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KR20010080709A - 프로콜라겐 ｃ-프로티나제 저해제 - Google Patents

프로콜라겐 ｃ-프로티나제 저해제 Download PDF

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KR20010080709A
KR20010080709A KR1020017007101A KR20017007101A KR20010080709A KR 20010080709 A KR20010080709 A KR 20010080709A KR 1020017007101 A KR1020017007101 A KR 1020017007101A KR 20017007101 A KR20017007101 A KR 20017007101A KR 20010080709 A KR20010080709 A KR 20010080709A
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
aralkyl
heteroaralkyl
resin
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Application number
KR1020017007101A
Other languages
English (en)
Inventor
댕크워트샤론마리
밴워트해롤드에드가
워커케이쓰아드리안머레이
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르, 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 프로콜라겐 C-프로티나제의 저해제인 하기 화학식 I의 화합물, 이들을 포함하는 약학 조성물, 이들의 사용 방법 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1내지 R7, A, Z 및 n은 본 발명의 명세서에 기술된 바와 같다.

Description

프로콜라겐 Ｃ-프로티나제 저해제{PROCOLLAGEN C-PROTEINASE INHIBITORS}
콜라겐은 결합조직의 필수적인 성분이다. 현재 19가지 유형의 콜라겐이 밝혀졌다. 간질성 콜라겐 I, II 및 III 형은 조직의 주요 콜라겐 성분이다. 이들 콜라겐은 전구영역(pro-region)이라고 불리는 아미노-말단 및 카복시-말단 펩타이드 연장영역을 갖는 프로콜라겐 전구 분자들로서 합성된다. 이들 전구영역은 일반적으로 프로콜라겐 분자가 분비되면서 분해되어 성숙한 콜라겐 분자를 생성하고 이들이 결합하여 고도로 구조화된 콜라겐 섬유를 생성할 수 있도록 한다(페슬러(Fessler) 및 페슬러의 문헌[Annu. Rev. Biochem. 47, 129, (1978)]; 키비리코(Kivirikko) 등의 문헌[Extracellular Matrix Biochemistry(1984)]; 및 쿤(Kuhn)의 문헌[Structure and Function of Collagen Types(eds Mayne, R 및 Burgeson,R.E.), Academic Press,Inc., Orlando, Florida pp 1-42(1987)] 참조).
과량의 콜라겐 침착은 간질성 폐 섬유증, 중심주위 섬유증, 심머스 섬유증,근주위 섬유증, 신장 섬유증, 심내막성 경화증, 간염, 급성 호흡곤란 증후군, 관절염, 낭성 섬유증, 외과적 유착, 건 외과수술, 각막 반흔, 공피증, 만성 이인자형이식 거부증, 혈액투석 측로 섬유증 및 레스테노시스(restenosis)와 같은 다양한 섬유성 질환과 관련된다. 이들 질환은 원섬유성 간질성 콜라겐이 과다하게 침착되어 단백질분해를 저해하므로써 섬유증이 발병하도록 함을 특징으로 한다. 그러므로 이들 콜라겐의 병리학적 침착을 저해하므로써 상기 질환들의 치료를 도울 수 있다.
본 발명은 프로콜라겐 C-프로티나제를 저해하는 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이의 사용 방법, 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
최근의 연구결과는 프로콜라겐 C-프로티나제가 I, II 및 III 형 콜라겐의 C-프로펩타이드의 분해를 촉매하고 또한 이로 인해 작용성 콜라겐 섬유를 형성하는데 필요한 필수 효소임을 제시한다(페탈라(Fertala) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 269, 11584,(1994)] 참조). 그러므로 프로콜라겐 C-프로티나제 저해제를 제공하므로써 이들 콜라겐의 과다한 침착으로 인한 질병에 대항할 수 있는 수단을 제공하는 것이 바람직할 것 이다. 따라서 첫 번째 태양에서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I로표시되는 화합물 그룹으로부터 선택되는 하이드록삼산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구 약물, 각 이성체, 또는 이성체 혼합물을 제공하는 것이다:
상기 식에서,
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 (i) 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클로 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 (ii) -(알킬렌)-B-X[여기서, B는 -O-, -NR8-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -C=O-, -CONR8-, -NR8CO2-, -NR8SO2- 또는 -C(=NR8)NR8SO2-(여기서, R8은 H 또는 알킬이다)이고, X는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다]이거나, 또는 (iii) -(알킬렌)-B-X[여기서, B는 -NR8CO-(여기서, R8은 H 또는 알킬이다)이고, X는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다]이거나, 또는 (iv) R2와 R3가 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 쇄를 형성하고;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R6는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R5는 (i) 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-X1[여기서, X1은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시 또는 NR'R"이다(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 R'과 R"가 알킬렌 쇄를 형성한다)]이거나, (ii) R5및 R4가 알킬렌 쇄를 형성하거나, 또는 (iii) R5및 R6가 알킬렌 쇄를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
A는 -C(=O)-CH(R9)-(CH2)m-N(R10)-[여기서, m은 0 내지 5의 정수이고; R9은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-X1(여기서, X1은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시 또는 NR'R"이다(여기서, R' 및 R"는 알킬렌 쇄를 형성한다))이고; R10은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다]이고;
Z는 Y-B[여기서, Y는 알킬렌 또는 단일 결합이고; B는 -CO-, -C(O)O-, -CONR8-, -SO2- 또는 -SO2NR8-(여기서, R8은 수소 또는 알킬이다), 알킬렌(선택적으로 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환된다), 또는 단일결합이다]이고;
R7은 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이나;
단, n이 0이고, Z가 SO2인 경우, R2는 이미다졸 기를 포함하지 않는다.
두 번째 태양으로, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹으로부터 선택되는 프로콜라겐 C-프로티나제 저해제의 복용으로 치료가능한 포유동물의 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
세 번째 태양으로, 본 발명은 치료상 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
네 번째 태양으로, 본 발명은 프로콜라겐 C-프로티나제의 선택적 저해제를 환자에게 투여하므로써 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다섯 번째 태양으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 이후의 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다:
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 펜틸 등이 있다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등이 있다.
"헤테로알킬렌"은 하나의 메틸렌 기가 O, S 또는 NR'(여기서, R'는 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬렌 쇄를 의미한다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중결합을 가지며, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐 등이 있다.
"알케닐렌"은 하나 이상의 이중결합을 가지며, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 에테닐렌, 2-프로페닐렌 등이 있다.
"아실"은 라디칼 -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 또는 헤테로사이클로이다)을 의미하고, 예를 들면, 아세틸, 벤조일, 테노일 등이 있다.
"아실옥시"는 라디칼 -OC(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐 또는 할로알킬이다)을 의미하고, 예를 들면, 아세톡시, 3,3,3-트리플루오로아세톡시 등이 있다.
"아실아미노"는 라디칼 -NRC(O)R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴,아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 또는 헤테로아르알킬이다)을 의미하고, 예를 들면, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸아세틸아미노 등이 있다.
"설포닐아미노"는 라디칼 -NRSO2R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 또는 헤테로아르알킬이다)을 의미하고, 예를 들면, 메틸설포닐아미노, 벤질설포닐아미노, N-메틸아미노설포닐아미노 등이 있다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 바람직하게는 플루오로 및 클로로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하고, 예를 들면, -CH2Cl-, -CF3-, -CH2CF3-, -CH2CCl3- 등이 있다.
"사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소를 갖는 포화 일가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있다.
"카보사이클"은 모든 고리원자가 탄소인 3 내지 8개의 고리원자를 갖는 포화 사이클릭 기를 의미하고, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리원자를 갖는 일가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 선택적으로 카보사이클 또는 헤테로사이클에 융합되어 있고, 선택적으로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 상기 치환체는 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 아실옥시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OR(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 헤테로아르알킬이다), NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알케닐, 헤테로아릴 도는 헤테로아르알킬이다), -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아르알케닐이다), -S(O)nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 (n이 0인 경우)수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 또는 헤테로아르알킬이다), -SO2NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 R 및 R'가 질소와 함께 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다), -COOH, -(알킬렌)-COOH, -(알케닐렌)-COOH, -COOR3, -(알케닐렌)-COOR3, -(알킬렌)-COOR3(여기서, R3는 알킬, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -CONR'R", -(알킬렌)-CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"가 함께 질소와 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다), -NRC(O)R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 또는 헤테로아르알킬이다), -NRSO2R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 페닐알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 또는 헤테로아르알킬이다), 또는 -NRSO2R'R"(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알케닐이거나, 또는 R' 및 R"가 질소와 함께 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다) 중에서 선택된다. 더욱 구체적으로, 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라하이드로나프틸, 메틸렌디옥시페닐, 인다닐, 테트랄릴, 인돌리닐, 크로마닐, 이소크로마닐 등을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 고리 헤테로원자 및 나머지 고리 원자로는 탄소를 함유하는, 5 내지 10개의 고리원자를 갖는 일가 모노사이클 또는 비사이클 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환되고, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환되며, 그 치환체는 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, -OR(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이다), -NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알케닐이거나, 또는 R 및 R"는 질소와 함께 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다), C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알케닐이다), -S(O)nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 (n이 0인 경우)수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이다), -SO2NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알케닐이거나, 또는 R 및 R'가 질소와 함께 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다), -COOH, -(알킬렌)-COOH, -(알케닐렌)-COOH, -COORa, -(알케닐렌)-COORa, -(알킬렌)-COORa(여기서, Ra는 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알킬이다), -CONR'R", -(알킬렌)-CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 페닐알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"가 함께 질소와 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다), -NRC(O)R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알케닐이다), -NRSO2R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알케닐이다), -NRSO2NR'R"(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐알케닐이거나, 또는 R' 및 R"가 질소와 함께 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다) 또는 아미노 보호기 중에서 선택된다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 푸리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴,퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조피라닐 및 이들의 유도체를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
"선택적으로 치환된 페닐"은 선택적으로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 페닐 고리를 의미하며, 그 치환체는 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, -NRR'(여기서, R 및 R'는 독립적으로 수소 및 알킬이거나, 또는 R 및 R'는 질소와 함께 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다), -OR(여기서, R은 수소, 알킬 또는 할로알킬이다), -COORa(여기서, Ra는 수소 또는 이다) 또는 -CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되거나 또는 R' 및 R" 는 질소와 함께 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다) 중에서 선택된다. 대표적인 실례는 4-플루오로페닐, 3,4-디브로모페닐, 4-클로로-2,5-디메틸페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 4-브로모-2-트리플루오로메톡시페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸, 4-t-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-니트로페닐 등을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로"는 3 내지 8개의 고리 원자로 된 포화 사이클릭 라디칼로서, 이 중 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 C이고, 이들 C 원자 중 하나 또는 두 개는 선택적으로 카보닐 기로 치환되는 것을 의미한다. 헤테로사이클 고리는 선택적으로 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 시아노, 아실아미노, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, -OR(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬또는 헤테로아르알킬이다), -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알케닐이다), -S(O)nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, R은 (n이 0인 경우)수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -COOH, -(알킬렌)-COOH, -COORa, -(알킬렌)-COORa(여기서, Ra는 알킬, 헤테로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -CONR'R", -(알킬렌)-CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"가 함께 질소와 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다) 또는 아미노 보호기 중에서 선택된다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로사이클로는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드 및 이들의 유도체를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
용어 "사이클로아미노"는 하나 이상의 고리원자가 질소인 헤테로사이클 기를 의미한다. 특정 실례는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드 및 티아모르폴린설폰을 포함한다.
"헤테로알킬"은 -NRaRb, -ORc, 또는 -S(O)nRd로부터 선택되는 하나의 치환체를 갖는 상기 정의한 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 라디칼을 의미하고, 여기서, n은 0 내지 2의 정수이고; Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 아실이고; Rb는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, -SO2R(여기서, R은 알킬, 할로알킬, 아미노, 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노이다), -COOR(여기서, R은 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다), -CONR'R", -(알킬렌)-CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"가 함께 질소와 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다)이거나 또는; Ra및 Rb는 함께 질소와 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성하고; Rc는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 아실, -CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"가 함께 질소와 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다)이고; Rd는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 아실이고, n이 0인 경우, -CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및헤테로아르알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"가 함께 질소와 결합하여 사이클로아미노 고리를 형성한다)이고, n이 2인 경우, NR'R"(여기서, R' 및 R"는 상기 정의한 의미를 갖는다)이다.
헤테로알킬의 대표적 실례는 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 티오펜-2-일티오메틸 등을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 -RaRb라디칼을 의미하고(여기서, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 기이다), 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실프로필, 3-사이클로헥실-2-메틸프로필 등이 있다.
"아르알킬"은 -RaRb라디칼을 의미하고(여기서, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 아릴이다), 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있다.
"아르알케닐"은 -RaRb라디칼을 의미하고(여기서, Ra는 알케닐 기이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 아릴이다), 예를 들면, 3-페닐-2-프로페닐 등이 있다.
"헤테로아르알킬"은 -RaRb라디칼을 의미하고(여기서, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 기이다), 예를 들면, 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등이 있다.
"헤테로아르알케닐"은 -RaRb라디칼을 의미하고(여기서, Ra는 알케닐 기이고,Rb는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 기이다), 예를 들면, 3-피리딘-3-일프로펜-2-일 등이 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 -RaRb라디칼을 의미하고(여기서, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클로 기이다), 예를 들면, 테트라하이드로피란-2-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일에틸 등이 있다.
"알콕시", "아릴옥시", "헤테로아릴옥시", "아르알킬옥시" 또는 "헤테로아르알킬옥시"는 -OR 라디칼을 의미하고(여기서, R은 상기 정의한 바와 같이 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이다), 예를 들면, 메톡시, 페녹시, 피리딘-2-일옥시, 벤질옥시 등이 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 필요하지만 일어나지 않을 수 있는 이후에 기술되는 사건 또는 상황을 의미하며, 상기 기술은 그 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "알킬 기로 선택적으로 일-치환 또는 이-치환된 헤테로사이클 기"는 알킬이 필요하지만 존재하지 않을 수 있으며, 이 기술은 헤테로사이클 기가 알킬 기로 일-치환 또는 이-치환되는 경우 및 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
용어 "보호기" 는 분자 두부(mask) 내의 반응성 기와 결합하여 그 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자들의 집합을 나타낸다. 보호기의 실례는 문헌(그린(T.W.Greene) 및 풋츠(P.G.Futs)의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed.1991)], 및 해리슨(Harrison) 및 해리슨 등의문헌[Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols. 1-8(John Wiley and Sons. 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(benzylcarbonyl; CBZ), t-부톡시카보닐(tert-butoxycarbonyl; Boc), 트리메틸 실릴(trimethylsilyl; TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(2-trimethylsilyl-ethansulfonyl; SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl; FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(nitroveratryloxycarbonyl; NVOC) 등을 포함한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 벤질 및 트리틸 에테르와 같이 하이드록시 기가 아실화되거나 또는 알킬화되는 것을 포함하고, 예를 들면, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 있다.
용어 "보호된 하이드록실아민 유도체"는 질소 원자가 선택적으로 모노아실화될 수 있도록 질소 및/또는 하이드록실 기가 보호되는 개질된 하이드록실아민을 의미한다.
동일한 분자식을 갖지만, 성질이 상이하거나, 이들 원자의 결합 순서가 상이하거나, 공간내의 이들 원자의 배치가 상이한 화합물들을 "이성체"라고 한다. 공간 내의 원자의 배치가 상이한 이성체를 "입체 이성체"라고 칭한다.
서로 거울 상을 갖지 않는 입체 이성체를 "부분 입체 이성체"라고 칭하며, 서로 포개질 수 없는 거울 상인 것을 "거울상 이성체"라고 한다. 화합물이 하나의 비대칭 중심을 가지므로써, 예를 들어, 4개의 다른 기에 결합되므로써 한쌍의 거울상 이성체가 가능하다. 거울상 이성체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 하는데, 이는 칸 및 프릴록(Cahn and Prelog)의 R- 및 S- 순서규칙에 의해 기술되거나 또는 그 화합물이 편광면을 회전시키는 방식에 의해 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 각각의 거울상 이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동량의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 칭한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 상기 화합물은 각각의 (R)- 또는 (S)-입체이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 치환체 R1및 R2가 상이한 경우, 이들이 결합된 탄소가 비대칭 중심이 되므로 화학식 I의 화합물은 (R)- 또는 (S)- 입체이성체로 존재할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 화합물의 기술 또는 명명은 각 거울상 이성체 모두 및 혼합물인 라세미를 포함하거나 또는 이들의 다른 형태를 포함하도록 의도되었다. 입체화학의 측정방법 및 입체이성체의 분리 방법은 당분야에 공지되어 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J.March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 Chapter 4 참조).
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 그 외에도 바람직한, 약학적 조성물을 제조하는데 사용되는 부형제로서, 인체용 약학 용도뿐만 아니라 수의과 용도에도 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 상기 부형제를 하나 및 하나 이상 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 바람직한 약학적 활성을 그대로 갖는, 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이러한 염은 하기의 실례를 포함한다:
(1) 산 첨가 염: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과 함께 형성된 염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 설폰산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산과 함께 형성되는 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 치환되거나 또는 유기 염기(예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등)와 배위결합을 이루거나 하여 형성되는 염.
"전구 약물"은 전구 약물을 포유동물 객체에 투여했을 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구 약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를 개질시켜 생체내에서 상기개질 부분이 분해되므로써 모 화합물을 방출하도록 제조한다. 전구 약물은, 화학식 I의 화합물의 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기가 임의의 기에 결합되고, 생체내에서 상기 임의의 기가 분해되어 유리된 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 각각 재생성할 수 있도록 하는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구 약물의 실례는 화합식 I의 화합물 내의 하이드록실 기의 에스테르(예, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예, N,N-디메틸아미노카보닐)를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"는 하기 실례를 포함한다:
(1) 질병의 임상적 증상들을 야기하는 요인이 상기 질병에 노출되거나 걸리기 쉬운 포유동물내에서 진전되지 않도록하여 상기 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 못하도록 하는 질병의 예방;
(2) 질병 또는 그의 임상적 증상의 발전을 저지시키거나 감소시키는 등의 질병의 저해; 또는
(3) 질병 또는 그의 임상적 증상을 경감시키는 등의 질병의 완화.
"치료상 효과량"은 질병을 치료할 목적으로 포유동물에게 투여했을 때 상기 질병을 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. "치료상 효과량"은 화합물, 질병 및 치료되는 포유동물의 질병의 심각성, 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 펩타이드 분야의 통상적인 명명법에 따라 그들의 아미노산 성분을 참조하여 편의적으로 명명될 수 있다.
예를 들어, n이 0이고, R1=R3=R4=R6는 H이고, R2는 4-티아졸릴메틸이고, R5는 (S,S)-1-메틸프로필이고, ZR7은 벤질옥시카보닐인 디펩타이드는 CBz-Ile-4-Taz-NHOH로 명명된다. 이후에 제시되는 합성 반응식 A 및 B에 따르면, 4-Taz-(4-티아졸릴알라닌)은 AA1을 나타내고, Ile는 AA2를 나타낸다.
n이 0이고, R1=R3=R4=R6=R9는 H이고, R2는 4-티아졸릴메틸이고, R5는 (S,S)-1-메틸프로필이고, ZR7은 4-클로로벤조일이고, R10은 4-플루오로벤질인 트리펩타이드는 4-클로로벤조일-(4-플루오로벤질)Gly-Ile-Taz-NHOH로 명명한다. 이후에 제시되는 합성 반응식 A 및 B에 따르면, 4-Taz 는 AA1을 나타내고, Ile는 AA2를, (4-플루오로벤질)Gly는 AA3를 나타낸다.
본 발명의 가장 넓은 정의는 본 발명의 첫 번째 태양에 기술하였지만, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
한 종류의 화합물은 n이 0인 화학식 I의 화합물에 상응하는 디펩타이드성 하이드록삼산이다. 다른 종류의 화합물은 n이 1인 화학식 I의 화합물에 상응하는 트리펩타이드성 하이드록삼산이다. 본 발명의 디펩타이드성 및 트리펩타이드성 하이드록삼산 모두에 있어서, 특히 바람직한 것은 R2가 헤테로아르알킬, 특히 4-티아졸릴메틸이고, R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 것이다. 바람직하게는, R2, R5및 R9은 천연의 아미노산 배열, 즉 (L) 아미노산으로 존재하는 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 종류는 Z가 C(O)O인 것이다. 화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 종류는 Z가 S(O)2인 것이다. 이들 종류의 화합물 각각에 있어서, 더욱 바람직한 것은 R7이 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴, 특히 할로페닐(예, 3,4-디브로모페닐, 2,5-디클로로페닐 또는 2,4,5-트리클로로페닐), 벤질(선택적으로 치환된)(예, 벤질 또는 3,4-디클로로벤질) 또는 할로티에닐(예, 4,5-디브로모티엔-2-일)인 것이다. Z가 C=O인 경우, R7이 할로로 치환된, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 클로로로 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 특히 벤질 또는 헤테로아릴메틸인 것이 또한 바람직하다.
다른 종류의 바람직한 화합물은 R2가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인 것이다. 이 종류에서, 더욱 바람직한 것은 R2가 3-인돌릴메틸, 2-티에닐메틸, 4-이미다졸릴메틸 또는 4-티아졸릴메틸, 특히 4-티아졸릴메틸인 화합물이다.
다른 종류의 바람직한 화합물은 R2가 알킬렌-B-X(여기서, B는 -O-, -NR8-, -S-, -C=O, -CONR8-, -NR8CO2-, NR8SO2- 또는 C(=NR8)NR8SO2-(여기서, R8은 독립적으로 H 또는 알킬이다)이고, X는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다)인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 알킬렌 기가 메틸렌이고, B가 -NR8CO2이고, X가 아르알킬인 화합물이다.
네 번째 종류의 바람직한 화합물은 R5가 알킬 또는 페닐, 특히 프로필, 1-메틸에틸, 또는 (S,S)-1-메틸프로필인 것이다. 이 종류의 화합물에 있어서, 특히 바람직한 것은 R1및 R4가 수소이고, R2가 헤테로아르알킬, 특히 4-티아졸릴메틸인 것이다.
더욱 바람직한 화합물은 그룹 B의 화합물, 즉 n이 0인 본 발명의 첫 번째 태양에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이거나, 또는
(1) R3및 R6가 수소인 B의 화합물,
(2) R2가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인 (1)의 화합물,
(3) Z가 -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 (2)의 화합물,
(4) R2가 선택적으로 치환된 벤질 또는 헤테로아르알킬인 (3)의 화합물,
(5) R2가 4-t-부톡시벤질, 3-클로로벤질, 3-인돌릴 메틸, 2-티에닐메틸, 4-이미다졸릴메틸 또는 4-티아졸릴메틸인 (4)의 화합물,
(6) R2가 4-티아졸릴메틸인 (5)의 화합물,
(7) R7이 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬인 (6)의 화합물,
(8) Z가 -C(O)O-이고, R7이 선택적으로 치환된 벤질인 (6)의 화합물,
(9) Z가 -SO2-이고, R7이 아릴 또는 헤테로아릴인 (7)의 화합물,
(10) R1및 R4가 수소이고, R5가 알킬인 (8) 또는 (9)의 화합물,
(11) R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 (10)의 화합물,
(12) R2가 (알킬렌)-B-X[여기서, B는 -O-, -NR8-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -C=O, -CONR8-, -NR8CO2-, -NR8SO2또는 C(=NR8)NSO2-(여기서, R8은 H 또는 알킬이다)이고, X는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다]인 (1)의 화합물,
(13) Z가 -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 (12)의 화합물,
(14) R2가 -CH2-B-X이고, B가 -NHCO2-이고, X가 벤질인 (13)의 화합물,
(15) R7이 아릴 또는 아르알킬인 (14)의 화합물,
(16) R1및 R4가 수소이고 R5가 알킬인 (15)의 화합물.
(17) R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 (16)의 화합물.
더욱 바람직한 화합물은 그룹 C의 화합물, 즉 n이 1인 본 발명의 첫 번째 태양에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다:
(1) m이 0이고, R3및 R6가 수소인 C의 화합물
(2) R2가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인 (1)의 화합물,
(3) Z가 -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 (2)의 화합물,
(4) R2가 선택적으로 치환된 벤질 또는 헤테로아르알킬인 (3)의 화합물,
(5) R2가 4-t-부톡시벤질, 3-클로로벤질, 3-인돌릴메틸, 2-티에닐메틸, 4-이미다졸릴메틸 또는 4-티아졸릴메틸인 (4)의 화합물,
(6) R2가 4-티아졸릴메틸인 (5)의 화합물,
(7) R7이 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬인 (6)의 화합물,
(8) Z가 -C(O)O-이고, R7이 벤질인 (7)의 화합물,
(9) Z가 -SO2-이고, R7이 아릴인 (7)의 화합물,
(10) R1및 R4가 수소이고, R5가 알킬인 (8) 또는 (9)의 화합물,
(11) R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 (10)의 화합물,
(12) R2가 (알킬렌)-B-X[여기서, B는 -O-, -NR8-, -S-, -C=O, -CONR8-, -NR8CO2- , -NSO2- 또는 C(=NR8)NSO2-(여기서, R8은 H 또는 알킬이다)이고, X는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다]인 (1)의 화합물,
(13) Z가 -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 (12)의 화합물,
(14) R2가 -CH2-B-X이고, B가 -NHCO2-이고, X가 벤질인 (13)의 화합물,
(15) R7이 아릴 또는 아르알킬인 (14)의 화합물,
(16) R1및 R4가 수소이고, R5가 알킬인 (15)의 화합물.
(17) R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 (16)의 화합물.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 따라 제조된다:
I. n=0, R1=R3=R4=R6=수소이고, ZR7은 벤질옥시카보닐이고, 기타 그룹은 하기 정의한 바와 같은 화학식 I의 디펩타이드성 하이드록삼산:
화합물 실시예 st* R2 st** R5 m/e
1 I S 4-티아졸릴메틸 S 페닐 455
2 I S 4-티아졸릴메틸 S 2-카복시에틸 451
3 I S 4-티아졸릴메틸 S 이소부틸 435
4 I S 4-티아졸릴메틸 S n-부틸 435
5 I S 4-티아졸릴메틸 S 에틸 407
6 I S 4-티아졸릴메틸 S 2-펜에틸 483
7 I S 4-티아졸릴메틸 S 3-인돌릴메틸 508
8 I S 4-티아졸릴메틸 S 하이드록시메틸 409
9 I S 4-티아졸릴메틸 S,R 1-벤질옥시에틸 513
10 I S 4-티아졸릴메틸 S 4-플루오로벤질 487
11 I S 4-티아졸릴메틸 S 벤질 469
12 I S 4-티아졸릴메틸 S 메틸 393
13 I S 4-티아졸릴메틸 S 1-나프틸메틸 519
14 I S (E)-스티릴메틸 S,S 1-메틸프로필 454
15 I S 2-브로모벤질 S,S 1-메틸프로필 506
16 I S 3-티에닐메틸 S,S 1-메틸프로필 434
17 I S 5-(2-브로모티에닐)메틸 S,S 1-메틸프로필 511
18 I S 2-푸릴메틸 S,S 1-메틸프로필 418
19 I S 3-벤조티에닐메틸 S,S 1-메틸프로필 484
20 I S 4-플루오로벤질 S,S 1-메틸프로필 446
21 I S 벤질옥시메틸 S,S 1-메틸프로필 458
22 I S,R 1-벤질옥시에틸 S,S 1-메틸프로필 472
23 I S 3-클로로벤질 S,S 1-메틸프로필 462
24 I S 4-티아졸릴메틸 S 사이클로프로필메틸 433
25 I S 4-티아졸릴메틸 S 사이클로헥실 461
26 I S 4-티아졸릴메틸 S 2-메틸티오에틸 453
27 I S 4-티아졸릴메틸 S 카바모일메틸 436
28 I R 3-인돌릴메틸 S 2-메틸티오에틸 485
29 I R 3-인돌릴메틸 S 부틸 467
30 I R 3-인돌릴메틸 S 페닐 487
31 I S 3-인돌릴메틸 S,S 1-메틸프로필 466
화합물 실시예 st* R2 st** R5 m/e
32 I S 3-인돌릴메틸 S 1-나프틸메틸 551
33 I S 3-인돌릴메틸 R 2-나프틸메틸 551
34 I S 3-인돌릴메틸 R 2-나프틸메틸 551
35 I S 3-인돌릴메틸 S 2-나프틸메틸 551
36 I S 3-인돌릴메틸 S 2-페닐에틸 515
37 I S 3-인돌릴메틸 S 4-플루오로벤질 519
38 I S 3-인돌릴메틸 S 에틸 439
39 I S 3-인돌릴메틸 S 이소프로필 453
40 I S 3-인돌릴메틸 R 2-카복시에틸 483
41 I R 3-인돌릴메틸 R 2-(N-하이드록시카바모일)에틸 498
42 I S (1-벤질-1H-이미다졸-4-일)메틸 S,S 1-메틸프로필 508
43 I S 4-(2,6-디클로로벤질옥시)벤질 S,S 1-메틸프로필 602
44 I S 2-사이클로헥실옥시카보닐에틸 S,S 1-메틸프로필 492
45 I S 2-펜에틸 S,S 1-메틸프로필 442
46 I S 4-메틸벤질티오메틸 S,S 1-메틸프로필 488
47 I S 2-나프틸메틸 S,S 1-메틸프로필 478
48 I S 4-벤질옥시카보닐아미노부틸 S,S 1-메틸프로필 543
49 I S 4-메톡시벤질 S,S 1-메틸프로필 458
50 I S 4-벤질옥시벤질 S,S 1-메틸프로필 534
51 I S 4-메톡시벤질티오메틸 S,S 1-메틸프로필 504
52 I S 2-(4-메틸벤질)티오에틸 S,S 1-메틸프로필 502
53 I R 4-플루오로벤질 S,S 1-메틸프로필 446
54 I R (1-벤질-1H-이미다졸-4-일)메틸 S,S 1-메틸프로필 509
55 I S 4-(2-클로로벤질카복스아미도)부틸 S,S 1-메틸프로필 577
56 I S (3-벤질옥시메틸-3H-이미다졸-4-일)메틸 S,S 1-메틸프로필 539
57 I S (1H-이미다졸-4-일)메틸 S,S 1-메틸프로필 419
58 I S 2-피리딜메틸 S,S 1-메틸프로필 429
59 I S 3-클로로벤질 S,S 1-메틸프로필 462
60 I S 3,4-디클로로벤질 S,S 1-메틸프로필 496
61 I S 4-니트로벤질 S,S 1-메틸프로필 473
62 I S 4-브로모벤질 S,S 1-메틸프로필 506
화합물 실시예 st* R2 st** R5 m/e
63 I S 3-트리플루오로메틸벤질 S,S 1-메틸프로필 496
64 I S 4-페닐벤질 S,S 1-메틸프로필 504
65 I S 인단-2-일 S,S 1-메틸프로필 454
66 I S 벤질옥시카보닐아미노메틸 S,S 1-메틸프로필 501
67 I S 4-(4-톨릴설폰아미도)부틸 S,S 1-메틸프로필 563
68 I S 2-(4-니트로페닐)에틸 S,S 1-메틸프로필 499
69 I S 3-(4-토실구아니디노)-프로필 S,S 1-메틸프로필 591
70 I S 4-t-부틸티오벤질 S,S 1-메틸프로필 516
71 I S 3-t-부톡시벤질 S,S 1-메틸프로필 500
72 I S 4-t-부톡시카보닐메틸벤질 S,S 1-메틸프로필 558
73 I S 4-카바모일벤질 S,S 1-메틸프로필 471
74 I S 4-아세트아미도벤질 S,S 1-메틸프로필 485
75 I S 2-프로파길 S,S 1-메틸프로필 376
76 I S 2-알릴 S,S 1-메틸프로필 378
77 I S 4-티아졸릴메틸 S,S 1-메틸프로필 435
St*는 R2에 결합된 탄소 및 R2치환체의 탄소에서의 입체화학(이 탄소가 독립적인 키랄 중심을 갖는 경우)을 나타냄.St**는 R5에 결합된 탄소 및 R5치환체의 탄소에서의 입체화학(이 탄소가 독립적인 키랄 중심을 갖는 경우)을 나타냄.
II. n=0, R1=R3=R4=R6=수소이고, R4는 (S,S)-1-메틸프로필이고, 기타 그룹은 하기 정의한 바와 같은 화학식 I의 디펩타이드성 하이드록삼산:
화합물 실시예 st* R2 ZR7 m/e
1 II S 4-티아졸릴메틸 4-메톡시벤젠설포닐 471
2 II S 4-티아졸릴메틸 벤젠설포닐 441
3 II S 4-티아졸릴메틸 2-클로로벤젠설포닐 474
4 II S 4-티아졸릴메틸 3-클로로벤젠설포닐 474
5 II S 4-티아졸릴메틸 4-클로로벤젠설포닐 474
6 II S 4-티아졸릴메틸 2,4-디클로로벤젠설포닐 508
7 II S 4-티아졸릴메틸 4-플루오로벤젠설포닐 458
8 II S 4-티아졸릴메틸 3-니트로벤젠설포닐 485
9 II S 4-티아졸릴메틸 4-메틸벤젠설포닐 454
10 II S 4-티아졸릴메틸 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 508
11 II S 4-티아졸릴메틸 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠설포닐 556
12 II S 4-티아졸릴메틸 5-디메틸아미노-1-나프탈렌설포닐 533
13 II S 4-티아졸릴메틸 4-이소프로필벤젠설포닐 483
14 II S 4-티아졸릴메틸 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 483
15 II S 4-티아졸릴메틸 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐 512
16 II S 4-티아졸릴메틸 2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠설포닐 511
17 II S 4-티아졸릴메틸 4,5-디브로모티오펜-2-설포닐 604
18 II S 4-티아졸릴메틸 3,4-디브로모벤젠설포닐 599
19 II S 4-티아졸릴메틸 4-클로로-2,5-디메틸벤젠설포닐 503
20 II S 4-티아졸릴메틸 2,4,5-트리클로로벤젠설포닐 542
21 II S 4-티아졸릴메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 604
22 II S 4-티아졸릴메틸 4-메톡시나프탈렌-1-설포닐 521
23 II S 4-티아졸릴메틸 4-벤젠설포닐티오펜-2-설포닐 586
24 II S 4-티아졸릴메틸 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 543
화합물 실시예 st* R2 ZR7 m/e
25 II S 4-티아졸릴메틸 5-클로로나프탈렌-1-설포닐 525
26 II S 4-티아졸릴메틸 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐 567
27 II S 4-티아졸릴메틸 4-메톡시-2-니트로벤젠설포닐 516
28 II S 4-티아졸릴메틸 1-나프탈렌설포닐 491
29 II S 4-티아졸릴메틸 5-메톡시벤조푸란-2-설포닐 511
30 II S 4-티아졸릴메틸 4-t-아밀벤젠설포닐 511
31 II S 4-티아졸릴메틸 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐 566
32 II S 4-티아졸릴메틸 2-(피리드-2-일)티오펜-5-설포닐 523
33 II S 4-티아졸릴메틸 2-[3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸릴]]티오펜-5-설포닐 594
34 II S 4-티아졸릴메틸 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 460
35 II S 4-티아졸릴메틸 벤조푸란-4-설포닐 482
36 III S 3-인돌릴메틸 벤질카바모일 466
37 IV S 3-인돌릴메틸 페닐카바모일 452
38 III S 3-인돌릴메틸 벤조일 437
39 IV S 3-인돌릴메틸 2-플루오로페닐카바모일 470
40 III S 3-인돌릴메틸 2-메톡시페닐카바모일 482
41 III S 3-인돌릴메틸 사이클로헥실카바모일 458
42 III S 3-인돌릴메틸 2-펜에틸카바모일 480
43 III S 3-인돌릴메틸 3,5-디클로로페닐카바모일 520
44 IV S 3-인돌릴메틸 2,4-디클로로벤조일 505
45 IV S 3-인돌릴메틸 4-트리플루오로메틸벤조일 505
46 IV S 3-인돌릴메틸 3-메틸벤조일 451
47 IV S 3-인돌릴메틸 사이클로헥사노일 443
48 IV S 4-티아졸릴메틸 3-푸라노일 395
49 IV S 4-티아졸릴메틸 사이클로펜타노일 397
50 IV S 4-티아졸릴메틸 4-아미노벤조일 420
51 IV S 4-티아졸릴메틸 4-하이드록시벤조일 420
52 IV S 4-티아졸릴메틸 4-디메틸아미노벤조일 448
53 V S 4-티아졸릴메틸 3,4-디클로로벤질옥시카보닐 503
54 V S 4-티아졸릴메틸 3-클로로벤질옥시카보닐 468
화합물 실시예 st* R2 ZR7 m/e
55 V S 4-티아졸릴메틸 3-니트로벤질옥시카보닐 480
56 II S 4-티아졸릴메틸 2-(1-나프틸에탄)설포닐 519
57 IV S 4-티아졸릴메틸 (R/S)-2-(4-클로로페녹시)프로피오닐 483
58 II S 4-티아졸릴메틸 2-페닐벤즈이미다졸-5-설포닐 557
59 IV S 4-티아졸릴메틸 3-이소퀴놀린카보닐 456
60 IV S 4-티아졸릴메틸 (P/Σ)-α-하이드록시-3-니트로페닐아세틸 481
61 X S 4-티아졸릴메틸 1-카보닐메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-1H-피리미디노[1,2-a]아제핀-5-일리움 브로마이드 494
62 IV S 4-티아졸릴메틸 4-플루오로페녹시아세틸 452
63 II S 4-티아졸릴메틸 4-페닐아조벤젠설포닐 545
64 VII S 4-티아졸릴메틸 2-(4-클로로페닐)에틸카바모일 482
65 VII S 4-티아졸릴메틸 3-페닐프로필카바모일 462
66 X S 4-티아졸릴메틸 1-(4-(2-니트로페닐)피페라지노)메틸카보닐 548
67 IX S 4-티아졸릴메틸 2-(3-클로로페닐설폰아미도)에틸카보닐 546
68 IV S 4-티아졸릴메틸 4-비닐벤조일 431
69 IV S 4-티아졸릴메틸 2-에틸설파닐니코티노일 466
70 IV S 4-티아졸릴메틸 (R/S)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐 449
71 IV S 4-티아졸릴메틸 1-하이드록시사이클로프로필카보닐 385
72 IV S 4-티아졸릴메틸 (R/S)-테트라하이드로푸란-3-카보닐 399
73 IV S 4-티아졸릴메틸 (R)-(-)-옥소-4-티아졸리딘카보닐 430
74 IV S 4-티아졸릴메틸 (S)-2-하이드록시-2-(1H-이미다졸-4-일)프로피오닐 439
75 IV S 4-티아졸릴메틸 5-클로로-2-티오펜카보닐 444
76 IV S 4-티아졸릴메틸 (R/S)-1-하이드록시-(4-메톡시페닐)아세틸 465
77 IV S 4-티아졸릴메틸 (2,6-디하이드록시피리미딘-4-일)아세틸 453
78 III S 4-티아졸릴메틸 사이클로헥실카바모일 426
79 I S 벤질옥시카보닐아미노메틸 벤질옥시카보닐 501
화합물 실시예 st* R2 ZR7 m/e
80 II S 벤질옥시카보닐아미노메틸 2,5-디클로로벤젠설포닐 575
81 II S 벤질옥시카보닐아미노메틸 3,4-디브로모벤젠설포닐 664
82 II S 벤질옥시카보닐아미노메틸 4,5-디브로모티오펜-2-설포닐 670
83 II S 벤질옥시카보닐아미노메틸 2,5-디메틸-4-클로로벤젠설포닐 569
84 II S 벤질아미노메틸 벤질옥시카보닐 471
85 II S 4-티아졸릴메틸 2,5-디클로로벤젠설포닐 508
st*는 R2에 결합된 탄소에서의 입체화학이다.
III. n=0, R1=R3=R6=수소이고, ZR7은 벤질옥시카보닐이고, 기타 그룹은 하기 정의한 바와 같은 화학식 I의 디펩타이드성 하이드록삼산:
화합물 실시예 st* R2 R4& R5 m/e
1 I S 3-인돌릴메틸 프로필렌 451
2 I S 3-인돌릴메틸 펜틸렌 479
3 I S 3-인돌릴메틸 디메틸 439
st*는 R2에 결합된 탄소에서의 입체화학이다.
IV. n=0, m=0, R1=R3=R4=H이고, R2는 (S)3-인돌릴메틸이고, ZR7는 벤질옥시카보닐이고, 기타 그룹은 하기 정의한 바와 같은 화학식 I의 디펩타이드성 하이드록삼산:
화합물 실시예 st* R5 R6 m/e
1 I H 메틸 425
2 I S 2-카복시에틸 메틸 497
3 I S 메틸 메틸 439
4 I S 이소프로필 메틸 467
5 I S 벤질 메틸 515
6 VI H 2-메틸프로필 467
7 VI H 4-피리딜메틸 502
St*는 R5에 결합된 탄소에서의 입체화학이다.
V. n=1, m=0, R1=R3=R4=R6=H이고, R2는 (S)-4-티아졸릴메틸이고, R5는 (S,S)-1-메틸프로필이고, 기타 그룹은 하기 정의한 바와 같은 화학식 I의 트리펩타이드성 하이드록삼산:
화합물 실시예 st* R9 ZR7 R10 m/e
1 VIII S 2-메틸티오에틸 벤질옥시카보닐 H 566
2 VIII S 2-벤질옥시카보닐에틸 벤질옥시카보닐 H 654
3 VIII S 3-인돌릴메틸 벤질옥시카보닐 H 621
4 VIII S 2-벤질옥시카보닐에틸 벤질옥시카보닐 H 654
5 VIII S 4-플루오로벤질 벤질옥시카보닐 H 600
6 VIII S 벤질옥시메틸 벤질옥시카보닐 H 612
7 VIII S 2-메틸프로필 벤질옥시카보닐 H 548
8 VIII S 4-하이드록시벤질 벤질옥시카보닐 H 598
9 VIII S 벤질 벤질옥시카보닐 H 582
10 IX S 벤질 2-클로로벤질옥시카보닐 H 616
화합물 실시예 st* R9 ZR7 R10 m/e
11 VIII S 1-나프틸메틸 벤질옥시카보닐 H 632
12 VIII S 페닐 벤질옥시카보닐 H 568
13 VIII S t-부톡시카보닐메틸 벤질옥시카보닐 H 606
14 VIII S,S 1-메틸프로필 벤질옥시카보닐 H 548
15 VIII S 벤질 벤질옥시카보닐 메틸 596
16 X H 4-클로로벤조일 4-플루오로벤질 604
17 X H 3-클로로벤조일 4-플루오로벤질 604
18 X H 3-메틸벤조일 4-플루오로벤질 584
19 X H 페닐카바모일 4-플루오로벤질 585
20 IX S 벤질 페닐카바모일 H 567
21 X H 4-니트로벤조일 4-플루오로벤질 615
22 X H 4-트리플루오로메틸벤조일 4-플루오로벤질 638
23 X H 2-메톡시벤조일 4-플루오로벤질 600
24 X H 4-(N-하이드록시카밤이미도일)벤조일 4-플루오로벤질 628
25 X H (R/S)2-(4-클로로페닐)-1-하이드록시메틸에틸 H 525
26 X H 퍼푸릴 H 438
27 X H 2-(4-모르폴리노)에틸 H 471
28 X H 2-피리딜메틸 H 449
29 X H 3-(1-이미다졸릴)프로필 H 466
30 X H 2,3-디메톡시벤질 H 508
31 X H 3-니트로벤질 H 493
32 X H 2-(4-클로로펜에틸) H 496
33 IX S 4-플루오로벤질 4-t-부틸벤젠설포닐 H 662
화합물 실시예 st8 R9 ZR7 R10 m/e
34 IX S 4-플루오로벤질 3-클로로벤젠설포닐 H 640
35 IX S 4-플루오로벤질 2,4-디클로로벤젠설포닐 H 674
36 IX S 4-플루오로벤질 4-메톡시벤젠설포닐 H 636
37 IX S 4-플루오로벤질 3-클로로벤젠설포닐 H 620
38 IX S 벤질 3-클로로벤젠설포닐 H 622
39 X H 2,3-디클로로벤젠설포닐 4-플루오로벤질 674
40 X H 4-t-부틸벤젠설포닐 4-플루오로벤질 662
St*는 R9에 결합된 탄소 및 R9치환체의 탄소에서의 입체화학(이 탄소가 독립적인 키랄 중심을 갖는 경우)을 나타냄.
VI. n=1, m=1, R1=R3=R4=R6=H이고, R2는 (S)-4-티아졸릴메틸이고, R5는 (S,S)-1-메틸프로필이고, 기타 그룹은 하기 정의한 바와 같은 본 발명의 각종 트리펩타이드성 하이드록삼산 화합물:
화합물 실시예 R9 ZR7 R10 m/e
1 IX H 3-브로모벤젠설포닐 H 591
2 IX H 3-니트로벤젠설포닐 H 557
R2및 R3가 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 쇄를 형성하는 기타 각종 화합물은 CBz-Ile-Pro-NHOH(m/e=378) 및 CBz-Ile-Thz-NHOH(m/e=396)를 포함한다. Thz는 티아졸리딘-4-카복실산이다.
R5및 R6가 알킬렌 쇄를 형성하는 기타 각종 화합물은 CBz-Pro-Trp-NHOH (m/e=451)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 기술한 몇가지 합성방법으로 제조할 수 있다.
이들 화합물들을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich chemical co, 미국 위스콘신주 밀워키 소재), 배켐(Bachem, 미국 캘리포니아주 토랜스 소재), 엠카-케미(Emka-Chemie), 또는 시그마(Sigma, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)와 같은 상업적 공급자로부터 구입하거나 또는 참고문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley and Sons, 1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volume 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989)]; [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; [March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 4th Edition)] 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)]에 기술된 절차를 따르는 당분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조한다. 특히, 다양하게 보호된 형태로 존재하는 다양한 천연 및 비천연 아미노산은 노바바이오켐 인크(Novabiochem. Inc., 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재), 어드밴스드 켐텍 인크(Advanced Chemtech Inc., 미국 켄터키주 루이스빌 소재), 신테텍 인크(Synthtech Inc., 미국 오레곤주 알바니 소재), 배켐(Bachem Inc., 미국 캘리포니아주 토랜스 소재)과 같은 전문 화학물질 공급자로부터 구입가능하다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것뿐이며, 이러한 반응식에는 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 이러한 변형은 본 개시내용을 참조한 당분야의 숙련가에게 제안될 수 있을 것이다.
출발물질 및 반응 중간물은 필요한 경우 통상의 기술로 분리하거나 정제할수 있는데, 이 방법에는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 N- 말단에서 더욱 작용기화되어진 천연 또는 비천연의 디- 및 트리펩타이드의 C-말단 하이드록삼 유도체이다. 이들은 처음에 펩타이드 전구체를 조합한 뒤 (필요한 경우)탈보호시키고, C-말단 및 N-말단을 작용기화시키므로써 제조할 수 있다. 펩타이드 전구체는 펩타이드 합성 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 이들 방법은 용액 상 화학 및 고체 상 화학을 포함한다(문헌[Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, E.Atherton 및 R.C.Sheppard, Oxford University Press, 1989] 참조).
일반적으로, 반응식 A 및 B에 나타낸 바와 같이, C-말단 보호된 아미노산 P1-AA1은 N-보호된 아미노산 AA2-P2와 커플링하여 P1-AA1-AA2-P2화합물을 형성한다. 커플링은 AA2-P2의 C-말단 활성화 및 P1-AA1의 아민 축합으로 이루어진다. 활성화 시약 및 커플링 조건은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 카보디이미드 매개된 결합 또는 N-하이드록시숙신이미드 에스테르의 형성 후 아실화함을 포함한다. 디펩타이드성 하이드록사민산의 합성을 위해, 보호기 제거 및 R7-Z-L으로의 N-말단 작용기화(어떤 순서든지)로 디펩타이드 전구체를 생성하고, 이를 통상적으로 하이드록실아민으로 처리하여 본 발명의 하이드록삼 화합물로 전환시킨다. 트리펩타이드성 하이드록삼산의 합성을 위해, 화합물 P1-AA1-AA2-P2를 선택적으로 N-보호화하여P1-AA1-AA2로 만들고, 이를 N-보호된 아미노산 AA3-P3에 커플링시킨다. 반응식 B에 나타낸 바와 같이, 탈보호, N-말단 작용기화 및 하이드록실아민으로의 처리를 통해 화학식 I의 트리펩타이드성 하이드록삼산을 생성한다.
디펩타이드성 하이드록삼산의 합성
트리펩타이드성 하이드록삼산의 합성
화학식 I의 명명법과 비교하여, AA1은 -C(=O)-CR1R2-NR3-에 상응하고, AA2는 -C(=O)-CR4R5-NR6와 상응하고, AA3는 -C(=O)-CH(R9)-(CH2)m-NR10에 상응한다. P1, P2및 P3는 보호기를 나타낸다.
특히, 본 발명의 화합물은 고체상 합성으로 제조할 수 있다. 초기에, N-보호된 아미노산 P1-AA1을 그의 C-말단을 통해 고체상 수지에 결합시킨다. 전형적인 고체상 수지는 클로로메틸화되고 하이드록시메틸화된 수지를 포함하고, 예를 들면, 어드밴스드 켐텍(Advanced Chemtech, 미국 켄터키주 루이스빌 소재)으로부터 구입할 수 있는 4-하이드록시메틸-페닐아세트아미도메틸 수지(Pam 수지) 및 4-벤질옥시벤질 알콜 수지(Wang 수지), 및 아르고너 테크널러지 인크(Argonaut Technologies Inc., 미국 캘리포니아주 벨몬트 소재)로부터 구입가능한 페길화된 폴리스티렌 수지, 아르고겔-OH(ArgoGel-OH; 등록상표) 수지를 포함한다. 바람직한 클로로메틸 수지는 알드리치 케미칼 캄파니(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 구입가능한 메리필드 수지(Merrifield resin)로 알려진 스티렌/디비닐벤젠 수지를 포함한다.
아미노산 형성 블록인 AA2및 AA3는 당분야의 숙련가에게 공지된 반복적 결합 및 탈보호 단계를 거쳐 순차적으로 결합된다. 커플링 반응은 통상의 펩타이드 커플링 조건하에서 수행되는데, 통상적으로 무수 불활성 비양성자성 극성 용매(예컨대, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등)내에서, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 삼차 유기염기의 존재하에서, 보조 커플링 시약, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC), 디이소프로필카보디이미드(DIC)와 같은 카보디이미드, 카보닐디이미다졸과 같은 디이미다졸, 하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 같은 트리아졸, 또는 N-하이드록시숙신이미드와 같은 기타 카복실 활성화 기를 사용하여 수행한다.
사용되는 보호기는 보호되는 기에 따라 달라지며, 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 대표적인 보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie(London, Plenum Press(1973))] 및 [Protective Groups in Organic Chemistry, T.W.Greene 및 P.G.Wuts(John Wiley and Sons, (1991))]에서 찾을 수 있다. 선호되는 N-보호기는 플루오레닐메톡시카보닐(FMOC) 기이다.
전체 펩타이드 골격을 조립한 후, N-말단의 보호기를 제거한다. 특정 경우에는, N-말단 보호기는 ZR7에 상응할 수 있는데, 이는 보호기의 제거가 불필요하다. N-말단에서의 작용기화는 이후 화합물 R7-Z-L로 처리하여 수행하는데, 여기서 L은 친핵성 치환반응 조건하에서 이탈기이다. 보호기 제거에 사용되는 조건은 보호기에 따라 다르다. t-부톡시카보닐(t-BOC)과 같은 산 민감성 보호기는 약산(예, 트리플루오로아세트산)으로 제거되는 반면, 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC)과 같은 염기 민감성 보호기는 약한 유기염기로 제거된다. 전형적인 이탈기 L은 할로, 토실레이트 및 메실레이트를 포함한다.
최종적으로, 고체상의 제거는 하이드록실아민으로 처리하여 수행하므로써 화학식 I의 화합물을 생성한다.
상기 언급한 바와 같이, 천연 및 비천연 아미노산은 모두 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 천연 아미노산 및 이들의 약자는 공지되어 있으므로 여기서는 언급하지 않는다. 비천연 아미노산 및 그의 약자의 실례는 호모세린(homoserine; hSer), 호모세린 락톤(homoserine lactone; hSerlac), 호모시스테인(homocysteine; Hcy), 호모아르기닌(homoarginine; hArg), 호모시트룰린 (homocitrulline; Hci), 페니실아민(penicillamine; Pen), Nα-메틸아르기닌(Nα-methylarginine; N-MeArg), 노르류신(norleucine; Nle), 노르발린(norvaline; Nval), 노르이소류신(norisoleucine; NIle), N-메틸이소류신(N-methylisoleucine; N-MeIle), 페닐글리신(phenylglycine; PhG), t-부틸글리신(t-butylglycine; Tle), 하이드록시프롤린(hydroxyproline; Hyp), 3,4-디하이드로프롤린(3,4-diaminopropionic acid; Δ-Pro), 피로글루타민(pyroglutamine; Pyr,Glp), 오르니틴(ornithine; Orn), 2,3-디아미노프로피온산(2,3-diaminopropionic acid: 2,3-DAP), 1-아미노이소부티르산(1-aminoisobutyric acid; 1-Aib), 2-아미노이소부티르산(2-aminoisobutyric acid; 2-Aib), 2-아미노부티르산(2-aminoisobutyric acid; 2-Abu), 4-아미노부티르산(4-aminobutyric acid; 4-Abu), 2,4-디아미노부티르산 (2,4-diaminobutyric aicd; A2bu), α-아미노수버산(α-aminosuberic acid; Asu), 알비진(albizzin; Abz), β-사이클로헥실알라닌(β-cyclohexylalanine; Cha), 3-(1-나프틸)알라닌[3-(1-naphthyl)alanine; 1-Nal], 3-(2-나프틸)알라닌[3-(2-naphthyl)alanine(2-NaI)], 시트룰린(citrulline; Cit), 피페콜린산(pipecolinic acid; Pip), 4-클로로페닐알라닌(4-chlorophenylalanine; 4-ClPhe), 4-플루오로페닐알라닌(4-fluorophneylalanine; 4-FPhe), 사르코신(sarcosine; Sar), 4-티아졸릴알라닌(4-thiazolylalanine; 4-Taz), 호모페닐알라닌(homophenylalanine; Hpa 또는 hPhe), 2-티에닐알라닌(2-thienylalanine; 2-Thi), 3-벤조티에닐알라닌(3-benzothienylalanine; 3-Bal) 및 1-아미노프로판카복실산(1-aminopropanecarboxylic acid; 1-NCPC)를 포함한다. 다양한 비천연 아미노산들은 상업적인 제조업자로부터 구입할 수 있다.
본 발명의 화합물은 간질성 콜라겐의 과다한 침착과 관련된 질병, 예컨대, 간질성 폐 섬유증, 중심주위 섬유증, 심머스 섬유증, 근주위 섬유증, 신장 섬유증, 심내막성 경화증, 간염, 급성 호흡곤란 증후군, 관절염, 낭성 섬유증, 외과적 유착, 건 외과수술, 각막 반흔, 공피증, 만성 이인자형이식 거부증, 혈액투석 측로 섬유증 및 레스테노시스(restenosis)와 같은 섬유증식성 질병을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 프로콜라겐 C-프로티나제의 저해제로서, I, II 및 III 형 콜라겐이 불용성 콜라겐 원섬유를 형성하는 이들의 기능에 필수적인 C-말단 처리를 저해한다. 또한, 본 발명의 선택된 화합물은 콜라게나제-1, 콜라게나제-2 및 콜라게나제-3와 같은 기타 콜라겐 분해 효소에 비해 프로콜라겐 C-프로티나제를 선택적으로 저해한다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 콜라게나제-1, 콜라게나제-2 및 콜라게나제-3에 의해 매개되는 콜라겐의 자연적 재흡수에 영향을 거의 미치지 않는다. 이러한 선택성으로 인해, 상기 화합물은 다른 비선택적 저해제에 비해 보다 큰 치료 효과를 나타낸다. 특히 본 발명의 바람직한 화합물은 콜라게나제-1 및 콜라게나제-2에 비해 100배 이상의 선택성을 가지고 프로콜라겐 C-프로티나제를 저해하며, 가장 선택적인 화합물은 1000 배 이상 선택적이다. 콜라게나제-1 및 콜라게나제-2에 비해 프로콜라겐 C-프로티나제에 대한 이러한 선택적 저해성은 실시예에 기술된 시험으로 입증되었다. 이로써, 본 발명은 콜라게나제-1, 콜라게나제-2 및 콜라게나제-3에 비해 프로콜라겐 C-프로티나제를 선택적으로 저해하는 제제를 섬유성 질환 환자에게 투여하므로써 섬유성 질환을 치료하도록 한다. 상기 저해는 10 배 이상, 바람직하게는 100 배이상, 더욱 바람직하게는 1000배 이상 선택적이다.
화학식 I의 화합물의 프로콜라겐 C-프로티나제 활성 저해력은 당분야의 숙련가에게 공지된 다양한 시험관 내 시험을 통해 입증될 수 있으며, 이러한 시험은 실시예 XIII에서 보다 상세히 기술한다. 콜라게나제 효소에 반한 선택성은 실시예 XIV에 기술된 시험으로 측정할 수 있다.
섬유성 질병 및 콜라겐의 과증식 및 침착에 대한 화학식 I의 화합물의 생체내 효능은 WO 97/05865 호("콜라겐의 과증식에 관련된 질병 치료를 위한 C-프로티나제 저해제")에 인용된 동물 모델뿐만 아니라 블레오마이신으로 유도된 마우스의 폐 섬유증 모델(판(S.H.Phan) 등의 "블레오마이신으로 유도된 폐 섬유증", 문헌[Am. Rev. Respir. Dis., 124:428-434 (1981)] 및 피구에트(P.F.Piguet) 등의 "블레오마이신 또는 실리카와 안티-CD-11 항체로 유도된 마우스의 폐 섬유증에 대한 효과적 치료방법", 문헌[Am.Res.Resp.Dis., 147:435-441(1993)]), 스폰지 이식 모델(우네모리(E.N.Unemori) 등의 "인간 릴락신이 섬유증의 두 설치류 모델에서 생체내 콜라겐 축적을 감소시키다", 문헌[J. Invest. Dermatol., 101: 280-285(1993)]), 사염화탄소 또는 NDMU로 유도된 신장 섬유증 모델을 포함하는 다양한 동물 모델에서 보여진다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 사용되는 제제를 위해 허용되는 임의의 투여방법에 의해 치료 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 실제 양, 즉 활성 성분의 양은 치료되는 질병의 심각성, 객체의 연령 및 상대적 건강성, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 요소와 같은 다양한 요소에 따라 달라진다. 약물은 하루에 1회 이상, 바람직하게는 1 회 또는 2회로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료효과량은 투약자 체중 1 kg당 하루에 약 0.05 내지 35 mg, 바람직하게는 약 0.3 내지 20 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 따라서, 70 kg의 사람에게 투여하는 경우, 투여량은 하루에 약 21 mg 내지 1.4 g인 것이 가장 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로 중의 하나에 의해 약학 조성물로서 투여될 것이다: 경구 투여, 전신성 투여(예컨대, 피부를 통해, 코 내부로, 폐를 통해 또는 좌약 형태로) 또는 비경구적 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하). 바람직한 투여 방법은 고통의 정도에 따라 조절가능한 편리한 매일 투여 섭생법을 사용하는 전신성 투여이다.
비강내 투여는 통상적으로 분무에 적합한 건조 분말 배합물, 액체 용액 또는 현탁액, 또는 투여량이 계량되는 흡입기에 사용하기 적합한 에어로졸 추진제를 사용하여 수행된다. 이와는 다르게, 약물은 젤라틴, 덱스트란, 콜라겐 또는 알부민과 같은 물질로 제조된 미세입자와 혼합될 수 있다. 상기 미세입자는 동결건조된 형태로 비강 취입기 장치 또는 가압 에어로졸 카니스터로 편리하게 투여될 수 있다. 양쪽성 스테로이드와 같은 침투 강화제도 또한 약물의 조직내 전신성 흡수를 증가시키기 위하여 첨가제로서 사용될 수 있다.
효과적인 투여는 또한 폐를 통하거나 호흡기를 통해 수행될 수 있는데, 이는 폴리펩타이드가 포유동물 폐의 액포 영역의 세포안벽을 통해 쉽게 흡수되기 때문이다. 이러한 투여방법은 유리하게도 첨가제로서 침투 강화제를 자주 사용할 필요가 없도록 한다. 폐 깊숙히 전달하는 폐를 통한 투여방법에 대한 장치 및 방법은 미국 특허 제 5,780,014 호 및 미국 특허 제 5,814,607 호에 기술되어 있다.
최근, 화합물은 피부를 통한 투여방법에 의해 전신성으로 투여될수 있는데, 이는 통상적으로 피부 표면 상에 약물이 접하도록 하여 약물이 피부를 투과하도록 하는 것이다. 피부를 통한 전달 장치는 접착 패취와 같은 구조물 또는 약물을 저장하고 피부에 확산 접촉하도록 하는 장치를 이용한다. 일반적인 형태의 하나로, 상기 구조물은 모노리스 매트릭스로 알려진 삼차원적으로 안정한 매트릭스이다. 이러한 매트릭스는 미국 특허 제 5,804,214 호, 제 5,149,538 호 및 제 4,956,171 호에 상세히 기술되어 있으며, 이들 특허는 아크릴계 라텍스, 아크릴계 에스테르, 메타크릴계 에스테르 및 비닐 아세테이트의 중합체 및 공중합체로 제조된 매트릭스를 기술한다.
배합물의 선택은 약물 투여 방식(예컨대, 경구 투여의 경우, 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 배합물이 바람직하다) 및 약물의 생체내이용도와 같은 다양한 요소에 따라 달라진다. 최근에, 생체내이용도가 표면적을 증가시키므로써, 즉 입자 크기를 감소시키므로써 증가될 수 있다는 원칙을 바탕으로, 특히 낮은 생체내이용도를 나타내는 약물에 대한 약학 배합물이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288 호는 활성 물질이 가교결합된 거대분자의 매트릭스에 지지되어 있는, 10 내지 1000 nm 범위의 크기를 갖는 입자를 포함하는 약학 배합물을 기술한다. 미국 특허 제 5,145,684 호는 표면 개질제의 존재하에서 약물을 나노입자(평균 입자 크기가 400 nm)로 분쇄한 후 액체 매질에 분산시켜 상당히 높은 생체내이용도를 나타내는 약학 배합물을 제조하는 약학 배합물 제조방법을 기술한다.
조성물은 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 도와주고, 화학식 I의 화합물의 치료적 효과를 감소시키지 않는 것이다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있고, 에어로졸 조성물의 경우는 당분야의 숙련가가 일반적으로 이용가능한 기체상 부형제일 수 있다.
고체인 약학적 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지유 등을 포함한다. 액체 또는 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(석유, 동물, 식물 또는 합성물질로부터 기인하는 오일, 예컨대, 땅콩유, 광유, 참깨유 등)로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사용 용액을 위한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키기 위해 압축 기체를 사용할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
기타 적합한 약학적 부형제 및 이들의 배합물은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W.Martin 편집(Mack Publishing Company), 18th ed., 1990]에 기술되어 있다.
배합물내의 화합물의 양은 당분야의 숙련가에게 사용되는 총 범위내에서 다양할 수 있다. 통상적으로, 배합물은 총 배합물 중량을 기준으로 0.01 내지 99.99 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제를 포함할 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 대표적인 약학적 배합물은 실시예 30에 기술되어 있다.
Ac2O 캡핑 용액-19 ml의 Ac2O, 9 ml의 DIPEA, 0.8 당량의 HOBt, 400 ml의 NMP
<약자>
Ac2O - 아세트산 무수물(acetic anhydride)
DIPEA - 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)
HOBt - 하이드록시벤조트리아졸(hydroxybenzotriazole)
NMP - N-메틸피롤리딘(N-methylpyrrolidinone)
FMOC - 플루오레닐메톡시카보닐(fluorenylmethoxycarbonyl)
BOC - t-부톡시카보닐(t-butoxycarbonyl)
DIC - 디이소프로필카보디이미드(diisopropylcarbodiimide)
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)
HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스 페이트)[O-(7-azabenzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate]
HOAT - 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(1-hydroxy-7-azabenzotriazole)
TFA - 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
DMF - 디메틸포름아미드(dimethylformamide)
TIS - 트리이소프로필실란(triisopropylsilane)
CBz - 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl)
THF - 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)
Taz - 4-티아졸릴알라닌(4-thiazolylalanine)
Ile - 이소류신(isoleucine)
Su - 숙신이미딜(succinimidyl)
TEA - 트리에틸아민(triethylamine)
Trp - 트립토판(tryptophan)
DMSO - 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)
TMS - 트리메틸실릴(trimethylsilyl)
DMEM-HG - 덜베코스 개질된 이글 매질, 글루코즈 고함량(Dulbeccos Modified Eagle Medium, high glucose)
G418 - 제니티신(Geneticin)
화학식 I의 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 일반적으로 기술된 통상의 방법을 사용하여 고체상 합성을 통해 제조하였다. 필요한 경우, 실시예 I 내지 X에서 기술된 바대로 제조된 화합물을 실리카겔 결합된 디이소프로필펜에틸실란 컬럼(Zorbax SB-페닐) 상에서 역상 고압 액체 크로마토그래피를 통해 정제하였다(혼합된 아세토니트릴-물(1% THF) 용매를 사용하여 구배 용리시키고 흐름 속도는 약 1.5 내지 2.0 ml/분으로 하였다). 이들은 실시예 XIII 및 XIV에서 기술된 PCP 및 콜라게나제 분석으로 시험하였고, 더 이상의 정제는 하지 않았다. 화합물은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 방법으로 확인할 수 있다. 특히, 이들은 전자 분무 이온화를 이용하여 질량 분석법을 통해 분석하였다.
실시예 I
CBz-AA 2 -AA 1 -NHOH에 대한 일반적 실험
(ZR7이 벤질옥시카보닐인 화학식 I의 디펩타이드 화합물)
1.BOC-AA 1 또는 FMOC-AA 1
잠금꼭지가 장착된 빈 고체상 추출 바이알내에 있는 ArgoGel-OHTM(ArgonautTechnologies, Belmont, CA)에 BOC 또는 FMOC로 보호된 AA13 당량, 디이소프로필카보디이미드 3 당량 및 THF내의 디메틸아미노피리딘 0.116 M 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기 위해 충분한 양의 CH2Cl2를 첨가하였다(약 12.5 ml/수지의 gr). [또는 다른 방법으로서, 수지에 BOC 또는 FMOC로 보호된 AA13 당량, HATU 3 당량, HOAt 3 당량 및 DIPEA 6 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기 위해 충분한 양의 NMP를 가했다(약 12.5 ml/수지의 gr)]. 이 반응물을 회전장치에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하고, 건조시켜 BOC-AA1-수지 또는 FMOC-AA1수지를 얻었다. 미반응 수지 부위는 수지를 팽윤시키기에 충분한 양(약 12.5 ml/수지의 gr)으로 첨가한 Ac2O 캡핑 용액(19 ml의 Ac2O, 9 ml의 DIPEA, 0.8 gr의 HOBt, 400 ml의 NMP)을 사용하여 캡핑시켰다. 수지를 여과하고 상기와 같이 세척하였다.
2. H 2 N-AA 1 -수지
2a.BOC 보호된 물질- 위에서 생성된 수지(BOC-AA1-수지)를 95/2.5/2.5 TFA/H2O/트리이소프로필 실란(TIS) 용액으로 2 시간동안 처리하였다. 반응물을 감압 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 다시 CH2Cl2로 3회 세척하여 H2N-AA1-수지를 얻었다.
2b.FMOC 보호된 물질- 위에서 생성된 수지(FMOC-AA1-수지)를 우선 DMF로 세척하고 DMF 내의 20% 피페리딘 용액으로 20 분동안 처리하였다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하고, 건조시켜 H2N-AA1-수지를 얻었다.
3.CBz-AA 2 -AA 1 수지
H2N-AA1-수지에 CBZ로 보호된 AA23 당량, 디이소프로필카보디이미드 3 당량 및 THF내의 디메틸아미노피리딘 0.116 M 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기 위해 충분한 양의 CH2Cl2를 첨가하였다(약 12.5 ml/수지의 gr). [또는 다른 방법으로서, 수지에 CBz로 보호된 AA23 당량, HATU 3 당량, HOAt 3 당량 및 DIPEA 6 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기 위해 충분한 양의 NMP를 가했다(약 12.5 ml/수지의 gr)]. 이 반응물을 회전장치에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 CBz-AA2-AA1-수지를 얻었다.
4.보호기의 제거
AA1또는 AA2가 산에 불안정한 측쇄 보호기를 함유하고, 이것을 제거하여야 할 경우, 생성된 수지(CBz-AA2-AA1- 수지)를 95/2.5/2.5 TFA/H2O/트리이소프로필 실란(TIS)으로 2시간동안 처리하였다. 반응물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 다시 CH2Cl2로 3회 세척하였다.
5.CBz-AA 2 -AA 1 -NHOH
CBz-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 CBz-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
실시예 II
R 7 -SO 2 -AA 2 -AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
(Z가 -SO2-인 화학식 I의 디펩타이드 화합물)
1.FMOC-AA 2 -AA 1 -수지
H2N-AA1- 수지에 FMOC로 보호된 AA23 당량, 디이소프로필카보디이미드 3 당량 및 0.116 M의 THF 중의 4-디메틸아미노피리딘 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 CH2Cl2(약 12.5 Ml/수지의 gr)를 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 FMOC-AA2-AA1-수지를 얻었다.
2.H 2 N-AA 2 -AA 1 -수지
FMOC-AA2-AA1-수지를 우선 DMF로 세척한 후, DMF중의 20% 피페리딘 용액으로 20분동안 처리하였다. 반응혼합물을 감압여과한 후, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 H2N-AA2-AA1-수지를 얻었다.
3.R 7 -SO 2 -AA 2 -AA 1 -수지
H2N-AA2-AA1-수지를 우선 수성 디옥산으로 세척한 후, 원하는 설포닐 클로라이드, R7-SO2Cl, 10 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 90% 수성 디옥산(약 12.5 ml/수지의 gr)을 첨가하였다. 이어서 디이소프로필에틸아민 20 당량을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7-SO2-AA2-AA1-수지를 얻었다.
4.R 7 -SO 2 -AA 2 -AA 1 -NHOH
R7-SO2-AA2-AA1-수지를 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 R7-SO2-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
실시예 III
R 7 -NHCO-AA 2 -AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
(Z가 -CONH-인 화학식 I의 디펩타이드 화합물)
1.R 7 -NHCO-AA 2 -AA 1 -수지
H2N-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척한 후, 원하는 이소시아네이트, R7N=C=O, 3 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7-NHCO-AA2-AA1-수지를 얻었다.
2.보호기의 제거
AA1또는 AA2가 산에 불안정한 측쇄 보호기를 함유하고, 이것을 제거하여야 할 경우, 생성된 수지(R7-NHCO-AA2-AA1-수지)를 95/2.5/2.5 TFA/H2O/트리이소프로필 실란(TIS)로 2시간동안 처리하였다. 반응물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 다시 CH2Cl2로 3회 세척하였다.
3.R 7 -NHCO-AA 2 -AA 1 -NHOH
R7NHCO-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 R7NHCO-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
Z가 -CONH-인 표 II 및 표 V의 디펩타이드 하이드록삼산을 실시예 3의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 IV
R 7 -CO-AA 2 -AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
(Z가 -CO-인 화학식 I의 디펩타이드 화합물)
1.R 7 -CO-AA 2 -AA 1 -수지
H2N-AA2-AA1-수지에 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 CH2Cl2(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하였다. 원하는 산 염화물, R7COCl 3 당량 및 Et3N 3 당량을 첨가하였다. 두 번째 다른 방법으로서, CH2Cl2로 팽윤된 수지에 원하는 카복실산, R7CO2H 3 당량, 디이소프로필카보디이미드 3 당량 및 THF중의 0.116 M의 디메틸아미노피리딘 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 세 번째 다른 방법으로서, 수지를 충분한 양의 CH3CN(약 12.5 ml/수지의 gr)으로 팽윤시키고, 트리메틸실릴시아나이드 6 당량의 존재하에서 원하는 산 염화물, R7COCl(3 당량)과 커플링시켰다. 상기 모든 경우에서, 반응혼합물을 회전 장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압여과시키고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7-CO-AA2-AA1-수지를 얻었다.
2.보호기의 제거
AA1또는 AA2가 산에 불안정한 측쇄 보호기를 함유하고, 이것을 제거하여야 할 경우, 생성된 수지(R7-CO-AA2-AA1-수지)를 95/2.5/2.5 TFA/H2O/트리이소프로필 실란(TIS)로 2시간동안 처리하였다. 반응물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회,MeOH로 3회, 다시 CH2Cl2로 3회 세척하였다.
3.R 7 -CO-AA 2 -AA 1 -NHOH
R7CO-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 R7CO-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
실시예 V
R 7 -OC(=O)-AA 2 -AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
(Z가 -C(O)O-인 화학식 I의 디펩타이드 화합물)
1.R 7 -OCO-AA 2 -AA 1 -수지
H2N-AA2-AA1-수지에 원하는 숙신이미딜카보네이트, R7OC(=O)NHS 3 당량, Et3N 3 당량 및 THF중의 0.116 M의 4-디메틸아미노피리딘 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 CH2Cl2(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하였다. 다른 방법으로서, 원하는 클로로포르메이트, R7OCOCl 10 당량 및 디이소프로필에틸아민 20 당량을 첨가한 후, 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 90% 수성 디옥산(약 12.5 ml/수지의 gr)을 첨가하였다. 상기 두가지 경우 모두에서, 반응혼합물을 회전 장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압여과시키고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7-OCO-AA2-AA1-수지를 얻었다.
2.보호기의 제거
AA1또는 AA2가 산에 불안정한 측쇄 보호기를 함유하고, 이것을 제거하여야 할 경우, 생성된 수지(R7-OCO-AA2-AA1-수지)를 95/2.5/2.5 TFA/H2O/트리이소프로필 실란(TIS)로 2시간동안 처리하였다. 반응물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 다시 CH2Cl2로 3회 세척하였다.
3.R 7 -OCO-AA 2 -AA 1 -NHOH
R7OCO-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2,MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 R7-OCO-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
실시예 VI
CBz-NR 6 -CH 2 CO-AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
1.BrCH 2 CO-AA 1 -수지
H2N-AA1-수지에 브로모아세트산 12 당량 및 디이소프로필카보디이미드 13 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 CH2Cl2(약 12.5 ml/수지의 gr)을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 2 시간동안 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과하고, CH2Cl2로 3회, DMSO로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 BrCH2CO-AA1-수지를 얻었다.
2.R 6 -NHCH 2 CO-AA 1 -수지
BrCH2CO-AA1-수지를 우선 DMSO로 세척하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 DMSO(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가한 후, 이어서 원하는 일차 아민, R6NH240 당량을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회,MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R6-NHCH2CO-AA1-수지를 얻었다.
3.CBz-NR 6 -CH 2 CO-AA 1 -수지
R6-NHCH2CO-AA1-수지에 CBZOSu 3 당량, Et3N 3 당량 및 THF 중의 0.116 M의 4-디메틸아미노피리딘 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 CH2Cl2(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여CBz-NR6-CH2CO-AA1-수지를 얻었다.
2.보호기의 제거
AA1또는 AA2가 산에 불안정한 측쇄 보호기를 함유하고, 이것을 제거하여야 할 경우, 생성된 수지(CBz-NR6-CH2CO-AA1-수지)를 95/2.5/2.5 TFA/H2O/트리이소프로필 실란(TIS)로 2시간동안 처리하였다. 반응물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 다시 CH2Cl2로 3회 세척하였다.
3.CBz-NR 6 -CH 2 CO-AA 1 -NHOH
CBz-NR6-CH2CO-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 CBz-NR6-CH2CO-AA1-NHOH를 얻었다.
실시예 VII
R 7 -NHCO-AA 2 -AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
(Z가 -C(O)NH-인 화학식 I의 디펩타이드 화합물)
1. ArOCO-AA2-AA1-수지(Ar=Ph)에 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 DMF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하였다. R7NH220 당량을 첨가한 후, 반응혼합물을 회전 장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압여과시키고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7NHCO-AA2-AA1-수지를 얻었다.
2. R7NHCO-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 R7NHCO-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
실시예 VIII
CBz-AA 3 -AA 2 -AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
(n이 1 이고, ZR7이 벤질옥시카보닐인 화학식 I의 트리펩타이드 화합물)
1.CBz-AA 3 -AA 2 -AA 1 수지
H2N-AA2-AA1-수지에 CBZ로 보호된 AA33 당량, 디이소프로필카보디이미드 3 당량 및 THF내의 디메틸아미노피리딘 0.116 M 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기 위해 충분한 양의 CH2Cl2를 첨가하였다(약 12.5 ml/수지의 gr). [또는 다른 방법으로서, 수지에 CBz로 보호된 AA33 당량, HATU 3 당량, HOAt 3 당량 및 DIPEA 6 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기 위해 충분한 양의 NMP를 가했다(약 12.5 ml/수지의 gr)]. 이 반응물을 회전장치에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 CBz-AA3-AA2-AA1-수지를 얻었다.
2.보호기의 제거
AA1, AA2또는 AA3가 산에 불안정한 측쇄 보호기를 함유하고, 이것을 제거하여야 할 경우, 생성된 수지(CBz-AA3-AA2-AA1-수지)를 95/2.5/2.5 TFA/H2O/트리이소프로필 실란(TIS)로 2시간동안 처리하였다. 반응물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 다시 CH2Cl2로 3회 세척하였다.
5.CBz-AA 3 -AA 2 -AA 1 -NHOH
CBz-AA3-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 CBz-AA3-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
실시예 IX
R 7 Z-AA 3 -AA 2 -AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
(Z가 -SO2- 또는 -C(O)NH-인 화학식 I의 트리펩타이드 화합물)
1.FMOC-AA 3 -AA 2 -AA 1 수지
H2N-AA2-AA1-수지에 FMOC로 보호된 AA33 당량, 디이소프로필카보디이미드 3 당량 및 THF내의 4-디메틸아미노피리딘 0.116 M 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기 위해 충분한 양의 CH2Cl2를 첨가하였다(약 12.5 ml/수지의 gr). [또는 다른 방법으로서, 수지에 FMOC로 보호된 AA33 당량, HATU 3 당량, HOAt 3 당량 및 DIPEA 6 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기 위해 충분한 양의 NMP를 가했다(약 12.5 ml/수지의 gr)]. 이 반응물을 회전장치에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 FMOC-AA3-AA2-AA1-수지를 얻었다.
2.H 2 N-AA 3 -AA 2 -AA 1 -수지- FMOC-AA3-AA2-AA1-수지를 우선 DMF로 세척하고 DMF 내의 20% 피페리딘 용액으로 20 분동안 처리하였다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 H2N-AA3-AA2-AA1-수지를 얻었다.
3.R 7 Z-AA 3 -AA 2 -AA 1 -수지
3a.Z=SO 2 인 경우: H2N-AA3-AA2-AA1-수지를 우선 수성 디옥산으로 세척한 후, 원하는 설포닐 클로라이드, R7-SO2Cl, 10 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한양의 90% 수성 디옥산(약 12.5 ml/수지의 gr)을 첨가하였다. 이어서 디이소프로필에틸아민 20 당량을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7SO2-AA3-AA2-AA1-수지를 얻었다.
3b.Z=NHCO인 경우
H2N-AA3-AA2-AA1-수지를 THF로 세척한 후, 원하는 이소시아네이트, R7N=C=O, 3 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7NHCO-AA3-AA2-AA1-수지를 얻었다.
4.R 7 Z-AA 3 -AA 2 -AA 1 -NHOH
R7Z-AA3-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2,MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 고속 진공(Speed Vac) 상에서 농축시켜 R7Z-AA3-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
실시예 X
R 7 Z-NR 10 C(O)CH 2 -AA 2 -AA 1 -NHOH를 위한 일반적 실험
(n=1, m=0, R9은 수소(A는 C(O)CH2NR10)이고, Z가 결합, -SO2-, -C=O 또는 -C(O)NH-인 화학식 I의 트리펩타이드 화합물)
1.BrCH 2 CO-AA 2 -AA 1 -수지
H2N-AA2-AA1-수지에 브로모아세트산 12 당량 및 디이소프로필카보디이미드 12 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 CH2Cl2(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 2 시간동안 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, DMSO로 3회, 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 BrCH2CO-AA2-AA1-수지를 얻었다.
2.R 10 -NHCH 2 CO-AA 2 -AA 1 -수지
BrCH2CO-AA2-AA1-수지를 우선 DMSO로 세척하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 DMSO(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가한 후, 이어서 원하는 아민, R6NH2또는 R7R10NH 40 당량을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R10NHCH2CO-AA2-AA1-수지 또는 R7R10NHCH2CO-AA2-AA1-수지를 얻었다(R7R10NH를 사용한 경우, Z는 결합에 상응하므로, 직접 4 단계로 간다).
3.R 7 Z-NR 10 CH 2 CO-AA 2 -AA 1 -수지
3a.Z=-SO 2 -인 경우: R10NHCH2CO-AA2-AA1-수지를 우선 수성 디옥산으로 세척한 후, 원하는 설포닐 클로라이드, R7SO2Cl 10 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 90% 수성 디옥산(약 12.5 ml/수지의 gr)을 첨가하였다. 이어서 디이소프로필에틸아민 20 당량을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7SO2-NR10CH2CO-AA2-AA1-수지를 얻었다.
3b.Z=-CO-인 경우: R10NHCH2CO-AA2-AA1-수지에 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의CH2Cl2(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하였다. 원하는 산 염화물, R7COCl, 3 당량 및 Et3N 3 당량을 첨가하였다. [첫 번째 다른 방법으로서, CH2Cl2(약 12.5 ml/수지의 gr)로 팽윤된 수지에 원하는 카복실산, R7COOH, 3 당량, 디이소프로필카보디이미드 3 당량 및 THF중의 0.116 M의 디메틸아미노피리딘 용액 0.05 당량을 첨가하였다. 두 번째 다른 방법으로서, 원하는 카복실산, R7COOH 3 당량, HATU 3 당량, HOAt 3 당량 및 DIPEA 6 당량을 수지에 첨가한 후, 충분한 양의 NMP(약 12.5 ml/수지의 gr)로 팽윤시켰다]. 반응혼합물을 회전 장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압여과시키고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7-CO-NR10CH2-AA2-AA1-수지를 얻었다.
3c.Z가 -CONH-인 경우: R10NHCH2CO-AA2-AA1-수지를 THF로 세척한 후, 원하는 이소시아네이트, R7N=C=O 3 당량을 첨가하였다. 수지를 팽윤시키기에 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)을 첨가하였다. 반응혼합물을 회전장치내에 넣고 밤새 회전시켰다. 반응혼합물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 1:1 HOAc/CH2Cl2로 1회, MeOH로 3회, 다시 마지막으로 CH2Cl2로 3회 세척하여 R7NHCO-NR10CH2-AA2-AA1-수지를 얻었다.
4.보호기의 제거
AA1또는 AA2가 산에 불안정한 측쇄 보호기를 함유하고, 이것을 제거하여야 할 경우, 생성된 수지(R7Z-NR10-CH2CO-AA2-AA1-수지)를 95/2.5/2.5 TFA/H2O/트리이소프로필 실란(TIS)로 2시간동안 처리하였다. 반응물을 감압 여과로 여과하고, CH2Cl2로 3회, MeOH로 3회, 다시 CH2Cl2로 3회 세척하였다.
5.R 7 Z-NR 10 -C(O)CH 2 -AA 1 -NHOH
R7Z-NR10-CH2CO-AA2-AA1-수지를 우선 THF로 세척하였다. 충분한 양의 THF(약 12.5 ml/수지의 gr)를 첨가하여 수지가 팽윤되도록 한 후, 50% 수성 NH2OH 25 당량을 첨가하고, 반응물을 2 일동안 회전시켰다. 이 반응혼합물을 갑압 여과하고 CH2Cl2, MeOH 및 다시 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 R7Z-NR10-C(O)CH2-AA2-AA1-NHOH를 얻었다.
*상기 모든 경우에서, 모든 고체 시약은 첨가한 후 용매를 첨가한다. 만일 시약이 고체가 아닌 경우, 용매를 첨가한 후 액체 시약을 첨가한다. AA1또는 AA2가 탈보호를 필요로 하는 측쇄를 갖는 경우, 이 탈보호는 NH2OH 분해반응 바로 전에 수행된다. 탈보호를 필요로 하는 측쇄를 갖는 전형적인 아미노산은 Glu(OtBu), His(Boc) 및 Ser(OtBu)을 포함한다.
실시예 XI
프로콜라겐 C-프로티나제의 분리 및 제조
인간 PCP의 클로닝 및 HT-1080 벡터의 구성
인간 섬유아세포 cDNA 라이브러리로부터 인간 프로콜라겐 C-프로티나제(PCP, 또한 골 형태발생 단백질-1 또는 BMP-1으로도 알려짐)를 클로닝하였다. Taq 폴리머라제, 5' 프라이머 CGCGCGGTACCCGCCCCGCCAGCATGCCCGGCGTGGCCCGCCTGCCGCCTGCTGCTG
CTGCTGCTGCTGCTGCTGCTCCCGCGTCCCGGCCGGCCGCTGGACTTGGCCGACTACACCTATGACCTGGC(SEQ ID NO:1)(Oligo Therapeutics, Inc., 미국 오레곤주 윌슨빌 소재) 및 3' 역 스트랜드 프라이머 CCGCTCGAGCCTCACTGGGGGGTCCGGTTTCTTTTCTGCACTCGGAATTTGAGCTGGTG(SEQ ID NO:2) [집코(Gibco)]를 사용하여, 보고된 뉴클레오타이드 서열[오즈네이(Wozney,J.M.), 로젠(Rosen, V.), 셀레스티(Celeste,A.J.), 미트샥(Mitsock,L.M.), 위터스(Whitters,M.J.), 크리츠(Kritz,R.W.), 헤윅(Hewick,R.M.), 및 왕(Wang, E.A.)(1989)] 직접적 유전자 은행(Genbank) 의뢰 승인 M22488, 좌위 HUMBMPI)을 바탕으로 한 PCR에 의해 클로닝을 수행하여 신호 서열, 프로펩타이드, 효소 도메인 및 모든 C-말단 도메인에서 자연적 번역 종결 사이트까지 암호화하는 전체 완전한 길이의 뉴클레오타이드를 생성하였다. PCR 생성물을 위자드 DNA 정제 키트(Wizard DNA Purification Kit, Promega, 미국 위스콘신주 메디슨 소재)를 사용하여 겔 전기영동에 의해 정제하고, TA 클로닝 방법으로 직접 포유동물 표현 벡터 pCR3.1(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)로 결착하였다. 결착된 생성물을 표준 가열-쇼크법에 의해 대장균 균주TOP10F(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 캘스배드 소재)를 형질전환시키는데 사용하고, 형질전환주는 효소 HindIII 및 Bam HI를 사용하여 정제된 플라스미드의 제한 분석에 의해 골라내었다. PCP 삽입물에 대해 양성 시험결과를 나타내는 형질전환주를 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)/ABI 시스템을 사용하여 서열을 확인하도록 하였다. 서로 결합하여, 오즈네이 등이 예상한 것과 동일한 아미노산 서열을 암호화하는, 두 개의 클론을 선택하였다. 상기 두 개의 클론을 자연적으로 발생하는 내부 사이트에서 분해되는 효소 BbrI 및 삽입물과 벡터의 접합점에서 분해되는 EcoRV를 사용하여 제한하므로써 재결합시켰다. 절단된 분절을 EcoRV로 처리된 pCR3.1에 재결착시켰다. 생성된 구성물은 Wozney 등이 보고한 것과 동일한 전체 암호화 서열을 함유했으나, 단 번역 개시 사이트(ATG)로부터 세어 39번째 및 45번째 위치에서 신호 서열 중 두 개의 무증상성 돌연변이, G->A가 발생하였다. 완성된 플라스미드 구성물을 대장균 DH5에서 증폭시키고, 음이온 교환 크로마토그래피[Qiagen(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재) 카탈로그 #12162에서 구입한 맥시프렙(MaxiPrep) 컬럼]를 이용하여 정제하였다.
HT-1080의 핵산감염 및 PCP-표현 클론의 선택
100 mm의 배양 접시[팔콘(Falcon), 벡톤 디킨슨(Becton Dickenson), 미국 뉴저지주 프랭클린 소재)내에 10% 가열-불활성화된 소의 태아 혈청이 보충된 고농도 글루코즈 DMEM(DMEM-HG)에서 인간 피부섬유육종 라인 HT-1080(ATCC)를 성장시키고, 혈청이 없는 배지내에서 리포펙트아민(Lipofectamin, 집코, 미국 메릴랜드주 베테스다 소재)의 표준 방법을 이용하여 정제된 플라스미드 2 μg으로 핵산감염시켰다.플레이트된 배양물을 400 μg/ml의 G418(집코)로 처리하여 안정한 핵산감염물을 선택하였다. 10일동안 선택한 후, 부착된 단일 콜로니를 플레이트로부터 떼어내어 12-웰 플레이트에 재플레이팅시키고, 이들이 서로 합류될때까지 성장시켰다. 각각의 안정한 콜로니를 동량의 전체 RNA[5' 프라이머 GACGAAGAGGACCTGAGGGCCTT(SEQ ID NO:3)(퍼킨-엘머, 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재), 3' 역 스트랜드 프라이머 TTCCTGGAACTGCAGCTTTGA(SEQ ID NO:4)(퍼킨-엘머, 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재) 및 역 스트랜드 프로브 TGCCGTCTGAGATCCACAGCCTGCT(SEQ ID NO:5) (퍼킨-엘머)]를 사용하여 TaqMan(퍼킨-엘머, 미국 캘리포니아주 포스터 시티) 분석을 통해 PCP 표현하는 것을 가려내었다. 안정한 라인, HT-1080/hPCP-23은 TaqMan 스크린에서 가장 높은 PCP mRNA 표현 수준을 기준으로 선택되었다. HT-1080/hPCP-23 안정한 라인의 군체를 5% HI-FBS 및 10% DMSO(G418 첨가않됨)가 보충된 DMEM-HG로 옮기고, -70℃에서 밤새 서서히 동결시킨 후, 장기간 저장을 위해 액체 질소욕으로 옮겼다. 재활성화된 HT-1080/hPCP-23을 7회이하로 배양시키는 동안 10% HI-FBS 및 250 μg/ml의 G418로 보충된 DMEM-HG에서 유지시켰다. 수집물의 PCP 표현은 G418 없이 OptiMEM(집코)의 혈청없는 배지내에서 쥐꼬리 유형 I 콜라겐-코팅된 플레이트상에 HT-1080/hPCP-23을 재플레이팅시키고 24 시간동안 성장시키므로써 수행하였다.
HT1080 세포내의 PCP 생성
PCP를 생성하도록 형질전환된 HT1080 세포를 5% 소 태아 혈청 및 4 ml/L G418(집코)로 보충된 optiMEM 배지(집코)내의 현탁액중에서 성장하기에 적합하도록하였다. 상기 배양물을 37℃로 유지시키고 30%의 산소를 용해시켰다. 일반적으로 10 리터 크기의 배취를 제조하였다. 세포 밀도가 4 내지 6x105세포수/ml에 도달할 때, 배양물 유체를 수집하여 0.2 μm 멤브레인을 통해 여과하였다. 또는, 세포 배양물을 0.8 내지 1.0 배양물 부피/일의 속도로 신선한 배지로 관류시켰다. 관류된 배양물의 밀도는 1 내지 2.5x106세포수/ml에 도달했고, 연속적으로 수집하면서 2주 이하 동안 유지시켰다.
HT1080 세포로부터 PCP의 정제
Dyematrex Gel Green A(Millipore, Bedford, MA)로 패킹된 컬럼을 6 mM CaCl2및 0.3 M NaCl을 함유하는 50 mM HEPES, pH 7.2로 평형시켰다. HT1080 세포 배양물 유체를 로딩한 후, 컬럼 부피의 10배 부피인 1.0 M NaCl을 함유하는 평형 완충액으로 컬럼을 세척하였다. PCP를 3 M NaCl, 2 M 우레아 및 6 mM CaCl2를 함유하는 50 mM HEPES pH 7.2로 용리시켰다. 용출 분획을 모으고 150 내지 200 ml로 농축시킨 후, 50 mM HEPES, 6 mM CaCl2, pH 7.2인 용액 4리터로 밤새 투석시켰다. 이어서, 상기 물질을 5,000 g에서 15분동안 원심분리하여 침전물을 제거하였다. PCP 함유 샘플은 이후의 처리를 위해 준비될 때까지 -20℃에서 저장하였다.
PCP 함유 샘플을 녹이고, 6 mM CaCl2를 함유하는 50 mM HEPES pH 7.2용액으로 희석시키고, 필요한 경우, NaCl 농축액을 0.1 내지 0.15 M로 만들었다. pH는 2N HCl을 사용하여 6.7로 조절하였다. 단백질 용액을 0.45 μm 필터를 통해 여과하여 침전물을 제거하였다. 이렇게 준비한 것을 Q-Sepharose High Performance(Pharmacia, Piscataway, NJ)으로 패킹되고 6 mM CaCl2및 0.15 M NaCl을 함유하는 50 mM HEPES pH 6.7 용액으로 평형된 컬럼 위에 로딩하였다. PCP는 컬럼에 남아있지 않았으며, 따라서 여러 분획들중의 용출액내에 존재하였다. PCP를 1 mg/ml로 농축하고 스크리닝하였다.
초파리 세포에서 PCP 제조
PCP를 제조하기 위해 형질전환된 초파리 세포를 생반응기내에서 SF900 II SF 배지(집코)내 10 리터의 전형적인 배취 부피에서 성장시켰다. 온도는 30℃로 유지하였고 산소는 30% 용해시켰다. 글루타민, 지질 및 이스톨레이트를 함유하는 칵테일을 주기적으로 상기 세포에 공급하였다. 세포 밀도가 30 내지 50x106세포수/ml에 도달할 때, 원심분리하여 상등액을 수집하고, 30 Kd 멤브레인을 사용하여 초원심분리하여 농축시켰다.
초파리 세포로부터의 배양물 유체에서의 PCP 정제
초파리 세포로부터의 배양물 유체를 8배 농축시키고, 필요한 경우, pH를 7.1 내지 7.2로 조절하였다. 배양물 유체를 3000 g에서 10분동안 원심분리하고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다. 배양물 유체를 카복시-설폰 패킹 물질(J.T.Baker/Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ)로 패킹되고 0.1 M NaCl, 50 mM HEPES, 6 mM CaCl2, pH 7.2 용액으로 평형시킨 컬럼 상에 로딩하였다. 로딩 후, 컬럼을 컬럼 부피의 10배 부피의 평형 완충액으로 용리시켰다. 남아있는 단백질은 9배 컬럼 부피의 0.1 내지 1.0 M NaCl용액으로 구배용리시켰다. PCP 활성을 갖는 분획들은 이후의 정제를 위해 모아놓았다.
카복시-설폰 컬럼으로부터 용출되어 나온 PCP를 0.3 M NaCl 및 6 mM CaCl2를 함유하는 50 mM HEPES, pH 7.4 용액으로 평형된 Dyematrex Gel Green A(Millipore, Bedford, MA) 컬럼 상에 로딩하였다. 이어서, 1 M NaCl을 함유하는 평형 완충용액으로 세척하였다. 남아있는 단백질은 50 mM HEPES, pH 7.4, 3 M NaCl, 2 M 우레아, 6 mM CaCl2로 용리시켰다. 용리 피크를 농축시키고, 0.3 M NaCl, 6 mM CaCl2를 함유하는 50 mM HEPES, pH 7.4 용액으로 투석하였다. Brij 35(Sigma, Madison, WI)를 상등액에 첨가하여 최종 농도가 0.02%가 되도록 하였다. 이렇게 제조한 것을 스크리닝하였다.
실시예 XII
콜라게나제 효소의 분리
인간 콜라게나제-1의 효소 영역은 문헌[Gehring,E.R.등,J.Biol.Chem., 270, 22507 (1995)]에 기술된 바와 같이 대장균내의 유비퀴틴과의 융합 단백질로서 표현되었다. 융합단백질을 정제한 후, 37℃에서 1 시간동안 1 mM의 아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA)로 처리하여 콜라게나제-1 촉매영역을 유리시키고, 아연 킬레이트 크로마토그래피로 정제하였다.
무크티아르(Mookhtiar,K.A.) 등의 문헌[Biochemistry, 29, 10620, (1990)]에 기술된 바와 같이, 피부로부터 인간 콜라게나제-2 및 젤라티나제 B를 활성화 형태로 분리하였다.
인간 콜라게나제-3의 프로펩타이드 및 효소영역 부분은 대장균내에서 유비퀴틴과의 N-말단 융합 단백질로서 표현되었다. 정제 후, 37℃에서 1 시간동안 1 mM의 APMA로 처리하여 촉매영역을 유리시키고, 아연 킬레이트 크로마토그래피로 정제하였다.
로스위트(Roswit,W.T.) 등의 문헌[Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983)]에 기술된 바와 같이, 자궁 평활근 세포의 배양물 배지로부터 래트 콜라게나제-3를 활성화 형태로 정제하였다.
실시예 XIII
프로콜라겐 C-프로티나제 활성의 저해
화합물의 PCP 저해 능력은 기질로서 합성 펩타이드를 사용하는 하기 시험관내 분석을 통해 명시하였다.
분석 A
20 μm 기질(Dabcyl-Pro-Tyr-Tyr-Gly-Asp-Glu-Pro-n-Leu-Edans)(SEQ ID NO:6)을 사용하여 연속적인 분석을 수행하였다. 최종 분석 조건은 20 μM 기질, 50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM NaCl, 3% DMSO, 37℃ 및 PCP 효소이다. 생성물 형성은 형광 분광분석법(여기=335 nm, 방출=490 nm)을 통해 관찰하였다. IC50값은 초기 속도 대 화합물 농도의 플롯으로부터 계산하였다.
분석 B
DMSO 또는 담체 부형제 중의 원하는 시험 화합물의 농축물을 함유하는 완충액 A(20 mM HEPES) 80 μL를 20 mM의 HEPES중의 약 1 mg/ml PCP 효소 10 μL 및 20 mM의 HEPES 중의 0.1 mM 기질 10 μL와 혼합하였다. 상기 내용물을 혼합하고, 실온에서 1 내지 2 시간동안 배양하고, 빅터(Victor) 플레이트 판독기(여기=405 nm, 방출=460 nm, 램프 에너지=2000-40,000, 0.1 내지 1 초/웰)로 형광 세기를 읽었다. 기질은 DACM-Cys-Pro-Tyr-Gly-Asp-Glu-Pro-nLeu-Lys-FITC-OH(SEQ ID NO:7)(DACM=디디메틸아미노쿠마릴말레이미드, FITC=형광성 이소티오시아네이트)이었다. IC50은 초기 속도 대 화합물 농도의 플롯으로부터 계산하였다.
기질로서 천연 프로콜라겐을 사용하는 다른 시험관 내 분석법을 또한 사용할 수 있으며, 이들 분석법은 보다 상세하게 WO 97/05865("콜라겐의 과다생산과 관련된 질환의 치료를 위한 C-프로티나제 저해제")에 기술되어 있다.
표 I 내지 III, V 및 VI의 화합물들은 0.02 내지 200 μM 범위내의 IC50값을 가졌다.
표 IV의 화합물들은 10 내지 1000 μM 범위내의 IC50값을 가졌다.
실시예 XIV
콜라게나제 활성의 측정
시험관내의 본 발명의 화합물의 콜라게나제-1, 콜라게나제-2 및 콜라게나제-3 저해 활성은 문헌[Knight,C.G.,등,FEBS Lett., 296(3):263-266(1992)]에 기술된 바와 같이 37℃에서 MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(SEQ ID NO:8)(Bachem,Inc.)의 가수분해를 기준으로 측정하였다.
콜라게나제 효소는 DMSO에 용해된 상기 기질 10 μmole을 함유하는 분석 완충액(50 mM Tricine pH 7.5, 200 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.005% Brij-35)으로 희석하였다. DMSO에 용해된 본 발명의 화합물 또는 오직 DMSO(대조샘플)만을 첨가하여 모든 분석물의 최종 DMSO 농도가 2.5%가 되도록 하였다. 퍼킨-엘머 LS-50B 형광분석기(여기파장=328 nm, 방출파장=393 nm)를 사용하여 형광 변화를 관찰하였다.
표 I 내지 VI로부터 선택된 화합물은 인간 콜라게나제 효소에 비해 PCP 저해에 대한 선택성이 10 내지 1000 배 더 높았다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구 약물, 각 이성체, 또는 이성체 혼합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R2는 (i) 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아
    릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클로 또는 헤테로사이클로알킬
    이거나, 또는
    (ii) -(알킬렌)-B-X[여기서, B는 -O-, -NR8-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이
    다), -C=O-, -CONR8-, -NR8CO2-, -NR8SO2- 또는 -C(=NR8)NR8SO2-(여기서, R8은 H
    또는 알킬이다)이고, X는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테
    로아릴 또는 헤테로아르알킬이다]이거나, 또는
    (iii) -(알킬렌)-B-X[여기서, B는 -NR8CO-(여기서, R8은 H 또는 알킬이다)이고, X는
    사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알
    킬이다]이거나, 또는
    (iv) R2와 R3가 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 쇄를 형성하고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R6는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
    R5는 (i) 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케
    닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로
    알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-X1[여기서, X1은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 아르
    알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시
    또는 NR'R"이다(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 R'과 R"가 알킬렌 쇄를 형성한다)]이거나, 또는
    (ii) R5및 R4가 알킬렌 쇄를 형성하거나, 또는
    (iii) R5및 R6가 알킬렌 쇄를 형성하고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 -C(=O)-CH(R9)-(CH2)m-N(R10)-[여기서,
    m은 0 내지 5이고;
    R9은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴,
    헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-X1(여기
    서, X1은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤
    테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시 또는 NR'R"이다(여기서, R' 및 R"
    는 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 R' 및 R"가 알킬렌 쇄를 형성한다))이고;
    R10은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다]이고;
    Z는 Y-B[여기서, Y는 알킬렌 또는 단일 결합이고; B는 -CO-, -C(O)O-, -CONR8-,
    -SO2- 또는 -SO2NR8-(여기서, R8은 수소 또는 알킬이다), 알킬렌(하이드록시, 알콕
    시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않는다),
    또는 단일 결합이다]이고;
    R7은 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이나;
    단, n이 0이고, Z가 SO2인 경우, R2는 이미다졸 기를 포함하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3및 R6가 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Z가 -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 헤테로아르알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2가 4-t-부톡시벤질, 3-클로로벤질, 3-인돌릴메틸, 2-티에닐메틸, 4-이미다졸릴메틸 또는 4-티아졸릴메틸인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 4-티아졸릴메틸인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R7이 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    Z가 -C(O)O-이고, R7이 치환되거나 치환되지 않은 벤질인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    Z가 -SO2-이고, R7이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    R1및 R4가 수소이고, R5가 알킬인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 화합물.
  14. 제 3 항에 있어서,
    R2가 (알킬렌)-B-X[여기서, B는 -O-, -NR8-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다), -C=O-, -CONR8-, -NR8CO2-, -NR8SO2- 또는 -C(=NR8)NSO2-(여기서, R8은 H 또는 알킬이다)이고, X는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다]인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Z가 -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R2가 -CH2-B-X이고, B가 -NHCO2-이고, X가 벤질인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R7이 아릴 또는 아르알킬인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1및 R4가 수소이고, R5가 알킬인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    m이 0이고, R3및 R6가 수소인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R2가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    Z가 -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R2가 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 헤테로아르알킬인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R2가 4-t-부톡시벤질, 3-클로로벤질, 3-인돌릴메틸, 2-티에닐메틸, 4-이미다졸릴메틸 또는 4-티아졸릴메틸인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R2가 4-티아졸릴메틸인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R7이 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    Z가 -C(O)O-이고, R7이 벤질인 화합물.
  29. 제 27 항에 있어서,
    Z가 -SO2-이고, R7이 아릴인 화합물.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    R1및 R4가 수소이고, R5가 알킬인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 화합물.
  32. 제 21 항에 있어서,
    R2가 (알킬렌)-B-X[여기서, B는 -O-, -NR8-, -S-, -C=O-, -CONR8-, -NR8CO2-, -NSO2- 또는 -C(=NR8)NSO2-(여기서, R8은 H 또는 알킬이다)이고, X는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다]인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    Z가 -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    R2가 -CH2-B-X이고, B가 -NHCO2-이고, X가 벤질인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    R7이 아릴 또는 아르알킬인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R1및 R4가 수소이고, R5가 알킬인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R5가 (S,S)-1-메틸프로필인 화합물.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  39. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하이드록실아민 또는 이들의 보호된 유도체로 처리하고, (ii) 필요한 경우 탈보호시키고 제 1 항의 화합물을 분리하므로써 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    L은 이탈기이고;
    R1내지 R7, A, n 및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  40. 제 1 항에 있어서,
    제 39 항에 청구된 방법에 따라 제조된 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료상 활성 물질인 화합물.
  42. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 섬유성 질병, 바람직하게는 급성 호흡곤란 증후군 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  43. 콜라게나제-1, 콜라게나제-2 및 콜라게나제-3에 비해 프로콜라겐 C-프로티나제에 대해 10배 이상 더 선택적인 프로콜라겐 C-프로티나제 저해제를 섬유증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 섬유증 치료 방법.
  44. 상기 기술된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
CN1638790A (zh) 2002-01-29 2005-07-13 Wyeth公司 用于调节连接蛋白半通道的组合物和方法
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
JP4790594B2 (ja) 2003-02-25 2011-10-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしての、二環式ヘテロアリール基を含むヒドロキサム酸化合物
US20040213758A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Rimon Therapeutics Ltd. Hydroxyamate-containing materials for the inhibition of matrix metalloproteinases
US20070160655A1 (en) * 2003-04-23 2007-07-12 Sefton Michael V Hydroxyamate-containing materials for the inhibition of matrix metalloproteinases
US7317019B2 (en) 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity
KR100629712B1 (ko) * 2003-08-26 2006-09-29 (주)아모레퍼시픽 항노화 효과를 나타내는 히드록삼산 유도체 및 이의제조방법
EP3354265A1 (en) 2005-03-22 2018-08-01 President and Fellows of Harvard College Treatment of solid tumors
JP5441416B2 (ja) 2006-02-14 2014-03-12 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター
CN101528679A (zh) * 2006-02-14 2009-09-09 哈佛大学校长及研究员协会 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
JP5497431B2 (ja) 2006-05-03 2014-05-21 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ヒストンデアセチラーゼおよびチューブリンデアセチラーゼ阻害剤
WO2009097893A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Methods for the treatment of cardiac disease associated to myocardial fibrosis using an inhibitor of pcp
WO2009105774A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450
WO2010011296A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
US8580859B2 (en) 2008-08-01 2013-11-12 Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. Methionine analogs and methods of using same
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
US10450288B2 (en) * 2014-01-10 2019-10-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Hydroxy formamide derivatives and their use
JP2018525353A (ja) * 2015-07-09 2018-09-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｂｍｐ１、ｔｌｌ１および／またはｔｌｌ２の阻害剤としての使用するための、ｎ−ヒドロキシホルムアミド化合物およびそれらを含んでなる組成物
US9813673B2 (en) 2016-01-20 2017-11-07 Gerard Dirk Smits Holographic video capture and telepresence system
CN115197102B (zh) * 2021-04-12 2023-10-20 山东大学 类肽异羟肟酸类恶性疟原虫氨肽酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE54551B1 (en) 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
JPH01146896A (ja) * 1987-12-04 1989-06-08 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 新規なペプチジルヒドロキサム酸誘導体
AU2228292A (en) * 1991-06-14 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
HUT75308A (en) * 1993-11-05 1997-05-28 Warner Lambert Co Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
JPH0925293A (ja) * 1995-02-14 1997-01-28 Teijin Ltd ヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
JPH08311096A (ja) 1995-05-18 1996-11-26 Teijin Ltd Ｍｍｐ阻害作用を有する新規なヒスチジル−ヒドロキサム酸誘導体
MX9801093A (es) 1995-08-08 1998-04-30 Fibrogen Inc Inhibidores de la proteinasa c para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la sobreproduccion de colagena.
IT1283637B1 (it) 1996-05-14 1998-04-23 Italfarmaco Spa Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva
WO1997049679A1 (fr) 1996-06-27 1997-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aryle (sulfure, oxyde sulfonique et sulfone) et medicaments les contenant en tant que principe actif
WO1998015525A1 (fr) 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Acides hydroxamiques
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
FR2762315B1 (fr) 1997-04-22 1999-05-28 Logeais Labor Jacques Derives d'amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
AU7751598A (en) * 1997-06-11 1998-12-30 Carlton And United Breweries Limited A container for separately storing flowable materials but allowing mixing of materials when required

Also Published As

Publication number Publication date
EP1137661A1 (en) 2001-10-04
AU772575B2 (en) 2004-04-29
JP2002531576A (ja) 2002-09-24
BR9916004A (pt) 2001-10-02
US6426402B1 (en) 2002-07-30
US6951918B2 (en) 2005-10-04
US20020169133A1 (en) 2002-11-14
AU2537500A (en) 2000-06-26
CN1330661A (zh) 2002-01-09
WO2000034313A1 (en) 2000-06-15
CA2352740A1 (en) 2000-06-15
TR200101663T2 (tr) 2001-11-21
AR021596A1 (es) 2002-07-31
ZA200104672B (en) 2002-09-09

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