 I'의 제조방법에 관하여
본 발명의 방법에 따라, 화합물 I' 또는 이의 염을 용매 내에서 및/또는 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 II]
[식중, Q1은 이탈기를 나타내고, 다른 기호는 상기 정의된 대로이다];
[화학식 III]
[식중, Q2는 이탈기를 나타내고, 다른 기호는 상기 정의된 대로이다].
Q1으로 표시되는 이탈기로는, 알칼리 금속 예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨 등이 사용된다. 또한, Q1은 수소 원자일 수 있다.
Q2로 표시되는 이탈기로는, 할로겐 원자 (예를 들어, 클로로, 브롬, 요오드), C6-10아릴술포닐옥시 기 (예를 들어, 벤젠술포닐옥시, p-톨릴술포닐옥시), C1-4알킬-술포닐옥시 기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시) 등이 사용된다.
본 발명의 방법에 사용되는 용매로는, 예를 들어, 비점이 높은 비-프로톤 용매 등이 사용된다. 용매의 비점은, 예를 들어, 약 90 내지 220 ℃, 바람직하게는 약 110 내지 약 160 ℃이다.
용매로서,
(1) 에테르 예컨대 디옥산 및 테트라히드로푸란,
(2) 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌,
(3) 니트릴 예컨대 아세토니트릴,
(4) 직쇄 또는 고리형 아미드 예컨대 N,N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드및 1-메틸-2-피롤리돈,
(5) 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드,
(6) 고리형 술폰 예컨대 술포란,
(7) 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로에탄 및 클로로포름,
(8) 아졸 예컨대 이미다졸, 2-메틸이미다졸 및 피리딘 등이 사용된다. 이들 중에서, 고리형 아미드 예컨대 1-메틸-2-피롤리돈, 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드, 고리형 술폰 예컨대 술포란 등이 바람직하고, 고리형 아미드 예컨대 1-메틸-2-피롤리돈, 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드가 더욱 바람직하며, 특히 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등이 바람직하다. 또한, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올 등을 용매로 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 염기로서, 예를 들어,
(1) 알칼리 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨,
(2) 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 나트륨 t-부톡시드,
(3) 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨,
(4) 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이 사용되고, 이들 중에서, 알칼리 금속 카르보네이트 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이 바람직하고, 특히 탄산나트륨이 더욱 바람직하다.
본 발명의 반응은 바람직하게는 용매 내에서 염기의 존재하에 수행된다.
또한, 반응을 촉진하기 위한 첨가물을 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.첨가물의 예는 황산 마그네슘, 염화 아연, 염화 제1구리 (CuCl), 플루오르화 칼륨, 염화리튬 등이다.
이러한 반응에서, 화합물 II 및 이의 염은 일반적으로 화합물 III 또는 이의 염 1 몰 당 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰로 사용된다.
또한, 염기의 부재 하에서의 반응과 비교하여, 본 발명의 반응을 염기, 특히 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨의 존재하에 수행함으로써 화합물 II 또는 이의 염의 양을 감소시킬 수 있다. 반응이 염기의 존재하에 수행될 때, 화합물 II 또는 이의 염은 일반적으로 화합물 III 또는 이의 염 1 몰 당 약 1 내지 약 1.7 몰, 바람직하게는 약 1.5 몰로 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 10 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 100 내지 약 180 ℃, 더욱 바람직하게는 약 110 내지 160 ℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 30 분 내지 약 30 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간, 더욱 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 6 시간이다.
또한, 본 발명의 반응은 불활성 기체 예컨대 N2기체, 아르곤 기체 등의 대기에서 수행될 수 있다.
특히, Ar1'및 Ar2'는 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'는이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아민기이고; R8는 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'는 카르복실 디메틸메틸기이고; R2및 R3는 수소 원자인 화합물 I' 또는 이의 염을 제조할때, 용매로서 디메틸술폭시드 등이 바람직하고, 염기로서 탄산나트륨 등이 바람직하다.
또한, Ar1'및 Ar2'는 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'는이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아민기이고; R8는 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'는 에톡시카르보닐 디메틸메틸기이고; R2및 R3는 수소 원자인 화합물 I' 또는 이의 염을 제조할 때, 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 등이 바람직하고, 염기로서 탄산나트륨 등이 바람직하다.
또한, 이러한 반응을 할로겐화 알칼리 금속의 존재하에 수행될 수 있다. 할로겐화 알칼리 금속으로서, 염화나트륨, 불소화나트륨, 브롬화나트륨 등이 사용되고, 특히 브롬화나트륨이 바람직하다. 따라서, 할로겐화 알칼리 금속을 첨가함으로써, 목적 화합물의 양이 증가할 수 있다.
특히, Ar1'및 Ar2'는 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'는이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아민이고; R8는 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'는 카르복실 디메틸메틸기이고; R2및 R3는 수소 원자인 화합물 I' 또는 이의 염을 제조할 때, 용매로서 디메틸술폭시드 등이 바람직하고, 염기로서 탄산나트륨 등이 사용되고, 할로겐화 알칼리 금속으로서 브롬화나트륨 등이 사용된다.
할로겐화 알칼리 금속을 사용할 때, 할로겐화 알칼리 금속은 일반적으로 화합물 II 또는 이의 염 1 몰 당 약 0.05 내지 약 0.25 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.15 몰로 사용된다.
화합물 I'가 유리 형태로 수득될 때, 이를 통상적인 방법으로 염으로 전환시킬 수 있다. 화합물 I'가 염으로 수득될 때, 이를 통상적인 방법으로 유리 형태 또는 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 이렇게 수득된 화합물 I 또는 이의 염을 용매 추출, pH 조절, 액체-액체 변환, 염석, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 수단으로 분리하고 정제할 수 있다. 화합물 I' 또는 이의 염이 광학 이성질체를 함유할 때, 이를 통상적인 광학 분해 수단으로 R- 및 S-배열로 분해할 수 있다.
화합물 I' 또는 이의 염의 제조를 위해 사용되는 출발 화합물 II 및 III 또는 이의 염의 제조 방법이 하기에 기술된다.
화합물 I', II 또는 III의 염의 예로는, 예를 들어, 무기산 (예를 들어, 염산, 인산, 브로화수소산, 황산)과의 염 및 유기산 (예를 들어, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산)과의 염이 포함된다. 이러한 화합물들이 치환기로서 산성 기 예컨대 카르복실산의 산성기를 갖는 경우, 산성 기는 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 암모니아) 또는 유기 염기 (예를 들어, 트리-C1-3알킬아민, 예컨대 트리에틸아민)과의 염을 형성할 수 있다.
화합물 I'이 분자 내에 에스테르 기를 가질 때, 통상적인 가수분해에 의해 카르복실산으로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 I'이 분자 내에 카르복실산 기를 가질 때, 통상적인 에스테르화에 의해 에스테르로 전환될 수 있다.
출발 화합물 II 또는 이의 염은, 예를 들어, [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32, p. 583, (1989)]에 기술된 방법 또는 이의 변형으로 합성할 수 있다.
출발 화합물 III 또는 이의 염은, 예를 들어, [Journal of Organic Chemistry, Vol. 39, p. 2143, (1974)]에 기술재된 방법 또는 이의 변형으로 합성할 수 있다.
이렇게 수득된 이러한 출발 화합물 또는 이의 염을 용매 추출, pH 조절, 액체-액체 변환, 염석, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 수단으로 분리하고 정제할 수 있지만, 정제하지 않고 반응 혼합물의 형태로 다음 공정을 위한 출발 물질로 사용할 수 있다.
또한, 상기 기술된 목적 화합물 및 출발 화합물의 합성을 위한 각각의 반응에서 사용되는 출발 화합물이 치환기로서 아미노 기, 카르복실 기 또는 히드록실 기를 갖는 경우, 이러한 치환기들은 펩티드 화학 등에서 통상적으로 사용되는 보호기를 가질 수 있고; 반응의 완결 후에 적절하게 보호기를 제거하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노기-보호기, 카르복실기-보호기 및 히드록실기-보호기의 예는 상기 언급된 대로이다.
보호기는 산, 염기, 환원제, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로의 처리를 포함하여 통상적으로 공지된 방법 또는 이의 변형에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물 I, 이의 염 또는 이의 프로드러그는, 낮은 독성 (급성 독성: LD50> 2 g/kg)과 함께 우수한 항알레르기, 항히스타민, 항염증, 항-PAF (혈소판 활성 인자) 또는 호산구 주화성 억제 활성 등을 나타내므로, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 개, 래트, 소)에서 항알레르기제로서 안전하게 사용될 수 있다. 화합물 I, 이의 염 또는 이의 프로드러그는 항히스타민 활성뿐만 아니라 호산성 주화성 억제 활성을 나타내고, 알레르기성 피부 질병 예컨대 습진성 피부염, 접촉성 피부염, 가려움증, 건조성 피부염, 급성 두드러기, 양진 등, 및 염증성 피부병 예컨대 아토피성 피부염 등을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
화합물 I"의 수화물은 화합물 I"의 무수물보다 안정성이 우수하다.
화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트는 화합물 I"의 푸마레이트보다 안정성이 우수하다.
화합물 I' 또는 이의 염, 화합물 I"의 수화물, 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트, 화합물 Ia, Ib 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그는, 낮은 독성 (급성 독성: LD50> 2 g/kg)과 함께 우수한 항알레르기, 항히스타민, 항염증, 항-PAF (혈소판 활성 인자) 또는 호산구 주화성 억제 활성 등을 나타내므로, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 개, 래트, 소)에서 항알레르기제로서 안전하게 사용될 수 있다. 화합물 I' 또는 이의 염, 화합물 I"의 수화물, 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트, 화합물 Ia, Ib 또는 이의 염, 또는 프로드러그는 항히스타민 활성뿐만 아니라 호산구 주화성 억제 활성을 나타내고, 상기 언급된 포유 동물에서 알레르기성 질병 예컨대 만성 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 과민성 폐렴; 피부 질병 (특히, 알레르기성 피부 질병) 예컨대 습진, 포진성 피부염 및 건선; 및 호흡기 질환 예컨대 호산구성 폐렴 (PIE 증후군), 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 및 천식 등을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 화합물들은 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 두드러기 및 아토피성 피부염을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 화합물 I 또는 이의 염, 화합물 I' 또는 이의 염, 화합물 I"의 수화물, 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트, 또는 이의 프로드러그는 비강내 압력의 증가, 재채기 빈번, 콧물 분비, 꽃가루 알레르기, 상부 호흡관의 과민증 등의 증가의 치료 또는 예방용 제제로서 사용된다.
투여 경로는 경구 또는 다른 경로일 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 화합물 I 또는 이의 염, 화합물 I' 또는 이의 염, 화합물 I"의 수화물, 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트, 또는 이의 프로드러그 (이하, 본 발명의 화합물로 일컬음) 이외의 약학적 성분을 활성 성분으로 함유할 수 있다.
이같은 약학적 활성 성분의 예로는, 예를 들어, 항천식제 (예를 들어, 테오필린, 프로카테롤, 케토티펜, 아젤라스틴, 세라트로다스트), 항알레르기제 (예를 들어, 케토티펜, 테르페나딘, 아젤라스틴, 에피나스틴), 항염증제 (예를 들어, 디클로페낙 나트륨, 이부프로펜, 인도메타신), 항박테리아제 (예를 들어, 세픽심, 세르디니르, 오플록사신, 토수플록사신) 및 항진균제 (예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸)가 포함된다. 이러한 성분들은 본 발명의 목적이 달성되는 한 제한되지 않고, 적절한 혼합비로 사용될 수 있다. 유용한 투여 형태의 예로는, 예를 들어, 정제 (당의정 및 필름-코팅 정제 포함), 환제, 캡슐 (마이크로캡슐 포함), 과립, 세립제, 분말, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 주사제, 흡입제 및 연고 등이 포함된다. 이러한 제제들은 통상적인 방법 (예를 들어, Pharmacopoeia of Japan에 기술되어 있는 방법)으로 제조된다.
본 발명의 제제에서, 화합물 I 또는 이의 염의 함량은 제제의 형태에 따라 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량%이다.
구체적으로, 약품 자체를 또는 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 적당한 첨가물과의 균일한 혼합물을 과립화시킨 후 윤활제 등을 첨가하고 혼합물을 압축 성형시킴으로써, 또는 약품 자체를 또는 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 적당한 첨가물과의 균일한 혼합물을 직접 압축 성형시키거나 또는 미리 제조된 과립 자체를 또는 적당한 첨가물과의 균일한 혼합물을 압축성형시킴으로써 정제를 제조할 수 있다. 이러한 정제는 필요하다면 착색제, 조미제 등을 함유할 수 있고, 적절한 코팅제로 코팅될 수 있다.
주사제는 소정량의 약품을 주사용 물, 생리식염수 또는 링거액과 같은 수성 용매 또는 식물성 오일과 같은 비수성 용매에 용해, 현탁 또는 에멀션화시키고, 소정량으로 희석하거나, 소정량의 약품을 주사용 용기에 넣고 그 용기를 밀봉함으로써 제조할 수 있다.
경구 제제용 담체의 예는 약학적 제조에 통상적으로 사용되는 물질, 예컨대 전분, 만니톨, 결정 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨이다. 주사 제용 담체의 예는 증류수, 생리식염수, 글루코스 용액 및 수액 (transfusion)이다. 약학적 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 첨가물 또한 적졸하게 첨가할 수 있다.
환자의 연령, 체중, 증상, 투여 경로 및 투여 빈도 및 기타 인자에 따라, 이러한 제제의 1일 투여량은 활성 성분 (화합물 I 또는 이의 염)의 1일 투여량을 기준으로 각각의 성인 천식환자에 대해 하루에 한번 또는 두번으로 일반적으로 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏이다.
하기의 실시예, 참조예, 제형예 및 실험예로 본 발명이 더욱 자세하게 설명되지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
하기의 실시예 및 참조예에서, 목적 생성물을 함유하는 분획을 TLC (박층 크로마토그래피)를 통해 관찰하여 검출하였다. TLC 관찰에서, 검출 수단으로서의UV 검출기와 함께 60F254(Merck 제조)를 TLC 플레이트로서 사용하였다.
X-선 분말 회절 분석을 하기와 같이 수행하였다:
RINT 1100 (Rikagaku) 측정 모델을 사용하였다. 시료를 XRPD 패턴 측정용 수정 (제로 스캐터) 시료 홀더에 넣었다. Cu X-선 튜브 공급원, 1차 광선 모노크로미터 및 위치 감지 탐지기 (PSD)가 장착된 분말 회절측정기를 사용하였다. 입사 광선을 1°발산 슬릿을 사용하여 평행하게 하였다. 공급원은 40 KV 및 40 mA에서 작동되고, Cu Kα1방사선으로 시료를 조사하였다. XRPD 패턴을 6.000°/분의 속도로 3 내지 35 θ에서 측정하였다. 가장 현저한 피크를 100 %로 하여, 30 %를 초과하는 X-선 피크를 표시하였다.
[실시예 A: 화합물 I]
실시예 1A
6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판올 (466 ㎎)을 건조 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (173 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (268 ㎎)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 (10:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 내에 수집하고 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 용액 내의 4N HCl 용액 (0.7 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 결정을 95 % 수성 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (413 ㎎)을 수득하였다.
실시예 2A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리니노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸말레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 (390 ㎎)을 건조 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (127 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (215 ㎎)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (95:5:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 에탄올 (10 ㎖) 내에 용해시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (218 ㎎)을 수득하였다.
실시예 3A
6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로폭시]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판올 (466 ㎎)을 건조 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (173 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 6-클로로-7-이소프로판올[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (295 ㎎)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 (10:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 에탄올 (10 ㎖) 내에 용해시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (582 ㎎)을 수득하였다.
실시예 4A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페라지닐]프로폭시]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페라진프로판올 (488 ㎎)을 건조 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (173 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 6-클로로-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (295 ㎎)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (95:5:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 에탄올 (10 ㎖) 내에 용해시켰다. 푸마르산 (98 ㎎)을 상기 용액에 첨가하여 결정물을 침전시켰다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (385 ㎎)을 수득하였다.
실시예 5A
6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(3-히드록시프로필아미노)[1,2-4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (928 ㎎)을 에탄올 (10 ㎖)에 용해시켰다. 3-아미노-1-프로판올 (1.23 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 체적을 반으로 농축시켰다. 생성된 침전물을 에탄올로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (835 ㎎)을 수득하였다.
공정 B:
6-(3-히드록시프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (450 ㎎)을 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 현탁시켰다. N-에틸디이소프로필아민 (582 ㎎) 및 메탄술포닐 클로라이드 (533 ㎎)를 상기 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 빙수 및 염화나트륨을 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 1-(디페닐메틸)피페라진 (504 ㎎), 요오드화 나트륨 (298 ㎎) 및 탄산칼륨 (276 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (90:10:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 생성된 결정을 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (281 ㎎)을 수득하였다.
실시예 6A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-(3-히드록시프로필아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (290 ㎎)을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시켰다. N-에틸디이소프로필아민 (388 ㎎) 및 메탄술포닐 클로라이드 (344 ㎎)를 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 빙수 및 염화나트륨을 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 용해시킨 후, 4-(디페닐메톡시)피페라진 (352 ㎎), 요오드화 나트륨 (208 ㎎) 및 탄산칼륨 (193 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고 3 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (90:10:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 농축시켰다. 생성된 결정을 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (209 ㎎)을 수득하였다.
실시예 7A
6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필티오[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(3-브로모프로필티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
메틸 3-메르캅토프로피오네이트 (3.9 ㎖)를 메탄올 (40 ㎖)에 용해시킨 후, 메탄올 내의 2N 나트륨 메톡시드 용액 (15 ㎖) 및 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.55 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 가열하에 환류시켰다.냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 결정을 수집하고 에틸 아세테이트로 세정하고 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 현탁시킨 후, 1,3-디브로모프로판 (3.06 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산의 혼합 용매 (1:1)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 결정을 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (1.97 g)을 얻었다.
공정 B:
6-(3-브로모프로필티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (546 ㎎) 및 1-(디페닐메틸)피페라진 (505 ㎎)을 아세토니트릴 (15 ㎖)에 용해시키고, 요오드화 나트륨 (373 ㎎) 및 탄산 칼륨 (277 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 60 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에 현탁시켰다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (95:5)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 생성된 결정을 수집하고, 에틸 에테르로세정하고 건조시켜 표제 화합물 (507 ㎎)을 수득하였다.
실시예 8A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
6-(3-히드록시프로필티오)[1,2,4-]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (546 ㎎) 및 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (535 ㎎)을 아세토니트릴 (15 ㎖)에 용해시킨 후, 요오드화 나트륨 (373 ㎎) 및 탄산 칼륨 (277 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 60 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각 후 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (95:5:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 ㎖)에 용해시킨 후, 푸마르산 (159 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 결정을 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (435 ㎎)을 수득하였다.
실시예 9A
6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(3-클로로프로필티오)-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
메틸 3-메르캅토프로피오네이트 (3.9 ㎖)를 메탄올 (40 ㎖)에 용해시킨 후, 메탄올 용액 내의 2N 나트륨 메톡시드 (15 ㎖) 및 6-클로로-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.97 g)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 결정을 수집하고 에틸 아세테이트로 세정하고 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 현탁시킨 후, 1-브로모-3-클로로프로판 (2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (2:3)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 생성된 결정을 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (2.39 g)을 얻었다.
공정 B:
6-(3-클로로프로필티오)-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (542 ㎎) 및 1-(디페닐메틸)피페라진 (555 ㎎)을 아세토니트릴 (15 ㎖)에 용해시키고, 요오드화 나트륨 (447 ㎎) 및 탄산 칼륨 (277 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르의 혼합물 (1:1)로부터 재결정화시키고, 전조시켜 표제 화합물 (607 ㎎)을 수득하였다.
실시예 10A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
6-(3-클로로프로필티오)-7-이소프로필[1,2,4-]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (542 ㎎) 및 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (535 ㎎)을 아세토니트릴 (15 ㎖)에 용해시킨 후, 요오드화 나트륨 (447 ㎎) 및 탄산 칼륨 (277 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (95:5)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 ㎖)에 용해시킨 후, 푸마르산 (196 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 결정을 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (780 ㎎)을 수득하였다.
실시예 11A
6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
4-(디페닐메톡시)피페리딘 (1.12 g) 및 6-클로로[1.2.4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (558 ㎎)을 1-부탄올 (25 ㎖)에 용해시킨 후, N-에틸디이소프로필아민 (700 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 빙수를 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1:3)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (757 ㎎)을 수득하였다.
실시예 12A
6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘부탄아민 (1.83 g) 및 6-클로로[1.2.4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (557 ㎎)을 1-부탄올 (30 ㎖)에 용해시킨 후, N-에틸디이소프로필아민 (931 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (45:5:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 생성된 결정을 수집하고, 에틸에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (149 ㎎)을 수득하였다.
실시예 13A
6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에틸아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
6-(2-히드록시에틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
2-아미노에탄올 (2.01 g) 및 6-클로로[1.2.4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (2.03 g)을 에탄올 (22 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 20 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (1.48 g)을 얻었다.
공정 B:
6-(2-히드록시에틸아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.25 g)을 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 현탁시킨 후, N-에틸디이소프로필아민 (1.81 g) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.60 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 빙수 및 염화나트륨을 첨가하여 포화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (21 ㎖)에 용해시킨 후, 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (1.79 g), 요오드화나트륨 (1.00 g) 및 탄산칼륨 (927 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 및 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 빙수를 첨가하고 에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 결정을 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.13 g)을 수득하였다.
실시예 14A
6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘에탄올 (774 ㎎)을 건조 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (263 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 6-클로로[1,2,4-]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (385 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (10:1)로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 에탄올에 용해시키고 푸마르산 (216 ㎎)을 첨가하여 결정화하였다. 생성된 결정을 에틸올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (149 ㎎)을 수득하였다.
실시예 15A
7-t-부틸-6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘에탄올 (740 ㎎)을 건조 테트라히드로푸란 (18 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (251 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 25 분 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 7-tert-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (501 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 빙수를 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (380 ㎎)을 수득하였다.
실시예 16A
1-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일옥시)-2-프로판올의 제조
공정 A:
6-(2-옥시라닐메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
글리시돌 (0.13 ㎖) 및 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (309 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)에 현탁시킨 후, 실온에서 60 % 오일성 수소화나트륨 (80 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 염화나트륨 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (170 ㎎)을 수득하였다.
공정 B:
6-(2-옥시라닐메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (171 ㎎) 및 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (238 ㎎)을 에탄올 (8 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액을 5 시간 동안 60 ℃에서 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 결정을 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (327 ㎎)을 수득하였다.
실시예 17A
1-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일옥시)-2-프로판올 디히드로클로라이드의 제조
6-(2-옥시라닐메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (485 ㎎) 및 1-(디페닐메틸)피페라진 (764 ㎎)을 에탄올 (30 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 15 시간 동안 60 ℃에서 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 결정을 수득하고, 디에틸 에테르로 세정하고 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 내의 4N HCl 용액 (5 ㎖)을 첨가한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (392 ㎎)을 수득하였다.
실시예 18A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-N-([1,2,4]트리아졸[1,5-b]피리다진-6-일)프로피온아미드의 제조
공정 A:
3-클로로-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)프로피온아미드
6-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (0.80 g)를 N,N-디메틸아세트아미드 (7 ㎖)에 용해시킨 후, 빙냉하에 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (0.68 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란의 혼합물 (1:1)로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (0.875 g)을 수득하였다.
공정 B:
3-클로로-N-([1,2,4-]트리아졸[1,5-b]피리다진-6-일)프로피온아미드 (339 ㎎) 및 4-(디페닐메톡시)피페리진 (401 ㎎)을 아세토니트릴 (15 ㎖)에 용해시킨 후, 요오드화나트륨 (447 ㎎) 및 탄산칼륨 (249 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (85:15)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하여 농축시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (495 ㎎)을 얻었다.
실시예 19A
3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)프로피온아미드의 제조
3-클로로-N-([1,2,4-]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)프로피온아미드 (339 ㎎) 및 1-(디페닐메틸)피페라진 (379 ㎎)을 아세토니트릴 (15 ㎖)에 용해시킨 후, 요오드화나트륨 (447 ㎎) 및 탄산칼륨 (249 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 가열 하에 8 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여기에 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (408 ㎎)을 얻었다.
실시예 20A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-클로로-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (655 ㎎) 및 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 (1.26 g)을 1-부탄올 (20 ㎖)에 현탁시킨 후, N-에틸디이소프로필아민 (1.94 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 22 시간 동안 환류시키고, 이어서 빙수 및 탄산수소나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민 (50:5:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하여 농축시켰다. 생성된 결정을 헥산으로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (547 ㎎)을 얻었다.
실시예 21A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-2-메틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
4-(디페닐메톡시)1-피페리딘프로판올 (743 ㎎)을 건조 테트라히드로푸란 (17 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (241 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 6-클로로-2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (384 ㎎)을 첨가하고, 이어서 가열 하에 21 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민 (50:5:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하였다. 생성된 결정을 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (700 ㎎)을 얻었다.
실시예 22A
6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘부탄올 (2.04 g)을 건조 테트라히드로푸란 (60 ㎖)에 용해시킨 후, 60 % 오일성 수소화나트륨 (480 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 70 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (927 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖)을 첨가하고, 이어서 가열 하에 18 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민 (50:5:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하였다. 수득된 오일성 혼합물을 에탄올에 용해시킨 후, 푸마르산 (80 ㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (266 ㎎)을 얻었다.
실시예 23A
2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)아세트아미드의 제조
공정 A:
2-브로모-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)아세트아미드의 제조
6-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.32 g)을 N,N-디메틸아세트아미드 (12 ㎖)에 용해시킨 후, 빙냉 하에 브로모아세틸 브로마이드 (1.02 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 빙수에 부었다. 생성된 결정을 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 (2.37 g)을 얻었다.
공정 B:
2-브로모-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)아세트아미드 (605 ㎎) 및 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (632 ㎎)을 아세토니트릴 (20 ㎖)에 용해시킨 후, 탄산칼륨 (391 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 수집하고, 에탄올로부터 재결정화시키고 건조시켜 표제 화합물 (769 ㎎)을 얻었다.
실시예 24A
2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)아세트아미드의 제조
2-브로모-N-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)아세트아미드 (636 ㎎) 및 1-(디페닐메틸)피페라진 (627 ㎎)을 아세토니트릴 (20 ㎖)에 용해시킨 후, 탄산칼륨 (411 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 여과로 수집하고 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (525 ㎎)을 얻었다.
실시예 25A
6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리지노카르보닐옥시]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일옥시)에탄올
60 % 오일성 수소화나트륨 (510 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드 (70 ㎖)에 현탁시킨 후, 2-(t-부틸디페닐실릴옥시)에탄올 (3.83 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (1.98 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 빙수 내로 부은 후, 에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 ㎖)에 용해시킨 후, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 3수화물 (2.02 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제 화합물 (0.875 g)을 얻었다.
공정 B:
2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일옥시)에탄올 (275 ㎎)을 테트라히드로푸란 (12 ㎖)에 용해시킨 후, N,N'-카르보닐디이미다졸 (544 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (900 ㎎) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.53 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13시간 동안 추가로 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제 화합물 (490 ㎎)을 얻었다.
실시예 26A
6-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐-카르보닐옥시]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일옥시)에탄올 (450 ㎎)을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해시킨 후, N,N'-카르보닐디이미다졸 (649 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 1-(디페닐메틸)피페라진 (1.07 g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.73 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 17 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (464 ㎎)을 얻었다.
실시예 27A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노-카르보닐옥시]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A:
1-[(3-t-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시카르보닐]-4-(디페닐메톡시)피페리딘
3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로판올 (2.12 g)을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 용해시킨 후, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.20 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 4-(디페닐메톡시)피페리딘 (1.98 g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.28 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 빙수를 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:10)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제 화합물 (3.95 g)을 얻었다.
공정 B:
3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노카르보닐옥시]-1-프로판올의 제조
1-[(3-t-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시카르보닐]-4-(디페닐메톡시)피페리딘 (1.95 g)을 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해시킨 후, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 3수화물 (2.02 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제 화합물 (1.33 g)을 얻었다.
공정 C:
3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노카르보닐옥시]-1-프로판올 (1.33 g)을 테트라히드로푸란 (30 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (339 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (496 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시킨 후, 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제화합물 (0.730 g)을 얻었다.
실시예 28A
6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐-카르보닐옥시]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 히드로클로라이드의 제조
공정 A:
1-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시카르보닐]-4-(디페닐메틸)피페라진의 제조
3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로판올 (1.71 g)을 테트라히드로푸란 (16 ㎖)에 용해시킨 후, N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.97 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 1-(디페닐메틸)피페라진 (1.51 g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.03 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:10)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제 화합물 (2.53 g)을 얻었다.
공정 B:
4-(디페닐메틸)-1-(3-히드록시프로폭시)카르보닐)피페라진의 제조
1-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시카르보닐]-1-(디페닐메틸)피페라진 (2.50 g)을 테트라히드로푸란 (12 ㎖)에 용해시킨 후, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 3수화물 (1.46 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제 화합물 (1.51 g)을 얻었다.
공정 C:
3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐카르보닐옥시]-1-프로판올 피페라진 (1.44 g)을 테트라히드로푸란 (30 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (429 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 6-클로로[1,2,4]-트리아졸로[1,5-b]피리다진 (627 ㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류시킨 후, 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (3:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 4 N HCl의 에틸 아세테이트 용액 (0.32 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.450 g)을 얻었다.
실시예 29A
6-[6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]헥실옥시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘헥산올 (0.905 g)을 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해시킨 후, 60 % 오일성 수소화나트륨 (118 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (381 ㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류시킨 후, 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민 (50:5:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 메탄올 (10 ㎖) 내 푸마르산 (263 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물(0.979 g)을 얻었다.
실시예 30A
6-[6-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]헥실옥시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트
4-(디페닐메틸)-1-피페라진헥산올 (0.640 g)을 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 60 % 오일성 수소화나트륨 (145 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (281 ㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열 하에 1.5 시간 동안 환류시켰다. 빙수를 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하여 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 메탄올 (10 ㎖) 내 푸마르산 (140 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (189 ㎎)을 얻었다.
실시예 31A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]-피리다진 히드로클로라이드의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 (487 ㎎)을 건조 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 나트륨 t-부톡시드 (144 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 40 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 6-클로로-2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 (315 ㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열 하에 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란 (2:1)의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (10:1)의 혼합물로 용출시켰다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 에틸 아세테이트 (10 ㎖)에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 내의 4N HCl 용액 (0.25 ㎖) ㎖)가하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.334 g)을 얻었다.
실시예 32A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-클로로-2-페닐[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 365 ㎎ 및 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 0.513 g을 부탄올 8 ㎖에 현탁시키고, N-에틸디이소프로필아민 0.54 ㎖을 첨가한 후, 19 시간 동안 가열 환류시켰다. 빙수 및 탄산수소나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 생성된 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 308 ㎎을 얻었다.
실시예 33A
2-t-부틸-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 911 ㎎을 건조 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고; 나트륨 t-부톡시드 296 ㎎을 첨가한 후, 30 분 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 2-t-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 589 ㎎을 첨가하고, 이어서 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에 빙수를 첨가한 후, 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ㎖에 용해시키고; 메탄올 10 ㎖ 내 푸마르산 102 ㎎의 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 382 ㎎을 얻었다.
실시예 34A
2-t-부틸-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
2-t-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 276 ㎎ 및 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 0.425 g을 1-부탄올 8 ㎖에 현탁시키고; N-에틸디이소프로필아민 0.45 ㎖을 첨가한 후, 40 시간 동안 가열 환류시켰다. 빙수 및 탄산수소나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ㎖에 용해시키고, 메탄올 5 ㎖ 내 푸마르산 40 ㎎의 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 첨가하여 잔류물을 분말화시키고, 여과하고 수집하여 표제 화합물164 ㎎을 얻었다.
융점: 80 ℃에서 연화
실시예 35A
6-[6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]헥실아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A: 6-[([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)아미노]-1-헥산올
6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 2.03 g을 에탄올 20 ㎖에 용해시키고, 6-아미노-1-헥산올 3.85 g을 첨가한 후, 19 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 수득된 결정을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 3.64 g을 얻었다.
공정 B:
6-[([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)아미노]-1-헥산올 1.64 g을 테트라히드로푸란 40 ㎖에 현탁시키고; N-에틸디이소프로필아민 2.25 g 및 메탄술포닐 클로라이드 2.0 g을 첨가한 후, 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 빙수 및 염화나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 14 ㎖에 용해시키고; 4-(디페닐메톡시)피페리딘 743 ㎎, 요오드화칼륨 457 ㎎ 및 탄산칼륨 380 ㎎을 첨가한 후, 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 수득된 결정을 에틸 아세테이트-에틸 에테르 (1:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 597 ㎎을 얻었다.
실시예 36A
메틸 6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조
메틸 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실레이트 0.92 g 및 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 1.40 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 현탁시키고; N-에틸디이소프로필아민 1.49 ㎖을 첨가한 후, 80 ℃에서 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수 및 염화나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:2)로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트 (1:2)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 639 ㎎을 얻었다.
실시예 37A
6-[6-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]헥실아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
6-(6-히드록시헥실아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 1.64 g을 테트라히드로푸란 40 ㎖에 현탁시키고; N-에틸디이소프로필아민 2.25 g 및 메탄술포닐 클로라이드 2.0 g을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수 및 염화나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 13 ㎖에 용해시키고, 1-(디페닐메틸)피페라진 694 ㎎, 요오드화칼륨 456 ㎎ 및 탄산칼륨 379 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 2시간, 그리고 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 수득된결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고 건조시켜 표제 화합물 702 ㎎을 얻었다.
실시예 38A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진 푸마레이트의 제조
나트륨 t-부톡시드 159 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해시키고; 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 489 ㎎을 첨가한 후, 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 253 ㎎을 첨가한 후, 80 내지 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 에틸 아세테이트 10 ㎖에 용해시키고, 메탄올 10 ㎖ 내 푸마르산 93 ㎎의 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 결정 침전물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 288 ㎎을 얻었다.
실시예 39A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진 푸마레이트 [2:3]의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 325 ㎎ 및 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 184 ㎎을 180 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 에틸 아세테이트 10 ㎖에 용해시키고; 메탄올 10 ㎖ 내 푸마르산 193 ㎎의 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 아세톤을 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 아세톤으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 246 ㎎을 얻었다.
실시예 40A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 4.2 g 및 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 1.76 g을 190 내지 200 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 에틸 아세테이트 16 ㎖에 용해시키고; 메탄올 16 ㎖ 내 푸마르산 867 ㎎의 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 아세톤을 잔류물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 아세톤으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 2.30 g을 얻었다.
실시예 41A
6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 758 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 40 ㎖에 용해시키고, 미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 102 ㎎을 첨가한 후, 60 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 6-클로로-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진 428 ㎎을 첨가하고, 이어서 100 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수 및 염화나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:2)로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 침전된 결정을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 499 ㎎을 얻었다.
실시예 42A
6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로폭시]-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판올 251 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 14 ㎖에 용해시키고; 미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 36 ㎎을 첨가한 후, 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 6-클로로-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진 149 ㎎을 첨가하고, 이어서 90 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수 및 염화나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:2)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 침전된 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 99 ㎎을 얻었다.
실시예 43A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 468 ㎎을 에탄올 3 ㎖에 용해시키고; 1 N 수산화나트륨 수용액 2 ㎖을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하고; 1 N의 염산을 첨가하여 수층의 pH를 7로 조절한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 267 ㎎을 얻었다.
실시예 44A
t-부틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 70 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해시키고; 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올 570 ㎎을 첨가한 후, 감압 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. t-부틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 520 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (195:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시키고; 메탄올 10 ㎖ 내 푸마르산 233 ㎎의 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 아세톤으로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 631 ㎎을 얻었다.
실시예 45A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
t-부틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 818 ㎎을 1-부탄올 8 ㎖에 용해시키고; 수산화칼륨 393 ㎎을 첨가하고, 이어서 90 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수층을 1 N 염산 7 ㎖에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 465 ㎎을 얻었다.
실시예 46A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 529 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖에 용해시키고; N-에틸디이소프로필아민 0.207 ㎖ 및 에틸 요오다이드 0.135 ㎖을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 아세테이트 3 ㎖에 용해시키고; 메탄올 3 ㎖ 내 푸마르산 153 ㎎의 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 406 ㎎을 얻었다.
실시예 47A
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에톡시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 260 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 현탁시키고; 2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에탄올 1.15 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 540 ㎎을 첨가하고, 이어서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올 (10:10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 730 ㎎을 얻었다.
실시예 48A
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에톡시]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 100 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 현탁시키고; 2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에탄올 470 ㎎을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 200 ㎎을 첨가하고, 이어서 4.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올 (10:10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내의 4 N 염화수소 용액 0.83 ㎖을 첨가하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 0.54 g을 얻었다.
실시예 49A
6-[4-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]부톡시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 240 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 현탁시키고; 4-(디페닐메틸)-1-피페라진부탄올 0.99 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 510 ㎎을 첨가하고, 이어서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올 (20:20:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내의 4 N 염화수소 용액 0.64 ㎖을 첨가하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 470 ㎎을 얻었다.
실시예 50A
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]-에톡시]에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
공정 A: 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
메틸 3-메르캅토프로피오네이트 2.8 ㎖을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고; 메탄올 내의 2 N 나트륨 메톡시드 용액 19.4 ㎖ 및 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 1.0 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 테트라히드로푸란 20 ㎖에 현탁시키고; 2-브로모에틸 에테르 1.63 ㎖을 첨가한 후, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (20:20:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 표제 화합물 0.60 g을 오일성 물질로 얻었다.
공정 B:
6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 890 ㎎ 및 1-(디페닐메틸)피페라진 740 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해시키고; 탄산칼륨 490 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 디클로로메탄:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내의4 N 염화수소 용액 1.64 ㎖을 첨가하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 1.13 g을 얻었다.
실시예 51A
6-[6-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]헥실옥시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
오일 내의 60 % 수소화나트륨 210 ㎎을 테트라히드로푸란 15 ㎖에 현탁시키고; 4-(디페닐메틸)-1-피페라진헥산올 0.91 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 440 ㎎을 첨가한 후, 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올 (10:10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내의 4 N 염화수소 용액 1.44 ㎖을 첨가하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 1.06 g을 얻은 후, 이를 에탄올로부터 재결정화시켰다.
실시예 52A
6-[6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]헥실옥시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 히드로클로라이드의 제조
오일 내의 60 % 수소화나트륨 160 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 현탁시키고; 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘헥산올 1.24 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 570 ㎎을 첨가하고, 이어서 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내의 4 N 염화수소 용액 0.54 ㎖을 첨가하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 0.70 g을 얻었다.
실시예 53A
6-[2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에톡시]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
오일 내의 60 % 수소화나트륨 190 ㎎을 테트라히드로푸란 15 ㎖에 현탁시키고; 2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에탄올 1.47 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 660 ㎎을 첨가하고, 이어서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 1.23 g을 얻었다.
실시예 54A
6-[6-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]헥실티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
공정 A: 6-(6-브로모헥실티오)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
메틸 3-메르캅토프로피오네이트 5.57 g을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고; 메탄올 내의 2N 나트륨 메톡시드 용액 35.6 ㎖ 및 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 2.0 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 테트라히드로푸란 30 ㎖에 현탁시키고; 1,6-디브로모헥산 3.65 ㎖을 첨가한 후, 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과하고 수집하여 표제 화합물 2.42 g을 얻었다.
공정 B:
6-(6-브로모헥실티오)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 1.0 g 및 1-(디페닐메틸)피페라진 770 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해시키고; 탄산칼륨 500 ㎎을 첨가하고, 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올 (20:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내의 4 N 염화수소 용액 1.96 ㎖을 첨가하고; 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 0.98 g을 얻었다.
실시예 55A
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
공정 A: 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
메틸 3-메르캅토프로피오네이트 5.57 g을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고; 메탄올 내의 2 N 나트륨 메톡시드 35.6 ㎖ 및 6-클로로-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 2.0 g을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 테트라히드로푸란 30 ㎖에 현탁시키고; 2-브로모에틸 에테르 2.98 ㎖을 첨가하고, 이어서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (30:30:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 표제 화합물 2.06 g을 오일성 물질로 얻었다.
공정 B:
1.0 g의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 790 ㎎의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 520 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (5:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 1.55 ㎖의 4 N 염화수소 용액을 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 0.85 g의 표제 화합물을 수득한 후, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다.
실시예 56A
6-[6-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]헥실티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
1.0 g의 6-(6-브로모헥실티오)-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 810 ㎎의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 500 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 290 ㎎의 푸마르산을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 1.43 g의 표제 화합물을 수득한 후, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켰다.
실시예 57A
6-[2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
1.09 g의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및 840 ㎎의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 520 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (5:5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 잔류물을 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 200 ㎎의 푸마르산을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 0.78 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 58A
6-[2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
1.35 g의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 및1.19 g의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 15 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 740 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 잔류물을 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 360 ㎎의 푸마르산을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고,에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 1.64 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 59A
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에틸티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
공정 A: 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
2.05 g의 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 10 ㎖의 메탄올에 용해시키고; 7.64 ㎖의 메탄올 내 2 N 메톡시화나트륨 용액 및 1.0 g의 6-클로로-7-이소프로필 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 15 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.28 ㎖의 2-브로모에틸 에테르를 첨가한 후, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (20:1)로용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 0.98 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
0.98 g의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진 및 720 ㎎의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 470 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 1.45 ㎖의 에틸 아세테이트 내 4 N 염화수소 용액을 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 1.04 g의 표제 화합물을 수득한 후, 에탄올로부터 재결정화시켰다.
실시예 60A
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에틸티오]-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A: 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진
2.23 g의 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 10 ㎖의 메탄올에 용해시키고; 7.2 ㎖의 메탄올 내 2 N 메톡시화나트륨 용액 및 1.0 g의 6-클로로-7-t-부틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 20 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.19 ㎖의 2-브로모에틸 에테르를 첨가한 후, 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:헥산 (2:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 1.06 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
1.06 g의 6-[2-(2-브로모에톡시)에틸티오]-7-t-부틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진 및 740 ㎎의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 480 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (20:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 0.85 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 61A
6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에톡시-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
160 ㎎의 오일 내 60 % 수소화나트륨을 20 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.20 g의 [2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에탄올을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 610 ㎎의 6-클로로-7-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이어서 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 790 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 62A
7-t-부틸-6-[2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 디히드로클로라이드의 제조
150 ㎎의 오일 내 60 % 수소화나트륨을 20 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 1.05 g의 [2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에탄올을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 650 ㎎의 7-t-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이어서 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 잔류물을 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 2.1 ㎖의 에틸 아세테이트 내 4 N 염화수소 용액을 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 1.55 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 63A
7-t-부틸-6-[2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에톡시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진 푸마레이트의 제조
120 ㎎의 오일 내 60 % 수소화나트륨을 20 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 0.94 g의 2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에탄올을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 530 ㎎의 7-t-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 첨가하고, 이어서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 잔류물을 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 250 ㎎의 푸마르산을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 1.17 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 64A
에틸 2-[6-[5-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]펜틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
1.41 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘펜탄아민 및 0.536 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 190 - 200 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1)을 첨가하고; 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에탄올아민 (185:15:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 5 ㎖의 메탄올 내 235 ㎎ 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 생성된 분말을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 0.629 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 65A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-히드록시프로필아미노]이미다조[1,2 -b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
0.511 g의 1-아미노-3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-프로판올 및 0.268 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 190 - 200 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1)을 첨가하고; 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 5 ㎖의 메탄올 내 82 ㎎의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 생성된 분말을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 0.223 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 66A
에틸 2-[6-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
1.62 g의 4-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-1-피페리딘프로판아민 및 0.803 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 190 - 200 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨 및 염수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 20 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 10 ㎖의 메탄올 내 301 ㎎의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 아세톤을 잔류물에 첨가하고; 결정 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세정하고 건조시켜 0.966 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 67A
에틸 6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 디푸마레이트의 제조
686 ㎎의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 477 ㎎의 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트를 7 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.73 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 오일 조에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수 및 염화나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 5 ㎖의 에탄올 내 95 ㎎의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 아세톤-에틸 에테르 (1:2)를 잔류물에 첨가하여 재결정화시키고; 결정 침전물을 여과로 수집하고 에틸 에테르로 세정하여 211 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 68A
이소프로필 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
8.10 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 60 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.11 g의 오일 내 60 % 수소화나트륨을 첨가한 후, 실온에서 감압하에 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 빙냉시키면서, 7.79 g의 이소프로필 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 첨가한 후, 일정 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 476 ㎎의 푸마르산을 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트의 첨가로 결정시키고, 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 1.05 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 69A
에틸 2-[6-[3-[4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
2.11 g의 4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]-1-피페리딘프로판아민 및 0.803 g의 에틸 2-[6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 190 - 200 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고,이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (95:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 20 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 20 ㎖의 메탄올 내 358 ㎎의 푸마르산 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 아세톤을 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세정하고 건조시켜 0.901 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
1.90 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.38 g의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 15 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고; 0.841 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 오일 조 (90 - 100 ℃)에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (95:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을수집하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 1.28 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 71A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르 디히드로클로라이드의 제조
0.628 g의 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노이미다조 [1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르를 10 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고; 1.5 ㎖의 에틸 아세테이트 내 4 N 염화수소 용액을 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에, 10 ㎖의 메탄올을 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 수득된 결정을 수집하고 에틸 아세테이트로 세정하여 0.658 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 72A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신의 제조
0.810 g의 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르를 4 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고; 빙수 및 2.1 ㎖의 1 N 염산을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:2)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 분말화시키고, 여과로 수집하고 에틸 아세테이트로 세정하여 0.183 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 73A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온아미드 디히드로클로라이드의 제조
1.29 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.478 g의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온아미드를 190 - 200 ℃에서 70 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 잔류물을 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 1.5 ㎖의 에틸 아세테이트 내 4 N염화수소 용액을 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 생성된 분말을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 0.823 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-N,N,2-트리메틸프로피온아미드 디히드로클로라이드의 제조
1.04 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.426 g의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-N,N,2-트리메틸프로피온아미드를 190 - 200 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (85:15:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 잔류물을 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 1.5 ㎖의 에틸 아세테이트 내 4 N 염화수소 용액을 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화시켜 0.823 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 75A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로판올의 제조
1.29 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.451 g의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로판올을 190 - 200 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 잔류물을 에틸 에테르로부터 재결정화시켜 0.465 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 76A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르 디히드로클로라이드의 제조
1.23 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.18 g의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르를 15 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.31 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 70 ℃에서 9.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 0.28 ㎖의 4 N 염화수소 용액을 첨가한 후, 다시 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 284 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 77A
에틸 2-[6-[4-[4-(디페닐메틸)피페라지노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드의 제조
1.31 g의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판아민 및 567 ㎎의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 185 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 0.80 ㎖의4 N 염화수소 용액을 첨가한 후, 다시 농축시켰다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에탄올-에틸 아세테이트 (1:3)로 세정하고 건조시켜 502 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 78A
2-[6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
1.56 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘부탄아민 및 617 ㎎의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 185 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 0.52 ㎖의 4 N 염화수소 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 4 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 4 ㎖의 수산화나트륨의 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하고; 1 ㎖의 수산화나트륨의 2 N 수용액을 첨가한 후, 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세정하고; 수층을 4 N 염산의 첨가로 pH 4.5 로 조정하고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 분말화시키고, 여과로 수집하고 건조시켜 271 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 79A
2-[6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
공정 A: 이소프로필 2-[6-(2-히드록시에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
130 ㎎의 2-아미노에탄올 및 300 ㎎의 이소프로필 2-(6-클로로이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 170 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 260 ㎎의 2-아미노에탄올을 첨가하고, 이어서 170 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시키고; 침전된 결정을 여과로 수집하고 건조시켜 145 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B: 이소프로필 2-[6-[(2-메탄술포닐옥시)에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
2.18 g의 이소프로필 2-[6-(2-히드록시에틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피오네이트를 20 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 2.45 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민 및 1.10 ㎖의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고 건조시켜 2.37 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 C: 이소프로필 2-[6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에틸아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
1.13 g의 이소프로필 2-[6-[2-(메탄술포닐옥시)에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 15 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 943 ㎎의 4-(디페닐메톡시)피페리딘, 586 ㎎의 요오드화칼륨 및 488 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고; 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하고 농축시키고 건조시켜 571 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 D:
565 ㎎의 이소프로필 2-[6-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 4 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2.04 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 20 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 1 N 염산의 첨가로 pH 5.5로 조정한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 443 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 80A
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-카르복실산의 제조
876 ㎎의 에틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-카르복실레이트를 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 1.9 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세정하며; 수층을 1 N 염산의 첨가로 pH 5로 조절하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하며 건조시켜 256 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 81A
에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 0.5 푸마레이트의 제조
334 ㎎의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 미네랄 오일 내 수소화나트륨의 60 % 분산액 45 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 감압하에 35 분 동안 교반하였다. 이어서 310 ㎎의 에틸 2-[3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 첨가한 후, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고; 침전된 결정을 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 160 ㎎의 푸마르산을 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고; 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여 결정화시키고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 168 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82A
에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
1.0 g의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판올을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 미네랄 오일 내 수소화나트륨의 60 % 분산액 142 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 감압하에 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 973 ㎎의 에틸 2-(3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 첨가한 후, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:50:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시키고; 침전된 결정을 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 산내 4 N 염화수소 용액 1.01 ㎖를 첨가한 후, 다시 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시키고, 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하며 건조시켜 424 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 83A
에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
2.56 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.19 g의 에틸 2-[3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 160 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 4 N 염화수소 용액 0.80㎖를 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에테르의 첨가에 의해 분말화시키고 건조시켜 1.33 g의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 84A
에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드의 제조
1.75 g의 4-(디페닐메틸)-1-피페라진프로판아민 및 854 ㎎의 에틸 2-[3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 160 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며 김압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (30:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 4 N 염화수소 용액 1.55 ㎖를 첨가한 후, 다시 농축시켰다. 침전된 결정을 에탄올-에틸 아세테이트 (1:3)의 첨가로 세정하고, 여과로 수집하고 건조시켜 628 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 85A
2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
633 ㎎의 에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드를 6 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2.31 ㎖의 수산화나트륨 2 N 수용액을 첨가한 후, 1.5 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세정하고; 수층을 1 N 염산의 첨가로 pH 5로 조절하였다. 메탄올을 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물-에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 462 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 86A
2-[6-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
공정 A: 이소프로필 2-[6-[2-[4-디페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
1.24 g의 이소프로필 2-[6-[2-(메탄술포닐옥시)에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 15 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 977 ㎎의 1-(디페닐메틸)피페라진, 642 ㎎의 요오드화칼륨 및 535 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 및 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙수 및 염화나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 건조시켜 570 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
565 ㎎의 이소프로필 2-[6-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에틸아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 4 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2.09 ㎖의 수산화나트륨의 1 N 수용액을 첨가한 후, 19 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 1 N 염산의 첨가로 pH 5로 조절하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고; 침전된 결정을 수집하고, 물 및 메탄올로 세정하고 N,N-디메틸포름아미드-에틸 아세테이트 (5:1)로부터 재결정화시키고, 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 249㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 87A
2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
635 ㎎의 에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드를 6 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 1.97 ㎖의 수산화나트륨 2 N 수용액을 첨가한 후, 2.5 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세정하고; 수층을 1 N 염산의 첨가로 pH 4.5로 조절하였다. 아세톤을 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물-아세톤 (5:1)으로 세정하고 건조시켜 465 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 88A
2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
458 ㎎의 에틸 2-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드를 4 ㎖의 2-프로판올에 용해시키고; 1.34 ㎖의 수산화나트륨 2 N 수용액을 첨가한 후, 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이후 0.3 ㎖의 수산화나트륨 2 N 수용액을 첨가한 후, 2 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세정하고; 수층을 1 N 염산의 첨가로 pH 4로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트-에틸 에테르-헥산 (2:5:1)의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 125 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 89A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에, 미네랄 오일 내 수소화나트륨 60 % 분산액 0.16 g 및 1.30 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 첨가한 후, 실온에서 감압하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각시키면서, 1.31 g의 이소프로필 2-(6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 헥산:에틸 아세테이트 (1:5)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 582 ㎎의 이소프로필 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질로서 수득하였다. 상기 오일성 물질을 4 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 7 시간 동안 가열시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 물 및 에틸 에테르 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 0.413 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 90A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 디히드로클로라이드의 제조
1.40 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.636 g의 이소프로필 2-(6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 190 - 200 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고,이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (185:15:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 0.737 g의 이소프로필 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질로서 수득하였다. 상기 오일성 물질을 6 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 3.15 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 7 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고; 빙냉 조건하에, 1.89 ㎖의 1 N 염산을 첨가하고; 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수층에, 1.89 ㎖의 1 N 염산을 첨가하여 염화나트륨으로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고; 1.89 ㎖의 1 N 염산을 잔류물에 첨가한 후, 감압하에 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 0.445 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 91A
피발로일옥시메틸 2-[6-[3-(4-디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2 -b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트의 제조
1.36 g의 에틸 2-[6-[3-(4-디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디푸마레이트를 20 ㎖의 에틸 아세테이트에 현탁시키고 수성 중탄산나트륨으로 세정하고; 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 8 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 4.3 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키면서; 잔류물을 빙냉시키고, 4.3 ㎖의 1 N 염산 및 염수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 5 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.374 ㎖의 클로로메틸 피발레이트 및 0.357 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (185:15:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 5 ㎖의 메탄올 내 227 ㎎의 푸마르산의 용액을 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 0.772 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 92A
에틸 2-[6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
공정 A: 에틸 2-[6-(4-클로로부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
5.0 g의 1-클로로-4-요오도부탄을 50-5 ㎖의 톨루엔-N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고; 2.24 g의 구리-활성화 아연을 첨가한 후, 80 ℃에서 질소 분위기하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 3.06 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 및 160 ㎎의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)를 첨가하고, 이어서 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 불용물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고; 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래시키고 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 건조시켜 1.74 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
828 ㎎의 에틸 2-[6-(4-클로로부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 10 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고; 752 ㎎의 4-(디페닐메톡시)피페리딘, 552 ㎎의 요오드화칼륨 및 460 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 염화수소 4 N 용액 1.01 ㎖를 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로부터 분말화시키고, 여과로 수집하고 건조시켜 1.18 g의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 93A
2-[6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
631 ㎎의 에틸 2-[6-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드를 4 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 5.5 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 1 N 염산의 첨가로 pH 5.5로 조절하였다. 아세톤을 첨가하여 결정화시키고; 침전된결정을 물-아세톤 (2:1)으로 세정하고 건조시켜 345 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 94A
에틸 2-[6-[4-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
921 ㎎의 에틸 2-[6-(4-클로로부틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 789 ㎎의 1-(디페닐메틸)피페라진, 433 ㎎의 요오드화칼륨 및 520 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고; 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 에틸 에테르-헥산 (1:1)으로부터 결정화시키고, 여과로 수집하고, 헥산으로 세정하고 건조시켜 554 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95A
2-[6-[4-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
482 ㎎의 에틸 2-[6-[4-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]부틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 2 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 1.8 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 1 N 염산의 첨가로 pH 5로 조절하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 결정화시키고; 침전된 결정을 물-아세톤 (2:1)로 세정하고 건조시켜 386 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 96A
이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로펜탄카르복실레이트 디히드로클로라이드의 제조
1.67 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 793 ㎎의 이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로펜탄카르복실레이트를 165 ℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을수집하고, 감압하에 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 염화수소 4 N 용액 0.84 ㎖를 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르의 첨가에 의해 분말화시키고; 생성된 분말을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 999 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 97A
1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로펜탄카르복실산의 제조
598 ㎎의 이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로펜탄카르복실레이트 디히드로클로라이드를 3 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2.24 ㎖의 수산화나트륨 2 N 수용액을 첨가한 후, 7 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 1 N 염산의 첨가로 pH 4.5로 조절하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:2)으로 추출하고; 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트-에틸 에테르 (1:1)의 첨가에 의해 분말화시키고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 349 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 98A
1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실산의 제조
공정 A: 이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트의 제조
1.14 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 15 ㎖의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고; 미네랄 오일 내 수소화나트륨 60 % 분산액 140 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 감압하에 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 980 ㎎의 이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복실레이트를 빙냉 조건하에 첨가한 후, 일정 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 연속 추출하고; 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 496 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
490 ㎎의 이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트를 2 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 0.86 ㎖의 수산화나트륨 2 N 수용액을 첨가한 후, 2 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 1 N 염산의 첨가로 pH 5로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:3)으로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고, 에틸 에테르의 첨가에 의해 분말화시키고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 382 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 99A
이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트 디히드로클로라이드의 제조
2.72 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.27 g의 이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트를 165 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 염화수소 4 N 용액 0.72 ㎖을 첨가한 후, 다시 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-아세톤 (2:1)의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 714 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 100A
1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실산의 제조
554 ㎎의 이소프로필 1-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]시클로프로판카르복실레이트 디히드로클로라이드를 3 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 1.73 ㎖의 수산화나트륨 2 N 용액을 첨가한 후, 1.5 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 1 N 염산의 첨가로 pH 5.5로 조절하였다. 혼합물을 아세톤의 첨가에 의해 결정화시키고, 아세톤으로 세정하고 건조시켜 321 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 101A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일] -2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
공정 A: 에틸 2-[6-[3-(테트라히드로피라닐-2-옥시)프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
10.6 g의 2-(3-요오도프로폭시)테트라히드로피란을 106 - 10.6 ㎖의 톨루엔-N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고; 3.87 g의 구리-활성화 아연을 첨가한 후, 80 ℃에서 질소 분위기하에 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 5.28 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 및 277 ㎎의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)를 첨가하고, 이어서 80 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 불용물을 셀라이트를 통해 여과시키고; 여과액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 건조시켜 2.64 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B: 에틸 2-[6-(3-히드록시프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
3.67 g의 에틸 2-[6-[3-(테트라히드로피라닐-2-옥시)프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 38 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2.40 g의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이후 에탄올을 감압하에 증류제거시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 건조시켜 2.05 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 C: 에틸 2-[6-[3-(메탄술포닐옥시)프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
2.04 g의 에틸 2-[6-(3-히드록시프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 40 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고; 빙냉 조건하에, 2.41 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민 및 0.83 ㎖의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가한 후, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고 건조시켜 2.78 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 D:
1.32 g의 에틸 2-[6-[3-(메탄술포닐옥시)프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 15 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.15 g의 4-(디페닐메톡시)피페리딘, 712 ㎎의 요오드화칼륨 및 593 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용리시키고; 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 염화수소 4 N 용액 1.6 ㎖를 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 에틸 에테르로부터 분말화시키고, 여과로 수집하고 건조시켜 1.55 g의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 102A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
905 ㎎의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드를 6 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 5.9 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 2 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 1 N 염산의 첨가로 pH 4.5로 조절하였다. 혼합물을 아세톤의 첨가에 의해 결정화시키고, 아세톤으로 세정하고 건조시켜 476 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 103A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드의 제조
1.41 g의 에틸 2-[6-[3-(메탄술포닐옥시)프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 15 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.16 g의 1-(디페닐메틸)피페라진, 760 ㎎의 요오드화칼륨 및 633 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 염화수소 4 N 용액 2.4 ㎖를 첨가한 후, 다시 농축시켰다. 농축물을 아세톤:에틸 아세테이트 (1:1)로부터 재결정화시키고, 여과로 수집하고 건조시켜 1.39 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 104A
2-[6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
1.08 g의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]프로필]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드를 8 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 8.5 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 2 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 1 N 염산의 첨가로 pH 4.5로 조절하였다. 혼합물을 아세톤의 첨가에 의해 결정화시키고, 물-아세톤 (2:1)으로 세정하고 건조시켜 435 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 105A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
2.38 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.03 g의 에틸 2-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 160 ℃에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 염화수소 4 N 용액 0.96 ㎖를 첨가한 후, 다시 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르의 첨가에 의해 분말화시키고, 여과로 수집하고 건조시켜 666 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 106A
에틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]카르복실레이트의 제조
1.98 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.46 g의 에틸 (6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]카르복실레이트를 15 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고; 1.05 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 120 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 에틸 에테르-헥산 (1:2)을 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고, 헥산으로 세정하고 건조시켜 412 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107A
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]카르복실산의 제조
770 ㎎의 에틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]카르복실레이트를 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 3.2 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 1 N 염산의 첨가로 pH 4.5로 조절하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 265 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 108A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
3.12 g의 4-(디페닐메틸아미노)-1-피페리딘프로판아민 및 1.72 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 180 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르-헥산 (1:3)의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고 헥산으로 세정하고 건조시켜 1.83 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 109A
2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
612 ㎎의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2.2 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 6 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 1 N 염산의 첨가로 pH 5로 조절하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 테트라히드로푸란으로 추출시키며; 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고, 에틸 에테르의 첨가에 의해 분말화시키고, 여과로 수집하고 건조시켜 503 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 110A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메틸아미노)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-에틸부티레이트 디히드로클로라이드의 제조
3.03 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.38 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-에틸부티레이트를 160 ℃에서 1.5 시간, 이어서 180 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 90 ℃로 냉각시킨 후, 에탄올 및 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다.잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 염화수소 4 N 용액 1.4 ㎖를 첨가한 후, 다시 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르의 첨가에 의해 분말화시키고 건조시켜 893 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 111A
N-[3-클로로-6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
0.649 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.53 g의 N-(3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 7 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고; 0.345 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후 오일 조 (90 - 100 ℃)에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (185:15:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 0.711 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 112A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]-β-알라닌 에틸 에스테르의 제조
0.649 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.594 g의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)-β-알라닌 에틸 에스테르를 7 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고; 0.345 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 오일 조(90 ∼ 100 ℃)에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (370:30:4)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 에테르로 재결정화시켜 0.347 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 113A
나트륨 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
메탄올 (2 ㎖) 내 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 (528 ㎎)의 용액에, 수산화나트륨 2 N 수용액 (0.47 ㎖)을 첨가한 후, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 2-프로판올로 희석하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고 다시 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물에, 2-프로판올 및 에틸 에테르를 첨가하고; 생성된 분말을 여과로 수집하여 표제 화합물 (474 ㎎)을 수득하였다.
비정형
실시예 114A
6-[5-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]펜틸아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
0.705 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘펜탄아민 및 0.309 g의 6-클로로 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 135 ∼ 140 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (95:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 에틸 에테르로 재결정화시키고 건조시켜 0.629 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 115A
1-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-3-[([1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)아미노]-2-프로판올의 제조
0.675 g의 1-아미노-3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-프로판올 및 0.335 g의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진을 135 ∼ 140 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1)으로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고 건조시켜 0.509 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 116A
tert-부틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실레이트의 제조
563 ㎎의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 442 ㎎의 tert-부틸 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일)카르복실레이트를 5 ㎖의 피리딘에 용해시킨 후, 80 ℃에서 13.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 365 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 117A
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실산의 제조
2.33 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 714 ㎎의 (6-클로로 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일)카르복실산을 175 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물-에틸 아세테이트-에탄올 (2:2:1)의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고, 물-에틸 아세테이트-에틸 에테르 (2:1:2)로세정하고 건조시켜 598 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 118A
메틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-7-일]카르복실레이트의 제조
1.42 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 929 ㎎의 (6-클로로 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-7-일)카르복실레이트를 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.51 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 70 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고; 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트-에틸 에테르-헥산 (1:2:1)의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고, 헥산으로 세정하고 건조시켜 905 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 119A
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-7-일]카르복실산의 제조
1.58 g의 메틸 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-7-일]카르복실레이트를 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 8.0 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세정하고; 1 N 염산을 첨가하여 pH 4.5로 조절하였다. 혼합물을 염수로 포화시키고 테트라히드로푸란으로 추출하고; 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축으로 수득된 결정을 에틸 에테르로 세정하고, 여과로 수집하고 건조시켜 788 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 120A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
1.41 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.23 g의 N-(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 17 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.50 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 실온에서 28 시간, 60 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 테트라히드로푸란의 첨가로 재결정화시키고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 987 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 121A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르 푸마레이트의 제조
1.56 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.50 g의 N-(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐)-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르를 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.65 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 880 ㎎의 수득된 오일성물질을 5 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 170 ㎎의 푸마르산을 첨가하고 농축시키고; 생성된 농축물을 에틸 에테르의 첨가에 의해 분말화시키고, 에틸 에테르로 세정하고, 여과로 수집하고 건조시켜 931 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 122A
이소프로필[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실레이트의 제조
653 ㎎의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 미네랄 오일 내 수소화나트륨의 60 % 분산액 88 ㎎을 첨가한 후, 실온에서 감압하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 483 ㎎의 이소프로필 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일)카르복실레이트를 빙냉 조건하에 첨가한 후, 일정 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시키고; 침전된 결정을 에틸 에테르로 세정하고, 여과로수집하고 건조시켜 462 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 123A
[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실산의 제조
1.85 g의 이소프로필 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-일]카르복실레이트를 18 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고; 3.8 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세정하고; 1 N 염산을 첨가하여 pH 4.5로 조절하였다. 혼합물을 에탄올-아세톤 (1:2)의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 1.33 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 124A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신의 제조
1.71 g의 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르를 6 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 4.5 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉 조건하에, 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 5가 되도록 한다. 수득된 결정을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로로 세정하고 건조시켜 1.24 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 125A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]글리신의 제조
928 ㎎의 N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르를 7 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 2.2 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고; 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 4.5가 되도록 한다. 수득된 결정을 여과로 수집하고, 물, 아세톤 및 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 443 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 126A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐]-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르 1.5 푸마레이트의 제조
986 ㎎의 [6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로폭시][1,2,4]트리아졸로 [1,5-b]피리다진-2-일]카르복실산 및 0.38 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고; 361 ㎎의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 372 ㎎의 2-아미노이소부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 43 시간, 이어서 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:1:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축한 후, 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 139 ㎎의 푸마르산을 첨가한 후 농축시켰다. 에탄올-에틸 아세테이트 (1:3)를 첨가하여 결정화시키고; 침전된 결정을 에틸 에테르로 세정하고, 여과로 수집하고 건조시켜 581 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 127A
N-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐]글리신 에틸 에스테르의 제조
1.17 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 0.891 g의 N-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 10 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고; 0.517 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 오일 조 (90 - 100 ℃)에서 15 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 빙수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 에틸 아세테이트-에틸 에테르 (1:1)로 재결정화시켜 0.629 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 128A
6-[3-[4-디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-2-이소프로필이미다조[1,2-b]피리다진 히드로클로라이드의 제조
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 (2.60 g), 6-클로로-2-이소프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (0.783 g) 및 요오드화칼륨 (0.133 g)의 혼합물을 질소 분위기 하에 5 시간 동안 190 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 냉각시키고; 에탄올 (2 ㎖)을 적하한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 상기 혼합물에, 탄산수소나트륨 수용액 (0.40 g)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출시킨다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨다 (에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 500:25:1 및 이어서 50:5:1). 목적 분획을 수집하고, 농축시키고 메탄올에 용해시키고; 염화수소/메탄올 10 % 용액 (3 ㎖)을 첨가한 후, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.13 g)을 수득하였다.
비정형
실시예 129A
에틸 2-[6-[3-[4-[페닐(2-티에닐)메틸아미노]피페리디노]프로필아미노]이미다조[1, 2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 트리히드로클로라이드의 제조
1.44 g의 4-[페닐(2-티에닐)메틸아미노]-1-피페리딘프로판아민 및 585 ㎎의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 3 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시킨 후, 오일 조 (170 ℃)에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 에탄올 및 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 4N 염화수소 0.86 ㎖를 첨가한 후, 농축시켰다. 에탄올-에틸 아세테이트 (1:4)를 잔류물에 첨가하고; 침전된 결정을 여과로 수집하고 건조시켜 609 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 130A
에틸 2-[6-[3-[4-(히드록시디페닐메틸)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
427 ㎎의 4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘프로판아민 및 235 ㎎의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 160 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 에탄올 및 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 4N 염화수소 0.23 ㎖를 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가시키고; 분말을 여과로 수집하고 건조시켜 216 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 131A
에틸 2-[6-[3-[3-(디페닐메톡시)피롤리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일]-2-메틸프로피오네이트 디히드로클로라이드의 제조
1.53 g의 3-(디페닐메톡시)-1-피롤리딘프로판아민 및 660 ㎎의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 3 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시킨 후, 오일 조 (170 ℃) 에 8 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고 5 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고; 에틸 아세테이트 내 4N 염화수소 0.81 ㎖를 첨가한 후, 농축시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고; 분말을 여과로 수집하고 건조시켜 877 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
비정형
실시예 132A
에틸 2-[6-[3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-옥시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
1.69 g의 4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-옥시)-1-피페리딘프로판아민 및 645 ㎎의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 3 ㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시킨 후, 오일 조 (170 ℃)에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 잔류물을 다시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 (100:1:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 340 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 1A
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판올의 제조
2.67 g의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 1.09 ㎖의 3-브로모프로판올 및 1.66 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서40 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 2.32 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 2A
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘부탄올의 제조
1.05 g의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.57 ㎖의 4-브로모부틸 아세테이트 및 652 ㎎의 탄산칼륨을 첨가한 후, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 에테르로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 15 ㎖의 에탄올에 용해시키고; 8 ㎖의 수산화나트륨 1 N 수용액을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N 염산으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고, 결정 침전물을 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 1.21 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 3A
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘헥산올의 제조
1.00 g의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.49 ㎖의 6-브로모-1-헥산올, 0.56 g의 요오드화나트륨 및 0.62 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 1.24 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 4A
2-[2-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]에톡시]에탄올의 제조
1.30 g의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.52 ㎖의 2-(2-클로로에톡시)에탄올, 0.73 g의 요오드화나트륨 및 0.81 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을수집하고 농축시켜 1.47 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 5A
2-[2-[4-(디페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]에탄올의 제조
1.00 g의 1-(디페닐메틸)피페라진을 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고; 0.42 ㎖의 2-(2-클로로에톡시)에탄올, 0.59 g의 요오드화나트륨 및 0.66 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (10:10:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 1.47 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 6A
2-tert-부틸-6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진의 제조
공정 A: N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미독심
36 g의 N,N-디메틸피발아미드를 85 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다; 빙냉 조건하에, 11.3 ㎖의 포스포러스 옥시클로라이드를 적가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에, 12.0 g의 3-아미노-6-클로로피리다진을 첨가한 후, 60-70 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다; 혼합물을 2 N 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고 헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:50:2)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 6.38 g의 N2-(6-클로로피리다진-3-일)-N1,N1-디메틸피발아미딘을 수득하였다. 여과액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.07 g의 아미딘을 수득하였다. 12.5 g의 수득된 아미딘 유도체를 60 ㎖의 메탄올에 용해시켰다; 40 ㎖의 메탄올 내의 4.31 g의 히드록실아민 히드로클로라이드 용액을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 절반 부피로 농축시켰다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 10.44 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
4.07 g의 N-(6-클로로피리다진-3-일)피발아미독심을 170 ㎖의 클로로포름에 현탁시켰다; 8.3 ㎖의 포스포러스 옥시클로라이드를 적가한 후, 5 시간 동안 가열 및 환류시켰다. 냉각 후, 빙수 및 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고 헥산:에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 1.12 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 7A
메틸 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조
공정 A: 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산
10.0 g의 6-클로로-2-메틸[1,2,4]트리아즈도[1,5-b]피리다진을 빙냉 조건하에 55 ㎖의 진한 황산에 첨가하였다; 19.4 g의 나트륨 디크로메이트 2수화물을 일정한 온도에서 조금씩 첨가한 후, 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 빙냉 조건하에, 약 200 ㎖의 빙수를 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 9.74 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
3.02 g의 6-클로로[1,2,4]트리아즈도[1,5-b]피리다진-2-카르복실산을 50 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 3.15 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 빙수 냉각 조건하에 교반하면서 1.14 ㎖의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 실온에서 19 시간 동안 교반한 후, 약 200 ㎖의 빙수를 첨가하였다; 침전된 결정을여과에 의해 수집하고 물 및 에틸 에테르로 세정하였다. 여과액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다; 수득된 결정을 상기 세정액과 합하고 건조시켜 2.91 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 8A
에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-메틸프로피오네이트의 제조
방법 A:
공정 A: 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-아세테이트
11.2 g의 3-아미노-6-클로로피리다진을 150 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다; 28.6 g의 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 첨가한 후, 24 시간 동안 가열 및 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨의 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고 헥산:에틸 아세테이트 (2:3)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 12.7 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
6.8 g의 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 50 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 용액을 빙수 냉각 조건하에 교반하면서, 미네랄 오일 내의 60 % 수소화 나트륨 분산액 2.46 g을 조금씩 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수 냉각 조건하에, 4.36 ㎖의 메틸 요오다이드를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수를 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 4.06 g의 표제 화합물을 수득하였다.
방법 B:
표제 화합물을 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
80.0 g의 3-아미노-6-클로로피리다진, 201 g의 에틸 4-브로모-2,2-디메틸-3-옥소부타노에이트 및 131 g의 디나트륨 히드로겐포스페이트를 300 ㎖의 에탄올에 현탁시킨 후, 8 시간 동안 가열하고 환류시켰다. 300 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 유기층을 600 ㎖의 물로 두 번 및 300 ㎖의 염화나트륨 포화 용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 활성 탄소로 처리하고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을200 ㎖의 디이소프로필 에테르에 용해시켰다; 불용성 물질을 여과제거하고 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 100:1, 2:1 및 1:1)시키고 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (99.3 g)을 수득하였다.
참조예 9A
메틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
10.1 g의 3-아미노-6-클로로피리다진을 120 ㎖의 메탄올에 현탁시켰다; 23.5 g의 메틸 4-클로로아세토아세테이트를 첨가한 후, 20 시간 동안 가열 및 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절한 후, 에틸 에테르로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고 헥산:에틸 아세테이트 (1:4)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여, 70 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 9.15 g의 메틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 수득하였다; 빙수 냉각 조건하에 용액을 교반하면서, 미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 3.5 g을 조금씩 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수 냉각 조건하에, 6.3 ㎖의 메틸 요오다이드를 첨가한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 빙수를 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 14.1 g의 표제화합물을 수득하였다.
참조예 10A
2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산의 제조
1.40 g의 메틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 15 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다; 9 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1 N 염산을 첨가하여 pH 4로 조절하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 1.06 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 11A
tert-부틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
0.863 g의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산을 10 ㎖의 톨루엔에 현탁시켰다; 2.6 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세탈을 첨가한 후, 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고, 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다; 분리된 결정을 수집하고 건조시켜 0.52 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 12A
6-클로로-2-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
2.69 g의 6-클로로-2-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진을 30 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다; 미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨의 분산액 838 ㎎ 을 조금씩 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수 냉각 조건하에, 1.2 ㎖의 메틸 요오다이드를 첨가한 후, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 1.05 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 13A
4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘펜탄아민의 제조
3.70 g의 칼륨 프탈이미드를 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 5.4 ㎖의 1,5-디브로모펜탄을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 4.68 g의 N-(5-브로모펜틸)프탈이미드를 오일성 물질로서 수득하였다. 4.68 g의 N-(5-브로모펜틸)프탈이미드 및 4.25 g의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 30 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 2.42 g의 탄산나트륨을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산-에틸 아세테이트-트리에틸아민 (50:50:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 6.67 g의 N-[5-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]펜틸]프탈이미드를 오일성 물질로서 수득하였다. 6.6 g의 N-[5-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]펜틸]프탈이미드를 30 ㎖의 에탄올에 용해시켰다; 0.694 g의 히드라진 1수화물을 첨가한 후, 3 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다; 침전된 결정을 수집하여, 15 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액 및 20 ㎖의 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 수득된 결정을 수집하여 3.29 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 14A
1-아미노-3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]-2-프로판올의 제조
3.70 g의 칼륨 프탈이미드를 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 2.58 ㎖의 에피브로모히드린을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다; 침전된 결정을 수집하여 3.7 g의 N-(2-옥실아닐메톡시)프탈이미드를 수득하였다. 0.61 g의 N-(2-옥실란메톡시)프탈이미드 및 0.802 g의 4-(디페닐메톡시)피페리딘을 10 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 2 시간 동안 열환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 1.30 g의 N-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노-2-히드록시프로필]프탈이미드를 오일성 물질로서 수득하였다. 상기 오일성 물질을 10 ㎖의 에탄올에 용해시켰다; 0.14 ㎖의 히드라진 1수화물을 첨가한 후, 3 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다; 에탄올을 잔류물에 첨가하였다; 침전된 결정을 수집하여, 3 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액 및 10 ㎖의 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 수득된 결정을 수집하여 0.76 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 15A
4-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-1-피페리딘프로판아민의 제조
25 g의 4,4'-디플루오로벤조페논을 에탄올-테트라히드로푸란 (180 ㎖-60 ㎖)에 용해시켰다; 2.16 g의 나트륨 보로히드라이드를 빙냉 조건하에 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 빙수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 수득된 오일성 물질을 800 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다; 11.6 g의 4-히드록시피페리딘 및 23.7 g의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 첨가한 후, 2 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다; 빙수 및 130 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 수득된 오일성 물질 (34.5 g)을 100 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 16.3 g의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 및 10.5 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산-에틸 아세테이트 (1:2)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 20.5 g의 N-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]피페리디노]프로필]프탈이미드를 오일성 물질로서 수득하였다. 20.5 g의 상기 오일성 물질을 150 ㎖의 에탄올에 용해시켰다; 2.02 ㎖의 히드라진 1수화물을 첨가한 후, 3 시간 동안 열환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다; 에탄올을 잔류물에 첨가하였다; 침전된 결정을 수집하고, 40 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1)으로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜, 12.07 g의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
참조예 16A
4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]-1-피페리딘프로판아민의 제조
25 g의 4,4'-디메틸벤조페논을 에탄올-테트라히드로푸란 (180 ㎖-60 ㎖)에 용해시켰다; 2.23 g의 나트륨 보로히드라이드를 빙냉 조건하에 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다; 빙수를 잔류물에 첨가하였다; 침전된 결정을 수집하고 건조시켰다; 수득된 결정 (30.5 g)을 800 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다; 11.9 g의 4-히드록시피페리딘 및 24.9 g의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 첨가한 후, 3 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다; 100 ㎖의 빙수 및 140 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민 (90:10:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 32.8 g의 4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]피페리딘을 오일성 물질로서 수득하였다. 16.4 g의 4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]피페리딘을 100 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 14.2 g의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 및 8.15 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산-에틸 아세테이트 (1:2)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 21.2 g의 N-[3-[4-[비스(4-메틸페닐)메톡시]피페리디노]프로필]프탈이미드를 오일성 물질로서 수득하였다. 20.5 g의 상기 오일성 물질을 150 ㎖의 에탄올에 용해시켰다; 2.18 ㎖의 히드라진 1수화물을 첨가한 후, 3 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다; 에탄올을 잔류물에 첨가하였다; 침전된 결정을 수집하고, 40 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (2:1)으로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 10.5 g의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
참조예 17A
N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르의 제조
0.593 g의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 7.5 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다; 0.535 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸 및 0.46 g의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 0.457 ㎖의 트리에틸아민을 첨가한 후, 1 시간 동안 더 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고 건조시켜 0.749 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 18A
2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온아미드의 제조
1.20 g의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산을 8 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 0.892 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 0.321 g의 염화암모늄 및 0.832 ㎖의 트리에틸아민을 빙냉 조건하에 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고 건조시켜 0.697 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 19A
2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-N,N,2-트리메틸프로피온아미드의 제조
0.959 g의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-트리메틸프로피온산을 6 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 0.714 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 0.392 g의 디메틸아민 히드로클로라이드 및 0.665 ㎖의 트리에틸아민을 빙냉 조건하에 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 염수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:메탄올 (95:5)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켰다; 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 0.608 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 20A
2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로판올의 제조
0.719 g의 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피온산을 15 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시켰다; 0.535 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 1.15 g의 테트라-n-부틸암모늄 보로히드라이드를 빙냉 조건하에 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2 ㎖의 5 N 염산을 반응 혼합물에 첨가한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켰다; 수득된 결정을 여과에 의해 수집하여 0.488 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 21A
N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)-2,2-디메틸글리신 에틸 에스테르의 제조
1.28 g의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 12 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다; 1.16 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 1.20 g의 2-아미노이소부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 및 1.00 ㎖의 트리에틸아민을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다; 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 여과에 의해 수집된 상기 결정과 합하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜, 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 1.20 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 22A
에틸-2-(3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조
4.07 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 60 ㎖의 에틸 아세테이트에 현탁시켰다; 2.13 g의 N-클로로숙신이미드를 첨가한 후, 4 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 감압하에 농축시켜 4.48 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 23A
메틸-2-(6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
공정 A: 메틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트의 제조
15.3 g의 6-아미도-3-클로로-4-메틸피리다진을 200 ㎖의 메탄올에 현탁시켰다; 25.0 ㎖의 메틸 4-클로로아세토아세테이트를 첨가한 후, 36 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:4)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 14.3 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 4.8 g을 150 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다; 상기 현탁액을 빙냉 조건하에 교반하면서, 11.4 g의 메틸 6-클로로-7-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 조금씩 첨가하였다; 이어서, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙냉 조건하에, 7.5 ㎖의 메틸 요오다이드를 첨가한 후, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 빙수를 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 9.17 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 24A
이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로펜탄카르복실레이트의 제조
공정 A: 메틸 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로펜탄카르복실레이트의 제조
5.48 g의 메틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 42 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 상기 용액을 빙냉 조건하에 교반하면서, 미네랄 오일 내의 60 % 수소화 나트륨 분산액 1.07 g을 조금씩 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉 조건하에, 3.19 ㎖의 1,4-디브로모부탄을 적가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 빙수를 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트:헥산 (1:3)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 1.72 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
30 ㎖의 2-프로판올에, 0.81 ㎖의 진한 황산을 용해시켰다; 1.7 ㎖의 메틸 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로펜탄카르복실레이트를 첨가한 후, 7.5 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수성 이탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, n-헥산으로 세정하고 건조시켜 1.30 g의 표제 화합물을수득하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 건조시켜 356 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 25A
이소프로필 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복실레이트의 제조
공정 A: 메틸 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복실레이트의 제조
5.39 g의 메틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 45 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 상기 용액을 빙냉 조건하에 교반하면서, 미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 2.31 g을 조금씩 첨가하였다; 이어서, 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 빙냉 조건하에, 2.49 ㎖의 1,2-디브로모에탄을 적가한 후, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 빙수를 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜3.67 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
70 ㎖의 2-프로판올에, 1.82 ㎖의 진한 황산을 용해시켰다; 3.44 g의 메틸 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)시클로프로판카르복실레이트를 첨가한 후, 7.5 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수성 이탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에테르 및 헥산으로 세정하고 건조시켜 1.98 g의 표제 화합물을 수득하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고 건조시켜 650 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 26A
에틸 2-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오테이트의 제조
공정 A: 에틸 6-클로로-3-이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트의 제조
2.44 g의 3-아미도-6-클로로피리다진을 37 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다; 8.40 g의 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트를 첨가한 후, 18 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 수성 이탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 조절하였다; 에틸 에테르를 첨가하였다; 침전물을 여과에 의해 수집하고 에틸 에테르로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 2.63 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
5.41 g의 에틸 6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 40 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 상기 용액을 빙냉 조건하에 교반하면서, 미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 1.87 g을 조금씩 첨가하였다; 이어서, 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 빙냉 조건하에, 3.32 ㎖의 메틸 요오다이드를 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 빙수를 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고건조시켜 2.69 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 27A
에틸 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트의 제조
12.9 g의 3-아미노-6-클로로피리다진을 250 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다; 18.1 g의 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트를 첨가한 후, 6 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 수성 이탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 조절하였다; 에틸 에테르를 첨가하였다; 침전물을 여과에 의해 수집하고 에틸 에테르로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 에탄올-1 N 의 수산화나트륨 수용액 (1:1)을 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다; 여과액을 다시 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 결정화시키고, 여과에 의해 수집하여 3.09 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 28A
N-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르의 제조
2.86 g의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산 및 2.72㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 30 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다; 2.63 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2.21 g의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 첨가한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 세정하고 건조시켜 2.93 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 29A
에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-에틸부타노에이트의 제조
공정 A: 에틸 4-브로모-2,2-디에틸-3-옥소부타노에이트의 제조
11.5 g의 에틸 2,2-디에틸-3-옥소부타노에이트를 아세트산에 용해시켰다; 50 ㎖의 아세트산 내의 25 % 브롬화수소산 용액 1 ㎖을 첨가하였다; 10 ㎖의 아세트산 내의 3.50 ㎖의 브롬 용액을 수조 내에서 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 용해시키고, 물, 이탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 16.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
공정 B:
13.2 g의 에틸 4-브로모-2,2-디에틸-3-옥소부타노에이트, 5.89 g의 3-아미노-6-클로로피리다진 및 5.76 g의 이탄산나트륨을 33 ㎖의 에탄올에 현탁시킨 후, 1 일 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 에테르로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 5.20 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 30A
4-(디페닐메틸아미노)-1-피페리딘프로판아민의 제조
공정 A: N-[3-[4-(디페닐아미노메틸)피페리디노]프로필]프탈이미드의 제조
7.38 g의 N-3-(브로모프로필)프탈이미드 및 7.07 g의 4-(디페닐메틸아미노)피페리딘을 80 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 4.04 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민 (50:50:2)으로 추출하였다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜, 9.65 g의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득하였다.
공정 B:
9.65 g의 N-[3-[4-(디페닐아미노메틸)피페리디노]프로필]프탈이미드를 40 ㎖의 에탄올에 용해시켰다; 1.08 ㎖의 히드라진 1수화물을 첨가한 후, 3.5 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다; 침전된 결정을 수집하여, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 45 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액, 20 ㎖의 테트라히드로푸란 및 20 ㎖의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 4.02 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 31A
N-(3,6-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르의 제조
0.86 g의 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르를 30 ㎖의 에틸 아세테이트에 현탁시켰다; 1.2 g의 N-클로로숙신이미드를 첨가한 후, 20 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 30 ㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하였다; 혼합물을 나트륨 티오술페이트 수용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 0.552 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 32A
N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)β-알라닌 에틸 에스테르의 제조
1.98 g의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 25 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다; 1.78 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 1.69 g의 β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 및 1.53 ㎖의 트리에틸아민을 첨가한 후, 3 시간 더 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고 건조시켜 2.57 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 33A
에틸 6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조
5.83 g의 3-아미노-6-클로로피리다진을 70 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다; 9.75g의 메틸 3-브로모-2-옥소부티레이트 및 8.6 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 첨가한 후, 5 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절하고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 조절하였다; 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 3.9 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 34A
N-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르보닐)글리신 에틸 에스테르의 제조
3.9 g의 에틸 6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트를 40 ㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다; 30 ㎖의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 50 ㎖의 물 및 1 N 염산을 첨가하여 pH 4로 조절하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 2.55 g의 6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산을 수득하였다. 1.27 g의 상기 카르복실산을 20 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 1.07 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0.922 g의 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 및 0.915 ㎖의 트리에틸아민을 첨가한 후 3 시간 동안 더 교반하였다. 60 ㎖의 빙수를 반응 혼합물에 첨가하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여, 물로 세정하고 건조시켜 1.18 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 35A
6-클로로-2-이소프로필이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
메탄올 (60 ㎖) 내의 3-메틸-2-부탄온 (5.17 g) 용액에, 브롬 (3.1 ㎖)을 빙냉 조건하에 첨가한 후, 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (30 ㎖)을 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 및 헥산을 첨가하였다; 유기층을 분리하였다; 수성층을 헥산으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 ㎖)에 용해시켰다; 3-아미노-6-클로로피리다진 (5.18 g) 및 탄산수소나트륨 (6.30 g)을 첨가한 후, 3 시간 동안 열환류시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다; 불용성 물질을 여과제거하였다; 유기층을 분리하였다; 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 세정하고, 활성탄으로 처리하여, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아텔 아세테이트에 용해시켰다; 불용성 물질을 여과하고감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 3:1)시키고 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.37 g)을 수득하였다.
참조예 36A
이소프로필 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실레이트의 제조
2.14 g의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산 및 5.57 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 30 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다; 3.23 ㎖의 이소프로필 요오다이드를 첨가한 후, 실온에서 10 시간 및 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 2.21 g의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 37A
N-(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르보닐)-2,2-디메틸글리신 에틸에스테르의 제조
1.52 g의 6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산 및 1.45 ㎖의 N-에틸디이소프로필아민을 15 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다; 1.37 g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 1.41 g의 2-아미노이소부티르산 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출하였다; 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다; 침전된 결정을 에틸 에테르로 세정하고, 여과에 의해 수집하고 건조시켜 1.48 g의 표제 화합물을 수득하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 450 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 38A
이소프로필 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
18 ㎖의 이소프로판올에, 995 ㎎의 진한 황산을 용해시켰다; 1.0 g의 메틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 첨가한 후, 40 시간 동안 열환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수성 이탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다; 침전된 결정을 수집하고, 헥산으로 세정하고 건조시켜 794 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 건조시켜 215 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 133A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디숙시네이트의 제조
1 ㎖의 에탄올에, 실시예 40A에서 합성된 0.278 g의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 용해시키고, 0.118 g의 숙신산을 거기에 첨가하여 용해시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 0.5 ㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하고 잔류물을 용해시켰다. 2 ㎖의 에틸 아세테이트 첨가 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 0.382 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 134A
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 시트레이트 (1:1)의 제조
8 ㎖의 에탄올에, 실시예 40A에서 합성된 1.667 g의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 용해시키고, 0.631 g의 시트르산 1수화물을 첨가한 거기에 첨가하여 가열하에 용해시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 23 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 12 ㎖의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 결정에 30 ㎖의 메탄올을 첨가하고, 결정을 가열하에 용해시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 30 ㎖의 에탄올을 첨가한 후, 잔류물을 용해시켰다. 방치한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 10 ㎖의 에탄올로 세정하고 건조시켜 2.01 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 135A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물의 제조 방법
600 ㎖의 디메틸 술폭시드에, 363.6 g (1120 mmol)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 200.0 g (747 mmol)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 및 158.4 g (1490 mmol)의 탄산나트륨을 현탁시킨 후, 질소 기류하의 오일조 (조 온도 165 - 170 ℃) 내에서 가열하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2000 ㎖의 에틸 아세테이트 및 2000 ㎖의 물을 첨가하고, 이어서 두 층으로 분리하였다. 유기층을 1000 ㎖의 물로 두 번 세정하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1000 ㎖의 에탄올을 첨가하고 감압하에 농축시켜 588 g의 조 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질로서 수득하였다. 상기 오일성 물질을 1400 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 600 ㎖의 물에 용해된 59.8 g (1490 mmol)의 수산화나트륨을 거기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ (내부 온도)로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 2000 ㎖의 물 및 2000 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 두 층으로 분리하였다. 수성층을 1000 ㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 세정하고, 2000 ㎖의 에탄올을 수성층에 첨가하였다. 수성층에 1000 ㎖의 1 N 염산을 첨가하여 약 pH 6으로 조절한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 800 ㎖의 물 및 800 ㎖의 에탄올:물 (1:1)로 세정하고 건조시켜 353.6 g의 조 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 순도 면적 백분율 97.7 %, 수율 82.0 %
이렇게 353.6 g의 수득된 조 표제 화합물에 1240 ㎖의 에탄올을 첨가하고, 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 빙냉하에 교반하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 930 ㎖의 냉 에탄올로 세정하고 건조시켰다. 생성된 결정을 2000 ㎖의 물에 현탁시키고, 수조 (내부 온도 65 - 70 ℃) 내에서 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 1000 ㎖의 물로 세정하고 건조시켜 276 g의 표제 화합물을 수득하였다.
분말 X-선 회절 분석 결과
실시예 136A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 (무수물)의 제조 방법
500 ㎖의 에탄올에, 3.20 g (5.67 mmol)의 실시예 135A에서 수득된 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물을 가열하에 용해시킨 후, 총 부피가 250 ㎖이 될 때까지 대기압에서 농축시켰다. 실온에서 방치한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고,에탄올로 세정하고 건조시켜 2.67 g의 표제 화합물을 수득하였다.
분말 X-선 회절 분석 결과
실시예 137A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물의 제조 방법
10 ㎖의 물에, 0.250 g의 실시예 136A에서 수득된 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 (무수물)을 현탁시키고, 수조 (조 온도 80 ℃) 내에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고 건조시켜 0.233 g의 전체 화합물을 수득하였다. 생성된 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물은, 이들의 융점, 원소 분석 수치, 분말 X-선 회절 분석 데이타 등의 일치를 기준으로, 실시예 135A에서 수득된 화합물과 동일하였다.
실시예 138A
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메톡시프로피온산의 제조
25 ㎖의 N-메틸-2-피롤리디논에 17.0 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 7.39 g의 에틸 2-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 용해시키고, 160 ℃에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 포화 용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 10.4 g의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질로서 수득하였다. 100 ㎖의 에탄올에 상기 오일성 물질을 용해시키고, 18.3 ㎖의 5N 수산화나트륨 수용액을 거기에 적가하고 2 시간 동안 교반하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 수성층에 5N 염산을 첨가하여 pH 5로 조절하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 메탄올-물(10:1)로부터 재결정화시키고 건조시켜 4.09 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실험예 1A
모르모트에서 히스타민-유발 피부 반응에 대한 효과
체중이 약 500 g인 수컷 하틀리 (Hartley) 모르모트를 사용하였다. 등쪽 털을 에테르 마취하에 면도한 후, 2.5% 폰타민 하늘색 용액 1 ㎖을 정맥 주사로 투여하고, 이어서 3 ㎍/㎖인 히스타민 0.1 ㎖을 등의 2 부위 (왼쪽 및 오른쪽)에 피내 주사하였다. 히스타민 주사 30 분 후, 동물을 출혈에 의해 사망시키고, 피부를 제거하였다. 피부 내부의 각각의 청점의 두 직교 지름 (mm)을 측정하고 곱하였다; 이 둘에 대한 평균을 미세혈관 투과 지수로 삼았다. 시험 화합물을 5 %의 아라비아 고무 용액에 현탁시키고, 히스타민 투여 1 시간 전에 0.2 ㎖/체중 100 g의 양으로 경구 투여하였다. 대조군의 동물에는 동일한 양의 5 % 아라비아 고무 용액을 투여하였다. 표제 반응에 대한 시료의 억제율을 반응식 1을 이용해 계산하였다.
히스타민-유발 피부 반응의 억제 (%) = 100 ×(1 - 약물 존재하의 혈관 투과 지수/대조군의 혈관 투과 지수)
결과를 표 1에 나타낸다.
화합물 히스타민-유발 피부 반응의 억제 (%), 3 ㎎/㎏ 경구 투여
실시예 6A 91
실시예 12A 91
실시예 18A 91
실시예 20A 92
실시예 21A 91
실시예 37A 92
실시예 41A 92
실시예 45A 91
실시예 135A 91
실험예 2A
1) 모르모트 호산구의 제조
수컷 하틀리 모르모트에, 2 ㎖의 말 혈청 (Bio-Whittaker, Inc.)을 연속 8 주 동안 매주 복강 내에 투여하였다. 최종 투여 48 시간 후에 75 ㎖의 생리 식염수를 복강 내에 주사한 후, 식염수를 회수하고 400 ×g로 5 분 동안 원심분리하였다. 생성된 침전물을 5 ㎖의 퍼콜 (Percoll) 용액 (밀도 (d)=1.07)에 현탁시키고, 상이한 밀도의 퍼콜 용액의 다층 (밀도 (d)=1.112, 5㎖; d=1.095, 10 ㎖; d=1.090, 10 ㎖; d=1.085, 5 ㎖)의 최상층에 중층한 후, 1,000 ×g로 25 분 동안 (20 ℃) 원심분리하였다. 밀도 1.112와 1.095의 사이에 형성된 세포층을 수집하였다. 수집된 세포 침전물 내에 존재하는 적혈구를 저장성 처리 (수중에서 30 초간 현탁)함으로써 제거하였다.
세포 침전물을 10 mM Hepes (Dojin Kagaku)를 함유하는 Hanks 용액 (Hanks-Hepes)으로 3 번 세정하고, 2 % 인간 혈청 알부민 (Wako Pure Chemical Industry 또는 Sigma)을 함유하는 Hanks-Hepes 용액 (Hanks-Hepes-HSA)에 최종 농도 5.56×106세포/㎖로 현탁시켰다. 호산구 순도는 90 %였으며, 생존성은 98 % 이상이었다.
2) 주화성 반응 억제의 측정
하부 챔버로 쓰일 24-웰 페트리 접시에, LTB4(최종 농도 10-8M, Cascade Biochemical Ltd.)를 함유하는 Hanks-Hepes-HSA 용액 600 ㎕을 옮긴 후, 이산화탄소 배양기 내에서 30 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 별도로, 37 ℃에서 15 분 동안 미리 배양된 호산구 현탁액 200 ㎕ (5 ×106세포/㎖)을, 상부 챔버로 쓰일 Chemotaxicell (폴리카르보네이트 막, 구멍 크기 3 ㎛, 두께 10 ㎛)를 24-웰 페트리 접시에 부착한 후, 상부 챔버에 첨가하였다. CO2배양기 내에서의 2 시간 동안의 반응 후, Chemotaxicell을 제거하였다; 생리 식염수 내의 2% (w/v) EDTA 용액 60 ㎕을 하부 챔버 내 액체에 첨가하였다. 혼합물을 냉각된 얼음 상에 놓은 후, 하부 챔버로 이동한 세포를 혈액세포 계수기 [Coulter Counter (상표명)]를 사용하여 계측하였다. N,N-디메틸 포름아미드 (DMF)에 용해된 시험 약물을 상부 및 하부 챔버 모두에 10-5M의 최종 농도로 첨가하였다.
주화성 반응 억제율 = [1 - (약물의 존재하에 이동한 세포수/약물의 부재하에 이동한 세포수)] ×100
시험 물질 (1 ×10-5M)에 의한 LTB4-유발 주화성 반응의 억제율을 상기 반응식을 이용하여 계산하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
화합물 억제율 (%)
실시예 2A 54
실시예 6A 64
실시예 20A 61
실시예 34A 50
실시예 35A 52
실시예 36A 64
실시예 47A 54
실시예 51A 80
실시예 59A 54
실시예 61A 50
실시예 62A 52
제제예 1A
(1) 실시예 6A의 화합물 10.0 ㎎
(2) 락토오스 60.0 ㎎
(3) 옥수수 전분 35.0 ㎎
(4) 젤라틴 3.0 ㎎
(5) 스테아르산마그네슘 2.0 ㎎
10.0 ㎎의 실시예 6A에서 수득된 화합물, 60.0 ㎎의 락토오스 및 35.0 ㎎의 옥수수 전분의 혼합물을, 0.03 ㎖의 10 % 젤라틴 수용액 (3.0 ㎎의 젤라틴 함유)을 이용하여 1 mm 그물의 체를 통해 과립화시킨 후, 40 ℃에서 건조시키고 다시 체로 걸렀다. 생성된 과립을 2.0 ㎎의 스테아르산마그네슘과 혼합한 후, 압축하였다. 생성된 코어 정제를 설탕, 산화티탄, 활석 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 이용하여 설탕 코팅으로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 완성된 코팅 정제를 수득하였다.
제제예 2A
(1) 실시예 6A의 화합물 10.0 ㎎
(2) 락토오스 70.0 ㎎
(3) 옥수수 전분 50.0 ㎎
(4) 가용성 전분 7.0 ㎎
(5) 스테아르산마그네슘 3.0 ㎎
10.0 ㎎의 실시예 6A에서 수득된 화합물 및 3.0 ㎎의 스테아르산마그네슘을 0.07 ㎖의 가용성 전분 수용액 (7.0 ㎎의 가용성 전분 함유)을 이용하여 혼합하고 과립화시켰다. 생성된 과립을 건조시키고, 70.0 ㎎의 락토오스 및 50.0 ㎎의 옥수수 전분과 혼합한 후 압축하여 정제를 수득하였다.
제제예 3A
(1) 실시예 6A의 화합물 5.0 ㎎
(2) 염화나트륨 20.0 ㎎
(3) 증류수를 첨가하여 2 ㎖의 총량을 채웠다.
5.0 ㎎의 실시예 6A에서 수득된 화합물 및 20.0 ㎎의 염화나트륨을 증류수에 용해시키고, 총량 2.0 ㎖에 이르도록 물로 희석하였다. 생성된 용액을 여과하고, 2 ㎖ 앰플에 무균 포장하고, 멸균하고 밀봉하여 주사용 용액을 수득하였다.
제제예 4A
(1) 실시예 135A의 화합물 10.0 ㎎
(2) 락토오스 60.0 ㎎
(3) 옥수수 전분 35.0 ㎎
(4) 젤라틴 3.0 ㎎
(5) 스테아르산마그네슘 2.0 ㎎
10.0 ㎎의 실시예 135A에서 수득된 화합물, 60.0 ㎎의 락토오스 및 35.0 ㎎의 옥수수 전분의 혼합물을, 0.03 ㎖의 10 % 젤라틴 수용액 (3.0 ㎎의 젤라틴 함유)을 이용하여 1 mm 그물의 체를 통해 과립화시킨 후, 40 ℃에서 건조시키고 다시 체로 걸렀다. 생성된 과립을 2.0 ㎎의 스테아르산마그네슘과 혼합한 후, 압축하였다. 생성된 코어 정제를 설탕, 산화티탄, 활석 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 이용하여 설탕 코팅으로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 완성된 코팅 정제를 수득하였다.
제제예 5A
(1) 실시예 135A의 화합물 10.0 ㎎
(2) 락토오스 70.0 ㎎
(3) 옥수수 전분 50.0 ㎎
(4) 가용성 전분 7.0 ㎎
(5) 스테아르산마그네슘 3.0 ㎎
10.0 ㎎의 실시예 135A에서 수득된 화합물 및 3.0 ㎎의 스테아르산마그네슘을, 0.07 ㎖의 가용성 전분 수용액 (7.0 ㎎의 가용성 전분 함유)을 이용하여 혼합하고 과립화시켰다. 생성된 과립을 건조시키고, 70.0 ㎎의 락토오스 및 50.0 ㎎의 옥수수 전분과 혼합한 후 압축하여 정제를 수득하였다.
제제예 6A
(1) 실시예 138A의 화합물 10.0 ㎎
(2) 락토오스 60.0 ㎎
(3) 옥수수 전분 35.0 ㎎
(4) 젤라틴 3.0 ㎎
(5) 스테아르산마그네슘 2.0 ㎎
10.0 ㎎의 실시예 138A에서 수득된 화합물, 60.0 ㎎의 락토오스 및 35.0 ㎎의 옥수수 전분의 혼합물을, 0.03 ㎖의 10 % 젤라틴 수용액 (3.0 ㎎의 젤라틴 함유)을 이용하여 1 mm 그물의 체를 통해 과립화시킨 후, 40 ℃에서 건조시키고 다시 체로 걸렀다. 생성된 과립을 2.0 ㎎의 스테아르산마그네슘과 혼합한 후, 압축하였다. 생성된 코어 정제를 설탕, 산화티탄, 활석 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 이용하여 설탕 코팅으로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 완성된 코팅 정제를 수득하였다.
제제예 7A
(1) 실시예 138A의 화합물 10.0 ㎎
(2) 락토오스 70.0 ㎎
(3) 옥수수 전분 50.0 ㎎
(4) 가용성 전분 7.0 ㎎
(5) 스테아르산마그네슘 3.0 ㎎
10.0 ㎎의 실시예 138A에서 수득된 화합물 및 3.0 ㎎의 스테아르산마그네슘을, 0.07 ㎖의 가용성 전분 수용액 (7.0 ㎎의 가용성 전분 함유)을 이용하여 혼합 및 과립화시켰다. 생성된 과립을 건조시키고, 70.0 ㎎의 락토오스 및 50.0 ㎎의 옥수수 전분과 혼합한 후 압축하여 정제를 수득하였다.
제제예 8A
1500 g의 실시예 135A에 기재된 화합물, 2025 g의 락토오스 및 556.5 g의 옥수수 전분을 유동층 조립기 (FD-5S, POWREX CO.) 내에서 균일하게 혼합한 후, 조립기 내에서 126 g의 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 분무하여 혼합물을 과립화시킨 후, 유동층 조립기 내에서 건조시켰다. 건조된 과립을 1.5 mm φ의 천공 스크린을 갖는 파워 분쇄기를 이용하여 분쇄함으로써 분쇄 과립을 형성시켰다. 3927 g의 균일한 과립을 취하여, 거기에 210 g의 크로스카르멜로스 나트륨 및 63 g의 스테아르산마그네슘을 첨가하였다. 이를 회전식 혼합기 내에서 혼합하여 정제용 과립을 얻었다. 지름 6.5 mm 의 금형을 갖는 정제기를 이용하여 과립을 정제화하여, 각각 무게가 300 ㎎인 코어 정제를 얻었다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5) 및 마크로골 6000을 용해시키고 산화티탄과 산화철을 분산시켜 제조된 액체를 Doria 코팅기 코팅 기계 내에서 코어 정제에 분무하여, 정제 당 100 mg을 함유하는 하기 제형의 코팅 정제 약 13500 개를 얻었다.
정제 제형:
조성 양 (mg)
(1) 실시예 135A의 화합물 100.0
(2) 락토오스 135.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카르멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로오스 8.4
(6) 스테아르산마그네슘 4.5
총량 (코어 정제) 300.0
필름 코팅된 정제 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 산화철 0.015
총량 310.0
제제예 9A
정제 당 25 mg의 실시예 135A에 기재된 화합물을 함유하는 하기 제형의 필름 코팅된 정제 약 13500 개를 제제예 8A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
정제 제형:
조성 양 (mg)
(1) 실시예 135A의 화합물 25.0
(2) 락토오스 210.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카르멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로오스 8.4
(6) 스테아르산마그네슘 4.5
총량 (코어 정제) 300.0
필름 코팅된 정제 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 산화철 0.015
총량 310.0
제제예 10A
정제 당 5 mg의 실시예 135A에 기재된 화합물을 함유하는 하기 제형의 필름 코팅된 정제 약 13500 개를 제제예 8A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
정제 제형:
조성 양 (mg)
(1) 실시예 135A의 화합물 5.0
(2) 락토오스 230.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카르멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로오스 8.4
(6) 스테아르산마그네슘 4.5
총량 (코어 정제) 300.0
필름 코팅된 정제 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 산화철 0.015
총량 310.0
제제예 11A
정제 당 1 ㎎의 실시예 135A에 기재된 화합물을 함유하는 하기 제형의 필름 코팅된 정제 약 13500 개를 제제예 8A에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
정제 제형:
조성 양 (mg)
(1) 실시예 135A의 화합물 1.0
(2) 락토오스 234.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카르멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로오스 8.4
(6) 스테아르산마그네슘 4.5
총량 (코어 정제) 300.0
필름 코팅된 정제 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 산화철 0.015
총량 310.0
제제예 12A
백색 바세린 40 g
세타놀 (Cetanol) 10 g
표백 밀랍 5 g
소르비탄 세스퀴올레이트 5 g
라우로모크로골드 (Lauromocrogold) 0.5 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1 g
정제수 적량
상기 제형의 약전 흡수 연고 (100 g)을 미리 70 ℃로 가열하고, 그 용액에 실시예 135A에서 제조된 화합물 1 g을 20 ㎖의 메탄올에서 가열하에 용해시켜 제조된 용액을 첨가하였다. 그 온도에서 가열하고 10 분 동안 혼합한 후, 잔류 메탄올을 제거하고 잔류물을 실온으로 냉각시켜 흡수 연고를 얻었다.
[실시예 B: 화합물 I']
참조예 1B
에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
방법 A
단계 A: 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트
11.2 g의 3-아미노-6-클로로피리다진을 150 ㎖의 에탄올에 현탁시킨 후, 28.6 g의 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 거기에 첨가하고, 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시켜 헥산:에틸 아세테이트 (2:3)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 12.7 g의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B:
50 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 6.8 g의 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 용해시켰다. 빙수 내에서 교반하면서, 미네랄 오일 내의 60 % 유성 수소화나트륨 분산액 2.46 g을 소량 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 옮기고 30 분 동안 교반하였다. 빙수 내에서 냉각시키면서, 혼합물에 4.36 ㎖의 메틸 요오다이드를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙수를 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시켜 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 4.06 g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B
또한, 표제 화합물을 하기 방법으로 합성할 수 있다.
에탄올 (300 ㎖) 내의 3-아미노-6-클로로피리다진 (80.0 g), 에틸 4-브로모-2,2-디메틸-3-옥소부타네이트 (201 g) 및 디나트륨 히드로겐포스페이트 (131 g)의현탁액을 환류하에 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 (300 ㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 두 번 추출하였다. 혼합 유기층을 물 (600 ㎖)로 두 번 및 염화나트륨 포화 수용액 (300 ㎖)으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 활성 탄소로 처리하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 디이소프로필 에테르 (200 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 100:1, 2:1 및 1:1)시키고, 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (99.3 g)을 얻었다.
실시예 1B
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조 방법
12.12 g (37.4 mmol)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 10.00 g (37.4 mmol)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 및 3.94 g (37.4 mmol)의 탄산나트륨의 혼합물을 192 -195 ℃로 가열하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하여 용해시키고, 이어서 100 ㎖ 및 50 ㎖의 물로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시켜 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 10.22 g의 조 표제 화합물을 얻었다. HPLC 순도 면적 백분율 90.9%, 수율 44.7%.
실시예 2B
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조 방법
13.4 ㎖의 N-메틸-2-피롤리디돈에 6.49 g (20 mmol)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 2.68 g (10.0 mmol)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 용해시키고, 질소 대기하에 191 - 195 ℃로 가열하고 4.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 20 ㎖의 물 및 1.01 g (12 mmol)의 탄산수소나트륨을 첨가하고, 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출물을 20 ㎖의 물로 세 번 세정하고 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시켜 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (100:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 5.14 g의 조 표제 화합물을 얻었다. 양성자 NMR의 적분 수치로부터 측정된 순도 83%, 수율 77%.
실시예 3B
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트의 제조 방법
120 ㎖의 디메틸 술폭시드에 54.54 g (168 mmol)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 30.00 g (112.2 mmol)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 및 11.82 g (112.2 mmol)의 탄산나트륨을 현탁시키고, 160 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 300 ㎖의 에틸 아세테이트 및 300 ㎖의 물을 첨가하고 두 층으로 분리하였다. 유기층을 150 ㎖의 물로 두 번 세정하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 알루미나 크로마토그래피시켜 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 75.96 g의 조 표제 화합물을 얻었다. HPLC 순도 면적 백분율 70.5%, 수율 85%.
실시예 4B
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물의 제조 방법
300 ㎖의 디메틸 술폭시드에 181.8 g (560 mmol)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 100.0 g (374 mmol)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 및 79.18 g (747 mmol)의 탄산나트륨을 현탁시킨 후, 질소 대기하에 160 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1000 ㎖의 에틸 아세테이트 및 1000 ㎖의 물을 첨가하고, 이어서 두 층으로 분리하였다. 유기층을 500 ㎖의 물로 두 번 세정하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 500 ㎖의 에탄올을 첨가하고 감압하에 농축시켜 293.3 g의 조 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질로서 수득하였다 (HPLC 순도 면적 백분율 58.3%). 상기 오일성 물질을 700 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 300 ㎖의 물에 용해된 29.88 g의 수산화나트륨을 거기에 첨가하였다. 반응 용액을 60 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1000 ㎖의 물 및 1000 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 두 층으로 분리하였다. 수성층을 500 ㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 세정하고, 1000 ㎖의 에탄올을 수성층에 첨가하였다. 수성층에 500 ㎖의 1N 염산을 첨가하여 약 pH 6으로 조절한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 400 ㎖의 물 및 400 ㎖의 에탄올:물 (1:1)로 세정하고 건조시켜 137.8 g의 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 순도 면적 백분율 92.5%, 수율 60.6%.
실시예 5B
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물의 제조 방법
30 ㎖의 디메틸 술폭시드에 18.18 g (56 mmol)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 10.00 g (37.4 mmol)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 및 7.92 g (74.7 mmol)의 탄산나트륨을 현탁시킨 후, 질소 대기하에 130 ℃로 가열하고 9 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 100 ㎖의 에틸 아세테이트 및 100 ㎖의 물을 첨가하고, 이어서 두 층으로 분리하였다. 유기층을 50 ㎖의 물로 두 번 세정하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 50 ㎖의 에탄올을 첨가하고 감압하에 농축시켜 30.3 g의 조 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질로서 수득하였다 (HPLC 순도 면적 백분율 58.3%). 상기 오일성 물질을 70 ㎖의 에탄올에 현탁시키고, 30 ㎖의 물에 용해된 2.99 g의 수산화나트륨을 거기에 첨가하였다. 반응 용액을 60 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 100 ㎖의 물 및 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 두 층으로 분리하였다. 수성층을 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 세정하고, 100 ㎖의 에탄올을 수성층에 첨가하였다. 수성층에 50 ㎖의 1N 염산을 첨가하여 약 pH 6으로 조절한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 40 ㎖의 물 및 40 ㎖의 에탄올:물 (1:1)로 세정하고 건조시켜 15.56 g의 표제 화합물을 얻었다. HPLC 순도 면적 백분율 98.0 %, 수율 72.3%.
융점 203 - 205 ℃ (결정이 110 - 120 ℃에서 연화되기 시작하여 다시 고체화됨.)
실시예 6B
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물의 제조 방법
300 ㎖의 디메틸 술폭시드에 181.8 g (560 mmol)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 100.0 g (374 mmol)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 및 79.18 g (747 mmol)의 탄산나트륨을 현탁시킨 후, 질소 기체를 기포화시키면서 110 ℃로 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1000 ㎖의 에틸 아세테이트 및 1000 ㎖의 물을 첨가하고, 이어서 두 층으로 분리하였다. 유기층을 500 ㎖의 물로 두 번 세정하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 500 ㎖의 에탄올을 첨가하고 감압하에 농축시켜 294.6 g의 조 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질로서 수득하였다 (HPLC 순도 면적 백분율 76.6%). 상기 오일성 물질을 700 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 300 ㎖의물에 용해된 29.88 g의 수산화나트륨을 거기에 첨가하였다. 반응 용액을 60 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1000 ㎖의 물 및 1000 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 두 층으로 분리하였다. 수성층을 500 ㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 세정하고, 1000 ㎖의 에탄올을 수성층에 첨가하였다. 수성층에 500 ㎖의 1N 염산을 첨가하여 약 pH 6으로 조절하고, 실온에서 30 분 동안 그리고 10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 400 ㎖의 물 및 400 ㎖의 에탄올:물 (1:1)로 세정하고 건조시켜 159.5 g의 표제 화합물을 얻었다. HPLC 순도 면적 백분율 98.0 %, 수율 74.1%.
실시예 7B
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물의 제조 방법
24 ℓ의 디메틸 술폭시드에 14.5 kg (44.68 몰)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 8.0 kg (29.88 몰)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트, 6.3 kg (59.43 몰)의 탄산나트륨 및 300 g (2.92 몰)의 나트륨 브로마이드를 현탁시킨 후, 질소 대기하에 145 ±5 ℃로 가열하고 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 80 ℓ의 에틸 아세테이트 및 80 ℓ의 물을 첨가하고, 이어서 두 층으로 분리하였다. 유기층을 40 ℓ의 물로 두 번 세정하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 60 ℓ의 에탄올을 첨가하고 총 부피가 40 ℓ가 될 때까지 감압하에 농축시켜 에탄올 내의 조 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 용액을 수득하였다. 에탄올 용액에 8 ℓ의 물에 용해된 2.4 kg의 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ±5 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ±5 ℃로 냉각시키고, 13 ℓ의 3N 염산을 첨가하여 pH 10 이하로 조절한 후, 56 ℓ의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물에 13 ℓ의 3N 염산을 첨가하여 pH 6 - 7로 조절하고, 거기에 6 ℓ의 물을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 40 ℓ의 물:에탄올:에틸 아세테이트 (1:1:1)의 혼합 용매로 세정하고 건조시켜 13.5 kg의 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 순도 면적 백분율 98.0 %, 수율 80.1%.
융점 203 - 205 ℃ (결정이 110 - 120 ℃에서 연화되기 시작하여 다시 고체화됨.)
[실시예 C: 화합물 I", 화합물 Ia, 화합물 Ib]
참조예 1C
에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조
방법 A
공정 A: 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트
11.2 g의 3-아미노-6-클로로피리다진을 150 ㎖의 에탄올에 현탁시킨 후, 28.6 g의 에틸 4-클로로아세토아세테이트를 거기에 첨가하고 환류하에 24 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시켜 헥산:에틸 아세테이트 (2:3)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하여 12.7 g의 표제 화합물을 얻었다.
공정 B:
50 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 6.8 g의 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세테이트를 용해시켰다. 빙수 내에서 교반하면서, 미네랄 오일 내의 60 % 수소화나트륨 분산액 2.46 g을 소량 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 옮겨 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 4.36 ㎖의 메틸 요오다이드를 빙수 내에서 냉각시키면서 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 빙수를 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피시켜 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 4.06 g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B
표제 화합물을 또한 하기 방법으로 합성할 수 있다.
에탄올 내 3-아미노-6-클로로피리다진 (80.0 g), 에틸 4-브로모-2,2-디메틸-3-옥소부타노에이트 (201 g) 및 디나트륨 히드로겐포스페이트 (131 g)의 현탁액을 환류하에 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 (300 ㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 두 번 추출하였다. 혼합 유기층을 물 (600 ㎖)로 2 회 및 염화나트륨 포화 수용액 (300 ㎖)으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 활성 탄소로 처리하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 디이소프로필 에테르 (200 ㎖)를 첨가하고 생성된 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 100:1, 2:1 및 1:1)시키고 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (99.3 g)을 얻었다.
참조예 2C
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메톡시프로피오네이트 디푸마레이트의 제조 방법
4.2 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 1.76 g의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 192 - 200 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이탄산나트륨 수용액을 거기에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸 아민 (100:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 16 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 867 g의 푸마르산을 용해시켜 제조된 용액을 거기에 첨가한 후, 농축시켰다. 잔류물에 아세톤을 첨가하고, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하여 아세톤으로 세정하고 건조시켜 2.30 g의 표제 화합물을 얻었다.
참조예 3C
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메톡시프로피온산 (무수물)의 제조 방법
500 ㎖의 에탄올에, 3.20 g (5.67 mmol)의 실시예 3C에서 수득된 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메톡시프로피온산 2수화물을 가열하에 용해시킨 후, 총 부피가 250 ㎖이 될 때까지 평압하에 농축시켰다. 실온에서 계속 방치한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하고 건조시켜 2.67 g의 표제 화합물을 수득하였다.
분말 X-선 회절 분석 결과
실시예 1C
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메톡시프로피오네이트 디숙시네이트의 제조
1 ㎖의 에탄올에, 0.278 g의 참조예 2C에서 합성된 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 용해시키고, 0.118 g의 숙신산을 거기에 첨가하여 용해시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 0.5 ㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하고 잔류물을 용해시켰다. 2 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 0.382 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2C
에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 시트레이트 (1:1)의 제조
8 ㎖의 에탄올에, 1.667 g의 참조예 2C에서 합성된 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 용해시키고, 0.631 g의 시트르산 1수화물을 거기에 첨가하여 가열하에 용해시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 23 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고 12 ㎖의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 결정에 30 ㎖의 메탄올을 첨가하고, 결정을 가열하에 용해시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 30 ㎖의 에탄올을 첨가한 후, 잔류물을 용해시켰다. 계속 방치하면서, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 10 ㎖의 에탄올로 세정하고 건조시켜 2.007 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3C
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 2수화물의 제조 방법
600 ㎖의 디메틸 술폭시드에, 363.6 g (1120 mmol)의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민, 200.0 g (747 mmol)의 에틸 2-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트 및 158.4 g (1490 mmol)의 탄산나트륨을 현탁시킨 후, 질소 기류하의 오일조 (조 온도 165 - 170 ℃) 내에서 가열하고 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2000 ㎖의 에틸 아세테이트 및 2000 ㎖의 물을 첨가하고, 이어서 두 층으로 분리하였다. 유기 층을 1000 ㎖의 물로 두 번 세정하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1000 ㎖의 에탄올을 첨가하고 감압하에 농축시켜 조 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 588 g을 오일성 물질로서 수득하였다. 상기 오일성 물질을 1400 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 600 ㎖의 물에 용해된 59.8 g (1490 mmol)의 수산화나트륨을 거기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ (내부 온도)로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 2000 ㎖의 물 및 2000 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 두 층으로 분리하였다. 수성층을 1000 ㎖의 에틸 아세테이트로 두 번 세정하고, 2000 ㎖의 에탄올을 수성층에 첨가하였다. 수성층에 1000 ㎖의 1 N 염산을 첨가하여 약 pH 6으로 조절한 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 800 ㎖의 물 및 800 ㎖의 에탄올:물 (1:1)로 세정하고 건조시켜 353.6 g의 조 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 순도 면적 백분율 97.7 %, 수율 82.0 %
353.6 g의 이렇게 수득된 조 표제 화합물에 1240 ㎖의 에탄올을 첨가하고, 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 빙냉하에 교반하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 930 ㎖의 냉 에탄올로 세정하고 건조시켰다. 생성된 결정을 2000 ㎖의 물에 현탁시키고, 수조 (내부 온도 65 - 70 ℃) 내에서 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 1000 ㎖의 물로 세정하고 건조시켜 276 g의 표제 화합물을 수득하였다.
분말 X-선 회절 분석 결과
실시예 4C
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물의 제조 방법
10 ㎖의 물에 0.250 g의 참조예 3C에서 수득된 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 (무수물)을 현탁시키고 수조 (조 온도 80 ℃) 내에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로냉각시킨 후, 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고 건조시켜 0.233 g의 전체 화합물을 수득하였다. 생성된 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물은 이들의 융점, 원소 분석 수치, 분말 X-선 회절 분석 데이타 등의 일치를 기준으로 실시예 3C에서 수득된 화합물과 동일하였다.
실시예 5C
2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산의 제조
25 ㎖의 N-메틸-2-피롤리디돈에 17.0 g의 4-(디페닐메톡시)-1-피페리딘프로판아민 및 7.39 g의 에틸 2-(6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-2-메틸프로피오네이트를 용해시키고, 160 ℃에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 포화 용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (50:5:1)으로 용출시켰다. 목적 분획을 수집하고 농축시켜 10.4 g의 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트를 오일성 물질로서 수득하였다. 100 ㎖의 에탄올에 상기 오일성 물질을 용해시키고, 18.3 ㎖의 5N 수산화나트륨 수용액을 거기에 첨가하고 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 수성층에 5N 염산을첨가하여 pH 5로 조절하였다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 메탄올-물 (10:1)로부터 재결정화시키고 건조시켜 4.09 g의 표제 화합물을 수득하였다.
실험예 1C
모르모트에서 히스타민-유발 피부 반응에 대한 효과
체중이 약 500 g인 수컷 하틀리 (Hartley) 모르모트를 사용하였다. 등쪽 털을 에테르 마취하에 면도한 후, 2.5% 폰타민 하늘색 용액 1 ㎖을 정맥 주사로 투여하고, 이어서 3 ㎍/㎖인 히스타민 0.1 ㎖을 등의 2 부위 (왼쪽 및 오른쪽)에 피내 주사하였다. 히스타민 주사 30 분 후, 동물을 출혈에 의해 사망시키고, 피부를 제거하였다. 피부 내부의 각각의 청점의 두 직교 지름 (mm)을 측정하고 곱하였다; 이 둘에 대한 평균을 미세혈관 투과 지수로 삼았다. 시험 화합물을 5 %의 아라비아 고무 용액에 현탁시키고, 히스타민 투여 1 시간 전에 0.2 ㎖/체중 100 g의 양으로 경구 투여하였다. 대조군의 동물에는 동일한 양의 5 % 아라비아 고무 용액을 투여하였다. 표제 반응에 대한 시료의 억제율을 반응식 1을 이용해 계산하였다.
[반응식 1]
히스타민-유발 피부 반응의 억제 (%) = 100 ×(1 - 약물 존재하의 혈관 투과 지수/대조군의 혈관 투과 지수)
결과를 표 3에 나타낸다.
화합물 히스타민-유발 피부 반응의 억제 (%), 3 ㎎/㎏ 경구 투여
실시예 3C 91
제제예 1C
(1) 실시예 3C의 화합물 10.0 mg
(2) 락토오스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 3.0 mg
(5) 스테아르산마그네슘 2.0 mg
10.0 mg의 실시예 3C에서 수득된 화합물, 60.0 mg의 락토오스 및 35.0 mg의 옥수수 전분의 혼합물을, 0.03 ㎖의 10 % 젤라틴 수용액 (3.0 ㎎의 젤라틴 함유)을 이용하여 1 mm 그물의 체를 통해 과립화시킨 후, 40 ℃에서 건조시키고 다시 체로 걸렀다. 생성된 과립을 2.0 ㎎의 스테아르산마그네슘과 혼합한 후, 압축하였다. 생성된 코어 정제를 설탕, 산화티탄, 활석 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 이용하여 설탕 코팅으로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 완성된 코팅 정제를 수득하였다.
제제예 2C
(1) 실시예 3C의 화합물 10.0 mg
(2) 락토오스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 가용성 전분 7.0 mg
(5) 스테아르산마그네슘 3.0 mg
10.0 mg의 실시예 3C에서 수득된 화합물 및 3.0 mg의 스테아르산마그네슘을, 0.07 ㎖의 가용성 전분 수용액 (7.0 ㎎의 가용성 전분 함유)을 이용하여 혼합하고 과립화시켰다. 생성된 과립을 건조시키고, 70.0 mg의 락토오스 및 50.0 mg의 옥수수 전분과 혼합한 후, 압축하여 정제를 수득하였다.
제제예 3C
(1) 실시예 4C의 화합물 10.0 mg
(2) 락토오스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 3.0 mg
(5) 스테아르산마그네슘 2.0 mg
10.0 mg의 실시예 4C에서 수득된 화합물, 60.0 mg의 락토오스 및 35.0 mg의 옥수수 전분의 혼합물을 0.03 ㎖의 10 % 젤라틴 수용액 (3.0 ㎎의 젤라틴 함유)을 이용하여 1 mm 그물의 체를 통해 과립화시킨 후, 40 ℃에서 건조시키고 다시 체로 걸렀다. 생성된 과립을 2.0 ㎎의 스테아르산마그네슘과 혼합한 후, 압축하였다. 생성된 코어 정제를 설탕, 산화티탄, 활석 및 아라비아 고무의 수성 현탁액을 이용하여 설탕 코팅으로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀랍으로 연마하여 완성된 코팅 정제를 수득하였다.
제제예 4C
(1) 실시예 4C의 화합물 10.0 mg
(2) 락토오스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 가용성 전분 7.0 mg
(5) 스테아르산마그네슘 3.0 mg
10.0 mg의 실시예 4C에서 수득된 화합물 및 3.0 mg의 스테아르산마그네슘을, 0.07 ㎖의 가용성 전분 수용액 (7.0 ㎎의 가용성 전분 함유)을 이용하여 혼합하고 과립화시켰다. 생성된 과립을 건조시키고, 70.0 mg의 락토오스 및 50.0 mg의 옥수수 전분과 혼합한 후, 압축하여 정제를 수득하였다.
제제예 5C
1500 g의 실시예 3C에 기재된 화합물, 2025 g의 락토오스 및 556.5 g의 옥수수 전분을 유동화 층 조립기 (FD-5 S, POWREX CO.) 내에서 균일하게 혼합한 후, 조립기 내에서 혼합물에 126 g의 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 분무하여 과립화시켰다. 건조 과립을 1.5 mm φ의 천공 스크린을 갖는 파워 분쇄기를 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 형성하였다. 3927 g의 균일한 과립을 취하고, 거기에 210 g의 크로스카르멜로스 나트륨 및 63 g의 스테아르산마그네슘을 첨가하였다. 이를 회전식 혼합기 내에서 혼합하여 정제용 과립을 얻었다. 지름 6.5 mm의 금형을 갖는 정제기를 이용해 과립을 정제화시켜, 각각 무게가 300 ㎎인 코어 정제를 얻었다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (TC-5) 및 마크로골 (macrogol) 6000 을 용해시키고 및 산화티탄과 산화철을 분산시켜 제조된 액체를 Doria 코팅기 코팅 기계 내에서 코어 정제에 분무하여, 정제 당 100 mg을 함유하는 하기 제형의 코팅 정제 약 13500 개를 얻었다.
정제 제형:
조성 양 (mg)
(1) 실시예 3C의 화합물 100.0
(2) 락토오스 135.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카르멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로오스 8.4
(6) 스테아르산마그네슘 4.5
총량 (코어 정제) 300.0
필름 코팅된 정제 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 산화철 0.015
총량 310.0
제제예 6C
정제 당 25 ㎎의 실시예 3C에 기재된 화합물을 함유하는 하기 제형의 필름 코팅된 정제 약 13500 개를 제제예 5C에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
정제 제형:
조성 양 (mg)
(1) 실시예 3C의 화합물 25.0
(2) 락토오스 210.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카르멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로오스 8.4
(6) 스테아르산마그네슘 4.5
총량 (코어 정제) 300.0
필름 코팅된 정제 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 산화철 0.015
총량 310.0
제제예 7C
정제 당 5 mg의 실시예 3C에 기재된 화합물을 함유하는 하기 제형의 필름 코팅된 정제 약 13500 개를 제제예 5C에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
정제 제형:
조성 양 (mg)
(1) 실시예 3C의 화합물 5.0
(2) 락토오스 230.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카르멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로오스 8.4
(6) 스테아르산마그네슘 4.5
총량 (코어 정제) 300.0
필름 코팅된 정제 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 산화철 0.015
총량 310.0
제제예 8C
정제 당 1 ㎎의 실시예 3C에 기재된 화합물을 함유하는 하기 제형의 필름 코팅된 정제 약 13500 개를 제제예 5C에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
정제 제형:
조성 양 (mg)
(1) 실시예 3C의 화합물 1.0
(2) 락토오스 234.0
(3) 옥수수 전분 37.1
(4) 크로스카르멜로스 나트륨 15.0
(5) 히드록시프로필셀룰로오스 8.4
(6) 스테아르산마그네슘 4.5
총량 (코어 정제) 300.0
필름 코팅된 정제 제형:
(1) 코어 정제 300.0
(필름 성분)
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 7.485
(3) 마크로골 6000 1.5
(4) 산화티탄 1.0
(5) 산화철 0.015
총량 310.0
제제예 9C
백색 바세린 40 g
세타놀 (Cetanol) 10 g
표백 밀랍 5 g
소르비탄 세스퀴올레이트 5 g
라우로모크로골드 0.5 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.1 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1 g
정제수 적량
상기 제형의 약전 흡수 연고 (100 g)를 70 ℃에서 가열하고, 이 용액에 실시예 3C에서 제조된 화합물 1 g을 20 ㎖의 메탄올에서 가열하에 용해시켜 제조된 용액을 첨가하였다. 그 온도에서 가열하고 10 분 동안 혼합한 후, 잔류 메탄올을 제거하고 잔류물을 실온으로 냉각시켜 흡수 연고를 얻었다.
본 발명의 화합물 I 또는 이의 염은 우수한 항알레르기 활성, 항히스타민 활성, 항염증 활성, 호산구 주화성 억제 활성 등을 나타내며, 접촉성 피부염, 가려움증, 건조성 피부염, 급성 두드러기 및 양진과 같은 피부 알레르기 (allerdoderma)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 제조 방법에 따라, 우수한 항알레르기 활성, 항히스타민 활성, 항염증 활성, 호산구 주화성 억제 활성 등을 나타내고, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기 등의 예방제 또는 치료제로서 유용한 화합물 I' 또는 이의 염이 양호한 효율 및 고수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 I"의 수화물 또는 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트는 우수한 항알레르기 활성, 항히스타민 활성, 항염증 활성, 호산구 주화성 억제 활성 등을 나타내며, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 상기 화합물들은 안정성이 우수하다.

Claims (41)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 알레르기성 피부 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물:
    [화학식 I]
    [식중 Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B는 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시기이다)이고; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬 기로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이고; 단 고리 B로 표시되는 질소-함유 헤테로고리는 하기 화학식으로 표시되는 헤테로고리가 아니다:
    (식중 n은 0 또는 1이다)].
  2. 제 1 항에 있어서, 알레르기성 피부 질병이 접촉성 피부염, 가려움증, 건조성 피부염, 급성 두드러기 또는 양진인 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, Ar1및 Ar2는 독립적으로 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일,(xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬 술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시 및 (xxviii) C7-16아랄킬옥시로 구성되는 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는, (1) C6-14방향족 탄화수소 기, (2) 탄소 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 헤테로고리형 기 또는 (3) 5 내지 8 원의 방향족 헤테로고리형 기와 C6-14방향족 탄화수소 기에 의해 형성된 축합 고리로부터 수소 원자가 제거된 기이고; Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께, (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 축합 고리형 기를 형성할 수 있고:
    [식중 R8은 수소 원자, C1-6알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이다];
    고리 B는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 3 내지 13 원의 질소-함유 헤테로고리이고;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고, ① 결합, ② 산소 원자, ③ S(O)p(식중 p는 0 내지 2의 정수임), ④ NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-6알킬 기이다) 또는 ⑤ (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐,(xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있고 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 선형 C1-6탄화수소 기이고;
    A는 질소 원자 또는 CR7[식중 R7은
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐,(xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기,
    (4) 하기 화학식으로 표시되는 아실 기: -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9또는 -(C=S)NR10R9(식중 R9는 (a) 수소 원자, (b) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기, 또는 (c) 화학식 -OR11(식중 R11은 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이고, R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다), 또는
    (5) 화학식 -OR12(식중 R12는 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일,(xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이다]이고;
    R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기,
    (4) 하기 화학식으로 표시되는 아실 기: -(C=O)-R13, -SO2-R13, -SO-R13, -(C=O)NR14R13, -(C=O)O-R13, -(C=S)O-R13또는 -(C=S)NR14R13(식중 R13은 (a) 수소 원자, (b) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노,(xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기, 또는 (c) 화학식 -OR15(식중 R15는 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이고, R14는 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다), 또는
    (5) 화학식 -OR16(식중 R16은 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이며;
    R8은 수소 원자, C1-6알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기인 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, Ar1및 Ar2는 독립적으로 (1) 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐 기 또는 (2) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8 원의 방향족 헤테로고리형 기이고; 고리 B는 하기 화학식으로 표시되는 고리이고:
    [식중 Z는 질소 원자 또는 메틴 기이고; Z1및 Z2는 독립적으로 히드록시 기, 옥소 기 또는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 선형 C1-4알킬렌 기이다]; X는 결합, 산소 원자 또는 NH이며; Y는
    (식중은 1 내지 6의 정수이고,및는 1 내지 3의 정수이다)이고; A는 질소 원자 또는 CR7'(식중 R7'은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이다)이고; R1은 (1) 수소 원자, (2) 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 히드록시, 또는 모노- 또는 디-C1-6알킬을 가질 수 있는 카르바모일로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기, (3) C6-14아릴 기, (4) C1-6알콕시 기, (5) C1-6알콕시-카르보닐 기, (6) 카르복실 기, (7) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질수 있는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 카르바모일 기 또는 (8) C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬 기이고; R2는 수소 원자, C1-6알킬 기, C1-6알콕시-카르보닐 기 또는 카르복실 기이며; R3은 수소 원자이고; R8은 수소 원자 또는 히드록실 기인 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, Ar1및 Ar2은 페닐 기이고; 고리 B는 하기 화학식으로 표시되는 고리이고:
    [식중 Z'은 메틴 기이고; Z1'및 Z2'은 메틸렌 기 또는 에틸렌 기이다]; X는 결합 또는 산소 원자이며; Y는(식중은 1 내지 6의 정수이다)이고; A는 CR7"(식중 R7"은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다)이고; R1은 (1) 수소 원자, (2) 카르복실 또는 C1-6알콕시-카르보닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬 기 또는 (3) C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알킬 기로 치환될 수 있는 카르바모일 기이고; R2는 수소 원자이며; R3은 수소 원자이고; R8은 수소 원자인 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물이 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염인 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물이 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물인 약학적 조성물.
  8. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 피부 질병의 예방 또는 치료 방법:
    [화학식 I]
    [식중 Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B는 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(식중 R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시기이다)이고; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이고; 단 고리 B로 표시되는 질소-함유 헤테로고리는 하기 화학식으로 표시되는 헤테로고리가 아니다:
    (식중 n은 0 또는 1이다)].
  9. 제 8 항에 있어서, 알레르기성 피부 질병이 접촉성 피부염, 가려움증, 건조성 피부염, 급성 두드러기 또는 양진인 예방 또는 치료 방법.
  10. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염 또는 이의 프로드러그의 알레르기성 피부 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도:
    [화학식 I]
    [식중 Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1및 Ar2는 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B는 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(식중 R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시기이다)이고; R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬 기로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이고; 단 고리 B로 표시되는 질소-함유 헤테로고리는 하기 화학식으로 표시되는 헤테로고리가 아니다:
    (식중 n은 0 또는 1이다)].
  11. 제 10 항에 있어서, 알레르기성 피부 질병이 접촉성 피부염, 가려움증, 건조성 피부염, 급성 두드러기 또는 양진인 용도.
  12. 하기 화학식 I'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 용매 내에서 및/또는 염기의 존재 하에, 필요하다면 불활성 기체의 대기에서 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I']
    [식중 Ar1'및 Ar2'은 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 방향족 기이고, Ar1'및 Ar2'은 인접한 탄소 원자와 함께 축합 고리형 기를 형성할 수 있고; 고리 B'은 치환기를 가질 수 있는 질소-함유 헤테로고리이고; X 및 Y는 동일하거나 상이하고 독립적으로 결합, 산소 원자, S(O)p(p는 0 내지 2의 정수임), NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 기이다), 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 치환될 수 있는 2가 선형 저급 탄화수소 기이고; A는 질소 원자 또는 CR7(식중 R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이다)이고; R1'은 에스테르화될 수 있는 카르복실 기로 치환된 탄화수소 기이고; R2및 R3는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 탄화수소 기, 아실 기 또는 치환기를 가질 수 있는 히드록시 기이고; R8은 수소 원자, 저급 알킬 기로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이다],
    [화학식 II]
    [식중 Q1은 이탈기를 나타내고; 다른 기호들은 상기 정의된 대로이다],
    [화학식 III]
    [식중 Q2는 이탈기를 나타내고; 다른 기호들은 상기 정의된 대로이다].
  13. 제 12 항에 있어서, 용매가 비점이 높은 비-프로톤성 용매인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 용매가 술폭시드인 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 용매가 디메틸 술폭시드인 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, 염기가 알칼리금속 카르보네이트인 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 염기가 탄산나트륨인 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 반응이 용매 내에서 염기의 존재 하에 수행되는 방법.
  19. 제 12 항에 있어서, 반응이 할로겐화 알칼리금속의 존재 하에 더 수행되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 할로겐화 알칼리금속이 브롬화 나트륨인 방법.
  21. 제 12 항에 있어서, Ar1'및 Ar2'이 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시 및 (xxviii) C7-16아랄킬옥시로 구성되는 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 C6-14단일고리형 또는 축합고리형 방향족 탄화수소 기이고; Ar1', Ar2'및 인접한 탄소 원자가 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐,(xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 축합고리형 기를 형성할 수 있고:
    [식중 R8은 수소 원자, C1-6알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기이다];
    고리 B'은 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 6-원의 질소-함유 헤테로고리이고;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 ① 결합, ② 산소 원자, ③ S(O)p(식중 p는 0 내지 2의 정수임), ④ NR4(식중 R4는 수소 원자 또는 선형 또는 가지형 C1-6알킬 기이다) 또는 ⑤ (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있고, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 2가 선형 C1-6탄화수소 기이고;
    A는 질소 원자 또는 CR7[식중 R7은
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii)디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기,
    (4) 하기 화학식으로 표시되는 아실 기: -(C=O)-R9, -SO2-R9, -SO-R9, -(C=O)NR10R9, -(C=O)O-R9, -(C=S)O-R9또는 -(C=S)NR10R9(식중 R9는 (a) 수소 원자, (b) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일,(xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기, 또는 (c) 화학식 -OR11(식중 R11은 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일,(xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이고, R10은 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다), 또는
    (5) 화학식 -OR12(식중 R12는 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이다]이고;
    R1'은 화학식 -COOR11[식중 R11은 (1) 수소 원자 또는 (2) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일,(xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬 술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다]로 표시되는 기로 치환된 C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이고;
    R2및 R3는 동일하거나 상이하고, 독립적으로
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii)모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기,
    (4) 하기 화학식으로 표시되는 아실 기: -(C=O)-R13, -SO2-R13, -SO-R13, -(C=O)NR14R13, -(C=O)O-R13, -(C=S)O-R13또는 -(C=S)NR14R13(식중 R13은 (a) 수소 원자, (b) (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기, 또는 (c) 화학식 -OR15(식중 R15는 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이고, R14는 수소 원자 또는 C1-6알킬 기이다), 또는
    (5) 화학식 -OR16(식중 R16은 수소 원자, 또는 (i) 할로겐 원자 (ii) C1-6알킬렌디옥시, (iii) 니트로, (iv) 시아노, (v) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬, (vi) 할로겐화될 수 있는 C2-6알케닐, (vii) 할로겐화될 수 있는 C2-6알키닐, (viii) C3-6시클로알킬, (ix) 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노 또는 C1-6알콕시-카르보닐을 가질 수 있는 C1-6알콕시, (x) 할로겐화될 수 있는 C1-6알킬티오, (xi) 히드록시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1-6알킬아미노, (xiv) 디-C1-6알킬아미노, (xv) 5 또는 6 원의 고리형 아미노, (xvi) C1-6알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1-6알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1-6알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1-6알킬-카르바모일, (xxiii) C6-10아릴-카르바모일, (xxiv) 술포, (xxv) C1-6알킬술포닐, (xxvi) C6-10아릴, (xxvii) C6-10아릴옥시, (xxviii) C7-16아랄킬옥시 및 (xxix) 옥소로 구성되는 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있는, C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-6시클로알킬 기, C3-6시클로알킬 기와 1 내지 3 개의 C1-6알콕시를 가질 수 있는 벤젠 고리에 의해 형성되는 축합 기, C6-14아릴 기 또는 C7-16아랄킬 기이다)로 표시되는 기이며;
    R8은 수소 원자, C1-6알킬로 치환될 수 있는 히드록시 기 또는 카르복실 기인 방법.
  22. 제 12 항에 있어서, (1) Ar1'및 A2'은 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'은이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'은 카르복실 디메틸메틸 기이고; R2및 R3는 수소 원자이거나,
    (2) Ar1'및 A2'은 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'은이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'은 에톡시카르보닐 디메틸메틸 기이고; R2및 R3는 수소 원자이거나,
    (3) Ar1'및 A2'은 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'은이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'은 카르복실 디메틸메틸 기이고; R2및 R3는 수소 원자이고; 용매는 디메틸술폭시드이고 염기는 탄산나트륨이거나;
    (4) Ar1'및 A2'은 독립적으로 페닐기이고; 고리 B'은이고; X는 산소 원자이며; Y는 프로필아미노 기이고; R8은 수소 원자이고; A는 CH이며; R1'은 에톡시카르보닐 디메틸메틸 기이고; R2및 R3는 수소 원자이고; 용매는 1-메틸-2-피롤리돈이고 염기는 탄산나트륨인 화합물의 제조 방법.
  23. 제 12 항에 있어서, Q1으로 표시되는 이탈기가 수소 원자 또는 알칼리 금속인 화합물의 제조 방법.
  24. 제 12 항에 있어서, Q2로 표시되는 이탈기가 할로겐 원자, C6-10아릴술포닐옥시 기 또는 C1-4알킬술포닐옥시 기인 화합물의 제조방법.
  25. 하기 화학식 I"으로 표시되는 화합물의 수화물, 또는 화합물 I"의 숙시네이트 또는 시트레이트:
    [화학식 I"]
    [식중 R은 수소 원자 또는 에틸 기이다].
  26. 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 2수화물.
  27. 제 26 항에 있어서, 하기의 분말 X-선 회절 분석 결과를 보이는 화합물:
  28. 제 25 항에 있어서, ① 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 디숙시네이트 또는 ② 에틸 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피오네이트 시트레이트인 화합물.
  29. 2-[6-[3-[4-(디페닐메톡시)피페리디노]프로필아미노]-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-2-메틸프로피온산 또는 이의 염.
  30. 제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 프로드러그.
  31. (1) 하기 화학식 II'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III'으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 수득되는 화합물을 물과 접촉시키거나:
    [화학식 II']
    [식중 Q1은 이탈기를 나타낸다],
    [화학식 III']
    [식중 Q2는 이탈기를 나타내고 R은 제 25 항에 정의된 대로이다],
    (2) 유리 형태의 제 25 항에서 정의된 화합물 I"을 숙신산 또는 시트르산과 반응시키는 것을 포함하는 제 25에서 청구된 화합물의 제조 방법.
  32. 제 25 항 내지 제 29 항에서 청구된 화합물 또는 제 30 항에서 청구된 프로드러그 중 어느 하나를 함유하는 약학적 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 항히스타민제 및/또는 호산구 주화성-억제제인 약학적 조성물.
  34. 제 32 항에 있어서, 항알레르기제인 약학적 조성물.
  35. 제 32 항에 있어서, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 두드러기 또는 아토피성 피부염에 대한 치료제 또는 예방제인 약학적 조성물.
  36. 제 25 항 내지 제 29 항에서 청구된 화합물 또는 제 30 항에서 청구된 프로드러그 중 어느 하나의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 히스타민 및/또는 호산구 주화성의 억제 방법.
  37. 제 25 항 내지 제 29 항에서 청구된 화합물 또는 제 30 항에서 청구된 프로드러그 중 어느 하나의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 질병의 치료 또는 예방 방법.
  38. 제 25 항 내지 제 29 항에서 청구된 화합물 또는 제 30 항에서 청구된 프로드러그 중 어느 하나의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 두드러기 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방 방법.
  39. 제 25 항 내지 제 29 항에서 청구된 화합물 또는 제 30 항에서 청구된 프로드러그 중 어느 하나의 히스타민 및/또는 호산구 주화성의 억제를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도.
  40. 제 25 항 내지 제 29 항에서 청구된 화합물 또는 제 30 항에서 청구된 프로드러그 중 어느 하나의 알레르기성 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도.
  41. 제 25 항 내지 제 29 항에서 청구된 화합물 또는 제 30 항에서 청구된 프로드러그 중 어느 하나의 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 만성 두드러기 또는 아토피성 피부염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 용도.
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