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KR20010042434A - 술폰아미드 함유 인돌 화합물 - Google Patents

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KR20010042434A
KR20010042434A KR1020007011026A KR20007011026A KR20010042434A KR 20010042434 A KR20010042434 A KR 20010042434A KR 1020007011026 A KR1020007011026 A KR 1020007011026A KR 20007011026 A KR20007011026 A KR 20007011026A KR 20010042434 A KR20010042434 A KR 20010042434A
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다다시 오카베
게이코 다카하시
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다카시 오오와
도시아키 와카바야시
야스히로 후나하시
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나오코 하타
유지 야마모토
요이치 오자와
나오코 츠카하라
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다니구치 미즈오
에자이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 신규한 혈관신생저해제를 창출하여, 종래의 항종양제에 비해 안전성이 높고, 효과가 확실한 장기 투여 가능한 항종양제를 제공한다. 즉, 하기 화학식 I로 표시되는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 제공한다.
(화학식 I)
식중, R1은 수소원자, 할로겐원자 또는 시아노기를, R2및 R3은 동일 또는 상이한 수소원자, C1∼C4의 저급알킬기 또는 할로겐원자를, R4는 수소원자, C1∼C4의 저급알킬기를, 고리 A는 시아노페닐기, 아미노술포닐페닐기, 아미노피리딜기, 아미노피리미딜기, 할로게노피리딜기 또는 시아노티오페닐기를 의미한다. 단, R1, R2및 R3의 모두가 수소원자일 경우, R2및 R3이 모두 수소원자일 경우, 또는 고리 A가 아미노술포닐페닐기이고 R1및 R2가 모두 할로겐원자일 경우는 제외한다. 또, 고리 A가 시아노페닐기, 2-아미노-5-피리딜기 또는 2-할로게노-5-피리딜기이고 R1이 시아노기 또는 할로겐원자일 경우는 R2및 R3중의 적어도 하나는 수소원자가 아닌 것으로 한다.

Description

술폰아미드 함유 인돌 화합물{SULFONAMIDE-CONTAINING INDOLE COMPOUNDS}
암증식과 혈관신생과는 밀접한 관계가 있다는 것이 분명해지고 있다. 즉 암부위에 혈관신생이 생기지 않을 경우, 암은 미소한 상태(dormant tumor)에 머물고 있다. 그러나, 혈관신생이 생기면 종양에 혈중의 산소나 영양분이 보급되어 암증식과 전이가 촉진되어 임상적으로 악성이 된다는 것을 알게 되었다. 따라서, 암의 혈관신생을 저해하면 암증식 및 전이가 억제된다고 생각된다. 신생혈관은 숙주의 내피세포나 간질세포로 구성되기 때문에 혈관신생 저해제의 타겟은 암세포가 아니라 숙주의 그것들의 정상세포가 된다. 암세포를 직접 타겟으로 하지 않는 것은 기존 항암제 불응답의 암에도 유효성이 기대되고, 또한 암치료의 큰 문제인 내성암이 생길 가능성도 적다고 생각된다. 또, 혈관신생은 종양특이적인 현상으로, 성숙개체에서는 월경주기에 따른 자궁내막형성 등에 한정되어 있다. 따라서, 기존 항암제에 비해 부작용도 적다고 생각된다. 최근, 전(前)임상에 있어서는 혈관신생 저해제가 이식암 모델에서의 암증식을 억제 또는 축소시킬 수 있다는 것, 내성암이 생기지 않는다는 것이 실험적으로 증명되고, 임상에서는 혈관신생과 유방암, 전립선암, 폐암, 대장암 등, 많은 고형암의 악성화와의 상관성이 나타나고 있다.
암조직에서는 암세포의 증식과 고사가 부단히 일어나고 있고, 그 밸런스에서 진행암과 휴면암이 생기고 있다는 것을 알게 되었다. 혈관신생저해제는 암세포를 직접적으로 사멸시키는 것이 아니고 영양원을 단절함으로써 밸런스를 고사로 기울여 휴면암 또는 암 축소로 인도하므로 장기간의 치료에 의해 우수한 효과(연명, 재발억지, 전이억지)를 기대할 수 있는 약제이다.
여러가지 작용기서에 의한 혈관신생저해제가 암상 스테이지에 있으나, 전임상에서의 항종양 효과가 불충분하기 때문에 임상에서의 유용성에 의문이 생기고 있고, 효과가 확실한 혈관신생저해제가 갈망되고 있다.
또, 망막증 또는 염증에서 혈관신생이 관여하고 있음은 알려져 있다. 망막에서 혈관이 증식하면 시력이 쇠하고, 심하면 장님이 된다. 현재 유효한 치료약은 없어 유효한 치료약이 요망되고 있다.
WO 9301182는 인돌골격을 갖는 화합물의 특이적 티로신키나제 저해활성에 의한 항종양제를 개시하고 있으나, 이것들은 인돌릴메틸렌-2-인돌리논 화합물로서 본 발명과는 다르다. 동일하게 WO 964016은 인돌골격을 갖는 화합물의 특이적 티로신키나제 저해활성에 의한 항종양제를 개시하고 있으나, 이것들은 2-인돌리논-3-메틸렌 유도체인 본 발명과는 다르다. 인돌골격을 갖는 술폰아미드 유도체는 특개평 7-165708 및 특개평 8-231505에 개시되어 있다. 그러나, 특개평 7-165708에 구체적으로 개시되어 있는 화합물로 인돌고리상에 아릴(또는 헤테로아릴)술포닐아미노기 이외에 2개의 치환기를 갖는 화합물은 한정되어 있고, 그것들 치환기의 조합은 ① 3-Cl, 4-Cl, ② 3-Cl, 4-OCH3, ③ 3-Cl, 4-OH, ④ 3-Cl, 4-CH3, ⑤ 3-Cl, 4-CN 및 ⑥ 3-CN, 5-Br의 6종만이다. (a) 3-CN, 4-CH3, (b) 3-Cl, 5-Br, (c) 3-Cl, 4-Br, (d) 3-Br, 4-CH3의 조합은 없다. 4-할로겐치환체는 4-Br 유도체는 기재되어 있으나 술포닐부분은 p-니트로페닐 유도체만이다. 또, 특개평 8-231505에 개시되어 있는 인돌 유도체는 3-할로겐 또는 3-시아노-치환체만이다. 이들 공개공보에는 혈관신생저해작용에 관한 기재는 전혀 없고, 그것들을 시사하는 기재도 없다.
본 발명은 술폰아미드 함유 인돌 화합물 및 그 혈관신생저해작용에 관한 것이다. 더 상세하게는, 혈관신생저해작용에 의거한 항종양제, 암전이 억제제, 당뇨병성 망막증 치료제, 류마티스성 관절염 치료제, 혈종치료제에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 신규한 혈관신생저해제를 창출하고, 종래의 항종양제에 비해 안전성이 높고, 효과가 확실한 장기투여가능한 항종양제를 제공함에 있다.
본 발명자는 예의 검토를 거듭하여 하기 화학식으로 표시되는 술폰아미드 함유 인돌 화합물이 소기의 목적을 달성한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 술폰아미드 함유 인돌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화합물이다.
식중, R1은 수소원자, 할로겐원자 또는 시아노기를, R2및 R3은 동일 또는 상이한 수소원자, C1∼C4의 저급알킬기 또는 할로겐원자를, R4는 수소원자, C1∼C4의 저급알킬기를, 고리 A는 시아노페닐기, 아미노술포닐페닐기, 아미노피리딜기, 아미노피리미딜기, 할로게노피리딜기 또는 시아노티오페닐기를 뜻한다. 단, R1, R2및 R3의 모두가 수소원자일 경우, R2및 R3이 모두 수소원자일 경우, 또는 고리 A가 아미노술포닐페닐기이고 R1및 R2가 모두 할로겐원자일 경우는 제외한다. 또, 고리 A가 시아노페닐기, 2-아미노-5-피리딜기 또는 2-할로게노-5-피리딜기이고 R1이 시아노기 또는 할로겐원자일 경우는 R2및 R3중의 적어도 하나는 수소원자가 아닌 것으로 한다.
본 발명은 상기의 인돌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에 투여하고, 종양, 류마티스성 관절염 또는 당뇨성 망막증 부위에서 혈관신생을 억제함으로써 예방·치료에 유효한 질환을 예방·치료하는 방법이다.
또, 혈관신생억제제가 예방·치료에 유효한 질환의 예방·치료제를 제조하기 위하여 상기 인돌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 사용하는 것이다.
또한, 상기의 인돌 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 혈관신생 억제제, 항종양제, 췌장암 치료제, 대장암 치료제, 위암 치료제, 유방암 치료제, 전립선암 치료제, 폐암 치료제, 난소암 치료제, 암전이억제제, 당뇨병성 망막증 치료제, 류마티스성 관절염 치료제 또는 혈관종양 치료제이다. 이것들 어느 하나의 약제를 사용하여 예방·치료·개선하는 방법이다. 이것들 어느 하나의 약제를 제조함으로써 상기 화합물을 사용하는 용도이다.
상기 화학식 I에서, 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 옥소원자를 뜻한다. C1∼C4의 저급알킬기란 직쇄 또는 분기상의 알킬기를 의미하고, 가령 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, iso-프로필기, iso-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 인돌 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 경우도 있다. 본 발명은 인돌 화합물(I)의 염도 포함한다. 산과의 염으로는 가령 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염이나 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 또, 염기와의 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염, 트리에틸아민, 알기닌, 리신 등의 유기염기와의 염을 들 수 있다.
또, 이것들 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염의 수화물은 모두가 포함된다는 것은 말할 나위 없다. 또, 본 발명 화합물은 강한 혈관신생억제작용을 나타내나 생체내에서 산화, 환원, 가수분해, 포합 등의 대사를 받아 혈관신생억제작용을 나타내는 화합물도 포함한다. 그리고 또, 본 발명은 생체내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 본 발명 화합물을 생성하는 화합물도 포함한다.
다음에, 본 발명 화합물(I)은 각종 방법으로 제조할 수 있으나, 그것들중 대표적 방법을 들면 이하와 같다.
(식중, Aa고리는 시아노페닐기, 아미노술포닐페닐기, 아미노피리딜기, 아미노피리미딜기, 할로게노피리딜기 또는 시아노티오페닐기를 의미한다)로 표시되는 술폰산 또는 그 반응성 유도체와 화학식 III
(식중, R1a는 수소원자, 할로겐원자 또는 시아노기를, R2a및 R3a는 동일 또는 상이한 수소원자, C1∼C4의 저급알킬기 또는 할로겐원자를 의미한다. 단, R1a, R2a및 R3a가 모두 수소원자일 경우, 또는 R2a및 R3a가 모두 수소원자일 경우는 제외한다)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
술폰산(II)의 반응성 유도체는 가령 할로겐화 술포닐, 술폰산 무수물, N-술포닐이미다졸리드 등과 같은 일반적으로 잘 이용되는 반응성 유도체를 들 수 있으나, 특히 적합한 예는 할로겐화 술포닐이다. 반응에 사용하는 용매는 특히 한정되지 않으나, 원료물질을 용해하고 또 이것들과 쉽게 반응하지 않는 것이 바람직하고, 가령 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 이것들에서 선택된 2종 이상의 혼합용매 등이 이용될 수 있다. 또, 본 반응에서, 할로겐화 술포닐을 이용할 경우와 같이 반응의 진행에 따라 산이 유리해올 경우는 적당한 탈산제의 존재하에 행하는 것이 바람직하므로, 피리딘과 같은 염기성 용매의 사용은 특히 적합하다. 중성용매를 사용할 때는 탄산알칼리, 유기 제3급 아민 등의 염기성 물질을 첨가하여도 된다. 물론, 사용할 수 있는 용매는 여기서 든 것에 한정되지 않는다. 일반적으로 본 반응은 실온에서 진행되나, 필요에 따라 냉각 또는 가열하여도 된다. 반응시간은 통상 10분∼20시간이나 원료화합물의 종류, 반응온도에 따라 임의로 선택된다.
얻은 생성물에서, 아미노기가 보호되어 있는 경우는 소망에 따라 산처리, 알칼리처리, 접촉환원 등 통상의 탈보호법을 행함으로써 유리의 아미노기를 갖는 인돌 화합물(I)을 얻을 수 있다.
다음에, 본 발명에 사용되는 원료화합물(II) 및 그 반응성유도체 및 (III)을 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
원료화합물(II) 및 그 반응성 유도체에는 공지화합물 및 신규화합물이 포함된다. 신규화합물의 경우, 이미 보고되어 있는 공지화합물의 합성법을 응용함으로써, 또는, 그것들을 조합시킴으로써 제조할 수 있다. 가령, 신규 술포닐클로라이드는 Chem. Ber., 90. 841 (1957), J. Med. Chem., 6, 307 (1963), J. Chem. Soc. (c), 1968, 1265, Chem. Lett., 1992, 1483, J. Am. Chem. Soc., 59, 1837 (1937), J. Med. Chem., 23, 1376 (1980), J. Am. Chem. Soc., 70, 375 (1948), J. Am. Chem. Soc., 78, 2171 (1956) 등에 기재되어 있는 합성법을 응용한 방법으로 제조할 수 있다.
원료화합물(III)중, R1a및 R2a가 수소원자이고, R2a가 할로겐원자일 경우는 공지의 합성법에 의해 제조하는 것이 가능하다. R2a및 R3a가 동일 또는 상이한 수소원자, Cl∼C4 저급알킬기 또는 할로겐원자이고(함께 수소원자일 경우는 제외), R1a가 시아노기일 경우는 이하와 같이 제조된다.
(식중, R1a, R2a및 R3a는 상기를 의미한다.)
(식중, R1a, R2a및 R3a는 상기를 의미한다.) DPPA는 디페닐포스포릴아지드를 의미한다.
R1a가 할로겐원자일 경우는 상기 반응식 1 및 2에서의 식(a) 또는 식(g)를 상법에 따라 할로겐화 후, 니트로기의 환원 또는 아미노기의 보호기를 탈리함으로써 제조된다.
본 발명 화합물을 의약으로 사용할 경우는 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성차, 투여방법, 투여시간, 투여간격, 의약제제의 성질, 조제, 종류, 유효성분의 종류 등에 따라 다르고, 특히 한정되지 않는다. 정맥내 투여의 경우는 1∼2000mg, 바람직하게는 1∼1500mg, 더욱 바람직하게는 5∼1000mg, 경구투여의 경우는 통상 성인 1일당 10∼6000mg, 바람직하게는 약 50∼4000mg, 더욱 바람직하게는 100∼3000mg이고 이를 통상 1일 3회로 나누어 투여한다.
경구용 고형제제를 조제할 경우는 주약(主藥)에 부형제, 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 상법에 따라 정제, 피복정제, 과립제, 세립제, 산제, 캅셀제 등으로 한다.
부형제로는 가령 락토오스, 콘스타치, 수크로스, 글루코스, 솔비톨, 결정 셀룰로스, 이산화규소 등이, 결합제로는 가령 폴리비닐알콜, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등이, 활택제로는 가령 스테아린산 마그네슘, 탈크, 실리카 등이, 착색제로는 의약품에의 첨가가 허용된 것이, 교미교취제로는 카카오분말, 멘톨, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등이 사용된다. 이것들의 정제, 과립제에는 당의, 제라틴의, 기타 필요에 따라 적의 코팅하는 것은 물론 상관없다.
주사제를 제조할 경우는 필요에 따라 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해보조제, 안정화제, 등장(等張)화제, 보존제 등을 첨가하고, 상법에 따라 정맥, 피하, 근육내 주사제로 한다. 그 때 필요에 따라 상법에 의해 동결건조물로 할 수도 있다.
현탁화제로는 가령 메틸셀룰로스, 폴리솔베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라가칸스분말, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
용해보조제로는 가령 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트, 매크로골, 피마자유 지방산 에틸에스테르 등을 들 수 있다.
또, 안정화제로는 가령 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을, 보존제로는 가령 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 솔빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
이하에 약리실험예에 의해 본 화합물의 효과를 나타낸다.
약리실험예 1 혈관신생저해작용
래트 대동맥편(片)을 콜라겐내에서 배양할 때에 관찰되는 신생혈관에 대한 저해도를 혈관신생저해활성으로 하였다. 즉, Sprague-Dawley계 수컷 래트(10-12주령)에서 추출한 대동맥을 항크스액으로 세정하면서 주변의 지방조직을 정성들여 제거한다. 대동맥을 절개하여 2mm 각의 절편을 작성한 후, 24 웰플레이트내에 내피세포면을 위로 하여 정치한다. 다음에, 500μl의 중성화한 타입 I 콜라겐(Cell Malrix Type I-A: 닛타 젤라틴)을 각 웰에 쏟아 클린벤치내에서 실온하 약 20분간 방치하여 겔을 굳힌다. 겔이 굳은 것을 확인한 후에 500μl의 MCDB131 배지(클로렐라 공업)를 가하여 CO2인큐베이터(5% CO2)로 37℃하에서 배양한다. 다음날, 시험화합물을 함유한 500μl의 MCDB131 배지와 배양액을 교환하여 배양을 계속한다. 3일후에 재차 시험화합물을 함유한 500μl의 MCDB131 배지와 교환하고, 시험화합물 첨가개시에서 7일간째의 시점에서 대동맥 주위에 형성된 모세혈관수를 현미경하에 계측하였다. 시험화합물 함유용액은 10㎍/ml을 최고농도로 하여 3배 희석계열로 조제하였다.
이하 식으로 억제율을 산출하여 각 시험화합물의 50% 억제농도(IC50치)를 구하였다.
억제율(%) = (C-T)／C×100
C: 화합물 무첨가시의 모세혈관수
T: 화합물 첨가시의 모세혈관수
피시험 화합물(실시예 번호) IC50치(㎍/ml)
실시예 1 0.08
실시예 2 0.07
실시예 3 0.10
실시예 4 0.10
실시예 5 0.15
실시예 6 0.06
실시예 7 0.42
실시예 8 0.05
실시예 9 0.05
실시예 10 0.06
약리실험예 2 내피세포증식억제작용
페니실린(100단위), 스트렙토마이신(100㎍/ml)을 함유하는 EGM 배지(산코순약)에서 배양한 사람배꼽대 정맥유래 내피세포(HUVEC; 산코순약)를 0.8-1×104cell/ml로 조정하여 96 웰플레이트에 각 100μl씩 분주(分注)한다. CO2인큐베이터(5% CO2)로 37℃하에서 하룻밤 배양후, 3배 계열로 희석한 시험화합물을 함유하는 100μl의 EGM 배지를 가하여 3일간 배양하였다. 그리고, 그 때의 세포수를 MTT법으로 측정하였다. 즉, 0.33% 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT)를 함유하는 인산완충용액(PBS) 을 50μl 첨가하여 3-4시간 배양을 계속한다. 다음에, 배양상청을 제거한 후에 100μl의 디메틸술폭시드(DMSO)를 가하여 세포내에 생성한 포르마잔을 용해하고, 540nm의 파장에서의 흡광도를 플레이트 리더(코로나 전기(주))에 의해 측정하였다.
아래 식으로 억제율을 산출하여 각 화합물의 50% 억제농도(IC50치)를 구하였다.
억제율(%) = (C-T)／C×100
C: 화합물 무첨가시의 흡광도
T: 화합물 첨가시의 흡광도
피시험 화합물(실시예 번호) IC50치(㎍/ml)
실시예 1 0.10
실시예 2 0.12
실시예 3 0.62
실시예 4 1.3
실시예 5 0.98
실시예 6 1.2
실시예 7 0.98
실시예 8 0.49
실시예 9 1.6
실시예 10 0.38
약리실험예 3 마우스 B16 멜라노마 세포 증식억제작용
10% 우태아혈청, 페니실린(100단위/ml), 스트렙토마이신(100㎍/ml)을 함유하는 둘베코 변법 이글배지(DMEM; 니스이제약(주))에서 배양한 마우스 B16 멜라노마 세포를 2×104cell/ml로 조정하여 96 웰플레이트에 각 100μl씩 분주한다. CO2인큐베이터(5% CO2)에서 37℃하에서 하룻밤 배양한 후, 3배 계열로 희석한 시험화합물을 함유하는 100μl의 상기 배양액을 가하여 3일간 배양하고, 그 때의 세포수를 MTT법으로 측정하였다. 또, 0.33% MTT 용액의 처리시간은 1-2시간에 행하였다.
아래식으로 억제율을 산출하여 각 화합물의 50% 억제농도(IC50치)를 구하였다.
억제율(%) = (C-T)／C×100
C: 화합물 무첨가시의 흡광도
T: 화합물 첨가시의 흡광도
피시험 화합물(실시예 번호) IC50치(㎍/ml)
실시예 1 10
실시예 2 15
실시예 3 21
실시예 4 19
실시예 5 8.8
실시예 6 6.5
실시예 7 7.5
실시예 8 19
실시예 9 8.4
실시예 10 23
약리실험예 1로서 분명한 바와 같이 본 발명 화합물은 명확한 혈관신생저해작용을 갖는다. 약리실험 2와 3으로 분명한 바와 같이 본 발명 화합물은 내피세포에 비해 B16 멜라노마 세포에 대한 증식억제작용은 5-100배 약하고, 혈관내피세포에 특이적으로 작용하고 있다.
또, 사람 췌장암 유래 KP-1 세포주 및 사람 대장암 유래 HCT116 세포주를 사용하여 고야나기 등(Cancer Res., 54, 1702-1706, 1994)의 방법에 준하여 항종양 효과의 평가를 행하였다. 상기 사람 암세포(5×106개)를 6 내지 7주령의 누드마우스(KSN)의 피하에 이식하여 약 100mm3크기가 된 시점에서 본 발명 화합물의 투여를 개시하였다. 실험에는 약제미투여군은 10마리, 약제투여군은 1용량 5마리의 마우스를 사용하여 50mg/kg, 100mg/kg, 200mg/kg의 용량을 1일 2회 연일 경구투여하고, 투여개시일에서 22일째에서의 종량크기를 약제미투여군과 비교하였다. 그 결과, 가령 실시예 1의 화합물 투여군에서는 사람 췌장암 유래 KP-1 세포주에서 각각 37%, 30%, 11%이고, 사람 대장암 유래 HCT116 세포주에는 0.2%, 0.3%, 0.0%였다. 실시예 1의 화합물은 현저한 항종양 효과를 나타내었다.
이상의 결과로, 본 발명 화합물은 암세포를 직접 타겟으로 하는 살세포성의 기존 항종양제에 비해 유효성, 안전성 면에서 우수한 효과가 기대된다.
상기 실시예에서 볼 수 있듯이 본 발명 화합물은 우수한 혈관신생저해작용을 가지고, 췌장암, 대장암, 위암, 유방암, 전립선암, 폐암, 난소암 등의 항종양제로서 또 당뇨병성 망막증, 류마티스성 관절염, 혈종의 치료제로서 유용하다.
다음에, 본 발명 화합물의 원료화합물 제조를 나타내는 제조예 및 발명화합물에 대하여 실시예를 들지만, 본 발명이 이것들에만 한정되는 것은 아님은 말할 나위 없다.
제조예 1 피루빈산에틸 N-(5-메틸-2-니트로페닐)히드라존
5-메틸-2-니트로아닐린 75.0g(493밀리몰)을 물 160ml와 농염산 170ml의 혼액에 가하여 교반하였다. 여기에 아질산나트륨 36.0g(517밀리몰)의 수용액 80ml를 -20℃로 적하하였다. 반응액을 2-메틸아세트산에틸을 에탄올 100ml에 용해시켜 12N 수산화칼륨수용액 200ml을 가한 액에 -20℃로 교반하 30분간 가하였다. 동온에서 30분간 교반후, 농염산 100ml을 가하여 생긴 침전을 여취, 수세하여 하룻밤 감압건조하였다. 디에틸에테르와 헥산의 혼액을 가하여 결정을 여취하고, 표제화합물 130g을 얻었다.
제조예 2 4-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복시산에틸
제조예 1의 화합물 25.0g(94.2밀리몰)의 크실렌 현탁액(250ml)에 폴리인산 100g을 가하고, 3시간 가열환류하였다. 반응액에 빙냉하에 물 80ml과 아세트산에틸 300ml을 가하여 불용물을 여거(濾去)하고, 아세트산에틸 1.51로 세정하여 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축건조하였다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼액을 가하여 결정을 여취하고 표제화합물 11.1g을 얻었다.
제조예 3 4-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복시산
제조예 2의 화합물 11.0g(44.3밀리몰)의 테트라히드로푸란용액(150ml)에 1N 수산화나트륨수용액 150ml을 가하고, 80℃로 30분간 가열교반하였다. 반응액을 농축하여 잔사에 빙냉하 5N 염산 40ml를 가하여 pH 1로 조정하고, 생긴 침전을 여취, 수세하였다. 침전을 테트라히드로푸란 300ml에 용해하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건조하여 표제화합물 9.60g을 얻었다.
제조예 4 4-메틸-7-니트로-1H-인돌
제조예 3의 화합물 9.58g(43.5밀리몰)을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 60ml에 용해하고, 염기성 탄산구리 1.04g(4.35밀리몰)을 가하여 180℃로 4시간 가열교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 아세트산에틸 120ml을 가하고, 불용물을 여거하여 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.87g을 얻었다.
제조예 5 3-포르밀-4-메틸-7-니트로-1H-인돌
디메틸포름아미드 12ml(154밀리몰)에 질소분위기하 0℃로 옥시염화린 1.5ml (16.1밀리몰)을 가하여 동온에서 20.5시간 교반하였다. 제조예 4의 화합물 2.0g(11.4밀리몰)의 디메틸포름아미드용액(20ml)을 0℃에서 가하고, 90℃에서 21시간 가열교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 1N 수산화나트륨 수용액 100ml을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축건고하였다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼액을 가하여 결정을 여취하고, 표제화합물 2.23g을 얻었다.
제조예 6 3-시아노-4-메틸-7-니트로-1H-인돌
제조예 5의 화합물 2.21g(10.8밀리몰)을 디메틸포름아미드 100ml에 용해하고, 히드록실아민 염산염 900mg(13.0밀리몰)과 피리딘 1.05ml(13.0밀리몰)를 가하였다. 60℃로 40분간 가열교반후, 반응액에 빙냉하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (53.9밀리몰)을 가하였다. 60℃로 다시 30분간 가열교반후, 반응액에 트리에틸아민 3.0ml(21.5밀리몰)를 가하여 동온에서 다시 1시간 가열교반하였다. 반응혼합액에 빙냉하에서 빙수 50ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축 건고하였다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼액을 가하여 결정을 여취하고, 표제화합물 1.95g을 얻었다.
제조예 7 7-브로모-4-메틸-1H-인돌
2-브로모-5-메틸니트로벤젠 65.0g(301밀리몰)의 테트라히드로푸란용액 (300ml)에 질소분위기하 -60℃로 비닐마그네슘브로마이드 1.0M 테트라히드로푸란용액 11(1몰)을 교반하 1시간 가하였다. 반응혼합액에 포화염화암모늄수용액, 아세트산에틸을 가하고, 불용물을 여거하였다. 여액을 황산마그네슘으로 건조, 농축후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 35.5g을 얻었다.
제조예 8 4-메틸-1H-인돌-7-카르복시산
제조예 7의 화합물 35.5g(169밀리몰)의 테트라히드로푸란용액(200ml)에 질소분위기하 -78℃로 부틸리튬 1.6M 헥산용액 240ml(384밀리몰)를 교반하 가하였다. 빙냉하에 40분간 교반후, 반응액에 -50℃에서 이산화탄소를 통하고, 그대로 15분간 교반하였다. 반응혼합액에 동온으로 물을 가하고, 용매를 감압유거하여 생긴 침전을 여취, 수세하였다. 침전을 테트라히드로푸란 300ml에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고하여 표제화합물 25.9g을 얻었다.
제조예 9 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸-1H-인돌
제조예 8의 화합물 7.0g(40.0밀리몰)을 톨루엔 80ml에 현탁하고, 질소분위기하에 트리에틸아민 22ml(160밀리몰)과 디페닐포스포릴아지드 11.2ml(52밀리몰)를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 tert-부탄올 8ml(84밀리몰)를 가하여 100℃로 2.5시간 가열교반후, 반응액을 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 0.1N 염산, 물, 포화식염수로 순차 세정하여 황산마그네슘으로 건조, 농축 건고하였다. 잔사에 디에틸에테르와 헥산 혼액을 가하고, 결정을 여취하여 표제화합물 7.87g을 얻었다.
제조예 10 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-포르밀-4-메틸-1H-인돌
디메틸포름아미드 400ml(5.2몰)에 질소분위기하 0℃로 옥시염화린 40ml(429밀리몰)를 가하고, 동온에서 25분간 교반하였다. 제조예 9의 화합물 74.0g(300밀리몰)을 0℃로 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합액에 빙냉하에 5N 수산화나트륨 수용액 250ml를 가하여 pH 8로 조정하고, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸과 물을 가하여 유기층을 분취하고, 물, 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압유거하여 잔사에 디에틸에테르와 헥산 혼액을 가하고 결정을 여취하여 표제화합물 53.7g을 얻었다.
제조예 11 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-3-시아노-4-메틸-1H-인돌
제조예 10의 화합물 4.43g(16.2밀리몰)을 디메틸포름아미드 50ml에 용해하고, 히드록실아민염산염 1.35g(19.4밀리몰)과 피리딘 1.6ml(19.8밀리몰)을 가하였다. 60℃로 45분간 가열교반후, 반응액에 빙냉하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (80.8밀리몰)을 가하였다. 60℃로 다시 30분간 가열교반후, 반응액에 트리에틸아민 4.5ml(32.3밀리몰)를 가하고, 동온에서 다시 30분간 가열교반하였다. 반응혼합액에 빙냉하에서 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고하여 표제화합물 4.27g을 얻었다.
제조예 12 7-아미노-3-시아노-4-메틸-1H-인돌
제조예 6의 화합물 12.6g(62.6밀리몰)을 테트라히드로푸란 100ml와 메탄올 100ml의 혼액에 현탁하고, 산화백금 430mg(1.87밀리몰) 존재하 상온 3기압으로 수소첨가하였다. 촉매를 여별, 농축건고한 후, 잔사에 tert-부틸메틸에테르와 헥산 혼액을 가하고, 결정을 여취하여 표제화합물 10.7g을 얻었다. 제조예 11의 화합물 50.5g(186밀리몰)을 디클로로메탄 400ml에 용해하고, 질소분위기하 0℃로 트리플루오로아세트산 210ml(2.76몰)를 가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 -20℃로 5N 수산화나트륨수용액을 가하여 pH 7로 조정하고, 용매를 유거후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고하여 잔사에 디에틸에테르와 헥산의 혼액을 하고, 결정을 여취하여 표제화합물 24.5g을 얻었다.
제조예 13 3-시아노벤젠술포닐클로라이드
3-시아노아닐린 25.0g(212밀리몰)을 물 200ml과 농염산 250ml의 혼액에 가하여 교반하였다. 여기에 아질산나트륨 15.5g(223밀리몰)의 수용액(80ml)을 -10℃로 적하하였다. 반응액을 이산화황포화아세트산액(이산화황을 아세트산 250ml에 포화시켜 염화제1구리 2.1g을 가한 액)에 빙냉, 교반후 가하였다. 1시간후 반응액을 빙수 500ml에 쏟아 디에틸에테르로 추출하여 포화중조수, 물, 포화식염수로 순차세정후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하여 잔사에 디에틸에테르와 헥산 혼액을 가하고 결정을 여취하여 표제화합물 16.0g을 얻었다.
제조예 14 4-술파모일벤젠술포닐클로라이드
4-아미노벤젠술폰아미드 25.0g(145밀리몰)을 물 80ml과 농염산 50ml의 혼액에 가하여 교반하였다. 여기에 아질산나트륨 10.5g(152밀리몰)의 수용액(20ml)을 -13℃∼10℃로 15분간 적하하였다. 10분후 반응액을 이산화황포화혼액(이산화황을 아세트산 150ml과 농염산 12.5ml의 혼액에 포화시켜 염화제1구리 3.7g을 가한 액)에 -30℃에서 교반하 가하였다. 1시간후 반응액에 빙수를 500ml 가하여 침전을 여취하였다. 이 침전을 톨루엔 450ml과 아세트산에틸 150ml의 혼액에 용해하고, 불용물을 여거후 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하고, 잔사에 톨루엔 100ml를 가하여 결정을 여취하고 표제화합물 20.9g을 얻었다.
제조예 15 5-브로모-3-클로로-7-니트로-1H-인돌
5-브로모-7-니트로-1H-인돌 12.00g(49.8밀리몰)의 테트라히드로푸란용액 (140ml)에 디메틸포름아미드 1.4ml와 N-클로로숙신산이미드 6.98g(52.3밀리몰)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고하여 표제화합물 14.84g을 얻었다.
제조예 16 7-아미노-5-브로모-3-클로로-1H-인돌염산염
제조예 15의 화합물 14.84g(53.9밀리몰)의 메탄올용액(250ml)에 농염산 70ml과 주석분말 31.97g(269밀리몰)을 가하여 실온에서 80분간 교반하였다. 빙냉하 5N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 10으로 조정후, 생긴 침전을 여거하고 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축후 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하고, 7-아미노-5-브로모-3-클로로-1H-인돌 14.35g을 얻었다. 이것을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염화수소아세트산에틸용액 17ml를 가하였다. 생긴 침전을 여취, 헥산으로 세정하여 표제화합물 13.23g을 얻었다.
제조예 17 피루빈산에틸 2-(4-메틸-2-니트로페닐)히드라존
4-메틸-2-니트로아닐린 30.00g(0.197몰)을 물 110ml에 현탁하여 농염산 66ml를 가하였다. 여기에 아질산나트륨 16.33g(0.237몰)의 수용액(35ml)을 10℃ 이하에서 적하하고, 빙냉하 40분간 교반하여 디아조늄염 용액을 조제하였다. 2-메틸아세트아세트산에틸 28.43g(0.197몰)을 에탄올 150ml와 물 300ml의 혼액에 용해하고, 빙냉하 수산화칼륨 53.36g(0.808몰)의 수용액(120ml)을 가하였다. 이어서 동온에서 앞서 조제한 디아조늄염 용액을 적하하고, 빙냉하 20분간 교반하였다. 농염산을 가하여 pH 1로 조정한 후, 생긴 침전을 여취, 수세하여 오산화인상에서 감압건조하여 표제화합물 46.42g을 얻었다.
제조예 18 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복시산에틸
제조예 17의 화합물 15.92g(60.0몰)의 크실렌용액(320ml)에 폴리린산 65.33g을 가하여 하룻밤 가열환류하였다. 물과 아세트산에틸을 가하여 불용물을 여거하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여 황산마그네슘으로 건조, 농축후 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.32g을 얻었다.
제조예 19 5-메틸-7-니트로-1H-인돌
제조예 18의 화합물 7.86g(31.7밀리몰)의 테트라히드로푸란용액(80ml)에 빙냉하 1N 수산화나트륨수용액 150ml를 가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 빙냉하 2N 염산을 가하여 pH 1로 조정후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조후, 농축건고하여 5-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복시산 7.13g을 얻었다. 이것을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 160ml에 용해하여 염기성 탄산구리 716mg(3.24밀리몰)을 가하여 185℃로 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 쏟아 불용물을 여거하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여 황산마그네슘으로 건조, 농축후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.50g을 얻었다.
제조예 20 3-브로모-5-메틸-7-니트로-1H-인돌
제조예 19의 화합물 4.50g(25.5밀리몰)의 테트라히드로푸란용액(70ml)에 디메틸포름아미드 0.7ml와 N-브로모숙신산이미드 4.78g(26.9밀리몰)을 가하여 실온에서 70분간 교반하였다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조후 농축건고하여 표제화합물 6.53g을 얻었다.
제조예 21 7-아미노-3-브로모-5-메틸-1H-인돌
제조예 20의 화합물 6.76g(26.5밀리몰)을 메탄올 150ml와 물 75ml의 혼액에 현탁하고, 염화암모늄 11.34g(212밀리몰)과 철분 5.92g(106밀리몰)을 가하였다. 80℃로 1시간 교반후, 불용물을 여거하였다. 여액에 포화중조수를 가하여 pH 8로 조정하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 농축후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 3.30g을 얻었다.
제조예 22 6-아미노-3-피리딘술포닐클로라이드
클로로술폰산 123.8g(1.06몰)에 빙냉하 2-아미노피리딘 10.00g(0.106몰)을 소량씩 가하였다. 여기에 염화티오닐 50.56g(0.425몰)을 가하여 2.5시간 가열환류하고 또 150℃로 7시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 쏟아 탄산수소나트륨을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조후 농축건고하였다. 잔사를 에틸에테르에 현탁하고, 불용물을 여거하였다. 여액을 농축건고하고 잔사를 에틸에테르헥산에서 재결정하여 표제화합물 6.58g을 얻었다.
제조예 23 4,7-디브로모-1H-인돌
2,5-디브로모니트로벤젠 62.0g(0.224몰)에서 특개평 7-165708의 제조예 1과 같이 하여 표제화합물 27.2g을 얻었다.
제조예 24 7-아미노-4-브로모-1H-인돌염산염
제조예 23의 화합물 27.2g(98.9밀리몰)의 테트라히드로푸란용액(300ml)에 질소분위기하 -78℃로 n-부틸리튬 1.6M 헥산용액 186ml(116.3밀리몰)을 적하하고, 이어서 빙냉하에 1시간 교반하였다. -78℃로 재차 냉각후, 디페닐포스포릴아지드 28ml(0.13밀리몰)을 적하하고, -78℃로 1시간, 이어서 -40℃로 1시간 교반하였다. 나트륨비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 3.4M 톨루엔용액 150g을 -40℃에서 가한후, 실온에서 1시간 교반하였다. 물 120ml를 가하고, 불용물을 여취하여 여액을 에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 순차세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 잔사를 에틸에테르에 녹여 4N-염산아세트산에틸 용액 50ml를 가하여 생긴 침전을 여취하고 표제화합물 14.5g을 얻었다.
제조예 25 7-브로모-4-클로로-1H-인돌
제조예 23과 같이 하여 표제화합물을 얻었다.
제조예 26 7-아미노-4-클로로-1H-인돌염산염
제조예 24와 같이 하여 표제화합물을 얻었다.
제조예 27 5-브로모-2-티오펜카르복시알데히드
5-디브로모티오펜 10.0g(41.3밀리몰)의 테트라히드로푸란용액(80ml)에 질소분위기하 -78℃로 n-부틸리튬 1.6M 헥산용액 27.0ml(43.4밀리몰)을 적하하고, 동온에서 10분간 교반하였다. 이어서 동온에서 디메틸포름아미드 3.5ml(45.5밀리몰)을 가하여 20분간 교반하였다. 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.1N 염산수용액, 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축건고하여 표제화합물 6.4g을 얻었다.
제조예 28 5-브로모-2-티오펜카르보니트릴
제조예 27의 화합물 8.2g(43.1밀리몰)의 디메틸포름아미드용액(40ml)에 히드록실아민염산염 3.3g(51.7밀리몰)과 피리딘 4.1g(51.7밀리몰)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 빙냉하 1,1'-카르보닐디이미다졸 34.9g(215.5밀리몰)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.1N 염산수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후, 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 6.7g을 얻었다.
제조예 29 5-벤질티오-2-티오펜카르보니트릴
수소화나트륨 585mg(13.4밀리몰, 55% 유성(油性))을 디메틸술폭시드 10ml에 현탁하고, 빙냉하 벤질메르캅탄 1.4g(11.2밀리몰)을 가하여 10분간 교반하였다. 이어서, 제조예 14의 화합물 2.1g(11.2밀리몰)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축후 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 1.51g을 얻었다.
제조예 30 4-브로모-1H-인돌카르복시산
제조예 8과 같이 하여 제조예 23의 화합물 51g에서 표제화합물 34g을 얻었다.
제조예 31 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-4-브로모-1H-인돌
제조예 9와 같이 하여 제조예 30의 화합물 34g에서 표제화합물 32g을 얻었다.
제조예 32 7-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-4-브로모-3-클로로-1H-인돌
제조예 31의 화합물 테트라히드로푸란-디메틸포름아미드 용액중에서 N-클로로숙신산이미드와 처리하여 표제화합물을 얻었다.
제조예 33 7-아미노-4-브로모-3-클로로-1H-인돌염산염
제조예 32의 화합물 10.87g(31.5밀리몰)을 메탄올(120ml)에 용해하여 농염산(20ml)을 가하고 60℃로 40분간 교반하였다. 반응종료후 용매를 유거하고 에탄올로 3회 공비유거하여 얻은 고체를 에테르로 씻어 표제화합물 8.5g을 얻었다.
제조예 34 2-아미노-5-피리미딘술포닐클로라이드
클로로술폰산 21ml(0.316몰)를 빙수중 냉각하여 교반하 2-아미노피리미딘 3g(0.032몰)을 소량씩 가하였다. 다시 티오닐클로라이드 9.2ml(0.126몰)를 가하여 150℃로 70시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀하고 물에 쏟아 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 농축건고하여 표제화합물 1.7g을 얻었다.
실시예 1 3-시아노-N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
제조예 12의 화합물 2.00g(11.7밀리몰)을 테트라히드로푸란 60ml에 용해하고, 피리딘 4.0ml(49.5밀리몰)와 제조예 13의 화합물 2.60g(12.9밀리몰)을 가하였다. 실온에서 16시간 교반후, 2N 염산을 가하여 pH 1-2로 조정하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여 황산마그네슘으로 건조, 농축후, 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 3.90g을 얻었다.
융점: 220-221℃ (에탄올-n-헥산에서 재결정)
실시예 2 6-클로로-N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
제조예 12의 화합물 700mg(4.09밀리몰)을 테트라히드로푸란 20ml에 용해하고, 피리딘 1.3ml(16.1밀리몰)과 6-클로로-3-피리딘술포닐클로라이드 950mg(4.48밀리몰)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반후, 1N 염산을 가하여 pH 1-2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고 황산마그네슘으로 건조, 농축후 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.16g을 얻었다.
융점: 262-263℃ (에탄올-n-헥산에서 재결정)
실시예 3 N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드
제조예 22의 화합물 200mg(0.89밀리몰)을 테트라히드로푸란 6ml에 용해하고, 피리딘 0.3ml(3.71밀리몰)과 제조예 14의 화합물 300mg(1.17밀리몰)을 가하였다. 실온에서 48시간 교반후, 1N 염산을 가하여 pH 1-2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축후 잔사에 디에틸에테르와 헥산의 혼액을 가하여 결정을 여취하고, 표제화합물 387mg을 얻었다.
융점: 196-197℃ (에탄올-n-헥산에서 재결정)
실시예 4 6-아미노-N-(5-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
제조예 16의 화합물 1.00g(3.55밀리몰)을 테트라히드로푸란 25ml에 현탁하고, 빙냉하 피리딘 0.86ml(10.6밀리몰)와 제조예 8의 화합물 718mg(3.73밀리몰)을 가하였다. 실온에서 3시간 교반후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하여 황산마그네슘으로 건조, 농축후, 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.27g을 얻었다.
융점: 237℃ 부근에서 착색이 시작되어, 240-242℃에서 분해(에탄올수에서 재결정)
실시예 5 N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드
제조예 21의 화합물 260mg(1.16밀리몰)의 테트라히드로푸란용액(6ml)에 빙냉하 피리딘 0.19ml(2.35밀리몰)과 3-시아노벤젠술포닐클로라이드 280mg(1.39밀리몰)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0.2N 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하여 황산마그네슘으로 건조, 농축후 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하고 표제화합물 360mg을 얻었다.
융점: 148℃ 부근에서 서서히 분해가 시작하여 163-164℃로 분해(에탄올-n-헥산에서 재결정)
실시예 6 N-(4-브로모-1H-인돌-7-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
제조예 24의 화합물 700mg(2.8밀리몰)과 4-시아노벤젠술포닐클로라이드 685mg(3.4밀리몰)을 실시예 1과 같은 조작을 행하여 표제화합물 686mg을 얻었다.
융점: 214-216℃
실시예 7 6-아미노-N-(4-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
제조예 22의 화합물 1330mg(6.4밀리몰)과 제조예 12의 화합물 1000mg(4.9밀리몰)을 실시예 1과 같은 조작을 행하여 표제화합물 961mg을 얻었다.
융점: 204-206℃
실시예 8 6-아미노-N-(3-브로모-4-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드 및 염산염
실시예 7의 화합물 650mg(2.0밀리몰)의 테트라히드로푸란용액 (10ml)에 디메틸포름아미드 1ml과 N-브로모숙신산이미드 359mg(2.0밀리몰)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0.2N 염산수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정하여 황산마그네슘으로 건조, 농축후 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 662mg을 얻었다.
얻은 표제화합물 660mg을 아세톤 3ml에 녹여 4N-염산아세트산에틸용액 0.62ml을 가하여 생긴 침전을 여취하면 표제화합물의 염산염이 590mg 얻어졌다.
융점: 267℃ 부근에서 서서히 분해
실시예 9 N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-5-시아노-2-티오펜술폰아미드
제조예 29의 화합물 1.3g(5.6밀리몰)의 농염산용액(15ml)에 빙냉하 염소가스를 도입하였다. 30분간 교반한 후, 반응액을 빙수에 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하여 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔사를 제조예 22의 화합물 1.2g(5.35밀리몰)의 피리딘용액(6ml)에 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산수용액, 물, 포화식염수로 순차세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축후 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1227mg을 얻었다.
융점: 166-169℃ (분해)
실시예 10 2-아미노-N-(4-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-5-피리미딘술폰아미드
제조예 33의 화합물 712mg(2.52밀리몰)의 피리딘용액 5ml에 제조예 34의 화합물 513mg(2.65밀리몰)을 가하여 15시간 교반하였다. 반응용액에 물을 가하여 아세트산에틸과 테트라히드로푸란 10:1의 혼합액으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 950mg을 얻었다.
융점: 285-289℃

Claims (27)

  1. 화학식 I로 표시되는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 혹은 그것들의 수화물.
    (화학식 I)
    식중, R1은 수소원자, 할로겐원자 또는 시아노기를, R2및 R3은 동일 또는 상이한 수소원자, Cl∼C4의 저급알킬기 또는 할로겐원자를, R4는 수소원자, C1∼C4의 저급알킬기를, 고리 A는 시아노페닐기, 아미노술포닐페닐기, 아미노피리딜기, 아미노피리미딜기, 할로게노피리딜기 또는 시아노티오페닐기를 의미한다. 단, R1, R2및 R3모두가 수소원자일 경우, R2및 R3이 모두 수소원자일 경우, 또는 고리 A가 아미노술포닐페닐기이고 R1및 R2가 모두 할로겐원자일 경우는 제외한다. 또, 고리 A가 시아노페닐기, 2-아미노-5-피리딜기 또는 2-할로게노-5-피리딜기이고 R1이 시아노기 또는 할로겐원자일 경우는 R2또는 R3중의 적어도 하나는 수소원자가 아닌 것으로 한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2및 R3중 2개는 수소원자가 아닌 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A가 시아노페닐기 또는 아미노술포닐페닐기인 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A가 2-아미노-5-피리딘기인 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A가 2-아미노-5-피리딘기인 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A가 2-할로게노-5-피리딜기인 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A가 시아노티오페닐기인 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A가 시아노페닐기인 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
  9. 제 1 항에 있어서, 다음 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
    1) 3-시아노-N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
    2) 6-클로로-N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
    3) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드
    4) 6-아미노-N-(5-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
    5) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드
    6) N-(4-브로모-1H-인돌-7-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
    7) 6-아미노-N-(4-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
    8) 6-아미노-N-(3-브로모-4-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
    9) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-5-시아노-2-티오펜술폰아미드
    10) 2-아미노-N-(4-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-5-피리미딘술폰아미드
  10. 제 1 항에 있어서, 다음 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물.
    1) 3-시아노-N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)벤젠술폰아미드
    2) 6-클로로-N-(3-시아노-4-메틸-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
    3) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드
    4) 6-아미노-N-(5-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
    5) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-3-시아노벤젠술폰아미드
    6) 6-아미노-N-(3-브로모-4-클로로-1H-인돌-7-일)-3-피리딘술폰아미드
    7) N-(3-브로모-5-메틸-1H-인돌-7-일)-5-시아노-2-티오펜술폰아미드
    8) 2-아미노-N-(4-브로모-3-클로로-1H-인돌-7-일)-5-피리미딘술폰아미드
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 혈관신생억제제.
  12. 혈관신생억제제가 예방·치료에 유효한 질환의 예방·치료제를 제조하기 위하여 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 사용하는 것.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항종양제.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 췌장암 치료제.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 대장암 치료제.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 위암 치료제.
  17. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 유방암 치료제.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료제.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 폐암 치료제.
  20. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 난소암 치료제.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 암전이 억제제.
  22. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 치료제.
  23. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 류마티스성 관절염 치료제.
  24. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 혈관종 치료제.
  25. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에 투여하여 종양, 류마티스성 관절염 또는 당뇨병성 망막증 부위에 있어서 혈관신생을 억제함으로써 예방·치료에 유효한 질환을 예방·치료하는 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 기재된 인돌화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 항종양제, 췌장암 치료제, 대장암 치료제, 위암 치료제, 유방암 치료제, 전립선암 치료제, 폐암 치료제, 난소암 치료제, 암전이 억제제, 당뇨병성 망막증 치료제, 류마티스성 관절염 치료제 또는 혈관종 치료제를 제조하는데 사용하는 용도.
  27. 제 25 항에 있어서, 질환이 종양, 췌장암, 대장암, 위암, 유방암, 전립선암, 폐암, 난소암, 암전이, 당뇨병성 망막증, 류마티스성 관절염 또는 혈관종인 것을 특징으로 하는 방법.
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