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KR20010040550A - 벤조티아디아졸 및 유도체 - Google Patents

벤조티아디아졸 및 유도체 Download PDF

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KR20010040550A
KR20010040550A KR1020007008418A KR20007008418A KR20010040550A KR 20010040550 A KR20010040550 A KR 20010040550A KR 1020007008418 A KR1020007008418 A KR 1020007008418A KR 20007008418 A KR20007008418 A KR 20007008418A KR 20010040550 A KR20010040550 A KR 20010040550A
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베른하르트 페터 노이만
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 제약 제제로 유용하다.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
X, R1, R2및 Het는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

벤조티아디아졸 및 유도체 {Benzothiadiazoles and Derivatives}
본 발명은 신규의 벤조티아디아졸 및 유도체, 이의 제조 방법, 제약 제제로서의 용도 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염의 형태로 제공한다.
상기 식에서,
X는 O, S, N-CH3, CH=CH 또는 CAlk=CAlk (여기에서, Alk는 독립적으로, (C1-4)알킬임)이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
Het는 하기 화학식 (a) 내지 (p) 중의 하나로 표시되는 기이며,
상기 식에서,
R3및 R8은 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
R4는 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 포르밀 또는 (C1-4)알킬카르보닐이고,
R5및 R6은 서로 독립적으로, 수소, (C1-7)알킬, (C3-7)알케닐, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시(C2-5)알킬 또는 벤질이고,
R7은 수소, 히드록시, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시이고,
W는 N, C-CN, C-NO2, C-COH 또는 C-CO-Alk (여기에서, Alk는 상기에서 정의한 바와 같음)이고,
X는 상기에서 정의한 바와 같다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
Het기는 바람직하게는 화학식 I에서 헤테로시클릭 잔기에 인접한 탄소 원자에 위치한다. 바람직하게는 Het는 화학식 (a) 내지 (k)로 표시되는 기이고, 특히 화학식 (a)로 표시되는 기이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 얻어진 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
X, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고,
Y는 하기 화학식 (a') 내지 (p') 중의 하나로 표시되는 기이다.
(상기 식에서,
R3내지 R8, W 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고,
Hal은 할로겐임)
상기 식에서, R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 실시예 1에 기재한 방법 등과 같이 공지된 방법으로 수행할 수 있다. Hal은 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이고, 특히 염소이다.
상기 방법에 따라 얻어진 반응 혼합물의 후처리, 및 그렇게 하여 얻어진 화합물의 정제는 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
산 부가염은 유리 염기 형태로부터 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 유리 염기 형태는 산 부가염으로부터 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적절한 제약학상 허용 가능한 산 부가염은 히드로클로라이드, 수소 말레에이트, 수소 푸마레이트 및 수소 말로네이트 등이다.
화학식 II의 출발 물질은 하기와 같이 수득할 수 있다:
Y가 화학식 (a') 및 (d') 중의 하나로 표시되는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 Va 또는 Vd의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 식에서, X, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, Hal은 서로 독립적으로 할로겐이다.
Y가 화학식 (b'), (c') 및 (e') 내지 (l') 중의 하나로 표시되는 화학식 II의 화합물은 POCl3를 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 식에서, Y'은 하기 화학식 (b"), (c") 및 (e") 내지 (l") 중의 하나로 표시되는 기이다.
상기 식에서, R3, R4, R7, R8및 W는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기에 언급한 모든 반응은 통상적인 것이다.
화학식 III, IV, Va, Vd 및 VI의 화합물은 공지된 것이거나, 공지된 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약학상 허용 가능한 산 부가염 (이하 본 발명의 약물이라고 칭함)은 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 수용체를 발현하는 세포 배양물을 사용하여 시험관내에서 테스트하거나, 동물에 테스트하였을 때 약리학적으로 가치있는 성질을 나타내고, 따라서 제약 제제로서 유용하다.
특히 본 발명의 약물은 CRF 수용체에 결합된다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 약물은 시험관내 하기 분석에 따라 측정된 바와 같이, CRF1수용체에서 길항 활성을 나타낸다 :
사람의 재조합 CRF1을 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 [Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 8967-8971, 1993]를 10% 우태아 혈청, 비필수 아미노산, 100 U/ml 페니실린, 100 mg/l 스트렙토마이신 및 1 g/l 게네티신 (G418)을 보충한 둘베코 (Dulbecco) 변형 이글 (Eagle) 배지 중에서 증식시킨다. 시클릭 AMP 측정을 위해, 세포를 24-멀티웰 플레이트에서 전면생장시킨다. CRF (사람/쥐 형)에 의한 시클릭 AMP 축적의 자극은 선행기술에 기재된 바와 같이, 손상되지 않은 세포에서 [3H]아데닌 표지 기술을 이용하여 측정한다 [Schoeffter et al., Neuropharmacology, 36, 429-437, 1997]. CRF에 대한 농도-반응 곡선을 추정 길항제 (10 μM) 또는 비히클 (디메틸 술폭시드 1 부피%)의 존재하에 얻는다. KB값 (KB= [길항제, M]/농도비-l)은 화합물에 따라 대조 곡선의 오른쪽 이동으로부터 계산하고, 여기에서 농도비는 길항제 존재하의 CRF EC50값/길항제 부재하의 CRF EC50값의 비를 나타낸다 [Furchgott, In:catecholamines, Ed. Blaschko H. and Muscholl E. pp. 283-335, Springer, Berlin, 1972].
이 테스트에서, 본 발명의 약물은 Kb CRF1값이 약 1 내지 500 nM인 CRF1길항제 활성을 나타냈다.
따라서 본 발명에 따른 약물은 내인성 CRF 수치가 증가하거나 HPA (시상 하부 뇌하수체계)가 비조절 (disregulation)되는 임의의 상태, 또는 CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 다양한 질환, 예컨대 관절염, 천식 및 알레르기와 같은 염증 질환; 일반적인 불안을 비롯한 불안; 공포 및 공황 발작; 우울증; 피로 증후군; 두통; 염증성 또는 신경병증성 동통 등의 동통; 암; 크론병, 연축성 결장 및 과민성 결장 등의 과민성 대장 증후군; 면역 기능 장애; 인체 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염; 노인성 치매, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경 퇴행성 질환; 졸중 및 두부 외상; 간질; 위장 장애; 비만 및 신경성 식욕 부진과 같은 섭식 장애 및 체중 장애; 출혈성 스트레스; 약물 및 알코올 금단 증상; 약물 중독; 수면 장애; 호르몬 비조절; 피부 질환; 스트레스성 정신병성 에피소드; 불임; 성 기능 장애 및 조산 등의 치료에 유용하다.
상기에 나타낸 질환에서 본 발명의 약물의 유용성은 몇 가지 표준 테스트를 통해 확인할 수 있다:
예를 들면, 본 발명의 약물의 불안해소 활성은 쥐의 상승한 ×-미로 시험에서 확인할 수 있다 [Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8:477-496 (1997) 참조, 상승한 ×-미로의 상관성이 이 문헌의 486쪽에 논의되어 있으며, 방법은 문헌 [R. J. et al., Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester] 참조]. 이 테스트에서, 본 발명의 약물은 0.1 내지 30 mg/kg를 경구적으로 투여할 때 불안해소 효과를 나타낸다.
상기 언급한 증상에 있어서, 적절한 투여량은 물론 사용하는 화합물, 대상, 투여 방법 및 치료할 상태의 특성 및 심각도에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로, 동물에 있어서 만족스러운 결과는 일일 투여량이 동물의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg일 때 얻어진다. 사람과 같은 큰 포유 동물에서는 본 발명의 약물을 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 300 mg의 범위로 투여량을 일일 4회까지 분할하거나, 서방형으로 용이하게 투여할 때 얻어진다.
본 발명의 약물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 소화관내로, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제 등의 제형으로 경구적으로, 또는 주사 가능한 용액제 또는 현탁액제형으로 비경구적으로 투여할 수 있다.
상기 언급한 적응증에 있어서, 바람직한 화합물은 하기 실시예 1의 화합물이다. 상기에 기재한 결합 테스트에서, 상기 화합물은 Kb CRF1이 36 nM인 CRF1길항 활성을 나타낸다. 상기 언급한 상승한 ×-미로 시험에서, 0.1 내지 10 mg/kg의 투여량을 경구 투여할 때 불안과 관련한 행태적 매개 변수에 상당한 영향을 미친다 (3 mg/kg에서 최대). 표준 클로르디아제폭시드와는 대조적으로, 운동 자극과 관련된 매개 변수에는 영향을 주지 않았으며, 이는 관찰된 불안해소 효과가 전반적인 운동 자극에 기인한 것이 아님을 시사한다.
상기에 기재된 바에 따르면, 본 발명은 또한 상기에서 나타낸 질환과 같이 CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환의 치료 등을 위한 제약 제제로 사용하기 위한 본 발명의 약물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 약물과 함께 하나 이상의 제약학적 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이와 같은 조성물은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 단위 투여형은 약 0.25 내지 약 150 mg, 바람직하게는 0.25 내지 약 25 mg의 본 발명에 따른 화합물을 함유한다.
또한 본 발명은 상기에서 언급한 임의의 상태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 약물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기에서 언급한 임의의 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기에서 언급한 임의의 상태의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 온도는 섭씨 온도이며, 수정하지 않았다.
실시예 1 : 5,7-디메틸-4-[2,5-디메틸-6-(디-n-프로필)아미노피리미딘-4-일]아미노-2,1,3-벤조티아디아졸
무수 n-메틸피롤리돈 (35 ml) 중의 4-(4-클로로-2,5-디메틸피리미딘-6-일)아미노-5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아디아졸 (3.5 g) 및 디-n-프로필아민 (5.35 ml)의 용액을 밀봉한 용기 중, 157℃에서 96시간 동안 교반시켰다. 박층 크로마토그래피를 이용하여 반응을 관찰하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 50 ml의 물을 가하고, 수층을 메틸-t-부틸 에테르 (2 × 200 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 건조, 증발시키고, 실리카겔 상에서 시클로헥산/메틸-t-부틸에탄 (5:1)을 사용하여 크로마토그래피함으로써 분리하였다. 적합한 분획물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에서 재결정하여 표제 생성물을 수득하였다. mp = 117-119℃.
출발 물질 4-(4-클로로-2,5-디메틸피리미딘-6-일)아미노-5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아디아졸은 하기와 같이 제조하였다 :
4,6-디메틸-2,1,3-벤조티아디아졸 (7.7 g)을 진한 황산 (20 ml)에 용해시키고, 교반시키면서 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 질산 (2.5 ml; d=1.52)을 적가하였다. 투명해진 용액을 얼음에 붓고, 이렇게 해서 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 얻어진 5,7-디메틸-4-니트로-2,1,3-벤조티아디아졸을 시클로헥산에서 재결정하였다. mp = 105-106℃.
5,7-디메틸-4-니트로-2,1,3-벤조티아디아졸 (20 g)을 물 (2.2 L) 및 에탄올 (2.2 L) 중에서 끓을 때까지 가온하고, 소듐 디티오나이트를 몇 번에 걸쳐 가하였다 (강한 발열 반응). 반응 혼합물을 즉시 얼음조에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발, 농축시키고, 잔류물을 물에서 재결정하여 4-아미노-5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아디아졸을 수득하였다. mp = 113-114℃.
아르곤 대기하에서 4-아미노-5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아디아졸 (4 g)을 무수 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 수소화나트륨 55% 분산 (2.72 g)에 몇 번에 걸쳐서 가하였다. 이 혼합물을 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 4,5-디클로로-2,5-디메틸피리미딘 (4 g)의 용액을 5℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 교반시키고, 빙수를 조심스럽게 가하였다. 얻어진 침전물을 물과 소량의 메탄올로 세척하였다. 메탄올 또는 시클로헥산에서 재결정하여 4-(4-클로로-2,5-디메틸피리미딘-6-일)아미노-5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아디아졸을 얻었다. mp = 174-177℃.
하기 화학식 I의 화합물을 실시예 1과 비슷하게 제조하였다.
a) 하기 화학식의 화합물
b) 하기 화학식의 화합물
c) 하기 화학식의 화합물
d) 하기 화학식의 화합물
e) 하기 화학식의 화합물
f) 하기 화학식의 화합물

Claims (9)

  1. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I로 표시되는 화합물.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    X는 O, S, N-CH3, CH=CH 또는 CAlk=CAlk (여기에서, Alk는 독립적으로, (C1-4)알킬임)이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
    Het는 하기 화학식 (a) 내지 (p) 중의 하나로 표시되는 기이다.
    (상기 식에서,
    R3및 R8은 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
    R4는 수소, (C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 포르밀 또는 (C1-4)알킬카르보닐이고,
    R5및 R6은 서로 독립적으로, 수소, (C1-7)알킬, (C3-7)알케닐, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시(C2-5)알킬 또는 벤질이고,
    R7은 수소, 히드록시, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시이고,
    W는 N, C-CN, C-NO2, C-COH 또는 C-CO-Alk (여기에서, Alk는 상기에서 정의한 바와 같음)이고,
    X는 상기에서 정의한 바와 같음)
  2. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 5,7-디메틸-4-[2,5-디메틸-6-(디-n-프로필)아미노피리미딘-4-일]아미노-2,1,3-벤조티아디아졸.
  3. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 얻어진 화합물을 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    〈화학식 II〉
    상기 식에서,
    X, R1및 R2는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
    Y는 하기 화학식 (a') 내지 (p') 중의 하나로 표시되는 기이다.
    (상기 식에서,
    R3내지 R8, W 및 X는 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
    Hal은 할로겐임)
    〈화학식 III〉
    상기 식에서, R5및 R6은 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
  4. 제약 제제로 사용하기 위한, 유리 염기 또는 제약학상 허용 가능한 산 부가염 형태의 제1항 또는 제2항의 화합물.
  5. 내인성 CRF 수치가 증가하거나 HPA가 비조절되는 상태, 또는 CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환을 치료하는 데 사용되는, 유리 염기 또는 제약학상 허용 가능한 산 부가염 형태의 제1항 또는 제2항의 화합물.
  6. 유리 염기 또는 제약학상 허용 가능한 산 부가염 형태의 제1항 또는 제2항의 화합물과 함께 제약학적 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 유리 염기 또는 제약학상 허용 가능한 산 부가염의 형태의 제1항 또는 제2항의 화합물의, 내인성 CRF 수치가 증가하거나 HPA가 비조절되는 임의의 상태, 또는 CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환을 치료하는 제약 제제로서의 용도.
  8. 유리 염기 또는 제약학상 허용 가능한 산 부가염의 형태의 제1항 또는 제2항의 화합물의, CRF의 내인성 수치가 증가하거나 HPA가 비조절되는 임의의 상태, 또는 CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 용도.
  9. CRF의 내인성 수치가 증가하거나 HPA가 비조절되는 임의의 상태, 또는 CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환의 치료가 필요한 피검자에게 유리 염기 또는 제약학상 허용 가능한 산 부가염의 형태의 제1항 또는 제2항의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태 또는 질환의 치료 방법.
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