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KR20010086045A - 피롤리딘 유도체-씨씨알-3 수용체 길항제 - Google Patents

피롤리딘 유도체-씨씨알-3 수용체 길항제 Download PDF

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KR20010086045A
KR20010086045A KR1020017006362A KR20017006362A KR20010086045A KR 20010086045 A KR20010086045 A KR 20010086045A KR 1020017006362 A KR1020017006362 A KR 1020017006362A KR 20017006362 A KR20017006362 A KR 20017006362A KR 20010086045 A KR20010086045 A KR 20010086045A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
optionally substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020017006362A
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English (en)
Inventor
로저스다니엘해리
사운더스죤
윌리암스죤패트릭
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르, 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
Publication of KR20010086045A publication Critical patent/KR20010086045A/ko

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Abstract

본 발명은 CCR-3 수용체 길항제인 하기 화학식 I의 특정한 3-아미노메틸피롤리딘 유도체, 이들을 함유한 약학 조성물, 이들의 사용방법 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
Z는 -N- 또는 -(N+R)-X-이고(여기서, R은 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 또는 시아노알킬이고, X-은 약학적으로 허용가능한 반대이온임);
Ar1및 Ar2는 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
A는
(I) B가 (i) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; 또는 (ii) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(O)-이거나; 또는
(II) B가 (i) 결합; (ii) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; (iii) 알케닐렌 쇄; 또는 (iv) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(S)-, -N(R2)C(O)N(R3)-, -N(R2)C(S)N(R3)-, -N(R2)SO2-, -N(R2)SO2N(R3)-, -N(R2)C(O)O-, 및 -OC(O)N(R3)-로부터 선택된 군이다.

Description

피롤리딘 유도체-씨씨알-3 수용체 길항제{PYRROLIDINE DERIVATIVES-CCR-3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
조직 호산구증가증은 수많은 병리학적인 질병, 예를 들어 천식, 비염, 습진 및 기생충감염의 특징이다(문헌[Bousquet, J. et al.N. Eng. J. Med.323: 1033-1039(1990) 및 Kay, A. B. and Corrigan, C.J.Br. Med. Bull. 48:51-64(1992)] 참조). 천식에서, 호산구 축적 및 활성화는 기관지 상피의 손상 및 수축근 매개체에 대한 과민반응과 관계되어 있다. 란테스(RANTES), 에오탁신(eotaxin) 및 MCP-3과 같은 케모킨(chemokine)은 호산구를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다(문헌[Baggiolini, M. and Dahinden, C. A.Immunol. Today.15:127-133 (1994), Rot, A. M. et al.J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) 및 Ponath, P. D. et al.J. Clin. Invest., Vol.97, #3, 604-612(1996)] 참조). 그러나, 또한 다른 백혈구 세포 유형의 이동을 유도하는 란테스 및 MCP-3과는 달리, 에오탁신은 호산구에 대해 선택적으로 화학주성이다(문헌[Griffith-Johnson, D. A. et al.Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993) 및 Jose, P. J. et al.Biochem. Biophy. Res. Commun.207, 788 (1994)] 참조). 진피내 또는 복강내 주사에 의해 투여되었든 에어로졸 흡입에 의해 투여되었든, 특정 호산구 축적이 에오탁신의 투여 부위에서 관찰되었다(문헌[Griffith-Johnson, D.A et al.Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167(1993); Jose, P. J. et al.J. Exp. Med.179, 881-887(1994); Rothenberg, M. E. et al.J. Exp. Med.181, 1211 (1995) 및 Ponath. P. D.J. Clin. Invest., Vol.97, #3, 604-612 (1996)] 참조).
덱사메타손, 메스프레드니솔론 및 하이드로코르티손과 같은 부신피질호르몬은 기관지천식을 포함한 많은 호산구-관련 질병을 치료하는데 사용되어 왔다(문헌[R.P. Schleimer et al.,Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)] 참조). 부신피질호르몬은 상기 질환에서 IL-5, IL-3 매개된 호산구 생존을 저해하는 것으로 여겨진다. 그러나, 부신피질호르몬의 장기 사용은 환자에게 녹내장, 골다공증 및 성장 지연과 같은 부작용을 일으킬 수 있다(문헌[Hanania N. A et al.,J. Allergy and Clin. Immunol., Vol.96, 571-579 (1995) 및 Saha M. T. et al.,Acta Paediatrica, Vol.86, #2, 138-142 (1997)] 참조). 따라서, 이러한 바람직스럽지 못한 부작용을 초래하지 않고 호산구 관련 질환을 치료하는 대체 수단을 찾는 것이 바람직하다.
최근에는, CCR-3 수용체는 에오탁신, 란테스 및 MCP-3에 대한 반응을 위해 호산구를 사용하는 중요한 케모킨 수용체로서 확인되었다. 마우스 프리-β 림프종라인으로 트랜스펙팅된 경우, CCR-3 결합 에오탁신, 란테스 및 MCP-3은 이들 세포 상에 에오탁신, 란테스 및 MCP-3에 대한 화학주성 반응을 부여한다(문헌[Ponath. P.D. et al.J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)] 참조). CCR-3 수용체는 호산구, T-세포(아형 Th-2), 호염구 및 비만세포 상에서 발현되고, 에오탁신에 대해 매우 선택적이다. 항-CCR-3 mAb를 사용한 호산구의 전처리가 에오탁신, 란테스 및 MCP-3에 대한 호산구 화학주성을 완전히 억제하는 것으로 연구에 의해 밝혀졌다(문헌[Heath H. et al.J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)] 참조).
란테스, MCP-3 및 에오탁신과 결합하는 CCR-3 수용체의 능력을 차단시킴으로써 호산구의 점증을 예방하는 것이 호산구-매개된 염증성 질환의 치료를 위한 방법으로 제공되어야 한다.
따라서, 본 발명은 에오탁신과 CCR-3 수용체의 결합을 억제시킴으로써 천식과 같은 호산구에 의해 유발되는 질환과 싸울 수 있는 수단을 제공하는 신규한 피롤리딘 유도체에 관한 것이다.
발명의 요약
제 1 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 전구약물, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
Z는 -N- 또는 -(N+R)-X-이고, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 시아노알킬이며, X-는 약학적으로 허용가능한 반대이온이고;
Ar1및 Ar2는 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
A는
(I) B가 (i) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; 또는 (ii) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(O)-이고, 여기서 R2는 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고; R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이거나; 또는
(II) B가 (i) 결합; (ii) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; (iii) 알케닐렌 쇄; 또는 (iv) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(S)-, -N(R2)C(O)N(R3)-, -N(R2)C(S)N(R3)-, -N(R2)SO2-, -N(R2)SO2N(R3)-, -N(R2)C(O)O- 및 -OC(O)N(R3)-로부터 선택된 기이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고; R2, R4, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
제 2 태양에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한 약학 조성물을제공한다.
제 3 태양에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는, CCR-3 수용체 길항제의 투여에 의해 치료가능한 포유동물 질환의 치료 방법을 제공한다.
제 4 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 CCR-3 수용체 길항제인 특정한 피롤리딘 유도체, 이들을 함유한 약학 조성물, 이들의 사용방법 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
달리 언급하지 않으면, 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 펜틸 등을 의미한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 함유한, 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알케닐렌"은 적어도 하나의 이중결합을 함유한 탄소수 2 내지 6의 선형 2 가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 2 가 탄화수소 라디칼, 예를들어 에테닐렌, 2,4-펜타디에닐렌 등을 의미한다.
"알키닐렌"은 적어도 하나의 삼중결합을 함유한 탄소수 2 내지 6의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에티닐렌, 프로피닐렌 등을 의미한다.
"아실"은 R이 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 -C(O)R 라디칼, 예를 들어 아세틸, 벤조일, 테노일 등을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 바람직하게는 플루오로 및 클로로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일한 또는 다른 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들어 -CH2Cl-, -CF3-, -CH2CF3, -CH2CCl3등을 의미한다.
"사이클로알킬"은 고리탄소수 3 내지 6의 포화 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로헥실 등을 의미한다.
"일치환된아미노"는 R이 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 -NHR 라디칼, 예를 들어 메틸아미노, (1-메틸에틸)아미노, 페닐아미노 등을 의미한다.
"이치환된아미노"는 R 및 R'가 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 -NRR' 라디칼이다. 대표적인 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"아릴"은 고리원자수 6 내지 10의 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴 고리는 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 헤테로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록실아미노, -OR(여기서, R은 수소, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬임), -S(O)nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노임), -NRC(O)R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임), -NRSO2R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노임), -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임), -COOR(여기서, R은 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬임), -(알킬렌)-COOR(여기서, R은 수소, 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬임), 알킬렌디옥시, 옥시-C2-C3-알킬렌, -CONR'R" 또는 -(알킬렌)-CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 수소, 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌디옥시"는 페닐의 인접한 2 개의 탄소원자에 부착되는 식 -[-O-(CH2)n-O-]-(여기서, n은 1 또는 2임)의 2가 치환기, 예를 들어 메틸렌디옥시페닐 또는 에틸렌디옥시페닐이다.
"옥시-C2-C3-알킬렌"은 페닐의 인접한 2 개의 탄소원자에 부착되는 식 -[-O-(CH2)n-]-(여기서, n은 2 또는 3임)의 2가 치환기, 예를 들어 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시-C2-C3-알킬렌페닐의 예는 2,3-디하이드로벤조푸라닐이다.
"선택적으로 치환된 페닐"은 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, -OR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), -NRR'(여기서, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬임), -COOR(여기서, R은 수소 또는 알킬임) 또는 -CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된 페닐 기이다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리원자는 C인 고리원자수 5 내지 10의 1가 모노사이클릭또는 비사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 방향족 라디칼은 페닐 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리에 선택적으로 접합되거나, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 하이드록시아미노, -OR(여기서, R은 수소, 할로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐임), -S(O)nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 아미노, 일 또는 이치환된 아미노임), -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐임), -COOR(여기서, R은 수소, 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐임), -(알킬렌)-COOR(여기서, R은 수소, 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐임), 메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -CONR'R" 또는 -(알킬렌)-CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 치환된 페닐로부터 선택적으로 선택됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 보다 구체적으로, 헤테로아릴이라는 용어는 피리딜, 피롤릴, 티오펜, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아다아졸릴, 인돌릴, 카바졸릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속살졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 9H-1,3,4,9-테트라아자플루오렌 및 그의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, -OR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), -NRR'(여기서, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬임), -COOR(여기서, R은 수소 또는 알킬임) 또는 -CONR'R"(여기서, R' 및 R"은 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 티오펜, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 인돌릴, 카바졸릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라닐, 9H-1,3,4,9-테트라아자플루오렌 고리를 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 1 또는 2 개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C 원자인, 고리원자수 3 내지 8의 포화 또는 불포화 사이클릭 라디칼을 의미하고, 여기서 1 또는 2 개의 C 원자는 선택적으로 카보닐 기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로 고리는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 시아노, 아실, 아실아미노, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, -COOR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), -XR(여기서, X는 O 또는 S(O)n이고, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임), 또는 -CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, 피페라지노, 피롤리디노 등을포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알킬"은 N, O, S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자를 함유한 치환기를 포함하는 상기 정의된 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 치환기는 -NRaRb, -ORa또는 -S(O)nRc를 포함하고, 여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 -COR(여기서, R은 알킬임)이고, Rb는 수소, 알킬, -SO2R(여기서, R은 알킬 또는 하이드록시알킬임), -SO2NRR'(여기서, R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬임), -CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택됨)이고, Rc는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다. 대표적인 예는 2-메톡시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 벤질옥시메틸, 티오펜-2-일티오메틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 1 또는 2 개의 하이드록시 기로 치환된 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하되, 2 개의 하이드록시 기가 존재한다면 둘다 동일한 탄소원자상에 존재하지 않는다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸이다.
"사이클로알킬알킬"은 Ra가 알킬렌 기이고, Rb가 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기인 -RaRb라디칼, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실프로필, 3-사이클로헥실-2-메틸프로필 등을 의미한다.
"아르알킬"은 Ra가 알킬렌 기이고, Rb가 상기 정의된 바와 같은 아릴 기인 -RaRb라디칼, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등을 의미한다.
"알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 R이 각각 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 할로알킬인 -OR 라디칼, 예를 들어 메톡시 등을 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 그 이후에 기술된 사실 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어날 필요는 없고, 상기 기술내용이 상기 사실 또는 상황이 일어난 경우 및 상기 사실 또는 상황이 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 선택적으로 일- 또는 이치환된 헤테로사이클로 기"는 알킬이 존재할 수도 있지만 반드시 존재할 필요는 없고, 그 기술내용은 헤테로사이클로 기가 알킬 기로 일- 또는 이치환된 상태 및 헤테로사이클로 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상태를 포함하는 것을 의미한다.
"아미노-보호 기"는 합성 과정 중 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하고자 의도된 유기 기들, 예를 들어, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), t-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로아세틸 등을 의미한다.
동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 특성 또는 순서, 또는 공간상의 원자 배치가 다른 화합물을 "이성질체"라고 부른다. 공간상 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체"라고 부른다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 부르고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체"라고 부른다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어 탄소원자가 4 개의 다른 기에 결합된다면, 한쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징지워질 수 있고, 칸 및 프레로그(Cahn & Prelog)의 R- 및 S-배열 규칙, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방법에 의해 기술되고, 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+)-이성질체 또는 (-)-이성질체)으로서 지칭된다. 키랄 화합물은 각각의 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유한 혼합물을 "라세믹 혼합물"이라고 부른다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 각각 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 그의 혼합물로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 R1치환기가 알킬이면, 알킬이 부착된 탄소는 비대칭 중심이고, 화학식 I의 화합물은 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로 존재할 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 각각의 거울상이성질체 및 혼합물 모두, 라세믹 등을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간 약학 용도 이외에 수의학 용도에도 적합한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 이상의 상기 부형제를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 반대이온"은 관련되고 약학적으로 허용가능한 물질의 전하와 반대인 전하를 갖는 이온을 의미한다. 대표적인 예는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트, p-톨릴설포네이트, 트리플루오로아세테이트 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염은:
(1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 함께형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기 산과 함께 형성된 산 부가 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위한 경우 형성된 염을 포함한다.
"이탈기"는 합성 유기화학에서 이탈기와 통상적으로 관련된 의미를 갖고, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 할로겐, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 에스테르 또는 아미노, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로설포닐옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록시아미노 등을 포함한다.
"전구-약물"은 약물이 포유동물 객체에 투여된 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의전구약물은 변형물이 생체내에서 분열되어 모 화합물을 방출시킬 수 있는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 하이드록시, 설프히드릴 또는 아미노 기가 생체내에서 분열되어 각각의 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프히드릴 기를 재생성시킬 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물에 있는 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"질병을 치료하는" 또는 "질병의 치료"는
(1) 질병을 예방하는 것, 즉 질병에 노출되거나 걸릴 수 있지만 아직 상기 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에게 질병의 임상 증상이 발현되지 않도록 하는 것,
(2) 질병을 억제시키는 것, 즉 질병 또는 그의 임상 증상의 발현을 정지시키거나 감소시키는 것, 또는
(3) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병 또는 그의 임상 증상을 퇴행시키는 것을 포함한다.
"치료 효과량"은 질병을 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 경우, 상기 질병의 치료에 효력을 미치기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질병 및 질병의 경중도, 및 치료할 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 다양할 수 있다.
본원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC에 기초한다.
피롤리딘 고리의 번호매김은 다음과 같고:
본 발명의 화합물의 명칭은 다음과 같다:
Z가 -N-이고, Ar1이 3,4-디클로로페닐이고, Q가 -CH2-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCO-이고, B가 -(CH2)2-이고, Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물은 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]프로피온아미드로 명명된다.
Z가 -N-이고, Ar1이 3,4-디클로로페닐이고, Q가 -CH2-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCO-이고, B가 -CH2S-이고, Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물은 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드로 명명된다.
Z가 -N-이고, Ar1이 3,4-디클로로페닐이고, Q가 -CH2-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCO-이고, B가 -CH2O-이고, Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물은 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일옥시]아세트아미드로 명명된다.
Z가 -N-이고, Ar1이 3,4-디클로로페닐이고, Q가 -CH2-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCO-이고, B가 -CH2N-이고, Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물은 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일아미노]아세트아미드로 명명된다.
Z가 -N-이고, Ar1이 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, Q가 -CH2-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCO-이고, B가 -CH2S-이고, Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물은 N-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드로 명명된다.
Z가 -N-이고, Ar1이 3,4-디클로로페닐이고, Q가 -CH2-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCO-이고, B가 -CH2-이고, Ar2가 4-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물은 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드로 명명된다.
Z가 -N-이고, Ar1이 3,4-디클로로페닐이고, Q가 -CH2-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCONH-이고, B가 결합이고, Ar2가 4-메톡시페닐인 화학식 I의 화합물은 1-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-3-(4-메톡시페닐)우레아로 명명된다.
본 발명의 대표적인 화합물
I. Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCO-인 화학식 I의 대표적인 화합물은 하기 표 1a 내지 1h에 나타내었다.
II. Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCONH-인 화학식 I의 대표적인 화합물은 하기 표 2a 내지 2b에 나타내었다.
III. Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -NHC(S)NH-인 화학식 I의 대표적인 화합물은 하기 표 3a에 나타내었다.
IV. Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -NHSO2-인 화학식 I의 대표적인 화합물은 하기 표 4a에 나타내었다.
V. Z가 -(NR5)-이고, R1이 수소이고, A가 -NHCONH-인 화학식 I의 대표적인 화합물은 하기 표 5a에 나타내었다.
바람직한 실시태양
본 발명의 가장 넓은 정의는 본 발명의 제 1 태양으로서 상기 기술되었지만, 하기 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
화학식 I
(I) 한 바람직한 화합물의 군은 R1이 수소이고; A가 -NHCO-인 것이다.
상기 군 내에서, 더욱 바람직한 화합물의 군은 (a) Z가 -N-이고; Ar1이 나프틸 또는 치환된 페닐 고리인 것이다.
이러한 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군 내에서, 더욱 더 바람직한 화합물의 군은
피롤리딘 고리의 C-3 탄소의 입체화학이 (S)이고;
Q가 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고, 바람직하게는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이고;
B가 -CH2-이고;
Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 알킬렌디옥시, 옥시-C2-C3-알킬렌, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고, 바람직하게는 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
Ar2가 아릴 고리, 바람직하게는 알콕시, 알킬티오, 할로, 아미노, NHC(O)R'(여기서, R'는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐임), 하이드록시 또는 -SO2Me으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리, 또는 바람직하게는 메틸, 메틸티오, 하이드록시, 메톡시, 아세틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 NHC(O)R'(여기서, R'는 메틸 또는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리임)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 것이다.
상기 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군 내에서, 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, 가장 바람직하게는 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐이고;
Ar2가 페닐, 3-(2,5-디플루오로-4-클로로페닐카보닐아미노)페닐, 4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐카보닐아미노)페닐, 3-(2,4-디메톡시페닐카보닐아미노)페닐, 3-(페닐카보닐아미노)페닐, 3-아세틸아미노페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-하이드록시-3-메톡시페닐이고, 가장바람직하게는 3-(2,5-디플루오로-4-클로로페닐카보닐아미노)페닐, 3-아세틸아미노페닐, 3-(2,4-디메톡시-페닐카보닐아미노)페닐 또는 3-(페닐카보닐아미노)페닐인 것이다.
(b) (I) 군에서 두 번째로 더욱 바람직한 화합물의 군은 Z가 -N-이고; B가 알킬렌 쇄, 바람직하게는 -(CH2)2인 것이다.
상기 더욱 바람직한 군 내에서, 더욱 더 바람직한 화합물의 군은
피롤리딘 고리의 C-3 탄소의 입체화학이 (S)이고;
Q가 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고, 바람직하게는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이고;
Ar1이 나프틸 또는 치환된 페닐 고리인 것이다.
이러한 더욱 바람직한 군 및 더욱 더 바람직한 군 내에서, 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 알킬렌디옥시, 옥시-C2-C3-알킬렌, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고; 바람직하게는 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고; 더욱 바람직하게는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, 가장 바람직하게는 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 것이다.
상기 바람직한 군, 더욱 바람직한 군 및 특히 바람직한 군 내에서, 더욱 더 바람직한 화합물의 군은
(i) Ar2가 알킬, 또는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 알케닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 벤조푸란-2-일로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리이고, 바람직하게는 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐, 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리이고, 가장 바람직하게는 피리미딘-2-일, 5-(벤조푸란-2-일)피리미딘-2-일, 5-페닐피리미딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)피리디민-2-일, 5-(4-디메틸아미노페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-비닐페닐)피리미딘-2-일, 또는 5-(4-플루오로페닐)-피리미딘-2-일인 것이다.
또다른 특히 바람직한 화합물의 군은
(ii) Ar2가 알킬, 또는 알킬, 할로 또는 -SO2R(여기서, R은 알킬, 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노임)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴 고리이고, 바람직하게는 메틸, 또는 메틸, 2-프로필, 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 -SO2NH2로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이고, 더욱 바람직하게는 1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일, 1-[4-(2-프로필)페닐]피라졸-4-일, 1-(4-아미노설포닐페닐)피라졸-4-일 또는 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일인 것이다.
(iii) 세 번째로 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar2가 피리딜, 바람직하게는 4-피리딜; 퀴녹살린, 바람직하게는 퀴녹살린-2-일; 또는 9H-1,3,4,9-테트라아자플루오렌, 바람직하게는 9H-1,3,4,9-테트라아자-플루오르-2-엔인 것이다.
(c) (I) 군에서, 세 번째로 더욱 바람직한 화합물의 군은 Z가 -N-이고; B가 -CH2S-인 것이다.
상기 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군 내에서, 더욱 더 바람직한 화합물의 군은
피롤리딘 고리의 C-3 탄소의 입체화학이 (S)이고;
Q가 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고, 바람직하게는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이고;
Ar1이 나프틸 또는 치환된 페닐 고리인 것이다.
상기 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군 내에서, 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 알킬렌디옥시, 옥시-C2-C3-알킬렌, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고; 바람직하게는 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고; 더욱 바람직하게는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, 가장 바람직하게는 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 것이다.
상기 바람직한 군, 더욱 바람직한 군 및 특히 바람직한 군 내에서, 더욱 더 바람직한 화합물의 군은
(i) Ar2가 알킬, 또는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 알케닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 벤조푸란-2-일로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리이고, 바람직하게는 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐 또는 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리이고, 가장 바람직하게는 피리미딘-2-일, 5-(벤조푸란-2-일)피리미딘-2-일, 5-페닐피리미딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)피리디민-2-일, 5-(4-디메틸아미노페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-비닐페닐)피리미딘-2-일 또는 5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일인 것이다.
(ii) 또다른 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar2가 알킬, 또는 알킬, 할로 또는 -SO2R(여기서, R은 알킬, 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노임)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴 고리이고, 바람직하게는 메틸, 또는 메틸, 2-프로필, 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 -SO2NH2로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이고, 더욱 바람직하게는 1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일, 1-(4-메톡시페닐)피라졸-4-일, 1-[4-(2-프로필)페닐]피라졸-4-일, 1-(4-아미노설포닐페닐)피라졸-4-일 또는 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일인 것이다.
(iii) 세 번째로 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar2가 피리딜, 바람직하게는 4-피리딜; 퀴녹살린, 바람직하게는 퀴녹살린-2-일; 또는 9H-1,3,4,9-테트라아자플루오렌, 바람직하게는 9H-1,3,4,9-테트라아자-플루오르-2-엔인 것이다.
(d) (I) 군에서, 네 번째로 더욱 바람직한 화합물의 군은 Z가 -N-이고; B가 -CH2O-인 것이다.
상기 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군 내에서, 더욱 더 바람직한 화합물의 군은
피롤리딘 고리의 C-3 탄소의 입체화학이 (S)이고;
Q가 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고, 바람직하게는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-이고;
Ar1이 나프틸 또는 치환된 페닐 고리인 것이다.
상기 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군 내에서, 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 알킬렌디옥시, 옥시-C2-C3-알킬렌, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고, 바람직하게는 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고, 더욱 바람직하게는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, 가장 바람직하게는 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 것이다.
상기 바람직한 군, 더욱 바람직한 군 및 특히 바람직한 군 내에서, 더욱 더 바람직한 화합물의 군은
(i) Ar2가 알킬, 또는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 알케닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 벤조푸란-2-일로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리이고, 바람직하게는 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐 또는 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리이고, 가장 바람직하게는 피리미딘-2-일, 5-(벤조푸란-2-일)피리미딘-2-일, 5-페닐피리미딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)피리디민-2-일, 5-(4-디메틸아미노페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-비닐페닐)피리미딘-2-일, 또는 5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일인 것이다.
(ii) 또다른 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar2가 알킬, 또는 알킬, 할로 또는 -SO2R(여기서, R은 알킬, 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노임)로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴 고리이고, 바람직하게는 메틸, 또는 메틸, 2-프로필, 플루오로, 클로로, 메톡시 또는 -SO2NH2로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이고, 더욱 바람직하게는 1-(4-메틸페닐)피라졸-4-일, 1-(4-메톡시페닐)피라졸-4-일, 1-[4-(2-프로필)페닐]피라졸-4-일, 1-(4-아미노설포닐페닐)피라졸-4-일 또는 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-일인 것이다.
(iii) 세 번째로 특히 바람직한 화합물의 군은
Ar2가 피리딜, 바람직하게는 4-피리딜; 퀴녹살린, 바람직하게는 퀴녹살린-2-일; 또는 9H-1,3,4,9-테트라아자플루오렌, 바람직하게는 9H-1,3,4,9-테트라아자-플루오르-2-엔인 것이다.
(e) (I) 군에서, 다섯 번째로 더욱 바람직한 화합물의 군은 Z가 -N-이고; B가 -CH2N-인 것이다.
(II) 또다른 바람직한 화합물의 군은 Z가 -N-이고; R1이 수소이고; A가 -NHCONH-인 것이다.
상기 바람직한 (II) 군 내에서, 더욱 바람직한 화합물의 군은 B가 결합인 것이다.
상기 바람직한 군 및 더욱 바람직한 군 내에서, 특히 바람직한 화합물의 군은
피롤리딘 고리의 C-3 탄소의 입체화학이 (S)이고;
Q가 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄이고, 바람직하게는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이고;
Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;바람직하게는 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸렌디옥시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 나프틸 또는 페닐이고; 더욱 바람직하게는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2-나프틸, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, 가장 바람직하게는 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐이고;
Ar2가 아릴 고리이고, 바람직하게는 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고, 바람직하게는 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고; 더욱 바람직하게는 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐인 것이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시태양은 다음과 같다:
(Z) Z가 -N-이고; R1이 수소이고; A가 -NHC(O)-인 본 발명의 제 1 태양으로서 정의된 화학식 I의 화합물.
(1) Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 치환된 나프틸 또는 페닐 고리인 (Z)의 화합물.
(2) Q 및 B가 -CH2-인 (1)의 화합물.
(3) Ar2가 아릴 고리인 (2)의 화합물.
(4) Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐 고리이고;
Ar2가 알콕시, 알킬티오, 할로, 아미노, -NHC(O)R'(여기서, R'는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐임), 하이드록시 또는 -SO2Me로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 고리인 (3)의 화합물.
(5) Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 (4)의 화합물.
(6) Ar2가 메틸, 메틸티오, 하이드록시, 메톡시, 아세틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 -NHC(O)R'(여기서, R'는 메틸 또는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리임)로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 (5)의 화합물.
(7) Ar2가 페닐, 3-(2,5-디플루오로-4-클로로페닐카보닐아미노)페닐, 4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐카보닐아미노)페닐, 3-(2,4-디메톡시페닐카보닐아미노)페닐, 3-(페닐카보닐아미노)페닐, 3-아세틸아미노페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-하이드록시-3-메톡시페닐인 (6)의 화합물.
(8) Ar1이 2,3-디클로로페닐이고; Ar2가 3-플루오로-4-하이드록시페닐인 (7)의 화합물, 즉 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(S)-일메틸]-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아세트아미드.
(9) Ar1이 2,3-디클로로페닐이고; Ar2가 3-아세틸아미노페닐인 (7)의 화합물, 즉 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(S)-일메틸]-2-(3-아세틸아미노페닐)아세트아미드.
(10) Q가 -CH2-이고; B가 -(CH2)2-인 (1)의 화합물.
(11) Ar2가 헤테로아릴 고리인 (10)의 화합물.
(12) Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 (11)의 화합물.
(13) Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 (12)의 화합물.
(14) Ar2가 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐 또는 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 5-위치에 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리인 (13)의 화합물.
(15) Ar2가 피리미딘-2-일, 5-페닐피리미딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-디메틸아미노페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일 또는 5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일인 (14)의 화합물.
(16) Ar1이 2,3-디클로로페닐이고; Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 (15)의 화합물, 즉 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드.
(17) Ar1이 3,4-디클로로페닐이고; Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 (15)의 화합물, 즉 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드.
(18) Q가 -CH2-이고; B가 -CH2S-인 (1)의 화합물.
(19) Ar2가 헤테로아릴 고리인 (18)의 화합물.
(20) Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 (19)의 화합물.
(21) Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 (20)의 화합물.
(22) Ar2가 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐 또는 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 5-위치에 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리인 (21)의 화합물.
(23) Ar2가 피리미딘-2-일, 5-페닐피리미딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-디메틸아미노페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일 또는 5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일인 (22)의 화합물.
(24) Ar1이 2,3-디클로로페닐이고; Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 (23)의 화합물, 즉 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드.
(25) Ar1이 3,4-디클로로페닐이고; Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 (24)의 화합물, 즉 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드.
(26) Ar1이 3,4-메틸렌디옥시페닐이고; Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인 (24)의 화합물, 즉 N-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드.
(27) Q가 -CH2-이고; B가 -CH2O-인 (1)의 화합물.
(28) Ar2가 헤테로아릴 고리인 (27)의 화합물.
(29) Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 (28)의 화합물.
(30) Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 (29)의 화합물.
(31) Ar2가 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐 또는 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 5-위치에 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리인 (30)의 화합물.
(32) Ar2가 피리미딘-2-일, 5-페닐피리미딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-디메틸아미노페닐)피리미딘-2-일, 5-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일 또는 5-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일인 (31)의 화합물.
(33) Ar1이 2,3-디클로로페닐이고; Ar2가 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일인, 즉 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일옥시]아세트아미드인 (32)의 화합물.
(34) Ar1이 3,4-디클로로페닐이고; Ar2가 5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일인 (32)의 화합물, 즉 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드.
(35) Ar1이 2,3-디클로로페닐이고; Ar2가 5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일인 (32)의 화합물, 즉 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-[5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드.
(36) R1이 수소이고, A가 -NHC(O)NH-인 (Z)의 화합물.
(37) Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 나프틸 또는 페닐 고리인 (36)의 화합물.
(38) Q가 -CH2-이고, B가 결합 또는 -CH2-인 (37)의 화합물.
(39) Ar2가 아릴 고리인 (38)의 화합물.
(40) Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고; Ar2가 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 (39)의 화합물.
(41) Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 (40)의 화합물.
(42) Ar2가 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 (41)의 화합물.
(43) Ar2가 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐인 (42)의 화합물.
구체적으로 본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드 하이드로클로라이드 염,
N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드,
N-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드 염,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드 염,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-비페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드,
N-1-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-3-(RS)-[[2-(5-페닐피리미딘-2-일설파닐)아세틸아미노]메틸]피롤리디늄 요오다이드,
N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드,
N-[1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-메톡시벤질)피리미딘-2-일]프로피온아미드,
N-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-페닐피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드,
N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메틸티오페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드,
N-[1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드,
N-[1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-페닐피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드,
N-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피오아미드 하이드로클로라이드 염,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드,
N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피오아미드 하이드로클로라이드 염,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(S)-일메틸]-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아세트아미드,
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일메틸]-2-(3-아세틸아미노페닐)아세트아미드.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기술된 일반적인 합성 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
이들 화합물들을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀와우키), 배켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토란스), 엠카-케미(Emka-Chemie) 또는 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세인트 루이스), 메이브리지(Maybridge)(관할부: 라이안 사이언티픽(Ryan Scientific), 사우스 캐롤라이나 92960 콜럼비아 피오 박스 6469), 바이오네트 리서치 리미티드(Bionet Research Ltd.)(영국 콘월 PL32 9QZ), 메나이 오가닉스 리미티드(Menai Organics Ltd.)(영국 노오스 웨일스 귀네드), 부트 파크 리미티드(Butt Park Ltd.)(관할부: 인터킴(Interchim), 프랑스 몽트루컨 세덱스)와 같은 상업적 공급자로부터 구입가능하거나, 문헌[예를 들어,Fierser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991);Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989);Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991);March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 1992); 및Larock's Comprehensive Organic Transformation(VCH Publishers Inc., 1989)]에 기술된 방법에 따라 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 단지 예시하는 것이고, 상기 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 그 개시내용을 참고로하여 당해 기술분야의 숙련자에게 제시될 것이다.
바람직하다면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하고 이에 한정되지 않는 통상적인 방법을 이용하여, 반응의 출발물질 및 중간물질을 분리 및 정제할 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는, 통상적인 수단을 이용하여 특징지워질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성
일반적으로, Z가 -N-이고, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q, Ar1및 Ar2가 본 발명의 제 1 태양에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 3-아미노메틸-피롤리딘(Ia) 또는 (Ib), 또는 3-하이드록시메틸피롤리딘(Ic)으로부터 제조된다. Z가 -N-인 화학식 I의 화합물은 바람직하다면, 알킬화제 RX(여기서, R은 본 발명의 제 1 태양에서 정의된 바와 같고, X는 이탈기임)를 사용한 알킬화에 의해 Z가 -N+R-X-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물의 합성 및 화학식 I의 화합물로의 전환은 하기 반응식 A 내지 D 및 반응식 E 내지 K 각각에 상세히 기술되어 있다.
화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물의 합성
화학식 Ia의 화합물의 합성
R1이 수소인 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 A에 나타낸 바와 같이 제조된다.
상업적으로 구입가능한 화학식 I의 디메틸이타코네이트를 암모니아로 처리하여 4-아미노카보닐-2-피롤리딘온(2)을 생성한다. 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매에서 적합한 환원제(예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디보란 등)로 환원시켜 3-아미노메틸피롤리딘(3)을 생성한다. 벤질이민으로서 1차 아미노 기를 보호하고, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등)의 존재하에 디-t-부틸 디카보네이트로 처리하여 3-[(벤질리덴아미노메틸)-1-t-부톡시카보닐피롤리딘을 생성하고, 온건한 산성 후처리로 목적하는 화학식 Ia의 3-아미노메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘을 제공한다. 화합물 Ia를 하기 반응식 E 내지 K에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
화학식 Ib의 화합물의 합성
R1이 수소인 화학식 Ib의 화합물은 하기 반응식 B에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르(4)를 암모니아로 처리하여 3-아미노카보닐-1-벤질-2-피롤리딘온(5)을 생성한다. 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매에서 상기 화합물(5)을 적합한 환원제(예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디보란 등)로 환원시켜 3-아미노메틸-1-벤질피롤리딘(6)을 생성한다. t-부톡시카보닐로서 1차 아미노 기를 보호하고, 표준 수소화 반응 조건하에 탈벤질화하여 3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리딘(8)을 생성한다. 이어서, 화합물(8)을 화학식 Ar1-Q-Y(여기서, Y는 알데히드(-CHO) 또는 케토(R이 알킬인 -C(O)R)임)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물로 전환시키고, Boc 기를 제거한다. 화합물(8)과 Ar1-Q-Y의 반응은 환원성 아민화 반응 조건, 즉 적합한 환원제(예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 등) 및 유기산(예를 들어, 빙초산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하에 주변 온도에서 수행된다. 상기 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등)이다.
일반적으로, 화학식 Ar1-Q-Y의 화합물은 상업적으로 구입가능하다. 예를 들어, 벤즈알데히드, 아세토페논, 3,5-디클로로벤즈알데히드, 2-페닐프로피온알데히드 등은 상업적으로 구입가능하다. 이어서, 화합물 Ib를 하기 반응식 E 내지 K에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
또한, R1이 수소인 화학식 Ib의 화합물은 하기 반응식 C에 나타낸 바와 같이 제조된다.
상업적으로 구입가능한 화학식 I의 디메틸 이타코네이트를 화학식 9의 아민(여기서, Ar1은 발명의 요약에 정의된 바와 같음)으로 처리하여 화학식 10의 화합물을 생성하고, 상기 기술된 바와 같이 화학식 Ib의 화합물로 전환시킨다. 벤질아민, 3,4-디클로로벤질아민, 페네틸아민 등과 같은 화학식 9의 화합물은 상업적으로 구입가능하다.
화학식 Ic의 화합물의 합성
R1이 수소인 화학식 Ic의 화합물은 하기 반응식 D에 나타낸 바와 같이 제조된다.
1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르 (11)를 적합한 환원제(예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란 등)로 환원시켜 N-벤질-3-하이드록시메틸피롤리딘(12)을 생성한다. 촉매성 수소화 반응 조건하에 벤질 기를 제거하고, 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 탄산나트륨 등)의 존재하에 3-하이드록시메틸피롤(13)과 디-t-부틸 디카보네이트를 반응시켜 화학식 Ic의 N-t-부톡시카보닐-3-하이드록시메틸피롤리딘을 생성한다. 이어서, 화합물 Ic를 하기에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
화학식 Ia 내지 Ic의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 합성
Z가 -N-이고, R1이 수소인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 E 내지 K에 기술된 바와 같이 화학식 Ia 내지 Ic의 화합물로부터 제조된다.
A가 -N(R2)C(O)(R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 E에 기술된 바와 같이 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물로부터 제조된다:
화학식 Ia의 화합물과 화학식 14의 화합물(여기서, B는 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, X는 아실화 조건에서 이탈기, 예를 들어 할로(특히 Cl 또는 Br) 또는 하이드록시 기임)을 반응시켜 화학식 16의 화합물을 생성한다. 화학식 16의 제조에 사용되는 반응 조건은 X 기의 특징에 좌우된다. X가 하이드록시 기이면, 상기 반응은 적합한 커플링제(예를 들어, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 등)의 존재하에 수행된다. X가 할라이드이면, 상기 반응은 비-친핵성 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘, 바람직하게는 피리딘)의 존재하에 수행된다. 적합한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 등이다.
또한, 화합물 16은 산 무수물과 함께 화학식 Ia를 가열함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산 등이다. 화학식 14의 화합물, 예를 들어 4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산, 4-(아세틸페녹시)아세트산, N-페닐설포닐글리신, 2-(6-메톡시나프트-2-일)-2-메틸아세트산, 3-벤젠설포닐-프로피온산, 4-(티오펜-2-일피라졸-1-일)아세트산, 2-(1-아세틸나프트-2-일옥시)-2-메틸아세트산, 2-(4-메틸[1,2,3]티아디아졸-5-일설파닐)아세트산, 2-(퀴녹살린-2-일설파닐)아세트산은 상업적으로 구입가능하다.
화학식 16을 디클로로메탄 중 수성 산 또는 무수 산, 예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 17의 화합물을 생성하고, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 하기에 몇가지 상기 방법을 기술한다.
화학식 I의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다:
(i) 상기 기술된 바와 같이 화학식 17의 화합물과 Y가 알데히드(-CHO) 또는 케토(R이 알킬인 -C(O)R) 기인 화학식 18의 화합물을 반응시키는 방법, 또는
(ii) 화학식 17의 화합물과 Y가 알킬화 조건하에 이탈기, 예를 들어 할로(예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요오도) 또는 설포닐옥시 기(예를 들어, 메틸설포닐옥시, 4-메틸페닐설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시)인 화학식 18의 화합물과 반응시키는 방법. 상기 반응은 탄산나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 비양성자성 유기 용매이다.
일반적으로, Y가 알데히드 또는 케톤 기인 화학식 18의 화합물은 상업적으로 구입가능하다. 예를 들어, 벤즈알데히드, 아세토페논, 3,5-디클로로벤즈알데히드, 2-페닐프로피온알데히드 등은 상업적으로 구입가능하다. 아르알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 브로마이드, 3,4-디클로로벤질 브로마이드 등도 또한 상업적으로 구입가능하다. 그밖의 화합물은 알데히드, 케톤 또는 카복시 기를 알콜로 환원시키고, 적합한 할로겐화제(예를 들어, 트리페닐포스핀의 존재하에 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 카본 테트라브로마이드 등) 또는 설포닐화제(예를 들어, 메틸설포닐 클로라이드, 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 및 트리플산 무수물)로 각각 처리함으로써 적합한 출발물질, 예를 들어 페닐아세트산, 페닐프로판올, 벤질옥시에탄올, 3,5-디클로로벤즈알데히드, 2-페닐프로피온알데히드 등으로부터 제조될 수 있다. 적합한 알데히드, 케톤 또는 카복시 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란 등을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물을 상기 기술된 반응 조건을 이용하여 화학식 14 또는 15의 화합물과 반응시킴으로써 직접 제조될 수 있다.
Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -N(R2)C(O)N(R3)- 또는 -N(R2)C(S)N(R3)-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 F에 기술된 바와 같이 제조된다:
A가 우레아/티오우레아 기인 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물로부터 하기 (i), (ii) 또는 (iii) 중 하나에 의해 화학식 19의 화합물을 우선 제조함으로써 제조될 수 있다:
(i) 화학식 Ia의 화합물을 카보닐 디이미다졸/티오카보닐 디이미다졸과 같은 활성화제과 반응시키고, 1차 또는 2차 아민으로 이미다졸 기를 친핵성 치환시킨다. 상기 반응은 주변 온도에서 일어난다. 적합한 용매는 극성 유기 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등)를 포함한다;
(ii) 화학식 Ia의 화합물을 카바모일/티오카바모일 할라이드와 반응시킨다. 상기 반응은 비-친핵성 유기 염기의 존재하에 수행된다. 상기 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘이다;
(iii) 비양성자성 유기 용매(예를 들어, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등)에서 화학식 Ia의 화합물을 이소시아네이트/이소티오시아네이트와 반응시킨다.
이어서, 화합물 19를 상기 반응식 E에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
화합물(I)은 상기 (i) 내지 (iii) 단계를 수행함으로써 화학식 IIb의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다.
Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -N(R2)SO2-(여기서, R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 G에 기술된 바와 같이 제조된다:
A가 설폰아미도 기인 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 D의 방법(ii)에 기술된 반응 조건을 이용하여 화학식 Ia의 화합물을 설포닐 할라이드와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 생성하고, 이어서 상기 반응식 E에서 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
설포닐 할라이드는 상업적으로 구입가능하거나, 문헌[(1) Langer, R. F.;Can. J. Chem., 61, 1583-1592, (1983); (2) Aveta, R. et al.;Gazetta Chimica Italiana, 116, 649-652, (1986); (3) King, J. F and Hillhouse, J. H.;Can. J. Chem.,54, 498, (1976); 및 (4) Szymonifka, M. J. and Heck, J. V.;Tet. Lett., 30, 2869-2872, (1989)]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -N(R2)SO2N(R3)-(여기서, R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 H에 기술된 바와 같이 제조된다:
A가 설파미드 기인 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 E의 방법(ii)에 기술된반응 조건을 이용하여 화학식 Ia의 화합물을 설파모일 할라이드와 반응시켜 화학식 21의 화합물을 생성하고, 이어서 상기 반응식 C에서 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
설파모일 할라이드는 상업적으로 구입가능하거나, 문헌[Graf, R;German Patent,931225 (1952) 및 Catt, J. D. and Matler, W. L.;J. Org. Chem., 39, 566-568, (1974)]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -N(R2)C(O)O-(여기서, R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 기술된 바와 같이 제조된다:
A가 카바메이트 기인 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 카보닐 디이미다졸과 같은 활성화제와 반응시키고, 이어서 이미다졸 기를 화학식 22의 알콜로 친핵성 치환 반응시켜 우선 화학식 Ia의 화합물을 화학식 23의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 주변 온도에서 일어난다. 적합한 용매는극성 유기 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등)를 포함한다. 이어서, 화학식 23의 화합물을 상기 반응식 E에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
벤질 알콜, 3-벤질프로판올 등과 같은 화학식 22의 알콜은 상업적으로 구입가능하다.
Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -OC(O)N(R3)-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 J에 기술된 바와 같이 제조된다:
A가 역 카바메이트 기인 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물을 카보닐 디이미다졸과 같은 활성화제와 반응시키고, 이어서 이미다졸 기를 화학식 24의 아민으로 친핵성 치환 반응시켜 우선 화학식 Ic의 화합물을 화학식 25의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 주변 온도에서 일어난다. 적합한 용매는 극성 유기 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등)를 포함한다. 이어서, 화학식 25의 화합물을 상기 반응식 E에서 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
상기 방법은 화학식 Ib의 화합물로부터 직접 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 것으로 숙련자들에게 인지될 것이다.
Z가 -N-인 화학식 I의 화합물에서 Z가 -N + R-X - -인 상응하는 화학식 I의 화합물로의 합성
Z가 -N+R-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 K에 나타낸 바와 같이 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 요오드화메틸, 요오드화에틸 등과 같은 순수한 요오드화알킬과 함께 교반함으로써 Z가 -N+R-(여기서, R은 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 또는 시아노알킬 기임)이고, X-가 요오드인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
도웩스(Dowex) 1x8-50과 같은 적합한 이온 교환 수지를 사용함으로써 요오다이드 염을 상응하는 클로라이드 염으로 전환시킨다.
본 발명의 화합물은 CCR-3 수용체 길항제이고, 란테스, 에오탁신, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4와 같은 CCR-3 케모킨에 의한 호산구 점증을 억제시킨다. 본 발명의 화합물 및 이들을 함유한 조성물은 호흡기성 알레르기성 질환, 예를 들어, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴(예를 들어, 만성 호산구성 폐렴); 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염); 및 피부염 및 습진과 같은 건선 및 염증성 피부 질환을 포함하는 호산구-유도성 질환, 예를 들어 염증성 질환 또는 알레르기성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성은 실시예 14, 15 및 16에 좀더 상세히 기술된 바와 같이 리간드 결합 및 화학주성 분석과 같은 시험관내 분석에 의해 측정되었다. 생체내 활성은 실시예 17에 좀더 상세히 기술된 바와 같이 Balb/c 마우스 모델에서 오발부민 유도된 천식(Ovalbumin induced Asthma)으로 분석하였다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 시약에 대한 허용된 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제량은 치료할 질환의 경중도, 객체의 나이 및 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경료 및 형태, 기타 인자와 같은 수많은 인자에 좌우될 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 20 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70 kg인 사람에게 투여하기 위한 복용 범위는 가장 바람직하게는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g일 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로 중 임의의 하나에 의해 약학 조성물로서 투여된다: 경구, 흡입(예를 들어, 코 또는 경구 흡입) 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하내) 투여. 바람직한 투여 방법은 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 통상적인 1일 복용법을 이용한 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속적 방출 제제, 용액, 현탁액, 리포솜, 엘릭시르 또는 기타 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 화합물의 또다른 바람직한 투여 방법은 흡입이다. 천식 및 기타 유사한 또는 관련된 호흡기도 질환과 같은 질환을 치료하기 위해 치료제를 호흡기도에 직접 전달하는데 효과적인 방법이다(미국 특허 제 5,607,915 호 참조).
제제의 선택은 약물 투여 방식 및 약물의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 좌우된다. 흡입을 통한 전달의 경우, 화합물은 액체 용액 또는 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제제화되고, 투여를 위한 적합한 디스펜서에 적재될 수 있다. 3 가지 유형의 약학적 흡입 장치, 즉 분무형 흡입기, 계량-복용량 흡입기(metered-dose inhaler; MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)가 있다. 분무형 장치는 치료제(액체 형태로 제제됨)가 환자의 호흡기도에 운반되는 미스트(mist)로서 분무되도록 하는 고속 공기류를 생성한다. MDI는 전형적으로 압축된 기체로 패키징된 제제를 갖는다. 작동시, 상기 장치는 압축된 기체에 의해 치료제의 측정량을 방출시켜, 약제의 설정량을 투여하는 신뢰성 있는 방법을 제공한다. DPI는 그 장치에 의해 호흡하는 동안 환자의 호흡 공기류에 분산될 수 있는 자유유동성 분체의 형태로 치료제를 투여한다. 자유유동성 분체를 달성하기 위해서, 치료제는 부형제, 예를 들어 락토오스를 사용하여 제제화된다. 치료제의 측정량을 캡슐 형태로 저장하고, 각각의 작동으로 환자에게 투여한다. 최근에, 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 낮은 생체이용률을 나타내는 약물을 위한 약학 제제가 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288 호는 활성 물질이 거대 분자의 가교결합된 매트릭스에 지지된 10 내지 1,000 nm 크기 범위의 입자를 갖는 약학 제제를 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호는 표면 개질제의 존재하에 약물이 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고, 이어서 액체 매질에 분산되어 매우 높은 생체이용률을 나타내는 약학 제제를 생성하는 약학 제제의 제조법을 기술하고 있다.
조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합한 화학식 I의 화합물로 이루어진다. 허용가능한 부형제는 비-독성, 보조 투여제이고, 화학식 I의 화합물의 치료 이점에 역효과를 나타내지 않는다. 상기 부형제는 일반적으로 당해 기술분야의 숙련자가 사용가능한 임의의 고체, 액체 또는 반고체일 수 있고, 에어로졸 조성물의 경우 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학 부형제는 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 탈지 분유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 오일을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어 땅콩 기름, 대두유, 광유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다.
압축된 기체는 에어로졸 형태로 본 발명의 화합물을 분산시키는데 사용될 수 있다. 상기 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
비경구 또는 경구 전달을 위한 약물의 리포솜성(liposomal) 제제의 경우, 약물 및 지질을 적합한 유기 용매, 예를 들어 t-부탄올, 사이클로헥산(1 % 에탄올)에 용해시킨다. 상기 용액을 동결건조시키고 지질 혼합물을 수성 완충용액에 현탁시켜 리포솜을 형성시킨다. 필요하다면, 음파처리에 의해 리포솜 크기를 감소시킬 수 있다(문헌[Frank Szoka, Jr. and Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles(Liposomes)",Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508 (1980), and D.D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes",Trends in Biotech., 16:467-608, (1998)] 참조).
기타 적합한 약학적 부형제 및 그들의 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기술되어 있다.
제제의 화합물의 양은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량%(wt%)를 기준으로 하여 총 제제를 기준으로 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 99.99 중량%를 함유할 것이다. 바람직하게, 상기 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 양으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제는 실시예 13에 기술되어 있다.
실시예 1
3-(RS)-아미노메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘의 합성
단계 1
용융된 디메틸 이타코네이트(150 g, 0.95 mol)를 실온에서 메탄올 중 무수 암모니아 용액(7M, 1000 mL, 7 mol)에 첨가하였다. 반응 용기를 파라필름으로 밀봉하고, 바늘을 사용하여 구멍을 만들었다. 상기 용액을 3 일 동안 방치한 후, 고형물을 여과하고, 찬 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 순수한 4-아미노카보닐피롤리딘-2-온(150 g)을 수득하였다.
단계 2
질소하에 1 L 플라스크에 있는 저온(0 ℃) 무수 테트라하이드로푸란 100 mL 중 4-아미노카보닐피롤리딘-2-온(20 g, 156 mmol)의 교반된 슬러리에 무수 테트라하이드로푸란(350 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(12 g, 0.32 mmol)의 용액을 적가하였다. 일단 첨가가 완결되고 수소 발생이 줄어들면, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 반응을 완결시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르(300 mL)를 첨가하였다. 충분한 포화 Na2SO4를 1 시간에 걸쳐 적가하여 과량의 수소화물의 반응성을 소멸시켰다. 2 개의 상이 형성되는 것을막기 위해 과량의 물은 피하였고, 디아민은 높은 수-가용성이다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로푸란 중 15 % 메탄올을 사용하여 충분히 세척한다. 모아진 세척액을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 잔류물을 진공하에 증류시켜 무색 이동성 오일로서 순수한 3-(RS)-아미노메틸피롤리딘(7.6 g)을 수득하였다.
단계 3
벤즈알데히드(5.3 g, 50 mmol)를 질소하에 실온에서 250 mL 플라스크내의 톨루엔(무수, 100 mL) 중 3-아미노메틸-피롤리딘(5.0 g, 50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 딘-스탁(Dean-Stark) 장치 및 콘덴서를 장착하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디-t-부틸디카보네이트(5.3 g, 50 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 1M HaHSO4(80 mL, 80 mmol, 1.6 당량)로 희석시키고, 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 세척하여 원하지 않는 유기 부생성물을 제거하고, 이어서 1M NaOH를 사용하여 pH 7로 염기화하였다. 또한 에테르 또는 에틸 아세테이트로 추출하여 추가의 원하지 않는 부생성물을 제거하였다. 이어서, 수성 용액을 1M NaOH를 사용하여 강한 염기성(pH 12)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로서 추가 정제없이 직접 사용되는 3-(RS)-아미노메틸-1-t-부톡시카보닐-피롤리딘(80 내지 90 %)을 수득하였다.
실시예 2
3-(S)-아미노메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘의 합성
단계 1
(S)-피롤리딘올(30 g, 0.34 mol)을 물/디옥산(400 mL/300 mL)의 혼합물에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(120 mL, 0.69 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 디옥산(100 mL) 중 디-t-부틸디카보네이트(90 g, 0.41 mol, 1.2 당량)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르과 물로 층분리하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 3.0으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 모으고 염수로 세척하였다. 생성된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 플래시 크로마토그래피(메탄올/CH2Cl2:15/85)에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 (S)-1-(t-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시피롤로딘(40 g)을 수득하였다.
단계 2
(S)-1-(t-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시피롤로딘(40 g, 0.21 mol)을 N,N-디이소프로필-에틸아민(73 mL, 0.42 mol, 2 당량)의 존재하에 무수 메틸렌 클로라이드(400 mL)에 용해시키고, 얼음 욕을 사용하여 냉각시켰다. 상기 용액을 30 분에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드(18 mL, 0.23 mol, 1.1 당량)로 처리하고, 이어서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해시켰다. 생성된 유기 용액을 5 % NaHCO3, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 오일로서 추가 정제없이 직접 사용되는 (S)-1-(t-부톡시카보닐-아미노)-3-메탄설포닐옥시피롤리딘(39 g)을 수득하였다.
단계 3
(S)-1-(t-부톡시카보닐아미노)-3-메탄설포닐옥시피롤리딘(39 g, 0.15 mol)을 아세토니트릴(250 mL) 및 테트라-n-부틸암모늄 시아나이드(75 g, 0.28 mol, 1.9 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65 ℃에서 6 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3(500 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 톨루엔(750 mL 및 300 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물로 세척하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 생성하였다. 상기 조질 물질을 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 (S)-1-(t-부톡시카보닐아미노)-3-시아노피롤리딘(13.5 g)을 수득하였다.
단계 4
3 % NH4OH/메탄올 50 mL 중 (S)-1-(t-부톡시카보닐아미노)-3-시아노피롤리 딘(13.5 g, 67 mmol) 및 랜니(Raney) 니켈(0.5 g, 물 중 50 % 슬러리)의 용액을 H2분위기에서 40 psi로 가압하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 잔류물을 메탄올 100 mL로 세척하였다. 여액을 농축시켜 건조하여 오일로서 (S)-1-(t-부톡시카보닐아미노)-3-아미노메틸피롤리딘 (10 g)을 수득하였다.
(S)-피롤리딘올(1)을 (R)-피롤리딘올(1)로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 (R)-1-(t-부톡시카보닐아미노)-3-아미노메틸피롤리딘 (10 g)을 생성하였다.
실시예 3
3-(RS)-아미노메틸-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘의 합성
단계 1
순수한 3,4-디클로로벤질아민(18 g, 114 mmol)을 실온에서 메탄올(200 mL) 중 디메틸 이타코네이트(20 g, 114 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 48 시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 생성된 고형물을 동일하게 둘로 나누고, 한 부분은 메탄올성 암모니아(7M, 300 mL, 2.1 당량)로 처리하였다. 용액을 바늘을 사용하여 구멍을 내고, 2 일 동안 방치하였다. 용매 및 생성물의 슬러리를 추가 농축시키고 여과하였다. 여과 층을 찬 메탄올로 세척하여 순수한 3-아미노카보닐-1-(3,4-디클로로벤질)-피롤리딘-2-온(18.5 g)을 수득하였다.
단계 2
무수 테트라하이드로푸란(150 mL) 중 3-아미노카보닐-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2-온의 현탁액을 질소하에 실온에서 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.9 g, 128 mmol, 2 당량)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 생성물을 환류하에 하룻밤동안 가열하고, 에테르로 희석시키고 염수로 반응을 종결시켰다. 1 시간 동안 빠르게 교반한 후, 회색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고(에틸 아세테이트로 세척), 여액을 농축시켰다. CHCl3/MeOH/NH3용액(200:25:1)으로 플리시 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 95 % 보다 높은 순도를 갖는 3-(RS)-아미노메틸-1-(3,4-디클로로-벤질)피롤리딘 화합물(6.2 g)을 수득하였다.
실시예 4
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드 하이드로클로라이드 염의 합성
단계 1
메틸 1-벤질-5-옥th-3-피롤리딘카복실레이트(50 g, 0.21 mol)를 메탄올 중암모니아 용액(7M, 400 mL, 2.8 mol)에서 교반하였다. 2 일 후, 상기 용액을 가열(50 ℃)하면서 모든 고형물이 용해된 상태로 존재하는 약 300 mL까지 농축시켰다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 생성된 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 무색 결정으로서 1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드(40 g)를 수득하였다.
단계 2
1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드(22 g, 0.1 mol)를 무수 테트라하이드로푸란(600 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(9.5 g, 0.25 mol, 2.5 당량)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 초기 비등이 가라 앉은 후, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 환류하에 가열한 후, LCMS에 의한 반응 혼합물의 분석으로 출발물질이 존재하지 않음을 확인하였다. 반응 혼합물은 포화 황산나트륨 용액의 적가에 의해 반응 종결되고, 추가의 비등이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 디에틸 에테르(200 mL)로 용리시켰다. 용매를 제거하여 오일로서 추가 정제없이 직접 사용되는 3-(RS)-아미노메틸-1-벤질피롤리딘(14.7 g)을 수득하였다.
단계 3
3-(RS)-아미노메틸-1-벤질피롤리딘(14.7 g, 80 mmol)을 교반하면서 메틸렌 클로라이드(400 mL)에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중 디-t-부틸 디카보네이트(16.8 g, 80 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(400 mL)에 용해시키고, NaHSO4용액(1M, 120 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 1M 수산화나트륨을 사용하여 pH 12로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 모으고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 증발시켜 직접 사용되는 1-벤질-3-(RS)-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리딘(22.5 g)을 수득하였다.
단계 4
1-벤질-3-(RS)-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리딘(22.2 g, 0.76 mol)을 메탄올 및 아세트산(1:1, 100 mL)의 혼합물에 용해시키고, 메탄올 및 아세트산(1:1, 100 mL) 중에 현탁된 탄소상 팔라듐(10 %, 4 g)으로 충전된 파(Parr) 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크를 파 환원 장치로 옮기고, 현탁액을 2 일 동안 60 psi의 수소 분위기에서 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 메탄올/메틸렌 클로라이드의 혼합물로 용리시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시켜 무색 오일로서 직접 사용되는 3-(RS)-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리딘을 수득하였다.
단계 5
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.2 g, 15 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 디클로로에탄(60 mL) 중 3-(RS)-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)피롤리딘(2.0 g, 10 mmol) 및 2,3-디클로로벤즈알데히드(1.9 g, 11 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 현탁액을 하룻밤동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 희석시키고, 1M 염산으로 반응을 종결시켰다. 수성 층을 4M 수산화나트륨을 사용하여 pH 12로 염기화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 무색 오일로서 3-(RS)-(N-t-부톡시카보닐아미노메틸)-1-(2,3-디클로로벤질)-피롤리딘(2.9 g)을 수득하였다. 상기 오일을 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 용해시키고, 순수한 트리플루오로아세트산(5 mL)으로 처리하였다. 1 시간 후, 휘발성 성분을 진공 펌프로 제거한 후, 높은 진공하에 추가 농축시켜, 추가 정제없이 직접 사용되는 3-(RS)-아미노메틸-1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘을 수득하였다.
단계 6
나트륨 에톡사이드의 용액(에탄올 중 21 % 중량/부피, 10 mL, 30 mmol, 3 당량)을 순수한 에탄올(40 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)트리메티늄 과염소산염(3.3 g, 9.8 mmol)(문헌[Jutz, C.; Kirchlechner, R.; Seidel, H.Chem. Ber.102, 2301, (1969)] 참조) 및 4-아미디노부탄산 모노 HCl(1.5 g, 9.8 mmol)(문헌[McElvain, S. M.; Schroeder, J. P.J. Am. Chem. Soc., 71, 40, (1949)] 참조)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 농축시키고, 물로 희석시키고, 에테르로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 시트르산(10 g)을 사용하여 산성으로 만들었다. 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 회백색 고형물로서 3-[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로판산(1.85 g)을 수득하였다.
단계 7
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.29 g, 1.5 mmol, 1.5 당량)를 클로로포름(2 mL) 중 3-[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]프로판산(0.26 g, 1.0 mmol, 1.0 당량), 2-(RS)-아미노메틸-1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘(0.26 g, 1.0 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.20 g, 1.5 mmol, 1.5 당량), 및 디이소프로필에틸아민(0.44 mL, 2.5 mmol, 2.5 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 수산화나트륨, 물, 1M 염산, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산나트륨을 통해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중 0 % 내지 10 %의 메탄올)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유한 순수한 분획을 모아 농축시키고, 디옥산으로 희석시키고, 디옥산 중 4M HCl(0.2 mL)로 처리하였다. 용액을 높은 진공하에 농축시켜 HCl 염으로서 N-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-3-(5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일)프로피온아미드(185 mg)를 수득하였다.
실시예 5
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드의 합성
단계 1
산염화인(83 mL, 0.79 mol)을 온도가 5 ℃를 초과하지 않는 속도로 질소하에 찬, 무수 디메틸 포름아미드(100 mL)에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 4-니트로페닐아세트산(48 g, 0.26 mol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 위에 부었다. 고체 과염소산나트륨 모노하이드레이트(37 g, 0.26 mol)을 첨가하여 과염소산염으로서의 생성물의 침전을 일으킨다. 고형물을 여과하고, 찬물, 메탄올 및 에테르로 세척하여 엷은 황색 고형물로서 2-(4-니트로페닐)트리메티늄 과염소산염(81.9 g)을 수득하였다.
단계 2
나트륨 에톡사이드의 용액(에탄올 중 21 % 중량/부피, 60 mL, 180 mmol, 3 당량)을 에탄올(300 mL) 중 2-(4-니트로페닐)트리메티늄 과염소산염(20.8 g, 60 mmol) 및 4-아미디노프로피온산 모노 HCl 염(9.1 g, 60 mmol)의 현탁액에 한번에 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 에탄올, 찬 HCl, 물 및 에테르로 세척한 후, 높은 진공하에 건조시켜 베이지색 고형물로서 3-[5-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]프로판산(13.7 g)을 수득하였다.
단계 3
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(5.8 g, 30 mmol, 1.5 당량)를 클로로포름(50 mL) 중 3-[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]프로판산(6.6 g, 24 mmol, 1.2 당량), (1-t-부톡시카보닐)-3-(RS)-아미노메틸피롤리딘(4.0 g, 20 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(4.1 g, 30 mmol, 1.5 당량), 및 트리에틸아민(7.0 mL, 50 mmol, 2.5 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 디메틸포름아미드(10 mL)를 첨가하여 반응 성분을 완전히 용해시키고, 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 수산화나트륨, 물, 1M 염산, 물 및 염수로 연속해서 세척한 후, 황산나트륨을 통해 건조시키고, 농축시켜 밝은 갈색 고형물을 수득하였다. 상기 물질을 에테르로 세척하여 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-(5-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일)프로피온아미드(4.9 g)를 수득하였다.
실시예 6
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드의 합성
수소 가스(풍선 압력)를 메탄올(30 mL) 중 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드(1.0 g, 2.2 mmol)의 용액 중 Pd/C(10 %, 100 mg, 0.1 mmol, 0.05 당량)을 함유한 용기에 혼입시켰다. 1.5 시간 후, 질소를 사용하여 퍼징(purging)시킴으로써 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 황색 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 1M 염산을 사용하여 수성 층으로 용해시켰다. 수성 층을 pH 11로 염기화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 모으고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 결정성 고형물로서 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[5-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]프로피온아미드(630 mg)를 수득하였다.
실시예 7
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드의 합성
단계 1
벤즈알데히드(5.3 g, 50 mmol)를 질소하에 실온에서 250 mL 플라스크에 있는 톨루엔(무수, 100 mL) 중 3-(RS)-아미노메틸피롤리딘(5.0 g, 50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 딘-스탁 장치 및 콘텐서를 장착하고, 반응 용기를 잘 싸고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 강한 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디-t-부틸 디카보네이트(5.3 g, 50 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시킨 후, 잔류물을 1M NaHSO4(80 mL, 80 mmol, 1.6 당량)으로 희석시키고, 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 세척하고, 원하지 않는 유기 부생성물을 제거한 후, 1M NaOH를 사용하여 pH 7로 염기화하였다. 에틸 아세테이트로 한번더 추출하여 추가로 원하지 않는 부생성물을 제거하였다. 이어서, 수성 용액을 1M NaOH를 사용하여 강한 염기성(pH 12)으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 무색 오일로서 추가 정제없이 직접 사용되는 3-(RS)-아미노메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘을 수득하였다.
단계 2
메틸렌 클로라이드(15 mL) 중 3-(RS)-아미노메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘 (6.0 g, 30 mmol)을 질소하에 메틸렌 클로라이드 중 클로로아세틸클로라이드(2.4 mL, 30 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.5 mL, 32 mmol)의 저온 용액(0 ℃)에 적가하였다. 1 시간 후, 클로로아세틸 클로라이드 및 디이소프로필아민의 0.5 당량을 추가로 첨가하였다. 0 ℃에서 하룻밤동안 방치시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 신속히 세척한 후, 황산나트륨을 통해 건조시키고, 농축시켜 어두운 갈색 오일로서 추가 정제없이 사용되는 N-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-클로로아세트아미드를 수득하였다.
단계 3
나트륨 에톡사이드의 용액(에탄올 중 21 % 중량/부피, 15 mL, 45 mmol, 1.5 당량)을 에탄올(200 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)트리메티늄 과염소산염(10.0 g, 30 mmol) 및 티오우레아(3.0 g, 40 mmol, 1.3 당량)의 현탁액에첨가하였다(문헌[Krecmerova, M.; Hrebabecky, H.; Masojidkova, M.; Holy, A.Collect. Czech. Chem. Commun., 61, 458, (1996)] 참조). 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 추가량의 티오우레아 및 나트륨 에톡사이드를 출발물질에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 추가로 1 시간 동안 가열하였다. 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 아세트산(10 mL)으로 반응을 종결시키고, 여과하였다. 고형물을 물 및 에탄올로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 자유유동성 황색 분체로서 5-(4-메톡시페닐)-1H-피리미딘-2-티온(6.0 g)을 수득하였다.
단계 4
5-(4-메톡시페닐)-1H-피리미딘-2-티온(0.70 g, 3 mmol)을 무수 아세토니트릴 중 N-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-클로로아세트아미드(1.15 g, 약 80 % 순도, 약 3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.9 mL, 5 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 출발물질인 머캅탄을 용해시키기 위해 나트륨 에톡사이드(2.7 M, 1.2 mL, 3.2 mmol) 및 디메틸포름아미드(20 mL)의 에탄올성 용액을 첨가하였다. 생성된 어두운 갈색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(헥산 중 50 내지 100 % 에틸 아세테이트). 주요 생성물을 함유한 분획을 모으고, 오일성 잔류물로 농축시켰다. 에테르로 오일을 분쇄하여 엷은 황색 고형물로서 순수한 N-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일티오]아세트아미드(0.60 g, 44 %)를 수득하였다.
단계 5
순수한 무수 트리플루오로아세트산(3 mL)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중 N-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미 딘-2-일티오]아세트아미드(0.60 g 1.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 산 첨가 직후 기체 발생이 분명하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 테플론 건조진공계(Teflon dryvac system)를 사용하여 농축시킨 후, 높은 진공하에 추가로 농축시켜 10 mL 디클로로에탄에 용해된 N-(피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일티오]아세트아미드(0.13 mmol/mL)를 생성하였다.
단계 6
2,3-디클로로벤즈알데히드(115 mg, 0.66 mmol, 1.5 당량)를 디클로로에탄(3.4 mL, 0.44 mmol) 중 N-(피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일티오]아세트아미드에 첨가하였다. 과량의 Na(OAc)3BH(0.2 g, 0.9 mmol, 약 3 당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 하룻밤동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 1M 염산으로 반응을 종결시켜 흐린 혼합물을 수득하였다. 유기 층을 조심스럽게 제거하고, 수성 층을 5M 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 11의 염기성으로 만들었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 모아진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올) N-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-[5-(4-메톡시페닐)-피롤리딘-2-일설파닐]아세트아미드(60 mg)를 수득하고, 이를 디옥산 및 에테르 중 4M 염산 용액을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
2,3-디클로로벤질알데히드(115 mg, 0.66 mmol, 1.5 당량)를 3,4-디클로로벤즈알데히드로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 단계 6에서 기술된 바와 같은 방법으로 N-(1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
2,3-디클로로벤질알데히드를 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 단계 6에서 기술된 바와 같은 방법으로 N-(1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 8
N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드의 합성
단계 1
사용된 5-브로모-2-하이드록시피리미딘의 합성을 위한 방법은 문헌[Crosby and Berthold,J. Chem. Soc. 25, 1916, (1996)]에 공개된 방법의 변형이다. 물(1.2 L) 중 2-하이드록시피리미딘 하이드로클로라이드(100 g, 0.75 mol)의 용액에 교반하면서 브롬(135 g, 0.84 mol)을 천천히 첨가하였다. 용액의 적색이 엷어질 때까지 반응 혼합물을 약 30 분 동안 연속 교반하였다. 상기 용액을 80 ℃까지 가열하여 과량의 Br2및 HBr을 날려보냈다. 용매를 진공하에 추가로 농축시키고, 잔류물을 90 % 수성 에탄올로부터 재결정하여 5-브로모-2-하이드록시피리미딘(111 g)을 수득하였다.
단계 2
산염화인(225 mL, 2.4 mol, 1.4 당량)을 5-브로모-2-하이드록시피리미딘(30 g, 0.17 mol) 및 디메틸아닐린(7.5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소하에 4 시간동안 환류하에 가열하였다. 어두운 갈색 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 위에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 중탄산 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-3-클로로피리미딘(25 g, 75 %)을 수득하였다(문헌[Goodby, J. W.; Hird, M.; Lewis, R. A.; Toyne, K. J.J. Chem. Soc. Chem. Commun., 2719, (1996)] 참조).
단계 3
(5-브로모피리미딘-2-일옥시)아세트산의 합성은 유사한 내용에 대해 기술된 프로토콜(Coppola, G. M.; Hardtmann, G. E.; Huegi, B. S. J.Heterocyl. Chem., 17, 1479, (1980))을 따라 실시하였다. 수소화나트륨(5.0 g, 광유 중 60 % 분산액, 124 mmol, 1.8 당량)을 질소하에 무수 헥산으로 2 번 세척한 후, 톨루엔(150 mL) 중 메틸 글리콜레이트(9.4 g, 103 mmol, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 톨루엔(50 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리미딘(13.3 g, 69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤동안 가열하고 농축시켰다. 잔류물은 1M 수성 수산화나트륨(과량)과 함께 30 분 동안 급속히 교반하고, 에테르로 세척한 후, 4M 염산으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 모으고, 찬 물로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 (5-브로모피리미딘-2-일옥시)아세트산(10.3 g)을 수득하였다.
단계 4
디클로로에탄(17 mL) 중 3-(RS)-아미노메틸-1-t-부톡시카보닐피롤리딘의 용액에 디이소프로필에틸아민(5.1 mL), 테트라하이드로푸란(43 mL) 중 2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)아세트산(2.9 g, 12.2 mmol, 1.1 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(2.4 g, 17.5 mmol, 1.5 당량) 및 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 염(3.4 g, 17.6 mmol, 1.5 당량)을 연속해서 첨가하였다. 상기 용액을 질소하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 수성 수산화나트륨, 1M 염산, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨을 통해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피하여 N-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)아세트아미드(4.2 g)를 수득하였다.
단계 5
4-메톡시페닐보론산(1.0 g, 6.8 mmol, 1.05 당량)을 1-프로판올(30 mL) 중 N-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)아세트아미드(2.7 g, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 성분이 모두 용해될 때까지(약 10 분) 현탁액을 교반하였다. 생성된 용액을 팔라듐 아세테이트(29 mg, 0.13 mmol, 0.02 당량), 트리페닐포스핀(103 mg, 0.39 mmol, 0.06 당량), 2M 수성 탄산나트륨(3.9 mL, 7.8 mmol, 1.2 당량) 및 탈이온수(9 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 질소 유입을 제거하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 15 분 동안 활성탄과 함께 교반하고, 황산나트륨을 통해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트로부터 잔류물을 재결정하여 순수한 N-(1-t-부톡시카보닐피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-(5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시)아세트아미드(2.1 g)를 수득하였다. 고형물을 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 용해시키고, 순수한 트리플루오로아세트산(5 mL)을 적가하였다. 약 1 시간 후, 용액을 테플론 건조진공 상에서, 이어서 높은 진공상에서 오일로 농축시켜, N-(피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드를 수득하였다.
단계 6
디클로로에탄(10 mL) 중 N-(피롤리딘-3-(RS)-일메틸)-2-(5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시)아세트아미드(0.44 mmol)를 함유한 원료 용액을 디클로로에탄(5 mL) 중 3,4-디클로로벤즈알데히드(85 mg, 0.48 mmol, 1.1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol, 4.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 과량의Na(OAc)3BH(140 mg, 0.66 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 급속히 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 반응 정지시키고, 농축시키고, 1:1 메탄올/디메틸 설폭사이드로 희석시켰다. 이어서, 용액을 분리용 역상 크로마토그래피를 이용하여 직접 정제하고, 디옥산(1 mL) 중 4M 염산으로 처리하고, 농축시켜 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일옥시]아세트아미드 HCl 염(96 mg)을 수득하였다.
실시예 9
N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일아미노]아세트아미드 하이드로클로라이드 염의 합성
단계 1
나트륨 에톡사이드(2.7 M, 3.8 mL, 10 mmol, 2.9 당량)의 에탄올성 용액을 무수 에탄올(20 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)트리메티늄 과염소산염(1.1 g, 3.4 mmol) 및 구아니딘아세트산(0.48 g, 4.0 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 환류하에 3 시간 동안 교반하엿다. 냉각시킨 후, 나트륨 염을 여과하고, 여과 층을 물 20 mL에 용해시키고, 1M 염산으로 산성화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 층을 염수로세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 약 1:1 위치이성질체 혼합물을 함유한 고형물을 수득하였다. 2 성분을 역상 크로마토그래피로 분리하여 2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일아미노]아세트산(150 mg) 및 위치이성질체(100 mg)를 수득하였다.
단계 2
고형물 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (14 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량)를 디메틸 포름아미드(0.5 mL) 중 3-(RS)-아미노메틸-1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘(13 mg, 0.05 mmol), 2-[5-(3-메톡시페닐)피리미딘-2-일아미노]아세트산(16 mg, 0.06 mmol, 1.2 당량), 1-하이드록시벤조트라아졸 하이드레이트(10 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아미노(22 mL, 0.13 mmol, 2.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 메탄올(0.3 mL)로 반응 종결시킨 후, 역상 분리용 HPLC에 의해 직접 정제하여 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일아미노]아세트아미드 HCl 염(11 mg)을 수득하였다.
실시예 10
N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소-부티르아미드 트리플루오로아세테이트 염의 합성
클로로포름 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(55 mg, 0.28 mmol, 1.8 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(38 mg, 0.28 mmol, 1.8 당량) 및 트리에틸아민(43 mL, 0.31 mmol, 2.0 당량)의 용액에 클로로포름(1 mL) 중 고형물 4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산(39 mg, 0.19 mmol, 1.2 당량) 및 3-(RS)-아미노메틸-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘(40 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 흔들어 준 후, 농축시키고, 디메틸설폭사이드/메탄올(1:1, 1 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소-부티르아미드 트리플루오로아세테이트 염(33 mg)을 수득하였다.
기타 실시예
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 (4-아세틸페녹시)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 2-(4-아세틸페녹시)-N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 N-페닐설포닐글리신으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 2-벤젠설포닐아미노-N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(6-메톡시나프트-2-일)-2-메틸아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(6-메톡시나프트-2-일)프로피온아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 3-벤젠설포닐프로피온산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 3-벤젠설포닐-N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]프로피온아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 (4-티오펜-2-일피라졸-1-일)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(4-티오펜-2-일피라졸-1-일)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(클로로-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(4-벤질옥시페녹시)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 2-(4-벤질옥시페녹시)-N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-메틸-2-(4-티오펜오일페닐)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(4-티오펜오일페닐)프로피온아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(1-아세틸나프트-2-일옥시)-2-메틸아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 2-(1-아세틸나프트-2-일옥시)-N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]프로피온아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 N-벤조일글리신으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 2-벤조일아미노-N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-1-일)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-3-일)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(3-메틸-2-N-페닐피라졸-4-일)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(3-메틸-2-N-페닐피라졸-4-일)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(2-피라진-2-일티아졸-4-일)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(2-피라진-2-일티아졸-4-일)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일설파닐)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일설파닐)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(나프트-2-일설파닐)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(나프트-2-일설파닐)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(퀴녹살린-2-일설파닐)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(퀴녹살린-2-일설파닐)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(2-클로로-4-플루오로페닐설파닐)아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 2-(2-클로로-4-플루오로페닐설파닐)-N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-[2-(피리딘-2-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일설파닐]아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-[2-(피리딘-2-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일설파닐]아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-[5-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일설파닐]아세트산으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 2-[5-(4-클로로페닐)피리미딘-4-일-설파닐]-N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트산으로 및 3-아미노메틸-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘을 3-아미노메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(3-페닐피라졸-1-일)아세트산으로 및 3-아미노메틸-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘을 3-아미노메틸-1-벤질피롤리딘으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(벤질)-피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(3-페닐피라졸-1-일)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아세트산으로 및 3-아미노메틸-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘을 3-(S)-아미노메틸-1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은방법으로 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(S)-일메틸]-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아세트아미드를 수득하였다.
4-(2,5-디메틸페닐)-4-옥소부티르산을 2-(3-아세틸아미노페닐)아세트산으로 및 3-아미노메틸-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘을 3-(S)-아미노메틸-1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 N-[1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-(S)-일메틸]-2-(3-아세틸아미노페닐)아세트아미드를 수득하였다.
실시예 11
1-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-m-톨릴우레아 TFA 염의 합성
순수한 3-메틸페닐이소시아네이트(16 mg, 0.12 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 3-(RS)-아미노메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘(28 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 흔들어 주고, 농축 건조시키고, 디메틸 설폭사이드/메탄올(1:1, 1 mL)로 희석시켰다. 상기 용액을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시켜 TFA 염으로서 1-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-m-톨릴우레아(26 mg)를 수득하였다.
기타 실시예
3-메틸페닐이소시아네이트를 4-메톡시페닐이소시아네이트로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 1-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리 딘-3-(RS)-일메틸]-3-(4-메톡시페닐)우레아를 수득하였다.
3-메틸페닐이소시아네이트를 페네틸이소시아네이트로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 1-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-(2-페닐에틸)우레아를 수득하였다.
3-아미노메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘을 3-(RS)-아미노메틸-1-(3-페닐벤질)피롤리딘으로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 1-[1-(3-페닐벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-m-톨릴우레아를 수득하였다.
3-(RS)-아미노메틸-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘을 3-아미노메틸-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘으로 및 3-메틸페닐이소시아네이트를 1-(나프트-1-일)에틸이소시아네이트로 대체시킨 것을 제외하고는 상기 기술된 바와 같은 방법으로 1-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-3-[1-(나프트-1-일)에틸]우레아를 수득하였다.
실시예 12
N-[1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(9H-1,3,4,9-테트라아자플루오렌-2-일설파닐)아세트아미드의 합성
고형 (9H-1,3,4,9-테트라아자플루오렌-2-일설파닐)아세트산(390 mg, 1.5 mmol, 1.2 당량)을 클로로포름(10 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(360 mg, 1.9 mmol, 1.5 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(260 mg, 1.9 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민(0.65 mL, 4.6 mmol, 3.7 당량)의 용액에 첨가하였다. 3-(RS)-아미노메틸-1-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘(320 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 디메틸포름아미드(5 mL)를 첨가하여 현탁액을 균일하게 만들었다. 갈색 용액을 14 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 농축 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피(CHCl3중 5 내지 10 % 메탄올)에 의해 정제하여 엷은 황색 고형물로서 N-[1-(3,4-디클로로벤질)-피롤리딘-3-(RS)-일메틸]-2-(9H-1,3,4,9-테트라아자플루오렌-2-일설파닐)아세트아미드를 수득하였다. 상기 고형물을 디옥산(1 mL) 중 4M HCl로 용해시키고, 혼합물을 진공하에 농축시켜 하이드로클로라이드 염으로서 순수한 생성물(250 mg)을 수득하였다.
실시예 13
제제 실시예
다음은 화학식 I의 화합물을 함유한 대표적인 약학 제제이다.
정제 제제
하기 성분들을 잘 혼합하고 한 개의 줄이 새겨진 정제로 압축시켰다.
성분 정제 당 양(mg)
본 발명의 화합물 400
옥수수녹말 50
크로스카멜로오스 나트륨 25
락토오스 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제제
하기 성분들을 잘 혼합하고 하드-셸(hard-shell) 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
성분 캡슐 당 양(mg)
본 발명의 화합물 200
락토오스, 분무-건조됨 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁액 제제
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
성분 양
본 발명의 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
그래뉼당 25.5 g
소르비톨(70 % 용액) 12.85 g
비검 K(Veegum K)(반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.) 1.0 g
조미료 0.035 mL
색소 0.5 mg
증류수 100 mL까지
주사용 제제
하기 성분들을 혼합하여 주사용 제제를 형성하였다.
성분 양
본 발명의 화합물 0.2 g
나트륨 아세테이트 완충 용액, 0.4 M 2.0 mL
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적합한 pH까지
물(증류되고 살균됨) 20 mL까지
리포솜성 제제
하기 성분들을 혼합하여 리포솜성 제제를 형성하였다.
성분 양
본 발명의 화합물 10 mg
L-α-포스파티딜콜린 150 mg
t-부탄올 4 mL
샘플을 냉동 건조시키고 하룻밤동안 동결건조시켰다. 샘플을 1 mL의 0.9 % 염수를 사용하여 원상태로 되돌렸다. 리포솜 크기를 음파처리에 의해 감소시킬 수 있다.
실시예 14
CCR-3 수용체 결합 분석-시험관내
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성은125I 에오탁신과 CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포와의 결합을 억제시키는 능력에 의해 측정되었다(문헌[Ponath, P. D. et al.,J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448, (1996)] 참조).
분석은 코스타(Costar) 96 개 웰 폴리프로필렌 둥근 바닥 플레이트에서 수행되었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시킨 후, 최종 DMSO 농도가 2 %가 되도록 결합 완충용액(50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5 % 소혈청 알부민(BSA), 0.02 %나트륨 아지드, pH 7.24)으로 희석시켰다. 25 ㎕의 시험 용액, 또는 DMSO를 함유한 완충 용액만(대조용 샘플)을 각각의 웰에 첨가하고,125I 에오탁신(100 pmol)(NEX314, 미국 매사츄세츠주 보스톤 뉴 잉글랜드 뉴클리어 소재) 25 ㎕ 및 결합 완충용액 25 ㎕ 중의 CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포 1.5 x 105개를 첨가하였다. 최종 반응물의 부피는 75 ㎕였다.
반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양시킨 후, 폴리에틸렌이민으로 처리된 팩커드 유니필터 GF/C 필터 플레이트(Packard Unifilter GF/C filter plate)(일리노이주 시카고 소재의 팩커드(Packard)로부터 구입가능함)를 통해 반응 혼합물을 여과함으로써 반응을 종결시켰다. 필터를 10 mm HEPES 및 0.5M 염화나트륨(pH 7.2)을 함유한 빙냉 세척 완충용액으로 4 번 세척하고, 65 ℃에서 약 10 분 동안 건조시켰다. 마이크로신트-20(등록상표, Microscint-20) 섬광 유체(팩커드로부터 구입가능함) 25 ㎕/웰을 첨가하고, 필터 상에 보유된 방사능을 팩커드 탑카운트(등록상표, Packard TopCount)를 사용하여 측정하였다.
본 발명의 표의 화합물에 대한 IC50값(125I-에오탁신과 CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포와의 결합을 50 %까지 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도)은 0.02 내지 200 μM이었다.
실시예 15
CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포의 에오탁신 매개된 화학주성의 억제-시험관내 분석
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 활성은 문헌[Ponath, P. D. et al.,J. Clin. Invest.97: 604-612 (1996)]에 기술된 방법의 약간의 변형된 방법을 이용하여, CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포의 에오탁신 매개된 화학주성의 억제를 측정함으로써 결정되었다. 상기 분석은 24 개 웰 화학주성 플레이트(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션으로부터 구입가능함)에서 수행되었다. CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포를 RPMI 1640, 10 % 하이클론(등록상표, Hyclone) 소태아혈청, 55 mM 2-머캅토에탄올 및 제네티신 418(Geneticin 418)(0.8 mg/mL)를 함유한 배양 배지에서 성장시켰다. 분석하기 18 내지 24 시간 전에, 트랜스펙팅된 세포를 최종 농도가 5 mM/1 x 106세포/mL가 되도록 n-부티르산으로 처리하고, 단리시키고, 0.5 % 소태아혈청을 갖는 동일 부의 RPMI 1640 및 배지 199를 함유한 분석 배지에서 1 x 107세포/mL로 재현탁시켰다.
1 mg/mL로 인산 완충 염수에 현탁된 인간 에오탁신을 최종 농도가 100 nm가 되도록 하부 챔버에 첨가하였다. 3 마이크론의 공극 크기를 갖는 트랜스웰 배양 삽입물(transwell culture insert)(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션으로부터 구입가능함)을 각각의 웰에 삽입시키고, L1.2 세포(1 x 106개)를 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 상부 챔버에 첨가하였다. DMSO 중 시험 화합물을 최종 DMSO 부피가 0.5 %가 되도록 상부 및 하부 챔버에 첨가하였다. 대조용 2 세트에 대한 분석을 수행하였다. 양성 대조군은 상부 챔버에서 시험 화합물이 전혀 없는 세포를 함유하였고 하부 챔버에서는 에오탁신만을 함유하였다. 음성 대조군은상부 챔버에서 시험 화합물이 전혀 없는 세포를 함유하였고 하부 챔버에서는 에오탁신 및 시험 화합물을 전혀 함유하지 않았다. 플레이트를 37 ℃에서 배양시켰다. 4 시간 후, 삽입물을 챔버로부터 제거하고, 하부 챔버로부터 1.2 mL 클러스터 튜브(Cluster tube)(코스타로부터 구입가능함)로 세포 현탁액 500 ㎕를 피펫으로 옮기고 30 초 동안 FACS 상에서 세포의 수를 셈으로써 하부 챔버로 이동한 세포의 수를 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 IC50 값(CCR-3 L1.2 트랜스펙팅된 세포의 에오탁신 매개된 화학주성을 50 %까지 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도)은 0.006 내지 1.1 ㎛였다.
실시예 16
인간 호산구의 에오탁신 매개된 화학주성의 억제-시험관내 분석
인간 호산구의 에오탁신 매개된 화학주성 억제시키는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌[Carr, M. W. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 91: 3652-3656 (1994)]에 기술된 방법의 약간 변형된 방법을 이용하여 분석되었다. 실험은 24 개 웰 화학주성 플레이트(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션으로부터 구입가능함)를 이용하여 수행되었다. PCT 출원 공개공보 WO 96/22371에 기술된 방법을 방법을 이용하여 호산구를 혈액으로부터 분리하였다. 사용된 내피세포는 유럽 콜렉션 오브 애니멀 셀 컬쳐(European Collection of Animal Cell Cultures)(영국 살리스베리 포톤 다운 소재)로부터 수득된 내피세포 라인 ECV 304였다. 내피세포를 3.0 μM의 공극 크기를 갖는 6.5 mm 직경 바이오코트(등록상표, Biocoat) 트랜스웰 조직 배양 삽입물(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션으로부터 구입가능함) 상에서 배양시켰다. ECV 304 세포를 위한 배양 배지는 M199, 10 % 소태아혈청, L-글루타민 및 항생물질로 이루어졌다. 분석 배지는 0.5 % BSA를 갖는 동일 부의 RPIM 1640 및 M199로 이루어졌다. 분석하기 24 시간 전에 2 x 105개의 ECV 304 세포를 24 개 웰 화학주성 플레이트의 각각의 삽입물 위에 플레이팅시키고, 37 ℃에서 배양시켰다. 분석 배지로 희석된 20 nM의 에오탁신을 하부 챔버에 첨가하였다. 하부 챔버의 최종 부피는 600 ㎕였다. 내피로 덮인 조직 배양 삽입물을 각각의 웰에 삽입시켰다. 100 ㎕ 분석 완충용액에 현탁된 106개의 호산구 세포를 상부 챔버에 첨가하였다. 각각의 웰에 있는 최종 DMSO 부피가 0.5 %가 되도록 DMSO에 용해된 시험 화합물을 상부 및 하부 챔버에 첨가하였다. 대조용 2 세트에 대해서 분석을 수행하였다. 양성 대조군은 상부 챔버에서 세포를 함유하였고, 하부 챔버에서 에오탁신을 함유하였다. 음성 대조군은 상부 챔버에서 세포를 함유하였고, 하부 챔버에서는 분석 완충용액만을 함유하였다. 플레이트를 37 ℃에서 5 % CO2/95 % 공기 중에서 1 내지 1.5 시간 동안 배양시켰다.
유속 세포측정기를 이용하여 하부 챔버로 이동한 세포의 수를 계산하였다. 하부 챔버로부터 세포 현탁액 500 ㎕를 취해 튜브에 넣고, 30 초의 설정 시간 동안 세포를 포획함으로써 상대적인 세포 수를 계산하였다.
실시예 17
CCR-3 길항제에 의한 오발부민 민감 balb/c 마우스의 폐로의 호산구 유입의 억제-시험관내 분석
폐로의 백혈구 침입을 억제시키는 본 발명의 화합물의 능력은 에어로졸에 의한 항원 투여 후 오발부민(OA)-민감 balb/c 마우스의 기관지 폐포 세척(BAL) 유체로의 호산구 축적의 억제를 측정함으로써 결정되었다. 간단히, 중량 20 내지 25 g의 수컷 balb/c 마우스는 1 및 14 일째날 복강내로 투여된 OA(0.2 mL 수산화알루미늄 용액 중 10 ㎍)에 민감하게 되었다. 1 주일 후, 마우스를 10 군으로 나누었다. 시험 화합물 또는 비이클만(대조군) 또는 항-에오탁신 항체(양성 대조군)를 복강내, 피하내 또는 경구 중 하나로 투여하였다. 1 시간 후, 마우스를 플렉시글래스 박스(Plexiglass box)에 넣고, 파리스타(등록상표, PARISTAR)(미국 버지니아주 리치먼드 소재의 패리(PARI)로부터 구입가능함) 분무기에 의해 생성된 OA 에어로졸에 20 분 동안 노출시켰다. 민감화 또는 항원투여되지 않은 마우스를 음성 대조군으로서 포함시켰다. 24 또는 72 시간 후, 마우스를 마취시키고(우레탄, 약 1g/kg 복강내), 기관 캐뉼라(PE 60 튜브)를 삽입시키고, 0.3 mL PBS로 폐를 4 번 세척하였다. BAL 유체를 플라스틱 튜브로 옮기고, 얼음 위에 보관하였다. BAL 유체 20 ㎕ 분취액 중 전체 백혈구를 컬터 카운터(등록상표, Coulter Counter)(미국 플로리다주 마이애미 소재의 컬터(Coulter)로부터 구입가능함)에 의해 측정하였다. 감별혈구계산(백혈구의 백분율)은 표준 형태학적 기준을 이용한 광 현미경에 의해 변형된 라이트 착색제(Wright's stain)(디프-퀵(등록상표, Diff-Quick))로 착색된 사이토스핀(등록상표, Cytospin)제제 상에서 실시되었다.
상기 분석에서 본 발명의 화합물의 ID50은 30 내지 50 mg/kg이다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그의 전구약물, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Z는 -N- 또는 -(N+R)-X-이고, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 시아노알킬이며, X-는 약학적으로 허용가능한 반대이온이고;
    Ar1및 Ar2는 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    A는
    (I) B가 (i) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; 또는 (ii) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(O)-이고, 여기서 R2는 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고; R4, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이거나; 또는
    (II) B가 (i) 결합; (ii) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; (iii) 알케닐렌 쇄; 또는 (iv) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(S)-, -N(R2)C(O)N(R3)-, -N(R2)C(S)N(R3)-, -N(R2)SO2-, -N(R2)SO2N(R3)-, -N(R2)C(O)O- 및 -OC(O)N(R3)-로부터 선택된 기이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고; R2, R4, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z가 -N-이고, R1이 수소이고, A가 -NHC(O)-인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 나프틸 또는 페닐 고리인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Q 및 B가 -CH2-인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Ar2가 아릴 고리인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
    Ar2가 알콕시, 알킬티오, 할로, 아미노, -NHC(O)R'(여기서, R'는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐임), 하이드록시 또는 -SO2Me로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    Q가 -CH2-이고, B가 -(CH2)2-인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Ar2가 헤테로아릴 고리인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    Ar2가 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐 또는 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 5-위치에 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리인 화합물.
  12. 제 3 항에 있어서,
    Q가 -CH2-이고, B가 -CH2S-인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Ar2가 헤테로아릴 고리인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Ar2가 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐 또는 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 5-위치에 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리인 화합물.
  17. 제 3 항에 있어서,
    Q가 -CH2-이고, B가 -CH2O-인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Ar2가 헤테로아릴 고리인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    Ar1이 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    Ar2가 메틸, 메톡시, 메틸티오, 클로로, 플루오로, 비닐 또는 디메틸아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리로 5-위치에 선택적으로 치환된 피리미딘-2-일 고리인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, A가 -NHC(O)NH-인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    Ar1이 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알콕시 또는 페녹시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 나프틸 또는 페닐 고리인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    Q가 -CH2-이고, B가 결합 또는 -CH2-인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    Ar2가 아릴 고리인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    Ar1이 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 메틸렌디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
    Ar2가 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리인 화합물.
  27. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  28. 하기 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    (i) R1, Q 및 Ar1이 제 1 항에 정의된 바와 같은 상기 화학식 IIa의 화합물을 식 Ar2-B-COL의 아실화제(여기서, L은 아실화 반응 조건하에서 이탈기임) 또는 식 (Ar2-B-CO)2O의 산 무수물과 반응시켜 A가 -N(R2)CO-(여기서, R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (ii) R1, Q 및 Ar1이 제 1 항에 정의된 바와 같은 상기 화학식 IIa의 화합물을 적합한 커플링제의 존재하에 식 Ar2-B-NH(R3)의 아민(여기서, R3은 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)임), 식 Ar2-B-N=C=O의 이소시아네이트, 또는 식 Ar2-B-N(R3)-C(O)L의 카바모일 할라이드(여기서, R3은 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고, L은 할로 기임)와 반응시켜 A가 -N(R2)CON(R3)-(여기서, R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (iii) R1, Q 및 Ar1이 제 1 항에 정의된 바와 같은 상기 화학식 IIa의 화합물을 적합한 커플링제의 존재하에 식 Ar2-B-NH(R3)의 아민(여기서, R3은 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)임), 식 Ar2-B-N=C=S의 이소티오시아네이트, 또는 식 Ar2-B-N(R3)-C(S)L의 티오카바모일 할라이드(여기서, R3은 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고, L은 할로 기임)와 반응시켜 A가 -N(R2)C(S)N(R3)-(여기서, R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (iv) R1, Q 및 Ar1이 제 1 항에 정의된 바와 같은 상기 화학식 IIa의 화합물을 식 Ar2-B-SO2L 또는 Ar2-B-N(R3)-SO2L의 설포닐화제(여기서, R3은 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고, L은 설포닐화 반응 조건하에서 이탈기임)와 반응시켜 A가 -N(R2)SO2- 또는 -N(R2)SO2N(R3)-(여기서, R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (v) R1, Q 및 Ar1이 제 1 항에 정의된 바와 같은 상기 화학식 IIa의 화합물을 적합한 커플링제의 존재하에 식 Ar2-B-OH의 알콜과 반응시켜 A가 -N(R2)C(O)O-(여기서, R2는 수소임)인 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
    (vi) 선택적으로 상기 단계 (i) 내지 (v)에서 제조된 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 R2가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
    (vii) 선택적으로 상기 단계 (i) 내지 (vi)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 화학식 RX의 알킬화제(여기서, R은 알킬이고, X는 알킬화 조건하에서 이탈기임)와 반응시켜 Z가 -(N+R)-X-인 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
    (viii) 선택적으로 상기 단계 (vii)에서 제조된 화학식 I의 화합물의 하나의 반대이온을 또다른 반대이온으로 치환시키는 단계; 및
    (ix) 선택적으로 상기 단계 (i) 내지 (viii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 산 처리에 의해 상응하는 산 부가 염으로 전환시키는 단계.
  29. 하기 단계를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조방법;
    (i) R1, A, B 및 Ar2가 제 1 항에 정의된 바와 같은 상기 화학식 IIb의 화합물을 식 Ar1-Q-Y의 알킬화제(여기서, Ar1은 제 1 항에 정의된 바와 같고, Y는 알킬화 반응 조건하에서 이탈기임)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
    (ii) 선택적으로 상기 단계 (i)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 화학식 RX의 알킬화제(여기서, R은 알킬이고, X는 알킬화 조건하에서 이탈기임)와 반응시켜 Z가 -(N+R)-X-인 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
    (iii) 선택적으로 상기 단계 (ii)에서 제조된 화학식 I의 화합물의 하나의 반대이온을 또다른 반대이온으로 치환시키는 단계; 및
    (iv) 선택적으로 상기 단계 (i) 내지 (iii)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 산 처리에 의해 상응하는 산 부가 염으로 전환시키는 단계.
  30. 제 1 항에 있어서,
    제 28 항 또는 제 29 항에서 청구된 방법에 의해 제조된 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료제인 화합물.
  32. CCR-3 길항제의 투여에 의해 치료가능한 질환, 예를 들어 천식을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  33. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, CCR-3 길항제의 투여에 의해 치료가능한 포유동물 질환의 치료방법.
  34. 상기 기술된 바와 같은 발명.
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