JP2002513409A - アミド芳香環スルホンアミドヒドロキサム酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 なかんずく、マトリックス メタロプロテアーゼ活性を阻害する、アミド芳香環スルホンアミドヒドロキサム酸化合物が開示されており、同様に、病理性マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した状態にあるホストに対して、意図したアミド芳香環スルホンアミドヒドロキサム酸化合物を、ＭＭＰ酵素を阻害するのに有効な量で投与することを含む治療方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 アミド芳香環スルホンアミドヒドロキサム酸化合物 説明技術分野 本発明はプロテイナーゼ（プロテアーゼ）インヒビター、さらに詳しくは、特 にマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビターとしての活性を示すアミド 芳香環スルホンアミドヒドロキサム酸化合物、プロテイナーゼインヒビターの組 成物、プロテイナーゼインヒビターの合成の中間体、プロテイナーゼインヒビタ ーの調製方法、および病的マトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連する病 状を治療するための方法に関する。発明の背景 結合組織、細胞外マトリックス構成物、および基底膜は、すべての哺乳動物の 必須成分である。これらの成分は、剛性、分化、付着、およびある場合には生物 系（ヒトおよび他の哺乳動物を含む）の伸縮性を与える生物物質である。結合組 織成分には、例えばコラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネク チンおよびラミニンがある。これらの生化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、 基底膜、血管、角膜、およぴ硝子液を構成するか、またはこれらの構造の成分で ある。 通常の条件下では、結合組織のターンオーバーおよび／または修復プロセスは 制御されており平衡にある。理由の如何にかかわらずこのバランスがくずれると 、多くの疾患状態を引き起こす。平衡の喪失に関与する酵素を阻害すれば、この 組織分解の制御機構となり、これらの疾患の治療法となる。 結合組織または結合組織成分の分解は、定住組織細胞および／または浸潤性炎 症または腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼ酵素の作用により行われる。こ の機能に関与する主要なクラスの酵素は、亜鉛メタロプロテイナーゼ（メタロプ ロテアーゼ）である。 メタロプロテアーゼ酵素は、いくつかのメンバーが共通に使用されるいくつか の異なる名前を有するクラスに分類される。例としては、コラゲナーゼＩ（ＭＭ Ｐ−１、繊維芽細胞コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３）コラゲナーゼII（Ｍ ＭＰ−８、好中球コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３４）、コラゲナーゼIII （ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン１（ＭＭＰ−３、ＥＣ３．４．２４．１７） 、ストロメリシン２（ＭＭＰ−１０、ＥＣ３．４．２４．２２）、プロテオグリ カナーゼ、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２、７２ｋ Ｄａゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．２４）、ゼラチナ ーゼＢ（ＭＭＰ−９、９２ｋＤａゼラチナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３５）、ス トロメリシン３（ＭＭＰ−１１）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２、ＨＭＥ 、ヒトマクロファージエラスターゼ）、および膜ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）がある 。ＭＭＰはマトリックスメタロプロテアーゼ（Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐ ｒｏｔｅａｓｅ）という用語の略語または頭字語であり、付属の数字はＭＭＰ群 の特定のメンバーを区別するためである。 メタロプロテアーゼの結合組織の無制御な破壊は、多くの病状の特徴である。 例としては、リウマチ様関節炎（慢性関節リウマチ）、骨関節炎、敗血症関節炎 ；角膜、表皮または胃潰瘍；癌転移、浸潤または血管新生；歯周病；タンパク尿 ；アルツハイマー病；冠状動脈血栓症および骨疾患がある。欠損障害の修復プロ セスも起きる。これは好ましくない創傷を引き起こし、弱い修復、接着および瘢 痕化を招く。これらの後者の欠陥は、美観を損ねるかおよび／または術後の接着 のように永久的な不具につながる。 マトリックスメタロプロテアーゼはまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成に 関与し、ＴＮＦとの阻害関連化合物の産生または作用の阻害は、臨床的疾患の重 要な治療機序である。例えばＴＮＦ−αは現在、最初に２８ｋＤ細胞結合分子と して産生されると考えられている。これは、インビトロおよびインビボで多くの 有害作用に介在する活性な１７ｋＤ型として放出される。例えばＴＮＦは、炎症 、リウマチ様関節炎、自己免疫疾患、多発性硬化症、移植片拒絶、繊維症、癌、 感染症、マラリア、マイコバクテリウア感染症、髄膜炎、発熱、乾癬、心血管／ 肺作用（例えば、虚血後の再潅流障害）、鬱血性心不全、出血、凝固、酸素過剰 肺胞傷害、放射線障害、および感染症や敗血症でみられるようなおよび敗血症シ ョ ックや血液動態ショックのようなショック時の急性期応答の作用を、引き起こす かおよび／またはこれらに寄与する。活性ＴＮＦの慢性的放出は、悪液質や食欲 不振を引き起こすことがある。ＴＮＦは致死的になることもある。 ＴＮＦ−αコンベルターゼ（ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ）は、活性ＴＮＦ−αの生 成に関与するメタロプロテイナーゼである。ＴＮＦ−αコンベルターゼの阻害は 、活性ＴＮＦ−αの産生を阻害する。両方のＭＭＰ活性を阻害する化合物は、Ｗ ＩＰＯ国際出願ＷＯ９４／２４１４０号、ＷＯ９４／０２４６６号およびＷＯ９ ７／２０８２４号に開示されている。有効なＭＭＰとＴＮＦ−αコンベルターゼ 阻害物質に対するニーズがいまだにある。コラゲナーゼ、ストロメリシン、およ びゼラチナーゼのようなＭＭＰを阻害する化合物は、ＴＮＦの放出を阻害するこ とが証明されている（ギアリング（Ｇｅａｒｉｎｇ）ら、Ｎａｔｕｒｅ ３７６ ，５５５−５５７（１９９４）、マクギーハン（ＭｃＧｅｅｈａｎ）ら、Ｎａｔ ｕｒｅ ３７６，５５８−５６１（１９９４））。 ＭＭＰは哺乳動物の他の生化学的プロセスにも関与している。これらには、排 卵の調節、分娩後の子宮退縮、おそらく着床、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆体タ ンパク質）のアミロイド斑への切断、およびα１−プロテアーゼインヒビター（ α１−ＰＩ）の不活性化が含まれる。これらのメタロプロテアーゼの阻害は、受 精能の調節およびアルツハイマー病の治療または予防を可能にする。さらに内因 性または投与したセリンプロテアーゼインヒビター薬物または生化学物質（例え ば、α１−ＰＩ）のレベルを上昇および維持することは、肺気腫、肺疾患、炎症 疾患および老化疾患（例えば、皮膚または臓器の伸縮や弾力の喪失）の治療およ び予防を補助する。 選択されたＭＭＰの阻害はまた、他の例でも好ましい。癌の治療および／また は転移の阻害および／または血管新生の阻害は、疾患治療へのアプローチの例で あり、ストロメリシン（ＭＭＰ−３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）、またはコ ラゲナーゼIII（ＭＭＰ−１３）の選択的阻害は、コラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１ ）と比較すると、阻害するのに関係する最も重要な酵素である。コラゲナーゼＩ を阻害しない薬物は、優れた治療的プロフィールを有する。炎症関節における軟 骨破壊が、刺激された軟骨細胞のような細胞から放出されたＭＭＰ−１３によ り少なくとも部分的に引き起こされると考えられている別のよくある疾患である 骨関節炎は、その１つの作用がＭＭＰ−１３の阻害である薬物の投与により最も よく治療される。例えば、ミッチェル（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：７６１−７６８（１９９６）およびレボウル（Ｒｅｂｏ ｕｌ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：２０１１−２０１９（１９９ ６）を参照されたい。 メタロプロテアーゼのインヒビターは公知である。例としては、メタロプロテ イナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ）、α２−マクログロブリンのような天 然の生化学物質およびこれらの類似体または誘導体がある。これらは、メタロプ ロテアーゼと不活性の複合体を形成する高分子量タンパク質分子である。メタロ プロテアーゼを阻害する多くのより小さいペプチド様化合物が記載されている。 メルカプトアミドペプチジル誘導体は、インビトロとインビボでＡＣＥ阻害を示 した。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、哺乳動物の強力な昇圧物質であ るアンギオテンシンIIの産生を助け、この酵素を阻害すると血圧が低下する。 チオール基含有アミドまたはペプチジルアミドベースのメタロプロテアーゼ（ ＭＭＰ）インヒビターは、例えばＷＯ９５／１２３８９号、ＷＯ１１２０９号、 および米国特許第４，５９５，７００号に示されるように公知である。ヒドロキ サメート基含有ＭＭＰインヒビターは、炭素骨格化合物を開示するＷＯ９５／２ ９８９２号、ＷＯ９７／２４１１７号、およびＥＰ０７８０３８６号、およびシ ュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、Ｐｒｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２ ７１−３３４（１９９２）の論文およびラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ）ら 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７）およ びデニス（Ｄｅｎｉｓ）ら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，１（３）：１ ７５−１８５（１９９７）の論文のように、ペプチジル骨格またはペプチドミメ ティック骨格を有するヒドロキサメートを開示するＷＯ９０／０５７１９号、Ｗ Ｏ９３／２００４７号、ＷＯ９５／０９８４１号、およびＷＯ９６／０６０７４ 号のような多くの公表された特許出願に開示されている。 既知のＭＭＰインヒビターに関連する１つの考え得る問題は、そのような化合 物はしばしば各ＭＭＰ酵素に対して同じかまたは同様の阻害作用を示すことであ る。例えばバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）として知られているペプチ ドミメティックヒドキロキサメートは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、 ＭＭＰ−７、およびＭＭＰ−９のそれぞれに対して、約１〜約２０ナノモル（nM ）のＩＣ₅₀値を示すことが報告されている。もう１つのペプチドミメティックヒ ドキロキサメートであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）は、マリマス タットがＭＭＰ−３に対してＩＣ₅₀値２３０nMを示したこと以外は、バチマスタ ットと非常によく似た酵素阻害スペクトルを有するもう１つの広域スペクトルＭ ＭＰインヒビターであることが報告されている。ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓ ｅｎ）ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９ ７）。 進行した、急速に進行性の、治療抵抗性の固形癌（結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣 癌、前立腺癌）の患者でマリマスタットを使用するフェーズＩ／II試験のデータ のメタ解析（Ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ）は、生物活性の代理マーカーとして 使用した癌特異抗原の発生の用量関連的低下を示した。これらの臨床治験のマリ マスタットの最も一般的な薬物関連毒性は、筋骨格痛と硬直であり、しばしば手 の小関節で始まり腕や肩まで広がった。１〜３週間の短い投与休日後に用量を低 下させることにより治療の継続が可能である。ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅ ｎ）ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９−７５（１９９７ ）。ＭＭＰの中の阻害作用の特異性の欠如がこの作用の原因であるかも知れない と考えられている。 いくつかの疾患の治療におけるヒドキロキサメートＭＭＰインヒビター化合物 の重要性と現在臨床治験中のより強力な薬剤の２つが示す酵素特異性の欠如を考 慮すると、より酵素特異性の高いヒドキロキサメートが見つかれば非常に有用で あろう。ヒドキロキサメートインヒビターが、比較的遍在し現在のところ病状と は関連がないＭＭＰ−１の限定された阻害を示し、一方いくつかの病状に関連が あるＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１３の１つまたはそれ以上のに対し て非常に強い阻害活性を示すなら、これは特に当てはまる。以下の開示内容は、 これらの好ましい活性を示すヒドキロキサメートＭＭＰインヒビターの１つのフ ァミリーを説明する。発明の簡単な説明 本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素活性のインヒビターとして 有効な化合物とその薬剤学的に許容される塩；結合組織の無制限な破壊に関与す る疾患や障害に関係すると考えられるメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害に有 効な組成物を提供する。疾患および障害（病状）の例としては、例えばリウマチ 様関節炎、骨関節炎、敗血症関節炎、角膜、表皮または胃潰瘍、蛇のかみ傷、癌 転移、増殖、浸潤または血管新生、歯周病、タンパク尿、アルツハイマー病、多 発性硬化症、冠状動脈血栓症および骨疾患がある。またそのような組成物の調製 法、異常なマトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連する病理的症状を治療 するための方法が企図される。このような病状を治療するのに有効な企図される プロセスは、そのような症状に関連するメタロプロテアーゼの選択的阻害により 、正常な体の機能にとってその活性が必要であるかまたは好ましい他のプロテア ーゼの阻害から生じる副作用が最小である。 従って簡単に説明すると本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬剤学 的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩、ならびに式Ｉの化合物または式Ｉ の化合物の薬剤学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩の薬剤組成物に関 し、またそのような症状を罹っている宿主に有効量のマトリックスメタロプロテ イナーゼインヒビターを投与することを含んでなる病的マトリックスメタロプロ テイナーゼ活性に関連する症状の治療法に関する。 本発明は、式Ｉ： ［式中、ｎは整数０、１、または２であり； Ｗは、独立に−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、−ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）_zＲ⁷（ここでｚはゼロ、１、 または２である）、−ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁸、−ＮＲ⁹ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、および−ＮＲ¹¹ Ｒ¹²よりなる群から選択され； Ｒ¹は、シクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり； Ｒ²は、水素（ヒドリド）、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アロイルアルキル、およ びヘテロアロイルアルキル基、−（ＣＨ₂）_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または−（ＣＨ₂）_x −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここでｘはゼロから６までの整数である）よりなる群か ら選択され； Ｒ³は、水素（ヒドリド）、アルキル、アリール、アラルキル、チオアルキル 、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アルコキシアルコキシアルキル、トリフ ルオロメチルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニ ルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシク ロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリー ルチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル基、または上記チオ含有基の任意 のもののスルホキシドもしくはスルホン、−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²基 （ここでｘは０から６までの整数である）、および−（ＣＨ₂）_y−Ｗ基（ここで ｙは１から６までの整数であり、Ｗは上記で定義したものである）よりなる群か ら選択され； またはＲ²とＲ³はこれらが結合している原子鎖と一緒に３〜８員環を形成し； Ｒ⁴は、水素（ヒドリド）またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； Ｒ⁵は、水素（ヒドリド）またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； Ｒ⁶は、水素（ヒドリド）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル 、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル 基、および−（ＣＨ₂）_X−ＮＲ¹¹Ｒ¹²基（ここでｘはゼロから６までの整数であ る）よりなる群から選択される］の化合物に関する。Ｒ⁶のアリールまたはヘテ ロアリール基は、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、シア ノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、および−（ＣＨ₂ ）_X−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここでｘはゼロから６までの整数である）、ト リフルオロメチル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、チオ、アルキル スルホニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホンアミノ、 アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルチオアルキルまたはアル キルチオよりなる群から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で随時置 換（非置換または置換）され； ａ）またはＲ⁵とＲ⁶はこれらが結合している原子鎖と一緒に、置換または非置 換の５〜７員環の環状アミドまたはイミドを形成し； ｂ）またはＲ⁵とＲ⁷はこれらが結合している原子鎖と一緒に、置換または非置 換の５〜７員環の環状スルホンアミドを形成し； Ｒ⁷は、Ｒ⁶とアルキルよりなる群から選択され； Ｒ⁸とＲ⁹は、Ｒ⁶とアルキルよりなる群から独立に選択されるか、またはＲ⁸と Ｒ⁹は記載の窒素原子と一緒に、酸素、窒素またはイオウであるゼロまたは１つ のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成し； Ｒ¹¹とＲ¹²は、水素（ヒドリド）、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アラルカノイル 、およびヘテロアラルカノイル基よりなる群から独立に選択されるか、またはＲ¹¹ とＲ¹²は一緒に５〜８員環ヘテロシクロもしくはヘテロアリール環を形成し； および Ｒ¹³は、水素（ヒドリド）またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である。 本発明はまた、式II： ［式中、ｍは１から６までの整数であり； Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ¹³は上記意味を有し； Ｒ⁴は、上記のように水素（ヒドリド）またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり； またはＲ⁴と−（ＣＨ₂）_x−ＷのＷはこれらが結合している原子鎖とともに４ 〜８員環を形成する］の化合物に関する。 本発明の別の具体例は、式III： （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、およびＲ¹³は上記したものである）の化合物に関 する。 本発明の１つの具体例は、式IV： （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、およびＲ¹³は上記したものである）の化合物に関 する。 本発明のさらなる具体例は、式Ｖ： （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、およびＲ¹³は上記で定義したものである）の化合 物に関する。 本発明のさらに別の具体例は、式VI：（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ｒ⁹、およびＲ¹³は上記で定義したものである） の化合物に関する。 本発明のさらに別の具体例は、式VII： （式中、ｎ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ¹³は上記で定義したものである ）の化合物に関する。 Ｒ¹⁴は、ヒドリド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アリールア ルキル、置換アリールアルキル、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、ア ラルカノイル、アロイル、およびヘテロシクリルカルボニル基よりなる群から選 択される。Ｒ¹⁴は、好ましくはヒドリド基（この場合式VIIの化合物は式Ｉの化 合物になる）であるか、またはアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アラ ルカノイル、アロイル、およびヘテロシクリルカルボニル基のようなアシル基で ある。 企図される化合物は、アルファ位置に不斉炭素原子を含有するため、各化合物 のエナンチオマー（ｄと１またはＲとＳ）型が存在する。企図されるエナンチオ マー化合物の特に好適な立体配置は、以下の式IAとVIIA（式中、Ｒ³はヒドリド であり、記載はしてなく、Ｗ、ｎ、記載のＲ基は上記したものである）に一般的 に示す。 上記式において、通常の立体化学におけるように破線は頁の平面の下に伸びる 結合を意味し、くさび形の実線は頁の平面の上に伸びる結合を意味する。 本明細書において「アルキル」という用語は、単独または組合せで、１〜約１ ２個、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキ ル基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン チル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどがある。「アルケニル」という用語 は、単独または組合せで、１つまたはそれ以上の２重結合と２〜約１２個、好ま しくは２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味 する。適切なアルケニル基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３ −プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１、４−ブタジエニル、１−ブテニル 、２−ブテニル、３−ブテニル、デセニルなどがある。「アルキニル」という用 語は、単独または組合せで、１つまたはそれ以上の３重結合と２〜約１２個、好 ましくは２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖の炭化水素基を意味する。アル キニル基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１ −ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどがある。 「カルボニル」という用語は、単独または組合せで、ＯＣ（＝Ｏ）−基（式中 、残りの２つの結合（価）は独立に置換することができる）を意味する。「チオ ール」または「スルフヒドリル」という用語は、単独または組合せで、−ＳＨ基 を意味する。「チオ」または「チア」という用語は、単独または組合せで、チア エーテル基（すなわち、エーテル酸素がイオウ原子で置換されたエーテル基）を 意味する。 「アミノ」という用語は、単独または組合せで、アミンまたは−ＮＨ₂基を意 味し、一方モノ置換アミノという用語は、単独または組合せで、置換アミン−Ｎ （Ｈ）（置換）基（ここで１つの水素原子は置換基で置換されている）を意味し 、２置換されたアミンは−Ｎ（置換基）₂（ここで、アミノ基の２つの水素原子 は独立に選択された置換基で置換されている）を意味する。アミン、アミノ基お よびアミドは、アミノ窒素の置換の程度に依存して、一級（Ｉ°）、二級（II° ）、または三級（III°）、または非置換、モノ置換またはジ置換と呼ぶことが できるクラスである。四級アミン（IV°）は、陽性に荷電した４つの置換基（− Ｎ（置換基）₄）を有し対イオンを伴う窒素を意味し、Ｎ−オキシドは１つの置 換基が酸素であることを意味し、この基は（−Ｎ⁺（置換基）₃−Ｏ^-）（すなわ ち、電荷は内部で補償されている）として表される。 「シアノ」という用語は、単独または組合せで、−Ｃ−３重結合−Ｎ（−ＣＮ ）基を意味する。「アジド」という用語は、単独または組合せで、−Ｎ−２重結 合−Ｎ−２重結合−Ｎ（−Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）基を意味する。 「ヒドロキシル」という用語は、単独または組合せで、−ＯＨ基を意味する。 「ニトロ」という用語は、単独または組合せで、−ＮＯ₂基を意味する。 「アゾ」という用語は、単独または組合せで、−Ｎ＝Ｎ−基（ここで、末端位 置の結合は独立に置換される）を意味する。「ヒドラジノ」という用語は、単独 または組合せで、−ＮＨ−ＮＨ−基（ここで、残りの２つの結合（価）は独立に 置換される）を意味する。ヒドラジノ基の水素原子は置換基で独立に置換するこ とができ、窒素原子は酸付加塩を形成するかまたは四級化してもよい。 「スルホニル」という用語は、単独または組合せで、−Ｓ（＝Ｏ）₂−基（残 りの２つの結合（価）は独立に置換することができる）を意味する。「スルホキ シド」という用語は、単独または組合せで、−Ｓ（＝Ｏ）₁−基（残りの２つの 結合（価）は独立に置換することができる）を意味する。「スルホニルアミド」 という用語は、単独または組合せで、−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｎ＝基（残りの３つの結 合（価）は独立に置換することができる）を意味する。「スルフィンアミド」と いう用語は、単独または組合せで、−Ｓ（＝Ｏ）₁Ｎ＝基（残りの３つの結合（ 価）は独立に置換することができる）を意味する。「スルフェンアミド」という 用語は、単独または組合せで、−Ｓ−Ｎ＝基（残りの３つの結合（価）は独立 に置換することができる）を意味する。 「アルコキシ」という用語は、単独または組合せで、アルキルエーテル基（ア ルキルという用語は上記で定義したものである）を意味する。適切なアルキルエ ーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ −ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある 。「シクロアルキル」という用語は、単独または組合せで、約３〜約８個の炭素 原子を含有しかつ環状であるアルキル基を意味する。「シクロアルキルアルキル 」という用語は、約３〜約８個、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含有する シクロアルキル基で置換された上記で定義したアルキル基を意味する。このよう なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシルなどがある。 「アリール」という用語は、単独または組合せで、アルキル、アルコキシ、ハ ロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロなどから選択される１つまたはそれ以上の 置換基を随時有するフェニル、インデニルまたはナフチル基を意味し、例えばフ ェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェ ニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 １−ナフチル、２−ナフチルなどがある。「アラルキル」という用語は、単独ま たは組合せで、１つの水素原子が上記で定義したアリール基（例えば、ベンジル 、２−フェニルエチルなど）で置換された、上記で定義したアルキル基を意味す る。「アラルコキシカルボニル」という用語は、単独または組合せで、式−Ｃ（ Ｏ）−Ｏ−アラルキルの基（ここで「アラルキル」という用語は上記の意味を有 する）を意味する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニ ルである。「アリールオキシ」という用語は、式アリール−Ｏ−の基（ここで、 アリールという用語は上記の意味を有する）を意味する。置換芳香環スルホンア ミド、置換アミド芳香環スルフィンアミドまたは置換アミド芳香環スルフェンア ミドのような組合せ中の「芳香環」という用語は、上記で定義したアリールまた はヘテロアリールを意味する。 「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」という用語は、単独または組 合せで、アルキルカルボン酸から得られるアシル基を意味し、その例としては、 アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどがある 。「シクロアルキルカルボニル」という用語は、モノサイクリックまたは橋かけ シクロアルキルカルボン酸から得られるアシル基、例えば、シクロプロパンカル ボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニルなどを、または例 えばアルカノイルアミノで随時置換されたベンゼン縮合単環式シクロアルキルカ ルボン酸から得られるアシル基、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２− ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイ ルを意味する。「アラルカノイル」または「アラルキルカルボニル」という用語 は、アリール置換アルキルカルボン酸から得られるアシル基、例えばフェニルア セチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチ リル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、３−アミノ ヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイルなどを意味する。 「アロイル」または「アリールカルボニル」という用語は、芳香族カルボン酸 から得られるアシル基を意味する。そのような基の例には、芳香族カルボン酸、 随時置換された安息香酸またはナフトエ酸、例えば４−クロロベンゾイル、４− カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナ フトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２ナフトイル、６−（ベンジルオ キシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３ −ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナ フトイルなどがある。 ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリ ルアルコキシカルボニル、またはヘテロシクリルアルキル基などのヘテロシクリ ル（ヘテロシクリロ）またはヘシクロアルキル部分は、窒素、酸素およびイオウ から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する、飽和または部分的 に不飽和の単環式、二環式または三環式複素環であり、これは、ハロゲン、アル キル、アルコキシ、オキソ基により１つまたはそれ以上の炭素原子上で随時置換 された、および／またはアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ア リールもしくはアリールアルキルにより二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上 で随時置換された、またはオキシドにより三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上 で随時置換され、かつ炭素原子を介して結合している。３つの置換基を有する三 級窒素原子はまた、Ｎ−オキシド（＝Ｎ（Ｏ）−）基を形成することができる。 ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘアラルコキシカル ボニル基などのヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を含有する芳香族単環式、二 環式または三環式複素環であり、ヘテロシクリルの定義に関して上記で定義した ように随時置換されている。このようなヘテロシクリルおよびヘテロアリール基 の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモ ルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾリル４−イル、１−ベ ンジルオキシカルボニルーイミダゾール−４−イル、ピラゾリル、ピリジル、ピ ラジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、トリアゾリ ル、オキサゾリル、オキサジアゾイル、チアゾリル、チアジアゾイル、インドリ ル（例えば、２−インドリル、キノリニル、（例えば、２−キノリニル、３−キ ノリニル、１−オキシド−２−キノリニル）、イソキノリニル（例えば、１−イ ソキノリニル、３−イソキノリニル）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１， ２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノ リニル）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカルボニル、 ベンゾチオフェニル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリルなどが ある。 「シクロアルキルアルコキシカルボニル」という用語は、式シクロアルキルア ルキル−Ｏ−ＣＯＯＨのシクロアルキルアルコキシカルボン酸（ここでシクロア ルキルアルキルは上記意味を有する）から得られるアシル基を意味する。「アリ ールオキシアルカノイル」という用語は、式アリール−Ｏ−アルカノイル（ここ でアリールとアルカノイルは上記意味を有する）のアシル基を意味する。「ヘテ ロシクリルオキシカルボニル」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−ＣＯＯＨ（ ここでヘテロシクリルは上記で定義したものである）から得られるアシル基を意 味する。「ヘテロシクリルアルカノイル」という用語は、ヘテロシクリル置換ア ルカンカルボン酸（ここでヘテロシクリルは上記意味を有する）から得られるア シル基である。「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」という用語は、ヘテ ロシクリル置換アルカン−Ｏ−ＣＯＯＨ（ここでヘテロシクリルは上記意味を有 する）から得られるアシル基を意味する。「ヘテロアリールオキシカルボニル」 という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨ（ここでヘテロアリールは上記意 味を有する）により表されるカルボン酸から得られるアシル基を意味する。 「アミノカルボニル」という用語は、単独または組合せで、アミノ置換カルボ ン酸から得られるカルボニル（カルバモイル）基を意味し、ここでアミノ基は、 水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル基などから選択される置換基を含有する一級、二級、または三級アミノ基で もよい。「アミノアルカノイル」という用語は、アミノ置換アルカンカルボン酸 から得られるアシル基を意味し、ここでアミノ基は、水素、アルキル、アリール 、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選択される 置換基を含有する一級、二級、または三級アミノ基でもよい。 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。 「ハロアルキル」という用語は、上記で定義した意味を有するアルキル基を意味 し、ここで１つまたはそれ以上の水素はハロゲンで置換される。このようなハロ アルキル基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフ ルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどがあ る。パーフルオロアルキルという用語は、各水素がフッ素原子で置換されている アルキル基を意味する。このようなパーフルオロアルキル基の例には、上記トリ フルオロメチル以外に、パーフルオロブチル、パーフルオロイソプロピル、パー フルオロドデシル、およびパーフルオロデシルがある。好適な実施態様の説明 本発明において、いくつかの新規置換芳香族スルホンアミドヒドロキサム酸化 合物が、結合組織の無制御なまたは病理的破壊に関連すると考えられているマト リックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害に有効であることが発見された。 さらに詳しくは、これらの置換芳香環スルホンアミドヒドロキサム酸、置換芳香 環スルフィンアミドヒドロキサム酸化合物または置換芳香環スルフェンアミドヒ ドロキサム酸化合物は、異常な量または濃度で存在または生成すると組織に対し て特に破壊的であると考えられているコラゲナーゼIII型（ＭＭＰ−１３）の阻 害に有効であることが見いだされた。さらに、これらの新規なイオウ−窒素結合 化合物の多くは、ＭＭＰ−１３および／または疾患症状に関連する他のＭＭＰの 阻害において選択的であり、正常な体の機能（例えば、組織ターンオーバーや修 復）に必須のコラゲナーゼまたは他の亜鉛プロテアーゼを過剰に阻害しないこと が発見された。さらに詳しくは本発明の置換−アリール−または置換−ヘテロア リール−スルホンアミドヒドロキサム酸の多くは、ＭＭＰ−１３に対して選択的 であり、ＭＭＰ−１に対しては限定的なまたは最小の作用を示すことが見いださ れた。 表１〜表８および例１〜例１５に、いくつかのシリーズの好適なクラスの化合 物を示す。 治療プロセス 病的マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する症状を有する宿主哺乳動 物を治療するプロセスもまた企図される。このプロセスは、このような症状を有 する哺乳動物宿主に、本明細書に記載されるメタロプロテアーゼインヒビターを ＭＭＰ酵素阻害有効量で投与することからなる。複数回の反復投与の利用が特に 企図される。 企図されるインヒビター化合物は、病的マトリックスメタロプロテアーゼ活性 に関連する症状を有する、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウマ、霊長類（例え ば、サル、チンパンジーまたはヒト）に使用される。 また、ＴＮＦ−αコンベルターゼのようなメタロプロテアーゼの活性に影響さ れうる病状の治療における、企図されるメタロプロテアーゼインヒビター化合物 の同様な使用が企図される。このような病状の例には、ショックと敗血症の急性 期応答、凝固応答、出血と心血管作用、発熱と炎症、食欲不振と悪液質がある。 病的マトリックスメタロメタロプロテイナーゼ活性に関連する病状の治療にお いて、無機または有機酸に由来するアミン塩の形態で、企図されるＭＭＰインヒ ビター化合物を適宜使用することができる。酸性塩の例は、以下のものを含むが これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、ア スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショ ウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピ オン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩 、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン 酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、 ３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コ ハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、メシラートおよびウンデカ ン酸塩。 また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロ ピル、およびブチルのような、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）；硫酸ジメ チル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化 およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびドデシルのような長鎖（Ｃ₈ 〜Ｃ₂₀）ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化ア ラルキル；および水溶性を向上させる他の物質により四級化することができる。 必要に応じて、こうして水溶性もしくは脂溶性または水分散性もしくは油分散性 生成物が得られる。この塩は、塩基性化合物を所望の酸と合わせることにより形 成される。 酸である本発明に有用な他の化合物も塩を形成することができる。例としては 、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属 もしくはアルカリ土類金属、または有機塩基もしくは塩基性第四級アンモニウム 塩との塩を含む。 ある場合にこの塩は、本発明の化合物の単離、精製または分割における補助と して使用することもできる。 単一または分割用量のＭＭＰ酵素阻害有効量で、宿主哺乳動物に投与される総 一日用量は、例えば一日に約０．００１〜約３０mg/kg体重の量、そしてさらに 一般的には約０．０１〜約１０mgであってよい。投与単位組成物は、このような 量または一日用量を構成するその約数を含有してよい。適切な用量は、一日に複 数回の小分け用量で投与することができる。薬剤の処方者がそのような投与法を 望むのであれば、一日に複数回の用量を用いて総一日用量を増加させることもで きる。 本発明の化合物および／または組成物による症状を治療するための用法用量は 、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食餌および健康状態；疾患の重篤度；投与 経路；使用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態および毒性プロフィール のような薬理学的理由；薬剤送達システムを利用するかどうか；および本化合物 が複合製剤の一部として投与されるかどうかということを含む、種々の要因によ り選択される。すなわち実際に利用される用法用量は、広範に変化させることが でき、そのため上記の好ましい用法用量から逸脱してもよい。 本発明において有用な化合物は、薬剤組成物として処方することができる。次 にこのような組成物は、必要に応じて、従来の非毒性の薬剤学的に許容される担 体、補助剤、および賦形剤を含有する投与単位処方として、経口的に、非経口的 に、吸入用スプレーにより、直腸内に、または局所的に投与することができる。 局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用を含 んでもよい。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈 内、筋肉内、胸骨内注射、または注入法を含む。薬剤の処方は、例えば、ジョン ・イー・フーバー（Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．）、レミントンの製剤科学（ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ） 、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、イーストン、ペ ンシルバニア州；１９７５年およびエイチ・エイ・リバーマン（Ｌｉｂｅｒｍａ ｎ，Ｈ．Ａ．）とエル・ラックマン（Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．）編、製剤の投与剤 型（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ） 、マーセル・ デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１ ９８０年に考察されている。 注射製剤（例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤）は、適切な分散剤ま たは湿潤剤と懸濁化剤を使用して公知の技術により処方することができる。無菌 注射製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤のような非毒性の非 経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の、無菌注射液剤または懸濁剤であって もよい。利用可能な許容しうる賦形剤と溶媒には、水、リンゲル液、および等張 性塩化ナトリウム溶液がある。さらに溶媒または懸濁媒体として無菌の不揮発性 油が従来から利用されている。この目的のために合成モノ−またはジグリセリド を含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらにオレイン酸の ような脂肪酸を注射製剤において使用することができる。ジメチルアセトアミド 、イオン性および非イオン性洗浄剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコール を使用することができる。上で考察されるような溶媒と湿潤剤との混合物も有用 である。 薬剤の直腸内投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり 、そのため直腸内で融解して薬剤を放出するココアバター、合成モノ−、ジ−ま たはトリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコールのような適切な非刺 激 性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。 経口投与のための固体投与剤型は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆 粒剤を含む。このような固体投与剤型では本発明の化合物は、普通は記載の投与 経路に適した１つまたはそれ以上の補助剤と組合せられる。経口投与される場合 本化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、 セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ ム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼ ラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および ／またはポリビニルアルコールと混合して、次に便利な投与のために錠剤化また はカプセル化することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散剤で提供することができるよ うに、制御放出製剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には 、投与剤型はまた、クエン酸ナトリウム、炭酸または重炭酸マグネシウムまたは カルシウムのような、緩衝化剤を含んでもよい。錠剤と丸剤は、さらに腸溶性コ ーティングで調製することができる。 治療目的のために、非経口投与用の製剤は水性または非水性の等張性無菌注射 用の液剤または懸濁剤の形態であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口 投与用製剤における使用が言及された１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を 含む無菌粉末または顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチ レングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油 、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種 々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤および投与の様式は、製剤分野 において充分かつ広範に知られている。 経口投与用の液体投与剤型は、水などの、当該分野において普通に使用される 不活性希釈剤を含有する薬剤学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤 、およびエリキシル剤を含んでよい。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤 および懸濁化剤、および甘味料、香味料、および芳香料のような補助剤をも含ん でよい。 担体物質と組合せて単回投与剤型を製造することができる活性成分の量は、治 療される哺乳動物宿主および投与の特定の様式に応じて変化する。 上記プロセスにより投与される本発明の、ある種のスルホンアミド、スルフィ ンアミドまたはスルフェンアミド化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグ として提供することができる。プロドラッグは、インビボまたはインビトロで生 物学的システムにより活性な誘導体に化学変換することができる薬剤である。プ ロドラッグは、本発明の他の薬剤化合物と本質的に同じ方法で投与される。プロ ドラッグの例は、構造的にＲ¹⁴がアシルである式VIIの化合物に対応する。有用な化合物の調製 本発明の個々の化合物に明白に含まれるのは、表１〜８のヒドロキサム酸化合 物のそれぞれに対応するカルボン酸化合物である。このような各カルボン酸化合 物は、カルボン酸が、ヒドロキサム酸のＨＯ−ＮＨ−基と同じ構造中の位置に− ＯＨ基を含有することを除いて、表の対応するヒドロキサム酸化合物について記 載される構造を有する。すなわち、本発明は具体的には、表１の例４〜１７；表 ２の例１８〜３１；表３の例３２〜４５；表４の例４６〜５９；表５の例４〜３ ０３；表６の例３０４〜５６３；表７の例５６４〜７６３；および表８の例７６ ４〜１０４３のそれぞれに対応するカルボン酸化合物を含む。本発明はまた、具 体的には本明細書に後述される実施例１〜４のそれぞれに対応するカルボン酸化 合物を含む。 反応工程図ＩとIIIおよび反応工程図１、２、４、５、６、および７には、本 発明の化合物の調製に有用な化学変換の例を伴う手順を例示する。本明細書にお いて検討された全ての反応を伴うこれらの合成は、必要であれば窒素またはアル ゴンのような乾燥不活性雰囲気下で行うことができる。当業者に公知の選択され る反応は、乾燥空気のような乾燥雰囲気下で行うことができるが、一方他の合成 工程（例えば、水性酸性又は塩基性のエステルまたはアミド加水分解）は、実験 室空気下で行うことができる。 すなわち、一般に出発物質と反応条件の選択は、当業者には周知のように変化 させることができる。必要に応じて変化させることができるため、通常、単一セ ットの条件で制限しない。条件はまた、必要であれば小規模製造または大規模製 造のような具体的な目的に合わせるように選択される。いずれの場合にも、安全 性が低いかまたは環境的に信頼性が少ない材料または試薬の使用を最小にする。 このような望ましくない材料の例は、ジアゾメタン、ジエチルエーテル、重金属 塩、硫化ジメチル、クロロホルム、ベンゼンなどである。 反応工程図１は、保護または未保護のＮ置換アルファアミノ酸から式Ｉの化合 物への変換を示す。アミノ酸は、アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、テトラヒドロピラニルなど）またはアリールアルキルエステ ル（例えば、ベンジル）のようなＰ基により保護してもよい。スルホニル、スル フィニルまたはスルフェニルクロリドでこのアミンを処理すると、対応するアミ ドが得られる。普通は塩基を使用して酸塩化物から放出されるＨＣｌを不活化す るが、この塩基はスルホニルクロリドとは反応しないものである（すなわち、ア ンモニア、第一級または第二級アミンは普通使用されない）。使用可能な塩基の 例は、例えば金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウムま たはマグネシウム）、酸化物（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カル シウムまたはマグネシウムの酸化物）、金属炭酸塩（例えば、ナトリウム、カリ ウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩）、金属重炭酸塩（例 えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム）、第一級、第二級または第三級 有機アミン（例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、アルキルアリ ールアルキルアミン、複素環アミンまたはヘテロアリールアミン）、水酸化アン モニウムまたは水酸化第四級アンモニウムを含む。非限定的な例として、このよ うなアミンは、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、 メチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジ メチルベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチ ルピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、１，１，５，５−テトラメチルピペリジ ン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、テトラメチルエチレンジア ミンなどを含んでよい。通常アミンと水から作られる水酸化アンモニウムの非限 定的な例は、水酸化アンモニウム、水酸化トリエチルアンモニウム、水酸化トリ メチルアンモニウム、水酸化メチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化トリベ ンジルアンモニウム、水酸化ジメチルベンジルアンモニウム、水酸化モルホリニ ウム、水酸化Ｎ−メチルモルホリニウム、水酸化Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジニ ウム、水酸化Ｎ−エチルピペリジニウムなどを含んでよい。非限定的な例として 水酸化第四級アンモニウムは、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラ メチルアンモニウム、水酸化ジメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化ベン ジルメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化メチルジアザビシクロノニルア ンモニウム、水酸化メチルトリベンジルアンモニウム、水酸化Ｎ，Ｎ−ジメチル モルホリニウム、水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピペラゼニウム、お よび水酸化Ｎ−エチル−Ｎ’−ヘキシルピペリジニウムなどを含んでよい。水素 化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウ ムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネ シウムエトキシド、ナトリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミドなどのよ うな金属水素化物、アミドまたはアルコラートもまた、適切な試薬になりうる。 アルキルまたはアリールリチウム試薬（例えば、メチル、フェニルまたはブチル リチウム）、グリニャール試薬（例えば、臭化メチルマグネシウムまたは塩化メ チルマグネシウム）、有機カドウム（ｃａｄｉｕｍ）試薬（例えば、ジメチルカ ドウム）などのような有機金属脱保護剤もまた、塩形成を起こすか、または反応 を触媒するための塩基として作用しうる。水酸化第四級アンモニウムまたは 混合塩もまた、相間移動カップリングを促進するか、または相間移動試薬として 作用するのに有用である。 反応工程図１の最初の反応では、混合溶媒ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏの使用も例示した。 これは１つの溶媒系であるが他のものも有用であろう。例えば反応媒体は、単一 溶媒であるか、同じかまたは異なる種類の混合溶媒からなっているか、または単 一もしくは混合溶媒系中の試薬として作用してもよい。溶媒は、プロトン性、非 プロトン性または双極性非プロトン性であってもよい。プロトン性溶媒の非限定 的な例は、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性エタノールまたは純度９５％もし くは無水エタノール、イソプロパノールなどを含んでよい。典型的な非プロトン 性溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエ ーテル（エーテル）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族（ 例えば、キシレン、トルエン、またはベンゼン）、酢酸エチル、酢酸メチル、酢 酸ブチル、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、ヘキ サン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサンなどを含む。双極性非プロトン 性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ ）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン などのような化合物を含む。 通常アミンと水から作られる水酸化アンモニウムの非限定的な例は、水酸化ア ンモニウム、水酸化トリエチルアンモニウム、水酸化トリメチルアンモニウム、 水酸化メチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化トリベンジルアンモニウム、 水酸化ジメチルベンジルアンモニウム、水酸化モルホリニウム、水酸化Ｎ−メチ ルモルホリニウム、水酸化Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジニウム、水酸化Ｎ−エチ ルピペリジニウムなどを含んでよい。非限定的な例として、水酸化第四級アンモ ニウムは、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム 、水酸化ジメチルジイソプロピルアンモニウム、水酸化ベンジルメチルジイソプ ロビルアンモニウム、水酸化メチルジアザビシクロノニルアンモニウム、水酸化 メチルトリベンジルアンモニウム、水酸化Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリニウム、水 酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルピペラゼニウム、および水酸化Ｎ−エチ ル−Ｎ’−ヘキシルピペリジニウムなどを含んでよい。水素化カルシウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリ ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、 ナトリウムアミド、カリウムジイソプロビルアミドなどのような金属水素化物、 アミドまたはアルコラートもまた適切な試薬になりうる。アルキルまたはアリー ルリチウム試薬（例えば、メチル、フェニルまたはブチルリチウム）、グリニャ ール試薬（例えば、臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウム）、 有機カドウム試薬（例えば、ジメチルカドウム）などのような有機金属脱保護剤 もまた塩形成を起こすか、または反応を触媒するための塩基として作用しうる。 水酸化第四級アンモニウムまたは混合塩はまた、相間移動カップリングを促進す るか、または相間移動試薬として作用するのに有用である。 反応工程図１の最初の反応では、混合溶媒ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏの使用も例示した。 これは１つの溶媒系であるが、他のものも有用であろう。例えば、反応媒体は、 単一溶媒であるか、同じかまたは異なる種類の混合溶媒からなっていても、また は単一または混合溶媒系中の試薬として作用してもよい。溶媒は、プロトン性、 非プロトン性または双極性非プロトン性であってもよい。プロトン性溶媒の非限 定的な例は、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性エタノールまたは純度９５％ま たは無水エタノール、イソプロパノールなどを含んでよい。典型的な非プロトン 性溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエ ーテル（エーテル）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族（ 例えば、キシレン、トルエン、またはベンゼン）、酢酸エチル、酢酸メチル、酢 酸ブチル、トリクロロエタン、塩化メチレン、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、ヘキ サン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサンなどを含む。双極性非プロトン 性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ ）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン などのような化合物を含む。 溶媒としてまたは混合溶媒系の一部として使用可能な試薬の非限定的な例は、 有機または無機の一塩基酸もしくは多塩基酸または一酸塩基もしくは多酸塩基（ 例えば、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルア ミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン 、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）、エステルまたはアミドを形 成するためのアルコール、アンモニアまたはアミンなどを含む。 種々の合成中の多くの反応において酸が使用される。反応工程図１では、ＴＨ Ｐ保護基を脱離して式Ｉのヒドロキサム酸を生成させる酸の使用を例示している 。この酸は、有機もしくは無機の一塩基、二塩基または三塩基酸であってよい。 酸の例は、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、臭化水素酸 、フッ化水素酸、炭酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタン スルホン酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸 、ベンゼンスルホン酸、２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸 、ニトロ安息香酸、ジニトロ安息香酸、トリニトロ安息香酸などを含む。これら はまた、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、五フッ化アンチモンなどのような 、ルイス酸であってもよい。この型の反応における好ましい溶媒はアルコールま たは水を伴うジオキサンであるが、１つの成分がプロトン性溶媒であるほとんど すべての溶媒系を利用することもできる。 反応工程図Ｉでは、エステルまたはアミドとして保護されたカルボン酸から、 Ｏ−アリールアルキルエーテルまたはＯ−シクロアルコキシアルキルエーテル基 のようなヒドロキサム酸誘導体への変換を例示する。詳細には、この反応工程図 ではヒドロキシルアミン上の保護基はＴＨＰ基である。ヒドロキシルアミンが使 用される場合には、エステルまたはアミドを、室温またはそれ以上で上記したよ うな通常プロトン性かまたは部分的にプロトン性の溶媒中で、１つまたはそれ以 上の塩酸ヒドロキシルアミンの同等物を用いて処理することにより、直接ヒドロ キサム酸が得られる。この交換反応は、追加の酸の添加により、さらに触媒反応 を引き起こすことができる。あるいは、溶媒として使用されるアルコールの塩な どの塩基（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）を使用して、塩酸ヒ ドロキシルアミンからその場でヒドロキシルアミンを形成することができ、これ を、エステルまたはアミドと交換することができる。上記のように交換は、テト ラヒドロピラニル−ヒドロキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ₂）、ベンジルヒドロキシ ルアミン（ＢｎＯＮＨ₂）などのような保護ヒドロキシルアミンにより行うこと ができ、この場合テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはベンジル（Ｂｎ）ヒド ロキサム酸誘導体である反応工程図１に示されるような化合物が、生成物である 。所望であれば、例えば分子の別の部分におけるさらなる変換の後または貯蔵の 後に、保護基の脱離は上記のようなＴＨＰ基の酸加水分解または水素と金属触媒 （例えば、パラジウム、白金、パラジウム担持炭素またはニッケル）によるベン ジル基の還元脱離のような、当該分野で周知の標準法により行われる。 Ｐが水素である場合、すなわち中間体がカルボン酸である場合、標準的カップ リング反応を使用することができる。例えばこの酸は、酸塩化物、混成無水物ま たは活性化エステルに変換し、非競合塩基の存在下でヒドロキシルアミンまたは 保護ヒドロキシルアミンにより処理して、窒素アシル化化合物にすることができ る。これは、上記の生成物と同じものである。この種類のカップリングは、当該 分野および特にペプチドおよびアミノ酸化学に関する分野において周知である。 反応工程図IIは、保護または非保護アミノ酸から出発する式Ｉの化合物の別の 可能な合成法を例示している。アミノ基のスルホニル化は上記のように行って、 スルホンアミドII−Ｂが生成される。この化合物は第二級スルホンアミドであり 、それ自体は酸性でありＲ²基によりアルキル化することができる。当該分野で 周知のアルキル化は、塩基によるスルホンアミドの処理により対応するアニオン を形成し、求電子試薬を加えそしてＳＮ₂反応を進行させることによって、行う こ とができる。求電子体は、ハロゲン誘導体、スルホン酸エステル、エポキシドな どを含む。反応工程図Ｉに関して説明される塩基と溶媒は、この反応工程図にも 応用可能である。好適な塩基は、求電子体との競合が最小になるように障害され ている塩基である。追加の好ましい塩基は、金属水素化物、アミドアニオンまた はブチルリチウムのような有機金属塩基である。説明した溶媒、溶媒混合物また は溶媒／試薬混合物は満足できるものであるが、アセトン、アｔトニトリル、Ｄ ＭＦなどのような非プロトン性または双極性非プロトン性溶媒が、好ましい種類 の例である。 反応工程図IIIでは、本発明の化合物を調製するためのスルホニルクロリド試 薬、特にニトロベンゼンスルホニルクロリドの使用の可能性を例示している。こ の試薬は例示のためのものであり、限定するものまたは必要とされると考えては ならないことに注意されたい。アミノ酸とのカップリング、および必要であれば カップリング生成物のアルキル化後、ニトロスルホンアミドを還元して有用なア ミノ化合物を得ることができる。アミノ基は、所望であればアルキル化すること ができる。また、アロイルクロリド、ヘテロアリールまたは他のＲ⁶アミンカル ボニル形成剤によりアシル化して、本発明の−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_n −化合物を形成することができる。アミノスルホンアミドは、反応工程図IVに 示される炭酸エステルクロリド、反応工程図Ｖまたは反応工程図VIIに示される スルホニルクロリドまたは反応工程図VIに示されるカルバモイルクロリドまたは イソシアネートと反応させて、本発明の対応するカルバメート、スルホンアミド 、または尿素を生成することができる。この型のアミンのアシル化は、当該分野 において周知であり、試薬も周知である。通常これらの反応は、非プロトン性溶 液中で不活性または／および乾燥雰囲気下で約４５℃〜約−１０℃で行われる。 スルホニルクロリド、酸塩化物または塩化カルボニル試薬と共に、１当量の非競 合塩基が通常使用される。このアシル化工程後、本発明のヒドロキサム酸生成物 の合成は、反応工程図Ｉおよび反応工程図IIに関して上記のように進行させるこ とができる。 反応工程図II〜VIではまた、ニトロベンゼンスルホンアミドを還元するアミノ スルホンアミドの生成の可能性を例示する。ニトロ基からアミンへの還元は当該 分野において周知であり、好適な方法は水素化である。通常、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ 、Ｎｉなどのような金属触媒があり、炭素、炭酸バリウムなどのような追加の支 持体を含むかまたは含まない。溶媒は、必要に応じてプロトン性または非プロト ン性の純粋な溶媒または混合溶媒であってよい。還元は、大気圧〜数気圧で行う ことができ、大気圧〜約４０ポンド／平方インチ（psi）が好ましい。 反応工程図に略述されるように、本発明の化合物の調製において、他のスルホ ニルクロリド試薬も使用することができる。例としては、フルオロアリールもし くはフルオロヘテロアリールスルホニルクロリド、アジドアリールもしくはアジ ドヘテロアリールまたはアミド、カーボネート、カルバメートまたは尿素置換ア リールまたはヘテロアリールスルホニルクロリド試薬がある。例えば、アジドは 、金属触媒または金属キレート触媒とともに水素を使用するかまたは活性化水素 化物転移試薬を使用して、アミノ基に還元することができる。フルオロ置換スル ホン酸またはスルホンアミドは、アンモニアまたは第一級アミンのような求核体 で、必要であれば加圧下で処理して、アミノまたは置換（Ｒ５）アミノ基が与え られ、これを次に反応工程図IIIおよび反応工程図４〜７に略述されるように、 試薬と反応させることができる。 本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有してもよく、この ため光学異性体の形でさらにはそのラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在する ことができる。光学異性体は、当該分野において周知の従来法、例えば光学活性 酸または塩基で処理してジアステレオ異性体塩を形成させて、ラセミ混合物を分 割することにより入手することができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル 酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸 であり、次に結晶化によりジアステレオ異性体の混合物の分離、および続いてこ れらの塩から光学活性塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なる 方法は、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択されたキラルクロ マトグラフィーカラムを使用する。さらに別の利用可能な方法は、式Ｉの化合物 を、活性化型の光学活性な酸、光学活性ジオールまたは光学活性イソシアネート と反応させて、共有結合形のジアステレオ異性体分子（例えば、エステル、アミ ド、アセタール、ケタールなど）を合成する。合成されたジアステレオ異性体は 、従来法（例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華）により分離 し、次に加水分解してエナンチオマーとして純粋な化合物を提供することができ る。ある場合には、この化合物は、プロドラッグとして挙動することができるた め、患者への投与の前に加水分解して親の光学活性薬剤にする必要がない。式Ｉ の光 学活性化合物は、光学活性な出発物質を利用することにより同様に入手すること ができる。 ＭＭＰインヒビター化合物および誘導体さらには中間体に関して上記一般式の 企図される同等物は、これに対応しかつ同じ一般的性質を有する化合物（例えば 、その互変異性体）であり、そして種々のＲ基の１つまたはそれ以上が、本明細 書で定義される置換基の簡単な変化形である化合物（例えば、Ｒが、示されるよ りも高級のアルキル基である）である。さらに置換基が水素であるかまたは水素 であってもよい場合に、この位置の水素以外の置換基（例えば、ヒドロカルビル ラジカルまたはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび同様の官能基）の正確な化 学的性質は、これが、全体の活性および／または合成法に有害な影響を及ぼさな い限り、決定的に重要ではない。例えば、同じ炭素上の２つのヒドロキシル基、 ２つのアミノ基、２つのチオール基または２つの水素−ヘテロ原子基の混合物は 、保護なしではまたは誘導体としては安定でないことが知られている。 上記の化学反応は、一般に本発明の化合物の調製へのその最も広い適用に関し て一般に開示される。時により本反応は、開示される範囲に含まれる各化合物に 対して記載通りに適用することができないことがある。これが起きる化合物は、 当業者であれば容易に認識することができる。このような全ての場合にこの反応 は、当業者には公知の従来の修飾法（例えば、干渉基の適切な保護、従来の代替 試薬に変更、反応条件の慣例的な修飾など）によりうまく実施できるか、または 本明細書に開示されるかまたは従来法の他の反応が、本発明の対応する化合物の 調製に適用可能である。全ての調製法では、全ての出発物質は既知であるか、ま たは既知の出発物質から容易に調製可能である。発明を実施するための最良の形態 さらに説明しなくても当業者であれば、前述の説明を用いて本発明をその最大 限まで利用することができる。したがって、以下の好ましい具体的な実施態様は 、単に例示として理解すべきであり、決して開示の残りの部分を限定するものと 解釈してはならない。 例１．Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［［（４−ベンゾイルアミノ）−ベンゼンス ルホニル］［（４−エチルモルホリノ）アミノ］−３−メチルブタンアミド塩酸 塩 パートＡ：５℃で３当量のトリエチルアミンを含有するＴＨＦ／水の２：１混 合物（２００mL）中のＤ−バリン（１０．０ｇ）の撹拌溶液に、４−（ベンゾイ ルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリド（０．９当量）を加えて、反応物を室温 で一晩撹拌する。生じた混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、およ び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過して、真空下で濃縮し て、所望のＮ−［（４−ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル］−（Ｄ）−バ リンを粗生成物として得る。８０mLの無水トルエン中の粗生成物の酸（１０グラ ム）の溶液に、ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（４５mL ）を加えて、１００℃まで数時間加熱する。生じた冷却溶液をロータリー蒸発に より濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−［（ ４−ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル］−（Ｄ）−バリン、ｔｅｒｔ−ブ チルエステルが得られる。 パートＢ：パートＡからのｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０グラム）のジメ チルホルムアミド溶液（１００mL）に、塩酸４−（２−クロロエチル）−モルホ リン（１．３当量）と炭酸カリウム（３当量）を加える；この懸濁液を５時間７ ０℃に加熱する。生じた懸濁液を冷却し水（５００mL）で希釈して、酢酸エチル で抽出する。有機層を水（２×２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ mL）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過して濃縮し、所望 の生成物の２（Ｒ）−［［（４−ベンゾイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］［ （４−エチルモルホリノ）アミノ］−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルが得られ、 これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。 パートＣ：１００mLの無水ジクロロメタン中のパートＡからの２（Ｒ）−［［ （４−ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル］［（４−エチルモルホリノ）ア ミノ］−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル（４．０グラム）を−５℃に冷却して、 ２０分間反応フラスコ中に乾燥ＨＣｌガスをバブリングする。フラスコを密閉し て、３〜４時間かけて室温まで加熱する。ロータリーエバポレーターにより溶媒 を除去して、所望の酸（塩酸塩）の塩酸（２（Ｒ）−［［（４−ベンゾイルアミ ノ）ベンゼンスルホニル］［（４−エチルモルホリノ）アミノ］−３−メチルブ タン酸をエーテルヘキサンで粉砕して濾過する。乾燥した沈殿物をさらに精製す ることなく使用する。 パートＤ：パートＣからの塩酸（２（Ｒ）−［［（４−ベンゾイルアミノ）ベ ンゼンスルホニル］［（４−エチルモルホリノ）アミノ］−３−メチルブタン酸 （３．８グラム）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）を無水ジ メチルホルムアミド（５０mL）に溶解して１０℃まで冷却する。ここに、Ｎ−メ チルモルホリン（３当量）と次にＥＤＣ（１．１当量）を加えて、この溶液を１ ０℃で２時間撹拌する。ここに、Ｏ−テトラヒドロピラニル（Ｏ−ＴＨＰ）ヒド ロキシルアミン（２当量）を加えて、溶液を室温で一晩撹拌する。生じた混合物 を２００mLの水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリ ウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、所望のＯ −ＴＨＰ−保護ヒドロキサメートのＮ−テトラヒドロピラニルオキシ−２（Ｒ） −［［（４−ベンゾイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］［（４−エチルモルホ リノ）−アミノ］−３−メチルブタンアミドを得る。シリカゲルクロマトグラフ ィーによりさらに精製して所望のジアステレオマーの混合物を得て、これを合わ せる。 Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシ−２（Ｒ）−［［（４−ベンゾイルアミノ） −ベンゼンスルホニル］［（４−エチルモルホリノ）アミノ］−３−メチルブタ ンアミド（４．０グラム）をジオキサン（１５０mL）とエタノール（１mL）の溶 液に溶解して−５℃に冷却する。ここにＨＣｌ（５当量；ジオキサン中４Ｎ）を 加えて、この溶液を１時間撹拌する。内容物を濃縮して、所望の生成物をエーテ ル／ヘキサンから粉砕して、濾過し、所望の塩酸Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［ ［（４−ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル］−［（４−エチルモルホリノ ）−アミノ］−３−メチルブタンアミドを得る。 実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［[(４−ベンゾイルアミノ)ベンゼン− スルホニル]［(３−ピコリル)アミノ］プロパンアミド パートＡ：メタノール（２５ｍＬ）中のＤ−アラニン メチルエステル塩酸塩 （６．０ｇ）の溶液に、１．１当量の３−ピリジンカルボキシアルデヒドを加え た。この溶液を室温で数時間攪拌し、次いで溶剤を回転蒸発によって除去した。 得られたイミンを酢酸（１０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の中に再溶解し、そ してシアノボロハイドライド（１．５当量）を数回にわけて１０分間で加えた。 次いで、この混合物を１６時間攪拌し、次いで回転蒸発によって濃縮した。得ら れ残留物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液（１０％）との間に分配させた。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することによって、所 期のＮ−３−ピコリル−Ｄ−アラニンメチルエステルが提供された。 パートＢ：５℃の、トリエチルアミン（３当量）を含有するＴＨＦ／水の２： １の混合液（２００ｍＬ）中のＮ−３−ピコリル−Ｄ−アラニンメチルエステル （５．０ｇ）の攪拌溶液に、４−（ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニルクロ ライドを加え、そしてこの反応系を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をジク ロロメタンで希釈し、そして１ＮのＨＣｌと水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮することにより、所期の２（Ｒ） −［[(４−ベンゾイルアミノ)ベンゼンスルホニル]［(３−ピコリル)アミノ］プ ロピオン酸メチルが粗生成物として提供され、それはシリカゲルクロマトグラフ ィーにより溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製されてもよい。 パートＣ：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のパートＢからのメチルエス テル（２．０ｇ）の溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．２当量）を加 え、そしてこの反応混合物を２０時間攪拌した。溶剤を回転蒸発により除去し、 そして残った油状物を酢酸エチルと１Ｎの塩酸の間に分配させた。有機層を分離 し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することによって、 ２（Ｒ）−［[(４−ベンゾイルアミノ)ベンゼンスルホニル]［(３−ピコリル)ア ミノ］プロピオン酸が提供された。 無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に、２（Ｒ）−［[(４−ベンゾイル アミノ)ベンゼンスルホニル]［(３−ピコリル)アミノ］プロピオン酸（１．３ｇ ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）を溶解し、そして１０℃ に冷却した。これにＮ−メチルモルホリン（３当量）、次いでＥＤＣ（１．１当 量）を加え、そしてこの溶液を１０℃で２時間攪拌した。この溶液に、Ｏ−テト ラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（２当量）を加え、そしてこの溶液を室温 で一晩攪拌した。この溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽 出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して所期のＯ−ＴＨＰで保護されたヒドロ キサメートを生じ、それを更にシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する ことにより、所期の、合わされたジアステレオマーの混合物が提供された。 Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシ−２（Ｒ）−［[(４−ベンゾイルアミノ)− ベンゼンスルホニル]［(３−ピコリル)アミノ］プロパンアミド（１．０ｇ）を ジオキサン（５０ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の溶液中に溶解し、そして−５ ℃に冷却した。これに５当量のＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ)を加え、そしてこ の溶液を１時間攪拌した。この内容物を濃縮し、そして所期生成物をエーテル／ ヘキサンでトリチュレートし、そして濾過して所期のＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ） −［[(４−ベンゾイルアミノ)ベンゼンスルホニル]［(３−ピコリル)アミノ］プ ロパンアミド塩酸塩を生じた。この粗生成物は遊離塩基に中和された後に、シリ カゲルクロマトグラフィーによって溶離剤としてメタノール及び塩化メチレンを 使用して精製されてもよい。 実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［[(４−ベンゼンスルホニル)アミノ） ベンゼンスルホニル]［(４−エチルモルホリノ)アミノ］−３−メチルブタンア ミド塩酸塩 パートＡ：５℃の、トリエチルアミン（３当量）を含有するＴＨＦ／水の２： １の混合液（２００ｍＬ）中のＤ−バリン（１０．０ｇ）の攪拌溶液に、４−ニ トロベンゼン−スルホニルクロライド（０．９当量）を加え、そしてこの反応系 を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ のＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ して真空中で濃縮することによって、所期のＮ−（ニトロベンゼンスルホニル） −（Ｄ）−バリンが粗アミノ酸生成物として提供された。この粗アミノ酸（１０ ｇ）の乾燥トルエン（８０ｍＬ）中の溶液に、ジメチルホルムアミド ジ−ｔ− ブチルアセタール（４５ｍＬ）を加え、そして１００℃に数時間加熱した。得ら れた、冷却した溶液を回転蒸発によって濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラ フィーによって精製することによって、所期のＮ−（４−ニトロベンゼンスルホ ニル）−（Ｄ）−バリン ｔｅｒｔ−ブチルエステルが提供された。 パートＢ：パートＡからのｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）の、ジメチ ルホルムミアド（１００ｍＬ）中の溶液に、４−（２−クロロエチル）−モルホ リン塩酸塩（１．３当量）及び炭酸カリウム（３当量）を加えた：そしてこの懸 濁物を７０℃に５時間加熱した。得られた懸濁物を冷却し、水（５００ｍＬ）で 希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）、重炭酸 ナトリウム飽和溶液（２×２００ｍＬ）、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して所期生成物、２（Ｒ）−［４−ニトロベ ンゼンスルホニル］[(４−エチルモルホリノ)アミノ]−３−メチルブタン酸ｔ− ブチルを生じ、それはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製できる。 パートＣ：エタノール／ＴＨＦ（各５０ｍＬ）と２００ｍｇの１０％パラジウ ム（炭素上）が入っているフィッシャー(Fisher)（登録商標）ポーターボトルに ２（Ｒ）−［４−ニトロベンゼンスルホニル］[(４−エチルモルホリノ)アミノ] −３−メチルブタン酸ｔ−ブチル（１．５ｇ）を加えた。このボトルに攪拌下で 窒素をフラッシュし、次いで水素を５０ｐｓｉｇの圧力で仕込んだ。１時間後、 ボトルに窒素をフラッシュし、そして得られた懸濁物をセライトに通して濾過し た。濾液を濃縮して、２（Ｒ）−［４−アミノベンゼンスルホニル］[(４−エチ ルモルホリノ)アミノ]−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルを生じた。 パートＤ：Ｎ−メチルモルホリン（１．２当量）を含有するテトラヒドロフラ ン中の、パートＣからの２（Ｒ）−［４−アミノベンゼンスルホニル］[(４−エ チルモルホリノ)アミノ]−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルの溶液に、ベンゼンス ルホニルクロライド（１．０当量）を加えた;この溶液を１６時間攪拌した。こ の内容物を酢酸エチルで希釈し、そして５％のＫＨＳＯ₄、重炭酸ナトリウム飽 和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮 して、所期の、２（Ｒ）−［[(４−ベンゼンスルホニル)アミノ）−ベンゼンス ルホニル]［(４−エチルモルホリノ)アミノ]−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル（ １．５ｇ）を生じた。 パートＥ：無水ジクロロメタン５０ｍＬ中のパートＤからの２（Ｒ）−［[(４ −ベンゼンスルホニル)アミノ）−ベンゼンスルホニル]［(４−エチルモルホリ ノ)アミノ］−３−メチルブタン酸ｔ−ブチル（１．３ｇ）を−５℃に冷却し、 そしてこの反応フラスコの中に乾燥ＨＣｌ気体を２０分間吹き込んだ。このフラ スコを密封し、そして３〜４時間かけて室温に放冷した。溶剤を回転蒸発によっ て除去し、そして所期の酸・塩酸塩をエーテルヘキサンによってトリチュレート し、そして濾過した。その乾燥した沈殿物を更に精製することなく使用した。 無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に、２（Ｒ）−［[(４−ベンゼンス ルホニル)アミノ）−ベンゼンスルホニル]［(４−エチルモルホリノ)アミノ]− ３−メチルブタン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（１．５当量）を溶解し、そして１０℃に冷却した。これに、Ｎ−メチルモル ホリン（３当量）を、次いでＥＤＣ（１．１当量）を加え、そしてこの溶液を １０℃で２時間攪拌した。この溶液にＯ−テトラヒドロピラニル（Ｏ−ＴＨＰ） ヒドロキシルアミン（２当量）を加え;この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶 液を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸 ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し そして濃縮して所期のＯ−ＴＨＰで保護されたヒドロキサメートを生じ、それを 更にシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することによって、所期の、合 わされたジアステレオマーの混合物が提供された。 Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシ−２（Ｒ）−［[(４−ベンゼンスルホニル) −アミノ）ベンゼンスルホニル]［(４−エチルモルホリノ)アミノ]−３−メチル ブタン酸（０．８０ｇ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の 溶液中に溶解し、そして−５℃に冷却した。これにＨＣｌ（５当量;ジオキサン 中の４Ｎ）を加え、そしてこの溶液を１時間攪拌した。この内容物を濃縮し、そ して所期生成物をエーテル／ヘキサンからトリチュレートし、そして濾過して所 期のＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［[(４−ベンゼンスルホニル)アミノ）ベンゼ ンスルホニル]［(４−エチルモルホリノ)アミノ］−３−メチルブタンアミド塩 酸塩を生じた。この粗生成物は遊離塩基で、シリカゲルクロマトグラフィーによ って溶離剤としてメタノールと塩化メチレンを使用して精製されてもよい。 実施例４ （Ｒ）−Ｎ−［４−［[[２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２ −オキソエチル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スルホニル］フェ ニル］ベンズアミド パートＡ：Ｈ₂Ｏ（６４ｍＬ）とアセトン（２６ｍＬ）中のＤ−アラニンｔ− ブチルエステル塩酸塩（９．８０ｇ、５３．９ミリモル）の溶液に、トリエチル ァミン（１７．３ｍＬ、１２４ミリモル）を加え、そしてこの溶液を０℃に冷却 した。この溶液に、アセトン（２５ｍＬ）中の４−ニトロベンゼンスルホニルク ロライド（１１．１ｇ、５０．２ミリモル）を滴加した。この溶液を７２時間攪 拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解した。 この溶液を５％のＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そ してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）によって、スル ホンアミドが固体（１０．８７ｇ、６６％）として提供された。 パートＢ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１０．８ｇ、 ３２．７ミリモル）の溶液に、４〜（２−クロロエチル）モルホリン（１２．２ ｇ、６５．４ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（１３．６ｇ、９８．０ミリモル）を加え 、そしてこの溶液を７０℃に７時間熱した。この溶液を酢酸エチルとＨ₂Ｏの間 に分配させた。有機層をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾 燥した。真空中での濃縮とその後のトリチュレーション（エチルエーテル）によ って、モルホリン化合物が固体（８．４８ｇ、５９％）として提供された。ＭＳ （ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₁₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓのための計算値４４４、実測値４４４。 パートＣ：水素５０ｐｓｉの雰囲気下の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のパートＢ のモルホリン化合物（８．４９ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に、４％Ｐｄ／Ｃ を加え、そしてこの溶液を取込みが止むまで２時間攪拌した。この溶液をセライ トに通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮することによって、アニリンが固 体（８．５ｇ、定量収率）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₅Ｓのための計算値４１４、実測値４１４。 パートＤ：ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のパートＣのアニリン（２．０ｇ、４．８ミ リモル）の溶液にトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．３ミリモル）を加え、 そしてこの溶液を０℃に冷却した。この溶液に塩化ベンゾイル（１．４６ｍＬ、 １２．６ミリモル）を加え、そしてこの溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。こ の溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に 分配させた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ク ロマトグラフィー（シリカゲル上で、酢酸エチル／メタノール）により、ベンズ アミドが固体（２．０ｇ、８０％）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ_{2 6} Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓのための計算値５１８、実測値５１８。 パートＥ：アニソール（９ｍＬ）中の、パートＤのベンズアミド（２．０ｇ、 ３．９ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）を加え、そしてこの 溶液を１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮してトリフルオロ酢酸を除去 した。残留溶液をエチルエーテルの中に注ぎ、そして得られた固体を真空濾過に よって集めることによって、酸が白色固体（０．０９ｇ、５０％）として提供さ れた。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓのための計算値４６２、実測値４ ６２。 パートＦ：０℃に冷却したメタノール（３ｍＬ）中のパートＥの酸（０．０９ ｇ、１．８９ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．４ミリモ ル）を加え、そしてこの溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を酢酸エ チルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和 ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シ リカ上で;アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ）によって、メチルエステルが白色固体（６５ ０ｍｇ、７２％）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓの ための計算値４７６、実測値４７６。 パートＧ：メタノール（１．６ｍＬ）とＴＨＦ（１．６ｍＬ）の中のパートＦ のメチルエステル（６５０ｍｇ、１．４ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミ ン５０％水溶液（１．６ｍＬ）を加えた。この溶液を１８時間攪拌した。この溶 液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルとＨ₂Ｏの間に分配させた。有 機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。真空中での濃縮に よって、（Ｒ）−Ｎ−［４−［[[２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２− オキソエチル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スルホニル］フェニ ル］ベンズアミドが白色固体（３８０ｍｇ、５８％）として提供された。ＭＳ（ ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計算値４７７、実測値４７７。 実施例４ａ （Ｒ）−Ｎ−［４−［[[２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル− ２−オキソエチル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スルホニル］フ ェニル］ベンズアミド・モノ塩酸塩 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の、実施例１の Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−[[（４−ベンゾイルアミノ）ベンゼンスルホニル] ［（４−エチルモルホリノ）アミノ］−３−メチルブタンアミド塩酸塩（３８０ ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液に、１２ＮのＨＣｌ（０．１３ｍＬ、１．５９ミ リモル）を加え、そしてこの溶液を１０分間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮 し、そして残留物をエチルエーテルでトリチュレートすることによって、塩酸塩 が白色固体（３４９ｍｇ、８５％）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ_{2 2} Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計算値４７７、実測値４７７。 実施例５ （Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−［４−［[[２−（ヒドロキシアミノ）−１ −メチル−２−オキソエチル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スル ホニル］フェニル］ベンズアミド・モノ（トリフルオロ酢酸塩）（塩） パートＡ：Ｈ₂Ｏ（６４ｍＬ）とアセトン（２６ｍＬ）の中の、Ｄ−アラニン ｔ−ブチルエステル塩酸塩（９．８０ｇ、５３．９ミリモル）の溶液に、トリエ チルアミン（１７．３ｍＬ、１２４ミリモル）を加え、そしてこの溶液を０℃に 冷却した。この溶液に、アセトン（２５ｍＬ）中の４−ニトロベンゼンスルホニ ルクロライド（１１．１ｇ、５０．２ミリモル）を滴加した。この溶液を７２時 間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルの中に溶解 した。この溶液を５％のＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃、及び飽和ＮａＣｌで洗浄 し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）によって 、スルホンアミドが固体（１０．８７ｇ、６６％）として提供された。 パートＢ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１０．８ｇ、 ３２．７ミリモル）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン（１２．２ ｇ、６５．４ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（１３．６ｇ、９８．０ミリモル）を加え 、そしてこの溶液を７０℃に７時間熱した。この溶液を酢酸エチルとＨ₂Ｏの間 に分配させた。有機層をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥した。真空中での濃縮とその後のトリチュレーション（エチルエーテル） によって、モルホリン化合物が固体（８．４８ｇ、５９％）として提供された。 ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₁₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓのための計算値４４４、実測値４４４。 パートＣ：水素５０ｐｓｉの雰囲気下の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のパートＢ のモルホリン化合物（８．４９ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に、４％Ｐｄ／Ｃ を加え、そしてこの溶液を取込みが止むまで２時間攪拌した。この溶液をセライ トに通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮することによって、アニリンが固 体（８．５ｇ、定量収率）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₅Ｓのための計算値４１４、実測値４１４。 パートＤ：０℃に冷却された、ＴＨＦ（４０ｍＬ）の中のパートＣのアニリン （２．８４ｇ、６．８７ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、 １５．１ミリモル）を加え、その後で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモベンゾ イルクロライド（１．９６ｇ、９．９３ミリモル）を加えた。この溶液を０℃で １時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと飽和 のＮａＨＣＯ₃との間に分配させ、そして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そし てＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカゲル上で、酢酸エチル／ メタノール）によってベンズアミドが固体（３．３ｇ、８１％）として提供され た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₆ＳＢｒのための計算値５９６、実測値 ５９６。 パートＥ：アニソール（１１ｍＬ）の中のパートＤのベンズアミド（２．８４ ｇ、４．７６ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３２ｍＬ）を加え、そし てこの溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮してトリフ ルオロ酢酸を除去し、そして残留溶液をエチルエーテルの中に注いだ。濾過によ って、酸がオフホワイトの固体（２．８ｇ、定量収率）として提供された。ＭＳ （ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₆ＳＢｒのための計算値５４１、実測値５４１。 パートＦ：０℃に冷却された、メタノール（１０ｍＬ）の中の、パートＥの酸 （２．７１ｇ、４．１４ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０．３８ｍＬ、５ ．２５ミリモル）を加え、この溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を 酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に分配させ、そして有機層を飽和ＮａＣｌで 洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸 エチル／メタノール）によって、メチルエステルが固体（０．９６ｇ、８５ ％）として提供された。 パートＧ：ＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の中のパートＦのメチル エステル（１．９６ｇ、３．５３ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン５０ ％水溶液（４．２ｍＬ、７０．７ミリモル）を加え、そしてこの溶液を周囲温度 で１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして逆相クロマトグラフィ ー（シリカ上で、アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））にかけるこ とによって、（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−［４−［[[２−（ヒドロキシアミノ）− １−メチル−２−オキソエチル][２−（４−モルホリニル）エチル]アミノ］ス ルホニル］フェニル］ベンズアミド・モノ（トリフルオロ酢酸）塩が、白色固体 （３５０ｍｇ、１８％）として提供された。ＭＳ（ＥＩ）Ｍ⁺ Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₆ ＳＢｒのための計算値５５５、実測値５５５。 実施例６ （Ｒ）−Ｎ−［４−［[[２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２ −オキソエチル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スルホニル］フエ ニル］シクロヘキサンカルボキサミド・モノ（トリフルオロ酢酸塩）（塩） パートＡ：Ｈ₂Ｏ（６４ｍＬ）とアセトン（２６ｍＬ）の中の、Ｄ−アラニン ｔ−ブチルエステル塩酸塩（９．８０ｇ、５３．９ミリモル）の溶液に、トリエ チルアミン（１７．３ｍＬ、１２４ミリモル）を加え、そしてこの溶液を０℃に 冷却した。この溶液に、アセトン（２５ｍＬ）中の４−ニトロベンゼンスルホニ ルクロライド（１１．１ｇ、５０．２ミリモル）を滴加した。この溶液を７２時 間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルの中に溶解 した。この溶液を５％のＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃、及び飽和ＮａＣｌで洗浄 し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）によって 、スルホンアミドが固体（１０．８７ｇ、６６％）として提供された。 パートＢ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のパートＡのスルホンアミド（１０．８ｇ、 ３２．７ミリモル）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン（１２．２ ｇ、６５．４ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（１３．６ｇ、９８．０ミリモル）を加え 、そしてこの溶液を７０℃に７時間熱した。この溶液を酢酸エチルとＨ₂Ｏの間 に分配させた。有機層をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾 燥した。真空中での濃縮とその後のトリチュレーション（エチルエーテル）によ って、モルホリン化合物が固体（８．４８ｇ、５９％）として提供された。 ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₁₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓのための計算値４４４、実測値４４４。 パートＣ：水素５０ｐｓｉの雰囲気下の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のパートＢ のモルホリン化合物（８．４９ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に、４％Ｐｄ／Ｃ を加え、そしてこの溶液を取込みが止むまで２時間攪拌した。この溶液をセライ トに通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮することによって、アニリンが固 体（８．５ｇ、定量収率）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₅Ｓのための計算値４１４、実測値４１４。 パートＤ：パートＣのアニリン（２．７０ｇ、６．５３ミリモル）の、ＴＨＦ （４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．１ミリモル）を 加え、この溶液を０℃に冷却した。この溶液にシクロヘキサンカルボニルクロラ イド（２．３ｍＬ、１７．０ミリモル）を加え、そしてこの溶液を３０分攪拌し た。この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃ の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そし てＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル／メタ ノール）によって、ベンズアミドが固体（２．０９ｇ、６１％）として提供され た。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₆Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓのための計算値５２４、実測値５２ ４。 パートＥ：アニソール（１０ｍＬ）中のパートＤのベンズアミド（２．０ｇ、 ３．８２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を加えた。この溶 液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮してトリフルオロ酢 酸を除去した。残留溶液をエチルエーテルで希釈し、そして生じた白色固体を真 空濾過によって集めることにより、酸（２．４８ｇ、定量収率）が提供された。 ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓのための計算値４６８、実測値４６８。 パートＦ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のパートＥの酸（１．２７ｇ、２．１８ミリ モル）の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５３ｍｇ、２．６２ミリ モル）を加え、その後で、４−メチルモルホリン（１．４ｍＬ、１３．１ミリモ ル）、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（７９１ｍｇ、６．７６ミリモ ル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸 塩（５９０ｍｇ、３．０５ミリモル）を加えた。この溶液を７２時間攪拌した。 この溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に分配させ、そして有機層を、Ｈ₂ Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィ ー（シリカ上で、酢酸エチル／メタノール）によって、エステルが白色固体（１ ．２ｇ、定量収率）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₇Ｓ のための計算値５６７、実測値５６７。 パートＧ：ジオキサン（２５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ下のパートＦのエステル （１．２ｇ、２．１２ミリモル）の溶液を、１時間攪拌した。この溶液をエチル エーテルで希釈し、そして生じた白色固体を真空濾過により集めた。この固体を 酢酸エチル中に懸濁させ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、 そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上で、アセトニ トリル／Ｈ₂Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））により、（Ｒ）−Ｎ−［４−［[[２− （ヒドロキシアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル]［２−（４−モルホリ ニル）エチル］アミノ]スルホニル］フェニル］シクロヘキサン−カルボキサミ ド・モノ（トリフルオロ酢酸）塩が白色固体（３１２ｍｇ、２５％）として提供 された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計算値４８３、実測値 ４８３。 実施例７ （Ｒ）−Ｎ−４−［[[１−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−２−メ チルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スルホニル］−フェ ニル］−４−プロピルベンズアミド・モノ塩酸塩 パートＡ：Ｈ₂Ｏ（１８０ｍＬ）とアセトン（９６ｍＬ）の中のＤ−バリン（ ２５．０ｇ、２１３ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（６２ｍＬ、４４８ミ リモル）を加え、そして０℃に冷却した。この溶液にアセトン（１００ｍＬ）中 の４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（４５．３ｇ、２０４ミリモル）を 滴加した。この溶液を７２時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして生 じた水性層をトルエンで抽出し、そして２ＮのＨＣｌでｐＨ２の酸性にした。こ の水性層を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗 浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。真空中での濃縮によって、スルホンアミド が淡褐色固体（３７．１５ｇ、６１％）として提供された。 パートＢ：ジクロロメタン／ジオキサン（１Ｌ）の中にパートＡのスルホンア ミド（３７．１５ｇ、１２３ミリモル）および触媒量のＨ₂ＳＯ₄を含有する溶液 を、イソブチレンに１８時間さらした。この溶液を０℃に冷却し、そして飽和の ＮａＨＣＯ₃によってクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出し、そして有機 層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー （シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ｔ−ブチルエステルが固体（ １６．７ｇ、３８％）として提供された。 パートＣ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のパートＢのｔ−ブチルエステル（１６．５ ｇ、４６ミリモル）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１ ７．２ｇ、９２ミリモル）とＫ₂ＣＯ₃（２５．５ｇ、１８４ミリモル）を加え、 そしてこの溶液を６０℃に７時間熱した。この溶液を酢酸エチルとＨ₂Ｏの間に 分配させ、そして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した 。クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）により、モルホリ ン化合物が固体（２１．５ｇ、９９％）として提供された。 パートＤ：Ｈ₂でパージしたフラスコ内のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のパートＣ のモルホリン化合物（２１．５ｇ、４５．６ミリモル）の溶液に、４％Ｐｄ／Ｃ （３．０４ｇ）を加え、そしてこの溶液に取込みが止むまで水素添加した。この 溶液をセライト（登録商標）に通して濾過して過剰触媒を除き、そして濾液を真 空中で濃縮することにより、アニリンが油状物（１９．２ｇ、９５％）として提 供された。 パートＥ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のパートＤのアニリン（２．９ｇ、６．６ミ リモル）の溶液にトリエチルアミン（３．６６ｍＬ、２６．３ミリモル）を加え そして４℃に冷却した。この溶液に４−プロピルベンゾイルクロライド（２．０ ｇ、１１．０ミリモル）を加え、そしてこの溶液を周囲温度で１時間攪拌した。 この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃との 間に分配させた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した 。クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ベンズ アミドが固体（３．３ｇ、８５％）として提供された。 パートＦ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のパートＥのベンズアミド（３．２ ｇ、５．４ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加え、そしてこ の溶液を３０分攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を温トルエン／ 酢酸エチル中に溶解し、そしてエチルエーテルに滴加して黄色沈殿を生じた。真 空濾過によって、酸が黄色固体（２．５８ｇ、８４％）として提供された。 パートＧ：ＤＭＦ（５ｍＬ）の中のパートＦの酸（２．０４ｇ、３．６ミリモ ル）の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８３ｍｇ、４．３２ミリモ ル）、４−メチルモルホリン（２．３７ｍＬ、２１．６ミリモル）、テトラヒド ロピラニルヒドロキシルアミン（１．３１ｇ、１１．２ミリモル）及び１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６６ｍｇ、 ５．０４ミリモル）を加えた。この溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶 液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃間に分配させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂ Ｏ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラ フィー（シリカ上で、酢酸エチル／メタノール）によって、エステルが固体（２ ．１５ｇ、９５％）として提供された。 パートＨ：メタノール（３０ｍＬ）の中のパートＧのエステル（２．１５ｇ、 ３．４ミリモル）の溶液に、ＨＣｌ気体を吹き込んだ。１時間後、この溶液を真 空中で濃縮して減少した体積（５ｍＬ）にし、そしてこの溶液を冷エチルエーテ ルの中に滴加して沈殿物を生じた。真空濾過により、（Ｒ）−Ｎ−４−［[[１− [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−２−メチルプロピル]［２−（４−モルホリ ニル）エチル］アミノ]スルホニル］−フェニル］−４−プロピルベンズアミド ・モノ塩酸塩が白色固体（１．６４ｇ、８３％）として提供された。ＭＳ（ＣＩ ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計算値５４７、実測値５４７。 実施例８ （Ｒ）−４−ブチル−Ｎ−［４−［[[１−[(ヒドロキシアミノ)−カ ルボニル]−２−メチルプロピル］［２−（４−モルホリニル）−エチル］アミ ノ]スルホニル］フェニル］ベンズアミド・モノ塩酸塩 パートＡ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例７のパートＤのアニリン（２．５３ ｇ、５．７３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．９ミ リモル）を加え、そしてこの溶液を４℃に冷却した。この溶液に４−ブチルベン ゾイルクロライド（１．９ｇ、９．７ミリモル）を加え、そしてこの溶液を周囲 温度で１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチ ルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和Ｎ ａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上 で、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ベンズアミドが固体（２．８ｇ、８２％ ）として提供された。 パートＢ：ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ下のパートＡのベンズア ミド（２．８ｇ、４．６ミリモル）の溶液を周囲温度で７２時間攪拌した。この 溶液を真空中で濃縮し、そして残留物をジオキサン（３ｍＬ）の中に溶解し、そ して攪拌エチルエーテルの中に滴加した。得られた沈殿物を真空濾過によって集 めることにより、酸が白色固体（２．７ｇ、定量収率）として提供された。 パートＣ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のパートＢの酸（２．０ｇ、３．４ミリモル） の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５７ｍｇ、４．１３ミリモル） を加え、そしてこの溶液を４℃に冷却した。この溶液に、４−メチルモルホリン （２．２７ｍＬ、２０．６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２３ｍｇ、４．８１ミリモル）及びテトラ ヒドロピラニルヒドロキシルアミン（６０４ｍｇ、５．１６ミリモル）を加え、 この溶液を１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に分 配させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル／メタノ ール）によってエステルが固体（２．０ｇ、９１％）として提供された。 パートＤ：メタノール（１．５ｍＬ）中のパートＣのエステル（２．０ｇ、３ ．１ミリモル）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、そ してこの溶液を１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮して小さな体積にし 、そしてエチルエーテル中に滴加した。得られた沈殿物を真空濾過によって集め ることにより（Ｒ）−４−ブチル−Ｎ−［４−［[[１−[(ヒドロキシアミノ)− カルボニル]−２−メチルプロピル]［２−（４−モルホリニル）−エチル］アミ ノ]スルホニル］フェニル］ベンズアミド・モノ塩酸塩が白色固体（１．８ ｇ、９６％）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓのため の計算値５６１、実測値５６１。 実施例９ Ｒ−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル]−２−メ チルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スルホニル］フェニ ル］−４−ペンチルベンズアミド・モノ塩酸塩 パートＡ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例７のパートＤのアニリン（２．６０ ｇ、５．８８ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．８ミリ モル）を加え、そしてこの溶液を４℃に冷却した。この溶液に４−ペンチルベン ゾイルクロライド（２．１ｇ、１０．０ミリモル）を加え、そしてこの溶液を周 囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エ チルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃及び飽和Ｎ ａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（酢酸エチ ル／ヘキサン）によってベンズアミドが固体（２．０９ｇ、５８％）として提供 された。 パートＢ：４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中のパートＡのベンズアミド（２．０９ ｇ、３．４ミリモル）の溶液を７２時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、 そして残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）の中に溶解し、そして攪拌エチルエーテル の中に滴加した。得られた沈殿物を真空濾過によって集めることによって、酸が 固体（１．９ｇ、９４％）として提供された。 パートＣ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のパートＢの酸（１．５２ｇ、２．５６ミリモ ル）の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１４ｍｇ、３．０７ミリモ ル）を加え、そしてこの溶液を４℃に冷却した。この溶液に４−メチルモルホリ ン（１．６９ｍＬ、１５．６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８７ｍｇ、３．５８ミリモル）及びテト ラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（４４９ｍｇ、３．８４ミリモル）を加え そして周囲温度で１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃の 間に分配させ、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌ及びＨ₂Ｏで洗浄 し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノー ル）により、エステルが固体（１．５４ｇ、９１％）として提供された。 パートＤ：メタノール（１ｍＬ）中のパートＣのエステル（１．５４ｇ、２． ３４ミリモル）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を 周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラ フィー（シリカ上で、アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ（ＨＣｌ））によって、首題化合 物、Ｒ−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル]−２−メチルプ ロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スルホニル］フェニル］− ４−ペンチルベンズアミド・モノ塩酸塩が、白色固体（７４５ｍｇ、５２％）と して提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計算値５７５ 、実測値５７５。 実施例１０ （Ｒ）−４−ヘキシル−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミノ） カルボニル]−２−メチルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ ]スルホニル］フェニルベンズアミド・モノ塩酸塩 パートＡ：実施例７のパートＤのアニリン（２．５ｇ、５．７ミリモル）の溶 液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．８ミリモル）を加え、そしてこの溶 液を４℃に冷却した。この溶液に４−ヘキシルベンゾイルクロライド（２．１８ ｇ、９．６９ミリモル）を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で一晩攪拌した。 この溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間 に分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカで、酢酸エチル／ヘキサン ）によってベンズアミドが固体（２．７６ｇ、７７％）として提供された。 パートＢ：ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ下のパートＡのベンズア ミド（２．７ｇ、４．３ミリモル）の溶液を７２時間攪拌した。この溶液を真空 中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）の中に溶解した。この溶液を ェチルエーテルの中に滴加した。得られた沈殿物を真空濾過によって集めること によって、酸が固体（２．５ｇ、９５％）として提供された。 パートＣ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のパートＢの酸（２．０３ｇ、３．３３ミリモ ル）の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４０ｍｇ、４．００ミリモ ル）を加え、そしてこの溶液を４℃に冷却した。この溶液に４−メチルモルホリ ン（２．１９ｍＬ、２０．０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９４ｍｇ、４．６６ミリモル）およびテ トラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（６１５ｍｇ、５．００ミリモル）を加 え、そしてこの溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルと飽和 ＮａＨＣＯ₃の間に分配させ、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌ及 びＨ₂Ｏで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ 上で、酢酸エチル／メタノール）によって、エステルが固体（２．０１ｇ、９０ ％）として提供された。 パートＤ：メタノール（１ｍＬ）中のパートＣのエステル（２．００ｇ、３． ２４ミリモル）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を 周囲温度で１８時間攪拌した。逆相クロマトグラフィー（シリカ上で、アセトニ トリル／Ｈ₂Ｏ（０．０５％ ＨＣｌ））によって、首題化合物、（Ｒ）−４− ヘキシル−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル]−２−メ チルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ]スルホニル］−フェ ニルベンズアミド・モノ塩酸塩が、白色固体（１．２３ｇ、６１％）として提供 された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計算値５８９、実測値 ５８９。 実施例１０ａ （Ｒ）−４−ヘキシル−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミノ ）カルボニル]−２−メチルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミ ノ]スルホニル］−フェニルベンズアミド メタノール（１．６ｍＬ）とＴＨＦ（１．６ｍＬ）の中の実施例１０のパート Ｃのメチルエステル（１．４ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン５０％水 溶液（１．６ｍＬ）を加えた。この溶液を１８時間攪拌した。この溶液を真空中 で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルとＨ₂Ｏの間に分配させた。有機層を飽和 ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。この乾燥有機層を真空中で濃 縮することによって、”１０−塩酸塩が提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₃₀ Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計算値５８９。 実施例１１ （Ｒ）−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル]− ２−メチルプロピル]（３−ピリジニルメチル）アミノ]スルホニル］フェニル− ４−プロピルベンズアミド パートＡ：０℃に冷却した、ＴＨＦ中にアニリン（３．３ｇ、３５．７ミリモ ル）とトリエチルアミン（８．０ｇ、７９ミリモル）を含有する溶液に、塩化ベ ンゾイル（５．０ｇ、２７ミリモル）を加え、そしてこの溶液を周囲温度で１８ 時間攪拌した。この溶液をＨ₂Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機 層を１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した 。再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）によって、ベンズアミドがオフホワイトの 固体（４．９１ｇ、６１％）として提供された。 パートＢ：５℃に冷却したクロロスルホン酸（２．０ｇ、１７．３ミリモル） に、パートＡのベンズアミド（４．９１ｍｇ、１７．３ミリモル）を加えた。こ の溶液を６５℃に１時間加熱した。この溶液を周囲温度に冷却し、そしてジクロ ロメタンで希釈した。この溶液を冷Ｈ₂Ｏの中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出 した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。真空中 での濃縮によって、スルホニルクロライドが黄色固体（４．８９ｇ、７４％）と して提供された。 パートＣ：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＤ−バリン ｔ−ブチルエステル（２．６ ｇ、１５．１ミリモル）の溶液に、パートＢのスルホニルクロライド（４．８ｇ 、１２．５ミリモル）を、その後でトリエチルアミン（６．３ｍＬ、４４．５ミ リモル）を加え、そしてこの溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液をＨ₂ Ｏで希釈し、そして得られた沈殿物を真空濾過によって集めた。この固体を酢 酸エチル／ジクロロメタンの中に溶解し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。真空中 での濃縮により、スルホンアミド（４．０ｇ、７６％）が提供された。 パートＤ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のパートＣのスルホンアミド（２．０ｇ、４ ．１ミリモル）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２．２ｇ、１６ミリモル）を、その後でピ コリルクロライド塩酸塩（８６０ｍｇ、５．０ミリモル）を加え、そしてこの溶 液を周囲温度で４０時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルとＨ₂Ｏの間に分配さ せた。有機層をクロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）にかけ ることによって、ピコリル化合物（１．３ｇ、５７％）が提供された。 パートＥ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）の中の、パートＤのピコリル化合物（ １．１ｇ、２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、そし てこの溶液を２０分間攪拌した。真空中での濃縮により、酸が固体（０．２４ｍ ｇ、定量収率）として提供された。 パートＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）の中のパートＥの酸（０．２ｇ、２．０ミリモ ル）の溶液に、４−メチルモルホリン（１．２ｇ、１２ミリモル）、Ｎ−ヒドロ キシベンゾトリアゾール（８００ｍｇ、３ミリモル）及び１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７８０ｍｇ、４ミリモル） を加えた。１０分間攪拌した後に、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ ７２０ｍｇ、６ミリモル）を加え、そしてこの溶液を１８時間攪拌した。この溶 液を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルとＨ₂Ｏの間に分配させた。 有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル ／ヘキサン／メタノール）によって、エステルが油状物（１．４ｇ、定量収率） として提供された。 パートＧ：ジオキサン（５ｍＬ）中のパートＦのエステル（１．４ｇ、２ミリ モル）の溶液とジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを３０分間攪拌した。 エチルエーテルで希釈すると白色固体が沈殿するので、次いで、それを真空濾過 によって集めることによって、首題化合物、（Ｒ）−Ｎ−［４−［[[１−[(ヒド ロキシアミノ)カルボニル]−２−メチルプロピル]（３−ピリジニルメチル）ア ミノ]スルホニル］フェニル］−４−プロピルベンズアミド（１．２８ｇ、２． ３ミリモル）が提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓのための計 算値５２５、実測値５２５。 実施例１２ （Ｒ）−Ｎ−［４−［[[１−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]−２ −メチルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］−アミノ]スルホニル］ フェニル］ベンズアミド・モノ塩酸塩 パートＡ：ジクロロメタン（５ｍＬ）の中の、実施例７のパートＤのアニリン （２．２ｇ、５．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０ミ リモル）を加え、そしてこの溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ジクロロメタ ン（５ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（７１７ｍｇ、５．１ミリモル）を加えた。こ の溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、そ して飽和ＮａＨＣＯ₃及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した 。クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によって、ベンズ アミドが固体（２．７ｇ、９９％）として提供された。 パートＢ：パートＡのベンズアミド（２．５６ｇ、４．６９ミリモル）のジク ロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を添加し、 そしてこの溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮した。 クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル／メタノール）によって、酸が固 体（１．６４ｇ、７１％）として提供された。 パートＣ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のパートＣの酸（１．２４ｇ、２．５３ミリ モル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１３ｍｇ、３．８ミリ モル）および４−メチルモルホリン（１．５ｇ、１５．２ミリモル）を加え、そ してこの溶液を０℃に冷却した。この溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３４ｍｇ、２．７８ミリモル）及び テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（４４４ｍｇ、３．８ミリモル）を添 加し、そしてこの溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液をＨ₂Ｏで希釈 し、そしてこの溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃及び飽 和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリ カ上、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）により、エステルが固体（８１５ｍ ｇ、５５％）として提供された。 パートＤ：ジオキサン（５ｍＬ）中のパートＣのエステル（７５０ｍｇ、１． ２７ミリモル）の溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、そし てこの溶液を周囲温度で２０分攪拌した。トリチュレーション（ヘキサン）によ り、首題化合物、（Ｒ）−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミノ）カルボニル ]−２−メチルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］−アミノ] スルホニル］フェニル］ベンズアミド・モノ塩酸塩が、白色固体（５９０ｍｇ、 ８６％）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計 算値５０５、実測値５０５。 実施例１３ （Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミノ）− カルボニル]−２−メチルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ ]スルホニル］フェニルベンズアミド・モノ塩酸塩 パートＡ：実施例７のパートＤのアニリン（２．２ｇ、５．０ミリモル）のジ クロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ミリ モル）および４−ブロモベンゾイルクロライド（１．６５ｇ、７．５ミリモル） を加え、そしてこの溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。この溶液をジクロロメ タンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮ ａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン） によって、ベンズアミドが固体（２．８ｇ、９０％）として提供された。 パートＢ：パートＡのベンズアミド（２．５ｇ、４．０ミリモル）のジクロロ メタン（４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を加え、そしてこ の溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そしてクロ マトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル／メタノール）にかけることにより、 酸が固体（１．６８ｇ、７４％）として提供された。 パートＣ：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のパートＢの酸（１．２ｇ、２．１１ミリモ ル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２８ｍｇ、３．１６ミリ モル）及び４−メチルモルホリン（１．３ｇ、１２．７ミリモル）を加え、そし てこの溶液を０℃に冷却した。この溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４５ｍｇ、２．３２ミリモル）及びテト ラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（３７１ｍｇ、３．１６ミリモル）を加え そしてこの溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液をＨ₂Ｏで希釈し、そ して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃及び飽和ＮａＣｌで洗浄 し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル ／ヘキサン／メタノール）によって、エステルが固体（９４０ｍｇ、６７％）と して提供された。 パートＤ：パートＣのエステル（８００ｍｇ、１．２ミリモル）のジオキサン （５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、そし てこの溶液を周囲温度で２０分攪拌した。トリチュレーション（ヘキサン）によ って、首題化合物、（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−［４−［[[１−（ヒドロキシアミ ノ）カルボニル]−２−メチルプロピル]［２−（４−モルホリニル）エチル］ア ミノ]スルホニル］フェニルベンズアミド・モノ塩酸塩が、白色固体（６６８ｍ ｇ、９０％）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₆ＳＢｒの ための計算値５８４、実測値５８４。 実施例１４ （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−α−［[[４−（４−ペンチルベンゾイル ）アミノ]フェニル]スルホニル］アミノ ベンゼンプロパンアミド パートＡ：０℃に冷却した、ＴＨＦ中のアニリン（３．３ｇ、３５．７ミリモ ル）とトリエチルアミン（８．０ｇ、７９ミリモル）の溶液に、４−ペンチルベ ンゾイルクロライド（５．７ｇ、２７ミリモル）を加え、そしてこの溶液を周囲 温度で１８時間攪拌した。この溶液をＨ₂Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出 した。有機層を１ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で 乾燥した。再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）によって、ベンズアミドがオフホ ワイトの固体として提供された。 パートＢ：５℃に冷却したクロロスルホン酸（２．３ｇ、２０ミリモル）に、 パートＡのベンズアミドを加えた。この溶液を６５℃に１時間熱した。この溶液 を周囲温度に冷却し、そしてジクロロメタンで希釈した。この溶液を冷Ｈ₂Ｏの 中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、 そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。真空中での濃縮によってスルホニルクロライドが 黄色固体（５．５ｇ、５５％、２段階）として提供された。 パートＣ：０℃に冷却した、ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）の中 のＲ−フェニルアラニン（２．４７ｇ、１５ミリモル）の溶液に、トリエチルア ミン（４．５４ｇ、４５ミリモル）とパートＢのスルホニルクロライド（５．５ ｇ、１５ミリモル）を加え、そしてこの溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。こ の溶液を真空中で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ で洗浄した。クロマトグラフィー（シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサン）によっ て、スルホンアミドが固体（４．５ｇ、６１％）として提供された。 パートＤ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のパートＣのスルホンアミド（４９４ｍｇ、 １．０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０３ｍｇ、 １．５ミリモル）を加え、そしてこの溶液を１０℃に冷却した。この溶液に、１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１１ ｍｇ、１．１ミリモル）及びテトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（３５１ ｍｇ、３．０ミリモル）を加え、この溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。この 溶液をＨ₂Ｏで希釈し、そして得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出し、そして飽 和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（酢酸 エチル／ヘキサン）によって、エステルが固体（３２７ｍｇ、５７％）として 提供された。 パートＥ：ジオキサン（３ｍＬ）の中のパートＤのエステル（２００ｍｇ、０ ．３４ミリモル）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、そ してこの溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして 逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ）によって、首題化合物、（ Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−α−［[[４−（４−ペンチルベンゾイル）アミノ]フェ ニル]スルホニル］アミノ ベンゼンプロパンアミドが白色固体（８０ｍｇ、２ ６％）として提供された。ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓのための計算 値５１０、実測値５１０。 実施例１５ （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−α−［[２−（４−モルホリニル）エチ ル]−［[４−[(４−ペンチルベンゾイル)アミノ]フェニル]スルホニル］アミノ ］ベンゼンプロパンアミド・モノ塩酸塩 パートＡ：トルエン（１２０ｍＬ）中の実施例１４のパートＣのスルホンアミ ド（７．０ｇ、１５ミリモル）の溶液に、ＤＭＦ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタ ール（６．１ｇ、３０ミリモル）を加え、そしてこの溶液を１００℃で１時間加 熱した。真空中での濃縮とそれに続く再結晶化（冷メタノール）によって、エス テルが固体（３．７ｇ、４５％）として提供された。 パートＢ：パートＡのエステル（３．５ｇ、６．３５ミリモル）とＫ₂ＣＯ₃（ ５．５３ｇ、４０ミリモル）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、４−（２ −クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．７７ｇ、９．５２ミリモル）を加え、 そしてこの溶液を６０℃で１６時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルとＨ₂Ｏの 間に分配し、そして有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって、モルホリン化合物 が固体（１．８ｇ、４３％）として提供された。 パートＣ：パートＢのモルホリン化合物（１．４ｇ、２．１ミリモル）のジク ロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を加え、そし てこの溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。真空中での濃縮とその後の逆相クロ マトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ）によって、酸が固体（１．１２ｇ、 ８７％）として提供された。 パートＤ：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のパートＣの酸（６０７ｍｇ、１．０ミリモ ル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０７ｍｇ、１．５ミリモ ル）を加え、そしてこの溶液を２℃に冷却した。この溶液に１−（３−ジメチル ァミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ、１．１ミリ モル）及びテトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（５８５ｍｇ、５．０ミリ モル）を加え、そしてこの溶液を周囲温度で６時間攪拌した。この溶液をＨ₂Ｏ で希釈し、そして生じた沈殿物を酢酸エチルで抽出し、そして飽和ＮａＣｌで洗 浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチ ル／ヘキサン）によって、エステルが固体として提供された。 パートＥ：ジオキサン（３ｍＬ）の中のパートＤのエステルの溶液に、ジオキ サン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、そしてこの溶液を周囲温度で１時間攪 拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー（アセトニ トリル／Ｈ₂Ｏ）にかけることにより、首題化合物、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ− α−[[２−（４−モルホリニル）エチル]−[[４−[(４−ペンチルベンゾイル)ア ミノ]フェニル]スルホニル]アミノ]ベンゼンプロパンアミド・モノ塩酸塩が白色 固体（８０ｍｇ、１２％、２段階）として提供された。 ＭＳ（ＣＩ）ＭＨ⁺ Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓのための計算値６６０、実測値６６０。 実施例１６ インビトロ メタロプロテアーゼ阻害 実施例１〜１５に記載した仕方で製造された化合物をインビトロアッセイによ って活性度について検定した。ナイト等のＦＥＢＳレターズ第２９６巻第３号第 ２６３頁（１９９２年）(Knight et al.，FEBS Lett．296(3):263(1992))の手順 に従った。簡単に説明すると、４−アミノフェニルマーキュリックアセテート（ ＡＰＭＡ）又はトリプシンで活性化されたＭＭＰ類を様々な濃度の阻害剤化合物 と共に室温で５分間インキュベートした。 より詳しくは、組換えヒトＭＭＰ−１３及びＭＭＰ−１酵素類は譲受人の研究 所で調製された。ＭＭＰ−１３はバクロウイルスの中にプロ酵素として発現し、 そしてまずヘパリンアガロースカラムで、次いでキレート化用塩化亜鉛カラムで 精製された。このプロ酵素は検定に使用するためにＡＰＭＡによって活性化され た。トランスフェクションされたＨＴ−１０８０細胞の中に発現したＭＭＰ−１ は、ミズーリ州セントルイスに在るワシントン大学のハワード ウェルガス博士 （Dr．Howard Welgus）によって提供された。この酵素もＡＰＭＡを使用して活 性化され、次いでヒドロキサム酸カラムで精製された。 酵素基質はメトキシクマリン含有ポリペプチドであり、下記配列を有する: ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＮＨ²〔但し、ＭＣＡ はメトキシクマリンであり、そしてＤｐａは３−（２，４−ジニトロフェニル） −Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルアラニンである〕。この基質は、バイケム （Baychem）社から製品Ｍ−１８９５として市販されている。 検定のために使用された緩衝剤は、７．５のｐＨ値で、１００ｍＭのトリス− ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ₂及び０．０５％のポリエ チレングリコール(２３)ラウリルエーテルを含有していた。検定は室温で行われ 、そして阻害剤化合物を溶解するにはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が最終 濃度１％で使用された。 ＤＭＳＯ／緩衝剤溶液における検定される阻害剤化合物はマイクロフルーオア （Microfluor）(登録商標)ホワイトプレート（ダイナテク(Dynatech)）を使用し て、対照としての、阻害剤無しＤＭＳＯ／緩衝剤の等量と比較された。阻害剤又 は対照の溶液はプレートに１０分間維持され、そして基質は４μＭの最終濃度 を与えるように添加された。 阻害剤活性を欠く場合には、蛍光発生性ペプチドはｇｌｙ−ｌｅｕペプチド結 合において開裂されて、高度に蛍光発生性のペプチドを２，４−ジニトロフェニ ル消光剤(quencher)から分離した、その結果、蛍光強度（３２８ｎｍでの励起／ ４１５ｎｍでの発光）の増加を生じた。阻害は阻害剤濃度の関数としての蛍光強 度の低下として、パーキン エルマー(Perkin Elmer)Ｌ５５０プレート読取装置 を使用して測定された。それら値からＩＣ₅₀値を算出した。結果はＩＣ₅₀によっ て報告されている表９としての下記の阻害テーブルに記載されている。実施例１７ インビボ血管形成アッセイ 血管形成の試験は新生血管反応(neovascular response)の刺激と阻害のための 信頼性かつ再現性のあるモデルに頼る。角膜マイクロポケットアッセイ(corneal micropocket assay)はマウスの角膜における血管形成についてのかかるモデル を提供する。ア モデル オブ アンジオジェネシス イン ザ マウス コル ニア;ＢＭケニアン等、インベスティゲイティブ オフタルモロジー アンド ビジュアル サイエンス（１９９６年７月）第３７巻第８号(A Model of Angio- genesis in the Mouse Cornea;Kenyon，BM，et al.，Investigative Ophthal-mo logy & Visual Science，July 1996，Vol．37，No．8）を参照。 この検定においては、ｂＦＧＦとスクラルフェート（sucralfate）を含有して いる均一サイズのヒドロン(Hydron)（登録商標）ペレットを製造し、そしてマウ スの側頭辺縁に隣接した角膜支質の中に外科的に植え込む。ペレットは次のよう にして生成される：１０μｇの組換えｂＦＧＦと１０ｍｇのスクラルフェートと １０μＬの１２％ヒドリン（登録商標）エタノール液とを含有する２０μＬの無 菌生理食塩水の懸濁液をつくる;次いで、このスラリーを無菌ナイロンメッシュ １０×１０ｍｍ片の上に沈積させる;乾燥後、メッシュのナイロン繊維を取り去 ってペレットを解放する。 角膜ポケットは次のようにしてつくられる:７週齢のＣ５７Ｂ１／６の雌マウ スに麻酔をかけ、次いで、眼球を鉗子で突出させる：解剖用顕微鏡を使用して、 ＃１５の手術用ブレードで、長さ約０．６ｍｍの中心器質内直線角膜切開を、外 側直筋の着点に対して平行に行う;改造した白内障刀を使用して、層状マイクロ ポケットを側頭辺縁に向かって切開する;ポケットは側頭辺縁の１．０ｍｍ以内 にまで広げる。１粒のペレットを鉗子でポケットの基部の角膜表面上に置く。次 いで、このペレットをポケットの側頭端へ前進させる。次いで、眼球に抗生物質 の軟膏を塗る。 検定期間中、マウスは毎日の基準で投与される。動物への投与は化合物のバイ オアベイラビリティと全効力に基づいており、投与例は経口で１日２回、５０ｍ ｇ／ｋｇである。角膜支質の新生血管形成は約３日で始まり、そして試験化合物 の影響下で５日まで継続させておく。５日目に、スリットランプ顕微鏡で新生血 管形成の 進行を観察することによって、血管形成阻害度を評価する。 マウスに麻酔をかけ、そしてこの試験した眼球を再び突出させる。辺縁血管叢 からペレットに向かって延びる新生血管形成の最大血管長さを測定する。更に、 新生血管形成の連続円周ゾーンをクロック時間数として測定する;弧３０度が１ クロック時間に等しい。血管形成の面積は次のように算出される。 この試験されたマウスはその後で対照マウスと比較され、そして新生血管形成 の面積の差を記録される。対照のビヒクルは０％阻害を示すが、意図した化合物 は代表的には約２５％〜約７５％の阻害を示す。 これ以上詳述しなくとも、当業者は上記説明から本発明をその最大限度にまで 利用することができると考えられる。従って、上記の具体的態様は単なる例証で あって、残りの開示をどのような仕方でも制限するものとして解釈されるもので はない。 以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、 そして本発明の思想及び範囲を逸脱することなく本発明の様々な変形及び改変を 行って本発明を様々な用途及び条件に適合させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/381 31/381 31/40 31/40 31/423 31/423 31/426 31/426 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/443 31/443 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/444 31/444 31/445 31/445 31/4453 31/4453 31/4465 31/4465 31/4545 31/4545 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 211/22 211/22 213/30 213/30 213/42 213/42 213/81 213/81 213/82 213/82 263/58 263/58 277/24 277/24 277/26 277/26 277/56 277/56 295/12 295/12 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ 307/68 307/68 317/62 317/62 333/34 333/34 333/38 333/38 401/12 401/12 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ (72)発明者 マクドナルド，ジョセフ，ジェイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，ボールウィ ン，ジョハンナ ドライブ 1036 (72)発明者 デクレセンゾ，ゲイリイ，エイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，セントチャー ルズ，スプルース ヒル コート 7345 (72)発明者 ハワード，スーザン，シー. アメリカ合衆国，ミズーリ，フェントン, ワーシイ コート 35 (72)発明者 アバス，エス．，ザヘール アメリカ合衆国，ミズーリ，セントルイ ス，タリイタウン コート 14232

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式VII （式中、 ｎは０、１又は２である; Ｗは、−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、−ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）_zＲ⁷（但し、ｚは０、１又は２であ る）、−ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁸、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、及び−ＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群 から独立に選ばれる; Ｒ¹はシクロアルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンである; Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ オアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アロイルアルキル、及びヘテロア ロイルアルキル基、−(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、又は−(ＣＨ₂)_x−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹¹ Ｒ¹²（但し、ｘは０〜６の整数である）からなる群から選ばれ; Ｒ³は、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、チオアルキル、ヘテロ アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシアルコキシアルキル、トリフルオロメ チルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキ ル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキ ルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオア ルキル、ヘテロアリールチオアルキル基、又は前記チオ含有基いずれかのスルホ キシド又はスルホン、−(ＣＨ₂)_x−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²基（但し、ｘは０〜６の 整数である）、及び−(ＣＨ₂)_y−Ｗ基（但し、ｙは１〜６の整数であり、そして Ｗは前記定義通りである）からなる群から選ばれる； 又は、Ｒ²とＲ³は一緒になってそれらが結合している原子鎖と共に３〜８員環 を形成している; Ｒ⁴はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である; Ｒ₅はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり; Ｒ₆は、ヒドリド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル基、及び −(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²基（但し、ｘは０〜６の整数である）からなる群から選 ばれ、Ｒ⁶のアリール又はヘテロアリール基は任意的には、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロ キシカルボニルアルキル、−(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（但し、ｘは０〜６の整数で ある）、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、チオ 、アルキルスルホニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホ ンアミノ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルチオアルキル 及びアルキルチオ基からなる群から独立に選ばれた一つ又はそれ以上の置換基に よって置換されていてもよい; 又は、Ｒ₅とＲ₆は一緒になってそれらが結合している原子鎖と共に５〜７員の 環式の非置換又は置換アミド又はイミドを形成している; Ｒ⁷は、Ｒ⁶及びアルキルからなる群から選ばれる;又は、Ｒ⁵とＲ⁷は一緒にな ってそれらが結合している原子鎖と共に５〜７員の環式の非置換又は置換スルホ ンアミドを形成している; Ｒ⁸及びＲ⁹は独立に、Ｒ⁶及びアルキルからなる群から選ばれる;又は、Ｒ⁸と Ｒ⁹は一緒になって描写されている窒素原子と共に、酸素、窒素又は硫黄である ヘテロ原子を１個含有する又は含有しない５〜７員環を形成している; Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立に、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アラルカノイル 及びヘテロアラルカノイル基からなる群から選ばれる;又は、Ｒ¹¹とＲ¹²は一緒 になって５〜８員のヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成している; Ｒ¹³はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である;そして Ｒ¹⁴はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル又 は置換アリールアルキルである） の化合物。 ２． ｎが２である、請求項１の化合物。 ３． Ｒ¹がアリーレンである、請求項１の化合物。 ４． Ｗが−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶である、請求項１の化合物。 ５． Ｗが−ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）_zＲ⁷である、請求項１の化合物。 ６． Ｗが−ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁷である、請求項１の化合物。 ７． 式Ｉ （式中、 ｎは０、１又は２である; Ｗは、−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、−ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）_zＲ⁷（但し、ｚは０、１又は２であ る）、−ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁸、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、及び−ＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群 から独立に選ばれる; Ｒ¹はシクロアルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンである; Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ オアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アロイルアルキル、及びヘテロア ロイルアルキル基、−(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、又は−(ＣＨ₂)_x−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹¹ Ｒ¹²（但し、ｘは０〜６の整数である）からなる群から選ばれ; Ｒ³は、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、チオアルキル、ヘテロ アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシアルコキシアルキル、トリフルオロメ チルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキ ル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキ ルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオア ルキル、ヘテロアリールチオアルキル基、又は前記チオ含有基いずれかのスルホ キシド又はスルホン、−(ＣＨ₂)_x−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²基（但し、ｘは０〜６の 整数である）、及び−(ＣＨ₂)_y−Ｗ基（但し、ｙは１〜６の整数であり、そして Ｗは前記定義通りである）からなる群から選ばれる; 又は、Ｒ²とＲ³は一緒になってそれらが結合している原子鎖と共に３〜８員環 を形成している; Ｒ⁴はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である; Ｒ₅はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり; Ｒ₆は、ヒドリド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル基、及び −(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²基（但し、ｘは０〜６の整数である）からなる群から選 ばれ、Ｒ⁶のアリール又はヘテロアリール基は任意的には、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロ キシカルボニルアルキル、−(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（但し、ｘは０〜６の整数で ある）、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、チオ 、アルキルスルホニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホ ンアミノ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルチオアルキル 及びアルキルチオ基からなる群から独立に選ばれた一つ又はそれ以上の置換基に よって置換されていてもよい; 又は、Ｒ₅とＲ₆は一緒になってそれらが結合している原子鎖と共に５〜７員の 環式の非置換又は置換アミド又はイミドを形成している; Ｒ⁷は、Ｒ⁶及びアルキルからなる群から選ばれる;又は、Ｒ⁵とＲ⁷は一緒にな ってそれらが結合している原子鎖と共に５〜７員の環式の非置換又は置換スルホ ンアミドを形成している; Ｒ⁸及びＲ⁹は独立に、Ｒ⁶及びアルキルからなる群から選ばれる;又は、 Ｒ⁸とＲ⁹は一緒になって描写されている窒素原子と共に、酸素、窒素又は硫黄で あるヘテロ原子を１個含有する又は含有しない５〜７員環を形成している; Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立に、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アラルカノイル 及びヘテロアラルカノイル基からなる群から選ばれる;又は、Ｒ¹¹とＲ¹²は一緒 になって５〜８員のヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成している; そして Ｒ¹³はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である） の化合物。 ８． ｎが２である、請求項７の化合物。 ９． Ｒ¹がアリーレンである、請求項８の化合物。 １０． Ｒ⁴がヒドリドである、請求項９の化合物。 １１． Ｗが−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶である、請求項７の化合物。 １２． 構造的に、式III （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ¹³は上記定義通りである） に相当する、請求項７の化合物。 １３． Ｒ⁶及びＲ⁴が両方ともヒドリドである、請求項１２の化合物。 １４． Ｒ³がヘテロシクロアルキルアルキルである請求項１３の化合物。 １５． Ｒ⁶がアリールである、請求項１４の化合物。 １６． 構造的に、式に相当する、請求項１５の化合物。 １７． Ｒ⁶がヘテロアリールアリールである、請求項１４の化合物。 １８． 構造的に、式 に相当する、請求項１５の化合物。 １９． Ｗが−ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）_zＲ⁷（但し、ｚは２である）である、請求項７ の化合物。 ２０． 構造的に、式Ｖ （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷及びＲ¹³は上記定義通りである） に相当する、請求項７の化合物。 ２１． 構造的に、式に相当する、請求項１８の化合物。 ２２． 病理性マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連した状態にあるホ スト哺乳動物を治療する方法であって、かかる状態にある哺乳動物ホストに対し て、構造的に式Ｉに相当する化合物 （式中、 ｎは０、１又は２である; Ｗは、−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、−ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）_zＲ⁷（但し、ｚは０、１又は２であ る）、−ＮＲ⁵ＣＯＯＲ⁸、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、及び−ＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群 から独立に選ばれる; Ｒ¹はシクロアルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレンである; Ｒ²は、ヒドリド、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキ ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチ オアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アロイルアルキル、ヘテロアロイ ルアルキル、−(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、および−(ＣＨ₂)_x−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹² 基（但し、ｘは０〜６の整数である）からなる群から選ばれ; Ｒ³は、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、チオアルキル、ヘテロ アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシアルコキシアルキル、トリフルオロメ チルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキ ル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキ ルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオア ルキル、ヘテロアリールチオアルキル基、又は前記チオ含有基いずれかのスルホ キシド又はスルホン、−(ＣＨ₂)_x−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²基（但し、ｘは０〜６の 整数である）、及び−(ＣＨ₂)_y−Ｗ基（但し、ｙは１〜６の整数であり、そして Ｗは前記定義通りである）からなる群から選ばれる; 又は、Ｒ²とＲ³は一緒になってそれらが結合している原子鎖と共に３〜８員環 を形成している; Ｒ⁴はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である; Ｒ₅はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり; Ｒ₆は、ヒドリド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル基、及び −(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²基（但し、ｘは０〜６の整数である）からなる群から選 ばれ、Ｒ⁶のアリール又はヘテロアリール基は任意的には、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロ キシカルボニルアルキル、−(ＣＨ₂)_x−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（但し、ｘは０〜６の整数で ある）、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、チオ 、アルキルスルホニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホ ンアミノ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルチオアルキル 及びアルキルチオ基からなる群から独立に選ばれた一つ又はそれ以上の置換基に よって置換されていてもよい; 又は、Ｒ₅とＲ₆は一緒になってそれらが結合している原子鎖と共に５〜７員 の環式の非置換又は置換アミド又はイミドを形成している; Ｒ⁷は、Ｒ⁶及びアルキルからなる群から選ばれる;又は、Ｒ⁵とＲ⁷は一緒にな ってそれらが結合している原子鎖と共に５〜７員の環式の非置換又は置換スルホ ンアミドを形成している; Ｒ⁸及びＲ⁹は独立に、Ｒ⁶及びアルキルからなる群から選ばれる;又は、 Ｒ⁸とＲ⁹は一緒になって描写されている窒素原子と共に、酸素、窒素又は硫黄で あるヘテロ原子を１個含有する又は含有しない５〜７員環を形成している; Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立に、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アラルカノイル 及びヘテロアラルカノイル基からなる群から選ばれる;又は、Ｒ¹¹とＲ¹²は一緒 になって５〜８員のヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成している; そして Ｒ¹³はヒドリド又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である） を、ＭＭＰ酵素を阻害するのに有効な量で投与することを含む、前記方法。 ２３． ｎが２である、請求項２２の方法。 ２４． Ｒ¹がアリーレンである、請求項２２の方法。 ２５． Ｗが−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶である、請求項２２の方法。 ２６． Ｗが−ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）_zＲ⁷である、請求項２２の方法。 ２７． 前記化合物が構造的に式III （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ¹³は上記定義通りである） に相当する、請求項２２の方法。 ２８． 前記化合物が構造的に式Ｖ （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷及びＲ¹³は上記定義通りである） に相当する、請求項２２の方法。 ２９． 前記化合物が複数回投与される、請求項２２の方法。