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KR20010042567A - 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한장애 설폰아미드의 알킬화 방법 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한장애 설폰아미드의 알킬화 방법 Download PDF

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KR20010042567A
KR20010042567A KR1020007011232A KR20007011232A KR20010042567A KR 20010042567 A KR20010042567 A KR 20010042567A KR 1020007011232 A KR1020007011232 A KR 1020007011232A KR 20007011232 A KR20007011232 A KR 20007011232A KR 20010042567 A KR20010042567 A KR 20010042567A
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KR
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aryl
heteroaryl
alkyl
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alkoxy
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안드레센브라이언마이클
하멘필립디트리치
호킨스조엘마이클
Original Assignee
실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 생성된 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로 환원시킨 후, 이를 가수분해시켜 하기 화학식 b의 화합물을 제조함을 포함하는, 하기 화학식 b의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 b
상기 식들에서,
R1, R2, R3, Q 및 Y는 상기 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
또 다르게는, 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물로 가수분해시킨 후, 이를 화학식 b의 화합물로 환원시킨다:
화학식 a
상기 식에서,
R2, R3, Q 및 Y는 상기 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 IV의 화합물은 신규한 화합물이다. 상기 화학식 b의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한 장애 설폰아미드의 알킬화 방법{PROCESS FOR ALKYLATING HINDERED SULFONAMIDES USEFUL IN THE PRODUCTION OF MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본원은 USC 섹션 119(e)의 35조하에서 1998년 4월 10일자로 출원된, 본원에서 완전히 개시된 바와 같이 본원에 참고로 인용된 미국 가출원 제 60/081,310 호를 우선권주장한다. 익스프레스 메일 라벨(Express Mail Label) EE645346913US를 갖는, 1999년 4월 9일자로 출원된 "장애 설폰아미드의 알킬화 방법(Process for Alkylating Hindered Sulfonamides)"이란 명칭의 미국 실용신안의 명세서 및 청구의 범위도 또한 본원에서 완전히 개시된 바와 같이 본원에 참고로 인용된다.
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)의 저해제는 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염 포함), 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 기종, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 장기 이식 독성, 악액질, 알레르기 반응, 알레르기성 접촉 과민증, 암, 조직 궤양, 재발협착증, 치주질환, 수포성 표피 박리증, 골다공증, 인공관절 이식편의 해체, 죽상경화증(죽상 경화성 플라크 파열 포함), 대동맥류(복대동맥류 및 뇌동맥류 포함), 울혈성 심장부전, 심근경색, 발작, 대뇌 허혈증, 두부 외상, 척수 손상, 신경변성 장애(급성 및 만성 형태의 신경변성 포함), 자가면역 장애, 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 편두통, 우울증, 말초신경병증, 동통, 대뇌 유전분 혈관병증, 노오트로픽(nootropic) 또는 인지력 상승, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관형성, 각막 손상, 황반변성, 비정상적 상처 치유, 화상, 당뇨병, 종양 침윤, 종양 성장, 종양 전이, 각막 흉터생성, 공막염, 에이즈(AIDS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 메탈로프로테이나제나 ADAM(TNF-α 포함)의 발현을 저해함을 특징으로 하는 그밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 방법으로부터 제조될 수 있는 생성물은 관절염을 치료하기 위해 표준 비스테로이드계 항염증제(이후 NSAID라 함), COX-2 저해제 및 진통제와 함께 복합치료에 사용할 수 있으며, 암을 치료하기 위해 아드리아마이신(adriamycin), 도노마이신(daunomycin), 시스-플라티늄(cis-platinum), 에토포시드(etoposide), 택솔(taxol), 택소테르(taxotere) 및 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine))와 같은 세포독성 약물과 병용할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 알킬설폰아미드는 문헌에 기술되어 있다. 1996년 3월 7일에 공개된 PCT 공개공보 제 WO 96/27583 호 및 1998년 2월 26일자로 공개된 PCT 공개공보 제 WO 98/07697 호에는 아릴설포닐 하이드록삼산이 개시되어 있다. 상기 참고문헌들은 본 발명에 기술된 방법과는 상이한 방법을 사용하여 설폰아미드를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 참고된 공개공보들은 모두 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 프로피올레이트에 마이클(Michael) 부가 반응시킴에 의한 설폰아미드의 알킬화 장애 방법, 및 이 방법에서 제조된 신규한 중간체에 관한 것이다. 상기 반응의 생성물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제로 전환될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 (C1-C6)알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고;
R2및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는
R2및 R3은 함께 3원 내지 7원의 사이클로알킬, 피란-4-일 고리 또는 일반식의 비사이클로 고리(이때, 별표(*)는 R2및 R3에 공통적으로 결합된 탄소 원자를 가리킨다)를 형성하고;
Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴이고, 이때
상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴의 (C6-C10)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴 잔기는 각각 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에 고리당 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 (C6-C10)아릴옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
Y는 수소, (C1-C6)알킬 또는 적절한 보호기이다.
화학식 IV의 바람직한 화합물은 식중 R2및 R3이 함께 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피란-4-일 고리 또는 일반식의 비사이클로 고리(이때, 별표(*)는 R2및 R3에 공통적으로 결합된 탄소 원자를 가리킨다)를 형성하고, Q가 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물이다.
본 발명은 또한 염기, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 탄산칼륨, 3급 아민 및 탄산세슘, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 및 극성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 3급-부탄올, t-아밀 알콜 및 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 테트라하이드로푸란의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 IV
[상기 식에서,
R1, R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다]
[상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고;
R2, R3및 Q는 상기 정의된 바와 같다]
[상기 식에서,
Y는 (C1-C6)알킬이다].
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물을 용매, 예를 들어 알콜 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 에탄올중에서 환원제, 예를 들어 팔라듐 촉매와 수소원, 바람직하게는 탄소상 팔라듐상의 수소로 환원시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 식들에서,
R1, R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 수소이다.
본 발명은 또한 화학식 III중 R4가 수소인 화합물을 디사이클로헥실아민과 같은 아민과 반응시킴을 추가로 포함하는, 화학식 III의 디사이클로헥실암모늄 염과 같은 화학식 III의 아민 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 IV중 치환기 Y로서 "보호기"란 용어는 문헌[Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991]에 기술된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 다른 지시가 없는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 환상 잔기, 또는 이들의 조합을 포함하는 1가 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시"란 용어는 "알킬"이 상기 정의된 바와 같은 O-알킬 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"이란 용어는 다른 지시가 없는 한, 페닐 또는 나프틸과 같이, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소가 제거되어 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어는 다른 지시가 없는 한, 방향족 헤테로환상 화합물로부터 하나의 수소가 제거되어 유도된 유기 라디칼, 예를 들어 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴을 포함한다. 가장 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실"이란 용어는 다른 지시가 없는 한, 일반식 R-(C=O)-의 라디칼을 포함하고, 이때 R은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알콕시이며, 여기서 "알킬" 또는 "아릴"이란 용어는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이 "아실옥시"란 용어는 "아실"이 상기 정의된 바와 같은 O-아실 기를 포함한다.
화학식 IV에서 지그재그선(즉,)은 카복시 기가 시스 또는 트랜스 구조로 존재할 수 있음을 나타낸다.
이하에 개시된 화학식 I 및 II의 화합물 및 상기 화학식 III 내지 V의 화합물든 키랄(chiral) 중심을 가지며, 따라서 다양한 부분입체이성질체 형태 또는 거울상이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 이하에 개시된 화학식 I 및 II의 화합물 및 상기 화학식 III 내지 V의 화합물의 모든 광학 이성질체, 토토머(tautomer) 및 입체이성질체들에 관한 것이다.
바람직하게는, 하기 화학식 I'의 화합물은 그의 외향이성질체로서 존재한다:
수율을 증가시키는 개선된 합성 경로
본 발명은 또한 하기 반응식 1a 및 1b에서 하기 구조식(화학식) I과 같은 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법, 및 이와 관련하여 유용한 신규한 공정 중간체들에 관한 것이다:
상기 식에서,
R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
상기 구조식 I의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 전술한 바와 같은 하기 구조식 IV에 따른 바람직한 중간체 화합물을 제공한다:
화학식 IV
상기 식에서,
R1은 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때
a, b 및 c는 각각 1이고,
A1, A2및 A3은 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 예에서, R1은 t-부틸이고, 따라서 A1, A2및 A3은 각각 수소이다.
이하에 자세히 기술한 바와 같이, 이러한 중간체를 공급함으로써 본 발명의 약학적 화합물의 고수율 합성을 촉진시킬 수 있다. 간략하게는, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 마이클 부가 반응(이하에 개시됨, 본원에서 일차 합성 단계에 사용됨)에서, 식중 R1기가 본 발명의 상기 특정 실시태양에 따라 정의되는 경우(즉, R1이 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때 a, b 및 c가 각각 1이며, A1, A2및 A3이 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 경우), R1이 벤질 기 등과 같이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 다른 예인 경우에 비해 상당히 놀라운 이점이 수득되는 것으로 밝혀졌다:
화학식 V
화학식 VI
상기 식들에서,
R1, R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 IV와 같은 화합물을 제조하는 방법 및 이를 이후에 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 식에서,
R1은 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때
a, b 및 c는 각각 1이고,
A1, A2및 A3은 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물을 이후에 사용하는 방법에는, 하기 화학식 IV의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 IV
상기 식들에서,
R1은 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때
a, b 및 c는 각각 1이고,
A1, A2및 A3은 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 방법은 또한 상기 화학식 VII의 화합물(이때, R1, R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같다)을 산성 조건하에서 가수분해시켜 하기 화학식 b의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
상기 식에서,
R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 실시태양에서는, 제 1 단계로 하기 화학식 IV의 화합물을 먼저 산성 조건하에서 가수분해시켜 하기 화학식 a의 화합물을 제조한 후, 제 2 단계로 이를 환원제로 처리하여 하기 화학식 b의 화합물을 제조한다:
화학식 IV
화학식 b
상기 식들에서,
R1, R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1a 및 1b는 본 발명의 화합물들의 제조 방법을 설명한다. 달리 지시되지 않는 한, 하기 반응식 1a와 1b, 및 하기 논의에서 n, R1, R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1a 및 1b는 매트릭스 메탈로프로테이나제를 저해하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
반응식 1a 및 1b에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 동일반응계에서 형성된 실릴화된 하이드록실아민과 반응시킨 후, 산으로 처리함으로써 제조된다. 구체적으로는, 동일반응계에서 형성된 실릴화된 하이드록실아민 화합물은 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 하이드록실아민 설페이트, 바람직하게는 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 염기의 존재하에 ((C1-C4)알킬)3실릴 할라이드와 반응시켜 O-트리메틸실릴하이드록실아민, N,O-비스트리메틸실릴하이드록실아민 또는 이들의 혼합물을 수득하는 방법에 의해 제조된다. 적절한 염기는 피리딘, 2,6-루티딘 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 피리딘을 포함한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 22℃(즉, 실온)의 온도에서 약 1 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 행해진다. 적절한 산은 염산 또는 황산, 바람직하게는 염산을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 바람직하게는 단리되지 않으며, 화학식 III중 R4가 수소인 화합물을 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 촉매, 바람직하게는 약 2%의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 22℃(즉, 실온)의 온도에서 약 1 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 행해진다.
화학식 III중 R4가 수소인 화합물은 화학식 IV중 R1이 치환되거나 치환되지 않은 벤질인 화합물을 극성 용매중에서 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 환원제는 수소원을 갖는 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐상 수소, 탄소상 팔라듐상 수소 또는 탄소상 수산화팔라듐, 바람직하게는 탄소상 팔라듐상 수소를 포함한다. 적절한 용매는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물을 포함하며, 바람직하게는 에탄올이다. 상기 반응은 약 22℃(즉, 실온)의 온도에서 1 내지 7일간, 바람직하게는 약 2일간 행해진다.
화학식 III중 R5가 수소 이외에 양성자첨가된 아민(예를 들어, 양성자첨가된 1급 아민, 2급 아민 또는 3급 아민), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등인 화합물은 화학식 III중 R5가 수소인 화합물을 허용가능한 양이온(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 디사이클로헥실아민, 칼슘 및 마그네슘, 바람직하게는 디사이클로헥실아민)을 함유하는 수용액 또는 알칸올성 용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발시켜 건조시키거나 또는 침전물, 바람직하게는 디사이클로헥실아민 염 침전물을 여과시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 IV중 R1이 (C1-C6)알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질인 화합물은 화학식 V중 R1이 치환되거나 치환되지 않은 벤질인 화합물을 극성 용매중에서 염기의 존재하에 프로피올레이트 에스테르에 마이클 부가 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 프로피올레이트는 일반식 H-C≡C-CO2Y를 가지며, 이때 Y는 (C1-C6)알킬이다. 일반식 H-C≡C-CO2Y의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 적절한 염기는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 탄산칼륨, 3급 아민 및 탄산세슘, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함한다. 적절한 용매는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 3급-부탄올, t-아밀 알콜 및 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 약 22℃(즉, 실온)의 온도에서 행해진다. 화학식 IV의 화합물은 올레핀계 이중결합에 대한 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체)의 혼합물로서 수득되며, 이들 이성질체를 분리할 필요는 없다.
화학식 I중 Y가 (C1-C6)알킬인 화합물은 극성 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 물, 물과 에탄올의 혼합물, 물과 톨루엔의 혼합물, 또는 물과 THF의 혼합물중에서 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 유리 산(즉, Y가 수소인 화합물)으로 비누화시킬 수 있다. 바람직한 용매 시스템은 물 및 톨루엔이다. 상기 반응은 30분 내지 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 행해진다.
화학식 V중 R1이 치환되거나 치환되지 않은 벤질인 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해서 제조될 수 있는 알킬설폰아미드 및 화학식 V의 출발물질도 또한 문헌에 기술되어 있다. 1996년 3월 7일자로 공개된 PCT 공개공보 제 WO 96/27583 호 및 1998년 2월 26일자로 공개된 PCT 공개공보 제 WO 98/07697 호는 아릴설포닐 하이드록삼산에 대해 개시하고 있다. 상기 참조 공개공보들은 모두 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
화학식 V중 R2및 R3이 테트라하이드로피란-4-일 또는 일반식의 비사이클로 고리(이때, 별표(*)는 R2및 R3에 공통인 탄소 원자를 가리킨다)인 화합물은 하기 실시예 2 및 3의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본래 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 종류의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능하여야 하며, 실제로는 초기에 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 비허용적인 염으로서 단리한 후, 이를 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기성 화합물로 간단히 전환시키고 이어서 이 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 경우가 종종 있다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가 염은 상기 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올)중에서 실질적으로 동량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 즉시 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 원하는 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용되는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산이다.
또한, 본래 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 바람직하게는 나트륨염 및 칼륨염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기성 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용된 화학적 염기는 본원에 기술된 화학식 I의 산성 화합물과 비독성 염기성 염을 형성할 수 있는 염기이다. 이러한 비독성 염기성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유래한 것들을 포함한다. 이러한 염들은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발시켜 건조시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또 다르게는, 이러한 염들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 전술한 바와 동일한 방식으로 증발시켜 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어떠한 경우에도, 반응의 완전성 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해 화학량론 양의 시약이 바람직하게 사용된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후, 또한 활성 화합물로도 지칭됨)의 매트릭스 메탈로프로테이나제를 저해하는 능력 또는 ADAM을 저해하는 능력(예를 들어, 종양 괴사 인자(TNF)의 생산을 저해하는 능력), 및 그 결과 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 ADAM(예를 들어, 종양 괴사 인자의 생산)을 특징으로 하는 질환들을 치료하는데 있어서 이들의 효능을 나타내는 능력은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 시험관내 분석 시험에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 최종 생성물의 상기 효능을 입증하는 것으로 알려진 분석 방법의 한 예는 이하에 기술한 인간 콜라게나제의 저해 분석 방법이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시태양
본 발명은 또한 상기 반응식 1a 및 1b에서 하기 구조식(화학식) I과 같은 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법, 및 이와 관련하여 유용한 신규한 공정 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
상기 구조식 I의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 전술한 바와 같은 하기 구조식 IV에 따른 바람직한 중간체 화합물을 제공한다:
화학식 IV
상기 식에서,
R1은 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때
a, b 및 c는 각각 1이고,
A1, A2및 A3은 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 예에서, R1은 t-부틸이고, 따라서 A1, A2및 A3은 각각 수소이다.
이러한 중간체를 공급함으로써 본 발명의 약학적 화합물의 고수율 합성을 촉진시킬 수 있다. 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 마이클 부가 반응(상기 개시됨, 본원에서 일차 합성 단계에 사용됨)에서, 식중 R1기가 본 발명의 상기 특정 실시태양에 따라 정의되는 경우(즉, R1이 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때 a, b 및 c가 각각 1이며, A1, A2및 A3이 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 경우) 상당히 놀라운 이점이 수득되는 것으로 밝혀졌다:
화학식 V
화학식 VI
상기 식들에서,
R1, R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
이는 본원에 정의된 바와 같은 R1의 다른 예, 예를 들어 벤질 기 또는 치환된 벤질 기인 경우와 비교하여 확인된다. 따라서, R1으로서 t-부틸 등을 사용하는 경우가, 심지어 벤질과 같은 매우 유용한 기를 사용하는 경우에 비해서도 바람직하다.
벤질 기 및 치환된 벤질 기가 본 발명의 실시에 따라 R1으로서 매우 유용할 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 IV의 화합물의 경우, 반응 조건은 한 단계로 탄소-탄소 이중결합이 환원될 뿐만 아니라 벤질이 카복실 기로부터 제거되도록 선택될 수 있다:
화학식 IV
상기 식에서,
R1, R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
이는 매우 유리한 것처럼 보이지만, R1에서 벤질 또는 치환된 벤질이 존재하면 의도된 마이클 부가 반응의 총 효율을 감소시킬 수 있는 부반응이 일어나는 것으로 보인다. 본 발명의 실시를 임의의 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 심지어 마지막 단계를 단순화시킴에 의한 것일지라도 마이클 부가 반응의 효율을 향상시키는 것은 전체 합성 반응의 효율을 결정하는데 상당히 중요할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 이러한 예는 본 발명의 다른 유용한 기술에 대한 선택의 여지를 제공한다.
또한, 이론으로 제한되지 않고서도, t-부틸과 같은 R1기는 벤질과 같은 다른 R1기에 비해 마이클 부가 반응 동안, 예를 들어 입체 장애 현상을 통해 부반응을 더욱 간섭할 수 있다. 이러한 효과는 커플링 효율성과 관련된 전체 반응의 성공 여부에 더욱 중요할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시는 활성 약제를 본원에서 효율적으로 생산하는데 필요한 중간체 화합물들을 제조하기 위한 또다른 효율적인 수단을 포함한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 IV와 같은 화합물을 제조하는 방법 및 이를 이후에 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 IV
상기 식에서,
R1은 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때
a, b 및 c는 각각 1이고,
A1, A2및 A3은 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R2, R3, Q 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 R1기를 선택하는 경우, t-부틸과 같은 영향을 미칠 수 있는 또다른 기를 사용하거나 본원의 전체 교시에 기초하여 다른 기들을 발견해낼 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 당업자라면 본 발명의 실시내에서 일반적으로 벤질에 비해 마이클 부가 반응 동안 부반응이 일어날 비율을 낮출 수 있는 기라면 어떠한 기라도 R1에 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 IV의 화합물을 이후에 사용하는 방법에는, 하기 화학식 IV의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 IV
화학식 VII
상기 식들에서,
R1은 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때
a, b 및 c는 각각 1이고,
A1, A2및 A3은 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 방법은 또한 상기 화학식 VII의 화합물(이때, R1, R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같다)을 산성 조건하에서 가수분해시켜 하기 화학식 b의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 b
상기 식에서,
R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시에서 Y 기를 선택하는 경우, 본 발명의 화합물에서 Y는 바람직하게는 수소 또는 (C1-C6)알킬로서 선택됨을 주지한다. 상기 방법과 관련하여(바로 위에 기술한 화학식 VII에서 화학식 b로의 전환 공정을 고려한다), Y가 (C1-C6)알킬인 것이 매우 바람직하다. (C1-C6)알킬 기는 알칼리 조건하에서 가수분해되기 쉬운 경향이 있음에도 불구하고, 본 발명의 실시에 유용한 산성 조건하에서는 적합하게도 가수분해에 내성이 있다는 점에서 특히 유용한 특성을 갖는다. 따라서, 예를 들어 R1이 t-부틸인 경우, t-부틸 기를 제거하는 순한 산성 조건(예를 들어, 하기 실시예 4 참조)하에서 우선적으로 가수분해시켜도 Y 잔기는 작용기로서 그대로 존재할 수 있다. (C1-C6)알킬 기인 Y는 새로 노출된 카복시 기에 비해 산 클로라이드 형성 및 이후의 하이드록삼산 도입 반응 모두에서 내성을 가지므로, 본 발명의 최종 화학 구조는 의도한 바와 같이 적절한 카보닐 기를 가질 수 있다. 본 발명의 실시내에서 (C1-C6) 알킬 기 이외에 동일한 작용 결과를 수득할 수 있는 다른 잔기를 사용할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서는, 제 1 단계로 하기 화학식 IV의 화합물을 먼저 산성 조건하에서 가수분해시켜 하기 화학식 a의 화합물을 제조한 후, 제 2 단계로 이를 환원제로 처리하여 하기 화학식 b의 화합물을 제조한다:
화학식 IV
화학식 a
화학식 b
상기 식들에서,
R1, R2, R3, Y 및 Q는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응에서, 산성 조건하에서의 가수분해 반응에 다양한 산을 사용할 수 있는 것으로 기술될 수 있다. 무기산중에서 HCl, HBr 및 H2SO4를 사용할 수 있다. 포름산 및 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 카복실산도 또한 사용할 수 있다. 비제한적으로, 추가 계열의 유용한 산에는 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산이 포함된다.
본 발명의 상기 양태의 실시에 따라 유용한 것으로 언급된 환원 조건과 관련하여 다음 사항을 주지하여야 한다. 환원제가 산화백금 및 라니(Raney) 니켈로 구성된 군에서 선택된 촉매상의 수소, 또는 탄소상 팔라듐 및 탄소상 백금으로 구성된 군에서 선택된 지지된 촉매상의 수소인 경우에 따라, 적절한 촉매 조건이 사용된다. 또한, 당해 분야의 기술내에서 동등하게 효과적인 시약 및 조건들이 존재할 수 있음을 주지하여야 한다.
생물학적 분석
인간 콜라게나제(MMP-1)의 저해
인간 재조합 콜라게나제는 100㎍의 콜라게나제당 10㎍의 트립신의 비율을 사용하여 트립신으로 활성화한다. 트립신 및 콜라게나제를 10분 동안 실온에서 항온처리한 후, 5배 과량(50㎍/10㎍ 트립신)의 대두 트립신 저해제를 첨가한다.
저해제의 10mM 모액을 디메틸 설폭사이드중에서 제조한 후, 하기 과정에 따라 희석한다:
10mM → 120μM → 12μM → 1.2μM → 0.12μM
그다음, 각 농도의 용액을 25㎕씩 96개의 웰(well)의 마이크로플루오르 플레이트(microfluor plate)의 적당한 웰에 각각 3중으로 첨가한다. 저해제의 최종 농도는 효소 및 기질을 첨가한 후에 1:4로 희석될 것이다. 양성 대조예(효소만 있고 저해제는 없음)를 D1 내지 D6의 적당한 웰에 만들고, 블랭크(blank)(효소와 저해제 모두 없음)를 D7 내지 D12의 웰에 만든다.
콜라게나제를 400ng/㎖까지 희석하고, 그다음 25㎕를 마이크로플루오르 플레이트의 적당한 웰에 첨가한다. 분석에서 콜라게나제의 최종 농도는 100ng/㎖이다.
기질(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)은 디메틸 설폭사이드중의 5mM 모액으로 제조하고, 그다음 분석용 완충액으로 20mM까지 희석한다. 분석은 마이크로플루오르 플레이트의 웰마다 50㎕의 기질을 첨가하여 최종 농도가 10μM이 되도록 하면서 개시된다.
형광 세기 판독치(여기파장: 360nm; 방출파장: 460nm)는 0 시간에서 시작하여 20분 간격으로 측정한다. 분석은 실온에서 전형적으로 3시간 동안 행한다.
그다음, 블랭크 및 콜라게나제 함유 샘플(3중으로 측정한 결과들을 평균함) 모두의 형광 세기 대 시간에 대한 그래프를 그린다. 우수한 신호(블랭크)를 제공하고 곡선중 직선 부분상에 있는 시점(일반적으로 120분 부근)을, IC50값을 결정하기 위해 선택한다. 각각의 농도에서 시간이 0일 때의 값을 각각의 화합물에 대한 블랭크로서 사용하고, 이러한 값을 120분의 결과로부터 제한다. 수득한 결과를 저해제 농도 대 저해율(%)(저해제 형광 세기/콜라게나제 단독의 형광 세기×100)로서 그래프를 그린다. IC50값은 50% 저해율의 신호를 발생시키는 저해제의 농도로부터 결정된다.
IC50값이 0.03μM 미만으로 보고되면, 저해제를 0.3μM, 0.03μM 및 0.003μM의 농도에서 분석한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 결과를 백만분의 1부(δ)로 보고하고, 샘플 용매(달리 특정되지 않는 한, 중수소클로로포름)로부터의 중수소 고정신호를 기준으로 하였다. 시판중인 시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. THF는 테트라하이드로푸란을 지칭한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 크로마토그래피는 32 내지 63㎜의 실리카겔을 사용하여 질소 압력(플래쉬(flash) 크로마토그래피) 조건하에서 행해지는 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25℃를 말한다. 모든 비수성 반응은 편의성을 고려하고 수득량을 최대로 하기 위해 질소 대기하에서 행하였다. 감압에서의 농축이란 회전식 증발기를 사용하였음을 의미한다.
실시예 1
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산
(A) 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르
113㎖의 톨루엔중의 12.41g(0.032mol)의 1-아미노사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르, 톨루엔-4-설폰산 염(미국 특허 제 4,745,124 호에 기술된 바와 같은 문헌상의 방법에 따라 제조될 수 있음) 및 10.0g(0.035mol, 1.1 당량)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드(하기 제조예 3에 따라 제조됨)의 혼합물에 11.0㎖(0.079mol, 2.5 당량)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반시키고, 2N 염산(2×100㎖) 및 식염수(100㎖)로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 30㎖로 농축시켰다. 헥산(149㎖)을 3시간에 걸쳐 적가하여 고체 침전물을 수득한 후, 이를 0℃에서 1시간 동안 과립화시키고 여과시켜 12.59g(85%)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
4.0g의 샘플을 4㎖의 에틸 아세테이트 및 40㎖의 헥산의 혼합물중에서 하룻밤 동안 과립화시켜 융점 97.0 내지 97.5℃의 연한 황갈색 고체로서 3.72g(93%의 회수율)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
(B) 1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르
200㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 25.0g(53.2mmol)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르 및 10.8㎖(106mmol, 2 당량)의 에틸 프로피올레이트의 용액을 1℃에서 45분에 걸쳐 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1M) 53.2㎖(53.2mmol, 1 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 천천히 주위 온도로 가온되도록 놓아두고 하룻밤 동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 톨루엔으로 대체시키고, 톨루엔 용액을 물과 식염수로 세척하고, 톨루엔으로 600㎖로 희석한 후, 3시간 동안 90g의 실리카겔과 함께 교반시키고 여과시키고 농축시켜 주황색 오일로서 25.14g(83%)의 1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) 결과는 1.5:1의 트랜스/시스 비율을 나타내었다.
(C) 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산
25㎖의 에탄올중의 2.50g(4.4mol)의 1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르의 용액을 50%가 물에 습윤된 탄소상 10% 팔라듐 촉매 2.5g으로 처리하고, 21시간 동안 53psi의 수소하에서 진탕시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 에탄올(4×25㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 수거하고 진공하에서 농축시켜 점성의 오일로서 1.74g(82%)의 조질 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산을 수득하였다.
(D) 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염
30㎖의 에탄올중의 3.10g(6.5mmol)의 조질 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산의 용액을 주위 온도에서 1.28㎖(6.5mmol, 1 당량)의 디사이클로헥실아민으로 처리하여 5분내에 고체를 수득하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 5시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 백색 고체를 여과시켜 단리한 후, 10㎖의 냉각된 에탄올로 세척하고, 공기 건조시켜 2.89g(67%)의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염을 수득하였다.
(E) 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산
30㎖의 디클로로메탄중의 3.0g(4.5mmol)의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염의 용액을 주위 온도에서 30㎖의 2N 염산으로 처리하자 즉시 고체가 침전하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 수상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 수거한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 맑은 오일로서 2.2g(100%)의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산을 수득하였다.
(F) 3-[(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르
73㎖의 디클로로메탄중의 7.26g(15.1mmol)의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산의 용액을 주위 온도에서 1.4㎖(17mmol, 1.1 당량)의 옥살릴 클로라이드 및 0.02㎖(0.3mmol, 0.02 당량)의 디메틸포름아미드로 처리하자, 약간의 기포가 발생하였고 이를 하룻밤 동안 교반시켰다. 3-[(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 생성된 용액을 단리하지 않고 사용하여 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다.
3-[(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 유사하게 제조된 용액을 진공하에 오일로 농축시켰다.
(G) 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르
9.2㎖(114mmol, 7.5 당량)의 무수 피리딘중의 1.37g(19.7mmol, 1.3 당량)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액을 0℃에서 5.8㎖(45mmol, 3.0 당량)의 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하자, 백색 고체가 침전하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 하룻밤 동안 가온되도록 놓아두었다. 그다음 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 전술한 바와 같이 제조된 단리되지 않은 상태의, 73㎖의 디클로로메탄중의 7.54g(15.1mmol)의 3-[(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르 용액으로 처리하자, 약 8℃까지 발열하였다. 이 혼합물을 30분간 0℃에서 교반시키고, 약 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 그다음 상기 반응물을 50㎖의 2N 수성 염산으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 수거한 유기상을 2N 수성 염산(2×50㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 디클로로메탄중의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록사카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 상기 용액을 단리하지 않고 사용하여 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록사카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산을 제조하였다. 분취량을 발포체로 농축시켰다.
유사하게 제조된 용액을 진공하에서 농축시켜 경질 무수 발포체로서 6.71g(89%)의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(H) 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산
디클로로메탄중의 7.48g(15.1mmol)의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 75㎖의 톨루엔을 첨가하여 회전 증발시킴으로써 농축시켰다. 이 용액을 75㎖의 물로 처리하고, 0℃로 냉각시킨 후, 격렬하게 교반시키면서 10분에 걸쳐 6.05g(151mmol, 10 당량)의 수산화나트륨 펠렛으로 처리하였다. 이 혼합물을 15분간 0℃에서 교반시키고, 주위 온도에서 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 수상을 분리하고, 7.5㎖의 테트라하이드로푸란으로 희석한 후, 0℃로 냉각시키고, 20분에 걸쳐 33㎖의 6N 수성 염산으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지 주위 온도에서 75㎖의 에틸 아세테이트와 함께 교반시키고, 에틸 아세테이트 상을 분리한 후, 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 주위 온도에서 150㎖의 헥산으로 천천히 처리하자, 고체가 침전하였고, 이를 하룻밤 동안 교반시켰다. 여과시켜 백색 고체로서 5.01g의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산(1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산으로부터 71%의 수율)을 수득하였다.
실시예 2
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)아미노]프로피온산
(A) 4-[N-(디페닐메틸렌)아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(150㎖)중의 수소화나트륨(6.56g, 0.164mol)의 현탁액에 0℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50㎖)중의 N-(디페닐메틸렌)글리신 벤질 에스테르(0.07398mol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 그다음 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50㎖)중의 2-브로모에틸 에테르(23.21g, 0090mol)의 용액을 10㎖씩 약 5분에 걸쳐 상기 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 용액에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 물로 세척하였다. 수층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 먼저 5% 에틸 아세테이트/헥산 4ℓ 및 이어서 10% 에틸 아세테이트/헥산 4ℓ로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 맑은 황색 오일로서 4-[N-(디페닐메틸렌)아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
(B) 4-아미노테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르
디에틸 에테르(120㎖)중의 4-[N-(디페닐메틸렌)아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르(0.047mol)의 용액에 1M 염산 수용액(100㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 실온에서 격력하게 교반시켰다. 층들을 분리하고 수층을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수층을 묽은 수산화암모늄 수용액으로 pH 10으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 4-아미노테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
(C) 4-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(40㎖)중의 4-아미노테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르(0.0404mol)의 용액에 트리에틸아민(5.94㎖, 0.043mol)을 첨가하였다. 고체 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드(12.165g, 0.0424mol)를 상기 용액에 부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 대부분의 용매를 진공하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 수층을 분리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층을 식염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시켜 조질 4-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다. 25% 에틸 아세테이트/헥산 및 이어서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 4-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
(D) 4-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르
200㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 전단계의 생성물(53.2mmol) 및 10.8㎖(106mmol, 2 당량)의 에틸 프로피올레이트의 용액을 1℃에서 45분에 걸쳐 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1M) 53.2㎖(53.2mmol, 1 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 천천히 가온되도록 놓아두면서 하룻밤 동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 톨루엔으로 대체시키고, 톨루엔 용액을 물 및 식염수로 세척하고, 600㎖의 톨루엔으로 희석한 후, 3시간 동안 90g의 실리카겔과 함께 교반시키고 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(E) 4-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산
25㎖의 에탄올중의 상기 (D) 단계의 생성물(4.4mmol)의 용액을 50%가 물에 습윤된 탄소상 10% 팔라듐 촉매 2.5g으로 처리하고, 21시간 동안 53psi의 수소하에서 진탕시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 에탄올(4×25㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 수거하고 진공하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다.
(F) 3-[(4-클로로카보닐테트라하이드로피란-4-일)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르
73㎖의 디클로로메탄중의 상기 (E) 단계의 생성물(15.1mmol)의 용액을 주위 온도에서 1.4㎖(17mmol, 1.1 당량)의 옥살릴 클로라이드 및 0.02㎖(0.3mmol, 0.02 당량)의 디메틸포름아미드로 처리하자, 약간의 기포가 발생하였고 이를 하룻밤 동안 교반시켰다. 표제 화합물의 생성된 용액을 단리하지 않고 하기 (G) 단계에 사용하였다.
(G) 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)아미노]프로피온산 에틸 에스테르
9.2㎖(114mmol, 7.5 당량)의 무수 피리딘중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19.7mmol, 1.3 당량)의 용액을 0℃에서 5.8㎖(45mmol, 3.0 당량)의 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하자, 백색 고체가 침전하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 하룻밤 동안 가온되도록 놓아두었다. 그다음 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 73㎖의 디클로로메탄중의 상기 (F) 단계의 생성물(15.1mmol)의 용액으로 처리하자, 약 8℃까지 발열하였다. 이 혼합물을 30분간 0℃에서 교반시키고, 약 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 그다음 상기 반응물을 50㎖의 2N 수성 염산으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 수거한 유기상을 2N 수성 염산(2×50㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 디클로로메탄중의 상기 표제 화합물의 용액을 다음 단계에 사용하였다.
(H) 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일테트라하이드로피란-4-일)아미노]프로피온산
디클로로메탄중의 상기 (G) 단계의 생성물(15.1mmol)의 용액을 75㎖의 톨루엔을 첨가하여 회전 증발시킴으로써 농축시켰다. 이 용액을 75㎖의 물로 처리하고, 0℃로 냉각시킨 후, 격렬하게 교반시키면서 10분에 걸쳐 6.05g(151mmol, 10 당량)의 수산화나트륨 펠렛으로 처리하였다. 이 혼합물을 15분간 0℃에서 교반시키고, 주위 온도에서 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 수상을 분리하고, 7.5㎖의 테트라하이드로푸란으로 희석한 후, 0℃로 냉각시키고, 20분에 걸쳐 33㎖의 6N 수성 염산으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지 주위 온도에서 75㎖의 에틸 아세테이트와 함께 교반시키고, 에틸 아세테이트 상을 분리한 후, 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(3-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]프로피온산
(A) 3-(벤즈하이드릴리덴아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 수소화나트륨(0.41g, 17.1mmol)의 현탁액에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 N-(디페닐메틸렌)글리신 벤질 에스테르(7.8mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 시스-2,5-비스(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란 디토실레이트(4.1g, 9.3mmol)(문헌[JOC, 47, 2429-2435, 1982]에 기술된 바와 같은 문헌상의 방법에 의해 제조됨)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 서서히 100℃로 가열하고 이 온도에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 후, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다.
(B) 3-아미노-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
1N 염산 수용액(100㎖) 및 디에틸 에테르(100㎖)중의 3-(벤즈하이드릴리덴아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르(3.9mmol)의 2상 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 수층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(C) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄 -3-카복실산 벤질 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(45㎖)중의 3-아미노-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(2.9mmol), 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(923mg, 3.2mmol) 및 트리에틸아민(0.9㎖, 6.5mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 녹였다. 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한 후에, 수거한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 표제 화합물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드중의 1% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 단리하였다.
(D) 3-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르
200㎖의 무수 테트라하이드로푸란중의 전단계의 생성물(53.2mmol) 및 10.8㎖(106mmol, 2 당량)의 에틸 프로피올레이트의 용액을 1℃에서 45분에 걸쳐 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1M) 53.2㎖(53.2mmol, 1 당량)로 처리하였다. 생성된 용액을 천천히 주위 온도로 가온되도록 놓아두고 하룻밤 동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 톨루엔으로 대체시키고, 톨루엔 용액을 물과 식염수로 세척하고, 톨루엔으로 600㎖로 희석한 후, 3시간 동안 90g의 실리카겔과 함께 교반시키고 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(E) 3-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
25㎖의 에탄올중의 상기 (D) 단계의 생성물(4.4mmol)의 용액을 50%가 물에 습윤된 탄소상 10% 팔라듐 촉매 2.5g으로 처리하고, 48시간 동안 53psi의 수소하에서 진탕시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 에탄올(4×25㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 진공하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다.
(F) 3-[(3-클로로카보닐-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르
73㎖의 디클로로메탄중의 상기 (E) 단계의 생성물(15.1mmol)의 용액을 주위 온도에서 1.4㎖(17mmol, 1.1 당량)의 옥살릴 클로라이드 및 0.02㎖(0.3mmol, 0.02 당량)의 디메틸포름아미드로 처리하자, 약간의 기포가 발생하였고 이를 하룻밤 동안 교반시켰다. 표제 화합물의 생성된 용액을 단리하지 않고 하기 (G) 단계에 사용하였다.
(G) 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(3-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]프로피온산 에틸 에스테르
9.2㎖(114mmol, 7.5 당량)의 무수 피리딘중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19.7mmol, 1.3 당량)의 용액을 0℃에서 5.8㎖(45mmol, 3.0 당량)의 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하자, 백색 고체가 침전하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 하룻밤 동안 가온되도록 놓아두었다. 그다음 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 73㎖의 디클로로메탄중의 상기 (F) 단계의 생성물(15.1mmol)의 용액으로 처리하자, 약 8℃까지 발열하였다. 이 혼합물을 30분간 0℃에서 교반시키고, 약 1시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 그다음 상기 반응물을 50㎖의 2N 수성 염산으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 수거한 유기상을 2N 수성 염산(2×50㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 디클로로메탄중의 상기 표제 화합물의 용액을 다음 단계에 사용하였다.
(H) 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(3-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]프로피온산
디클로로메탄중의 상기 (G) 단계의 생성물(15.1mmol)의 용액을 75㎖의 톨루엔을 첨가하여 회전 증발시킴으로써 농축시켰다. 이 용액을 75㎖의 물로 처리하고, 0℃로 냉각시킨 후, 격렬하게 교반시키면서 10분에 걸쳐 6.05g(151mmol, 10 당량)의 수산화나트륨 펠렛으로 처리하였다. 이 혼합물을 15분간 0℃에서 교반시키고, 주위 온도에서 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 수상을 분리하고, 7.5㎖의 테트라하이드로푸란으로 희석한 후, 0℃로 냉각시키고, 20분에 걸쳐 33㎖의 6N 수성 염산으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지 주위 온도에서 75㎖의 에틸 아세테이트와 함께 교반시키고, 에틸 아세테이트 상을 분리한 후, 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 1
4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르
27㎖의 무수 N-메틸피롤리디논중의 14.68g(0.131mol, 2.0 당량)의 칼륨 3급-부톡사이드의 용액을 주위 온도에서 27㎖의 무수 N-메틸피롤리디논중의 15.39g(0.137mol, 2.1 당량)의 4-플루오로페놀의 용액으로 처리하자, 45℃로 온난하게 발열하였다. 27㎖의 무수 N-메틸피롤리디논중의 13.81g(0.065mol)의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드의 용액을 어두운 색의 반응 혼합물에 천천히 첨가하자, 44℃로 온난하게 발열하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 130℃에서 11시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 162㎖의 물로 처리하고, 미량의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르로 시딩(seeding)시킨 후, 실온에서 하룻밤 동안 과립화시켰다. 생성된 고체를 여과시켜 20.24g(85%)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.74(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.14-6.97(m, 10H). 융점 78 내지 83℃.
제조예 2
4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산, 나트륨 염
475㎖의 에탄올중의 47.43g(0.131mol)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르의 슬러리에 13.09g(0.327mol, 2.5 당량)의 수산화나트륨 펠렛을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과시켜 37.16g(98%)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산, 나트륨 염을 수득하였다.
제조예 3
4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
150㎖의 무수 톨루엔중의 15.0g(0.052mol)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산, 나트륨 염의 슬러리에 11.3㎖(0.155mol, 3 당량)의 티오닐 클로라이드 및 0.04㎖(0.5mmol, 0.01 당량)의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고, 규조토를 통해 여과시킨 후, 감압하에 40㎖로 농축시켰다. 이 용액을 추가로 정제하지 않고 사용하여 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 제조하였다.
이 용액의 5.0㎖ 분량을 농축시켜 오일로서 96%의 수율에 상응하는 1.77g의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.92-7.97(m, 2H), 7.01-7.13(m, 6H). 유사하게 제조된 오일의 일부를 헥산으로부터 결정화시켰다. 융점 80℃.
실시예 4
제조예 1
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산
75㎖의 THF중의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르(15g, 32mmol)를 75㎖(150mmol)의 2N 수산화나트륨 수용액과 합하고, 1시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 100㎖의 물 및 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수상의 pH를 pH 1.2로 조정하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 100㎖의 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공하에 스트리핑(stripping)시키고, 75㎖의 메틸 3급-부틸 에테르로 대체시켰다. 생성물을 여과시키고 건조시켜 11.16g(92%)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산을 수득하였다.
제조예 2
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르
100㎖의 메틸렌 클로라이드중의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산(10.22g, 27mmol)의 용액에 -78℃에서 40㎖의 이소부틸렌을 첨가하여 응축시켰다. 진한 황산(0.3㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 놓아둔 후, 22시간 동안 교반시켰다. 그다음 이 혼합물을 3×50㎖의 2N NaOH로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 11.17g(95%)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
당업자라면 본원에 기술된 반응 중간체들을 합성하기 위한 수많은 다른 전략들이 존재함을 이해할 것이다. 예를 들어, 일반식와 같은 분자상에 이소부틸렌과의 에스테르화 반응을 수행한 후, 예를 들어 QSO2Cl 잔기로 비누화시킬 수 있다. 또 다르게는, 예를 들어 상기 구조식들의 t-부틸 에스테르를 용이하게 제조하거나 상업적으로 구입할 수 있음을 주지한다.
제조예 3
1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르
10㎖의 THF중의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 2.3mmol) 및 THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M) 2.3㎖(2.3mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 0.23㎖(2.3mmol)의 에틸 프로피올레이트를 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 HPLC로 완성시키고 진공하에서 스트리핑시켜 건조시켰다. 잔류물을 20㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2×10㎖의 물로 세척한 후, 유기 용액을 오일로 스트리핑시켰다. 이 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 무색의 오일로서 0.95g(77% 수율)의 1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.1H NMR(CDCl3) 결과는 1.5:1의 트랜스/시스 비율을 나타냈다.
제조예 4
1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르
50㎖의 에탄올중의 1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르(1.23g, 2.3mmol)와 723mg의 5% Pd/C 촉매의 용액을 주위 온도에서 HPLC 결과가 반응이 완성된 것으로 나타날 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켜 오일을 수득한 후, 이를 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르(875mg, 71% 수율)를 무색의 오일로서 단리하였다.
제조예 5
1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염
4㎖의 톨루엔중의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스테르(0.225g, 0.42mmol)의 용액을 메탄 설폰산(0.06㎖, 0.84mmol)으로 주위 온도에서 18시간 동안 처리하였다. 이 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무색의 오일로 증발시켰다. 이 오일을 2㎖의 에탄올에 용해시키고, 디사이클로헥실 아민(0.084㎖, 0.42mmol)으로 처리하였다. 생성물인 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염을 여과시키고 건조시켜 223mg(80% 수율)의 백색 고체를 수득하였는데, 이는 벤질 에스테르 경로를 통해 제조된 시료와 동일한 HPLC 체류 시간 및 NMR 결과를 나타내었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1은 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때
    a, b 및 c는 각각 1이고,
    A1, A2및 A3은 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R2및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는
    R2및 R3은 함께 3원 내지 7원의 사이클로알킬, 피란-4-일 고리 또는 일반식의 비사이클로 고리(이때, 별표(*)는 R2및 R3에 공통적으로 결합된 탄소 원자를 가리킨다)를 형성하고;
    Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴이고, 이때
    상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴의 (C6-C10)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴 잔기는 각각 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에 고리당 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 (C6-C10)아릴옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Y는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2및 R3가 함께 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피란-4-일 고리 또는 일반식의 비사이클로 고리(이때, 별표(*)는 R2및 R3에 공통적으로 결합된 탄소 원자를 가리킨다)를 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Q가 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  4. 하기 화학식 V의 화합물을 염기 및 극성 용매의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    상기 식들에서,
    R1은 [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-이고, 이때
    a, b 및 c는 각각 1이고,
    A1, A2및 A3은 각각 H, (C1-C5)알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R2및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는
    R2및 R3은 함께 3원 내지 7원의 사이클로알킬, 피란-4-일 고리 또는 일반식의 비사이클로 고리(이때, 별표(*)는 R2및 R3에 공통적으로 결합된 탄소 원자를 가리킨다)를 형성하고;
    Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴이고, 이때
    상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴의 (C6-C10)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴 잔기는 각각 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에 고리당 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 (C6-C10)아릴옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Y는 (C1-C6)알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    염기로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    용매로서 테트라하이드로푸란을 사용하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 IV
    화학식 VII
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, Y 및 Q는 제 4 항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    환원제로서 산화백금 및 라니(Raney) 니켈로 구성된 군에서 선택된 촉매상의 수소, 또는 탄소상 팔라듐 및 탄소상 백금으로 구성된 군에서 선택된 지지된 촉매상의 수소를 사용하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    에탄올 용매중에서 환원시키는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 VII의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해시켜 하기 화학식 b의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 VII
    화학식 b
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, Y 및 Q는 제 7 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 4 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 IV의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해시켜 하기 화학식 a의 화합물을 제조하는 제 1 단계; 및
    (b) 상기 (a) 단계에서 수득한 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 b의 화합물을 제조하는 제 2 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 IV
    화학식 a
    화학식 b
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, Y 및 Q는 제 4 항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    환원제로서 산화백금 및 라니 니켈로 구성된 군에서 선택된 촉매상의 수소, 또는 탄소상 팔라듐 및 탄소상 백금으로 구성된 군에서 선택된 지지된 촉매상의 수소를 사용하는 방법.
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