KR20010073115A - 피페리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 테트라하이드로나프틸; 또는 -(CH2)n-C6H5-R4(여기서, n은 0 내지 4이고, R4는 H, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다); 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C5-C12사이클로알킬이고;
R2는 H, OH, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 또는 저급 알킬이고;
R3는 OH, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬 또는 -O-(CH2)n-C6H5(여기서, n은 0 내지 3이다)로 치환되거나 치환되지 않은, C5-C7사이클로알킬 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물은 기억력 및 주의력 결핍, 정신병학적, 신경학적 및 생리학적장애, 예를 들면, 불안 및 스트레스 장애, 우울증, 알츠하이머병 또는 혈관성 치매 및 AIDS 치매 증후군과 같은 기타 치매로 인한 기억력 상실, 파킨슨씨병, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 질환, 습관성 약물의 금단 증상 및 그의 남용/갈망의 감소, 수분 평형의 제어, Na+분비, 동맥 혈압 장애, 및 비만과 같은 대사 장애의 치료에 적합하다.
Description
17개 아미노산 길이의 펩타이드(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A- N-Q)인 오르파닌 FQ(OFQ; Orphanin FQ)는 래트의 뇌에서 분리되었으며, 뇌 조직에서 높은 수준으로 발견되는 G-단백질 결합된 수용체(OFQ-R)에 대한 천연 리간드이다.
OFQ는 시험관내 및 생체내 둘 다에서 OFQ-R에서 작용물질 활성을 나타낸다.
줄리어스(Julius)는 문헌[Nature, 377, 476(1995)]에서 상기 펩타이드가 오피오이드 수용체에 대한 입증된 외인성 리간드인 다이노르핀 A와 가장 큰 서열 유사성을 공유함을 지적하면서 OFQ의 발견에 대해 고찰하고 있다. OFQ는 배양 중의CHO(LC 132＋) 세포에서 아데닐레이트 사이클라제를 저해하며, 마우스에게 뇌심실내 투여되는 경우 통각과민을 유도한다. 상기 결과들의 패턴은 상기 헵타데카펩타이드가 LC 132 수용체의 외인성 작용물질이며 전구-침해수용성(pro-nociceptive)을 갖는 것으로 보인다는 사실을 나타낸다. 마우스에 뇌심실내 주입되는 경우, OFQ는 운동 활성을 저하시키며 통각과민을 유도한다고 기술되었으며, OFQ는 침해수용성 및 운동 양태를 조절하는 뇌 신경전달물질로 작용할 수 있다고 결론지었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 테트라하이드로나프틸; 또는 -(CH2)n-C6H5-R4(여기서, n은 0 내지 4이고, R4는 H, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다); 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 C5-C12사이클로알킬이고;
R2는 H, OH, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 또는 저급 알킬이고;
R3는 OH, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬 또는 -O-(CH2)n-C6H5(여기서, n은 0 내지 3이다)로 임의로 치환된, C5-C7사이클로알킬 또는 페닐이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 유용한 치료 특성이 두드러진다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 OFQ 수용체의 작용물질/길항물질인 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 상기 화합물은 기억력 및 주의력 결핍, 정신병학적, 신경학적 및 생리학적 장애의 치료, 특히, 불안 및 스트레스 장애, 우울증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 혈관성 치매 및 AIDS 치매 증후군과 같은 기타 치매로 인한 기억력 상실, 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 질환, 습관성 약물의 금단 증상 및 그의 남용/갈망의 감소, 수분 평형의 제어, Na+분비 및 동맥 혈압 장애, 및 비만과 같은 대사 장애의 증상의 개선(이로 한정되지는 않는다)에 유용할 것이다.
대표적으로, R1이 저급 알킬로 임의로 치환된 C5-C12사이클로알킬인 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 하기 화합물들이 바람직하다:
(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1);
1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(1:1);
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-이소프로필-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1);
(3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1);
2-(1-사이클로데실-피페리딘-4-일)-페놀 하이드로클로라이드(1:1);
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올하이드로클로라이드(1:1);
1-사이클로데실-4-사이클로헥실-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1);
(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1);
(3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1);
1-사이클로데실-4-페닐-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1);
(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1); 및
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1).
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규 화합물 자체 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 라세미 혼합물 및 그의 상응하는 거울상 이성체, 상기 언급한 화합물의 제조, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 그 제조 뿐 아니라, 질병, 특히 앞에서 언급한 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서 상기 언급한 화합물의 용도이다.
본 발명의 설명에 사용된 일반적인 용어들에 대한 하기 정의는 문제의 용어가 단독으로 나오는지 또는 함께 나오는지에 관계없이 적용된다.
본원에서 사용한 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸을 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 환원에 의해 아민화시킴을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다:
상기 식에서, R1, R2및 R3는 상기 기술된 바와 같다.
아민화는, 이민이 중간 생성물로서 생성되고 상기 이민이 나트륨 시아노보로하이드라이드, 분자 수소 또는 니켈과 같은 환원제의 존재하에 더 환원되는 두 단계로 일어난다.
아민화제(II)는 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기 화학식 III의 화합물로부터 수소화 반응에 의해 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R2및 R3는 상기 기술된 바와 같고, R3가 -O-CH2-C6H5로 치환된 사이클로알킬 또는 페닐인 경우, -CH2-C6H5그룹의 분리는 반응 중에 일어난다.
상기 반응은 수소 및 활성 목탄상 팔라듐과 같은 적합한 수소화 촉매의 존재하에 일어난다.
R2가 하이드록시이고/이거나 R3가 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 사이클로알킬 또는 페닐인 화학식 I의 화합물은, 이들을 무수 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 예를 들면, 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 펜알킬 할라이드 또는 저급 알콜과 반응시킴으로써, R2가 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 또는 저급 알킬이고/이거나 R3가 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬 또는 -O-(CH2)n-C6H5로 치환된 사이클로알킬 또는 페닐인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물은 문헌의 절차(예를 들면, 문헌 주안(Juan C. Jean) 및로렌스(Lawrence D. Wise)의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 24, 1317-1319(1987)])에 따라 수득할 수 있다.
경우에 따라, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 염 형성은 실온에서 자체로 공지되어 있으며 당분야에 숙련가에게 익숙한 방법에 의해 수행된다. 무기 산과의 염 뿐 아니라, 유기 산과의 염도 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 상기 염의 예이다.
앞에서 언급했듯이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 부가 염은 유용한 약물동력학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 OFQ 수용체의 작용물질/길항물질이며, 기억력 및 주의력 결핍, 정신병학적, 신경학적 및 생리학적 장애, 예를 들어, 불안, 스트레스 장애, 우울증, 알츠하이머병 또는 혈관성 치매 및 AIDS 치매 증후군과 같은 기타 치매로 인한 기억력 상실, 파킨슨씨병, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 질환, 습관성 약물의 금단 증상 및 그의 남용/갈망의 감소, 수분 평형의 제어, Na+분비, 동맥 혈압 장애 및 비만과 같은 대사 장애의 동물 모델에서 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물은 하기에 나타낸 시험에 따라 조사하였다:
OFQ-R 결합 분석 방법
세포 배양
현탁 성장에 적응된 HEK-293 세포(293s)를 2% FBS를 함유하는 HL 배지에서 배양하였다. 리포펙틴(미국 메릴랜드 베세다 소재의 라이프 테크놀로지(Life Technologies))을 이용하여 발현 벡터 pCEP4(미국 캘리포니아 샌디에고 소재의 인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝된 래트 OFQ 수용체 cDNA(LC132)[FEBS Lett., 347, 284-288(1994)]로 세포를 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 하이그로마이신 (1000 U/㎖)(미국 캘리포니아 샌디에고 소재의 칼바이오켐(Calbiochem))의 존재하에서 선별하였다. 내성 세포의 풀(pool)을 [3H]-OFQ(영국 버킹엄셔 소재의 아머샴(Amersham) PLC)의 결합에 의해 OFQ-R 발현에 대해 시험하였다. 이들 세포(293s-OFQ-R)를 대규모 배양 및 막 제조를 위해 확대시켰다.
막 제조
293s-OFQ-R 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 포스페이트 완충된 식염수(PBS)로 3회 세척한 후 완충액 A(50 mM 트리스-HCl(pH 7.8), 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA)에 재현탁시키고 조직 균질화기(30 초, 세팅 4, Pt 20; 스위스 크리엔스-루세른 소재의 키네마티카(Kinematica))로 파괴하였다. 4 ℃에서 49,000 x g로 원심분리하여 전체 막 분획을 수득하였다. 상기 절차를 2회 반복하고 펠릿을 완충액 A에 재현탁시켰다. 분취량을 -70 ℃에서 저장하고, 제조업자의 지시에 따라 BCATM단백질 분석 시약(미국 일리노이 록포드 소재의 피어스(Pierce))을 이용하여 단백질 농도를 측정하였다.
결합 분석
0.1% BSA 및 0.01% 바시트라신(독일 만하임 소재의 베링거-만하임(Boehringer-Mannheim))을 함유한 0.5 ㎖ 완충액 A의 최종 분석 부피에서 77 ㎍의 막 단백질을 사용하여 실온에서 1 시간동안 [3H]-OFQ 경쟁 연구를 수행하였다. 50 nM의 표지되지 않은 OFQ를 사용하여 비-특이적 결합을 정의하였다. 분석은 0.3% 폴리에틸렌이민(미국 미저리 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)) 및 0.1% BSA(시그마)로 1 시간동안 예비처리된 와트만(Whatman) GF/C 필터(유니필터(Unifilter)-96; 스위스 취리히 소재의 캔베라 팩커드(Canberra Packard) S.A.)를 통해 여과시킴으로써 종료되었다. 필터를 1 ㎖의 빙냉시킨 50 mM 트리스-HCl(pH 7.5)로 6회 세척하였다. 보유된 방사능을, 40 ㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(캔베라 팩커드)을 첨가한 후 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count) 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 계수하였다. 적어도 6개 농도를 3중으로 사용하여 화합물의 효과를 측정하고 2회 측정하였다. 곡선 보정에 의해 IC50값을 측정하고 이 값을 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 문헌[Biochem. Pharmacol., 22, 3099(1973)]의 방법에 의해 Ki값으로 전환시켰다.
pKi로 주어진, OFQ-수용체에 대한 친화도는 6.0 내지 8.0의 범위로서, 예를 들면, 하기에 언급한 화합물에 대한 pKi값은 다음과 같다:
| 실시예 | OFQ pKi |
| 4 | 7.5 |
| 36 | 7.0 |
| 19 | 6.5 |
상기 표에서 화합물은 다음과 같다:
4: (3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
36: (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
19: (3RS,4RS)-4-(2-메톡시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물.
화학식 I의 화합물 뿐 아니라 그의 약학적으로 유용한 산 부가염은 약제로서, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 생성하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스,전화당, 글루코즈 등이다.
주사액에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다.
좌약에 적합한 부형제는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있으며, 각각의 특별한 경우에 개개의 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 대상 당 화학식 I의 화합물 약 10 내지 1000 ㎎의 일일 용량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 표시되는 경우 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 어떤 식으로도 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
2-(1-사이클로데실-피페리딘-4-일)-페놀 하이드로클로라이드(1:1)
(a) 1-벤질-4-(2-벤질옥시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘
주안 및 로렌스의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 24, 1317-1319(1987)]의 절차에 따라 2-브로모아니솔 대신 2-벤질옥시브로모벤젠으로부터 출발하여 2 단계로표제 화합물을 필적한 만한 수율로 제조하였다. 생성물은 담갈색 오일로 수득되었다.
MS m/e(%): 356(M+H+, 100).
(b) 2-피페리딘-4-일-페놀
메탄올 380 ㎖ 중의 37.6 g(0.105 mol)의 1-벤질-4-(2-벤질옥시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘의 용액에 활성 목탄 상 10% 팔라듐 7.0 g을 가하였다. 이론적 양의 수소가 흡수될 때까지(약 20 시간) 반응 혼합물을 수소화(실온, 5 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 50 ㎖ 분량의 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 플래시-크로마토그래피로 정제하여 14.8 g(80%)의 표제 화합물을 담갈색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 177(M+, 100).
(c) 2-(1-사이클로데실-피페리딘-4-일)-페놀
870 ㎎(5.64 mmol)의 사이클로데카논 중의 1.0 g(5.64 mmol)의 2-피페리딘-4-일-페놀의 현탁액에 8.0 g(28 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 4일간 교반한 후에, 점성 오일이 수득되었다. 4 ㎖ 에탄올 중의 250 ㎎(3.95 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반을 지속하고 에탄올 중의 2.5M 암모니아 10 ㎖를 가하였다. 침전물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 1.37 g(77%)의 표제 화합물을 담황색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 316(M+H+, 100).
(d) 2-(1-사이클로데실-피페리딘-4-일)-페놀 하이드로클로라이드(1:1)
20 ㎖ 에테르 중의 100 ㎎(0.32 mmol)의 2-(1-사이클로데실-피페리딘-4-일)-페놀의 용액에 에테르 중의 2.3N 염산 1 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 10 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 101 ㎎(91%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 316(M+H+, 100).
실시예 2
1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
0 ℃에서 1 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 100 ㎎(0.32 mmol)의 2-(1-사이클로데실-피페리딘-4-일)-페놀(실시예 1c)의 용액에 76 ㎎(0.38 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 55 ㎎(0.38 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
용매를 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 74 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 5 ㎖ 에테르에 용해시키고 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 42 ㎎(36%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 330(M+H+, 100).
실시예 3
4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
0 ℃에서 2 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 200 ㎎(0.64 mmol)의 2-(1-사이클로데실-피페리딘-4-일)-페놀(실시예 1c)의 용액에 152 ㎎(0.76 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 92 ㎎(0.76 mmol)의 알릴 브로마이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
용매를 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 164 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖ 에테르에 용해시키고 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 138 ㎎(55%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 356(M+H+, 100).
실시예 4
(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-벤질옥시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드 (1:1)
주안 및 로렌스의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 24, 1317-1319(1987)]의 절차에 따라 2-브로모아니솔 대신 2-벤질옥시브로모벤젠으로부터 출발하여 3 단계로 표제 화합물을 필적한 만한 수율로 제조하였다. 생성물은 백색 결정으로 수득되었다.
MS m/e(%): 374(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
메탄올 1100 ㎖ 중의 46.5 g(0.11 mol)의 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-벤질옥시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 용액에 활성 목탄 상 10% 팔라듐 8.5 g을 가하였다. 이론적 양의 수소가 흡수될 때까지(약 20 시간) 반응 혼합물을 수소화(실온, 5 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 100 ㎖ 분량의 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 21.0 g(99%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 193(M+, 78), 164(58), 44(100).
(c) (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올
30 ㎖ 메탄올 중의 3.17 g(1.38 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 용액에 1.5 g의 탄산 나트륨을 가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후에, 나트륨 염을 여과시키고 10 ㎖의 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고 에탄올로 희석하고 다시 여과하였다. 여액을 증발시켜 2.7 g(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 194(M+H+, 100).
(d) (3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올
380 ㎎(1.55 mmol)의 사이클로노나논 중의 520 ㎎(2.69 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올의 현탁액에 3.80 g(13 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 2 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 1 ㎖ 에탄올 중의 120 ㎎(1.9 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 6 시간동안 교반을 지속하고 에탄올 중의 2.5M 암모니아 2 ㎖를 가하였다. 침전물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 435 ㎎(51%)의 표제 화합물을 담황색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 318(M+H+, 100).
(e) (3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
10 ㎖ 에테르 중의 100 ㎎(0.32 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올의 용액에 에테르 중의 2.3N 염산 1 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 10 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 98 ㎎(88%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 318(M+H+, 100).
실시예 5
(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
0 ℃에서 1 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 110 ㎎(0.35 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 4d)의 용액에 85 ㎎(0.42 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 59 ㎎(0.42 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
용매를 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 74 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 5 ㎖ 에테르에 용해시키고 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 70 ㎎(54%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 332(M+H+, 100).
실시예 6
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
2.00 g(12.9 mmol)의 사이클로데카논 중의 2.50 g(12.9 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 4c)의 현탁액에 4.58 g(16.1 mmol)의테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 10 ㎖ 에탄올 중의 570 ㎎(9 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 1 분 이내에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반을 지속하고 50 ㎖의 1N 염산 용액을 가하였다. 30 분후에, 침전물을 여과시키고 1N 염산 용액으로 세척하여 2.81 g(59%)의 표제 화합물을 담갈색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 332(M+H+, 100).
실시예 7
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-에톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올
20 ㎖ 에탄올 중의 570 ㎎(1.55 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 6)의 용액에 1.5 g의 탄산 나트륨을 가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후에, 나트륨 염을 여과시키고 10 ㎖의 에탄올로 세척하였다. 여액을 증발시켜 510 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 332(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-에톡시-페닐)-피페리딘-3-올
0 ℃에서 1 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 204 ㎎(0.62 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올의 용액에 147㎎(0.74 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 74 ㎎(0.68 mmol)의 에틸 브로마이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
용매를 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 51 ㎎(23%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 360(M+H+, 100).
(c) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-에톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
1 ㎖ 에테르 중의 7 ㎎(0.02 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-에톡 시-페닐)-피페리딘-3-올의 용액에 에테르 중의 2.5N 염산 0.2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 2 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 7 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다.
MS m/e(%): 360(M+H+, 100).
실시예 8
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-3-에톡시-4-(2-에톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-3-에톡시-4-(2-에톡시-페닐)-피페리딘
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-에톡시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 7b)의 단리 및 정제 중에 부산물로서 표제 화합물을 수득하였다. 플래시-크로마토그래피하여 93 ㎎(38%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 388(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-3-에톡시-4-(2-에톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
1 ㎖ 에테르 중의 10 ㎎(0.025 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-3-에톡시-4-(2-에톡시-페닐)-피페리딘의 용액에 에테르 중의 2.5N 염산 0.2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 2 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 10 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다.
MS m/e(%): 388(M+H+, 100).
실시예 9
(3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘-3-올
6 ㎖ 무수 아세톤 중의 645 ㎎(1.96 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 7a)의 용액에 298 ㎎(2.15 mmol)의 탄산 칼륨 및 260 ㎎(2.15 mmol)의 알릴 브로마이드를 가하였다. 60 ℃에서 밤새 교반한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 557 ㎎(76%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 372(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
2.5 ㎖ 테트라하이드로푸란 중의 133 ㎎(0.36 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘-3-올의 용액에 에테르 중의 2.5N 염산 2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 10 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 100 ㎎(68%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다.
MS m/e(%): 372(M+H+, 100).
실시예 10
(3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-3-메톡시-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
0 ℃에서 1.5 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 133 ㎎(0.36 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘-3-올(실시예 9a)의 용액에 85 ㎎(0.43 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 61 ㎎(0.43 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다.0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
2 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 77 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 67 ㎎(44%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 386(M+H+, 100).
실시예 11
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-3-메톡시-4-(2-프로폭시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
메탄올 1.5 ㎖ 중의 30 ㎎(0.07 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-3-메톡시-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 10)의 용액에 활성 목탄 상 10% 팔라듐 10 ㎎을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 수소화(실온, 1 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 1 ㎖ 분량의 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 23 ㎎(77%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 388(M+H+, 100).
실시예 12
(3RS,4RS)-4-(2-벤질옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘-3-올하이드로클로라이드(1:1)
3 ㎖ 무수 디메틸포름아미드 중의 721 ㎎(1.96 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 6)의 용액에 810 ㎎(5.88 mmol)의 탄산 칼륨 및 370 ㎎(2.16 mmol)의 벤질 브로마이드를 가하였다. 60 ℃에서 밤새 교반한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 90 ㎎의 담황색 고체를 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 63 ㎎(7%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 422(M+H+, 100).
실시예 13
(3RS,4RS)-1-사이클로운데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-1-사이클로운데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올
260 ㎎(1.55 mmol)의 사이클로운데카논 중의 300 ㎎(1.55 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 4c)의 현탁액에 2.20 g(7.8 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 6 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 1 ㎖ 에탄올 중의 70 ㎎(1.1 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 6 시간동안 교반을 지속하고 에탄올 중의 2.5M 암모니아 2 ㎖를 가하였다. 침전물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 138 ㎎(26%)의 표제 화합물을 담황색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 346(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-1-사이클로운데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
1 ㎖ 에테르 중의 7 ㎎(0.02 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로운데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올의 용액에 에테르 중의 2.3N 염산 0.2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 1 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 7 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 346(M+H+, 100).
실시예 14
(3RS,4RS)-1-사이클로운데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
0 ℃에서 1 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 110 ㎎(0.31 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로운데실-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 13a)의 용액에 65 ㎎(0.34 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 48 ㎎(0.34 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
2 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 70 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 5 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 65 ㎎(55%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 360(M+H+, 100).
실시예 15
(3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
(a) (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-피페리딘-3-올의 혼합물
300 ㎎(1.55 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 4c) 및 230 ㎎(1.55 mmol)의 β-테트랄론의 혼합물에 2.20 g(7.8 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 5 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 1 ㎖ 에탄올 중의 70 ㎎(1.1 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 6 시간동안 교반을지속하고 에탄올 중의 2.5M 암모니아 2 ㎖를 가하였다. 침전물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 100 ㎎(20%)의 표제 화합물을 담갈색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 324(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
1 ㎖ 에테르 중의 7 ㎎(0.02 mmol)의 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-피페리딘-3-올의 혼합물의 용액에 에테르 중의 2.3N 염산 0.2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 1 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 7 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 324(M+H+, 100).
실시예 16
(3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-메톡시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
0 ℃에서 0.8 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 78 ㎎(0.24 mmol)의 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-피페리딘-3-올의 혼합물(실시예 15a)의 용액에 55 ㎎(0.27 mmol)의칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 38 ㎎(0.27 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
2 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 38 ㎎의 발포체를 수득하였다. 아민을 3 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 40 ㎎(44%)의 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 338(M+H+, 100).
실시예 17
(3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
(a) (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피페리딘-3-올의 혼합물
300 ㎎(1.55 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 4c) 및 230 ㎎(1.55 mmol)의 α-테트랄론의 혼합물에 2.20 g(7.8 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 5 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 1 ㎖ 에탄올 중의 70 ㎎(1.1 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 6 시간동안 교반을지속하고 에탄올 중의 2.5M 암모니아 2 ㎖를 가하였다. 침전물을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 29 ㎎(6%)의 표제 화합물을 담갈색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 324(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
1 ㎖ 에테르 중의 4 ㎎(0.01 mmol)의 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-[(RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피페리딘-3-올의 혼합물의 용액에 에테르 중의 2.3N 염산 0.2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 1 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 4 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 324(M+H+, 100).
실시예 18
(3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
(a) (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올의 혼합물
1.88 g(12.9 mmol)의 4-이소프로필사이클로헥사논 중의 2.50 g(12.9 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 4c)의 현탁액에 9.16 g(32.2 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 10 ㎖ 에탄올 중의 570 ㎎(9 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 1 분 이내에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반을 지속하고 50 ㎖의 1N 염산 용액을 가하였다. 30 분후에, 침전물을 여과시키고 1N 염산 용액으로 세척하여 1.51 g의 백색 고체를 수득하였다. 모액을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 첫 번째 침전물과 합하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여 1.90 g(46%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 318(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
1 ㎖ 에테르 중의 10 ㎎(0.03 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올의 혼합물의 용액에 에테르 중의 2.5N 염산 0.2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 1 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 10 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 318(M+H+, 100).
실시예 19
(3RS,4RS)-4-(2-메톡시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
0 ℃에서 1 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 75 ㎎(0.24 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올(실시예 18a)의 혼합물의 용액에 103 ㎎(0.52 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 70 ㎎(0.49 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
용매를 제거하고 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 7 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 1 ㎖ 에테르에 용해시키고 에테르 중의 2.3M 염산 0.2 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 7 ㎎(8%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 332(M+H+, 100).
실시예 20
(3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥 실)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
(a) (3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올의 혼합물
3 ㎖ 무수 디메틸포름아미드 중의 700 ㎎(2.2 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올(실시예 18a)의 혼합물의 용액에 610 ㎎(4.4 mmol)의 탄산 칼륨 및 320 ㎎(2.64 mmol)의 알릴 브로마이드를 가하였다. 60 ℃에서 밤새 교반한 후에, 용매를 제거하고, 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 125 ㎎(16%)의 표제 화합물을 무색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 358(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
1 ㎖ 에테르 중의 5 ㎎(0.014 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올의 혼합물의 용액에 에테르 중의 2.3N 염산 0.2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 1 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 5 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 358(M+H+, 100).
실시예 21
(3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-(시스- 및 트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-3-메톡시-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
0 ℃에서 0.5 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 50 ㎎(0.14 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥 실)-피페리딘-3-올(실시예 20a)의 혼합물의 용액에 33 ㎎(0.17 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 24 ㎎(0.17 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
2 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 30 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 2 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 0.5 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 32 ㎎(56%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 372(M+H+, 100).
실시예 22
(3RS,4RS)-4-(2-벤질옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥 실)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
(a) (3RS,4RS)-4-(2-벤질옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올의 혼합물
3 ㎖ 무수 디메틸포름아미드 중의 397 ㎎(1.25 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올(실시예 18a)의 혼합물의 용액에 912 ㎎(6.6 mmol)의 탄산 칼륨 및 450 ㎎(2.64 mmol)의 벤질 브로마이드를 가하였다. 60 ℃에서 밤새 교반한 후에, 용매를 제거하고, 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 228 ㎎(45%)의 표제 화합물을 무색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 408(M+H-, 100).
(b) (3RS,4RS)-4-(2-벤질옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물
1 ㎖ 에테르 중의 7 ㎎(0.017 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-벤질옥시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필-사이클로헥실)-피페리딘-3-올의 혼합물의 용액에 에테르 중의 2.3N 염산 0.2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 1 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 7 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 408(M+H-, 100).
실시예 23
(3RS,4RS)-1-벤질-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올
주안 및 로렌스의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 24, 1317-1319(1987)]의 절차에 따라 2-브로모아니솔로부터 출발하여 3 단계로 표제 화합물을 필적한 만한 수율로 제조하였다. 생성물은 백색 분말로 수득되었다.
MS m/e(%): 298(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-1-벤질-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드 (1:1)
0 ℃에서 1.5 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 149 ㎎(0.5 mmol)의 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올의 용액에 126 ㎎(0.6 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 85 ㎎(0.6 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
2 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 128 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 130 ㎎(75%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 372(M+H+, 100).
실시예 24
(3RS,4RS)-3-메톡시-1-(2-메톡시-벤질)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘
메탄올 100 ㎖ 중의 4.03 g(11.6 mol)의 (3RS,4RS)-1-벤질-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 23b)의 용액에 활성 목탄 상 10% 팔라듐 1.0 g을 가하였다. 20 시간동안 반응 혼합물을 수소화(실온, 1 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 10 ㎖ 분량의 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 약 50 ㎖의 총 부피로 농축하고 1.3 g의 탄산 나트륨을 가하였다. 현탁액을 2 시간동안 더 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 50 ㎖의 디클로로메탄에 재현탁하였다. 무기 염을 여과시키고 여액을 증발시켜 2.20 g(74%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 221(M+, 17), 189(100), 178(62).
(b) (3RS,4RS)-3-메톡시-1-(2-메톡시-벤질)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
1.5 ㎖ 메탄올 중의 111 ㎎(0.5 mmol)의 (3RS,4RS)-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘의 용액에 75 ㎎(0.55 mmol)의 2-메톡시벤즈알데하이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고 63 ㎎(1.0 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 가하였다. 밤새 반응시킨 후에, 메탄올 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 5 ㎖의 물에 재용해시키고 에테르로 세척하였다. 수용액을 고체 수산화 칼륨을 가하여 pH 10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고 건조(황산 마그네슘)하고 증발시키고 플래시-크로마토그래피로 정제하여 100 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고 에테르 중 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 70 ㎎(35%)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 342(M+H+, 100).
실시예 25
(3RS,4RS)-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
1.5 ㎖ 메탄올 중의 111 ㎎(0.5 mmol)의 (3RS,4RS)-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘(실시예 24a)의 용액에 74 ㎎(0.55 mmol)의 3-페닐프로피온알데하이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고 63 ㎎(1.0 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 가하였다. 밤새 반응시킨 후에, 메탄올 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 5 ㎖의 물에 재용해시키고 에테르로 세척하였다. 수용액을 고체 수산화 칼륨을 가하여 pH 10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켜 155 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고 에테르 중 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 150 ㎎(80%)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 340(M+H+, 100).
실시예 26
(3RS,4RS)-1-(4-3급-부틸-벤질)-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
1.5 ㎖ 메탄올 중의 111 ㎎(0.5 mmol)의 (3RS,4RS)-3-메톡시-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘(실시예 24a)의 용액에 89 ㎎(0.55 mmol)의 4-3급-부틸벤즈알데하이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하고 63 ㎎(1.0 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 가하였다. 밤새 반응시킨 후에, 메탄올 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 5 ㎖의 물에 재용해시키고 에테르로 세척하였다. 수용액을 고체 수산화 칼륨을 가하여 pH 10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고 건조(황산 마그네슘)하고 증발시키고 플래시-크로마토그래피로 정제하여 100 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고 에테르 중 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 110 ㎎(55%)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS m/e(%): 368(M+H+, 100).
실시예 27
(3RS,4RS)-3-알릴옥시-1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드 (1:1)
0 ℃에서 1.5 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 149 ㎎(0.5 mmol)의 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 23a)의 용액에 126 ㎎(0.6 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 73 ㎎(0.6 mmol)의 알릴 브로마이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
2 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 149 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 150 ㎎(80%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 338(M+H+, 100).
실시예 28
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드 (1:1)
(a) (3RS,4RS)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
에탄올 중 1N 염산 용액 100 ㎖ 중의 5.95 g(20 mmol)의 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 23a)의 용액을 30 분간 교반하였다. 용매 및 과량의 염산을 진공하에 제거하였다. 잔사를 100 ㎖의 메탄올에 용해시키고 활성 목탄 상 10% 팔라듐 1.5 g을 가하였다. 20 시간동안 반응 혼합물을 수소화(실온, 1 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 10 ㎖ 분량의 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 4.7 g(96%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 207(M+, 19), 178(100).
(b) (3RS,4RS)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올
40 ㎖ 메탄올 중의 4.7 g(20 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리 딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 현탁액에 2.1 g의 탄산 나트륨을 가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후에, 나트륨 염을 여과시키고 10 ㎖의 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고 2-프로판올로 희석하고 다시 여과하였다. 여액을 증발시켜 4.10 g(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 208(M+H+, 100).
(c) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올
3.09 g(20 mmol)의 사이클로데카논 중의 4.14 g(20 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올의 현탁액에 7.12 g(25 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 20 ㎖ 에탄올 중의 880 ㎎(14 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 48 시간동안 교반을 지속하고 10 ㎖의 25% 염산을 가하였다. 30 분후에, 침전물을 여과시키고 에탄올 중의 2.5M 암모니아 200 ㎖를 가하였다. 침전물을 다시 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 5.40 g(78%)의 담황색 오일을 수득하였는데, 상기 오일은 실온에서 방치시 결정화되었다.
MS m/e(%): 346(M+H+, 100).
(d) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
10 ㎖ 에테르 중의 270 ㎎(0.78 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올의 용액에 에테르 중의 2.5N 염산 2 ㎖를 가하였다. 30 분간 교반한 후에, 과량의 염산 및 에테르를 진공하에 제거하고 잔사를 20 ㎖ 에테르에 재현탁하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 298 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 346(M+H+, 100).
실시예 29
(3RS,4RS)-3-메톡시-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
0 ℃에서 1.5 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 173 ㎎(0.5 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 28c)의 용액에 126 ㎎(0.6 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 85 ㎎(0.6 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
2 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 120 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에건조시켜 133 ㎎(67%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 360(M+H+, 100).
실시예 30
(3RS,4RS)-3-알릴옥시-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-3-알릴옥시-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘
0 ℃에서 3.0 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 146 ㎎(1.0 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 28c)의 용액에 256 ㎎(1.2 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 145 ㎎(1.2 mmol)의 알릴 브로마이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
4 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 3개의 20 ㎖ 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 280 ㎎(73%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 386(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-3-알릴옥시-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
10 ㎖ 에테르 중의 100 ㎎(0.26 mmol)의 (3RS,4RS)-3-알릴옥시-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘의 용액에 에테르 중 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 109 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 386(M+H+, 100).
실시예 31
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-3-프로폭시-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
10 ㎖ 에틸 아세테이트 중의 77 ㎎(0.2 mmol)의 (3RS,4RS)-3-알릴옥시-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘(실시예 30a)의 용액에 활성 목탄 상 10% 팔라듐 40 ㎎을 가하였다. 20 시간동안 반응 혼합물을 수소화(실온, 1 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 1 ㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 78 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고 에테르 중 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 85 ㎎(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 388(M+H+, 100).
실시예 32
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올
주안 및 로렌스의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 24, 1317-1319(1987)]의 절차에 따라 2-브로모아니솔 대신 2-브로모이소프로필벤젠으로부터 출발하여 3 단계로 표제 화합물을 필적한 만한 수율로 제조하였다. 생성물은 백색 고체로서 수득되었다.
MS m/e(%): 310(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
에탄올 중 1N 염산 용액 100 ㎖ 중의 10.9 g(32 mmol)의 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올의 용액을 30 분간 교반하였다. 용매 및 과량의 염산을 진공하에 제거하였다. 잔사를 300 ㎖의 메탄올에 용해시키고 활성 목탄 상 10% 팔라듐 2.4 g을 가하였다. 20 시간동안 반응 혼합물을 수소화(실온, 5 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 50 ㎖ 분량의 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 5.9 g(74%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 219(M+, 17), 202(21), 190(39), 172(42), 44(100).
(c) (3RS,4RS)-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올
150 ㎖ 에탄올 중의 5.75 g(22.6 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 현탁액에 3.6 g의 탄산 나트륨을 가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후에, 나트륨 염을 여과시키고 10 ㎖의 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고 2-프로판올로 희석하고 다시 여과하였다. 여액을 증발시켜 4.93 g(정량적 양)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 220(M+H+, 100).
(d) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올
350 ㎎(2.28 mmol)의 사이클로데카논 중의 500 ㎎(2.28 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올의 현탁액에 3.24 g(11.4 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 5 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 2 ㎖ 에탄올 중의 100 ㎎(1.59 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 4 시간동안 교반을 지속하고 에탄올 중 2.3N 염산 25 ㎖를 가하였다. 60 ℃에서 3 시간동안 가열한 후에, 25% 수산화 나트륨 용액을 가하여 용액을 pH 8로 조정하고 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 415 ㎎(51%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS m/e(%): 358(M+H+, 100).
(e) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
3 ㎖ 에탄올 중의 30 ㎎(0.08 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올의 용액에 에탄올 중의 2.3M 염산 0.3 ㎖를 가하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에테르에 현탁시키고 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜23 ㎎(70%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 358(M+H+, 100).
실시예 33
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-이소프로필-페닐)-3-메톡시-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
0 ℃에서 2 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 200 ㎎(0.56 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 32d)의 용액에 134 ㎎(0.67 mmol)의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 상기 온도에서 1 시간동안 교반을 지속하고 80 ㎎(0.56 mmol)의 메틸 요오다이드를 가하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반한 후에, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다.
2 ㎖의 물을 가한 후에, 생성물을 10 ㎖씩 세 분량의 에테르로 추출하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 50 ㎎의 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 34 ㎎(15%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 372(M+H+, 100).
실시예 34
(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
160 ㎎(1.14 mmol)의 사이클로노나논 중의 200 ㎎(0.91 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올(실시예 32c)의 현탁액에 1.29 g(4.56 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 6 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 2 ㎖ 에탄올 중의 24 ㎎(0.64 mmol)의 나트륨 보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반을 지속하고 에탄올 중 2.3N 염산 10 ㎖를 가하였다. 60 ℃에서 4 시간동안 가열한 후에, 25% 수산화 나트륨 용액을 가하여 용액을 pH 8로 조정하고 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 160 ㎎의 담황색 오일을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에테르에 현탁시키고 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 175 ㎎(51%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 344(M+H+, 100).
실시예 35
1-사이클로데실-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
(a) 1-벤질-4-(2,6-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘
주안 및 로렌스의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 24, 1317-1319(1987)]의 절차에 따라 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 대신 1,3-디메톡시펜-2-일마그네슘 브로마이드로부터 출발하여 2 단계로 표제 화합물을 필적한 만한 수율로 제조하였다. 생성물은 백색 침상물로 수득되었다.
MS m/e(%): 310(M+H+, 100).
(b) 4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘
에탄올 중 1N 염산 용액 100 ㎖ 중의 3.4 g(11 mmol)의 1-벤질-4-(2,6-디메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘의 용액을 30 분간 교반하였다. 용매 및 과량의 염산을 진공하에 제거하였다. 잔사를 110 ㎖의 메탄올에 용해시키고 활성 목탄 상 10% 팔라듐 0.9 g을 가하였다. 20 시간동안 반응 혼합물을 수소화(실온, 5 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 50 ㎖ 분량의 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 생성물을 플래시-크로마토그래피로 정제하여 1.34 g(57%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 222(M+H+, 100).
(c) 1-사이클로데실-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
140 ㎎(0.9 mmol)의 사이클로데카논 중의 200 ㎎(0.9 mmol)의 4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘의 현탁액에 1.28 g(4.52 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 4 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 1 ㎖ 에탄올 중의 40 ㎎(0.63 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 교반을 5 시간동안 지속하고 에탄올 중2.3N 염산 10 ㎖를 가하였다. 60 ℃에서 3 시간동안 가열한 후에, 25% 수산화 나트륨 용액을 가하여 용액을 pH 8로 조정하고 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 18 ㎎의 백색 결정을 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에테르에 용해시키고, 에테르 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에테르에 현탁시키고 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 20 ㎎(6%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 360(M+H+, 100).
실시예 36
(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
(a) (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드 (1:1)
주안 및 로렌스의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 24, 1317-1319(1987)]의 절차에 따라 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 대신 1,3-디메톡시펜-2-일마그네슘 브로마이드로부터 출발하여 3 단계로 표제 화합물을 필적한 만한 수율로 제조하였다. 생성물은 백색 결정으로 수득되었다.
MS m/e(%): 328(M+H+, 100).
(b) (3RS,4RS)-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
80 ㎖ 메탄올 중의 2.9 g(8 mmol)의 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 용액에 활성 목탄 상 10% 팔라듐 600 ㎎을 가하였다. 이론적 양의 수소가 흡수될 때까지(약 20 시간) 반응 혼합물을 수소화(실온, 5 바)시켰다. 촉매를 여과시키고 20 ㎖ 분량의 메탄올로 3회 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 1.88 g(87%)의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 237(M+, 27), 208(100).
(c) (3RS,4RS)-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올
25 ㎖ 에탄올 중의 1.78 g(6.53 mmol)의 (3RS,4RS)-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)의 현탁액에 1.0 g의 탄산 나트륨을 가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후에, 나트륨 염을 여과시키고 10 ㎖의 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고 2-프로판올로 희석하고 다시 여과하였다. 여액을 증발시켜 1.46 g(정량적 양)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e(%): 238(M+H+, 100).
(d) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올
325 ㎎(2.1 mmol)의 사이클로데카논 중의 500 ㎎(2.1 mmol)의(3RS,4RS)-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올의 현탁액에 3.0 g(10.5 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 4 일간 교반한 후에, 점성 오일을수득하였다. 1.5 ㎖ 에탄올 중의 93 ㎎(1.5 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반을 지속하고 에탄올 중 2.3N 염산 25 ㎖를 가하였다. 60 ℃에서 2 시간동안 가열한 후에, 25% 수산화 나트륨 용액을 가하여 용액을 pH 8로 조정하고 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 218 ㎎(27%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e(%): 376(M+H+, 100).
(e) (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드(1:1)
3 ㎖ 에탄올 중의 30 ㎎(0.08 mmol)의 (3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2,6-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올의 용액에 에탄올 중의 2.3M 염산 0.3 ㎖를 가하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에테르에 현탁시키고 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 20 ㎎(61%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 376(M+H+, 100).
실시예 37
1-사이클로데실-4-페닐-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
230 ㎎(1.49 mmol)의 사이클로데카논 중의 200 ㎎(1.24 mmol)의 4-페닐피페리딘의 현탁액에 1.76 g(6.2 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 5 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 10 ㎖ 에탄올 중의 235 ㎎(6.2 mmol)의 나트륨 보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반을 지속하고 10 ㎖의 농축 암모니아 용액을 가하였다. 무기 침전물을 여과시키고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 270 ㎎의 황색 고체를 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에테르에 현탁시키고 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 200 ㎎(48%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 300(M+H+, 100).
실시예 38
1-사이클로데실-4-사이클로헥실-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)
220 ㎎(1.43 mmol)의 사이클로데카논 중의 200 ㎎(1.12 mmol)의 4-사이클로헥실피페리딘의 현탁액에 1.67 g(6.0 mmol)의 테트라이소프로필 오르토티타네이트를 가하였다. 실온에서 5 일간 교반한 후에, 점성 오일을 수득하였다. 10 ㎖ 에탄올 중의 225 ㎎(6.0 mmol)의 나트륨 보로하이드라이드의 용액을 3 내지 4 분 이내에 적가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반을 지속하고 10 ㎖의 농축 암모니아용액을 가하였다. 무기 침전물을 여과시키고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고 건조(황산 마그네슘)하고 증발시켰다. 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 80 ㎎의 담황색 고체를 수득하였다. 아민을 10 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중의 2.3M 염산 1 ㎖를 적가하였다. 용액을 실온에서 30 분간 교반하고 증발시켰다. 잔사를 에테르에 현탁시키고 1 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 78 ㎎(19%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/e(%): 305(M+, 18), 206(100).
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:화학식 I상기 식에서,R1은 테트라하이드로나프틸; -(CH2)n-C6H5-R4(여기서, n은 0 내지 4이고, R4는 H, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다); 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C5-C12사이클로알킬이고;R2는 H, OH, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 또는 저급 알킬이고;R3는 OH, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬 또는 -O-(CH2)n-C6H5(여기서, n은 0 내지 3이다)로 치환되거나 치환되지 않은, C5-C7사이클로알킬 또는 페닐이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C5-C12사이클로알킬인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올;1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘;(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-이소프로필-페닐)피페리딘-3-올;(3RS,4RS)-4-(2-하이드록시-페닐)-1-(시스- 및 -(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실)-피페리딘-3-올;2-(1-사이클로데실-피페리딘-4-일)-페놀;(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올;1-사이클로데실-4-사이클로헥실-피페리딘;(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올;(3RS,4RS)-4-(2-알릴옥시-페닐)-1-사이클로데실-피페리딘-3-올;1-사이클로데실-4-페닐-피페리딘;(3RS,4RS)-1-사이클로노닐-4-(2-이소프로필-페닐)-피페리딘-3-올; 및(3RS,4RS)-1-사이클로데실-4-(2-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올로 구성된 군에서 선택된 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,특히 기억력 및 주의력 결핍, 정신병학적, 신경학적 및 생리학적 장애, 예를 들어, 불안 및 스트레스 장애, 우울증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 혈관성 치매 및 AIDS 치매 증후군과 같은 기타 치매로 인한 기억력 상실, 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 질환, 습관성 약물의 금단 증상 및 그의 남용/갈망의 감소, 수분 평형의 제어, Na+분비, 동맥 혈압 장애 및 비만과 같은 대사 장애에 치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제.
- 제 5 항에 있어서,기억력 및 주의력 결핍, 정신병학적, 신경학적 및 생리학적 장애, 예를 들어, 불안 및 스트레스 장애, 우울증, 알츠하이머병 또는 혈관성 치매 및 AIDS 치매 증후군과 같은 기타 치매로 인한 기억력 상실, 파킨슨씨병, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 질환, 습관성 약물의 금단 증상 및 그의 남용/갈망의 감소, 수분 평형의 제어, Na+분비, 동맥 혈압 장애 및 비만과 같은 대사 장애를 포함한, 오르파닌 FQ(OFQ; Orphanin FQ) 수용체 관련 질환의 치료를 위한 약제.
- 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 환원에 의해 아민화시킴을 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:화학식 II화학식 IV상기 식에서,R1, R2및 R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
- 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제 8 항에 있어서,기억력 및 주의력 결핍, 정신병학적, 신경학적 및 생리학적 장애, 예를 들어, 불안 및 스트레스 장애, 우울증, 알츠하이머병 또는 혈관성 치매 및 AIDS 치매 증후군과 같은 기타 치매로 인한 기억력 상실, 파킨슨씨병, 간질 및 경련, 급성 및/또는 만성 동통 질환, 습관성 약물의 금단 증상 및 그의 남용/갈망의 감소, 수분 평형의 제어, Na+분비, 동맥 혈압 장애 및 비만과 같은 대사 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
- 제 7 항의 방법 또는 동등한 방법에 의해 수득된 화학식 I의 화합물.
- 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 본 발명.
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20030129 Patent event code: PE09021S01D |
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| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20030418 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20030129 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |