JP2005502700A - Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストｖ - Google Patents
Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストｖ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005502700A JP2005502700A JP2003526876A JP2003526876A JP2005502700A JP 2005502700 A JP2005502700 A JP 2005502700A JP 2003526876 A JP2003526876 A JP 2003526876A JP 2003526876 A JP2003526876 A JP 2003526876A JP 2005502700 A JP2005502700 A JP 2005502700A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- chlorophenyl
- compound
- trans
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 **#CC(CCC1)[C@@]1N* Chemical compound **#CC(CCC1)[C@@]1N* 0.000 description 3
- HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N C(C1)C11CCCC1 Chemical compound C(C1)C11CCCC1 HEMCGZPSGYRIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1〜Ｒ4は明細書において定義されるようなものである］の１，２−ジアミノシクロペンタン誘導体に関する。この化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして有用であり、従ってＣＣＲ−３により媒介される疾患の治療のため使用され得る。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、従ってＣＣＲ−３受容体により媒介される疾患を有する哺乳動物の処置において有用である、ある種の１，２−ジアミノシクロペンタン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬品、それらの使用、並びにそれらを調製するのに有用な方法及び中間体にも関する。
【０００２】
組織好酸球増加症は、喘息、鼻炎、湿疹及び寄生虫感染のような多数の病理学的状態の特質である（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ，Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２３：１０３３−１０３９（１９９０）並びにＫａｙ，Ａ．Ｂ．及びＣｏｒｒｉｇａｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．４８：５１−６４（１９９２）参照）。喘息において、好酸球の蓄積及び活性化は、気管支上皮の損傷及び収縮メディエーターに対する応答性亢進に関連している。ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化することが知られている（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．及びＤａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ．１５：１２７−１３３（１９９４）、Ｒｏｔ，Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７６，１４８９−１４９５（１９９２）、並びにＰｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９７，＃３，６０４−６１２（１９９６）参照）。しかしながら、他の白血球細胞型の遊走も誘導するＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に走化性である（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７：１１６７（１９９３）及びＪｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０７，７８８（１９９４）参照）。皮内もしくは腹腔内投与の場合にも、またはエアロゾル吸入の場合にも、エオタキシンの投与部位に、特異的な好酸球蓄積が観察された（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７：１１６７（１９９３）；Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７９，８８１−８８７（１９９４）；Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８１，１２１１（１９９５）及びＰｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９７，＃３，６０４−６１２（１９９６）参照）。
【０００３】
デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイドが、気管支喘息を含む多くの好酸球関連疾患を処置するために使用されている（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｌｅｉｍｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４１，５５９（１９９０））。グルココルチコイドは、これらの疾患におけるＩＬ−５、ＩＬ−３により媒介される好酸球生存を阻害すると考えられている。しかしながら、グルココルチコイドの長期使用は、患者において緑内障、骨粗鬆症及び成長遅滞のような副作用を引き起こす場合がある（Ｈａｎａｎｉａ，Ｎ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．９６，５７１−５７９（１９９５）及びＳａｈａ，Ｍ．Ｔ．ら、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ，Ｖｏｌ．８６，＃２，１３８−１４２（１９９７）参照）。従って、これらの望ましくない副作用を招くことのない、代替的な好酸球関連疾患の治療手段を有することは望ましい。
【０００４】
最近、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する応答のために好酸球が使用する主要なケモカイン受容体として、ＣＣＲ−３受容体が同定された。マウスプレベータリンパ腫系にトランスフェクトされた場合、ＣＣＲ−３と結合したエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する走化応答をこれらの細胞に付与した（Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３，２４３７−２４４８（１９９６）参照）。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及び肥満細胞の表面に発現しており、エオタキシンに対して高度に選択的である。研究は、抗ＣＣＲ−３ ｍＡｂによる好酸球の前処理が、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する好酸球走化性を完全に阻害することを示している（Ｈｅａｔｈ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９９，＃２，１７８−１８４（１９９７）参照）。
【０００５】
本出願人らの発行された米国特許第６，１４０，３４４号及び６，１６６，０１５号、並びに１９９９年３月２４日公開の公開された欧州出願第９０３３４９号は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球動員を阻害するＣＣＲ−３アンタゴニストを開示している。
【０００６】
従って、ＣＣＲ−３受容体のＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３及びエオタキシンとの結合能の阻止、並びにそれによる好酸球の動員の防止は、好酸球により媒介される炎症性疾患の処置を提供するはずである。
【０００７】
本発明は、エオタキシンのＣＣＲ−３受容体との結合を阻害することができ、それにより喘息のような好酸球により誘導される疾患に対抗する手段を提供する、新規１，２−ジアミノシクロペンタン誘導体に関する。
【０００８】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化６】
【００１０】
［式中、
Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アリールアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ4は、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；
Ｗは、存在しないかまたはアルキレンであり；
Ｘは、存在しないか、カルボニル、オキシ，−Ｓ（Ｏ）n−または−Ｎ（Ｒa）−であり；
Ｙは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；かつ
Ｚは、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒaは、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり；かつ
ｎは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの塩を提供する。
【００１１】
また、前記定義のような化合物（以下、（ｉ）の下で呼ばれる）の中で、好ましいのは以下の化合物である：
（ｉｉ）Ｒ1が水素であるか、またはＲ3が水素もしくはメチルである、（ｉ）の化合物、
（ｉｉｉ）Ｒ1が水素である、（ｉｉ）の化合物、
（ｉｖ）Ｒ2が、フェニルが、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１、２もしくは３つの置換基でフェニルが場合により置換されていてもよいフェニルアルキルである、（ｉｉｉ）の化合物、
（ｖ）Ｒ2が、１、２もしくは３つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである、（ｉｖ）の化合物、
（ｖｉ）Ｒ2が、１つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである、（ｖ）の化合物、
（ｖｉｉ）Ｒ2が、（４−クロロフェニル）アルキルである、（ｖｉ）の化合物、
（ｖｉｉｉ）Ｒ2が、２−（４−クロロフェニル）エチルまたは３−（４−クロロフェニル）プロピルである、（ｖｉｉ）の化合物、
（ｉｘ）Ｒ3が、水素もしくはメチルである、（ｉ）の化合物、
（ｘ）Ｗ及びＸが存在しない、（ｉｘ）の化合物、
（ｘｉ）Ｙがアリーレンであり、かつＺが水素である、（ｘ）の化合物、
（ｘｉｉ）Ｙ−Ｚが、４−メタンスルホニル−フェニルである、（ｘｉ）の化合物、
（ｘｉｉｉ）Ｗがアルキレンである、（ｉｘ）の化合物、
（ｘｉｖ）Ｘが、カルボニル、オキシ、−Ｓ（Ｏ）n−もしくは−Ｎ（Ｒa）−である、（ｘｉｉｉ）の化合物、
（ｘｖ）Ｘが−Ｓ−である、（ｘｉｖ）の化合物、
（ｘｖｉ）Ｙがヘテロアリーレンである、（ｘｖ）の化合物、
（ｘｖｉｉ）Ｚがアリールである、（ｘｖｉ）の化合物、
（ｘｖｉｉｉ）Ｙ−Ｚが５−アリール−ピリミジン−２−イルである、（ｘｖｉｉ）の化合物、
（ｘｉｘ）Ｗが存在せず、かつＸが−ＮＨ−である、（ｉｘ）の化合物、
（ｘｘ）Ｙがアリーレンであり、かつＺが水素である、（ｘｉｘ）の化合物、
（ｘｘｉ）Ｙ−Ｚが、３，４，５−トリメトキシフェニルである、（ｘｘ）の化合物、
（ｘｘｉｉ）−Ｙ−Ｚが、４−メタンスルホニルフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；もしくは５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである、（ｉ）の化合物、
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ4が、４−メタンスルホニルフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ；または５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオメチルである、（ｉ）の化合物、
（ｘｘｉｖ）Ｙ−Ｚが、５−アリール−ピリミジン−２−イルである、（ｉ）の化合物、
（ｘｘｖ）（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕−シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；または
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
である、（ｉ）の化合物；
またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
【００１２】
第二の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有している医薬品を提供する。
【００１３】
第三の態様において、本発明は、喘息を含む呼吸器疾患のような、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストにより治療可能な疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物を１つ以上含む医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１４】
第四の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００１５】
第五の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な新規の中間体を提供する。
【００１６】
第六の態様において、本発明は、医学療法または診断において使用するための（例えば、喘息を処置するための）、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１７】
特記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００１８】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルとは、本明細書に定義の通りである）である］を意味する。代表例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルがあげられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒ′は、水素またはアルキルであり、かつＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルとは、本明細書に定義の通りである）である］を意味する。代表例として、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノがあげられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようにアルキルである］、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを意味する。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようにアルコキシである］を意味する。
【００２２】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含有する、炭素原子２〜６個の直鎖一価炭化水素基または炭素原子３〜６個の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルを意味する。
【００２３】
「アルキル」とは、炭素原子１〜６個の直鎖飽和一価炭化水素基または炭素原子３〜６個の分岐飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを意味する。
【００２４】
「アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようなアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である］を意味する。代表例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノがあげられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個の直鎖飽和二価炭化水素基または炭素原子３〜６の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンを意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようなアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である］、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルを意味する。
【００２７】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようなアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である］、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルを意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲ［式中、Ｒは、前記定義のようにアルキルである］、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオを意味する。
【００２９】
「アリール」とは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル，−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″［式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素またはアルキルである］、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシからなる群より好ましくは選択される置換基の１つ以上、好ましくは１、２または３つで、場合により置換されていてもよい、６〜１０環原子の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。より具体的には、アリールという用語には、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アリーレン」とは、前記定義のような二価アリール基を意味する。
【００３１】
「アリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個がアリール基に交換されている本明細書に定義のようなアルキル基をさす。典型的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルがあげられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アリールオキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようなアリール基である］を意味する。
【００３３】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を意味する。
【００３４】
「シクロアルキル」とは、３〜７環炭素の飽和一価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルをさす。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」とは、基−ＲxＲy［式中、Ｒxはアルキレン基であり、かつＲyは本明細書に定義のようなシクロアルキル基である］、例えば、シクロヘキシルメチルを意味する。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＲ′［式中、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書に定義のようなアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を表す］を意味する。代表例として、以下に制限はされないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノがあげられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００３８】
「ハロアルキル」とは、同一のまたは異なる１個以上のハロ原子で置換されている本明細書に定義のようなアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3を意味する。
【００３９】
「ハロアルコキシ」とは、同一のまたは異なる１個以上のハロ原子で置換されている本明細書に定義のようなアルコキシ、例えば、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3を意味する。
【００４０】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳより選択された１、２または３個の環ヘテロ原子（残りの環原子はＣである）を含有する芳香環を少なくとも１つ有する５〜１２環原子の単環式または二環式の基を意味する［ただし、ヘテロアリール基の付加点は、芳香環上にあると理解される］。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル，−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″ ［式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素またはアルキルである］、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシより選択された１つ以上、好ましくは１または２つの置換基で、独立に、場合により置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロアリーレン」とは、前記定義のような二価ヘテロアリール基を意味する。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個が、本明細書に定義のようなヘテロアリール基に交換されている、本明細書に定義のようなアルキル基を意味する。
【００４３】
「ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは本明細書に定義のようなヘテロアリール基である］を意味する。
【００４４】
「ヘテロアルキル」とは、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）nＲｄ［式中、ｎは０〜２の整数である］より独立に選択される１、２または３つの置換基を有する本明細書に定義のようなアルキル基を意味する［ただし、ヘテロアルキル基の付加点はヘテロアルキル基の炭素原子を介すると理解される］。Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。Ｒｄは、水素（ただし、ｎが０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表例として、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−メタンスルホニル−エチルなどがあげられる。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」とは、同一炭素原子が１つを超えるヒドロキシ基を保持していないことを条件として、１つ以上、好ましくは１、２または３つのヒドロキシ基で置換されている本明細書に定義のようなアルキル基を意味する。代表例として、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルがあげられるが、これらに限定されない。従って、本明細書において使用されるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００４６】
「離脱基」とは、合成有機化学において通常付随している意味を有し、即ち、求核剤により排除され得る原子または基を意味し、ハロ（クロロ、ブロモ及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
【００４７】
「場合による」または「場合により」とは、その後に記載されたイベントまたは状況が存在してもよいが、存在する必要はなく、その記載が、そのイベントまたは状況が存在する場合と、存在しない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により一置換または二置換されていてもよいアリール基」とは、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はなく、その記載が、アリール基がアルキル基で一置換または二置換されている状況と、アリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００４８】
「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、一般的に安全であり、無毒性であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害でない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒトにおける医薬的使用にとって許容され得る賦形剤を含む。「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、本明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、１つのそのような賦形剤、及び複数のそのような賦形剤の両方を含む。
【００４９】
ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成された酸付加塩；または（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに交換された場合；もしくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩を含む。
【００５０】
「保護基」とは、分子内の反応基に付加された場合に、その反応性をマスク、低減または防止する原子の群をさす。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｆｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ、第２版、１９９１年）、並びにＨａｒｒｉｓｏｎ及びＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７１〜１９９６年）に見出され得る。代表的なアミノ保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）があげられる。代表的なヒドロキシ保護基として、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されるものがあげられる。
【００５１】
疾患の「処置すること」または「処置」には、（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝されているかもしくはその素因を有しているかもしれないが、未だその疾患の症状を経験していないかもしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を発生させないようにすること；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の発生を停止させるかもしくは低減させること；または（３）疾患を軽減させること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の緩解を引き起こすこと、が含まれる。
【００５２】
「治療的に有効な量」とは、ある疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合に、その疾患のためのそのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重等に依って変動するであろう。
【００５３】
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重なり合わない互いの鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けられ得、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ／Ｓ順位則により記載されるか、または分子が偏光の面を回転させる様式により、右旋性または左旋性（即ち、それぞれ（＋）−異性体または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在してもよいし、またはそれらの混合物として存在してもよい。等しい割合のエナンチオマーを含有している混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５４】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を保有するかもしれず；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として作製され得る。特記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物（ラセミ化合物であってもよいしまたはそうでなくてもよい）の両方を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年のチャプター４の考察を参照）。
【００５５】
本願において使用される命名法は、概ねＩＵＰＡＣの推奨に基づく。例えば、Ｒ1が水素であり；Ｒ2が２−（４−クロロフェニル）エチルであり；Ｒ3が水素であり；かつＲ4が４−メチルスルホニルフェニルである式（Ｉ）の化合物は、（±）−トランス−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミドと命名される。
【００５６】
代表的な式（Ｉ）の化合物を、以下の表に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
本発明の最も広い定義は前記の通りであるが、ある種の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１、２または３つの置換基でフェニルが場合により置換されていてもよいフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１、２または３つの置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、１、２または３つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、１または２つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、１つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明のより好ましい化合物は、Ｒ2が（４−クロロフェニル）アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ2が２−（４−クロロフェニル）エチルまたは３−（４−クロロフェニル）プロピルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ3が水素またはメチル、好ましくは水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ3がアルキル、アシル、アリールまたはアリールアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の好ましい化合物は、Ｗが存在しない式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、Ｗがアルキレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが存在しない式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
本発明の好ましい化合物は、Ｘがカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシ（−Ｏ−）、−Ｓ（Ｏ）n−または−Ｎ（Ｒa）−である式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
本発明の好ましい化合物は、Ｘがチオである式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
本発明の好ましい化合物は、Ｙがアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
本発明の好ましい化合物は、Ｙがヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
本発明の好ましい化合物は、−Ｙ−Ｚが４−メチルスルホニルフェニル；または３，４，５−トリメトキシフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が、４−メチルスルホニルフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ；または５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
本発明の好ましい化合物は、Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
本発明の好ましい化合物は、Ｚがアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明の特に好ましい化合物は、
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；または
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００８２】
本発明の化合物は、当業者に既知の多数の様式で調製され得る。好ましい方法には、下記の一般的な合成手法が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）、Ｅｎｉｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，ＵＳＡ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｄｉｓｔ：Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ６４９６，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．９２９６０）、Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｔｄ．，（Ｃｏｒｎｗａｌｌ ＰＬ３２ ９ＱＺ，ＵＫ）、Ｍｅｎａｉ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．，（Ｇｗｙｎｅｄｄ，Ｎ．Ｗａｌｅｓ，ＵＫ）、Ｂｕｔｔ Ｐａｒｋ Ｌｔｄ．，（Ｄｉｓｔ．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）のような商業的な供給元から入手されてもよいし、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）；Ｒｏｄｄ′ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻及び増補版（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）並びにＬａｒｏｃｋ′ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）のような参照に記述された手法に従い当業者に既知の方法によって調製されてもよい。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を例示するものにすぎず、様々な修飾がこれらのスキームに施されてもよく、それらは、この開示を参照することにより当業者に示唆されるであろう。
【００８４】
出発材料及び反応の中間体は、以下に限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィ等を含む従来の技術を使用して、所望により、単離され精製されてもよい。そのような材料は、物理的定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【００８５】
一般に、Ｒ1がＨであり、かつＲ2が２−（４−クロロフェニル）エチルまたは３−（４−クロロフェニル）プロピルである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに例示されるようにして調製され得る。
【００８６】
【化７】
【００８７】
従って、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００８８】
【化８】
【００８９】
［式中、Ｐｇは窒素保護基である］
に対応する化合物を脱保護することを含む、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
【００９０】
本発明は、式（Ｖ）：
【００９１】
【化９】
【００９２】
に対応する化合物を、必要なカルボン酸誘導体Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ［式中、Ｌは離脱基である］でアシル化することを含む、Ｒ1がアルキルである式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。本発明の方法において使用され得るカルボン酸誘導体には、カルボン酸及び活性化されたカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸塩化物、臭化物または無水物）が含まれる。アミンのアシル化に適する条件及び試薬は、当技術分野において周知である。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第四版（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。
【００９３】
本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００９４】
【化１０】
【００９５】
［式中、Ｐｇは、窒素保護基であり；Ｒ2は、アリールアルキルであり；Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アリールまたはアリールアルキルであり；Ｒ4は、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｗは、存在しないかまたはアルキレンであり；Ｘは、存在しないか、カルボニル、オキシ、−Ｓ（Ｏ）n−または−Ｎ（Ｒa）−であり；Ｙは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｚは、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキレンであり；Ｒaは、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである］の化合物を調製する方法［本法は、式（ＩＶ）：
【００９６】
【化１１】
【００９７】
に対応する化合物を、必要なカルボン酸誘導体Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ［式中、Ｌは離脱基である］でアシル化することを含む］も提供する。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な中間体は、式（ＩＩ）：
【００９９】
【化１２】
【０１００】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に記載の値または好ましい値のうちのいずれかを有する］の化合物である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な別の中間体は、式（ＩＩＩ）：
【０１０２】
【化１３】
【０１０３】
［式中、Ｒ2〜Ｒ4は、本明細書に記載の値または好ましい値のうちのいずれかを有し；かつＰｇは窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である］の化合物である。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な別の中間体は、式（ＩＶ）：
【０１０５】
【化１４】
【０１０６】
［式中、Ｒ2及びＲ3は、本明細書に記載の値または好ましい値のうちのいずれかを有し；かつＰｇは窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である］の化合物である。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な別の中間体は、式（Ｖ）：
【０１０８】
【化１５】
【０１０９】
［式中、Ｒ2及びＲ3は、本明細書に記載の値または好ましい値のうちのいずれかを有し；かつＲ1はアルキルである］の化合物である。
【０１１０】
一般事項。特記しない限り、全ての非水性反応を窒素雰囲気下で実行し、全ての有機層を乾燥させるためにＮａ2ＳＯ4を使用した。精製は、典型的には、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィ、またはＡｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）製のユニプレートシリカゲル（Ｕｎｉｐｌａｔｅ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ）ＧＦ ＰＬＣプレート（２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン）での調製用ＴＬＣにより実施した。使用したアルミナは、６ｗｔ％Ｈ2Ｏを含む基本的なものであった（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ ＩＩＩ）。毛管で取得された融点は、未補正である。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒ中で決定した。ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ3中で実行した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚ装置で記録し、13Ｃ ＮＭＲスペクトルは７５．５ＭＨｚで記録した。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレーイオン化を使用して達成した。分析用逆相ＨＰＬＣは、ダイオードアレイ分光計（１９０〜３００ｎｍの範囲；Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）を装備したシマヅ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）のシステムで実施した。固定相はゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−フェニルラピッドレゾリューション（Ｐｈｅｎｙｌ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ；Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）であり、移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸であり、移動相ＢはＣＨ3ＣＮであった。２．５ml／分の流速が、５分で２０〜５５％Ｂ、次いで５分で５５〜２０％Ｂという直線勾配で利用された。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４のようなＣＣＲ−３ケモカインによる好酸球動員を阻害する。本発明の化合物及びそれらを含有している組成物は、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、慢性好酸球性肺炎）のような呼吸器アレルギー性疾患；炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；並びに乾癬並びに皮膚炎及び湿疹のような炎症性皮膚病を含む、炎症性またはアレルギー性の疾患のような好酸球により誘導される疾患の処置において有用である。
【０１１２】
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、実施例１４、１５及び１６により詳細に記載されるようなリガンド結合アッセイ及び走化性アッセイのようなインビトロアッセイによって測定され得る。インビボ活性は、実施例１７により詳細に記載されるようなＢａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるオボアルブミン誘導性喘息においてアッセイされ得る。
【０１１３】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤のための認められている投与形式のうちのいずれかにより、治療的に有効な量で、投与され得る。本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びにその他の要因のような多数の要因に依存する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たりおよそ０．０１〜２０mgの範囲；好ましくは、約０．１〜１０mg／kg／日であり得る。従って、７０kgのヒトへの投与の場合、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約７mg〜０．７gであろう。
【０１１５】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のうちのいずれかによって医薬組成物として投与されるであろう：経口、吸入（例えば、鼻腔内もしくは口腔内吸入）または非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与の様式は、罹患の程度に依って調整され得る便利な一日投薬量計画を使用した経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁液剤、リポソーム剤、エリキシル剤またはその他の適切な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい様式は、吸入である。これは、喘息及びその他の類似したまたは関連した気道障害のような疾患の治療のため、気道に直接治療剤を送達するための有効な手段である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０１１６】
製剤の選択は、薬物投与の形式及び薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な要因に依存する。吸入を介した送達の場合、化合物は、液状の溶液もしくは懸濁液、エアロゾル噴霧剤または乾燥粉末として製剤化され、投与のための適当なディスペンサーへ装填し得る。医薬吸入装置には、ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）という三つの型が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道へ運搬されるミストとして（液体の形態で製剤化された）治療剤が噴霧されることを引き起こす高速空気流を生成させる。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスと共にパッケージされた製剤を有する。作動させると、その装置は、測定された量の治療剤を圧縮ガスによって排出し、従って、設定された量の薬剤を投与する信頼性のある方法を与える。ＤＰＩは、装置により、呼吸の間に患者の吸気流中に分散させられ得る自由流動性粉末の形態で治療剤を投与する。自由流動性粉末を達成するため、治療剤は、乳糖のような賦形剤を用いて製剤化される。測定された量の治療薬が、カプセルの形態で保管され、各発動により患者に分配される。最近、表面積を増加させる（即ち、粒子サイズを減少させる）ことにより、バイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づき、特に不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性材料が巨大分子の架橋されたマトリックス上に支持されている１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得るため、薬物物質を表面修飾剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）へと粉砕し、次いで液体媒体に分散させる、医薬製剤の作製を記載している。
【０１１７】
組成物は、一般に、薬学的に許容され得る賦形剤少なくとも１個と組み合わせられた式（Ｉ）の化合物を含む。許容される賦形剤は、無毒であり、投与を補助し、かつ式（Ｉ）の化合物の治療的利益に悪影響を及ぼさないものである。そのような賦形剤は、当業者に一般に入手可能な、固形、液状、半固形、またはエアロゾル組成物の場合にはガス状の任意の賦形剤であり得る。
【０１１８】
固形の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が含まれる。液状及び半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等より選択され得る。好ましい液状の担体には、特に注射用液の場合、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが含まれる。
【０１１９】
エアロゾルの形態で本発明の化合物を分散させるために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０１２０】
非経口または経口の送達のための薬物のリポソーム製剤の場合には、薬物及び脂質を、適当な有機溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解させる。その溶液を凍結乾燥させ、脂質混合物を水性バッファーに懸濁させ、リポソームを形成させる。必要であれば、リポソームサイズは、超音波処理により縮小させられ得る。（Ｆｒａｎｋ Ｓｚｏｋａ，Ｊｒ．及びＤｅｍｅｔｒｉｏｓ Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ、「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）」、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９：４６７−５０８（１９８０）、並びにＤ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ、「Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ」、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１６：４６７−６０８，（１９９８）参照）。
【０１２１】
その他の適当な医薬賦形剤及びそれらの製剤化は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【０１２２】
製剤中の化合物のレベルは、当業者により利用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）に基づき、製剤全体に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（Ｉ）の化合物を含有しているであろう（その残りは、１個以上の適当な医薬賦形剤である）。好ましくは、化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含有している代表的な医薬製剤は、実施例１３に記載される。
【０１２３】
実施例
合成例
一般的手法Ａ（イソシアネートを使用した尿素形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨ2Ｃｌ2及びＤＭＦ中のアミン（１当量）の０．１〜０．６M溶液を、特定のイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗の尿素を、カラムクロマトグラフィもしくは調製用ＴＬＣにより精製するか、またはさらなる精製なしに次の工程で使用する。
【０１２４】
一般的手法Ｂ（イソシアネートを使用した尿素形成の後の塩酸塩形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨ2Ｃｌ2及びＤＭＦ中のアミン（１当量）の０．１〜０．６M溶液を、特定のイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗の尿素を、カラムクロマトグラフィもしくは調製用ＴＬＣにより精製するか、またはさらなる精製なしに次の工程で使用する。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏで処理し、濃縮することにより、塩酸塩が得られる。
【０１２５】
一般的手法Ｃ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用したアミド形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のアミン（１当量）及び特定のカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４M溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で連続的に処理し、０〜２０℃で２〜７２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗のアミドを、カラムクロマトグラフィ及び／または調製用ＴＬＣにより精製する。
【０１２６】
一般的手法Ｄ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用したアミド形成の後の塩酸塩形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のアミン（１当量）及び特定のカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４M溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で連続的に処理し、０〜２０°Ｃで２〜７２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗のアミドを、カラムクロマトグラフィ及び／または調製用ＴＬＣにより精製する。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏで処理し、濃縮することにより、塩酸塩が得られる。
【０１２７】
実施例１ （±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド塩酸塩
【０１２８】
【化１６】
【０１２９】
１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ml）中の（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５mg、純度８０％、〜０．２３mmol）の溶液を室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、無色の油状物質として遊離塩基を得た（９８mg、０．１８mmol）。その遊離塩基を含むＣＨ2Ｃｌ2溶液を、１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）により処理し、濃縮し、黄色の固体として生成物を得た（１０４mg、（±）−トランス−（２−アミノ−シクロペンチル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから６７％）： ｍｐ ９５．３〜１１１．３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋１）+。
【０１３０】
その中間体（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製された。
【０１３１】
工程Ａ：６−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
【０１３２】
【化１７】
【０１３３】
−２０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中の４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０．２g、４６．０mmol）溶液を、６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３．８g、４５．８mmol）［Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ｄａ；Ｓｃｈｅｆｆｏｌｄ，Ｒ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９３，７６，２６０２］及びＥｔ3Ｎ（７．０ml、５０．４mmol）を含むＣＨ2Ｃｌ2溶液（３５ml）により滴下にて２０分かけて処理し、３０分かけて１０℃に戻し、ＣＨ2Ｃｌ2と１N ＮａＨ2ＰＯ4とに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を１２：４：３のヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2：メチルｔｅｒｔ−ブチルエステルで結晶化し、薄茶色の固体として生成物を得た（１０．１g、８２％）：ＭＳ ｍ／ｚ ２６９．１（Ｍ＋１）+。
【０１３４】
工程Ｂ：（±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１３５】
【化１８】
【０１３６】
ＴＨＦ溶液（１０ml）中の６−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．７g、１０mmol）、３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン（１．７g、１０mmol）［Ｆｕｊｉｍｕｒａ，Ｋ．−ｉ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｊ；Ｎｉｗａ，Ｍ．；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．；Ｋａｗａｓｈｉｍａ，Ｙ．；Ｉｎ，Ｙ．；Ｉｓｈｉｄａ，Ｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５，１６７５］及びＥｔ3Ｎ（０．２７ml、２mmol）を、１５時間還流し、室温に戻し、濃縮した。１００：０．９５：０．０５〜５０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残渣のクロマトグラフィにより、茶色の泡状物質として生成物を得た（１．８８g、４３％）：ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋１）+。
【０１３７】
工程Ｃ：（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１３８】
【化１９】
【０１３９】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中の（±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９２０mg、２．１mmol）及びＥｔ3Ｎ（０．３５ml、２．５mmol）を重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５８mg、２．１mmol）により処理し、室温で２３時間攪拌し、その間に付加的なＥｔ3Ｎ（０．２ml、１．４３mmol）及び重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２００mg、０．９２mmol）を添加した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と１N ＮａＨＣＯ3とに分配させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、茶色の油状物質として生成物１．３４gを得、それを次の工程において直接使用した：ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．１（Ｍ＋１）+。
【０１４０】
工程Ｄ：（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１４１】
【化２０】
【０１４２】
（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４g、およそ２．１mmol）、ＰｈＳＨ（０．８６ml、８．４mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．５g、１０．９mmol）及び４０：１のＣＨ3ＣＮ：ＤＭＳＯ（４０ml）の混合物を８０℃で一夜攪拌し、室温に戻した。白色固体を濾過にて除去し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとに分配させ、有機相をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2、次いで１００：０．９５：０．０５〜５：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いて残渣をクロマトグラフィすることにより、黄色の油状物質として生成物を得た（５７１mg、７７％）：ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２（Ｍ＋１）+。
【０１４３】
工程Ｅ：（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１４４】
【化２１】
【０１４５】
一般的手法Ｃを使用して、（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５mg、０．２７mmol）及び［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸（９０mg、０．３０mmol）（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｈ．、Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｊ．及びＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｐ．「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｌｋａｎｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ＣＣＲ−３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」；ＤＥ１９９５５７９４ Ａ１ ２００００５３１に記載されたようにして調製）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中でＨＯＢｔ（８mg、０．０６mmol）及びＤＥＣ（７７mg、０．４０mmol）を使用して０℃で２時間カップリングさせた。１００：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより粗生成物を精製し、無色の油状物質として生成物１８５mg（純度〜８０％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ ６４１（Ｍ＋１）+。
【０１４６】
実施例２ （±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド塩酸塩
【０１４７】
【化２２】
【０１４８】
１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２５ml）中の（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、無色の油状物質として遊離塩基を得た（１１６mg、０．２７mmol）。ＣＨ2Ｃｌ2中のその遊離塩基の溶液を、１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）により処理し、濃縮し、白色の固体として生成物を得た（１２３mg、６１％）：ｍｐ １９２．３〜１９６．８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）+。
【０１４９】
その中間体（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製された。
【０１５０】
工程Ａ （±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
一般的手法Ｃを使用して、（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロ−フェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５mg、０．４４mmol）及び４−メタン−スルホニル安息香酸（１０５mg、０．５３mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中でＨＯＢｔ（１２mg、０．０９mmol）及びＤＥＣ（１０６mg、０．６６mmol）を使用して０℃で２．５時間カップリングさせ、（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０mgを無色の油状物質として得た。
【０１５１】
実施例３ （±）−トランス−１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア塩酸塩
【０１５２】
【化２３】
【０１５３】
１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５ml）中の（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ウレイド］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５mg、０．２９mmol）の溶液を室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、無色の油状物質として遊離塩基を得た。ＣＨ2Ｃｌ2中のその遊離塩基の溶液を１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏ（０．４ml、０．４mmol）で処理し、濃縮し、黄褐色の固体として生成物を得た（１０４mg、７２％）：ｍｐ ９１．３〜９６．０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋１）+。
【０１５４】
その中間体（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製された。
【０１５５】
工程Ａ：（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１５６】
【化２４】
【０１５７】
一般的手法Ａを使用して、（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２mg、０．４３mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（１０８mg、０．５２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中で０℃で１．５時間カップリングさせた。１０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、無色の油状物質として生成物を得た（１６８mg、７０％）：ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．２（Ｍ＋１）+。
【０１５８】
実施例４ （±）−トランス−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド塩酸塩
【０１５９】
【化２５】
【０１６０】
実施例３で使用された（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］−シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−［２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換したことを除き、実施例３に記載されたのと類似の手法を使用して、標題化合物を調製した；ＭＳ ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋１）+。
【０１６１】
その中間体（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−［２−（４−メタン−スルホニルベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、工程Ｂで使用された３−（４−クロロフェニル）プロピルアミンを２−（４−クロロフェニル）エチルアミンに交換し、工程Ｅで使用された酸を必要な酸に交換したことを除き、実施例１に記載されたのと類似の手法を使用して調製された。
【０１６２】
実施例５ （±）−トランス−１−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝−シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア塩酸塩
【０１６３】
【化２６】
【０１６４】
上記の一般的手法Ｂを使用して、（±）−トランス−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼンから標題化合物を調製した；ＭＳ ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋１）+。
【０１６５】
その中間体（±）−トランス−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミンは、以下のようにして調製された。
【０１６６】
工程Ａ：（±）−トランス−Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１６７】
【化２７】
【０１６８】
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９４０mg、２．１５mmol）及び３７％ＨＣＨＯ水溶液（０．１６ml、２．１５mmol）の溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５６mg、８．６mmol）により処理し、室温で２４時間攪拌し、その間、付加的な３７％ＨＣＨＯ水溶液（０．０５ml、０．６７mmol）を添加した。反応混合物を、１，２−ジクロロエタンと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２５：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残渣のカラムクロマトグラフィにより、黄色の油状物質として生成物を得た（９６５mg、１００％）：ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋１）+。
【０１６９】
工程Ｂ：（±）−トランス−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミンの調製
【０１７０】
【化２８】
【０１７１】
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９６０mg、２．１２mmol）、ＰｈＳＨ（１．０９ml、１０．６mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．９g、１３．８mmol）及び４０：１のＣＨ3ＣＮ：ＤＭＳＯ（４０ml）の混合物を、８０℃で一夜攪拌し、室温に戻した。白色固体を濾過にて除去し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとに分配させ、有機相をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１００％ＣＨ2Ｃｌ2、続いて４０：０．９５：０．０５〜５：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残渣のカラムクロマトグラフィにより、茶色の油状物質として生成物を得た（３００mg、５３％）：ＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋１）+。
【０１７２】
実施例６ （±）−トランス−１−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア塩酸塩
【０１７３】
【化２９】
【０１７４】
一般的手法Ｂを使用して、（±）−トランス−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼンから標題化合物を調製した：ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋１）+。
【０１７５】
その中間体（±）−トランス−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミンは、工程Ａで使用された（±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを、実施例１工程Ｂと類似の手法により作成された（±）−トランス−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチリルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロベンゼン−スルホンアミドに交換したことを除き、実施例５に記載されたようにして調製された。
【０１７６】
実施例７ （±）−トランス−Ｎ−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド塩酸塩
【０１７７】
【化３０】
【０１７８】
一般的手法Ｄを使用して、実施例２工程Ａに記載されたようにして、（±）−トランス−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び４−メチルスルホニル安息香酸から標題化合物を調製した：ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）+。
【０１７９】
実施例８〜９
一般的手法Ｄを使用して、（±）−トランス−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び必要なカルボン酸から以下の化合物を調製した。
【０１８０】
実施例８ （±）−トランス−Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝−シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド塩酸塩；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋１）+。
【０１８１】
【化３１】
【０１８２】
実施例９ （±）−トランス−Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝−シクロペンチル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド塩酸塩；ＭＳ ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）+。
【０１８３】
【化３２】
【０１８４】
実施例１０ （±）−トランス−Ｎ−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド塩酸塩；ＭＳ ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋１）+。
【０１８５】
【化３３】
【０１８６】
一般的手法Ｄを使用して、（±）−トランス−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び必要なカルボン酸から標題化合物を調製した。
【０１８７】
実施例１１ （±）−トランス−１−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア塩酸塩；ＭＳ ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋１）+。
【０１８８】
【化３４】
【０１８９】
実施例１に記載された手法を使用して、（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］−シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を調製した。
【０１９０】
その中間体（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例３で使用された（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換することにより、実施例３に記載されたようにして調製された。
【０１９１】
実施例１２ （±）−トランス−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］シクロペンチル｝−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド塩酸塩
【０１９２】
【化３５】
【０１９３】
実施例１に記載された手法を使用して、（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を調製した；ＭＳ ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋１）+。
【０１９４】
その中間体（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、工程Ｂにおいて使用された３−（４−クロロフェニル）プロピルアミンを２−（４−クロロフェニル）エチルアミンに交換することにより、実施例１に記載されたようにして調製された。
【０１９５】
実施例１３ 製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有している代表的な医薬製剤である。
【０１９６】
錠剤製剤
以下の成分を充分に混合し、一割線錠剤へと圧縮する。
【０１９７】
【表２】
【０１９８】
カプセル製剤
以下の成分を充分に混合し、硬ゼラチンカプセルへと充填する。
【０１９９】
【表３】
【０２００】
懸濁液製剤
以下の成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０２０１】
【表４】
【０２０２】
注射製剤
以下の成分を混合し、注射可能製剤を形成させる。
【０２０３】
【表５】
【０２０４】
リポソーム製剤
以下の成分を混合し、リポソーム製剤を形成させる。
【０２０５】
【表６】
【０２０６】
試料をフリーズドライし、一夜凍結乾燥させる。試料を０．９％生理食塩水１mlで再構成させる。超音波処理によりリポソームサイズを縮小させることができる。
【０２０７】
実施例１４ ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−−インビトロ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を、125ＩエオタキシンのＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞への結合を阻害する能力により決定した（Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１８３，２４３７−２４４８，（１９９６）参照）。
【０２０８】
そのアッセイは、コスター（Ｃｏｓｔａｒ）９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。テスト化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が２％となるように、結合バッファー（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ2、５mM ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．２４）で希釈した。テスト溶液またはＤＭＳＯを含むバッファーのみ（コントロール試料）２５μlを各ウェルに添加し、続いて125Ｉ−エオタキシン（１００pmol）（ＮＥＸ３１４、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）２５μl及びＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞１．５×１０5個を含む結合バッファー２５μlを添加した。最終反応容量は７５μlであった。
【０２０９】
反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物をポリエチレンイミンで処理されたパッカードユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌ．）で濾過することにより反応を停止させた。そのフィルターを、１０mm ＨＥＰＥＳ及び０．５M 塩化ナトリウムを含有している氷冷洗浄バッファー（ｐＨ７．２）で４回洗浄し、６５℃でおよそ１０分間乾燥させた。２５μl／穴のマイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０（登録商標）シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、フィルター上に保持された放射能をパッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（登録商標）を使用することにより決定した。
【０２１０】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。代表的なデータを以下に示す。
【０２１１】
【表７】
【０２１２】
実施例１５ エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞走化性の阻害−−インビトロアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：６０４−６１２（１９９６）に記載された方法をわずかに改変して、エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞走化性の阻害を測定することにより決定され得る。そのアッセイは、２４穴ケモタキシスプレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）において実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）（登録商標）ウシ胎仔血清、５５mM ２−メルカプトエタノール及びジェネテシン４１８（０．８mg/ml）を含有する培養培地中で増殖させた。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクト細胞を、最終濃度５mM／１×１０6細胞／mlのｎ−酪酸で処理し、単離し、等部のＲＰＭＩ１６４０及び培地１９９（Ｍ１９９）を０．５％ウシ血清アルブミンと共に含有するアッセイ培地に１×１０7個／mlで再懸濁させた。
【０２１３】
リン酸緩衝生理食塩水に１mg/mlで懸濁したヒトエオタキシンを、最終濃度１００nmで下室に添加した。３ミクロンの孔サイズを有するトランスウェルカルチャーインサート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）を各ウェルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6個）を、最終容量１００μlで上室に添加した。テスト化合物を含むＤＭＳＯを、最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室及び下室の両方に添加した。アッセイは、２セットのコントロールに対して実施した。ポジティブコントロールは、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にエオタキシンのみを含有していた。ネガティブコントロールは、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にエオタキシンもテスト化合物も含有していなかった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートをチャンバーから除去し、下室から細胞懸濁液５００μlを１．２mlクラスター（Ｃｌｕｓｔｅｒ）チューブ（Ｃｏｓｔａｒ）へとピペットで取り出し、それらをＦＡＣＳで３０秒間計数することにより、下室へ遊走した細胞を計数した。
【０２１４】
実施例１６ エオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性の阻害−−インビトロアッセイ
本発明の化合物のエオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性を阻害する能力は、Ｃａｒｒ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：３６５２−３６５６（１９９４）に記載された手法をわずかに改変した方法を評価され得る。実験は、２４穴ケモタキシスプレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）を使用して実施した。ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／２２３７１号に記載された手法を使用して、血液から好酸球を単離した。使用した内皮細胞は、ユーロピアンコレクションオブアニマルセルカルチャー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）（Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ，Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｕ．Ｋ．）より入手される内皮細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３．０μMの孔サイズを有する直径６．５mmのバイオコート（Ｂｉｏｃｏａｔ）（商標）トランスウェルティッシュカルチャーインサート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）で培養した。ＥＣＶ３０４細胞用の培養培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン及び抗生物質からなる。アッセイ培地は、等部のＲＰＭＩ１６４０及びＭ１９９と０．５％ＢＳＡとからなる。アッセイの２４時間前に、ＥＣＶ３０４細胞２×１０5個を２４穴ケモタキシスプレートの各インサートに播種し、３７℃でインキュベートした。アッセイ培地で希釈された２０nMエオタキシンを下室に添加した。下室内の最終容量は６００μlであった。内皮でコーティングされたティッシュカルチャーインサートを各ウェルに挿入した。アッセイバッファー１００μlに懸濁した内皮細胞１０6個を、上室に添加した。ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物を、各ウェル内の最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室及び下室の両方に添加した。アッセイは、２セットのコントロールに対して実施した。ポジティブコントロールは、上室に細胞を含有し、下室にエオタキシンを含有していた。ネガティブコントロールは、上室に細胞を含有し、下室にアッセイバッファーのみを含有していた。プレートを３７℃で５％ＣＯ2／９５％空気中で１〜１．５時間インキュベートした。
【０２１５】
フローサイトメトリーを使用して、下室へ遊走した細胞を計数した。下室から細胞懸濁液５００μlをチューブに移し、設定時間３０秒でイベントを獲得することにより、相対細胞数を入手した。
【０２１６】
実施例１７ ＣＣＲ−３アンタゴニストによる、オボアルブミンにより感作されたＢａｌｂ／ｃマウスの肺への好酸球流入の阻害−−インビボアッセイ
本発明の化合物が肺への白血球浸潤を阻害する能力は、エアロゾルによる抗原チャレンジ後のオボアルブミン（ＯＡ）により感作されたβａｌｂ／ｃマウスの細気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への好酸球蓄積の阻害を測定することにより決定され得る。簡単に説明すると、１及び１４日目に、体重２０〜２５gの雄βａｌｂ／ｃマウスをＯＡ（水酸化アルミニウム溶液０．２ml中１０μg）で腹腔内感作した。１週間後、マウスを１０群に分割した。テスト化合物または媒体のみ（コントロール群）もしくは抗エオタキシン抗体（ポジティブコントロール群）を、腹腔内、皮下または経口のいずれかで投与した。１時間後、マウスをプレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）ボックスに置き、パリスター（ＰＡＲＩＳＴＡＲ）（商標）ネブライザー（ＰＡＲＩ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．）より発生したＯＡエアロゾルに２０分間曝した。未感作または未チャレンジのマウスをネガティブコントロールとして含めた。２４または７２時間後、マウスを安楽死させ（ウレタン、およそ１g/kg、ｉ．ｐ．）、気管カニューレ（ＰＥ６０チューブ）を挿入し、ＰＢＳ０．３mlで４回肺を洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上で維持した。ＢＡＬ液を等分したもの２０μl中の全白血球を、コウルターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）（商標）（Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｍｉａｍｉ，Ｆｌａ．）により決定した。白血球百分率を、標準的な形態学的基準を使用して、光学顕微鏡により、改変ライト（Ｗｒｉｇｈｔ′ｓ）染色（ディフクイック（ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ）（商標））により染色されたサイトスピン（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ）（商標）調製物に対して行った。
【０２１７】
以上、明確及び理解のために、例示及び実施例によりある程度詳細に本発明を記載した。添付の特許請求の範囲の範囲内で変化及び改変が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。従って、上記の記載は例示的なものであり、限定的なものではないことを理解されたい。従って、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共に、決定されるべきである。
【０２１８】
本願において引用された全ての特許、特許出願及び公開は、あたかも個々の特許、特許出願及び公開が各々個々にそう示されているかのごとく、全ての目的のため完全に参照により本明細書に援用される。
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、従ってＣＣＲ−３受容体により媒介される疾患を有する哺乳動物の処置において有用である、ある種の１，２−ジアミノシクロペンタン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬品、それらの使用、並びにそれらを調製するのに有用な方法及び中間体にも関する。
【０００２】
組織好酸球増加症は、喘息、鼻炎、湿疹及び寄生虫感染のような多数の病理学的状態の特質である（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ，Ｊ．ら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２３：１０３３−１０３９（１９９０）並びにＫａｙ，Ａ．Ｂ．及びＣｏｒｒｉｇａｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．４８：５１−６４（１９９２）参照）。喘息において、好酸球の蓄積及び活性化は、気管支上皮の損傷及び収縮メディエーターに対する応答性亢進に関連している。ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化することが知られている（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．及びＤａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ．１５：１２７−１３３（１９９４）、Ｒｏｔ，Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７６，１４８９−１４９５（１９９２）、並びにＰｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９７，＃３，６０４−６１２（１９９６）参照）。しかしながら、他の白血球細胞型の遊走も誘導するＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に走化性である（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７：１１６７（１９９３）及びＪｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０７，７８８（１９９４）参照）。皮内もしくは腹腔内投与の場合にも、またはエアロゾル吸入の場合にも、エオタキシンの投与部位に、特異的な好酸球蓄積が観察された（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ−Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７：１１６７（１９９３）；Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７９，８８１−８８７（１９９４）；Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８１，１２１１（１９９５）及びＰｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９７，＃３，６０４−６１２（１９９６）参照）。
【０００３】
デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイドが、気管支喘息を含む多くの好酸球関連疾患を処置するために使用されている（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｌｅｉｍｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４１，５５９（１９９０））。グルココルチコイドは、これらの疾患におけるＩＬ−５、ＩＬ−３により媒介される好酸球生存を阻害すると考えられている。しかしながら、グルココルチコイドの長期使用は、患者において緑内障、骨粗鬆症及び成長遅滞のような副作用を引き起こす場合がある（Ｈａｎａｎｉａ，Ｎ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．９６，５７１−５７９（１９９５）及びＳａｈａ，Ｍ．Ｔ．ら、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ，Ｖｏｌ．８６，＃２，１３８−１４２（１９９７）参照）。従って、これらの望ましくない副作用を招くことのない、代替的な好酸球関連疾患の治療手段を有することは望ましい。
【０００４】
最近、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する応答のために好酸球が使用する主要なケモカイン受容体として、ＣＣＲ−３受容体が同定された。マウスプレベータリンパ腫系にトランスフェクトされた場合、ＣＣＲ−３と結合したエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する走化応答をこれらの細胞に付与した（Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３，２４３７−２４４８（１９９６）参照）。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及び肥満細胞の表面に発現しており、エオタキシンに対して高度に選択的である。研究は、抗ＣＣＲ−３ ｍＡｂによる好酸球の前処理が、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する好酸球走化性を完全に阻害することを示している（Ｈｅａｔｈ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９９，＃２，１７８−１８４（１９９７）参照）。
【０００５】
本出願人らの発行された米国特許第６，１４０，３４４号及び６，１６６，０１５号、並びに１９９９年３月２４日公開の公開された欧州出願第９０３３４９号は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球動員を阻害するＣＣＲ−３アンタゴニストを開示している。
【０００６】
従って、ＣＣＲ−３受容体のＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３及びエオタキシンとの結合能の阻止、並びにそれによる好酸球の動員の防止は、好酸球により媒介される炎症性疾患の処置を提供するはずである。
【０００７】
本発明は、エオタキシンのＣＣＲ−３受容体との結合を阻害することができ、それにより喘息のような好酸球により誘導される疾患に対抗する手段を提供する、新規１，２−ジアミノシクロペンタン誘導体に関する。
【０００８】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化６】
［式中、
Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アリールアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ4は、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；
Ｗは、存在しないかまたはアルキレンであり；
Ｘは、存在しないか、カルボニル、オキシ，−Ｓ（Ｏ）n−または−Ｎ（Ｒa）−であり；
Ｙは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；かつ
Ｚは、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒaは、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり；かつ
ｎは、０、１または２である］
の化合物、またはそれらの塩を提供する。
【００１１】
また、前記定義のような化合物（以下、（ｉ）の下で呼ばれる）の中で、好ましいのは以下の化合物である：
（ｉｉ）Ｒ1が水素であるか、またはＲ3が水素もしくはメチルである、（ｉ）の化合物、
（ｉｉｉ）Ｒ1が水素である、（ｉｉ）の化合物、
（ｉｖ）Ｒ2が、フェニルが、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１、２もしくは３つの置換基でフェニルが場合により置換されていてもよいフェニルアルキルである、（ｉｉｉ）の化合物、
（ｖ）Ｒ2が、１、２もしくは３つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである、（ｉｖ）の化合物、
（ｖｉ）Ｒ2が、１つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである、（ｖ）の化合物、
（ｖｉｉ）Ｒ2が、（４−クロロフェニル）アルキルである、（ｖｉ）の化合物、
（ｖｉｉｉ）Ｒ2が、２−（４−クロロフェニル）エチルまたは３−（４−クロロフェニル）プロピルである、（ｖｉｉ）の化合物、
（ｉｘ）Ｒ3が、水素もしくはメチルである、（ｉ）の化合物、
（ｘ）Ｗ及びＸが存在しない、（ｉｘ）の化合物、
（ｘｉ）Ｙがアリーレンであり、かつＺが水素である、（ｘ）の化合物、
（ｘｉｉ）Ｙ−Ｚが、４−メタンスルホニル−フェニルである、（ｘｉ）の化合物、
（ｘｉｉｉ）Ｗがアルキレンである、（ｉｘ）の化合物、
（ｘｉｖ）Ｘが、カルボニル、オキシ、−Ｓ（Ｏ）n−もしくは−Ｎ（Ｒa）−である、（ｘｉｉｉ）の化合物、
（ｘｖ）Ｘが−Ｓ−である、（ｘｉｖ）の化合物、
（ｘｖｉ）Ｙがヘテロアリーレンである、（ｘｖ）の化合物、
（ｘｖｉｉ）Ｚがアリールである、（ｘｖｉ）の化合物、
（ｘｖｉｉｉ）Ｙ−Ｚが５−アリール−ピリミジン−２−イルである、（ｘｖｉｉ）の化合物、
（ｘｉｘ）Ｗが存在せず、かつＸが−ＮＨ−である、（ｉｘ）の化合物、
（ｘｘ）Ｙがアリーレンであり、かつＺが水素である、（ｘｉｘ）の化合物、
（ｘｘｉ）Ｙ−Ｚが、３，４，５−トリメトキシフェニルである、（ｘｘ）の化合物、
（ｘｘｉｉ）−Ｙ−Ｚが、４−メタンスルホニルフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；もしくは５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである、（ｉ）の化合物、
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ4が、４−メタンスルホニルフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ；または５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオメチルである、（ｉ）の化合物、
（ｘｘｉｖ）Ｙ−Ｚが、５−アリール−ピリミジン−２−イルである、（ｉ）の化合物、
（ｘｘｖ）（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕−シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；または
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
である、（ｉ）の化合物；
またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
【００１２】
第二の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有している医薬品を提供する。
【００１３】
第三の態様において、本発明は、喘息を含む呼吸器疾患のような、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストにより治療可能な疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物を１つ以上含む医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１４】
第四の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００１５】
第五の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な新規の中間体を提供する。
【００１６】
第六の態様において、本発明は、医学療法または診断において使用するための（例えば、喘息を処置するための）、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１７】
特記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００１８】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルとは、本明細書に定義の通りである）である］を意味する。代表例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルがあげられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒ′は、水素またはアルキルであり、かつＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルとは、本明細書に定義の通りである）である］を意味する。代表例として、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノがあげられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようにアルキルである］、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを意味する。
【００２１】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようにアルコキシである］を意味する。
【００２２】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含有する、炭素原子２〜６個の直鎖一価炭化水素基または炭素原子３〜６個の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルを意味する。
【００２３】
「アルキル」とは、炭素原子１〜６個の直鎖飽和一価炭化水素基または炭素原子３〜６個の分岐飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを意味する。
【００２４】
「アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようなアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である］を意味する。代表例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノがあげられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個の直鎖飽和二価炭化水素基または炭素原子３〜６の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンを意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようなアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である］、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルを意味する。
【００２７】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようなアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である］、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルを意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲ［式中、Ｒは、前記定義のようにアルキルである］、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオを意味する。
【００２９】
「アリール」とは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル，−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″［式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素またはアルキルである］、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシからなる群より好ましくは選択される置換基の１つ以上、好ましくは１、２または３つで、場合により置換されていてもよい、６〜１０環原子の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。より具体的には、アリールという用語には、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アリーレン」とは、前記定義のような二価アリール基を意味する。
【００３１】
「アリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個がアリール基に交換されている本明細書に定義のようなアルキル基をさす。典型的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルがあげられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アリールオキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義のようなアリール基である］を意味する。
【００３３】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を意味する。
【００３４】
「シクロアルキル」とは、３〜７環炭素の飽和一価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルをさす。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」とは、基−ＲxＲy［式中、Ｒxはアルキレン基であり、かつＲyは本明細書に定義のようなシクロアルキル基である］、例えば、シクロヘキシルメチルを意味する。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＲ′［式中、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書に定義のようなアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を表す］を意味する。代表例として、以下に制限はされないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノがあげられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００３８】
「ハロアルキル」とは、同一のまたは異なる１個以上のハロ原子で置換されている本明細書に定義のようなアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3を意味する。
【００３９】
「ハロアルコキシ」とは、同一のまたは異なる１個以上のハロ原子で置換されている本明細書に定義のようなアルコキシ、例えば、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3を意味する。
【００４０】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳより選択された１、２または３個の環ヘテロ原子（残りの環原子はＣである）を含有する芳香環を少なくとも１つ有する５〜１２環原子の単環式または二環式の基を意味する［ただし、ヘテロアリール基の付加点は、芳香環上にあると理解される］。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル，−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″ ［式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素またはアルキルである］、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシより選択された１つ以上、好ましくは１または２つの置換基で、独立に、場合により置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロアリーレン」とは、前記定義のような二価ヘテロアリール基を意味する。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個が、本明細書に定義のようなヘテロアリール基に交換されている、本明細書に定義のようなアルキル基を意味する。
【００４３】
「ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは本明細書に定義のようなヘテロアリール基である］を意味する。
【００４４】
「ヘテロアルキル」とは、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）nＲｄ［式中、ｎは０〜２の整数である］より独立に選択される１、２または３つの置換基を有する本明細書に定義のようなアルキル基を意味する［ただし、ヘテロアルキル基の付加点はヘテロアルキル基の炭素原子を介すると理解される］。Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。Ｒｄは、水素（ただし、ｎが０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表例として、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−メタンスルホニル−エチルなどがあげられる。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」とは、同一炭素原子が１つを超えるヒドロキシ基を保持していないことを条件として、１つ以上、好ましくは１、２または３つのヒドロキシ基で置換されている本明細書に定義のようなアルキル基を意味する。代表例として、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルがあげられるが、これらに限定されない。従って、本明細書において使用されるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００４６】
「離脱基」とは、合成有機化学において通常付随している意味を有し、即ち、求核剤により排除され得る原子または基を意味し、ハロ（クロロ、ブロモ及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
【００４７】
「場合による」または「場合により」とは、その後に記載されたイベントまたは状況が存在してもよいが、存在する必要はなく、その記載が、そのイベントまたは状況が存在する場合と、存在しない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により一置換または二置換されていてもよいアリール基」とは、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はなく、その記載が、アリール基がアルキル基で一置換または二置換されている状況と、アリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００４８】
「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、一般的に安全であり、無毒性であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害でない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒトにおける医薬的使用にとって許容され得る賦形剤を含む。「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、本明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、１つのそのような賦形剤、及び複数のそのような賦形剤の両方を含む。
【００４９】
ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成された酸付加塩；または（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに交換された場合；もしくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩を含む。
【００５０】
「保護基」とは、分子内の反応基に付加された場合に、その反応性をマスク、低減または防止する原子の群をさす。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｆｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ、第２版、１９９１年）、並びにＨａｒｒｉｓｏｎ及びＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７１〜１９９６年）に見出され得る。代表的なアミノ保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）があげられる。代表的なヒドロキシ保護基として、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されるものがあげられる。
【００５１】
疾患の「処置すること」または「処置」には、（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝されているかもしくはその素因を有しているかもしれないが、未だその疾患の症状を経験していないかもしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を発生させないようにすること；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の発生を停止させるかもしくは低減させること；または（３）疾患を軽減させること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の緩解を引き起こすこと、が含まれる。
【００５２】
「治療的に有効な量」とは、ある疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合に、その疾患のためのそのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重等に依って変動するであろう。
【００５３】
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重なり合わない互いの鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けられ得、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ／Ｓ順位則により記載されるか、または分子が偏光の面を回転させる様式により、右旋性または左旋性（即ち、それぞれ（＋）−異性体または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在してもよいし、またはそれらの混合物として存在してもよい。等しい割合のエナンチオマーを含有している混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５４】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を保有するかもしれず；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として作製され得る。特記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物（ラセミ化合物であってもよいしまたはそうでなくてもよい）の両方を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年のチャプター４の考察を参照）。
【００５５】
本願において使用される命名法は、概ねＩＵＰＡＣの推奨に基づく。例えば、Ｒ1が水素であり；Ｒ2が２−（４−クロロフェニル）エチルであり；Ｒ3が水素であり；かつＲ4が４−メチルスルホニルフェニルである式（Ｉ）の化合物は、（±）−トランス−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミドと命名される。
【００５６】
代表的な式（Ｉ）の化合物を、以下の表に示す。
【００５７】
【表１】
本発明の最も広い定義は前記の通りであるが、ある種の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１、２または３つの置換基でフェニルが場合により置換されていてもよいフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１、２または３つの置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、１、２または３つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、１または２つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、１つのハロ置換基でフェニルが置換されているフェニルアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明のより好ましい化合物は、Ｒ2が（４−クロロフェニル）アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ2が２−（４−クロロフェニル）エチルまたは３−（４−クロロフェニル）プロピルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ3が水素またはメチル、好ましくは水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ3がアルキル、アシル、アリールまたはアリールアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の好ましい化合物は、Ｗが存在しない式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、Ｗがアルキレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが存在しない式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
本発明の好ましい化合物は、Ｘがカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシ（−Ｏ−）、−Ｓ（Ｏ）n−または−Ｎ（Ｒa）−である式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
本発明の好ましい化合物は、Ｘがチオである式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
本発明の好ましい化合物は、Ｙがアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
本発明の好ましい化合物は、Ｙがヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
本発明の好ましい化合物は、−Ｙ−Ｚが４−メチルスルホニルフェニル；または３，４，５−トリメトキシフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が、４−メチルスルホニルフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ；または５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
本発明の好ましい化合物は、Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
本発明の好ましい化合物は、Ｚがアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
本発明の特に好ましい化合物は、
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕−シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；または
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００８２】
本発明の化合物は、当業者に既知の多数の様式で調製され得る。好ましい方法には、下記の一般的な合成手法が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）、Ｅｎｉｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，ＵＳＡ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｄｉｓｔ：Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ６４９６，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．９２９６０）、Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｔｄ．，（Ｃｏｒｎｗａｌｌ ＰＬ３２ ９ＱＺ，ＵＫ）、Ｍｅｎａｉ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．，（Ｇｗｙｎｅｄｄ，Ｎ．Ｗａｌｅｓ，ＵＫ）、Ｂｕｔｔ Ｐａｒｋ Ｌｔｄ．，（Ｄｉｓｔ．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）のような商業的な供給元から入手されてもよいし、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）；Ｒｏｄｄ′ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻及び増補版（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９２年）並びにＬａｒｏｃｋ′ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）のような参照に記述された手法に従い当業者に既知の方法によって調製されてもよい。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を例示するものにすぎず、様々な修飾がこれらのスキームに施されてもよく、それらは、この開示を参照することにより当業者に示唆されるであろう。
【００８４】
出発材料及び反応の中間体は、以下に限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィ等を含む従来の技術を使用して、所望により、単離され精製されてもよい。そのような材料は、物理的定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【００８５】
一般に、Ｒ1がＨであり、かつＲ2が２−（４−クロロフェニル）エチルまたは３−（４−クロロフェニル）プロピルである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに例示されるようにして調製され得る。
【００８６】
【化７】
従って、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００８８】
【化８】
［式中、Ｐｇは窒素保護基である］
に対応する化合物を脱保護することを含む、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。
【００９０】
本発明は、式（Ｖ）：
【００９１】
【化９】
に対応する化合物を、必要なカルボン酸誘導体Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ［式中、Ｌは離脱基である］でアシル化することを含む、Ｒ1がアルキルである式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。本発明の方法において使用され得るカルボン酸誘導体には、カルボン酸及び活性化されたカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸塩化物、臭化物または無水物）が含まれる。アミンのアシル化に適する条件及び試薬は、当技術分野において周知である。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第四版（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。
【００９３】
本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００９４】
【化１０】
［式中、Ｐｇは、窒素保護基であり；Ｒ2は、アリールアルキルであり；Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アリールまたはアリールアルキルであり；Ｒ4は、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；Ｗは、存在しないかまたはアルキレンであり；Ｘは、存在しないか、カルボニル、オキシ、−Ｓ（Ｏ）n−または−Ｎ（Ｒa）−であり；Ｙは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｚは、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキレンであり；Ｒaは、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである］の化合物を調製する方法［本法は、式（ＩＶ）：
【００９６】
【化１１】
に対応する化合物を、必要なカルボン酸誘導体Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ［式中、Ｌは離脱基である］でアシル化することを含む］も提供する。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な中間体は、式（ＩＩ）：
【００９９】
【化１２】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に記載の値または好ましい値のうちのいずれかを有する］の化合物である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な別の中間体は、式（ＩＩＩ）：
【０１０２】
【化１３】
［式中、Ｒ2〜Ｒ4は、本明細書に記載の値または好ましい値のうちのいずれかを有し；かつＰｇは窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である］の化合物である。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な別の中間体は、式（ＩＶ）：
【０１０５】
【化１４】
［式中、Ｒ2及びＲ3は、本明細書に記載の値または好ましい値のうちのいずれかを有し；かつＰｇは窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である］の化合物である。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに特に有用な別の中間体は、式（Ｖ）：
【０１０８】
【化１５】
［式中、Ｒ2及びＲ3は、本明細書に記載の値または好ましい値のうちのいずれかを有し；かつＲ1はアルキルである］の化合物である。
【０１１０】
一般事項。特記しない限り、全ての非水性反応を窒素雰囲気下で実行し、全ての有機層を乾燥させるためにＮａ2ＳＯ4を使用した。精製は、典型的には、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィ、またはＡｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）製のユニプレートシリカゲル（Ｕｎｉｐｌａｔｅ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ）ＧＦ ＰＬＣプレート（２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン）での調製用ＴＬＣにより実施した。使用したアルミナは、６ｗｔ％Ｈ2Ｏを含む基本的なものであった（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ ＩＩＩ）。毛管で取得された融点は、未補正である。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒ中で決定した。ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ3中で実行した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚ装置で記録し、13Ｃ ＮＭＲスペクトルは７５．５ＭＨｚで記録した。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレーイオン化を使用して達成した。分析用逆相ＨＰＬＣは、ダイオードアレイ分光計（１９０〜３００ｎｍの範囲；Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）を装備したシマヅ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）のシステムで実施した。固定相はゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−フェニルラピッドレゾリューション（Ｐｈｅｎｙｌ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ；Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）であり、移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸であり、移動相ＢはＣＨ3ＣＮであった。２．５ml／分の流速が、５分で２０〜５５％Ｂ、次いで５分で５５〜２０％Ｂという直線勾配で利用された。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４のようなＣＣＲ−３ケモカインによる好酸球動員を阻害する。本発明の化合物及びそれらを含有している組成物は、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、慢性好酸球性肺炎）のような呼吸器アレルギー性疾患；炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；並びに乾癬並びに皮膚炎及び湿疹のような炎症性皮膚病を含む、炎症性またはアレルギー性の疾患のような好酸球により誘導される疾患の処置において有用である。
【０１１２】
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、実施例１４、１５及び１６により詳細に記載されるようなリガンド結合アッセイ及び走化性アッセイのようなインビトロアッセイによって測定され得る。インビボ活性は、実施例１７により詳細に記載されるようなＢａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるオボアルブミン誘導性喘息においてアッセイされ得る。
【０１１３】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤のための認められている投与形式のうちのいずれかにより、治療的に有効な量で、投与され得る。本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びにその他の要因のような多数の要因に依存する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たりおよそ０．０１〜２０mgの範囲；好ましくは、約０．１〜１０mg／kg／日であり得る。従って、７０kgのヒトへの投与の場合、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約７mg〜０．７gであろう。
【０１１５】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のうちのいずれかによって医薬組成物として投与されるであろう：経口、吸入（例えば、鼻腔内もしくは口腔内吸入）または非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与の様式は、罹患の程度に依って調整され得る便利な一日投薬量計画を使用した経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁液剤、リポソーム剤、エリキシル剤またはその他の適切な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい様式は、吸入である。これは、喘息及びその他の類似したまたは関連した気道障害のような疾患の治療のため、気道に直接治療剤を送達するための有効な手段である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０１１６】
製剤の選択は、薬物投与の形式及び薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な要因に依存する。吸入を介した送達の場合、化合物は、液状の溶液もしくは懸濁液、エアロゾル噴霧剤または乾燥粉末として製剤化され、投与のための適当なディスペンサーへ装填し得る。医薬吸入装置には、ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）という三つの型が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道へ運搬されるミストとして（液体の形態で製剤化された）治療剤が噴霧されることを引き起こす高速空気流を生成させる。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスと共にパッケージされた製剤を有する。作動させると、その装置は、測定された量の治療剤を圧縮ガスによって排出し、従って、設定された量の薬剤を投与する信頼性のある方法を与える。ＤＰＩは、装置により、呼吸の間に患者の吸気流中に分散させられ得る自由流動性粉末の形態で治療剤を投与する。自由流動性粉末を達成するため、治療剤は、乳糖のような賦形剤を用いて製剤化される。測定された量の治療薬が、カプセルの形態で保管され、各発動により患者に分配される。最近、表面積を増加させる（即ち、粒子サイズを減少させる）ことにより、バイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づき、特に不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性材料が巨大分子の架橋されたマトリックス上に支持されている１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得るため、薬物物質を表面修飾剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）へと粉砕し、次いで液体媒体に分散させる、医薬製剤の作製を記載している。
【０１１７】
組成物は、一般に、薬学的に許容され得る賦形剤少なくとも１個と組み合わせられた式（Ｉ）の化合物を含む。許容される賦形剤は、無毒であり、投与を補助し、かつ式（Ｉ）の化合物の治療的利益に悪影響を及ぼさないものである。そのような賦形剤は、当業者に一般に入手可能な、固形、液状、半固形、またはエアロゾル組成物の場合にはガス状の任意の賦形剤であり得る。
【０１１８】
固形の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が含まれる。液状及び半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等より選択され得る。好ましい液状の担体には、特に注射用液の場合、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが含まれる。
【０１１９】
エアロゾルの形態で本発明の化合物を分散させるために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０１２０】
非経口または経口の送達のための薬物のリポソーム製剤の場合には、薬物及び脂質を、適当な有機溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解させる。その溶液を凍結乾燥させ、脂質混合物を水性バッファーに懸濁させ、リポソームを形成させる。必要であれば、リポソームサイズは、超音波処理により縮小させられ得る。（Ｆｒａｎｋ Ｓｚｏｋａ，Ｊｒ．及びＤｅｍｅｔｒｉｏｓ Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ、「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）」、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９：４６７−５０８（１９８０）、並びにＤ．Ｄ．Ｌａｓｉｃ、「Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ」、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１６：４６７−６０８，（１９９８）参照）。
【０１２１】
その他の適当な医薬賦形剤及びそれらの製剤化は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【０１２２】
製剤中の化合物のレベルは、当業者により利用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）に基づき、製剤全体に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（Ｉ）の化合物を含有しているであろう（その残りは、１個以上の適当な医薬賦形剤である）。好ましくは、化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含有している代表的な医薬製剤は、実施例１３に記載される。
【０１２３】
実施例
合成例
一般的手法Ａ（イソシアネートを使用した尿素形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨ2Ｃｌ2及びＤＭＦ中のアミン（１当量）の０．１〜０．６M溶液を、特定のイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗の尿素を、カラムクロマトグラフィもしくは調製用ＴＬＣにより精製するか、またはさらなる精製なしに次の工程で使用する。
【０１２４】
一般的手法Ｂ（イソシアネートを使用した尿素形成の後の塩酸塩形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨ2Ｃｌ2及びＤＭＦ中のアミン（１当量）の０．１〜０．６M溶液を、特定のイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗の尿素を、カラムクロマトグラフィもしくは調製用ＴＬＣにより精製するか、またはさらなる精製なしに次の工程で使用する。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏで処理し、濃縮することにより、塩酸塩が得られる。
【０１２５】
一般的手法Ｃ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用したアミド形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のアミン（１当量）及び特定のカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４M溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で連続的に処理し、０〜２０℃で２〜７２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗のアミドを、カラムクロマトグラフィ及び／または調製用ＴＬＣにより精製する。
【０１２６】
一般的手法Ｄ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用したアミド形成の後の塩酸塩形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のアミン（１当量）及び特定のカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４M溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で連続的に処理し、０〜２０°Ｃで２〜７２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗のアミドを、カラムクロマトグラフィ及び／または調製用ＴＬＣにより精製する。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏで処理し、濃縮することにより、塩酸塩が得られる。
【０１２７】
実施例１ （±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド塩酸塩
【０１２８】
【化１６】
１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ml）中の（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５mg、純度８０％、〜０．２３mmol）の溶液を室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、無色の油状物質として遊離塩基を得た（９８mg、０．１８mmol）。その遊離塩基を含むＣＨ2Ｃｌ2溶液を、１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）により処理し、濃縮し、黄色の固体として生成物を得た（１０４mg、（±）−トランス−（２−アミノ−シクロペンチル）−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから６７％）： ｍｐ ９５．３〜１１１．３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋１）+。
【０１３０】
その中間体（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製された。
【０１３１】
工程Ａ：６−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
【０１３２】
【化１７】
−２０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中の４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０．２g、４６．０mmol）溶液を、６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３．８g、４５．８mmol）［Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ｄａ；Ｓｃｈｅｆｆｏｌｄ，Ｒ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９３，７６，２６０２］及びＥｔ3Ｎ（７．０ml、５０．４mmol）を含むＣＨ2Ｃｌ2溶液（３５ml）により滴下にて２０分かけて処理し、３０分かけて１０℃に戻し、ＣＨ2Ｃｌ2と１N ＮａＨ2ＰＯ4とに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＨ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を１２：４：３のヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2：メチルｔｅｒｔ−ブチルエステルで結晶化し、薄茶色の固体として生成物を得た（１０．１g、８２％）：ＭＳ ｍ／ｚ ２６９．１（Ｍ＋１）+。
【０１３４】
工程Ｂ：（±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１３５】
【化１８】
ＴＨＦ溶液（１０ml）中の６−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．７g、１０mmol）、３−（４−クロロフェニル）プロピルアミン（１．７g、１０mmol）［Ｆｕｊｉｍｕｒａ，Ｋ．−ｉ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｊ；Ｎｉｗａ，Ｍ．；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．；Ｋａｗａｓｈｉｍａ，Ｙ．；Ｉｎ，Ｙ．；Ｉｓｈｉｄａ，Ｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５，１６７５］及びＥｔ3Ｎ（０．２７ml、２mmol）を、１５時間還流し、室温に戻し、濃縮した。１００：０．９５：０．０５〜５０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残渣のクロマトグラフィにより、茶色の泡状物質として生成物を得た（１．８８g、４３％）：ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋１）+。
【０１３７】
工程Ｃ：（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１３８】
【化１９】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中の（±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９２０mg、２．１mmol）及びＥｔ3Ｎ（０．３５ml、２．５mmol）を重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５８mg、２．１mmol）により処理し、室温で２３時間攪拌し、その間に付加的なＥｔ3Ｎ（０．２ml、１．４３mmol）及び重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２００mg、０．９２mmol）を添加した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と１N ＮａＨＣＯ3とに分配させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、茶色の油状物質として生成物１．３４gを得、それを次の工程において直接使用した：ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．１（Ｍ＋１）+。
【０１４０】
工程Ｄ：（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１４１】
【化２０】
（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４g、およそ２．１mmol）、ＰｈＳＨ（０．８６ml、８．４mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．５g、１０．９mmol）及び４０：１のＣＨ3ＣＮ：ＤＭＳＯ（４０ml）の混合物を８０℃で一夜攪拌し、室温に戻した。白色固体を濾過にて除去し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとに分配させ、有機相をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2、次いで１００：０．９５：０．０５〜５：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いて残渣をクロマトグラフィすることにより、黄色の油状物質として生成物を得た（５７１mg、７７％）：ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２（Ｍ＋１）+。
【０１４３】
工程Ｅ：（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１４４】
【化２１】
一般的手法Ｃを使用して、（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５mg、０．２７mmol）及び［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸（９０mg、０．３０mmol）（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｈ．、Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｊ．及びＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｐ．「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｌｋａｎｏａｍｉｄｅｓ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ＣＣＲ−３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」；ＤＥ１９９５５７９４ Ａ１ ２００００５３１に記載されたようにして調製）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中でＨＯＢｔ（８mg、０．０６mmol）及びＤＥＣ（７７mg、０．４０mmol）を使用して０℃で２時間カップリングさせた。１００：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより粗生成物を精製し、無色の油状物質として生成物１８５mg（純度〜８０％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ ６４１（Ｍ＋１）+。
【０１４６】
実施例２ （±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド塩酸塩
【０１４７】
【化２２】
１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（２５ml）中の（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、無色の油状物質として遊離塩基を得た（１１６mg、０．２７mmol）。ＣＨ2Ｃｌ2中のその遊離塩基の溶液を、１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏ（０．３ml、０．３mmol）により処理し、濃縮し、白色の固体として生成物を得た（１２３mg、６１％）：ｍｐ １９２．３〜１９６．８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）+。
【０１４９】
その中間体（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製された。
【０１５０】
工程Ａ （±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
一般的手法Ｃを使用して、（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロ−フェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５mg、０．４４mmol）及び４−メタン−スルホニル安息香酸（１０５mg、０．５３mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中でＨＯＢｔ（１２mg、０．０９mmol）及びＤＥＣ（１０６mg、０．６６mmol）を使用して０℃で２．５時間カップリングさせ、（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−［２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０mgを無色の油状物質として得た。
【０１５１】
実施例３ （±）−トランス−１−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア塩酸塩
【０１５２】
【化２３】
１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５ml）中の（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ウレイド］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５mg、０．２９mmol）の溶液を室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、無色の油状物質として遊離塩基を得た。ＣＨ2Ｃｌ2中のその遊離塩基の溶液を１N ＨＣｌを含むＥｔ2Ｏ（０．４ml、０．４mmol）で処理し、濃縮し、黄褐色の固体として生成物を得た（１０４mg、７２％）：ｍｐ ９１．３〜９６．０℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋１）+。
【０１５４】
その中間体（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、以下のようにして調製された。
【０１５５】
工程Ａ：（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１５６】
【化２４】
一般的手法Ａを使用して、（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２mg、０．４３mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（１０８mg、０．５２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中で０℃で１．５時間カップリングさせた。１０：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた調製用ＴＬＣにより残渣を精製し、無色の油状物質として生成物を得た（１６８mg、７０％）：ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．２（Ｍ＋１）+。
【０１５８】
実施例４ （±）−トランス−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド塩酸塩
【０１５９】
【化２５】
実施例３で使用された（±）−トランス−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］−シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−［２−（４−メタンスルホニルベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換したことを除き、実施例３に記載されたのと類似の手法を使用して、標題化合物を調製した；ＭＳ ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋１）+。
【０１６１】
その中間体（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−［２−（４−メタン−スルホニルベンゾイルアミノ）シクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、工程Ｂで使用された３−（４−クロロフェニル）プロピルアミンを２−（４−クロロフェニル）エチルアミンに交換し、工程Ｅで使用された酸を必要な酸に交換したことを除き、実施例１に記載されたのと類似の手法を使用して調製された。
【０１６２】
実施例５ （±）−トランス−１−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝−シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア塩酸塩
【０１６３】
【化２６】
上記の一般的手法Ｂを使用して、（±）−トランス−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼンから標題化合物を調製した；ＭＳ ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋１）+。
【０１６５】
その中間体（±）−トランス−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミンは、以下のようにして調製された。
【０１６６】
工程Ａ：（±）−トランス−Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１６７】
【化２７】
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９４０mg、２．１５mmol）及び３７％ＨＣＨＯ水溶液（０．１６ml、２．１５mmol）の溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５６mg、８．６mmol）により処理し、室温で２４時間攪拌し、その間、付加的な３７％ＨＣＨＯ水溶液（０．０５ml、０．６７mmol）を添加した。反応混合物を、１，２−ジクロロエタンと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２５：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残渣のカラムクロマトグラフィにより、黄色の油状物質として生成物を得た（９６５mg、１００％）：ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋１）+。
【０１６９】
工程Ｂ：（±）−トランス−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミンの調製
【０１７０】
【化２８】
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９６０mg、２．１２mmol）、ＰｈＳＨ（１．０９ml、１０．６mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．９g、１３．８mmol）及び４０：１のＣＨ3ＣＮ：ＤＭＳＯ（４０ml）の混合物を、８０℃で一夜攪拌し、室温に戻した。白色固体を濾過にて除去し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとに分配させ、有機相をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１００％ＣＨ2Ｃｌ2、続いて４０：０．９５：０．０５〜５：０．９５：０．０５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残渣のカラムクロマトグラフィにより、茶色の油状物質として生成物を得た（３００mg、５３％）：ＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋１）+。
【０１７２】
実施例６ （±）−トランス−１−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア塩酸塩
【０１７３】
【化２９】
一般的手法Ｂを使用して、（±）−トランス−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼンから標題化合物を調製した：ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋１）+。
【０１７５】
その中間体（±）−トランス−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミンは、工程Ａで使用された（±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを、実施例１工程Ｂと類似の手法により作成された（±）−トランス−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチリルアミノ］シクロペンチル｝−４−ニトロベンゼン−スルホンアミドに交換したことを除き、実施例５に記載されたようにして調製された。
【０１７６】
実施例７ （±）−トランス−Ｎ−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド塩酸塩
【０１７７】
【化３０】
一般的手法Ｄを使用して、実施例２工程Ａに記載されたようにして、（±）−トランス−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び４−メチルスルホニル安息香酸から標題化合物を調製した：ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）+。
【０１７９】
実施例８〜９
一般的手法Ｄを使用して、（±）−トランス−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び必要なカルボン酸から以下の化合物を調製した。
【０１８０】
実施例８ （±）−トランス−Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝−シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド塩酸塩；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋１）+。
【０１８１】
【化３１】
実施例９ （±）−トランス−Ｎ−（２−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］メチルアミノ｝−シクロペンチル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド塩酸塩；ＭＳ ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）+。
【０１８３】
【化３２】
実施例１０ （±）−トランス−Ｎ−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド塩酸塩；ＭＳ ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋１）+。
【０１８５】
【化３３】
一般的手法Ｄを使用して、（±）−トランス−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルシクロペンタン−１，２−ジアミン及び必要なカルボン酸から標題化合物を調製した。
【０１８７】
実施例１１ （±）−トランス−１−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア塩酸塩；ＭＳ ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋１）+。
【０１８８】
【化３４】
実施例１に記載された手法を使用して、（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］−シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を調製した。
【０１９０】
その中間体（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−｛２−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例３で使用された（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（±）−トランス−（２−アミノシクロペンチル）−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに交換することにより、実施例３に記載されたようにして調製された。
【０１９１】
実施例１２ （±）−トランス−Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］シクロペンチル｝−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド塩酸塩
【０１９２】
【化３５】
実施例１に記載された手法を使用して、（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を調製した；ＭＳ ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋１）+。
【０１９４】
その中間体（±）−トランス−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（２−｛２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセチルアミノ｝シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、工程Ｂにおいて使用された３−（４−クロロフェニル）プロピルアミンを２−（４−クロロフェニル）エチルアミンに交換することにより、実施例１に記載されたようにして調製された。
【０１９５】
実施例１３ 製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有している代表的な医薬製剤である。
【０１９６】
錠剤製剤
以下の成分を充分に混合し、一割線錠剤へと圧縮する。
【０１９７】
【表２】
カプセル製剤
以下の成分を充分に混合し、硬ゼラチンカプセルへと充填する。
【０１９９】
【表３】
懸濁液製剤
以下の成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０２０１】
【表４】
注射製剤
以下の成分を混合し、注射可能製剤を形成させる。
【０２０３】
【表５】
リポソーム製剤
以下の成分を混合し、リポソーム製剤を形成させる。
【０２０５】
【表６】
試料をフリーズドライし、一夜凍結乾燥させる。試料を０．９％生理食塩水１mlで再構成させる。超音波処理によりリポソームサイズを縮小させることができる。
【０２０７】
実施例１４ ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−−インビトロ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を、125ＩエオタキシンのＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞への結合を阻害する能力により決定した（Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１８３，２４３７−２４４８，（１９９６）参照）。
【０２０８】
そのアッセイは、コスター（Ｃｏｓｔａｒ）９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。テスト化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が２％となるように、結合バッファー（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ2、５mM ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．２４）で希釈した。テスト溶液またはＤＭＳＯを含むバッファーのみ（コントロール試料）２５μlを各ウェルに添加し、続いて125Ｉ−エオタキシン（１００pmol）（ＮＥＸ３１４、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）２５μl及びＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞１．５×１０5個を含む結合バッファー２５μlを添加した。最終反応容量は７５μlであった。
【０２０９】
反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物をポリエチレンイミンで処理されたパッカードユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌ．）で濾過することにより反応を停止させた。そのフィルターを、１０mm ＨＥＰＥＳ及び０．５M 塩化ナトリウムを含有している氷冷洗浄バッファー（ｐＨ７．２）で４回洗浄し、６５℃でおよそ１０分間乾燥させた。２５μl／穴のマイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０（登録商標）シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、フィルター上に保持された放射能をパッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（登録商標）を使用することにより決定した。
【０２１０】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。代表的なデータを以下に示す。
【０２１１】
【表７】
実施例１５ エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞走化性の阻害−−インビトロアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：６０４−６１２（１９９６）に記載された方法をわずかに改変して、エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞走化性の阻害を測定することにより決定され得る。そのアッセイは、２４穴ケモタキシスプレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）において実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）（登録商標）ウシ胎仔血清、５５mM ２−メルカプトエタノール及びジェネテシン４１８（０．８mg/ml）を含有する培養培地中で増殖させた。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクト細胞を、最終濃度５mM／１×１０6細胞／mlのｎ−酪酸で処理し、単離し、等部のＲＰＭＩ１６４０及び培地１９９（Ｍ１９９）を０．５％ウシ血清アルブミンと共に含有するアッセイ培地に１×１０7個／mlで再懸濁させた。
【０２１３】
リン酸緩衝生理食塩水に１mg/mlで懸濁したヒトエオタキシンを、最終濃度１００nmで下室に添加した。３ミクロンの孔サイズを有するトランスウェルカルチャーインサート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）を各ウェルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6個）を、最終容量１００μlで上室に添加した。テスト化合物を含むＤＭＳＯを、最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室及び下室の両方に添加した。アッセイは、２セットのコントロールに対して実施した。ポジティブコントロールは、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にエオタキシンのみを含有していた。ネガティブコントロールは、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にエオタキシンもテスト化合物も含有していなかった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートをチャンバーから除去し、下室から細胞懸濁液５００μlを１．２mlクラスター（Ｃｌｕｓｔｅｒ）チューブ（Ｃｏｓｔａｒ）へとピペットで取り出し、それらをＦＡＣＳで３０秒間計数することにより、下室へ遊走した細胞を計数した。
【０２１４】
実施例１６ エオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性の阻害−−インビトロアッセイ
本発明の化合物のエオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性を阻害する能力は、Ｃａｒｒ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：３６５２−３６５６（１９９４）に記載された手法をわずかに改変した方法を評価され得る。実験は、２４穴ケモタキシスプレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）を使用して実施した。ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／２２３７１号に記載された手法を使用して、血液から好酸球を単離した。使用した内皮細胞は、ユーロピアンコレクションオブアニマルセルカルチャー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）（Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ，Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｕ．Ｋ．）より入手される内皮細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３．０μMの孔サイズを有する直径６．５mmのバイオコート（Ｂｉｏｃｏａｔ）（商標）トランスウェルティッシュカルチャーインサート（Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）で培養した。ＥＣＶ３０４細胞用の培養培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン及び抗生物質からなる。アッセイ培地は、等部のＲＰＭＩ１６４０及びＭ１９９と０．５％ＢＳＡとからなる。アッセイの２４時間前に、ＥＣＶ３０４細胞２×１０5個を２４穴ケモタキシスプレートの各インサートに播種し、３７℃でインキュベートした。アッセイ培地で希釈された２０nMエオタキシンを下室に添加した。下室内の最終容量は６００μlであった。内皮でコーティングされたティッシュカルチャーインサートを各ウェルに挿入した。アッセイバッファー１００μlに懸濁した内皮細胞１０6個を、上室に添加した。ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物を、各ウェル内の最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室及び下室の両方に添加した。アッセイは、２セットのコントロールに対して実施した。ポジティブコントロールは、上室に細胞を含有し、下室にエオタキシンを含有していた。ネガティブコントロールは、上室に細胞を含有し、下室にアッセイバッファーのみを含有していた。プレートを３７℃で５％ＣＯ2／９５％空気中で１〜１．５時間インキュベートした。
【０２１５】
フローサイトメトリーを使用して、下室へ遊走した細胞を計数した。下室から細胞懸濁液５００μlをチューブに移し、設定時間３０秒でイベントを獲得することにより、相対細胞数を入手した。
【０２１６】
実施例１７ ＣＣＲ−３アンタゴニストによる、オボアルブミンにより感作されたＢａｌｂ／ｃマウスの肺への好酸球流入の阻害−−インビボアッセイ
本発明の化合物が肺への白血球浸潤を阻害する能力は、エアロゾルによる抗原チャレンジ後のオボアルブミン（ＯＡ）により感作されたβａｌｂ／ｃマウスの細気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への好酸球蓄積の阻害を測定することにより決定され得る。簡単に説明すると、１及び１４日目に、体重２０〜２５gの雄βａｌｂ／ｃマウスをＯＡ（水酸化アルミニウム溶液０．２ml中１０μg）で腹腔内感作した。１週間後、マウスを１０群に分割した。テスト化合物または媒体のみ（コントロール群）もしくは抗エオタキシン抗体（ポジティブコントロール群）を、腹腔内、皮下または経口のいずれかで投与した。１時間後、マウスをプレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）ボックスに置き、パリスター（ＰＡＲＩＳＴＡＲ）（商標）ネブライザー（ＰＡＲＩ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．）より発生したＯＡエアロゾルに２０分間曝した。未感作または未チャレンジのマウスをネガティブコントロールとして含めた。２４または７２時間後、マウスを安楽死させ（ウレタン、およそ１g/kg、ｉ．ｐ．）、気管カニューレ（ＰＥ６０チューブ）を挿入し、ＰＢＳ０．３mlで４回肺を洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上で維持した。ＢＡＬ液を等分したもの２０μl中の全白血球を、コウルターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒ）（商標）（Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｍｉａｍｉ，Ｆｌａ．）により決定した。白血球百分率を、標準的な形態学的基準を使用して、光学顕微鏡により、改変ライト（Ｗｒｉｇｈｔ′ｓ）染色（ディフクイック（ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ）（商標））により染色されたサイトスピン（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ）（商標）調製物に対して行った。
【０２１７】
以上、明確及び理解のために、例示及び実施例によりある程度詳細に本発明を記載した。添付の特許請求の範囲の範囲内で変化及び改変が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。従って、上記の記載は例示的なものであり、限定的なものではないことを理解されたい。従って、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共に、決定されるべきである。
【０２１８】
本願において引用された全ての特許、特許出願及び公開は、あたかも個々の特許、特許出願及び公開が各々個々にそう示されているかのごとく、全ての目的のため完全に参照により本明細書に援用される。
Claims (33)
- 式（Ｉ）：
Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 6アルキルであり；
Ｒ2は、アリールＣ1 〜 6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、アシル、アリールまたはアリールＣ1 〜 6アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり；
Ｗは、存在しないかまたはＣ1 〜 6アルキレンであり；
Ｘは、存在しないか、カルボニル、オキシ、−Ｓ（Ｏ）n−または−Ｎ（Ｒa）−であり；
Ｙは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；かつ
Ｚは、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールＣ1 〜 6アルキルまたはヘテロアリールＣ1 〜 6アルキルであり；
Ｒaは、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、アシル、アリール、アリールＣ1 〜 6アルキル、Ｃ1 〜 6アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり；かつ
各ｎは、０、１または２である］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
［ここで、「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素、Ｃ1 〜 6アルキル，Ｃ3 〜 7シクロアルキル、Ｃ3 〜 7シクロアルキルＣ1 〜 6アルキル、フェニルまたはフェニルＣ1 〜 6アルキルである］をさし、
「アリール」とは、Ｃ1 〜 6アルキル、ハロＣ1 〜 6アルキル、ヒドロキシＣ1 〜 6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1 〜 6アルキルアミノ、ジＣ1 〜 6アルキルアミノ、Ｃ1 〜 6アルキルチオ、Ｃ1 〜 6アルキルスルフィニル、Ｃ1 〜 6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″［式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素またはＣ1 〜 6アルキルである］、Ｃ1 〜 6アルコキシ、ハロＣ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシからなる群より選択される一つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族炭化水素基をさし、
「アリーレン」とは、二価アリール基をさし、
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳより選択された１、２または３個の環ヘテロ原子（残りの環原子はＣである）を含有している芳香環を少なくとも１つ有する５〜１２環原子の単環式または二環式の基をさし［ただし、ヘテロアリール基の付加点は芳香環上にあり、かつヘテロアリール環は、Ｃ1 〜 6アルキル、ハロＣ1 〜 6アルキル、ヒドロキシＣ1 〜 6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1 〜 6アルキルアミノ、ジＣ1 〜 6アルキルアミノ、Ｃ1 〜 6アルキルチオ、Ｃ1 〜 6アルキルスルフィニル、Ｃ1 〜 6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素またはＣ1 〜 6アルキルである）、Ｃ1 〜 6アルコキシ、ハロＣ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシより選択された１つ以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよいと理解される］、
「ヘテロアリーレン」とは、二価ヘテロアリール基をさし、
「ヘテロアルキル」とは、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）nＲｄ［式中、Ｒａは、水素、アシル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 7シクロアルキルまたはＣ3 〜 7シクロアルキルＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アシル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 7シクロアルキルまたはＣ3 〜 7シクロアルキルＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒｄは、水素（ただし、ｎは０である）、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 7シクロアルキル、Ｃ3 〜 7シクロアルキルＣ1 〜 6アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノＣ1 〜 6アルキルアミノまたはジＣ1 〜 6アルキルアミノであり、かつｎは、０〜２の整数である］より独立に選択される１、２または３つの置換基を有するＣ1 〜 6アルキル基をさす［ただし、ヘテロアルキル基の付加点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介していると理解される］］。 - Ｒ1が、水素であり、またはＲ3が水素もしくはメチルである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ1が水素である、請求項２記載の化合物。
- Ｒ2が、フェニルＣ1 〜 6アルキル（ここで、フェニルは、Ｃ1 〜 6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1 〜 6アルコキシ、ハロＣ1 〜 6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、Ｃ1 〜 6アルキルアミノ及びジＣ1 〜 6アルキルアミノからなる群より独立に選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されていてもよい）である、請求項３記載の化合物。
- Ｒ2が、フェニルＣ1 〜 6アルキル（ここで、フェニルは、１、２または３つのハロ置換基で置換されている）である、請求項４記載の化合物。
- Ｒ2が、フェニルＣ1 〜 6アルキル（ここで、フェニルは、１つのハロ置換基で置換されている）である、請求項５記載の化合物。
- Ｒ2が、（４−クロロフェニル）Ｃ1 〜 6アルキルである、請求項６記載の化合物。
- Ｒ2が、２−（４−クロロフェニル）エチルまたは３−（４−クロロフェニル）プロピルである、請求項７記載の化合物。
- Ｒ3が、水素またはメチルである、請求項２記載の化合物。
- Ｗ及びＸが存在しない、請求項９記載の化合物。
- Ｙがアリーレンであり、かつＺが水素である、請求項１０記載の化合物。
- Ｙ−Ｚが、４−メタンスルホニル−フェニルである、請求項１１記載の化合物。
- ＷがＣ1 〜 6アルキレンである、請求項９記載の化合物。
- Ｘが、カルボニル、オキシ、−Ｓ（Ｏ）n−または−Ｎ（Ｒa）−である、請求項１３記載の化合物。
- Ｘが−Ｓ−である、請求項１４記載の化合物。
- Ｙがヘテロアリーレンである、請求項１５記載の化合物。
- Ｚがアリールである、請求項１６記載の化合物。
- Ｙ−Ｚが、５−アリール−ピリミジン−２−イルである、請求項１７記載の化合物。
- Ｗが存在せず、かつＸが−ＮＨ−である、請求項９記載の化合物。
- Ｙがアリーレンであり、かつＺが水素である、請求項１９記載の化合物。
- Ｙ−Ｚが３，４，５−トリメトキシフェニルである、請求項２０記載の化合物。
- −Ｙ−Ｚが、４−メタンスルホニルフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；または５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ4が、４−メタンスルホニルフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ；または５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオメチルである、請求項１記載の化合物。
- Ｙ−Ｚが、５−アリール−ピリミジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
- （±）−トランス−Ｎ−｛２−［３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］シクロペンチル｝−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−１−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−１−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝−シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝−シクロペンチル）−４−メタンスルホニルベンズアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕メチルアミノ｝シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−Ｎ−（２−｛〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ｝−シクロペンチル）−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
（±）−トランス−１−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア；または
（±）−トランス−Ｎ−｛２−〔２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕シクロペンチル｝−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド；
またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１記載の化合物。 - 治療的に有効な量の請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物またはその塩と、賦形剤とを含有する医薬品。
- 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
- ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストにより治療可能な疾患の処置のための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物を１つ以上含む医薬品の製造のための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物またはその塩の使用。
- 疾患が喘息である、請求項２８記載の使用。
- 式（ＩＩＩ）：
- 式（ＩＩＩ）：
の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
- 式（Ｖ）：
の化合物を、必要なカルボン酸誘導体Ｒ4−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ［式中、Ｒ4は請求項１に定義の通りであり、かつＬは離脱基である］でアシル化することを含む、Ｒ1がＣ1 〜 6アルキルである、請求項１記載の化合物を調製する方法。 - 新たな化合物、中間体、使用、及び方法に特に関する、前記のような発明。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31899201P | 2001-09-13 | 2001-09-13 | |
| PCT/EP2002/009934 WO2003022799A1 (en) | 2001-09-13 | 2002-09-05 | Ccr-3 receptor antagonists v |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005502700A true JP2005502700A (ja) | 2005-01-27 |
Family
ID=23240431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003526876A Pending JP2005502700A (ja) | 2001-09-13 | 2002-09-05 | Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストｖ |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7049317B2 (ja) |
| EP (1) | EP1427696A1 (ja) |
| JP (1) | JP2005502700A (ja) |
| KR (1) | KR100652451B1 (ja) |
| CN (1) | CN1267412C (ja) |
| AR (1) | AR036508A1 (ja) |
| BR (1) | BR0212451A (ja) |
| CA (1) | CA2459364A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA04001977A (ja) |
| PL (1) | PL370367A1 (ja) |
| RU (1) | RU2286339C2 (ja) |
| WO (1) | WO2003022799A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7291615B2 (en) | 2003-05-01 | 2007-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| ES2545903T3 (es) * | 2003-06-30 | 2015-09-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Compuestos de urea asimétricos y procedimiento para producir compuestos asimétricos por reacción de adición asimétrica de conjugado usando dichos compuestos como catalizador |
| US7378409B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| EP1931620A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-06-18 | Sanofi-Aventis | Amino-alkyl-amide derivatives as ccr3 receptor liquids |
| HUP0500886A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-29 | Sanofi Aventis | Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| HUP0500879A2 (en) | 2005-09-22 | 2007-05-29 | Sanofi Aventis | Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4098904A (en) * | 1976-11-12 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides |
| US4204003A (en) * | 1976-11-30 | 1980-05-20 | The Upjohn Company | N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilides as CNS anti-depressants |
| US5420164A (en) * | 1991-04-04 | 1995-05-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cycloalkylurea compounds |
| JPH09503994A (ja) | 1993-03-03 | 1997-04-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | バラノイド |
| DE4326344A1 (de) | 1993-08-05 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5547966A (en) * | 1993-10-07 | 1996-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl urea and related compounds |
| FR2729140A1 (fr) | 1995-01-06 | 1996-07-12 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques |
| IL139913A0 (en) | 1998-06-08 | 2002-02-10 | Schering Corp | Neuropeptide y5 receptor antagonists |
| BR9915520A (pt) * | 1998-11-20 | 2001-07-17 | Hoffmann La Roche | Antagonistas receptores ccr-3 derivados de pirrolidina |
| US6462076B2 (en) * | 2000-06-14 | 2002-10-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors |
| US6706712B2 (en) * | 2000-12-20 | 2004-03-16 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| US6576792B2 (en) * | 2001-05-04 | 2003-06-10 | Eastman Kodak Company | 2-halo-1-cycloalkenecarboxamides and their preparation |
| US7291744B2 (en) * | 2003-11-13 | 2007-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity |
-
2002
- 2002-09-05 JP JP2003526876A patent/JP2005502700A/ja active Pending
- 2002-09-05 WO PCT/EP2002/009934 patent/WO2003022799A1/en active Application Filing
- 2002-09-05 KR KR1020047003725A patent/KR100652451B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 CN CNB02818081XA patent/CN1267412C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 RU RU2004111535/04A patent/RU2286339C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 PL PL02370367A patent/PL370367A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-05 CA CA002459364A patent/CA2459364A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-05 MX MXPA04001977A patent/MXPA04001977A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-05 EP EP02776998A patent/EP1427696A1/en not_active Withdrawn
- 2002-09-05 BR BR0212451-3A patent/BR0212451A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 AR ARP020103435A patent/AR036508A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 US US10/242,610 patent/US7049317B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-09 US US11/298,241 patent/US20060167105A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004111535A (ru) | 2005-10-20 |
| WO2003022799A1 (en) | 2003-03-20 |
| CA2459364A1 (en) | 2003-03-20 |
| KR20040044915A (ko) | 2004-05-31 |
| AR036508A1 (es) | 2004-09-15 |
| US20060167105A1 (en) | 2006-07-27 |
| US7049317B2 (en) | 2006-05-23 |
| BR0212451A (pt) | 2004-10-19 |
| EP1427696A1 (en) | 2004-06-16 |
| CN1267412C (zh) | 2006-08-02 |
| PL370367A1 (en) | 2005-05-16 |
| RU2286339C2 (ru) | 2006-10-27 |
| KR100652451B1 (ko) | 2006-12-01 |
| MXPA04001977A (es) | 2004-06-07 |
| CN1555358A (zh) | 2004-12-15 |
| US20030119885A1 (en) | 2003-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2006515340A (ja) | Ｃｃｒ−３受容体拮抗薬 | |
| EP1453514B1 (en) | Piperazine derivatives for use as ccr-3 receptor antagonists in the treatment of asthma | |
| US7049317B2 (en) | CCR-3 receptor antagonists | |
| US6984643B2 (en) | 2,5-substituted pyrimidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists | |
| US7019007B2 (en) | CCR-3 receptor antagonists (I) | |
| JP2007509095A (ja) | Ｃｃｒ３受容体アンタゴニスト | |
| US6552028B2 (en) | 2,4-substituted pyrrolidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists | |
| AU2002339504A1 (en) | CCR-3 receptor antagonists V | |
| KR20050018938A (ko) | Ｃｃｒ-3 수용체 길항제 ｉｘ로서 2,5-치환된 피리미딘유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071211 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080310 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080317 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080327 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080430 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081028 |