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KR20010032943A - 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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KR20010032943A
KR20010032943A KR1020007006288A KR20007006288A KR20010032943A KR 20010032943 A KR20010032943 A KR 20010032943A KR 1020007006288 A KR1020007006288 A KR 1020007006288A KR 20007006288 A KR20007006288 A KR 20007006288A KR 20010032943 A KR20010032943 A KR 20010032943A
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omega
fatty acid
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oil
drugs
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아와드헤쉬 케이. 미쉬라
제이번닛사 람툴라
이스칸다르 모웃사
누알라 엠. 클라크
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싸이클로스포린 테라퓨틱스 리미티드
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Abstract

어유과 같은 오메가-3 지방산 오일 및 사이클로스포린과 같은 난용성 치료제를 함유하는 자가에멀션화 마이크로 에멀션 또는 에멀션 예비농축물 약학 조성물이 투여, 특히 인간에 경구 투여를 위해 제제된다. 친수성 용매 시스템을 거의 포함하지 않거나 단지 소량만을 포함하는 예비농축물은 오메가-3 지방산 오일의 약학적 유효량; 오메가-3 지방산 오일에 거의 용해되는, 수난용성 치료제의 치료적 유효량; 1이상의 계면활성제를 함유하는 계면활성제 시스템을 포함한다. 또한 수성 용액으로 자가에멀션화 예비농축물을 희석함으로써 형성되는 마이크로 에멀션 또는 에멀션이 제공된다.

Description

오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AN OMEGA-3 FATTY ACID OIL}
오메가-3 지방산 오일은 류마티즘성 관절염, 건선, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질병과 같은 자가면역 및 염증성 질병의 치료; 면역억제 치료; 정상 인간 및 심장 이식 환자의 고혈압 예방; 관상 심장 질환; 고지방혈증; 과트리글리세리드증; 신장 기능의 향상 및 신독성 감소의 향상을 포함하는 수많은 치료적 이점을 위해 사용될 수 있는 성질을 갖는다. 미국 특허 제4,678,808호는 자가면역 증후군, 급성 및 만성 염증 질병, 아테롬성경화증, 발작, 심근 균열골절, 깊은 정맥 혈전증, 외과적 처치, 고지방혈증 상태, 고혈압, 혈소판 반응성의 강화, 혈관 손상 및 폐색, 혈관 경련 및 당뇨병을 포함하는 아라키돈산 대사와 연관된 질병을 치료하기 위한 상기 오일의 용도를 개시한다. 치은염과 치주염 치료용 조성물을 개시하는 미국 특허 제5,225,441호에 따르면, 아라키돈산 캐스케이드에서 오메가-3 폴리불포화 지방산이 기질로서 오메가-6 폴리불포화 지방산과 경쟁하므로, 프로스타글란딘과 류코트리엔(양자 모두 염증과 면역 반응의 강력한 조절자임)의 합성을 변화시킬 수 있다. 오메가-3 지방산 오일의 기타 용도는 미국 특허 제5,034,415호(당뇨병), 미국 특허 제4,843,095호(류마티스 관절염), 일본 특허 제2253629호(항암), 미국 특허 제4,879,312호(혈관형성 강화), 일본 특허 제 1290625호(대뇌 기능의 향상), 유럽 특허 제 378,824호(항악액질, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 감소, 혈소판 응고 저해, 대장 선암 성장 저해), 미국 특허 제5,457,130호(암 악액질, 악성 종양, 지방 조직에서 비정상 cAMP 수준, 지방분해 활성 저해) 및 미국 특허 제5,436,269호(간염)에 개시되어 있다.
사이클로스포린은 오메가-3 지방산 오일에 가용성이고, 오메가-3 지방산 오일과 함께 부가적인 치료 효과 또는 상승적 치료 효과를 나타낼 수 있는 약물 군의 예이다. 대안적으로, 오메가-3 지방산 오일은 사이클로스포린 A와 같은 사이클로스포린의 신독성과 같은 부정적 부작용을 조절한다.
사이클로스포린 A(CyA)는 진균류 톨리포클로디움 인플라툼 감스(Tolypoclodium inflatum Gams)로부터 분리될 수 있고, T 헬퍼 림프구에서 가장 현저한 인터루킨-2 및 몇몇 다른 시토킨의 전사를 칼슘 의존적, 특정적 및 가역적으로 억제하는 지방친화성 고리형 11펩티드이다. CyA는 그 면역억제 성질 때문에, 이식 거부의 예방 및 치료(예, 심장, 폐, 결합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식을 받은 환자와 같이 동종- 또는 이종-이식 거부) 및 다양한 자가면역 및 염증성 질병의 제1차 치료방법으로 널리 사용한다. CyA는 복합-약물 내성 증후군의 치료, 예를 들면 화학 치료를 경험하거나 기관 이식을 한 환자에 사용한다. 표준 치료로 치료 불가능한 중병의 환자에 있어서; CyA는 급성 시각 바세트 증후군; 내생적 포도막염; 건선; 아토피 피부염; 관절염 특히, 류마티즘성 관절염; 활성 크론병 및 신독성 증후군의 효과적인 치료제이다. 기타의 증상은 만성 진행성 관절염(arthritis chronica progrediente) 및 변형관절염, 용혈성빈혈, 무형성빈혈, 순수한 적혈구빈혈 및 특발성 혈소판감소증을 포함하는 자가면역 혈액학적 질병, 전신의 홍반성 루퍼스, 다연골염, 경피증, 베게너 육아종증(Wegener granulamtosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중근무력증, 스테벤-존 증후근, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장 질병, 예를 들면, 궤양성대장염, 내분비성 안과학, 그레이브스병, 사르코이드증, 다발성경화증, 1차 담즙간경변, 소아당뇨, 건성각결막염 및 봄의 각결막염, 간질성 폐섬유증, 건선 관절염, 사구체신염, 소아피부염, 천식, 종양, 과증식 피부병 및 진균류의 감염을 포함한다. 또한, 이 약물은 골수 이식을 할 수 없는 보통 및 중증 무형성 빈혈 환자 및 1차 담즙간경변을 가진 환자의 치료용으로 사용되어 왔다. CyA는 치료하기 어려운 괴저성농피증, 다발성근염/피부근염 또는 중증 코르티코스테로이드-의존성 천식 환자에게 효과적일 수 있다. CyA의 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않지만, CyA가 T-세포 증식에 매우 뚜렷한 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 사이클로스포린 A의 수많은 비면역억제 유사체는 내성 변경체 활성을 갖는 것으로 보여지고, 일부는 모(母)화합물보다 더 효능이 있다. 신독성, 간독성, 고혈압, 두통, 다모증, 치은의 과형성, 신경 및 위장의 영향, 혈소판감소증 및 미소혈관증 용혈성빈혈, 과칼륨혈증 및 요산과다혈증, 및 피부 및 림프세포증식성 악성종양의 발달이 사이클로스포린 수용체에서 가장 일반적인 반작용이다.
CyA 및 어유는 다양한 임상 시도에서 기관 이식 환자에게 동시에 투여되었다. 예를 들면, 안드레아센 등(JAAC,29(6):1324-31(1997))은 심장 이식 환자에게 사이클로스포린 A 및 4g의 어유 투여에 의한 효과적인 고혈압 예방을 보고하였다. 신장 이식 수용체에게 사이클로스포린 A를 처리하고 어유를 투여하여 거부 에피소드 후 신장 기능을 향상시켰다(Transplantation.54:257(1992)). 미국 특허 제5,118,493호는 CyA를 사이클로스포린의 신독성 효과를 조절하는 오메가-3 지방산 오일과 함께 투여하는 것을 개시한다.
사이클로스포린과 같은 지방친화성 약물과 식물유 또는 기타 지질 물질, 표면 활성제, 용매 및 기타 부형제와의 임의의 오일 혼합물은 수성 매질과 혼합하는 경우 매우 낮은 평균 입자 크기(예컨대 200nm미만)의 분산물을 자발적으로 생성시키는 것으로 알려졌다. 이러한 분산물은 마이크로 에멀션으로 알려져 있으며, 마이크로 에멀션을 생성시키는 오일성 혼합물은 통상 마이크로 에멀션 예비농축물로서 언급된다. 경구 투여시, 마이크로 에멀션 예비농축물은 위액 및 기타의 생리적 유동액과 함께 매우 작은 입자 크기의 유사한 분산물을 생성하는 것으로 생각된다.
사이클로스포린은 고도로 지방친화성이고, 물에 잘 용해되지 않으므로, 임상적 용도로 올리브유 또는 땅콩 오일 용액으로서 공급되어 왔다. 그러나, 이러한 오일성 용액에서 유래된 사이클로스포린의 생유용성은 매우 낮고, 보고된 전신 유용성이 4 내지 25% 범위로 피검체 간의 편차가 크다.(Takada, K.등, J.Pharmacobio-Dyn., 11:80-7(1988)). 사이클로스포린의 생유용성은 음식, 답즙 및 기타 상호작용성 인자에 의존하는 것으로 보고되었다(Clin.Pharmacokinetics, 24:472-95(1993)). 경구 투여용으로 널리 사용되는 시판 CyA 제제, 샌드임뮨(SANDIMMUNE)은 기타의 불활성 부형제를 포함하는 식물유 유도체 중의 사이클로스포린 A 용액이다. CyA의 생유용성이 환자내부, 환자상호 및 음식물에 매우 의존적으로 변한다는 것이 상기 제제에서 관찰되었다. 시판 마이크로 에멀션 예비농축물 제제인 네오랄(NEORAL)은 환자내부 및 환자상호간의 편차는 낮으면서, CyA에 대한 높은 생유용성을 제공하는 것으로 주장되었다. 그러나, 네오랄(Neoral)로 교환시 약물 부작용의 위험이 지적되었다(참조, 예, Drug Saf, 16: 366-73(1996); Lancet, 348: 205(1996)).
연질 겔 제제를 포함하여 수많은 마이크로 에멀션 예비농축물 제제는 사이클로스포린과 같은 수난용성 약물 화합물의 용해성 및 경구 생유용성을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 통상, 이 제제는 활성제, 오일 성분, 제제를 에멀션화하는 계면활성제 및 활성제를 용해시키는 친수성 용매/공계면활성제 시스템을 포함한다. 통상, 용매/공계면활성제 시스템은 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 디메틸이소소르비드, 트란스쿠톨 (Transcutol) 및/또는 글리코푸롤 (Glycofurol)을 포함한다. 상기 제제의 단점은 휘발성 친수성 용매 또는 공용매의 이동에 의해 야기되는 안정성 또는 침전 문제(예, 에탄올은 정상 저장 온도에서 겔라틴 쉘을 투과할 수 있음), 습윤 용매(hydroscopic solvent) 또는 공계면활성제(예, 프로필렌 글리콜, 트란스쿠톨, 글리코푸롤)에 의해 야기되는 안정성 또는 침전 문제 및 일정 용매의 첨가 또는 공계면활성제(예, 디메틸이소소르비드)에 의해 야기되는 독성 문제를 포함한다.
전형적으로, 통상적 마이크로 에멀션의 오일 성분은 식물유에서 유래된 지방산 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드; 중간 쇄 트리글리세리트 및/또는 모로글리세리드 또는 디글리세리드; 글리세리드 및 다당화된 글리세리드의 혼합물; 토콜, 토코페롤 및/또는 토코트리엔올; 또는 소수성 알코올로 구성된다. 미국 특허 제5,603,951호는, 활성 성분으로서 사이클로스포린, 필요한 공계면활성제로서 디메틸이소소르비드, 계면활성제, 및 정제된 어유일 수 있는 오일을 포함하며, 상기 성분들이 1:1~5:2~10:1~5의 비율로 존재하는 마이크로 에멀션 농축물을 개시한다. '951특허의 발명자는 에탄올, 트란스쿠톨 또는 글리코푸롤과 같은 선행 용매/공계면활성제 시스템에 대한 전술한 단점을 나타내는 제제에, 상표명 아르라소베(ARLASOVE)로 구입할 수 있는 유용한 용매인 디메틸이소소르비드를 첨가하였다. '951 예비농축물은 약 60℃의 온도에서 디메틸이소소르비드에 사이클로스포린을 용해한 후, 오일 성분 및 계면활성제를 첨가함으로써 제조한다.
본 발명의 제1 목적은 수난용성 치료제의 생유용성을 향상시키면서, 치료제 생유용성의 환자내부 및 환자상호간 또는 음식물에 대한 편차는 최소화시킬 수 있는, 오메가-3 지방산 오일을 포함하는 안정한, 자가에멀션화 마이크로 에멀션 또는 에멀션 예비농축물 제제 및/또는 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 제공하는 것이다. 본 발명의 제2 목적은 통상적 제제와 비교하여, 치료제 용량 재현성(dosing reproducibility)을 증가시키는 자가에멀션화 예비농축물 또는 상응하는 마이크로 에멀션 및 에멀션을 제공하는 것이다. 본 발명의 제3 목적은 오메가-3 지방산 오일 및 치료제의 생유용성 및 용량 재현성이 높은 수난용성, 치료제 및 오메가-3 지방산을 포함하는 자가에멀션화 예비농축물 또는 상응하는 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 제공하는 것이다.
본 발명의 제4 목적은 오메가-3 지방산 오일 및 치료제가 부가적 치료 효과 또는 상승적 치료 효과를 나타내거나 오메가-3 지방산 오일이 치료제의 부정적 부작용을 조절하는, 안정한 자가에멀션화 마이크로 에멀션 또는 에멀션 예비농축물 제제 및/또는 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 제공하는 것이다.
본 발명의 제5 목적은 수난용성 치료제가 오메가-3 지방산 오일에 거의 용해가능하여 친수성 용매 시스템의 실질적 양에 대한 필요를 제거하거나 상당히 감소시키는 안정한 자가에멀션화 예비농축물 및/또는 마이크로 에멀션 또는 에멸션을 제공하는 것이다.
본 발명의 제6 목적은 경구 투여용 연질 또는 경질 캡슐 제제에 적당한 수난용성 치료제 및 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 안정한 자가에멀션화 마이크로 에멀션 또는 에멀션 예비농축물 제제 및/또는 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 제공하는 것이다.
본 발명의 제7 목적은 오메가-3 지방산 오일 및 수난용성 치료제 양자를 비교적 높은 치료량으로 함유하는 수난용성 치료제 및 오메가-3 지방산 오일을 포함하는 안정한 자가에멀션화 마이크로 에멀션 또는 에멀션 예비농축물 연질 또는 경질 캡슐 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 오메가-3 지방산 오일 및 치료제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오메가-3 지방산 오일 및 수난용성(poorly water soluble) 치료제, 예를 들면 사이클로스포린을 포함하는 마이크로 에멀션 및 에멀션 또는 자가에멀션화 마이크로 에멀션 및 에멀션 예비농축물 제제의 투여, 특히, 경구투여에 관한 것이다. 바람직하게, 오메가-3 지방산 오일 및 치료제는 부가적 치료 효과 또는 상승적 치료 효과를 나타내고, 또는 오메가-3 지방산 오일은 치료제의 부정적 부작용을 조절한다.
도1은 예비농축물을 물로 1 내지 20 희석시 실시예8에 설명된 위약(僞藥) 시스템의 허위(pseudo)-3차 상 도표를 도시한다. 상기 도표는 위약 시스템에 대한 라브라솔의 상대 농도(0 내지 100%), 오메가-3 지방산 오일 K85TG의 농도(0 내지 100%), 및 2:1 비율인 크레모포르 RH40:트윈80의 농도(0 내지 100%)를 플롯한다. 라브라솔의 상대 농도는 도표의 하단 우측 가장가리의 0% 에서 하단 좌측 코너의 100%까지 증가한다; 2:1비의 크레모포르 RH40:트윈80의 상대 농도는 도표의 바닥라인의 0%에서 정점 100%까지 증가한다; K85TG의 상대 농도는 정점의 0%에서 도표의 하단 우측 코너의 100%까지 증가한다. 빗금친 부분은 물로 1 내지 20 희석시킨 예비농축물의 마이크로 에멀션 영역으로서 C1,C1/C2 또는 C2 투명도를 갖는 조성물을 나타낸다;
또한 도2는 예비농축물을 물로 1 내지 20 희석시킨 실시예8에 설명된 100mg CyA 시스템에 대한 허위-3차 상 도표를 나타낸다. 상기 도표는 라브라솔의 상대 농도(0 내지 100%), 오메가-3 지방산 오일 K85TG의 농도(0 내지 100%) 및 100mg CyA를 포함하는 조성물에 대한 2:1 비의 크레모포르 RH40:트윈80의 농도(0 내지 100%)를 플롯한다. 라브라솔의 상대 농도는 도표의 하단 우측 가장자리의 0%에서 하단 좌측 코너의 100%까지 증가한다. 2:1 비의 크레모포르 RH40:트윈80의 상대 농도는 도표의 바닥라인의 0%에서 정점 100%까지 증가한다. K85TG의 상대농도는 도표의 정점 0%에서 하단 우측 코너의 100%까지 증가한다. 빗금친 부분은 물로 1 내지 20 희석시킨 예비농축물의 마이크로 에멀션 영역으로서, C1, C1/C2 또는 C2 투명도를 갖는 조성물을 나타낸다.
발명의 요약
놀랍게도, 수난용성 약물을 함유하는 안정한 자가에멀션화 마이크로 에멀션 또는 에멀션 예비농축물은 오메가-3 지방산 오일을 사용하여 제형화하여 수난용성 약물을 거의 용해시킬 수 있음을 밝혀냈다. 오메가-3 지방산 오일의 용해성은 친수성 용매/공용매 시스템의 실질적 양에 대한 필요를 제거하거나 또는 상당히 감소시키고, 또한 친수성 용매/공용매 시스템이 거의 없거나 친수성 용매/공용매 시스템을 소량만 포함하는 예비농축물의 제제를 허용한다. 오메가-3 지방산 오일의 혼합물을 포함하는 오일 중에서 수난용성 약물의 용해성이 향상되고, 따라서 수난용성 약물을 비교적 다량 포함하는 예비농축물 제제를 허용하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 자가에멀션화 마이크로 에멀션 및 에멀션 예비농축물은 예비농축물을 수성 매질로 희석하는 경우 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 계면활성제 시스템에 의해 자가 에멀션화될 수 있는 오메가-3 지방산 오일에 거의 용해되는, 수난용성 치료제의 형태를 취한다.
따라서 본 발명은 수성 용액으로 희석시 수중유적(oil in water) 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 형성할 수 있고, 포유류에 투여, 특히 인간에게 경구 투여하기에 적당한 자가에멀션화 예비농축물 약학 조성물로서, 하기 성분을 포함하는 조성물을 제공한다:
(a) 오메가-3 지방산 오일의 약학적 유효량;
(b) 오메가-3 지방산 오일에 거의 용해되는, 수난용성 치료제의 치료학적 유효량; 및
(c) 1 이상의 계면활성제를 포함하는 계면활성제 시스템.
여기서, 상기 조성물은 친수성 용매 시스템을 소량 포함하거나 거의 포함하지 않는다. 본 발명은 또한 수성 용액으로 자가에멀션화 예비농축물을 희석함으로써 형성된 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 제공한다.
친수성 용매 시스템을 거의 포함하지 않거나 또는 소량만 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 전술한 선행 기술 시스템의 단점을 피한다.
치료제는 오메가-3 지방산에 거의 용해되고, 유익하게 오메가-3 지방산 오일과 공투여되어, 예를 들면, 치료제의 생유용성을 매우 증가시키고 편차는 감소시키며, 오메가-3 지방산 오일과 함께 부가적 치료 효과를 나타내고, 오메가-3 지방산 오일과의 상승적 치료 효과를 나타내며, 또는 치료제의 1 이상의 부작용을 감소시킨다. 따라서, 본 발명은, 또한 치료제의 치료적 유효량의 투여를 필요로 하는 인간에게 본 발명의 자가에멀션화 예비농축물 또는 마이크로 에멀션/에멀션을 투여함으로써 수난용성 치료제의 치료적 유효량을 감소시키는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 치료제의 치료적 유효량의 투여를 필요로 하는 인간에게 본 발명의 자가에멀션화 예비농축물 또는 마이크로 에멀션/에멀션을 투여함으로써 수난용성 치료제의 부작용을 감소시키는 방법을 포함한다.
바람직한 치료제는 사이클로스포린, 특히, 사이클로스포린 A이다. 바람직한 오메가-3 지방산 오일은 EPA, DHA, EPA의 트리글리세리드, DHA의 트리글리세리드, EPA의 에틸 에스테르, DHA의 에틸 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 오메가-3 유리 지방산, 오메가-3 지방산 트리글리세리드 및 오메가-3 지방산 에틸 에스테르를 포함한다.
어유의 혼합물 또는 어유와 같은 오메가-3 지방산 오일의 고농도를 포함하는 오일은 본 발명에 따른 자가에멸션성 예비농축물, 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 제조하는 데 특히 유용하다. 바람직하게는, 최소 용량에서 오메가-3 지방산 오일의 약학적 유효량을 얻기 위하여, 오일은 50% 이상, 바람직하게 70% 이상, 보다 바람직하게 80% 이상의 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 어유이다. 오메가-3 지방산 오일을 포함하는 오일 또는 오일의 혼합물에서 치료제의 용해성때문에, 치료제의 치료적 유효량 및 치료제와 이로운 공투여를 달성하기 위해 필요한 오메가-3 지방산 오일의 양 모두를 포함하는 자가에멀션화 예비농축물, 마이크로 에멀션, 또는 에멀션조성물은 부형제를 최소로 첨가하여 제제화할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용된 바와 같은 용어"오메가-3 지방산 오일"은 천연 또는 합성 오메가-3 지방산, 및 이들의 약학적 허용 에스테르, 유도체, 전구체 또는 염 및 이들의 혼합물을 의미한다. 오메가-3 지방산 오일의 예는 에이코사펜타-5,8,11,14,17-에콘산(이하"EPA"), 도코사헥사-4,7,10,13,16,19-에콘산(이하 "DHA") 및 α-리놀렌산과 같은 오메가-3 폴리불포화 장쇄 지방산; 모노-, 디-, 및 트리글리세리드와 같은 글리세롤과 오메가-3 지방산의 에스테르; 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산과 1차 알코올의 에스테르; EPA 및 DHA 전구체 α-리놀린산과 같은 오메가-3 지방산 오일의 전구체; 및 다당화된 유도체 또는 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 오메가-3 지방산 오일은 EPA 또는 DHA, 이들의 트리글리세리드, 이들의 에틸 에스테르 및 이들의 혼합물이다. 오메가-3 지방산 또는 이들의 에스테르, 유도체, 전구체, 염 및 이들의 혼합물은 순수한 형태 또는 어유(또는 해양 오일로 공지), 바람직하게는 고도로 정제된 어유 농축물, 퍼릴라 오일, 또는 해양 미세조류 오일과 같은 오일의 성분으로 사용할 수 있다. 적절한 어유는, 예를 들면 필차드 오일, 멘하덴 오일, 페루 어유, 정어리 오일, 연어 오일, 청어 오일, 및 고등어 오일과 같은 한류성 어류에서 실질적 양으로 발견되는 형태이다. 어유는 바람직하게 50% 이상의, 보다 바람직하게 70% 이상, 가장 바람직하게 80% 이상의 고도함량의 오메가-3 지방산 오일을 갖는다. 적절한 오메가-3 지방산 오일의 예는 크로다 올레오케미칼스(Croda Oleochemicals)(영국)에서 시판하는 오일인 인크로메가(Incromega) TG3525(35:25의 EPA:DHA비; 트리글리세리드), 인크로메가 E5015(50:15의 EPA;DHA비; 에틸에스테르) 및 프로노바 바이오케어(Pronova Biocare)(노르웨이의 산데프조드에 소재)에서 시판하는 오일인 EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE 및 EPAX7010EE(본원의 표1에 더 자세히 나타냄)을 포함한다. 바람직한 혼합물은 지방산 에틸 에스테르와 지방산; 지방산 에틸 에스테르와 지방산 트리글리세리드; 지방산와 지방산 트리글리세리트;및 지방산 에스테르, 지방산 트리글리세리드와 지방산의 혼합물, 예를 들어, K85EE와 EPAX6000FA; EPAX5000TG와 EPAX6000FA; K85EE와 EPAX5000TG; 및 K85EE, EPAX6000FA와 EPAX5000TG를 함유하는 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어"치료제"는 수난용성 약물 또는 포유류, 특히 인간에게 오메가-3 지방산 오일과 유익하게 공동 투여될 수 있는 수난용성 약물의 혼합물을 의미한다. "수난용성 약물"은 수불용성이거나 20℃에서 물 1000중량 부당 약 5중량부 미만의 수용해성을 갖는 약물을 의미한다. 이로운 공동 투여의 예는 치료제와 오메가-3 지방산 오일 간에 1 이상의 상승적 치료 효과 또는 1 이상의 부가적 치료 효과를 야기하는 공동 투여; 오메가-3 지방산 오일이 치료제의 1이상의 부정적 부작용을 조절하는 공동 투여 및 오메가-3 지방산 오일이 치료제를 용해시켜 치료제의 생유용성을 증대시키고/거나 치료제의 생유용성의 편차를 감소시키는 공동 투여를 포함한다. 예를 들면, 기타의 이로운 공동 투여 효과에 더하여, 오메가-3 지방산 오일은 공동투여시 사이클로스포린의 신독성을 감소시켜 높은 수준의 사이클로스포린의 치료를 허용하고, 주어진 용량의 사이클로스포린에서 더 좋은 임상적 반응을 얻는다.
치료제의 예는 사이클로스포린 및 암포테리신 B와 같은 신독성 약물; 암포테리신 B 및 FK506과 같은 심장 독성 약물; 면역억제 효과를 갖는 약물 또는 류머티스, 관절염, 건선, 염증성 장염, 크론병 또는 다중경화증를 포함하는 항염증성 약물; 멜팔란, 클로르메틴, 엑스트라머스틴포스페이트, 우라머스틴, 이포스파미드, 만노머스틴, 트리포스파미드, 스트렙토조토신, 미토브로니톨, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 시타라빈, 테가퍼, 이독시드, 탁솔, 팩리탁셀, 다운노마이신, 다운노루비신, 블레오마이신, 암포테리신과 같은 항종양 약물; 페노피브레이트와 같은 과지방혈증 또는 과콜레스테롤혈증 약물; 디오플라병 약물; 지방 및/또는 트리글리세리드 수준을 증가시키는 약물;및 알츠하이머병 치료용 약물을 포함한다. 치료제는 진통제, 항알러지제, 항진균제, 항염증제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울증제, 항당뇨제, 항전간제, 항고혈압제, 항통풍제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제, 항원생제, 불안제거약물, 갑상선제제, 항갑상선제제, 항바이러스제, 식욕감퇴물질, 비스포스포네이트, 심장근 수축제, 심혈관제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 도파민 작용제, 위장관제, 지혈제, 히스타민 수용체 길항제, 최면약물, 면역억제제, 신장 보호제, 지질 조절제, 근육 이완제, 신경이완제, 향신경성제, 아편양제제 작동제 및 길항제, 부교감신경흥분제, 프로테아제 저해제, 프로스타글란딘, 진정제, 성호르몬, 자극제, 교감신경흥분제, 혈관확장제 및 크산틴을 포함(이에 한정되지 않음)하는 다양한 공지 약물군으로부터 선택될 수 있다. 치료제는 오메가-3 지방산 오일과 이롭게 공동 투여할 수 있는 수난용성 약물의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어"오메가-3 지방산 오일의 약학적 유효량"은 1) 수난용성 치료제의 치료학적 유효 단위 용량을 용해시키거나; 2) 수난용성 치료제와 함께 부가적 치료 효과를 나타내거나; 3) 수난용성 치료제와 함께 상승적 치료 효과를 나타내거나; 4) 치료제의 1이상의 부정적 부작용을 조절(예컨태, 감소)하는데 효과적인 양을 의미한다. 통상, 자가 에멀션화 마이크로 에멀션 또는 에멀션 예비농축물 및/또는 마이크로 에멀션 또는 에멀션의 단위 용량 중의 오메가-3 지방산 오일의 양을 오메가-3 지방산 오일의 1일 용량이 인간에게 1일당 약 1.0g 내지 약 6.0g, 바람직하게는 약 2.0g 내지 약 5.0g, 가장 바람직하게는 약 2.5g 내지 약 4.0g이 되도록 조정할 수 있다. 또는, 오메가-3 지방산 오일의 통상적 용량은 약 14 내지 86mg/kg/일의 범위이고; 어유의 통상적 용량은 오메가-3 지방산 오일과 동등한 양을 포함한다. 바람직하게는, 오메가-3 지방산 오일을 포함하는 오일의 단위 양이 마이크로 에멀션 또는 에멀션 예비농축물의 약 5% 내지 70%의 범위이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어"계면활성제"는 약 20미만의 HLB를 갖는 비이온성 또는 이온성 계면활성제를 의미한다. 적절한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 당화된 천연 또는 수화된 식물유; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디- 지방산 에스테르; 천연 식물유 트리글리세리드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 반응 생성물;및 지방 알코올 에톡실레이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 계면활성제의 예는 크레모포르-RH40, 크레모포르-RH60, 크레모포르-EL, 트윈-20, 트윈-40, 트윈-60, 트윈-65, 트윈-80, 트윈-85, 라브라솔, 닉콜 HCO-50, 닉콜 HCO-40, 닉콜 HCO-60, 브리즈30, 겔루시어44/14, 기세록스767, 임위토742, 임위토308, 임위토375, 라브라팩 리포필, 라브라팩 CM10, 카가트 TO, 미르즈 52, 미바셋 9-45, 및 비타민 E-TPGS를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 오메가-3 지방산 오일의 수난용성 치료제의 용해도와 관련한 용어"거의 용해되는"은 수난용성 치료제가 오메가-3 지방산 오일에서 용해되거나 20℃에서 오메가-3 지방산 오일의 100중량부 당 1중량부 초과의 용해도를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어"친수성 용매 시스템"은 약 20 초과의 HLB를 갖는 공계면활성제 및/또는 수난용성 치료제에 대한 용매 또는 공용매(오메가-3 지방산 오일과 다른 것)을 함유한 시스템을 의미한다. 친수성 용매 시스템 성분의 예는 에탄올, 알킬렌 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 디메틸이소소르비드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 친수성 용매 시스템 성분은 1,2-프로필렌 글리콜, 에탄올 및 1000 이하의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 단독 또는 배합물이다. 보다 바람직한 친수성 용매 시스템 성분은 1,2-프로필렌 글리콜 및 에탄올, 단독 또는 배합물이다. 본원에서 사용된 바와 같은, 친수성 용매 시스템에 관하여 사용된 용어"소량"은 예비농축물에 존재하는 성분의 약 10중량% 미만의 양, 바람직하게는 약 5중량% 미만, 가장 바람직하게는 제제에 존재하는 치료제의 양 미만을 의미한다.
본 발명에 따른 자가에멀션화 마이크로 에멀션 및 에멀션 예비농축물 및 마이크로 에멀션 및 에멀션 제제는 예비농축물의 저장기간 또는 안정성을 증가시키기 위해 임의적으로 친수성 용매 시스템 소량을 포함할 수 있다. 또한, 항산화제 또는 보존제와 같은 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 예로 토코페롤, 토코페롤 부형제, 아스코빌 팔미테이트, 부틸레이티드 히드록시아니솔 또는 USP XXII, 약학 성분에 제시된 기타의 항산화제 및 보존제를 들 수 있다.
본 발명의 자가에멀션화 예비농축물 및 마이크로 에멀션 및 에멀션은 경구 투여용으로 제조할 수 있다. 예비농축물의 바람직한 경구용 제형은 경질 및 연질 겔 캡슐을 포함한다. 미리 제형화된 마이크로 에멀션 및 에멀션은 마이크로 에멀션 및 에멀션의 바람직한 경구용 제형이다. 또한 본 발명에 따는 제제는 정맥내 투여 또는 복강내 투여와 같은 비경구 투여 또는 국부 투여를 포함하는 기타 투여 방법으로 투여할 수 있다.
실시예1 - 상온에서 어유 중의 사이클로스포린의 용해도
유리 지방산 형태의 폴리불포화 오메가-3 유리 지방산 오일(EPAX6000FA), 오메가-3 지방산 글리세리드(EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG 및 K85TG), 오메가-3 지방산 에틸 에스테르(K85EE, EPAX7010EE 및 K80EE)및 유리 지방산과 에틸 에스테르의 혼합물(EPAX6000FA/K85EE)(노르웨이 산데프조드의 프로노바 바이오케어에서 시판)을 포함하는 어유에 대한 상온에서의 사이클로스포린 A(CyA)의 용해도를 측정하였다. K85TG는 글리세롤과 K85EE의 에스테르 교환반응(transesterification)에 의해 얻어진 혼합된 글리세리드 형태로서, 상기는 K85 모노글리세리드: 5-15%; K85디글리세리드: 20-30%; K85 트리글리세리드: 50-70% 및 K85EE 잔여물: 〈5%를 포함하는 혼합물이다. 이 오메가-3 지방산 오일 및 CyA의 용해도에 관한 세부 사항은 표1에 나타낸다.
다양한 오일 중의 CyA의 용해도는 가변적인 것으로 밝혀졌다. EPAX 6000FA와 K85EE의 혼합물은 오메가-3 지방산 오일 단독에 비해 CyA의 용해력을 증가시켰다. 또한, K85EE와 EPAX 6000의 혼합물 중의 이 CyA 용액은 2-8℃ 및 약 40℃와 같은 저온 및 고온에서 투명한 용액 형태로 유지되었다. 약 -20℃로 냉각한 경우, 24시간 이상 동안 침전 또는 결정이 생기지 않았다. 따라서, 이러한 최초의 발견은 이 어유 혼합물로 만들어진 CyA 마이크로 에멀션 예비농축물이 광범위한 온도범위에 걸쳐서 매우 우수한 열적 안정성을 갖는다는 것을 보여준다.
어유 화학적형태 ω-3 함량% EPA% DHA% EPA대DHA의 비 첨가제mg/g 용매1g당CyA의 용해도(mg)
EPAX6000FA 유리지방산 55-60 33 22 3:2 VitA:1IUVitD:1IUVitE:3-4.5 557mg/g
EPAX5000TG 글리세리드 50 30 20 3:2 VitE:3.0-4.5 584mg/g
EPAX4510TG 글리세리드 55 45 10 9:2 VitE:최소3.0 443mg/g
EPAX2050TG 글리세리드 70 20 50 2:5 459mg/g
K85TG 글리세리드 80 45.9 33.3 1.38:1 VitE:4.0 366mg/g
K85EE 에틸 에스테르 84 46 38 1.2:1 VitE:3.2-4.8 225mg/g
K80EE 에틸 에스테르 81 45 36 1:0.8 VitE:3.2-4.8
EPAX7010EE 에틸 에스테르 82 70 12 5.8:1 VitE:2.1-3.2 265mg/g
K85EE+EPAX6000FA(2:1W/W) 에틸 에스테르+유리 지방산 73-76 ~3:2 731mg/g
다양한 오일 중의 CyA의 용해도는 가변적인 것으로 밝혀졌다. EPAX 6000FA와 K85EE의 혼합물은 오메가-3 지방산 오일 단독에 비해 CyA의 용해력을 증가시켰다. 또한, K85EE와 EPAX 6000의 혼합물 중의 이 CyA 용액은 2-8℃ 및 약 40℃와 같은 저온 및 고온에서 투명한 용액 형태로 유지되었다. 약 -20℃로 냉각한 경우, 24시간 이상 동안 침전 또는 결정이 생기지 않았다. 따라서, 이러한 최초의 발견은 이 어유 혼합물로 만들어진 CyA 마이크로 에멀션 예비농축물이 광범위한 온도범위에 걸쳐서 매우 우수한 열적 안정성을 갖는다는 것을 보여준다.
실시예2 - 마이크로 에멀션/에멀션 예비농축물의 제조
예비농축물 제제를 만들기 위해, 수난용성 치료제 및 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 오일 성분을 함유하는 용액은 치료제를 소량씩 첨가하고 교반함으로써 적당한 비율로 제조하였다. 계면활성제 시스템은 선택된 계면활성제를 결정된 비율로 분리하여 혼합함으로써 제조하였다. 이어서, 오일 성분/치료제 용액을 30-40℃로 가열하거나 또는 가열하지 않고 균질해질때까지 약 5분동안 교반하면서 계면활성제 시스템 용액과 혼합하여, 예비농축물을 제조하였다. 별법으로서 본 발명에 따른 제제는 주어진 양의 치료제, 주어진 양의 오일 성분 및 주어진 양의 계면활성제를 균질한 용액이 형성될때까지 교반하면서 단순히 혼합함으로써 제조하였다. 별법으로서, 치료제를 오일 성분 및 계면활성제 시스템의 혼합물에 첨가하고, 균질한 용액이 형성될때까지 교반할 수 있다. 수성 시스템과 접촉하는 경우 예비농축물의 양태를 시험하기 위해, 예비농축물을 물로 1:1, 1:10, 1:20, 1:50 또는 1:100v/v 희석하여 위(胃)에서의 조건을 모의하였다.
하기의 실시예에서 주어진 바와 같이, 다양한 계면활성제 시스템을 다양한 성분 비율의 다양한 오메가-3 지방산 오일과 배합하였으며, 생성 용액을 1:20으로 희석하여 적절한 마이크로 에멀션 및 에멀션 예비농축물 제제를 제공하는 성분 비율을 결정하였다. 생성 용액의 투명도는 다음과 같이 분류하였다: C1은 투명한 용액을 나타내고; C2는 반투명한 용액을 나타내며; C3는 약간 불투명한 용액을 나타내고; C4는 우유빛 백색 용액을 나타낸다. 일반적으로, 자가에멀션화 마이크로 에멀션 시스템은 C1 내지 C2 용액에 상응하고 자가에멀션화 에멀션 시스템은 C3 내지 C4 용액에 상응한다. 특히 오메가-3 지방산 오일/계면활성제 시스템에 대한 상이한 투명도 영역을 도시한 허위 3차 상 도표를 만들어서 마이크로 에멀션 예비농축물 또는 에멀션 예비농축물 제제를 형성하는데 필요한 적당한 성분비를 가시화할 수 있다.
실시예3 - K85EE/크레모포르 RH40/라브라솔
라브라솔 및 크레모포르 RH40을 포함하는 계면활성제 시스템과 오메가-3 지방산 오일 K85EE의 샘플은 상기 3개 성분의 퍼센트를 변화시키면서 실시예2에 따라 제조하였다. 표2는 물로 1 내지 20 희석시 이 시스템(위약(僞藥))에 대한 투명도 수치를 나타내고, 표3은 용액 1ml 당 25, 50, 100 및 150mg의 CyA를 첨가한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다. 위약 시스템의 분석으로부터, 이 시스템에 따라 제제화한 마이크로 에멀션 예비농축물 제제에서 가능한 최대량의 오일은 약 40-45%의 K85EE인 것으로 밝혀졌다.
K85EE% 라브라솔% 크레모포르RH40% CyA mg/ml 투명도
5 62 33 n/a C1
10 15 75 n/a C1
12 45 43 n/a C1
15 79 6 n/a C4
20 38 42 n/a C1/C2
22 65 13 n/a C4
27 20 53 n/a C1/C2
30 56 14 n/a C4
40 10 50 n/a C2
50 5 45 n/a C4
55 10 35 n/a C4
K85EE% 라브라솔% 크레모포르RH40% CyA mg/ml 투명도
5 62 33 25 C1
10 15 75 25 C1
12 25 43 25 C1
20 38 42 25 C1
5 62 33 50 C1
10 15 76 50 C1
12 45 43 50 C1
20 38 42 50 C1
5 62 33 100 C1
12 45 43 100 C1
20 38 42 100 C1
5 62 33 150 C4
12 45 43 150 C3
20 38 42 150 C2/C3
실시예4 - K85EE/트윈80/라브라솔
라브라솔 및 트윈80을 포함하는 계면활성제 시스템과 오메가-3 지방산 오일 K85EE의 샘플은 상기 3개 성분의 퍼센트를 변화시키면서 실시예2에 따라 제조하였다. 표4는 물로 1 내지 20 희석시 이 시스템(위약(僞藥))에 대한 투명도 수치를 나타내고, 표5는 용액 1ml 당 25 및 50mg의 CyA를 첨가한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다.
KE85EE% 라브라솔% 트윈80% CyA mg/ml 투명도
5 62 33 n/a C1
10 15 75 n/a C1
12 45 43 n/a C1/C2
15 79 6 n/a C4
20 38 42 n/a C1/C2
22 55 13 n/a C4
27 20 53 n/a C1/C2
30 56 14 n/a C4
40 5 55 n/a C2/C2
50 5 45 n/a C2/C3
53 12 35 n/a C4
K85EE% 라브라솔% 트윈80% CyA mg/ml 투명도
5 62 33 25 C2
10 15 75 25 C1
12 45 43 25 C1/C2
20 38 42 25 C2
27 53 20 25 C2
40 5 55 25 C2/C3
50 5 45 25 C4
5 62 33 50 C4
10 15 75 50 C1/C2
12 45 43 50 C2/C3
20 38 42 50 C3
27 53 20 50 C2/C3
실시예3의 K85EE/크레모포르RH40/라브라솔 시스템과 실시예4의 K85EE/트윈80/라브라솔 시스템을 비교할때, 위약 시스템들은 유사하지만, 사이클로스포린을 시스템에 첨가하면 K85EE/크레모포르 RH40/라브라솔 시스템은 허위-3차 상 도표상에 도시하는 경우 더 큰 마이크로 에멀션 영역을 제공한다.
실시예5 - K85EE/크레모포르 RH40/트윈80/라브라솔
라브라솔, 트윈80 및 크레모포르 RH40(크레모포르 RH40 대 트윈80의 비는 2:1로 유지함)을 포함하는 계면활성제 시스템과 오메가-3 지방산 오일 K85EE의 샘플은 K85EE, 라브라솔 및 트윈80/크레모포르 RH40의 퍼센트를 변화시키면서 실시예2에 따라 제조하였다. 표6은 이 시스템(위약) 뿐아니라 5%에탄올을 포함한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다. 표7은 용액 1ml 당 100mg의 CyA를 첨가한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다.
K85EE% 라브라솔% 크레모포르RH40:트윈80(2:1)% 에탄올% CyA mg/ml 투명도
21.7 0 78.3 n/a n/a C1
21.7 12.6 66.7 n/a n/a C1
21.7 20.8 67.5 n/a n/a C1
31 0 69 n/a n/a C1/C2
31 11 68 n/a n/a C1/C2
31 18.4 60.6 n/a n/a C1/C2
38.8 0 61.2 n/a n/a C1/C2
38.8 9.9 51.3 n/a n/a C1/C2
38.8 16.2 48 n/a n/a C1/C2
42.5 10.5 47 n/a n/a C1/C2
44 5 51 n/a n/a C2
48.5 0 51.5 n/a n/a C2
48.5 8.2 43.3 n/a n/a C2
48.5 13.7 37.8 5% n/a C2
21.7 0 78.3 5% n/a C1
21.7 12.6 66.7 5% n/a C1
21.7 20.8 67.5 5% n/a C1
31 0 69 5% n/a C1/C2
31 11 68 5% n/a C1/C2
31 18.4 60.6 5% n/a C1/C2
38.8 0 61.2 5% n/a C1/C2
38.8 9.9 51.3 5% n/a C1/C2
42.5 10 47.5 5% n/a C1/C2
44 5 51 5% n/a C1/C2
48.5 0 51.5 5% n/a C1/C2
48.5 8.2 43.3 5% n/a C2
48.5 13.7 37.8 5% n/a C2
52.5 5 42.5 5% n/a C2
표6 및 표7은, 에탄올이 없는 동일한 시스템과 비교할때 5%에탄올을 함유시킴에 의하여 위약 시스템(20% 내지 50%오일)과 상응하는 100mg/ml CyA 시스템 양자에 대하여 유사한 마이크로 에멀션 영역의 크기를 제공함을 나타낸다.
K85EE% 라브라솔% 크레모포르RH40:트윈80(2:1)% 에탄올% CyA mg/ml 투명도
42.5 10 47.5 n/a 100 C1/C2
44 6 51 n/a 100 C1/C2
46 5 49 n/a 100 C1/C2
46.5 11.5 42 n/a 100 C1/C2
47 0 53 n/a 100 C1/C2
53 8 42 n/a 100 C2/C3
42.5 10 47.5 5% 100 C1/C2
44 6 51 5% 100 C1/C2
46 5 49 5% 100 C1/C2
46.5 11.5 42 5% 100 C2
47 0 53 5% 100 C1/C2
53 8 42 5% 100 C2/C3
실시예6 - EPAX5000TG/크레모포르RH40/라브라솔
라브라솔 및 크레모포르 RH40을 포함하는 계면활성제 시스템과 오메가-3 지방산 오일 EPAX5000TG의 샘플은 상기 3성분 모두의 퍼센트를 변화시키면서 실시예2에 따라 제조하였다. 표8은 물로 1 내지 20 희석시 이 시스템(위약)에 대한 투명도 수치뿐 아니라, 용액 1ml 당 25, 50,100, 및 150mg의 CyA를 첨가한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다.
EPAX5000TG% 라브라솔% 크레모포르RH40% CyA mg/ml 투명도
5 62 33 n/a C1
10 15 75 n/a C1
12 45 43 n/a C1
15 79 6 n/a C4
20 38 42 n/a C1/C2
22 65 13 n/a C4
27 20 53 n/a C1/C2
30 56 14 n/a C4
5 62 33 25 C1
10 15 64 25 C1
12 45 43 25 C1
20 36 42 25 C1
20 27 53 25 C1
5 62 33 50 C1
10 15 75 50 C1
12 45 43 50 C1
20 36 42 50 C1
20 27 53 50 C1
5 62 33 100 C1
10 15 75 100 C1
12 45 43 100 C1
20 36 42 100 C1
20 27 53 100 C1
5 62 33 150 C3
10 15 75 150 C1
12 45 43 150 C2
20 36 42 150 C1
20 27 53 150 C1
실시예 7 - EPAX6000FA/크레모포르 RH40/라브라솔
라브라솔 및 크레모포르 RH40을 함유하는 계면활성제 시스템과 오메가-3 지방산 오일 EPAX6000FA에 대한 샘플은 상기 3성분의 퍼센트를 변화시키면서 실시예2에 따라 제조하였다. 표9는 물로 1 내지 20 희석시 이 시스템(위약)에 대한 투명도 수치뿐 아니라, 용액 1ml 당 25, 50,100, 및 150mg의 CyA를 첨가한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다. 위약 시스템의 분석으로부터 이 시스템에 따라 제제화한 마이크로 에멀션 예비농축물 제제에서 가능한 최대량의 오일은 약 27%의 EPAX6000FA인 것으로 밝혀졌다.
EPAX6000FA% 라브라솔% 크레모포르RH40% CyA mg/ml 투명도
5 62 33 n/a C1
10 15 75 n/a C1/C2
12 45 43 n/a C1/C2
15 79 6 n/a C2
20 38 42 n/a C2
22 65 13 n/a C4
27 20 53 n/a C2
30 56 14 n/a C4
40 5 55 n/a C2/C3
50 5 45 n/a C4
55 10 35 n/a C4
50 20 30 n/a C4
40 32 28 n/a C4
5 62 33 25 C1
10 15 75 25 C1
12 45 43 25 C1
15 79 6 25 C4
20 38 42 25 C2
22 65 13 25 C4
27 20 53 25 C2
5 62 33 50 C1
10 15 75 50 C1
12 45 43 50 C1
15 79 6 50 C4
20 38 42 50 C1
22 65 13 50 C4
27 20 53 50 C2
5 62 33 100 C4
10 15 75 100 C1
12 45 43 100 C1
15 79 6 100 C4
20 38 42 100 C2
22 65 13 100 C4
27 20 53 100 C3
5 62 33 150 C4
10 15 75 150 C2
12 45 43 150 C3
15 79 6 150 C4
20 38 42 150 C3
22 65 13 150 C4
27 20 53 150 C3
실시예 8 - K85TG/크레모포르 RH40/트윈80/라브라솔
라브라솔, 크레모포르 RH40 및 트윈80(크레모포르 RH40 대 트윈80의 비율은 2:1로 유지)을 포함하는 계면활성제 시스템과 오메가-3 지방산 오일 K85TG의 샘플은 오일, 라브라솔 및 크레모포르 RH40 및 트윈80 혼합물의 퍼센트를 변화시키면서 실시예2에 따라 제조하였다. 표10은 물로 1 내지 20 희석시 이 시스템(위약)에 대한 투명도 수치를 나타낸다. 이 위약 시스템에 대한 마이크로 에멀션 영역(C1,C1/C2 및 C2 투명도 수치)을 보여주는 허위-3차 상 도표는 도1에 나타난다.
K85TG% 라브라솔% 크레모포르RH40:트윈80(2:1)% CyAmg/ml 투명도
48.5 0 51.5 n/a C4
48.5 8.2 43.3 n/a C4
48.5 13.7 37.8 n/a C4
38.8 0 61.2 n/a C1/C2
38.8 9.9 51.4 n/a C3
38.8 16.2 45 n/a C4
31 0 69 n/a C2
31 11 58 n/a C2
31 16.4 50.6 n/a C4
21.7 0 78.3 n/a C1/C2
21.7 12.6 65.7 n/a C1/C2
21.7 20.8 57.5 n/a C1/C2
40 30 30 n/a C4
35 20 45 n/a C2
5 10 85 n/a C1
5 25 70 n/a C1
5 50 45 n/a C1
10 30 60 n/a C1
10 40 50 n/a C1/C2
15 10 75 n/a C1
15 15 70 n/a C2
15 60 25 n/a C1/C2
20 25 55 n/a C1/C2
25 35 40 n/a C4
25 45 30 n/a C2
35 20 45 n/a C2
40 30 30 n/a C4
표11은 용액 1ml 당 25, 50, 100 및 150mg의 CyA를 첨가한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다. 도2에서 주어진 허위-3차 상 도표는 용액 1ml 당 100mg/ml의 CyA를 포함하는 1 내지 20 희석 시스템에 대한 마이크로 에멀션 영역을 보여준다.
K85TG% 라브라솔% 크레모포르RH40:트윈80(2:1)% CyA mg/ml 투명도
21.7 0 78.3 100 C1
21.7 12.6 65.7 100 C1
21.7 20.8 57.5 100 C1/C2
31 0 69 100 C1/C2
31 11 58 100 C2
31 16.4 50.6 100 C2/C3
38.8 0 61.2 100 C1/C2
38.8 9.9 51.4 100 C2/C3
38.8 16.2 45 100 C3
48.5 0 51.5 100 C3
48.5 8.2 43.3 100 C3
48.5 13.7 37.8 100 C4
실시예 9 - K85TG/크레모포르 RG40/라브라솔
라브라솔 및 크레모포르 RH40을 포함하는 계면활성제 시스템과 오메가-3 지방산 오일 K85TG의 샘플은 상기 3성분 모두의 퍼센트를 변화시키면서 실시예2에 따라 제조하였다. 표12는 물로 1 내지 20 희석시 이 시스템(위약)에 대한 투명도 수치뿐 아니라, 용액 1ml당 25, 50, 100 및 150mg의 CyA를 첨가한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다. 위약 시스템의 분석으로부터, 이 시스템에 따라 제제화된 마이크로 에멀션 예비농축물 제제에서 가능한 최대량의 오일은 약 27%의 K85TG인 것으로 밝혀졌다.
본 실시예에서 제공된 K85EE/크레모포르/라브라솔 시스템에 대한 데이터를 도표화함으로써 얻어진 허위-3차 상 도표에서의 마이크로 에멀션 영역은, 0 내지 150mg/ml CyA의 범위에 걸쳐 상응하는 EPAX5000TG 시스템(실시예6) 및 EPAX6000FA 시스템(실시예7)에 대한 마이크로 에멀션 영역과 유사하다. 상응하는 K85EE 시스템(실시예3)은 K85TG시스템보다 더 큰 마이크로 에멀션 영역을 형성하는 것으로 보인다.
K85TG% 라브라솔% 크레모포르RH40% CyA mg/ml 투명도
5 62 33 n/a C1/C2
10 15 75 n/a C1
12 45 43 n/a C1
15 79 6 n/a C4
20 38 42 n/a C2/C3
22 65 13 n/a C4
27 20 53 n/a C2
30 56 14 n/a C4
5 62 33 25 C1
10 15 75 25 C1
12 45 43 25 C1
20 38 42 25 C2
20 27 53 25 C1
5 62 33 50 C1
10 15 75 50 C1
12 45 43 50 C1
20 38 42 50 C2
20 27 53 50 C1
5 62 33 100 C1
10 15 75 100 C1
12 45 43 100 C1
20 38 42 100 C2
20 27 53 100 C1
5 62 33 150 C2
12 45 43 150 C3
20 38 42 150 C3
27 20 53 150 C1
실시예 10 - 혼합된 어유/크레모포르 RH40/트윈80/라브라솔
라브라솔, 트윈80 및 크레모포르 RH40을 포함하는 계면활성제 시스템과 K85EE 및 EPAX6000FA의 혼합물을 포함하는 시스템의 샘플은 표13에 나타낸 바와 같이 성분들의 퍼센트를 변화시키면서 실시예2에 따라 제조하였다. 표13은 물로 1 내지 20 희석시 이 시스템(위약)에 대한 투명도 수치뿐 아니라, 용액 1ml당 50 또는 100mg의 CyA를 첨가한 상응하는 시스템에 대한 1 내지 20 희석 투명도 수치를 나타낸다.
K85EE/EPAX6000FA(2.5:1)% 크레모포르 RH40/트윈80(2:1)% 라브라솔% 투명도(CyA가 없음) 투명도(100mg CyA) 투명도(50mg CyA)
21.7 66.7 12.6 C1 C1 C1
31 58 11 C1 C1 C1
38.8 61.2 0 C1/C2 C1/C2 C2
38.8 51.4 9.9 C1/C2 C1/C2 C1/C2
38.8 45 16.2 C1/C2 C1/C2 C1/C2
48.5 51.5 0 C2 C2 C3
48.5 43.3 8.2 C2 C2 C2/C3
48.5 37.8 13.7 C3 C2 C2/C3
50.9 49.1 0 C3 C3 C3
K85EE/EPAX6000FA(5:1)% 크레모포르 RH40/트윈80(4:1)% 라브라솔% 투명도(CyA가 없음) 투명도(100mg CyA) 투명도(50mg CyA)
40 55 5 C2 C1/C2 C1
42.5 52.5 5 C1/C2 C1/C2 C1
45 50 5 C1/C2 C1/C2 C1
47 48 5 C2 C2 C1/C2
K85EE/EPAX6000FA(5:1)% 크레모포르 RH40/트윈80(2:1)% 라브라솔% 투명도(CyA가 없음) 투명도(100mg CyA) 투명도(50mg CyA)
40 55 5 C1/C2 C1/C2 C1/C2
42.5 52.5 5 C2 C1/C2 C1/C2
45 50 5 C2 C1/C2 C2
47 48 5 C2 C2 C2
실시예 11 - 제제화
본 발명에 따른 다음의 마이크로 에멀션 예비농축물 제제는 다음과 같이 제조하였다. 사이클로스포린 주어진 양, 오메가-3 지방산 오일을 함유한 오일 주어진 양 및 계면활성제 시스템 주어진 양을 균일한 용액이 형성될때까지 교반하였다. 생성된 사이클로스포린 함유 조성물은 연질 캡슐을 제조용 기계로 이동시켜 연질 캡슐을 생산하기 위한 통상적 방법에 따라 캡슐화하였다. 이 생성물은 예를 들면, 매일 3-8개의 캡슐을 투여하여, 매일 치료제 사이클로스포린A의 치료적 유효량(제제1 및 2에서 300-800mg 또는 제제3에서 75-200mg 사이클로스포린A) 및 오메가-3 지방산 오일의 약학적 유효량(제제1에서 1.03-2.74g 또는 제제2에서 1.39-3.70g EPA+DHA)을 제공하는 것과 같이 매일 투여용으로 디자인하였다. 제제4는 소량의 친수성 용매 시스템 및 오메가-3 지방산 오일의 혼합물을 포함한다. 물론, 1일 투여량은 제제 1, 2, 3 및 4의 캡슐과 같이 상이한 양의 오메가-3 지방산 오일 및/또는 상이한 양의 치료제를 갖는 캡슐 배합물을 포함할 수 있다.
제제1
성분 위약 시스템의 %(중량) 중량/캡슐
오일 성분:K85EE 37% 407mg(343mg EPA+DHA)
계면활성제 시스템:크레모포르RH40및트윈80(2:1)라브라솔 53%10% 583mg110mg
사이클로스포린A 100mg
1200mg 총양
제제2
성분 위약 시스템의 %(중량) 중량/캡슐
오일 성분:K85EE 50% 550mg(462mg EPA+DHA)
계면활성제 시스템:크레모포르RH40및트윈80(2:1)라브라솔 40%10% 440mg110mg
사이클로스포린A 100mg
1200mg 총양
제제3
성분 위약 시스템의 %(중량) 중량/캡슐
오일 성분:K85EE 37% 407mg(343mg EPA+DHA)
계면활성제 시스템:크레모포르RH40및트윈80(2:1)라브라솔 53%10% 583mg110mg
사이클로스포린A 25mg
1125mg총양
제제4
성분 시스템의 중량% 중량/캡슐
오일 성분:K85EE및EPAX6000FA(2:1) 37.05% 407.55mg
계면활성제 시스템:크레모포르RH40및트윈80(2:1)라브라솔 49.05%9.35% 539.55mg102.85mg
친수성 용매 시스템에탄올 4.55% 50.05mg
사이클로스포린A 100.00mg
1200mg총양
본 발명에 따른 추가적 마이크로 에멀션 예비농축물 제제는 또한 하기 표14에서 주어진 바와 같이 제조하였다. 사이클로스포린A의 양은 예비농축물(위약) 1.1 당 mg으로 주어지고, 기타 성분의 양은 예비농축물(위약)의 중량 퍼센트로서 주어진다.
제제번호 5 6 7 8 9 10 11 12
사이클로스포린A 25 25 25 100 25 100 25 100
K85EE 37
K80EE 37 37 37 37 37 37 37
크레모포르 RH40 35.33 35.33 38.67 35.33 38.7 38.7 35.3 35.3
트윈80 17.67 17.67 19.33 17.67 19.3 19.3 17.7 17.7
라브라솔 10 5 5
임위토375 5 5 5 5
에탄올 5 5 5 5 5
실시예 12 - 친수성 용매 시스템을 포함하는 제제
오메가-3 지방산 오일, 계면활성제 및 소량 이상의 친수성 용매 시스템을 포함하는 예비농축물 제제를 표15에 나타내었다. 물과 모의 위액(1:1)의 혼합물 중에 1 내지 50 희석시킨 이들 제제의 투명도 수치를 표15에서 나타낸다.
제제13 제제14 제제15 제제16
mg/cap % mg/cap % mg/cap % mg/cap %
치료제 7.0% 7.8% 7.6% 7.4%
사이클로스포린A 50 50 50 50
오일성분 21.1% 23.3% 22.9% 22.1%
EPAX6000FA 50 50 50 50
K85EE 100 100
K85TG 100 100
친수성용매시스템 51.5% 51.5% 50.4% 48.5%
라브라솔 90 75 75 100
미르즈-52 130 100 100 75
트윈80 75 80 80 80
비타민E-TPGS 70 75 75 75
친수성용매시스템 20.4% 17.8% 19.1% 22.1%
에탄올 50 40 50 50
1,2프로필렌글리콜 95 75 75 100
투명도 C1 C1 C2 C2
오메가-3지방산 오일, 계면활성제 시스템 및 소량 이상의 친수성 용매 시스템을 포함하는 추가적 예비농축물 제제는 제제17 및 18로서 하기에 나타낸다.
제제17
성분 시스템의 중량% 중량/캡슐
오일성분:K85EEEPAX6000FA 5.9%11.8% 50mg100mg
계면활성제 시스템:트윈20트윈80 27.9%27.9% 237.5mg237.5mg
친수성 용매 시스템에탄올릭NaOH(EtOH 12ml에서800mgNaOH) 20.6%* 175mg
사이클로스포린A 5.9% 50mg
850mg 총양
*0.3% EtOH
제제18
성분 시스템의 중량% 중량/캡슐
오일성분:EPAX5000TGEPAX6000FA 8.3%16.5% 100mg50mg
계면활성제 시스템:트윈80글리세록스767비타민E-TPGS 12.0%19.2%12.8% 72.7mg116.4mg77.3mg
친수성 용매 시스템에탄올에탄올릭NaOH(1mlEtOH에서 66.7mgNaOH) 11.7%11.3% 70.9mg68.2mg
사이클로스포린A 8.3% 50mg
605.5mg
강력한 지질 조절제인 페노피브레이트를 포함하는 제제는 오메가-3 지방산 오일 성분과 약물 분말을 혼합한 후 계면활성제 시스템 및 친수성 용매 시스템을 첨가하여 제조하였다. 상기 조성물은 실온에서 제조하거나, 40-50℃로 가열하여 용해 과정을 가속화할 수 있다. 기계적 교반 및 요동에서 초음파에 이르는 수개의 혼합 기술을 사용할 수 있다. 하기에 나타낸 페노피브레이트 조성물은 실온에서 지질 또는 반고체 예비농축물을 제공한다.
시험관내에서 예비농축물의 시험은 온화한 혼합 또는 진탕을 하면서 50-100배의 물 또는 모의 위액으로 예비농축물을 희석함으로써 수행하였다. 수성 매질 온도는 20 내지 37℃로 변화시켰다. 입자 크기 분석은 니콤프(Nicomp) 370을 사용하여 수행하였다. 하기 제제19에 대해 보고된 데이터는 부피가중된(volume weighted) 분포에 상응한다.
제제19
성분 양(mg)
오일성분EPAX4510 TGEPAX6000 FA 18995
계면활성제 시스템트윈80미르즈52비타민E-TPGS라브라솔 136236164127
친수성 용매 시스템에탄올1,2-프로필렌 글리콜 91182
페노피브레이트(평균 입자 크기:20nm) 100
실시예13 - 경구 생유용성의 평가
2기간, 2치료의 임의적 교차 연구를 수행하였다. 10명의 건강한 남성 지원자를 연구에 채용하고 다음의 치료제를 연구 중에 투여하였다: 제제5(25mg 사이클로스포린) 및 네오랄(노바티스에서 시판)(25mg 사이클로스포린). 양 치료제에서 4개의 25mg 캡슐로서 총 용량 100mg 사이클로스포린을 투여하였다. 9명의 피검자는 이 연구의 양 치료기간을 성공적으로 완료했다. 표16은 2 치료에 대한 평균 1차 약물 동력학 파라미터를 요약한다.
이 연구의 결과는 마이크로 에멀션 제제5가 매우 낮은 피크 사이클로스포린 혈중 농도에서 네오랄과 비교하여 0.81의 상대적 생유용성을 갖는다는 것을 보여주었다. 각각의 플롯의 시각 검사는 사이클로스포린 흡수의 초기 속도가 오메가-3 오일 생성물의 투여 후 더 늦어짐을 암시하였다.
파라미터 제제5 네오랄 캡슐
Cmax(ng/ml) 392.76±95.93 489.21±98.08
90% Cl vs 네오랄 66-91
AUC(0-t)(ng/ml hr) 1083.44±300.95 13546.92±256.63
90% Cl vs 네오랄 72-86
AUC(0-infinity)(ng/ml hr) 1115.54±302.74 1385.91±244.50
90% Cl vs 네오랄 72-86
F 비 0.81±0.16
마이크로 에멀션 제제에 오메가-3 오일를 첨가함에 따라 감소된 피크 혈중 농도의 배합물은 사이클로스포린의 신독성 부작용을 감소시킬 수 있다. 이 제제에 대한 약 80% 네오랄의 상대적 생유용성은 샌드임뮨사이클로스포린 제제에 대해 보고된 생유용성보다 상당히 높다.
40℃ 및 75%의 상대 습도뿐 아니라 25℃ 및 60%의 상대 습도에서 제제5에 대한 안정성 평가를 하였다. 제제5에 대해 상기 조건에서 14주 동안 결정화가 일어나지 않았다. 상기 예비농축물의 희석시, 생성된 마이크로 에멀션의 투명도는 C1/C2로 남았다.
네오랄 경구 용액(100mg)과 비교하여 제제 6,7 및 8의 경구 생유용성을 평가하기 위해 제2 생연구를 하였다. 제제를 유리병에 포장하고, 투여전에 오렌지 쥬스로 희석하였다. 10명의 인간 피검자는 4번의 치료 기간으로 이루어진 연구를 완료하였다.
표17에 연구 중에 투여된 4번의 제품 각각에 대한 1차의 파라미터를 요약한다.
파라미터 제제6 제제7 제제8 네오랄 용액
Cmax(ng/ml) 313.86±68.96 312.86±73.25 335.97±47.38 472.31±89.00
AUC(0-24h)(ng/ml hr) 1063.30±301.27 1042.96±306.84 1068.85±258.50 1523.20±313.73
AUC(0-무한정)(ng/ml hr) 1123.61±301.27 1111.52±333.47 1121.44±276.67 1595.80±335.58
F 비* 71.3±19.1 70.2±17.9 72.1±21.5
*AUC(0-무한정)데이터를 기초로 함
이 3가지 제품 모두는 네오랄 용액, 약 71%과 매우 유사한 생유용성을 보여준다. 이 3가지 제품은 탈이온수로 1 내지 20 희석시 C1/C2 투명도의 우수한 미세에멸션을 생성하였다. 제제6,7 및 8 각각에 대한 상기 마이크로 에멀션의 평균 입자 크기가 38.7±0.3nm, 39.1±0.1nm 및 39.1±0.4nm(강도 가중됨)인 것으로 측정되었다.

Claims (39)

  1. 수성 용액으로 희석시 수중유적(oil-in-water) 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 형성할 수 있는 자가에멀션화 예비농축물 약학 조성물로서, 하기의 성분을 함유하며 친수성 용매 시스템을 소량 포함하거나 또는 거의 포함하지 않는 자가에멀션화 예비농축물 약학 조성물:
    a) 오메가-3 지방산 오일의 약학적 유효량;
    b) 오메가-3 지방산 오일에 거의 용해되는, 수난용성(poorly water soluble) 치료제의 치료적 유효량; 및
    c) 1 이상의 계면활성제를 함유하는 계면활성제 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기의 조성물이 마이크로 에멀션 예비농축물인 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기의 조성물이 에멀션 예비농축물인 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기의 조성물이 경구 투여에 적합한 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일이 5 내지 70중량% 범위의 양으로 존재하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기의 치료제가 사이클로스포린인 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일이 EPA, EPA의 염, DHA, DHA의 염, EPA의 트리글리세리드, DHA의 트리글리세리드, EPA의 에틸 에스테르, DHA의 에틸 에스테르, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일은 어유(fish oil)의 혼합물 또는 어유의 성분을 함유하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 어유의 혼합물 또는 어유의 오메가-3 지방산 성분이 50중량% 이상인 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 어유의 혼합물 또는 어유의 오메가-3 지방산 성분이 70중량% 이상인 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 어유의 혼합물 또는 어유의 오메가-3 지방산 성분이 80중량% 이상인 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일은 오메가-3 지방산 트리글리세리드를 함유하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일은 오메가-3 지방산 에틸 에스테르를 함유하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기의 치료제가 진통제, 항알러지제, 항진균제, 항염증제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울증제, 항당뇨제, 항전간제, 항고혈압제, 항통풍제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제, 항원생제, 불안제거약물, 갑상선제제, 항갑상선제제, 항바이러스제, 식욕감퇴물질, 비스포스포네이트, 심장근 수축제, 심혈관제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 도파민 작용제, 위장관제, 지혈제, 히스타민 수용체 길항제, 최면약물, 면역억제제, 신장 보호제, 지질 조절제, 근육 이완제, 신경이완제, 향신경성제, 아편양제제 작동제 및 길항제, 부교감신경흥분제, 프로테아제 저해제, 프로스타글란딘, 진정제, 성호르몬, 자극제, 교감신경흥분제, 혈관확장제 및 크산틴 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기의 조성물이 국부 투여에 적합한 것인 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기의 조성물이 비경구 투여에 적합한 것인 조성물.
  17. 수성 용액으로 희석된 제1항의 자가 에멀션화 예비농축물을 함유하는 마이크로 에멀션 또는 에멀션 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기의 조성물이 마이크로 에멀션인 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기의 조성물이 에멀션인 조성물.
  20. 제17항에 있어서,
    상기의 조성물이 경구 투여에 적합한 것인 조성물.
  21. 제17항에 있어서,
    상기의 치료제가 사이클로스포린인 조성물.
  22. 제17항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일이 EPA, EPA의 염, DHA, DHA의 염, EPA의 트리글리세리드, DHA의 트리글리세리드, EPA의 에틸 에스테르, DHA의 에틸 에스테르, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 조성물.
  23. 제17항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일은 어유의 혼합물 또는 어유의 성분을 함유하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 어유의 혼합물 또는 어유의 오메가-3 지방산 성분이 50중량% 이상인 조성물.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 어유의 혼합물 또는 어유의 오메가-3 지방산 성분이 70중량% 이상인 조성물.
  26. 제23항에 있어서,
    상기 어유의 혼합물 또는 어유의 오메가-3 지방산 성분이 80중량% 이상인 조성물.
  27. 제17항에 있어서,
    상기의 치료제가 진통제, 항알러지제, 항진균제, 항염증제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울증제, 항당뇨제, 항전간제, 항고혈압제, 항통풍제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항종양제, 항원생제, 불안제거약물, 갑상선제제, 항갑상선제제, 항바이러스제, 식욕감퇴물질, 비스포스포네이트, 심장근 수축제, 심혈관제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 도파민 작용제, 위장관제, 지혈제, 히스타민 수용체 길항제, 최면약물, 면역억제제, 신장 보호제, 지질 조절제, 근육 이완제, 신경이완제, 향신경성제, 아편양제제 작동제 및 길항제, 부교감신경흥분제, 프로테아제 저해제, 프로스타글란딘, 진정제, 성호르몬, 자극제, 교감신경흥분제, 혈관확장제 및 크산틴 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  28. 제17항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일이 오메가-3 지방산 트리글리세리드를 함유하는 조성물.
  29. 제17항에 있어서,
    상기의 오메가-3 지방산 오일이 오메가-3 지방산 에틸 에스테르를 함유하는 조성물.
  30. 제17항에 있어서,
    상기의 조성물이 국부 투여에 적합한 것인 조성물.
  31. 제17항에 있어서,
    상기의 조성물이 비경구 투여에 적합한 것인 조성물.
  32. 제17항에 있어서,
    상기의 수성 용액 대 예비농축물의 양이 1:1 또는 그 이상인 조성물.
  33. 치료제의 치료적 유효량이 필요한 인간에게 제1항의 자가에멀션화 예비농축물을 투여하는 것을 포함하는, 수난용성 치료제의 치료적 유효량을 감소시키는 방법으로서, 상기의 오메가-3 지방산 오일이 치료제의 치료 효과에 부가적 효과 또는 상승적 효과를 나타내는 방법.
  34. 치료제의 치료적 유효량이 필요한 인간에게 제1항의 자가에멀션화 예비농축물을 투여하는 것을 포함하는, 수난용성 치료제의 부작용을 감소시키는 방법으로서, 상기의 오메가-3 지방산 오일이 치료제의 치료 효과에 부가적 효과 또는 상승적 효과를 나타내는 방법.
  35. 치료제의 치료적 유효량이 필요한 인간에게 제17항의 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 투여하는 것을 포함하는, 수난용성 치료제의 치료적 유효량을 감소시키는 방법으로서, 상기의 오메가-3 지방산 오일이 치료제의 치료 효과에 부가적 효과 또는 상승적 효과를 나타내는 방법.
  36. 치료제의 치료적 유효량이 필요한 인간에게 제17항의 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 투여하는 것을 포함하는, 수난용성 치료제의 부작용을 감소시키는 방법으로서, 상기의 오메가-3 지방산 오일이 치료제의 치료 효과에 부가적 효과 또는 상승적 효과를 나타내는 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서,
    수난용성 치료제가 사이클로스포린인 방법.
  38. 제1항의 조성물을 함유하는 경질 또는 연질 겔 캡슐 제제.
  39. 수성 용액으로 희석시 수중유적 마이크로 에멀션 또는 에멀션을 형성할 수 있는 자가에멀션화 예비농축물 약학 조성물로서, 하기의 성분을 함유하는 자가에멀션화 예비농축물 약학 조성물:
    a) 오메가-3 지방산 오일의 약학적 유효량;
    b) 오메가-3 지방산 오일에 거의 용해되는, 수난용성 치료제의 치료적 유효량; 및
    c) 1 이상의 계면활성제를 함유하는 계면활성제 시스템.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101356335B1 (ko) * 2004-12-06 2014-02-06 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제
KR20180032670A (ko) * 2009-03-09 2018-03-30 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물, 및 이의 방법 및 용도
KR20180108927A (ko) * 2009-10-23 2018-10-04 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제

Families Citing this family (227)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US7255877B2 (en) 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
US7201923B1 (en) 1998-03-23 2007-04-10 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6723358B1 (en) 1998-03-23 2004-04-20 General Mills, Inc. Encapsulation of components into edible products
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
JP2002513750A (ja) * 1998-05-07 2002-05-14 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6616942B1 (en) * 1999-03-29 2003-09-09 Soft Gel Technologies, Inc. Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing
GB9912476D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
AU2006201100B2 (en) * 1999-09-21 2009-09-24 Jagotec Ag Surface modified particulate compositions of biologically active substances
KR100801588B1 (ko) * 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
AU7638300A (en) * 1999-10-20 2001-04-30 Vesifact Ag Microemulsion preconcentrates and microemulsions
FR2804023B1 (fr) * 2000-01-26 2002-09-20 Johnson & Johnson Consumer Fr Complement nutritionnel a base d'huile de pepins de cassis
US7736661B1 (en) * 2000-03-07 2010-06-15 Avon Products, Inc Method of treating skin conditions
US8030294B2 (en) * 2000-03-16 2011-10-04 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
MY120392A (en) * 2000-06-08 2005-10-31 Hovid Berhad A novel drug delivery system : formulation for fat-soluble drugs
US6558718B1 (en) 2000-06-19 2003-05-06 General Mills, Inc. Nutrient clusters for food products and methods of preparation
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
PT1333851E (pt) * 2000-09-18 2007-11-26 Rpg Life Sciences Ltd Formulação auto-emulsionável que tem actividades de bioabsorção e de imunossupressão aumentadas
US6506412B2 (en) * 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
EP1539104A4 (en) * 2000-12-29 2005-06-15 Univ Columbia USE OF IV EMULSIONS OF DIFFERENT TRIGLYCERIDE COMPOSITION, PARTICLE SIZE AND APOLIPOPROTEIN E FOR TARGETED TISSUE DELIVERY OF HYDROPHOBIC COMPOUNDS
GB0101198D0 (en) * 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
JP2004531530A (ja) * 2001-02-11 2004-10-14 アクヴァノヴァ・ジャーマン・ソリュービリセイト・テクノロジーズ・（アーゲーテー）・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 活性物質の濃縮物の製法および活性物質の濃縮物
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US7704542B2 (en) * 2001-09-12 2010-04-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Vitamin/mineral compositions with DHA
MXPA04002446A (es) 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
BR0213661A (pt) * 2001-10-19 2004-10-26 Isotechnika Inc Pré-concentrado de microemulsão e método para seu preparo, formulação farmacêutica e método para seu preparo, método para produzir imuno, supressão, método para aumentar os efeitos imuno supressores de isatx247, uso de formulação farmacêutica
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
ES2289153T7 (es) * 2001-11-08 2009-06-18 Atrium Medical Corporation Dispositivo intraluminal con un revestimiento que contiene un agente terapeutico.
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
WO2003041632A2 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Texas Tech University Eutectic-based self-nanoemulsified drug delivery system
CN1606432A (zh) * 2001-12-19 2005-04-13 阿尔扎公司 用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型
EP1531687A4 (en) 2002-06-18 2006-11-15 Martek Biosciences Corp STABLE EMULSION OF LEN IN WATER SOLUTIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2004002458A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shire Laboratories Inc. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US7431986B2 (en) * 2002-07-24 2008-10-07 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components using pre-emulsification
AR041745A1 (es) * 2002-10-31 2005-05-26 Alza Corp Formulacion y forma de dosificacion que provee mayor biodisponibilidad de los farmacos hidrofobos
KR100507771B1 (ko) * 2002-11-08 2005-08-17 한미약품 주식회사 난용성 감기약 활성 성분의 경구투여용 조성물 및 그의제조 방법
US7323206B1 (en) 2003-03-04 2008-01-29 B. Braun Medical Inc. Reagents and methods for all-in-one total parenteral nutrition for neonates and infants
US20050196370A1 (en) * 2003-03-18 2005-09-08 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye
US20040191207A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Lipari John M. Alpha-hydroxy acid ester drug delivery compositions and methods of use
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
BR0302424A (pt) * 2003-07-23 2005-03-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US8124072B2 (en) * 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
AU2004277951B2 (en) 2003-09-29 2010-11-11 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
US20050113449A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-26 Renshaw Perry F. Enhanced efficacy of omega-3 fatty acid therapy in the treatment of psychiatric disorders and other indications
CA2542023A1 (en) * 2003-10-08 2005-09-22 The Mclean Hospital Corporation Methods of treating psychiatric, substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
FR2860976B1 (fr) * 2003-10-20 2006-02-10 Ravi Shrivastava Nouvelles compositions synergiques pour ameliorer la biodisponibilite et l'efficacite des acides gras polyinsatures pour le traitement des troubles du fonctionnement cerebral.
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
US20050152969A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-14 Chiprich Timothy B. Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof
WO2005074881A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Showa Denko K.K. Method for stabilizing oil-based thickening gel composition
WO2005122767A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Mclean Hospital Corporation Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder
US20090215714A1 (en) * 2004-06-10 2009-08-27 Perry Renshaw Pyrimidines, such as cytidine, in treatments for patients with biopolar disorder
GB0413730D0 (en) * 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
WO2007130714A1 (en) * 2006-02-01 2007-11-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
CA2576196A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
KR20070052760A (ko) * 2004-08-06 2007-05-22 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 신규한 페노피브레이트 제제 및 관련된 치료방법
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
WO2007130713A1 (en) * 2006-02-01 2007-11-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US20090030077A1 (en) * 2004-08-06 2009-01-29 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Fenofibrate Formulations and Related Methods of Treatment
EP1784199A4 (en) * 2004-08-11 2010-06-23 Mclean Hospital Corp COMPOUNDS FOR TREATING MARIHUANA DEPENDENCE, DEDUCTION AND CONSUMPTION
US20060051462A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Wang Jimmy X Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients
US8263102B2 (en) 2004-09-28 2012-09-11 Atrium Medical Corporation Drug delivery coating for use with a stent
US20060083768A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-20 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2006036984A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Stand-alone film and methods for making the same
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
HU227588B1 (hu) * 2004-12-03 2011-09-28 Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft Többszörösen telítetlen zsírsavak észtereit tartalmazó vírusellenes és immunstimuláns gyógyászati készítmény
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
MX2007006775A (es) * 2004-12-06 2008-02-25 Reliant Pharmaceuticals Inc Composiciones estables de fenofibrato con esteres de acido graso.
BRPI0607569A2 (pt) * 2005-03-08 2009-09-15 Reliant Pharmaceuticals Inc composição farmacêutica compreendendo estatina e ácidos graxos Èmega-3, na forma de dosagem unitária
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) * 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
MX2008001597A (es) 2005-08-04 2008-04-04 Transform Pharmaceuticals Inc Formulaciones novedosas que comprenden fenofibrato y una estatina y metodos relacionados de tratamiento.
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
EP1933991A4 (en) 2005-10-15 2012-05-02 Atrium Medical Corp HYDROPHOBIC NETWORKED GEL FOR BIOABSORBIBLE MEDICINAL CARRIER COVERS
US7803413B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US8784886B2 (en) * 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US20070219127A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-20 Walt John G Cyclosporin a compositions
JP5186159B2 (ja) * 2006-08-31 2013-04-17 あすか製薬株式会社 フェノフィブラート含有組成物
JP2013047282A (ja) * 2006-08-31 2013-03-07 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
US20090018186A1 (en) * 2006-09-06 2009-01-15 The Coca-Cola Company Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions
US20080058418A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-06 The Coca-Cola Company Stable polyunsaturated fatty acid emulsions and methods for inhibiting, suppressing, or reducing degradation of polyunsaturated fatty acids in an emulsion
US20100113443A1 (en) * 2006-10-31 2010-05-06 Wyeth Liquid formulations of phospholipase enzyme inhibitors
RU2009116423A (ru) * 2006-10-31 2010-12-10 Вайет (Us) Композиции ингибиторов фермента фосфолипазы
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
EP2626091B1 (en) 2006-11-06 2016-09-28 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
WO2008074885A2 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novagali Pharma Sa Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions
EP1961412A1 (en) 2006-12-27 2008-08-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Self-microemulsifying drug delivery systems
WO2008101344A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Peter Tomlinson Soluble bioactive lipophilic compounds compositions
US8343541B2 (en) 2007-03-15 2013-01-01 Soft Gel Technologies, Inc. Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions
US10265265B2 (en) 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
WO2008115574A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Cb1 antagonist and a dyslipidemic agent and/or metabolic regulator, and methods of making and using same
US20100119600A1 (en) * 2007-06-01 2010-05-13 Joar Opheim Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising red yeast rice extract and omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivative thereof
EP2008651A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Drug Delivery Solutions Limited A bioerodible patch
US20090011012A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Baum Seth J Fatty acid compositions and methods of use
EP2173184A4 (en) * 2007-07-25 2012-02-15 Epax As OMEGA TYPE ENRICHED FATTY ACID COMPOSITION
US20090087484A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Alza Corporation Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules
EP2044930A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-08 Nestec S.A. Composition for controlling lipase catalyzed reactions
US20090191287A1 (en) * 2008-01-29 2009-07-30 Johnson W Dudley Mitigation of Inflammation-Related Injuries
MX2010010214A (es) 2008-03-20 2010-12-21 Virun Inc Derivados de vitamina e y sus usos.
ES2396946T3 (es) 2008-03-20 2013-03-01 Virun, Inc. Emulsiones que comprenden un derivado de PEG de tocoferol
CN102131407B (zh) * 2008-06-23 2015-01-07 维尔恩公司 含有非极性化合物的组合物
JP5922868B2 (ja) * 2008-07-07 2016-05-24 持田製薬株式会社 脂質異常症の改善または治療薬
WO2010011712A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 General Mills, Inc. Fruit products containing omega-3 fatty acids
US20100041621A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Perry Renshaw Methods and compositions for improving cognitive performance
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
GB0818473D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
EP2204167A1 (en) 2009-01-05 2010-07-07 Azad Pharma AG Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
ES2769926T3 (es) 2009-02-10 2020-06-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Ester etílico del ácido eicosapentaenoico para tratar la hipertrigliceridemia
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20110071090A1 (en) * 2009-03-11 2011-03-24 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
EP2424356B1 (en) 2009-04-29 2017-08-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stable pharmaceutical composition and methods of using same
EP3563842A1 (en) 2009-04-29 2019-11-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
CA3059911C (en) * 2009-05-22 2022-01-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid
CN102458138B (zh) * 2009-06-05 2014-08-20 通用工厂公司 用于制备烘烤食品的胶囊化的ω-3脂肪酸
EP3698781A1 (en) 2009-06-15 2020-08-26 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid for treating myocardial infarction in a subject on concomitant statin therapy
JP2012531440A (ja) * 2009-06-26 2012-12-10 エリック カーツ， 水溶性食餌脂肪酸
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
MX2012003555A (es) 2009-09-23 2012-07-03 Amarin Corp Plc Composicion farmaceutica que comprende acido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y metodos para usar la misma.
US9717703B2 (en) * 2009-10-16 2017-08-01 Glaxosmithkline Llc Emulsion and emulsion preconcentrate compositions comprising omega-3 fatty acids and uses thereof are disclosed
CN104958275A (zh) * 2009-10-23 2015-10-07 普罗诺瓦生物医药挪威公司 脂肪酸油混合物的包衣胶囊和包衣片剂
CA2780486C (en) * 2009-11-10 2018-01-02 MyCell Holdings Limited Stabilized formulations of fatty acids
PT2519230T (pt) 2009-12-31 2019-01-18 Marius Pharmaceuticals Llc Modulação de solubilidade, estabilidade, absorção, metabolismo e perfil farmacocinético de fármacos lipofílicos por esteróis
US20110206741A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Martek Biosciences Corporation DHA Triglyceride Emulsions
US20110200645A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-18 Martek Biosciences Corporation DHA Free Fatty Acid Emulsions
WO2011103510A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Martek Biosciences Corporation Dha ester emulsions
EP2563164B1 (en) * 2010-03-23 2016-06-29 Virun, Inc. Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester
BR112012028037A2 (pt) 2010-05-03 2016-08-02 Teikoku Pharma Usa Inc formulação de pró-emulsão líquida de taxano não aquosa, métodos para administrar um taxano a um paciente e para fabricar uma formulação de pró-emulsão de taxano, composição de emulsão de taxano, e, kit
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US20110319467A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Bhiku Patel Absorption Enhancement of Statins and Omega Fatty Acids
EP2593141B1 (en) 2010-07-16 2018-07-04 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
AR082930A1 (es) * 2010-09-08 2013-01-16 Pronova Biopharma Norge As Composiciones que comprenden una mezcla oleosa de acidos grasos, un tensioactivo y una estatina
WO2012032415A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture comprising epa and dha in free acid form, a surfactant, and a statin
WO2012037311A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Maine Natural Health, Inc. Compositions containing omega-3 oil and uses thereof
WO2012037328A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Maine Natural Health, Inc. Compositions containing omega-3 oil with an anti-inflammatory agent and uses thereof
US20120095098A1 (en) * 2010-10-18 2012-04-19 Bhiku Patel Bioavailability Enhancement Delivery System
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ744990A (en) 2010-11-29 2019-10-25 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8834942B2 (en) 2010-12-01 2014-09-16 PruGen IP Holdings, Inc. Enhanced absorption of oregano derived oils
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US9610245B2 (en) 2011-03-14 2017-04-04 Drug Delivery Solutions Limited Ophthalmic composition
US10052352B2 (en) 2011-06-15 2018-08-21 Stable Solutions Llc Therapeutic application of parenteral krill oil
EP2720701B1 (en) * 2011-06-15 2017-08-09 Stable Solutions Llc Therapeutic application of parenteral krill oil
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
IN2014DN06125A (ko) 2012-01-06 2015-08-14 Omthera Pharmaceuticals Inc
EP2800469B1 (en) 2012-01-06 2021-08-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
SG11201404640YA (en) 2012-02-10 2014-09-26 Virun Inc Beverage compositions containing non-polar compounds
US20160228397A1 (en) 2012-03-30 2016-08-11 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
US9480651B2 (en) 2012-03-30 2016-11-01 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms
HK1204978A1 (en) 2012-03-30 2015-12-11 桑茨利奥&孔帕尼股份有限公司 Omega-3 fatty acid ester compositions
US10898458B2 (en) 2012-03-30 2021-01-26 Micelle Biopharma, Inc. Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states
CN104661654A (zh) * 2012-05-07 2015-05-27 翁特拉制药公司 他汀类药物和ω-3脂肪酸的组合物
NZ702325A (en) 2012-05-10 2016-09-30 Solutex Na Llc Oils with anti-inflammatory activity containing natural specialized proresolving mediators and their precursors
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
ES2993235T3 (en) 2012-06-29 2024-12-26 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
EP3578170A1 (en) * 2013-02-28 2019-12-11 Basf As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
CN105188670B (zh) 2013-03-15 2018-11-02 马留斯医药有限责任公司 乳液制剂
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
EP2878311A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-03 Freund Pharmatec Ltd. Solubility Enhancement for Hydrophobic Drugs
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
EP3160444B1 (en) * 2014-06-25 2021-11-24 Synergia Bio Sciences Private Limited A pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
US11400048B2 (en) 2014-06-25 2022-08-02 Synergia Bio Sciences Private Limited Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
US10016363B2 (en) 2014-09-18 2018-07-10 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
WO2017041094A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Solutex Na Llc Compositions comprising omega-3 fatty acids, 17-hdha and 18- hepe and methods of using same
KR101634314B1 (ko) 2015-10-22 2016-06-30 한방약초힐링 농업회사법인주식회사 식물성 오메가-3 함유 기능성 미세분말 제조방법
CN105267145B (zh) * 2015-11-01 2019-06-21 袁旭东 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型
WO2017126488A1 (ja) * 2016-01-18 2017-07-27 持田製薬株式会社 乾癬治療用組成物および治療方法
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2018118995A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Barlean's Organic Oils, Llc Emulsified fatty acids
US10966951B2 (en) 2017-05-19 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
GR1009542B (el) 2018-04-25 2019-06-07 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων
EP3563830A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-06 Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Micro-emulsion containing creatine fatty ester, method for preparing said micro-emulsion and uses thereof
US20210275486A1 (en) * 2018-06-21 2021-09-09 Maruha Nichiro Corporation Renal function maintenance and protection agent, and method for evaluating effect thereof
KR20240135078A (ko) 2018-09-24 2024-09-10 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
MX2021006010A (es) * 2018-11-26 2021-09-21 Hepion Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmaceuticas para analogos de ciclosporina.
US11465107B2 (en) * 2019-01-31 2022-10-11 Hong Ngoc Thi Dang Process for producing a nano omega-3 microemulsion system
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
JPS61280435A (ja) * 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
EP0305400B1 (en) * 1986-05-02 1992-09-09 Brigham And Women's Hospital A composition having reduced nephrotoxicity comprising a fatty acid containing component and cyclosporine
WO1989003841A1 (en) 1987-10-26 1989-05-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
CA1326995C (en) 1988-01-29 1994-02-15 Kozo Kurihara Cyclosporin compositions
GB2217173B (en) * 1988-04-13 1993-11-17 Brian Anthony Whittle Dietary supplements containing w-3 PUFAs and dietary fibre nutritional and medicinal compositions
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5364632A (en) 1989-04-05 1994-11-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
DE4133694C2 (de) * 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
ES2168271T3 (es) 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.
EP0666752A4 (en) 1992-10-16 1996-09-11 Smithkline Beecham Corp THERAPEUTIC MICROEMULSIONS.
JPH08502490A (ja) 1992-10-16 1996-03-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 組成物
CA2161143A1 (en) 1993-04-20 1994-10-27 Monika Fleck New pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration
NZ247516A (en) 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
CN1077800C (zh) * 1993-07-01 2002-01-16 韩美药品工业株式会社 环孢菌素软胶囊组合物
US5639474A (en) 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
FR2710535B1 (fr) 1993-09-30 1995-11-24 Gattefosse Ets Sa Composition à usage pharmaceutique ou cosmétique apte à former une microémulsion.
JPH0892129A (ja) * 1993-10-08 1996-04-09 Kanagawa Kagaku Kenkyusho:Kk 眼発作治療薬
JP3644543B2 (ja) 1993-10-22 2005-04-27 ヘクサル・アーゲー シクロスポリンＡ及びα−トコフェロールを含有する医薬組成物
AU2826495A (en) 1994-06-02 1996-01-04 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
MY129435A (en) 1994-10-26 2007-04-30 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
US5603951A (en) * 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
KR0167613B1 (ko) * 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
CA2221145A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs
DE19521974A1 (de) 1995-06-16 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A
SE504582C2 (sv) 1995-07-06 1997-03-10 Gs Dev Ab Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas
EP0760237A1 (en) 1995-08-30 1997-03-05 Cipla Limited Oil-in-water microemulsions
DE19537012A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Dietl Hans Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544507B4 (de) 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
NZ280689A (en) 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
CZ288631B6 (cs) 1996-01-18 2001-08-15 Galena, A. S. Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
KR980008239A (ko) 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
US6063762A (en) * 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101356335B1 (ko) * 2004-12-06 2014-02-06 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제
KR20180032670A (ko) * 2009-03-09 2018-03-30 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물, 및 이의 방법 및 용도
KR20190039342A (ko) * 2009-03-09 2019-04-10 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물, 및 이의 방법 및 용도
KR20180108927A (ko) * 2009-10-23 2018-10-04 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
KR20210083395A (ko) * 2009-10-23 2021-07-06 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제

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