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KR20010072254A - 질소 포함 방향족 헤테로고리를 갖는 신규 우레아 유도체 - Google Patents

질소 포함 방향족 헤테로고리를 갖는 신규 우레아 유도체 Download PDF

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KR20010072254A
KR20010072254A KR1020017001520A KR20017001520A KR20010072254A KR 20010072254 A KR20010072254 A KR 20010072254A KR 1020017001520 A KR1020017001520 A KR 1020017001520A KR 20017001520 A KR20017001520 A KR 20017001520A KR 20010072254 A KR20010072254 A KR 20010072254A
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Abstract

본 발명은, TNF-α 생산 저해 작용을 지니고, 여러 가지의 질환의 치료제로서, 특히 만성 관절 류머티스 등의 자가면역성 질환의 치료제로서 유용한 하기 화학식 I의 신규 우레아 유도체 및 그의 염류에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식 중, R1은 H, 알킬, 페닐 또는
화학식 II의 기를 나타내고;
R2는 H, 알킬, 카르복실, 또는 그 에스테르 등을 나타내며; R3와 R4는 각각 H, 알킬, 시클로알킬 등을 나타내고: R5는 H, 알킬, 히드록실 등을 나타내며; R6는 질소 포함 방향족 헤테로고리를 나타내고; A1와 A2는 각각 알킬렌을 나타낸다.

Description

질소 포함 방향족 헤테로고리를 갖는 신규 우레아 유도체{NOVEL UREA DERIVATIVES BEARING NITROGENOUS AROMATIC HETEROCYCLES}
TNF -α(Tumor Necrosis Factor-α: 종양 괴사 인자)는, 종양 부위에 출혈성 괴사를 유도하는 인자로서 발견되었지만, 현재에는, 염증을 통한 생체 방어·면역 기구에 널리 관여하는 시토킨으로서 인식되어 있다. 그러나, TNF-α의 지속적이고 도 지나친 생산은 조직 장해를 야기하기도 하고, 여러 가지의 병의 원인이나 병의 악화를 가져오는 요인이 되고 있다. 따라서, TNF-α가 지나치게 생산되어 있는 병적 상태에 있어서는, TNF-α의 과잉 생산을 억제하는 것이 중요하다고 보고되고 있다(문헌: 야마자키, 임상 면역, 27, 1270, 1995).
TNF-α가 관계하는 병태의 예로서, 상기 문헌에는 관절 류머티즘, 전신성 홍반(SLE), 악액질, 급성 감염증, 알레르기, 발열, 빈혈, 당뇨병 등 많은 병태를 들 수 있다.
또한, TNF-α가 자가면역성 질환인 만성 관절 류머티즘 및 클론병의 발증에중요한 역할을 하고 있는 것이 보고되어 있다(Andreas Eigler 등., Immunology Today, 18, 487, 1997).
TNF-α는, 상기 문헌 외에 보고되어 있는 것과 같이, 만성 관절 류머티즘, 클론병, 전신성 홍반 등의 자가면역성 질환을 비롯한 여러 가지의 질환에 관여하는 것이 알려지고 있고, 그 생산을 저해 또는 작용을 억제하는 화합물은 여러 가지의 질환의 치료에 유용할 것이라고 기대되어, 수많은 연구가 이루어져 왔다. 이들의 약물 연구의 개요는 상기 문헌(야마자키, 임상면역, 27, 1270. 1995, Andreas Eigler 등., Immunology Today, 18, 487, 1997)에 소개되어 있다. 또한, 최근, TNF-α의 분비에 관여하는 단백질 분해 효소가 메탈로프로테아제인 것을 알아, 메탈로프로테아제 조해제의 TNF-α 생산 저해 작용에 관한 연구도 보고되고 있다(일본 특허 공개 제508115/1997호).
TNF-α 생산 저해 작용을 갖는 약물의 연구는 상술된 바와 같이 다양하게 행해지고 있지만, 그 약물의 화학 구조에 착안하여 보면, 본 발명의 화합물의 화학 구조적 특징을 갖는 약물은 전혀 알려져 있지 않다. 본 발명의 화합물의 화학 구조적 특징은, 우레아 구조를 기본 구조로 하여, 측쇄에 황 원자 및 질소 포함 방향족 헤테로고리를 갖는 것에 있다. 이러한 우레아 구조를 기본 골격으로 하는 약물에 관한 연구는 거의 보고되어 있지 않고, 더구나 측쇄에 황 원자를 갖는 약물에 대한 구체적 보고는 지금까지 되어 있지 않다.
전술한 바와 같이, 우레아 구조를 기본 구조로 하고, 측쇄에 황 원자와 질소 포함 방향족 헤테로고리를 갖는 화합물에 관한 구체적 보고는 없었으며, 이러한 화합물의 합성 연구 및 그 약리 작용, 특히 TNF-α생산 저해 작용에 관한 연구는 매우 흥미있는 과제였다.
본 발명은 TNF-α 생산 저해 작용을 지니고, 여러 가지의 질환의 치료제로서, 특히 만성 관절 류머티즘 등의 자가면역성 질환의 치료제로서 유용한 신규 우레아 유도체에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 약물로의 응용이 거의 연구되어 있지 않은 우레아 구조에 착안하여, 그 한편의 측쇄에 황 원자를 도입함과 동시에, 다른 쪽의 측쇄에 질소 포함 방향족 헤테로고리를 도입한 신규 우레아 유도체의 합성 연구를 하여, 수많은 신규 화합물을 만들어내는 데 성공하였다. 또한, 이들의 약리 작용을 연구하여, 이들의 신규 화합물이 우수한 TNF-α 생산 저해 작용을 갖는 것을 발견했다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그것의 염류(이하 특히 기술하지 않는 한 본 발명 화합물이라고 총칭함) 및 이들을 유효 성분으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
식 중, R1는 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐기 또는
화학식 II의 기를 나타낸다.
R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기, 카르복실기 또는 그 에스테르를 나타내고, 또한 A1에 인접하는 황 원자와 연결하여 황 원자를 고리내에 갖는 비방향족 헤테로고리를 형성해도 좋다.
R3및 R4는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 페닐기를 나타낸다.
R5는 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다.
R6는 질소 원자를 고리 내에 갖는 방향족 헤테로고리를 나타낸다.
A1및 A2는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 저급 알킬렌기를 나타낸다.
위에서 정의한 각 저급 알킬기는 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아다맨틸기, 페닐기, 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 질소 원자를 고리내에 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로고리로 치환되어 있어도 좋다.
위에서 정의한 각 페닐기는 저급 알킬기, 페닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 카르복실기 또는 그 에스테르로 치환되어 있어도 좋다.
위에서 정의한 질소 원자를 고리 내에 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로고리는 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.
위에서 정의한 기를 이하에 자세히 설명한다.
저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, t-부틸 및 3,3-디메틸부틸과 같이 1∼8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타낸다.
저급 알케닐기란 비닐, 알릴, 3-부테닐, 5-헥세닐 및 이소프로페닐과 같이 2∼8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐을 나타낸다.
시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같이 3∼8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타낸다.
시클로알케닐기란 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐과 같이 3∼8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐을 나타낸다.
저급 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 헥실옥시, 이소프로폭시 및 t-부톡시와 같이 1∼8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다.
할로겐 원자란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
저급 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 디메틸에틸렌, 프로필에틸렌, 이소프로필에틸렌 및 메틸프로필렌과 같이 1∼8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타낸다.
질소 원자를 고리 내에 갖는 방향족 헤테로고리는 피리딘, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 과 같이 1개 또는 2개의 질소 원자를 고리 내에 갖는 단환식 혹은 축합 다환식 방향족 헤테로고리를 나타낸다.
질소 원자를 고리 내에 갖는 비방향족 헤테로고리는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진과 같이 1개 또는 2개의 질소 원자를 고리 내에 갖는 비방향족 헤테로고리를 나타낸다.
황 원자를 고리 내에 갖는 비방향족 헤테로고리는 테트라히드로티오펜, 티올락톤 또는 디티오란과 같이 1개 또는 2개의 황 원자를 고리 내에 포함하는 비방향족 헤테로고리를 나타낸다.
에스테르란 메틸, 에틸, 프로필과 같이 1∼8개의 탄소 원자를 갖는 알킬에스테르, 벤질에스테르 또는 페닐에스테르를 나타낸다.
본 발명 화합물에 있어서, 티올기, 히드록시기 및 비방향족 헤테로고리 또는 방향족 헤테로고리의 질소 원자는 보호기로 보호될 수 있다.
티올기의 보호기란, 아실기 또는 치환티오기와 같은 티올기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
자세히 설명하면 보호기의 예로는 저급 알카노일기, 페닐카르보닐기, 테노일기, 니코티노일기 등의 아실기; 저급 알콕시카르보닐기, 치환 저급 알콕시카르보닐기 등의 에스테르기; 저급 알킬티오기, 페닐티오기 등의 치환티오기; 치환카르바모일기를 들 수 있다. 또한, 상기 페닐카르보닐기 및 페닐티오기의 페닐환은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다.
티올기가 바람직한 보호기의 구체예로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 벤조일기, 테노일기 등의 아실기; t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 에스테르기; 에틸티오기, t-부틸티오기, 페닐티오기 등의 치환티오기를 들 수 있다.
히드록시기의 보호기란 아실기, 치환 저급 알킬기, 치환실릴기 등의 히드록시기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다. 자세히 설명하면 보호기의 예로는 포르밀기, 저급 알카노일기, 할로게노 저급 알카노일기, 페닐카르보닐기 등의 아실기; 저급 알콕시카르보닐기, 페닐 저급 알콕시카르보닐기 등의 에스테르기; 알릴기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 치환 저급 알콕시 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등의 치환 저급 알킬기; 저급 알킬실릴기, 페닐실릴기 등의 치환 실릴기를 들 수 있다. 또, 상기 페닐카르보닐기, 페닐 저급 알콕시카르보닐기, 페닐 저급 알킬기 및 페닐실릴기의 페닐환은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다.
히드록시기의 바람직한 보호기의 구체예로서는, 포르밀기, 아세틸기, 피발로일기, 모노클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기 등의 아실기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 에스테르기; 알릴기, 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 트리틸기, 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기 등의 치환 알킬기; 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등의 치환실릴기를 들 수 있다.
비방향족 헤테로고리 또는 방향족 헤테로고리의 질소 원자의 보호기는, 아실기, 치환 저급 알킬기, 치환 설포닐기 등의 아미노기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
자세히 설명하면 포르밀기, 저급 알카노일기, 할로게노 저급 알카노일기, 페닐카르보닐기 등의 아실기; 저급 알콕시카르보닐기, 치환 저급 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기 등의 에스테르기, 알릴기, 페닐 저급 알킬기, 벤조일 저급 알킬기 등의 치환 저급 알킬기; 저급 알킬설포닐기, 페닐설포닐기 등의 치환 설포닐기를 들 수 있다. 또한, 상기 페닐카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐저급 알킬기, 벤조일저급 알킬기 및 페닐설포닐기의 페닐환은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다.
비방향족 헤테로고리 또는 방향족 헤테로고리의 질소 원자의 바람직한 보호기의 구체예로서는, 포르밀기, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기 등의 아실기; 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기 등의 에스테르기; 알릴기, 연필기, 트리틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸기 등의 치환 알킬기; 벤젠설포닐기, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐기, 톨루엔설포닐기 등의 치환 설포닐기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 염류란 의약으로서 허용되는 염이라면 특히 제한은 없고, 염산, 질산, 황산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레인산, 주석산 등의 유기산과의 염, 또한, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속과의 염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물은 수화물의 형태를 띠고 있어도 좋다.
본 발명 화합물의 바람직한 예로서는, 화학식 I으로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 다음과 같은 화합물 또는 그의 염류를 들 수 있다:
(1a) R1이 수소 원자, 저급 알킬기 및 상기 화학식 II의 기 중에서 선택되며, 상기 저급 알킬기가 페닐기로 치환될 수 있는 기, 및/또는
(2a) R2가 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복실기 및 그 에스테르 중에서 선택되는 기, 및/또는
(3a) R2가 A1에 인접하는 황 원자와 연결되고, 테트라히드로티오펜 고리 및 티올락톤 고리 중에서 선택되는 비방향족 헤테로고리를 형성하는 기, 및/또는
(4a) R3및 R4가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 및 저급 알킬기 중에서 선택되며, 상기 저급 알킬기는 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아다맨틸기, 페닐기, 피리딘 고리 및 피페리딘 고리 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있고, 또한 상기 페닐기는 할로게노 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복실기 및 그 에스테르 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 기, 및/또는
(5a) R5가 수소 원자 및 저급 알킬기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(6a) R6이 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 티아졸고리, 인돌 고리, 벤즈이미다졸 고리 및 벤조티아졸 고리 중에서 선택되는 고리 내에 질소 원자를 갖는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 상기 방향족 헤테로고리는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 기.
다시 말하면,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (2a)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (3a)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (4a)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (5a)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (6a)의 화합물 또는 그의 염류, 및
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1a), (2a), (3a), (4a), (5a) 및 (6a)의 2개 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염류이다.
본 발명 화합물의 보다 바람직한 예로서는, 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 다음과 같은 화합물 또는 그의 염류를 들 수 있다:
(1b) R1이 수소 원자 및 저급 알킬기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(2b) R2가 수소 원자, 및/또는
(3b) R3가 저급 알킬기를 나타내고, 그 저급 알킬기가 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아다맨틸기 및 페닐기 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있고, 또한 상기 페닐기가 할로겐 원자로 치환될 수 있는 기, 및/또는
(4b) R4가 수소 원자, 및/또는
(5b) R5가 수소 원자, 및/또는
(6b) R6이 피리딘 고리.
다시 말하면,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1b)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (2b)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (3b)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (4b)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (5b)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (6b)의 화합물 또는 그의 염류, 및
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1b), (2b), (3b), (4b), (5b)및(6b)의 2개 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염류이다.
본 발명 화합물의 보다 바람직한 예로서는, 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 다음과 같은 화합물 또는 그의 염류를 들 수 있다:
(1c) R1이 수소 원자, 메틸기, 벤질기 및 화학식 II의 기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(2c) R2가 수소 원자, 이소프로필기 및 메톡시카르보닐기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(3c) R2가 A1에 인접하는 황 원자와 연결되어 2-옥소테트라히드로티오펜 고리 또는 테트라히드로티오펜 고리를 형성하는 기, 및/또는
(4c) R3이 수소 원자, 이소펜틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기, 2-시클로헵틸에틸기, 2-시클로옥틸에틸기, 2-(시클로헥센-1-일)에틸기, 1-아다맨틸메틸기, 2-(1-아다맨틸)에틸기, 페네틸기, 2,2-디페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-플루오로페네틸기, 4-(에톡시카르보닐)페네틸기, 4-(트리플루오로메톡시)페네틸기, 2-(1-피페리딜)에틸기 및 2-(4-피리딜)에틸기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(5c) R4가 수소 원자, 2-시클로헥실에틸기 및 페네틸기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(6c) R5가 수소 원자 또는 메틸기, 및/또는
(7c) R6이 1-피롤릴기, 1-이미다졸릴기, 4-(1-메틸이미다졸릴)기, 4-(2-메틸티아졸릴)기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-(1-메틸피리디늄)기, 4-피리미디닐기, 3-인돌릴기, 2-벤즈이미다졸릴기 및 2-벤조티아졸릴기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(8c) A1이 에틸렌기 또는 이소프로필에틸렌기, 및/또는
(9c) A2가 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기 및 펜타메틸렌기 중에서 선택되는 기.
다시 말하면,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1c)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (2c)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (3c)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (4c)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (5c)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (6c)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (7c)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (8c)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (9c)의 화합물 또는 그의 염류, 및
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1c), (2c), (3c), (4c), (5c), (6c), (7c), (8c) 및 (9c)의 2개 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염류이다.
본 발명 화합물의 가장 바람직한 예로서는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 다음과 같은 화합물 또는 그의 염류를 들 수 있다:
(1d) R1이 수소 원자 및 메틸기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(2d) R2가 수소 원자, 및/또는
(3d) R3이 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기, 2-(시클로헥센-1-일)에틸기, 2-(1-아다맨틸)에틸기, 페네틸기, 3-페닐프로필기 및 4-플루오로페네틸기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(4d) R4가 수소 원자, 및/또는
(5d) R5가 수소 원자, 및/또는
(6d) R6이 3-피리딜기 및 4-피리딜기 중에서 선택되는 기, 및/또는
(7d) A1이 에틸렌기, 및/또는
(8d) A2가 메틸렌기, 에틸렌기 및 프로필렌기 중에서 선택되는 기.
다시 말하면,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (1d)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (2d)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (3d)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (4d)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (5d)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (6d)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (7d)의 화합물 또는 그의 염류,
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (8d)의 화합물 또는 그의 염류, 및
·상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (ld), (2d), (3d), (4d), (5d), (6d), (7d) 및 (8d)의 2개 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염류이다.
본 발명 화합물은, 상기 바람직한 예, 상기 보다 바람직한 예, 상기 보다 더 바람직한 예, 상기 가장 바람직한 예의 화합물 또는 그의 염류에 있어서, 티올기, 히드록시기, 비방향족 헤테로고리 또는 방향족 헤테로고리의 질소 원자가 보호기로 보호되어 있는 화합물 또는 이들의 염류일 수 있다. 티올기가 보호기로 보호되어 있는 화합물 또는 그의 염류에 있어서, R1은 티올기의 보호기이다. 특히, 티올기가 아세틸기로 보호되어 있는 화합물 또는 그의 염류가 바람직하다.
본 발명 화합물의 대표적인 합성 경로를 이하에 나타낸다.
본 발명 화합물 I은, 예컨대 상기 반응식에 표시한 바와 같이 여러 가지의 합성 경로로 합성할 수 있다. 이 합성 방법을 경로별로 나타내면 다음 모양이 된다. 단지, 이들의 경로는 대표적인 경로를 예시하는 것으로, 모든 방법을 나타내는 것은 아니고, 상세한 합성 방법은 후술의 실시예에서 설명한다.
경로 A) III →IV →I
경로 B) III →V →IV →I
경로 C) III →I
이들 경로의 합성 방법을 이하에서 자세히 설명한다.
경로 (A)
화합물 III을 축합제(예, 1,1'-카르보닐디이미다졸 VII) 존재하에서 아미노알콜 유도체 VI와 반응시켜 화학식 IV로 나타내는 화합물로 유도하고, 계속해서, 화합물 IV을 티올 유도체 VIII와 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 통해 축합시켜 본 발명 화합물 I을 얻는다.
경로 (B)
화합물 III를 축합제(예, 1,1'-카르보닐디이미다졸 VII) 존재하에서 화학식 IX으로 나타내는 화합물과 반응시켜, 화학식 V으로 나타내는 화합물로 유도하고, 계속해서, 화합물 V을 TBAF(플루오르화테트라-n-부틸암모늄)로 탈보호 반응시켜 화합물 IV을 얻는다. 이하, 경로 A와 같이 하여 본 발명 화합물 I을 얻는다.
경로 (C)
화합물 III를 축합제(예, 1,1'-카르보닐디이미다졸 VII) 존재하에 식 X로 나타내는 화합물과 반응시켜, 본 발명 화합물 I을 얻는다.
상기 합성 방법에 있어서, 반응 물질이 분자 내에 티올기, 히드록시기 또는 아미노기를 갖는 경우, 이들의 기는 필요에 따라서 적당한 보호기로 보호할 수 있는데, 이들의 보호기는 반응 후 통상법에 의해 제거할 수도 있다. 또한, 반응 물질이 분자 내에 카르복실기를 갖는 경우, 카르복실기는 필요에 따라서 에스테르화할 수 있는데, 에스테르는 가수 분해 등에 의해 카르복실산으로 전환시킬 수도 있다.
본 발명 화합물에 있어서, R2가 A1에 인접하는 황 원자와 연결되어 티올락톤 고리를 형성하는 경우, 상기 경로 이외에 다음 같은 방법에 의해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 즉, 티올락톤 고리는, 화학식 I에 있어서, R2가 카르복실기를나타내고, R1이 수소 원자를 나타내는 경우에, 이들 기를 축합시켜 합성할 수 있다.
상기한 방법에 의해서 얻어진 화합물은 통상법에 의해 전술한 염류로 전환시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 화학 구조적 특징은, 우레아 구조를 기본 구조로 하여, 한쪽의 측쇄에 황 원자를, 다른 쪽의 측쇄에 질소 포함 방향족 헤테로고리를 각각 갖는 것에 있다. 이러한 우레아 구조를 기본 골격으로 하는 약물에 관한 연구는 거의 보고되어 있지 않고, 더구나 측쇄에 황 원자를 갖는 약물에 대한 구체적 보고는 이제껏 없었다. 본 발명의 목적인 TNF-α생산 저해 작용을 갖는 약물의 연구로 한정했을 때, 본 발명 화합물과 유사의 화학 구조를 갖는 약물은 전혀 알려져 있지 않다.
본 발명자들은 이와 같이 종래 거의 약물로서의 연구가 이루어지지 않았던 우레아 구조를 기본 구조로 하는 화합물의 합성 연구를 예의 행하고, 수많은 신규 화합물의 창제를 함과 동시에, 이들의 신규 화합물이 우수한 TNF-α 생산 저해 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명 화합물은, 측쇄의 황 원자가 다양한 기(화학식 I 중의 R1으로 표시되나, 단 수소 원자를 제외함)와 결합한 상태와, 그 황 원자가 SH의 형태(화학식 I 중의 R1이 수소 원자로 표시됨)를 갖는 상태 모두에서 효과를 발휘하지만, R1이 SH 기의 보호기로서의 역할을 하는 경우에는, 그 보호기는 때로 가수 분해 등에 의해 제거되어 최종적으로 SH의 형태가 되어효과를 발휘하는 경우도 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 분자 중에 카르복실산 에스테르를 포함하는 경우, 에스테르대로도 효과를 발휘하지만, 에스테르 결합이 가수 분해 등으로 처리되어 최종적으로 카르복실산의 형태가 되어 효과를 발휘하는 경우도 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 분자 중에 유리 히드록시기 또는 아미노기로 변환되는 기를 포함하는 경우, 이들 기는 적절한 보호기로 보호된 채로 투여할 수 있고, 이들 보호기를 제거하여 투여할 수도 있다.
본 발명 화합물의 유용성을 조사하기 위해, 본 발명 화합물의 TNF-α 생산 저해 작용을 검토했다. 상술한 것에 관해서는 후술의 약리 시험의 항에 나타내었지만, 리포다당류(LPS)의 자극에 의해서 야기된 TNF-α의 유리에 대한 생체내 억제 효과를 검토한 결과, 본 발명 화합물은 우수한 TNF -α생산 저해 작용을 나타냈다.
TNF-α의 생산은 만성 관절 류머티즘, 클론병, 전신성 홍반 등의 자가면역성 질환, 악액질, 급성감염증, 알레르기, 발열, 빈혈, 당뇨병 등의 발증과 깊게 관계되어 있는 것이 알려져 있으므로, 본 발명의 화합물과 같이, 그 생산을 저해하는 화합물은 이들 광범위한 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명 화합물은 경구 혹은 비경구 투여할 수 있다. 투여 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제 등을 들 수 있고, 종래의 기술을 이용하여 제제화할 수 있다. 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제와 같은 경구 제제는 젖당, 결정 셀룰로오스, 전분, 식물유 등의 희석제, 스테아린산마그네슘, 탈크의 윤활약, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 또는 젤라틴 피막 등의 피막 형성제 등을 임의로 첨가할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 의해서 적절하게 선택할 수 있지만, 경구제라면 통상 하루 당 0.1∼5000 mg, 바람직하게는 1∼1000 mg을 한 번 또는 수회에 나눠 투여하면 좋다.
이하에, 본 발명 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타내었으나, 이것들의 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
제조예
참고예 1
3-(4-피리딜)프로필아민(참고 화합물 1-1)
N-[3-(4-피리딜)프로필]프탈이미드(799 mg) 및 히드라진 일수화물(600 mg)을 메탄올(15 ml)에 용해하여 4시간 가열 환류하였다. 냉각 후 반응액을 감압 농축하여, 잔류물에 클로로포름을 가하였다. 유기층을 포화탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압 농축하여, 표제 화합물(참고 화합물 1-1, 366 mg)을 얻었다.
(참고 화합물 1-1)
IR(Film, cm-1) 3359, 2932, 2859, 1602, 1558, 1416, 1219, 1069, 994, 893, 835, 798, 755
참고예 1과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·(RS)-1-(4-피리딜)에틸아민(참고 화합물 1-2)
·3-(2-피리딜)프로필아민(참고 화합물 1-3)
IR(Film, cm-1) 2980, 2935, 1707, 1592, 1110
·3-(3-피리딜)프로필아민(참고 화합물 1-4)
IR(Film, cm-1) 3362, 3284, 2931, 2858, 1575, 1478, 1423
·3-(1-피롤릴)프로필아민(참고 화합물 1-5)
IR(Film, cm-l) 3368, 3295, 3097, 2931, 2868, 1500, 1449, 1352, 1280, 1090, 1060
·(2-메틸-4-티아졸릴)메틸아민(참고 화합물 1-6)
IR(Film, cm-1) 3363, 3290, 2922, 2849, 1600, 1525, 1478, 1440, 1185, 1125
· 5-(4-피리딜)펜틸아민(참고 화합물 1-7)
IR(Film, cm-1) 3350, 2932, 2858, 1603, 1536, 1484, 1416, 1391, 1316,1220, 804
· (4-피리미디닐)메틸아민(참고 화합물 1-8)
IR(Fi1m, cm-1) 3362, 1658, 1641, 1586, 1551, 1389
참고예 2
N-(2-시클로헥실에틸)-(4-피리딜)메틸아민(참고 화합물 2-1)
브롬화2-시클로헥실에틸(1.50 g)의 에탄올(16 ml) 용액에, 4-피콜릴아민(1.00 g), 무수탄산칼륨(1.32 g) 및 요드화나트륨(3.49 g)을 가하여 교반하면서 17시간 환류한다. 반응액에 물을 가하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축한다. 얻어지는 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하고, 표제 화합물(참고 화합물 2-1, 0.68 g)을 얻는다.
참고예 2와 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·N-페네틸-3-(4-피리딜)프로필아민(참고 화합물 2-2)
IR(Film, cm-1) 3025, 2933, 1602, 1495, 1453, 1415
참고예 3
4-(4-피리딜)부틸아민(참고 화합물 3-1)
질소 분위기하, 빙냉하면서 수소화리튬알루미늄(370 mg)을 무수에테르(14 ml)에 현탁하고, 4-(4-피리딜)부티로니트릴(705 mg)의 무수에테르(10 ml) 용액을 적가한다. 실온에서 2.5시간 교반한다. 빙냉 하, 반응액에 무수황산나트륨을 가하고, 물(0.5 ml)을 1방울씩 적가한다. 계속해서 테트라히드로푸란을 가하여 불용물을 여과한다. 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(참고 화합물 3-1, 827 mg)을 얻는다.
(참고 화합물 3-1)
IR(Film, cm-1) 3284, 3068, 3024, 2932, 2858, 1602, 1557, 1458, 1415, 1219, 1069, 993, 804, 752
참고예 4
2-(아미노메틸)벤조티아졸 염산염(참고 화합물 4-1)
(1) 2-페닐-4, 5-디히드로-1,3-옥사졸-5-온(1.8 g)의 아세트산(14 ml) 용액에, 2-아미노티오페놀(1.2 ml)을 가하여 40℃로 가열하면서 1시간 교반한다. 반응액에 물을 가하여, 석출물을 여과 수집하여 2-(벤조일아미노메틸)벤조티아졸(0.75g)을 결정으로서 얻는다.
mp 139.5∼142.0℃
IR(KBr, cm-1) 3270, 1639, 1536, 1522, 1317
(2) 2-(벤조일아미노메틸)벤조티아졸(750 mg)의 디옥산(10 ml) 용액에 진한 염산(5.8 ml)를 가하여 교반하면서 40시간 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축한다. 빙냉하, 잔류물에 4N 수산화나트륨수용액(20 ml)을 가하여 pH를 10 이상으로 하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축한다. 얻어지는 잔류물을 메탄올(10 ml)에 용해하고, 빙냉 하, 4N 염화수소 아세트산에틸 용액(1.4 ml)을 가한다. 감압 농축하여, 석출물을 여과, 수집하여, 표제 화합물(참고 화합물 4-1, 486 mg)을 얻는다.
(참고 화합물 4-1)
mp 250℃ 이상
IR(KBr, cm-1) 3063, 1502, 1436, 1358, 1084
참고예 5
2-(t-부틸디메틸실록시)에틸아민(참고 화합물 5-1)
2-아미노에탄올(2.0 ml)의 무수염화메틸렌(65 ml) 용액에, t-부틸디메틸클롤로실란(5.4 g) 및 이미다졸(2.7 g)을 가하여, 실온에서 하루밤 교반한다. 반응액에5% 탄산수소나트륨수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축하면, 표제 화합물(참고 화합물 5-1, 6.0 g)을 얻는다.
(참고 화합물 5-1)
IR(Film, cm-1) 2929, 2857, 1472, 1256, 1107, 836, 777
참고예 6
N-(2-히드록시에틸)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸아민 염산염(참고 화합물 6-1)
4-(트리플루오로메톡시)페네틸아민(1.47 g)의 에탄올(22 ml) 용액에 2-브로모에탄올(0.77 ml), 무수탄산칼륨(1.40 g) 및 요드화나트륨(2.54 g)을 가하여, 교반하면서 밤새 가열 환류한다. 냉각 후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 감압 농축한다. 잔류물에 에테르를 가하여 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제한 후, 아세트산에틸(0.1 ml)에 용해하고, 빙냉하 4N 염화수소 디옥산 용액(0.65 ml)을 가한다. 석출물을 여과 수집하면, 표제 화합물(참고 화합물 6-1, 437 mg)을 결정으로서 얻는다.
(참고 화합물 6-1)
mp 101.0∼115.0℃
IR(KBr, cm-1) 3409, 2959, 2458, 1592, 1514, 1158
참고예 6과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·N-(2-히드록시에틸)-2-[4-(에톡시카르보닐)페닐]에틸아민 염산염(참고 화합물 6-2)
mp 147.5∼153.0℃
IR(KBr, cm-1) 3406, 2967, 2794, 2459, 1715, 1613, 1578, 1448, 1416, 1368, 1309, 1284, 1182, 1128, 1110, 1063, 1020, 852. 782, 760, 702
·N-[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-2(1-피페리딜)에틸아민(참고 화합물 6-3)
IR(Film, cm-1) 2934, 2855, 2810, 1464, 1256, 1138, 1089, 836, 776
·2-시클로헥실-N-(2-테트라히드로티에닐메틸)에틸아민 염산염(참고 화합물 6-4)
mp 190℃
IR(KBr, cm-1) 2925, 2852, 2787, 2596, 1595, 1477, 1450
참고예 7
2-시클로옥틸-N-(2-히드록시에틸)에틸아민 염산염(참고 화합물 7-1)
질소 분위기하, 빙냉하면서 수소화리튬알루미늄(358 mg)을 무수에테르(22 ml)에 현탁하고, N-(2-히드록시에틸)시클로옥틸아세트아미드(998 mg)의 무수에테르(8 ml) 용액을 적가한다. 실온에서 하루밤 교반한다. 빙냉하, 반응액에 아세트산에틸 및 0.1N 염산을 발포하지 않게 될 때까지 가한다. 계속해서 4N 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 에테르(0.5 ml)에 용해하고, 빙냉하 4N 염화수소아세트산에틸용액(0.75 ml)을 가한다. 석출물을 여과 수집하면, 표제 화합물(참고 화합물 7-1, 500 mg)을 결정으로서 얻는다.
(참고 화합물 7-1)
mp 130℃
IR(KBr, cm-1) 3374, 2918, 2852, 1591, 1446
참고예 8
4-(아미노메틸)퀴놀린(참고 화합물 8-1)
4-퀴놀린카르복시알데히드(2.0 g)의 메탄올(50 ml) 용액에 아세트산암모늄(9.8 g)을 가하여 실온에서 3시간 교반한다. 또한, 시아노수소화붕소나트륨(1.0 g)을 가하여, 40분간 교반한다. 반응액을 수중에 부어 감압 농축한다. 농축액을 클로로포름으로 추출한다. 유기층에 1N 염산을 가하여 추출한다. 염산 추출액을 4N 수산화나트륨 수용액의 첨가로 알카리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(참고 화합물 8-1, 0.14 g)을 얻는다.
(참고 화합물 8-1)
IR(Film, cm-1) 3289, 1595, 1511, 1464, 1316
실시예 1
1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 1-1)
질소 분위기하, 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.60 g)을 4-(아미노메틸)피리딘(2.00 g)의 무수테트라히드로푸란(62 ml) 용액에 용해하여, 실온에서 10분간 교반한다. 반응액에, N-(2-히드록시에틸)-2-시클로헥실에틸아민염산염(4.64 g)을 가하여, 2시간 가열 환류한다. 빙냉하, 반응액에 클로로포름을 가하여 추출한다. 유기층을 10% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조후 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(화합물 1-1, 5.09 g)을 얻는다.
(화합물 1-1)
mp 143.0∼145.5℃
IR(KBr, cm-1) 3332, 2922, 2850, 1624, 1537, 1443, 1407, 1372, 1072
실시예 1과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[2-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-2)
IR(Film, cm-1) 3325, 2922, 2850, 1627, 1537, 1448, 1415, 1365, 1269,1053
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-3)
IR(Film, cm-1) 3340, 2922, 2850, 1621, 1538, 1442, 1422, 1404, 1373, 1294, 1249, 1222, 1075, 1061
· 1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[(RS)-1-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-4)
IR(Film, cm-1) 3307, 2923, 2850, 1632, 1532, 1449, 1409, 1242, 1051
· 1-(2-시클로펜틸에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 1-5)
mp 122.7∼125.5℃
IR(KBr, cm-1) 3342, 2842, 2865, 1623, 1535, 1405, 1367, 1266, 1236, 1077
· 1-[2-(1-아다맨틸)에틸]-1-(2-히드록시에틸)3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 1-6)
· 1-(2-히드록시에틸)-1-이소펜틸-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 1-7)
IR(Film, cm-1) 3327, 2955, 2869, 1631, 1606, 1563, 1535, 1468, 1416, 1366, 1237, 1066, 756
·1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-(2-피리딜메틸)우레아(화합물 1-8)
IR(Film, cm-1) 3338, 2928, 1632, 1597, 1571, 1537, 1478, 1437, 1273, 1048, 751, 701
·1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-(3-피리딜메틸)우레아(화합물 1-9)
IR(Film, cm-1) 3330, 1626, 1536, 1428, 1044
· 1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-4-피리딜메틸)우레아(화합물 1-10)
mp 98.1∼99. 5℃
IR(KBr, cm-1) 3347, 3031, 2924, 2826, 1622, 1530, 1451, 1422, 1364, 1276, 1078, 1002, 794, 771, 746, 696
·1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-[2-(2-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-11)
·1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-[2-(3-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-12)
IR(Film, cm-1) 3325, 2930, 1628, l538, 1235, 1049, 1030, 753
·1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-[2-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-13)
IR(Film, cm-1) 3329, 2930, 1625, 1537, 1496, 1453, 1416, 1365, 1273, 1233, 701
·l-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-[3-(2-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-14)
IR(Film, cm-1) 3338, 3026, 2929, 1625, 1597, 1496, 751
·1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-[3-(3-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-15)
IR(Film, cm-1) 3327, 2929, 1632, 1537, 1496, 1479, 1454, 1234
·1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-16)
IR(Film, cm-1) 3327, 2931, 1627, 1539, 1496, 1452, 1414, 1367, 1272, 1234, 1067, 752, 702
·1-(2-히드록시에틸)-1-(3-페닐프로필)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-17)
IR(Film, cm-1) 3325, 2931, 1626, 1607, 1539, 1271, 1238, 1052, 753, 700
·1-(4-플루오로페네틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-18)
IR(Film, cm-1) 3329, 2931, 1627, 1607, 1540, 1509, 756
·1-(2-히드록시에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페네틸]우레아(화합물 1-19)
IR(Film, cm-1) 3328, 2932, 1628, 1540, 1510, 1262, 759
·1-[4-(에톡시카르보닐)페네틸]-1-(2-히드록시에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-20)
IR(Film, cm-1) 3330, 2932, 1714, 1609, l538, 1446, 808, 765
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[3-(1-피롤릴)프로필]우레아(화합물 1-21)
mp 88.2∼89.1℃
IR(KBr, cm-1) 3332, 3239, 2921, 2846, 1616, 1540, 1504, 1482, 1444, 1406, 1343, 1319, 1277, 1256, 1238, 1219, 1094
·1-(2-히드록시에틸)-3-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-1-페네틸우레아(화합물 1-22)
IR(Film, cm-1) 3114, 1626, 1537, 1454, 1232
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]우레아(화합물 1-23)
IR(Film, cm-1) 3332, 2921, 2850, 1629, 1534, 1447, 1406
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[4-(4-피리딜)부틸]우레아(화합물 1-24)
IR(Film, cm-1) 3324, 2923, 2851, 1626, 1607, 1538, 1448, 1415, 1372, 1315, 1269, 1055, 1003, 753
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[5-(4-피리딜)펜틸]우레아(화합물 1-25)
IR(Film, cm-1) 3332, 2923, 2852, 1624, 1539, 1448, 1416, 1373, 1270,1055, 754
·1-(2-시클로헵틸에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 1-26)
mp 124.0∼130.5℃
IR(KBr, cm-1) 3343, 3038, 2922, 2850, 1622, 1608, 1534, 1496, 1458, 1302, 794, 769
·1-(2-시클로옥틸에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 1-27)
mp 130.0∼131.5℃
IR(KBr, cm-1) 3782, 3686, 3636, 3341, 2921, 2852, 1711, 1623, 1608, 1534, 1497, 1449, 1420, 1302, 1272, 787, 768
·1-(2-시클로헥실에틸)-l-(2-히드록시에틸)-3-(4-피리미디닐메틸)우레아(화합물 1-28)
IR(Film, cm-1) 3350, 2922, 2851, 1633, 1585, 1538, 1448, 1409, 1387, 1355
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[2-(1-메틸-4-이미다졸릴)에틸]우레아(화합물 1-29)
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-[2-(3-인돌릴)에틸]우레아(화합물 1-30)
mp 147.5∼149.0℃
IR(KBr, cm-l) 3229, 2922, 1610, 1557, 1230, 1060, 751
·1-(2-벤즈이미다졸릴메틸)-3-(2-시클로헥실에틸)-3-(2-히드록시에틸)우레아(화합물 1-31)
mp 163.2∼165.2℃(분해)
IR(KBr, cm-1) 3154, 2917, 2851, 1617, 1554, 1441
·1-(2-벤조티아졸릴메틸)-3-(2-시클로헥실에틸)-3-(2-히드록시에틸)우레아(화합물 1-32)
IR(Film, cm-1) 3323, 2922, 1634, 1536, 1448, 1410
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-퀴놀릴메틸)우레아(화합물 1-33)
IR(Film, cm-1) 3319, 2922, 2851, 1633, 1538, 1242
·1-[2-(1-아다맨틸)에틸]-1-(2-히드록시에틸)-3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]우레아(화합물 1-34)
mp 111∼125℃
IR(KBr, cm-l) 3378, 3216, 3117, 2899, 2845, 1626, 1596, 1542, 1482, 1450, 1409
실시예 2
1-[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-1-[2-(1-시클로헥세닐)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 2-1)
질소 분위기하, 4-(아미노메틸)피리딘(0.73 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.23 g)을 무수테트라히드로푸란(12 ml)에 현탁하여, 실온에서 30분간 교반한다. 반응액에 N-[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-2-(1-시클로헥세닐)에틸아민(1.88 g)을 가하고, 1.5시간 가열 환류한다. 방치후, 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조후 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(화합물 2-1, 3.01 g)을 얻는다.
(화합물 2-1)
IR(Film, cm-1) 3350, 2928, 2856, 1633, 1601, 1563, 1530, 1472, 1414
실시예 2와 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·1-[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-1-[2-(1-피페리딜)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 2-2)
IR(Film, cm-1) 3342, 2932, 2855, 2803, 1644, 1536, 1471, 1256, 1104,836, 776
·1-[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-1-[2-(4-피리딜)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 2-3)
IR(Film, cm-1) 3351, 2930, 2857, 1634, 1603, 1535, 1470, 1415, 1363, 1252, 1103, 928, 836, 779
·1-[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-3-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 2-4)
실시예 3
1-[2-(1-시클로헥세닐)에틸]-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 3-1)
질소 분위기하, 1-[2-(t-부틸디메틸실록시)에틸]-1-[2-(1-시클로헥세닐)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 2-1, 3.01 g) 및 플루오르화테트라-n-부틸암모늄의 1M 테트라히드로푸란 용액(8.0 ml)을 무수테트라히드로푸란(18 ml)에 용해하여, 실온에서 하루밤 교반한다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸 및 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축한다. 석출한 결정을 여과 수집하여 표제 화합물(화합물3-1, l.58 g)을 얻는다.
(화합물 3-1)
mp 117.0∼118.0℃
IR(KBr, cm-1) 3347, 2925, 1622, 1531, 1420, 1403, 1365
실시예 3과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·1-(2-히드록시에틸)-1-[2-(1-피페리딜)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 3-2)
IR(Film, cm-1) 33l6, 2935, 1636, 1531, 1470, 1415, 1362, 1272, 1042, 755
·1-(2-히드록시에틸)-1-[2-(4-피리딜)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 3-3)
·1-(2-시클로헥실에틸)-3-(2-히드록시에틸)-1-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 3-4)
IR(Film, cm-1) 3349, 2922, 2850, 1628, 1536, 1447, 1415, 1266
실시예 4
1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-1)
질소 분위기하, 1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-히드록시에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 1-1, 550 mg)및 트리페닐포스핀(944 mg)을 무수테트라히드로푸란(4 ml)에 용해하여, 염화나트륨-얼음 냉각하에 30분간 교반한다. 액체 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 아조디카르복실산디이소프로필에스테르(0.71 ml) 및 티오아세트산(0.26 ml)을 적가한다. 15분간 교반한 후, 반응액에 10% 탄산수소나트륨수용액(30 ml)을 가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(화합물 4-1)을 얻는다.
(화합물 4-1)
IR(Film, cm-1) 3348, 2922, 2850, 1692, 1633, 1602, 1531, 1413, 1358, 1294, 1223, 1134, 1108
·실시예 4와 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[2-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 4-2)
IR(Film, cm-1) 3351, 2923, 2850, 1772, 1711, 1633, 1538, 1434, 1394, 755, 720
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 4-3)
mp 70℃
IR(KBr, cm-1) 3346, 3066, 3027, 2923, 2840, 1705, 1627, 1604, 1540, 1485, 1455, 1442, 1424, 1416, 1403, 1358, 1314, 1294, 1264, 1245, 1225, 1186, 1167, 1144, 1119
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[1-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 4-4)
IR(Film, cm-1) 2976, 2922, 2850, 1727, 1690, 1632, 1600, 1526, 1448, 1407, 1374, 1296, 1220, 1135. 1107
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로펜틸에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-5)
IR(Fi1m, cm-1) 3349, 2946, 1692, 1632, 1602, 1531, 1414, 1295, 1135
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-[2-(1-아다맨틸)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-6)
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-이소펜틸-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-7)
IR(Film, cm-1) 3350, 2955, 2870, 1693, 1633, 1601, 1563, 1531, 1468, 1415, 1357, 1296, 1237, 1137, 948
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-(2-피리딜메틸)우레아(화합물 4-8)
IR(Film, cm-1) 3383, 2930, 1688, 1636, 1593, 1532, 1436, 1355, 1137, 752
· 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-(3-피리딜메틸)우레아(화합물 4-9)
IR(Film, cm-1) 3370, 2930, 1689, 1633, 1536, 1290
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-10)
IR(Film, cm-1) 3360, 3026, 2930, 1690, 1633, 1602, 1562, 1533, 1496, 1454, 1415, 1357, 1291, 1224, 1136, 951, 751, 701
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-[2-(2-피리딜)에틸]우레아(화합물 4-11)
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-[2-(3-피리딜)에틸]우레아(화합물 4-12)
IR(Film, cm-1) 3390, 1688, 1633, 1535, 1479, 1136, 752
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-[2-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 4-13)
IR(Film, cm-l) 3390, 1685, 1636, 1604, 1534, 1497, 1416, 1356, 1291, 1221, 1136, 752, 701
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-[3-(2-피리딜)프로필]우레아(화합물 4-14)
IR(Film, cm-1) 3399, 3062, 2931, 1682, 1633, 1568, 1537, 1476, 751
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-[3-(3-피리딜)프로필]우레아(화합물 4-15)
IR(Film, cm-1) 3391, 2930, 1688, 1632, 1536, 1479, l290, 1135
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 4-16)
IR(Film, cm-1) 3391, 2933, 1688, 1632, 1603, 1536, 1497, 1453, 1415, 1356, 1290, 1220, 1136, 994, 952, 751, 701
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(3-페닐프로필)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 4-17)
IR(Film, cm-1) 3391, 2935, 1688, 1632, 1537, 1496, 1415, 1294, 1219, 952, 753, 700
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(4-플루오로페네틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 4-18)
IR(Film, cm-1) 3392, 2933, 1686, 1636, 1603, 1509, 1220
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-[4-(트리플루오로메톡시)페네틸]우레아(화합물 4-19)
IR(Film, cm-1) 3394, 2935, 1690, 1634, 1604, 1536, 1261
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-l-[4-(에톡시카르보닐)페네틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 4-20)
IR(Film, cm-1) 3396, 2933, 1714, 1690, 1608, 1534, 1415, 765, 706
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[3-(1-피롤릴)프로필]우레아(화합물 4-21)
IR(Film, cm-1) 3366, 2923, 2850, 1690, 1632, 1533, 1447, 1404, 1355, 1282, 1218, 1136, 1090
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-1-페네틸우레아(화합물 4-22)
IR(Film, cm-1) 3387, 2937, 1688, 1640, 1537, 1289
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]우레아(화합물 4-23)
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[4-(4-피리딜)부틸]우레아(화합물 4-24)
IR(Film, cm-1) 3350, 2922, 2851, 1690, 1632, 1603, 1534, 1448, 1414, 1355, 1293, 1219, 1137, 951, 754
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[5-(4-피리딜)펜틸]우레아(화합물 4-25)
IR(Film, cm-1) 3354, 2924, 2852, 1689, 1633, 1536, 1448, 1415, 1356, 1293, 1218, 1136, 993
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헵틸에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-26)
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로옥틸에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-27)
IR(Film, cm-1) 3350, 2919, 2854, 1693, 1633, 1602, 1563, 1531, 1446, 1415, 755
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리미디닐메틸)우레아(화합물 4-28)
IR(Film, cm-1) 3369, 2922, 2850, 1691, 1632, 1582, 1530, 1448, 1386, 1353
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[2-(1-메틸-4-이미다졸릴)에틸]우레아(화합물 4-29)
IR(Film, cm-1) 3350, 2922, 2850, 1692, 1639, 1536, 1448, 1407, 1355, 1295, 1226, 1137, 951, 753
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[2-(3-인돌릴)에틸]우레아(화합물 4-30)
IR(Film, cm-1) 3400, 3256, 2923, 2850, 1683, 1633, 1537, 1454, 743
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-(2-벤즈이미다졸릴메틸)-1-(2-시클로헥실에틸)우레아(화합물 4-31)
IR(Film, cm-1) 3338, 2923, 2851, 1693, 1633, 1537, 1446, 1296, 1272, 751
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-(2-벤조티아졸릴메틸)-1-(2-시클로헥실에틸)우레아(화합물 4-32)
IR(Film, cm-1) 3361, 2922, 1689, 1639, 1533
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-[2-(1-시클로헥세닐)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-33)
·1-[2-1(아세틸티오)에틸]-1-[2-(1-피페리딜)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-34)
IR(Film, cm-1) 3350, 2934, 2851, 2803, 1691, 1649, 1600, 1530, 1414, 1355, 1274, 1114, 994, 952, 758
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-[2-(4-피리딜)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 4-35)
IR(Film, cm-1) 3391, 2931, 1688, 1632, 1603, 1537, 1416, 1357, 1294, 1220, 1136
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-36)
IR(Film, cm-1) 3350, 2922, 2850, 1693, 1633, 1601, 1531, 1414, 1252, 1135
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-퀴놀릴메틸)우레아(화합물 4-37)
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-[2-(1-아다맨틸)에틸]-3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]우레아(화합물 4-38)
IR(Film, cm-1) 3392, 3109, 2902, 2845, 1690, 1633, 1534, 1449, 1405
실시예 5
1-(2-시클로헥실에틸)-1-[2-(메틸티오)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필)]우레아(화합물 5-1)
질소 분위기하, 4-(3-아미노프로필)피리딘(참고 화합물 1-1, 101 mg) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(131 mg)을 무수테트라히드로푸란(10 ml)에 현탁하여, 실온에서 30분간 교반한다. 반응액에, 2-시클로헥실-N-[2-(메틸티오)에틸]에틸아민(149 mg)을 가하여, 2시간 가열 환류한다. 빙냉하, 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조후 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(화합물 5-1, 212 mg)을 얻는다.
(화합물 5-1)
IR(Film, cm-1) 3346, 2922, 2851, 1627, 1535, 1447, 1415, 1294, 1221
·실시예 5와 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-[2-(메틸티오)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 5-2)
mp 65.5∼67.3℃
IR(KBr, cm-1) 3331, 2923, 1630, 1600, 1534, 1413
·1-[(2RS)-2-(벤질티오)-3-메틸부틸]-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필)]우레아(화합물 5-3)
IR(Film, cm-1) 3350, 3062, 3026, 2957, 2868, 1628, 1603, 1530, 1459, 1453, 1415, 1383, 1364, 1297, 1242, 1220
·1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜메틸)-1-[(2RS)-2-테트라히드로티에닐]메틸우레아(화합물 5-4)
mp 95.2∼96.5℃
IR(KBr, cm-1) 3301, 2925, 2851, 1626, 1602, 1563, 1522, 1445, 1412
·1-[(3RS)-2-옥소-3-테트라히드로티에닐]-3-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 5-5)
IR(Film, cm-1) 2939, 1704, 1633, 1530, 1305, 1220
·1,1'-[(1R,1'R)-1,1'-비스(메톡시카르보닐)-2,2'-(디티오)디에틸]-3,3'-비스[3-(4-피리딜)프로필]-3,3'-디페네틸우레아(화합물 5-6)
실시예 6
1-[(R)-2-(아세틸티오)-1-(메톡시카르보닐)에틸]-3-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 6-1)
질소 분위기하, 1,1'-[(1R,1'R)-1,1'-비스(메톡시카르보닐)-2,2'-(디티오)디에틸]-3,3'-비스[3-(4-피리딜)프로필]-3,3'-디페네틸우레아(화합물 5-6, 1.01 g)을 아세톤(10 ml)에 용해한 후, 물(2.5 ml) 및 트리-n-부틸포스핀(0.69 ml)을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반한다. 질소 분위기하, 반응액에 트리에틸아민(0.44 ml) 및 무수아세트산(0.30 ml)을 가하여, 실온에서 20분간 교반한다. 반응액을 감압 농축하여, 잔류물에 1N 염산을 가하여 산성으로 한다. 에테르로 세정한 수성층에, 빙냉하, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 약염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하고, 표제 화합물(화합물 6-1, 0.50 g)을 얻는다.
(화합물 6-1)
[α]D 20-40.9°(c= 1.0, 메탄올)
IR(Film, cm-1) 2950, 1744, 1693, 1643, 1524, 1204, 1136
실시예 7
1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-머캅토에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 7-1)
질소 분위기하, 1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-(아세틸티오)에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필)]우레아(화합물 4-3, 200 mg)을 메탄올(1.0 ml)에 용해한 후, 1N 수산화나트륨 수용액(0.5 ml)을 적가하여, 실온에서 20분간 교반한다. 반응액에 1N 염산을 가하여 pH를 7로 한다. 감압 농축후, 10% 탄산수소나트륨 수용액(300 ml)을 가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후 감압 농축한다. 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여, 표제 화합물(화합물 7-1)을 얻는다.
실시예 7과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·1-(2-머캅토에틸)-1-페네틸-3-[2-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 7-2)
실시예 8
1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아 염산염(화합물 8-1)
질소 분위기하, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-1, 654 mg)의 클로로포름(4 ml) 용액에 4N 염화수소아세트산에틸 용액(0.45 ml)을 가한다. 1시간 교반한 후 감압 농축하여, 에테르를 가한다. 석출물을 여과 수집하여, 표제 화합물(화합물 8-1, 384 mg)을 결정으로서 얻는다.
(화합물 8-1)
mp 145.0∼147.0℃
IR(KBr, cm-1) 3285, 2923, 2851, 2428, 1692, 1637, 1605, 1530, 1498, 1407, 1367, 1298, 1138, 784
실시예 8과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 염산염(화합물 8-2)
IR(Film, cm-1) 3350, 2923, 2851, 1690, 1637, 1536, 1448, 1374, 1296, 1246, 1137, 754
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로펜틸에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아 염산염(화합물 8-3)
mp 151.4∼152.6℃
IR(KBr, cm-1) 3271, 2948, 2864, 2428, 1689, 1637, 1606, 1526, 1498, 1407, 1367, 1138, 786
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-[2-(1-아다맨틸)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아 염산염(화합물 8-4)
IR(KBr, cm-1) 3348, 2901, 2846, 2614, 1694, 1643, 1605, 1522, 1450, 1401, 1346, 1292, 1278, 1224, 1133
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-(4-피리딜메틸)우레아 염산염(화합물 8-5)
mp 167.0∼168.0℃(분해)
IR(KBr, cm-1) 3273, 2429, 2095, 1988, 1698, 1636, 1608, 1526, 1499, 1408, 1367, 1302, 1288, 1224, 1135, 1018, 1003, 783, 754, 706
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 푸마르산염(화합물 8-6)
mp 110.1∼115.0℃
IR(KBr, cm-1) 3384, 2926, 2540, 2162, 1713, 1671, 1618, 1540, 1507, 1380, 1285, 1264, 1168, 988
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]우레아 염산염(화합물 8-7)
mp 121.0∼124.6℃
IR(KBr, cm-1) 3302, 2923, 2852, 2426, 1690, 1642, 1603, 1531, 1450, 1408, 1305
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헵틸에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아 염산염(화합물 8-8)
mp 138.3∼140.9℃
IR(KBr, cm-1) 3286, 2924, 2853, 2436, 2091, 1990, 1693, 1636, 1605, 1526, 1498, 1446, 1406, 1367, 1300, 784
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-(2-벤조티아졸릴메틸)-1-(2-시클로헥실에틸)우레아 염산염(화합물 8-9)
mp 120.3∼125.4℃
IR(KBr, cm-1) 3270, 2922, 1694, 1637, 1518, 1442, 1293
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-[2-(1-시클로헥세닐)에틸]-3-(4-피리딜메틸)우레아 염산염(화합물 8-10)
mp 165.0∼167.0℃(분해)
IR(KBr, cm-1) 3280, 3085, 2926, 2424, 2093, 1696, 1637, 1525, 1407,1366, 1295, 1137, 1020, 784
·1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-머캅토에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 염산염(화합물 8-11)
IR(Film, cm-1) 3333, 2922, 2850, 1634, 1532, 1447, 1294, 1220
실시예 9
요오드화 4-[3-[2-(아세틸티오)에틸]-3-(2-시클로헥실에틸)우레이도메틸]-1-메틸피리디늄(화합물 9-1)
1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜메틸)우레아(화합물 4-1, 370 mg)의 아세톤(2 ml) 용액에 요드화메틸(0.13 ml)을 가한다. 하루밤 교반한 후 감압 농축하고 석출물을 여과 수집하여, 표제 화합물(화합물 9-1, 386 mg)을 결정으로서 얻는다.
(화합물 9-1)
mp 34.5∼60.0℃
IR(KBr, cm-1) 3327, 2921, 2849, 1689, 1632, 1521, 1447, 1408, 1368,1296, 1236, 1182, 1136, 945, 748
제제예
본 발명 화합물의 경구제 및 주사제의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
(1)정제
처방 1 100 mg 중
본 발명 화합물 1 mg
젖당 66.4 mg
옥수수전분 20 mg
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 4 mg
스테아린산 마그네슘 0.6 mg
상기 처방의 정제에, 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등 통상의 코팅제) 2 mg를 이용하여 코팅을 하여, 목적하는 코팅정을 얻는다(이하의 처방의 정제도 동일함). 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 량을 적절하게 변경시킴으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.
(2) 캡슐제
처방 1 150 mg 중
본 발명 화합물 5 mg
젖당 145 mg
본 발명 화합물 및 젖당의 혼합비를 적절하게 변경함으로써 원하는 캡슐제를얻을 수 있다.
(3) 주사제
처방 1 10 ml 중
본 발명 화합물 10∼100 mg
염화나트륨 90 mg
수산화나트륨(또는 염산) 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및 첨가물의 혼합비를 적절하게 변경함으로써, 원하는 주사제를 얻을 수 있다.
약리 시험
McGeehan 등의 방법(Nature, 370, 558-561(1994))에 준하여, 리포다당류(LPS) 자극에 의해 야기된 TNF-α의 생산에 대한 억제 효과를 생체내 시험으로 검토했다.
시험 동물로서 체중 약 200 g, 8주령 전후의 암컷 래트(1군 5마리)를 사용했다. 살모넬라균(Salmonella) 유래의 LPS를 생리 식염수에 용해하여 LPS 용액(1 mg/ml)을 조제했다. 피검 화합물을 1% 메틸셀룰로오스 수용액에 용해하거나 또는 균일하게 현탁하여, 피검 화합물 제제액을 얻었다.
래트에 상기 LPS 용액(0.5 m 1/kg)을 피하 투여했다. LPS 투여후 즉시, 피검 화합물 제제액(5 ml/kg, 10 mg/kg 피검 화합물 포함)을 경구 투여했다. LPS 투여 2시간 후, 복부 대동맥에서 채혈하고, 이것을 4℃, 3000 rpm에서 10분간 원심 분리했다. 얻어진 혈장 중의 TNF-α 레벨을 래트 TNF-α 특이 ELISA 키트로 측정했다. 또, LPS-비투여군(대조군)에서는 혈장 중에 TNF-α가 관찰되지 않았다.
피검 화합물의 TNF-α의 생산 억제율은 하기의 식에 의해 구했다.
억제율(%) = [(A-B)/A] × 100
A: 피검 화합물 비투여군의 혈장 중의 TNF-α 레벨
B: 피검 화합물 투여군의 혈장 중의 TNF-α 레벨
(결과)
하기 표 1에 10 mg/kg 경구 투여에 의한 TNF-α의 생산 억제율(%)을 나타냈다.
피검 화합물 억제율(%)
화합물 번호 4-2 72.5
화합물 번호 4-3 80.8
화합물 번호 4-15 77.3
화합물 번호 4-16 77.2
화합물 번호 4-17 70.6
화합물 번호 4-18 64.2
화합물 번호 5-1 74.9
화합물 번호 5-2 81.2
화합물 번호 8-1 80.0
화합물 번호 8-3 78.9
화합물 번호 8-4 81.0
화합물 번호 8-10 69.0
화합물 번호 8-11 63.6
전술한 결과로, 본 발명 화합물은 우수한 TNF-α 생산 저해 작용을 갖고 있고, TNF-α가 관여하는 질환, 예컨대 만성 관절 류머티스, 클론병, 전신성 홍반 등의 자가면역성 질환, 악액질, 급성감염증, 알레르기, 발열, 빈혈, 당뇨병 등의 치료제로서 광범위한 의약 용도를 갖는 것이 확실하다.
본 발명은 TNF-α 생산 저해 작용을 지니고, 여러 가지의 질환의 치료제로서, 특히 만성 관절 류머티스 등의 자가면역성 질환의 치료제로서 유용한 신규 우레아 유도체를 제공하는 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I으로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
    화학식 I
    상기 식 중, R1는 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐기 또는
    화학식 II의 기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기, 카르복실기 또는 그 에스테르를 나타내고, 또한 A1에 인접하는 황 원자와 연결되어 황 원자를 고리 내에 갖는 비방향족 헤테로고리를 형성할 수 있고,
    R3및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 페닐기를 나타내며,
    R5는 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고,
    R6는 질소 원자를 고리 내에 갖는 방향족 헤테로고리를 나타내며,
    A1및 A2는 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬렌기를 나타내고,
    앞에서 정의한 각 저급 알킬기는 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아다맨틸기, 페닐기, 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기 또는 질소 원자를 고리 내에 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로고리로 치환될 수 있으며,
    앞에서 정의한 각 페닐기는 저급 알킬기, 페닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 카르복실기 또는 그 에스테르로 치환될 수 있고,
    앞에서 정의한 질소 원자를 고리 내에 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로고리는 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 저급 알콕시기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 상기 방향족 헤테로고리는 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 옥사졸 고리, 티아졸 고리, 퀴놀린 고리, 인돌 고리, 벤즈이미다졸 고리, 벤즈옥사졸 고리 및 벤조티아졸 고리 중에서 선택되고, 질소 원자를 고리 내에 갖는 상기 비방향족 헤테로고리는 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리 및 호모피페라진 고리 중에서 선택되며, 황 원자를 고리 내에 갖는 상기 비방향족 헤테로고리는 테트라히드로티오펜 고리 및 티올락톤 고리 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    (1) R1이 수소 원자, 저급 알킬기 및 상기 화학식 II의 기 중에서 선택되며, 상기 저급 알킬기가 페닐기로 치환될 수 있는 기, 및/또는
    (2) R2가 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복실기 및 그 에스테르 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (3) R2가 A1에 인접하는 황 원자와 연결되어 테트라히드로티오펜 고리 및 티올락톤 고리 중에서 선택되는 비방향족 헤테로고리를 형성하는 기, 및/또는
    (4) R3및 R4가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 및 저급 알킬기 중에서 선택되며, 상기 저급 알킬기는 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아다맨틸기, 페닐기, 피리딘 고리 및 피페리딘 고리 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있고, 또한 상기 페닐기는 할로게노 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복실기 및 그 에스테르 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있는 기, 및/또는
    (5) R5가 수소 원자 및 저급 알킬기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (6) R6이 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 인돌 고리, 벤즈이미다졸 고리 및 벤조티아졸 고리 중에서 선택되는 고리 내에 질소 원자를 갖는 방향족 헤테로고리를 나타내고, 상기 방향족 헤테로고리는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    (1) R1이 수소 원자 및 저급 알킬기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (2) R2가 수소 원자, 및/또는
    (3) R3가 저급 알킬기를 나타내고, 상기 저급 알킬기가 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아다맨틸기 및 페닐기 중에서 선택되는 기로 치환될 수 있고, 또한 상기 페닐기가 할로겐 원자로 치환될 수 있는 기, 및/또는
    (4) R4가 수소 원자, 및/또는
    (5) R5가 수소 원자, 및/또는
    (6) R6이 피리딘 고리
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (1) R1이 수소 원자, 메틸기, 벤질기 및 상기 화학식 II의 기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (2) R2가 수소 원자, 이소프로필기 및 메톡시카르보닐기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (3) R2가 A1에 인접하는 황 원자와 연결되어 2-옥소테트라히드로티오펜 고리 또는 테트라히드로티오펜 고리를 형성하는 기, 및/또는
    (4) R3이 수소 원자, 이소펜틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기, 2-시클로헵틸에틸기, 2-시클로옥틸에틸기, 2-(시클로헥센-1-일)에틸기, 1-아다맨틸메틸기, 2-(1-아다맨틸)에틸기, 페네틸기, 2,2-디페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-플루오로페네틸기, 4-(에톡시카르보닐)페네틸기, 4-(트리플루오로메톡시)페네틸기, 2-(1-피페리딜)에틸기 및 2-(4-피리딜)에틸기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (5) R4가 수소 원자, 2-시클로헥실에틸기 및 페네틸기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (6) R5가 수소 원자 또는 메틸기, 및/또는
    (7) R6이 1-피롤릴기, 1-이미다졸릴기, 4-(1-메틸이미다졸릴)기, 4-(2-메틸티아졸릴)기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 4-(1-메틸피리디늄)기, 4-피리미디닐기, 3-인돌릴기, 2-벤즈이미다졸릴기 및 2-벤조티아졸릴기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (8) A1이 에틸렌기 또는 이소프로필에틸렌기, 및/또는
    (9) A2가 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기 및 펜타메틸렌기 중에서 선택되는 기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    (1) R1이 수소 원자 및 메틸기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (2) R2가 수소 원자, 및/또는
    (3) R3이 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기, 2-(시클로헥센-1-일)에틸기, 2-(1-아다맨틸)에틸기, 페네틸기, 3-페닐프로필기 및 4-플루오로페네틸기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (4) R4가 수소 원자, 및/또는
    (5) R5가 수소 원자, 및/또는
    (6) R6이 3-피리딜기 및 4-피리딜기 중에서 선택되는 기, 및/또는
    (7) A1이 에틸렌기, 및/또는
    (8) A2가 메틸렌기, 에틸렌기 및 프로필렌기 중에서 선택되는 기
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 티올기, 히드록시기 및/또는 비방향족 헤테로고리 또는 방향족 헤테로고리의 질소 원자가 보호기로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 티올기가 아세틸기로 보호되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 TNF-α 생산 저해제.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 자가면역성 질환 치료제.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 항류머티즘약.
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