KR20010080239A - 유효성분을 즉시방출하고, 맛이 차폐된 저작정 및 그의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유효성분을 즉시방출하고, 맛이 차폐된 저작정 및 상기 저작정을 제조하는 방법에 관한 것으로서,

상기 맛이 차폐된 저작정은 적어도 하나의 폴리히드록시알콜 및, 8 내지 22개의 탄소원자를 포함하는 적어도 하나의 포화 지방산과의 반응에서 얻은 지질 제제에 의해 코팅된 유효성분입자; 및 적어도 하나의 결합-분해제를 포함하는 혼합물로 구성되는 것을 특징으로 한다.

Description

유효성분을 즉시방출하고, 맛이 차폐된 저작정 및 그의 제조방법{TABLET FOR CRUNCHING WITH MASKED TASTE AND INSTANT RELEASE OF ACTIVE PRINCIPLE AND METHOD FOR MAKING SAME}

본 발명은 유효성분을 즉시방출하고, 맛이 차폐된(taste-masked) 저작정(chewable tablet)에 관한 것이다. 또한, 상기 저작정을 제조하는 방법에 관한 것이다.

특정 유효성분은 그의 상당한 쓴맛 또는 그의 불쾌한 맛때문에 약학형태의 저작정으로 혼입될 수 없다. 이는 이부프로펜, 아세틸살리실산, 파라세타몰(paracetamol) 및 시메티딘(cimetidine) 등과 같은 경우이며, 방법에는 제한되지 않는다.

상기 유효성분의 쓴맛을 경감시키기 위해, 특히 문헌 EP-A-459,695에 저작정이 제안되어 있으며, 상기 저작정은 셀룰로스 아세테이트 및/또는, 유기용매내에서 히드록시프로필셀룰로스와 혼합된 셀룰로스 아세테이트 부티레이트에 의해 코팅된 유효성분 과립으로 구성된다.

아세타미노펜 저작정은 또한 문헌 US-A-4,851,221에 개시되어 있으며, 상기 정제는 아세톤 및/또는 메탄올과 같은 유기용매내에 다시 용해된 폴리비닐피롤리돈(PVP)에 의해 코팅된 과립으로 제조된다.

두 경우에, 얻은 과립들은 저작정을 제조하기 위한 부형제 혼합물, 가령 희석제, 결합제, 분해제, 윤활제, 감미료 및 선택적으로 염료에 의해 정제화(tabletted)된다.

그러나, 상기 문헌에 개시된 저작정은 여러 단점들을 가지고 있다. 첫번째로, 유효성분입자를 코팅하기 위해 많은 구성요소들이 필요하며, 특히 유기용매가 반드시 존재해야한다는 점이다. 그러나, 관리제약조건에는 환경을 보호하기 위해 반드시 유기용매를 회수해야 한다고 되어 있으므로, 투자비용이 반드시 높아진다. 유사하게, 관리당국은 약학제조물로부터 유기용매가 없어야 한다는 것을 점점 요구하고, 결국에는 미량분석이 늘어나고 있다. 그러나, 상기 분석에는 검출되는 용매의 양이 매우 적기 때문에 복잡하고 비싼 장비를 필요로 한다.

유효성분의 중량기준부 약 12중량%인 다량의 코팅제도 또한 제조비용을 증가시키기 때문에 언급된다.

마지막으로, 특히 상기 얻은 정제는 유효성분의 서방형 프로필을 가질 수 있으며, 이는 즉시방출을 원할때는 사용될 수 없다.

문헌 WO 94/12180에는 시메티딘 기준부, 면실유와 같은 일부수소화 식물성 오일의 적어도 20중량%에 의해 코팅된 과립으로 구성된 시메티딘 저작정이 제시되어 있다. 그후, 코팅된 과립은 적당한 부형제, 가령 희석제(락토스, 크실리톨 등), 분해제, 가령 가교성 폴리비닐피롤리돈 또는 가교성 카르복시메틸셀룰로스 등의 혼합물에 의해 정제화된다.

그러나, 상기와 같이, 코팅제의 양이 많아짐에 따라, 제조비용이 증가하고,유효성분의 방출시간이 길어진다. 그리고, 천연 오일을 사용함으로써, 한 배치에서 다른 배치로 얻은 결과가 항상 재생가능한 것은 아니다. 마지막으로, 코팅을 구성하는 일부수소화 오일은 소수성 성질을 가지고 있기 때문에, 소수성 성질을 가지고 있을때, 유효성분에 정확하게 접착할 수 없어, 맛을 만족스럽게 차폐할 수 없고, 또한 유효성분의 방출이 불규칙해진다.

본 출원인의 WO 98/14176은 지질 매트릭스 제제에 의해 코팅된 유효성분입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 문헌이 저작정을 다루고 있지 않을 뿐만 아니라, 실시예 3은 코팅된 유효성분입자가 즉시방출 프로필을 가지고 있어도 정제형태의 같은 과립이 서방형 프로필을 가지고 있다는 점을 명확히 개시하고 있다.

EP-A-0 322 048에는 시메티딘, 폴리히드록시알킬 에스테르 및 유화제로 구성된 분말 혼합물이 진공하 뜨거운 조건하에서 과립화되고, 제산제(antiacid agent) 및 분해제, 가령 카르복시메틸셀룰로스로 구성된 분말 혼합물이 습식-과립화되는 방법에 의해 얻어지는 시메티딘 저작정에 관한 것으로서, 상기 두 과립군은 통상의 정제화 보조제의 존재하에서 정제화되어 정제가 얻어진다.

상기 방법에 따라, 유효성분입자는 폴리히드록시알킬 에스테르 및 유화제의 존재에 의해 응집되어 과립을 형성시킨다. (프레시롤(Precirol)의 경우 50% 이상인) 다량의 에스테르를 필요로 하는 상기 제조방법에 의해, 얻어진 과립들은 느린 유효성분 방출 프로필(60분 이상의 주기내에 90% 방출)을 가진다.

상기 종래 문헌에 관해, 본 발명은 하기와 같이 5가지 문제점을 동시에 해결하는 것을 목적으로 한다:

◆ 코팅된 유효성분의 실제 조성의 관점에서;

- 구성성분 수를 감소시키고;

- 코팅비율을 감소시킴으로써 제조비용을 절감하고;

◆ 유효성분 방출의 관점에서;

- (USP 스탠다드 ⅩⅩIII에 대응하여) 유효성분의 적어도 80%를 30분 이하내에 방출하는, 유효성분의 즉시방출을 얻고;

◆ 기호성의 관점에서;

- 유효성분의 쓴맛을 차폐시키고;

- 최종 정제의 저작성질을 향상시킨다.

상기 모든 문제들을 해소하기 위해, 본 발명은 유효성분을 즉시방출하고 맛이 차폐된 저작정을 제시한다.

상기 저작정은

●적어도 하나의 폴리히드록시 알콜과, 지방산이 8 내지 22개의 탄소원자를 포함하는 적어도 하나의, 유리(free) 또는 에스테르화 포화 지방산사이의 반응에 의해 얻어진 지질 제제(lipid agent)에 의해 코팅된 각 유효성분입자들;

●적어도 하나의 분해 결합제(disintegrating agent)로 구성된 혼합물로 이루어진 것을 특징으로 한다.

본 발명의 명세서 및 청구의 범위에서, "폴리히드록시 알콜"이라는 용어는 적어도 두개의 알콜 작용기, 특히 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 당류, 가령 수크로스를 포함하는 알킬 사슬을 의미한다.

폴리히드록시 알콜과 유리 또는 에스테르화 지방산사이의 반응은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 문헌 Daniel Swern의 Bailey's Industrial Oils and Fat Products에 기술되어 있고, 에스테르화 반응(폴리히드록시 알콜 + 유리 지방산) 또는, 가알콜분해(지방산의 에스테르 + 알콜) 또는 글리세롤분해(지방산의 에스테르 + 글리세롤)를 포함하는 에스테르교환반응에 대응한다.

즉, 본 발명은 유기용매내에 용해되는 막-중합체가 아닌, 특정 용매의 부재하에서 용융된 특정 지질 제제에 의해 유효성분입자가 코팅되어, 코팅에 필요한 구성성분의 수를 감소시키는 저작정에 관한 것이다.

그리고, 지질 제제는 천연 출발물질로부터 유도되며, 한 배치에서 다른 배치로 재생가능한 물리화학적 특성 및 녹는점을 가지는 합성 생성물이다. 유사하게, 지질의 특성, 특히 물의 움직임에 대해 장벽을 구성하는 막-형성 성질을 가지는 상기 지질 제제는 또한 폴리히드록시 알콜내 치환되지 않은 히드록실기의 존재때문에 양쪽친화성 성질을 가진다. 그 결과, 지질 제제는 맛을 효과적으로 차폐할 뿐만 아니라 지연-방출효과없이 유효성분을 균일하게 방출시키는 친수성 및 소수성 지지체에 대한 접착력을 향상시킨다.

그리고, 유효성분입자는 다른 부형제에 의한 응집없이 지질 제제에 의해 각각 코팅되어 지연-작용효과없이 균일한 박막을 얻을 수 있게 된다.

마지막으로, 유효성분을 즉시방출함으로써, 유효성분입자의 코팅과, 저작정을 제조하기 위한 통상의 부형제 혼합물내에 혼입된 분해결합제 사이의 조합을 얻게 된다.

본 명세서 및 청구의 범위에서, "분해결합제(disintegrating binder)"라는 용어는 그의 결합성질때문에, 정제를 제조하는 단계동안 혼합된 분말의 정제화를 촉진하고, 그의 분해성질때문에, 수성 액체매질과 접촉시에 정제의 분해를 촉진할 수 있는 부형제를 의미한다.

즉, 그의 결합성질때문에 분해결합제는 배합물내 부형제로 구성된 분말의 결합을 강화시키며, 반면 동시에 그의 분해성질때문에 정제를 신속분해하여 유효성분을 방출 및 용해시킨다.

정제의 안정성에 역효과를 미치지 않고 유효성분입자에 대한 지질 코팅의 결합력을 향상시키기 위해, 지질 제제의 녹는점은 37 내지 75℃이다.

37℃ 이하의 지질 제제의 녹는점에 대해, 정제내 유효성분입자를 코팅하는 지질 막의 안정성은 저장하는동안 열에 의해 변형될 수 있어, 바람직하지 않다.

한편, 75℃ 이상의 녹는점에 대해, 상기 녹는점은 37℃의 온도보다 너무 높기 때문에 유효성분의 용해가 지연되어, 바람직하지 않다.

지질 제제는 스테아르산과 팔미트산의 혼합물 및 글리세롤의 에스테르가 유리하며, European Pharmacopoeia monograph 2000.1428에 대응하며, 상표명 프레시롤ATO 5에 의해 시판되고, GRAS(Generally Recognized As Safe)에 US 등록 21 CFR로 등록되어 있다.

상기에서 언급된 바와 같이, 그의 조성때문에 본 발명의 정제는 코팅의 비율을 상당히 감소시킬 수 있게 하므로, 분해결합제의 존재로 인한 분해와 함께 유효성분의 신속한 방출을 촉진시킬 수 있다.

상기에 대한 이유는 지질 제제가 유효성분의 중량기준부 10중량% 이상 나타내기 때문이다.

10% 이상의 코팅에 대해, US Pharmacopoeia USP ⅩⅩIII에 의해 기술된 생체외 용해시험에 따라, 유효성분의 서방효과가 발견된다.

유리하게, 지질 제제는 유효성분의 2 내지 5중량%를 나타낸다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 분해결합제는 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르를 포함하는 군에서 선택된다.

약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르라는 용어는 셀룰로스의 β-O-글루코피라노실 사슬내에 포함된 저비율의 3개의 히드록실기가 프로필렌 옥시드에 의해 에스테르화되는 셀룰로스 히드록시프로필 에테르를 의미한다.

실제로, 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르는 히드록시프로필 단위 7 내지 16%를 함유한다.

약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르는 Shin Etsu제 "LH 21"라고 알려져 있는 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르에 대응하는 히드록시프로필 단위 7 내지 12.9%를 함유한다.

본 발명의 다른 특징에 따르면, 분해결합제는 정제의 0.1 내지 5중량%를 나타낸다.

본 발명은 또한, 유효성분을 즉시방출하고 맛이 차폐된 저작정을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 제조방법은:

·먼저, 유동화하는동안 각 유효성분입자들로 구성된 분말을 나중에 사용되는 지질 제제의 녹는점에 근접한 온도까지 가열하는 단계;

·적어도 하나의 폴리히드록시 알콜과, 8 내지 22개의 탄소원자를 포함하는 적어도 하나의, 유리 또는 에스테르화 포화 지방산과의 반응에 의해 얻어진 지질 제제를 용매의 부재하, 열조건, 용융상태에서 각 입자상에 분사하는 단계;

·코팅된 입자를 실온으로 냉각하는 단계로 이루어진 코팅단계와,

·코팅된 입자들을 실온에서 적어도 하나의 분해결합제와 예비혼합하는 단계;

·얻은 혼합물을 실제 성형단계에 도입시켜, 정제를 얻는 단계로 이루어진 성형단계들로 이루어진다.

본 발명의 제1 구체예에 따라, 성형단계는 정제화 작업으로 구성된다.

본 발명의 제2 구체예에 따라, 성형단계는 압출 작업으로 구성된다.

즉, 본 발명의 방법은 코팅된 입자로 구성된 혼합물 및, 결합분해제와 같은, 저작정 배합을 위해 통상적인 특정 부형제의 혼합물을 정제화 또는 압출하기 전에 열조건하에서 지질물질을 유효성분입자상에 코팅하는 것으로 구성된 "열-용융 코팅"으로 알려진 방법을 실시하는 것으로 구성된다.

그러나, 습식-과립화에 의해 분해결합제 및 통상의 배합부형제를 모두 과립화하는 것을 구상하고, 이들을 코팅된 유효성분입자와 직접 혼합할 수 있다.

그러나, 상기 방법은 추가의 단계들을 필요로 하고, 이후의 정제화 또는 압출단계전에 코팅된 유효성분으로 부형제를 직접 도입하는 것이 바람직할 것이기 때문에 비교적 부담이 된다.

"열-용융 코팅" 기술 및 이를 실시하기 위한 장비는 알려져 있으며, 문헌 Achante A.S.외 다수의 "Development of hot-melt coating methods" in Drug Dev. Ind. Pharm., Volume 23, number 5, 1997, p. 441-449 및 Jozwiakowski M.J.외 다수의 "Characterization of hot-melt fluid-bed coating processes for fine granules" in Pharm. Res., Volume 7, number 11, 1990, p. 1119-1126에 개시되어 있다.

하기의 기술에서, 본 발명의 "열-용융 코팅(hot-melt coating)" 방법은 공기 유동층 기술(fluidized air bed technique)에 의해 상술되지만, 다른 공지된 기술들도 구상될 수 있다.

본 발명의 방법의 유리한 특성에 따라, 유효성분분말의 가열온도는 분석중에 모세관법 또는 적점법(drop point method)에 의해 측정된, 선택된 코팅 지질제제의 녹는점 범위보다 약 1℃ 이하 내지 약 2℃ 이상의 범위내에서 선택된다.

유사하게, 유효성분입자상에 지질 제제를 보다 쉽게 코팅하기 위해, 상기 유효성분은 그의 녹는점 내지 상기 녹는점보다 50℃ 높은 온도로 가열되고, 유지된다.

녹는점 이하의 온도에서, 지질 제제는 고체이며, 분사될 수 없다.

녹는점보다 50℃ 높은 온도에서, 코팅제의 고화는 매우 느려서, 입자가 응집된다.

정제화 단계중에, 균일한 박막이 파손되는 것을 동시에 피하면서, 지질 코팅제를 균일한 박막의 형태로 얻기 위해, 지질 제제의 분사유속은 코팅된 유효성분 질량 및 공기 유동층 크기의 함수로서 선택된다.

본래, 지질 제제의 분사유속은 분당 5 내지 500g이다.

실제로, 코팅되는 활성제의 10㎏ 이하의 양으로 있는 파일럿 배치(pilot batch)의 경우에, 지질 제제의 분사유속은 분당 5 내지 20g, 유리하게 분당 8 내지 13g이다.

유효성분의 중량이 배치당 400㎏ 이하인 산업용 배치에 관해, 지질 제제의 분사유속은 분당 200 내지 500g, 유리하게 분당 280 내지 360g에서 선택된다.

본 발명의 방법의 다른 특징에 따라, 소위 "막형성(filming)"조건에 대응하는 분사압력은 2.5bar 이상이다.

파일럿 배치에 관해, 상기 압력은 3bar 이상으로 선택되는 것이 유리하다.

유사하게, 산업용 배치에 관해, 유속이 높아지기 때문에, 분사압력은 4bar 이상, 유리하게 4 내지 5bar에서 선택된다.

장비에 관해서는, 수와 구멍이 분사속도 및 공기 유동층 크기의 함수에 따라 정해지는 쌍 공기분사노즐(twin air spraying nozzle)이 사용되는 것이 유리하다.

그리고, 본 발명의 다른 특성에 따라, 유효성분의 입자크기는 5 내지 500마이크로미터이며, 동작을 정하는 것과, 유동층내 균일한 입자표면을 형성하는 것을 촉진하도록 대부분의 입자가 200마이크로미터 범위내에 있다.

바람직한 구체예에 따라, 지질 제제는 글리세롤의 에스테르, 및 스테아르산과 팔미트산의 혼합물의 에스테르이며, European Pharmacopoeia monograph2000.1428에 대응하며, 상표명 프레시롤ATO 5로 출원인에 의해 시판된다.

상기 언급된 바와 같이, 지질 제제는 코팅된 유효성분의 중량기준부 10중량% 이하의 비율로 코팅된다.

즉, 상기 언급된 바와 같이, 특정 지질 제제의 박막에 의해 유효성분을 코팅하고, 저작정내 분해결합제를 조합시키면, 30분내에 80% 이상 유효성분을 신속하게 방출할 수 있게 되며, 동시에 유효성분의 쓴 맛을 차폐할 수 있게 된다.

본 발명의 방법의 다른 특성에 따라, 분해결합제는 셀룰로스 히드록시프로필 에테르를 포함하는 군에서 선택된다.

유리하게, 셀룰로스 히드록시프로필 에테르는 히드록시프로필 단위의 7 내지 12.9%를 함유한다.

상기 언급된 바와 같이, 분해결합제외에 코팅된 입자는 희석제, 윤활제, 향미료 및 감미료로 구성된 그룹에서 선택되는, 저작정을 제조하는데 있어서 통상적인 부형제와 혼합된다.

그리고, 본 발명은 상기 방법에 따라 얻어질 수 있는 저작정에 관한 것이다.

본 발명과 이로부터 얻을 수 있는 장점은 하기의 보충되는 실시예 및 도면으로부터 보다 명확해질 것이다.

도 1은 본 발명에 따라 제조된 파라세타몰 저작정의 용해 프로필을 도시한 것이다.

하기 실시예에서, 파라세타몰 80㎎(배치번호 1 및 2)을 함유하는 2개의 저작정 배치를 제조하였다. 각 배치들로 구성된 정제의 조성물은 하기 표에 개시되어있으며, %는 정제의 중량%를 의미한다.

상표명	속명	기능	배치 1	배치 2
GattaphenT	5% 프레시롤로코팅된 파라세타몰	유효성분	21.5	21.5
Emdex	덱스트레이트	동시-감미희석제(co-sweetening diluent)	33.4	33.4
Pearlitol400 DC	만니톨	동시-감미 희석제	32.2	32.2
NeosorbP20/60	소르비톨	동시-감미 희석제	3.0	3.0
Xylisorb	크실리톨	동시-감미 희석제	3.0	3.0
LH 21	약치환된히드록시프로필 셀룰로스	분해결합제	3.5	3.5
Acdisol	Na CMC	분해제	1.5	1.5
Nutrasweet	아스파탐	감미료	0.7	0.7
Sunett	K 아세설팜	감미료	0.3	0.3
Grape CK		향미료	-	0.2
Vanilla IFF		향미료	-	0.02
Chroma-tone DDB8297-P 착색		염료	-	0.2
스테아르산 마그네슘		윤활제	0.7	0.7

Gattefosse제 GattaphenT

Mendell제 Emdex

Roquette Freres사제 Pearlitol, Neosorb및 Xylisorb

Shin Etsu제 LH 21

SEPPIC사제 Acdisol

Arnaud Etablissement사제 Nutrasweet

Nutrinova France사제 Sunett

IFF사제 Vanilla favouring 22b249

Crompton & Knowles사제 Grape flavoring FL SD ART D 1439500 및 Chroma-Tone DDB 8297-P 염료

정제를 제조하기 위해 하기와 같이 방법이 수행된다.

각 입자들을 얻기 위해, 입자크기가 50 내지 500마이크로미터인 유효성분 분말을 공기 유동층을 사용하여 지질 제제의 녹는점, 가령 약 53℃으로 가열한다.

상표명 프레시롤ATO 5로 시판되는 팔미트산과 스테아르산의 혼합물의 에스테르 및 글리세롤의 에스테르로 구성된 지질 제제는 110℃에서 액화된다.

그후, 파라세타몰의 입자주위에 지질 제제 기질을 균일하게 분포시키기 위해 지질 코팅제가 가열된 유효성분 분말위에 분사된다. 상기 코팅단계중에, 공기 분사압력은 분당 8g의 프레시롤분사 유속에 대해 적어도 2.5bar로 설정된다.

그후, 얻은 코팅된 입자는 실온으로 냉각되며, 상표명 Gattaphen으로 시판되는 제품에 대응한다. 그후, 상기 입자들을 상기 표에 개시된 부형제 셋트와 함께 실온에서 혼합한다.

마지막으로, 본 발명의 저작정을 제조하기 위해, 얻은 혼합물을 종래의 정제화 단계에 도입시킨다. 사용된 기계는 Manesty, Killian 또는 Korch형 회전식 정제화 기계이다.

상기에서와 같이, 제조된 정제의 2개의 배치의 용해 프로필은 도 1(배치 1은 곡선 1에 해당하고, 배치 2는 곡선 2에 해당함)에 도시되어 있다. 상기 도시된 곡선에서와 같이, 유효성분의 80%가 30분내에 방출되기 때문에 US Pharmacopoeia(USP XXIII)의 조건에 따라 "즉시"라고 간주되어야 하는 파라세타몰의 방출이 얻어진다.

본 발명 및 그로부터 얻은 잇점은 본 발명의 상세한 설명으로부터 명확해진다.

정제의 제조비용을 상당히 절감시키는 경향을 갖는, 용매가 유리되어 있고, 특정 지질의 10% 이하의 비율로, 지질 제제에 의해 코팅된 유효성분입자를 혼입하는 제조방법의 조성물 및 신규성이 주목될 것이다. 유사하게, 유효성분입자 주위의 균일한 박막은:

◆ 분해결합제의 분해효과와 결합하여 유효성분을 즉시방출할 수 있게 하며;

◆ 유효성분의 입자를 부분 코팅하는 것과 유효성분의 쓴 맛이 즉시 확산하는 것을 피할 수 있게 한다.

상기 방법에서, 유효성분의 맛은 완전히 차폐되며, 그의 조성때문에 저작정은 만족스러운 맛과 저작성을 가진다.

그리고, 분해결합제를 혼입함으로써, 유효성분의 즉시방출은 코팅된 유효성분의 지연효과없이 정제의 분해 및 용해에 의해 얻어진다.

Claims (24)

1. 유효성분이 즉시방출되고, 맛이 차폐된 저작정에 있어서,

   상기 저작정은:

   ●적어도 하나의 폴리히드록시 알콜과, 지방산이 8 내지 22개의 탄소원자를 포함하는 적어도 하나의, 유리 또는 에스테르화 포화 지방산사이의 반응에 의해 얻어진 지질 제제에 의해 코팅된 각 유효성분입자들;

   ●적어도 하나의 분해 결합제로 구성된 혼합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 저작정.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 지질 제제의 녹는점은 37℃ 내지 75℃인 것을 특징으로 하는 저작정.
3. 제 2 항에 있어서,

   상기 지질 제제는 글리세롤의 에스테르 및 스테아르산과 팔미트산의 혼합물의 에스테르인 것을 특징으로 하는 저작정.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 지질 제제는 유효성분의 중량 기준부 10중량% 이하를 나타내는 것을 특징으로 하는 저작정.
5. 제 4 항에 있어서,

   상기 지질 제제는 유효성분의 중량기준부 2 내지 5중량%를 나타내는 것을 특징으로 하는 저작정.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 분해결합제는 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 저작정.
7. 제 6 항에 있어서,

   상기 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르는 히드록시프로필 단위 7 내지 16%를 함유하는 것을 특징으로 하는 저작정.
8. 제 7 항에 있어서,

   상기 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르는 히드록시프로필 단위 7 내지 12.9%를 함유하는 것을 특징으로 하는 저작정.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 분해결합제는 정제의 중량기준부 0.1 내지 5중량%를 나타내는 것을 특징으로 하는 저작정.
10. ·먼저, 유동화하는동안 각 유효성분입자들로 구성된 분말을 나중에 사용되는 지질 제제의 녹는점에 근접한 온도까지 가열하는 단계;

    ·적어도 하나의 폴리히드록시 알콜과, 8 내지 22개의 탄소원자를 포함하는 적어도 하나의, 유리 또는 에스테르화 포화 지방산과의 반응에 의해 얻어진 지질 제제를 용매의 부재하, 열조건, 용융상태에서 각 입자상에 분사하는 단계;

    ·코팅된 입자를 실온으로 냉각하는 단계로 이루어진 코팅단계와,

    ·코팅된 입자들을 실온에서 적어도 하나의 분해결합제와 예비혼합하는 단계;

    ·얻은 혼합물을 실제 성형단계에 도입하여 정제를 얻는 단계로 이루어진 성형단계로 구성된 것을 특징으로 하는, 유효성분이 즉시방출되고, 맛이 차폐된 저작정을 제조하는 방법.
11. 제 10 항에 있어서,

    상기 성형단계는 정제화 작업을 포함하는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
12. 제 10 항에 있어서,

    상기 성형단계는 압출 작업을 포함하는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 유효성분 분말의 가열온도는 코팅 지질 제제의 녹는점 범위보다 약 1℃ 낮은 온도 내지 2℃ 높은 온도의 범위내에서 선택되는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 지질 제제는 그의 녹는점 내지 이 녹는점보다 50℃ 높은 온도에서 용융 및 저장되는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
15. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 지질 제제의 분사유속은 분당 5 내지 500g인 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 분사공기압력은 2.5bar 이상인 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
17. 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 지질 제제는 글리세롤의 에스테르 및 스테아르산과 팔미트산의 혼합물의 에스테르인 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
18. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 지질 제제는 유효성분의 중량기준부 10중량% 이하의 비율로 분사되는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
19. 제 18 항에 있어서,

    상기 지질 제제는 유효성분의 중량기준부 2 내지 5중량%의 비율로 분사되는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
20. 제 9 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 분해결합제는 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
21. 제 20 항에 있어서,

    상기 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르는 히드록시프로필 단위 7 내지 16%를 함유하는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
22. 제 21 항에 있어서,

    상기 약치환된 셀룰로스 히드록시프로필 에테르는 히드록시프로필 단위 7 내지 12.9%를 함유하는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
23. 제 9 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 분해결합제는 정제의 중량기준부 0.1 내지 5중량%를 나타내는 것을 특징으로 하는 저작정의 제조방법.
24. 제 9 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻을 수 있는 저작정.