KR20000069559A - 파네실 트랜스퍼라제 억제작용을 갖는, ｎ- 또는 ｃ-연결된 이미다졸에 의해 치환된 1,8-환상의 퀴놀리논 유도체 - Google Patents
파네실 트랜스퍼라제 억제작용을 갖는, ｎ- 또는 ｃ-연결된 이미다졸에 의해 치환된 1,8-환상의 퀴놀리논 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 파네실 트랜스퍼라제 억제 활성을 갖는 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물 및 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 임의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이며;
-A-는 2가 래디칼이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar, Ar-C1-6알킬, Ar-옥시, Ar-C1-6알킬옥시이거나;
인접 위치상의 R1및 R2는 함께, 2가 래디칼을 형성할 수 있고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar-옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시이거나,
인접 위치상의 R3및 R4는 함께, 2가 래디칼을 형성할 수 있으며;
R5는 수소 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 이미다졸릴이고;
R6은 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐 또는 Ar, 또는 일반식 -O-R7, -S-R7또는 -N-R8R9의 래디칼이며:
Ar은 임의로 치환된 페닐이다.
Description
본 발명은 신규한 1,8-환상 2-퀴놀리논 유도체, 그의 제조 방법, 이 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들 화합물의 의약으로서의 용도 및 이 화합물을 투여하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
종양유전자(oncogen)는 빈번히 신호 전도 경로의 단백질 성분을 암호화하며 이는 세포 성장의 촉진 및 유사분열생식을 초래한다. 배양 세포에서의 종양유전자 발현은 세포가 연한천(soft agar)에서 성장하는 능력 및 비형질전환 세포에 의해 나타내어지는 접촉 억제가 결핍된 농밀한 병소로서의 세포 성장을 특징으로하는 세포의 형질전환을 초래한다. 특정 종양유전자의 돌연변이 및/또는 과발현은 종종 인간 암과 관련된다. 종양유전자의 특정 그룹은 포유류, 조류, 곤충류, 연체동물류, 식물, 진균류 및 효모에서 확인된 ras로서 알려져 있다. 포유류 ras 종양유전자 집단은 3개의 주요 원("아이소형(isoform)"): H-ras, K-ras 및 N-ras 온코젠으로 이루어져 있다. 이들 ras 종양유전자는 분류학상 p21ras로 알려진 고도로 연관된 단백질을 암호화한다. 원형질막에 일단 부착되면, p21ras의 돌연변이 또는 종양유전자 형은 형질전환 및 악성 종양 세포의 조절불능성 성장에 대한 신호를 제공할 것이다. 이러한 형질전환 능력을 얻기 위해, p21ras온코단백질의 전구체는 카복실 말단 테트라펩타이드에 위치한 시스테인 잔기의 효소 촉매된 파네실화 (farnesylation)을 겪어야 한다. 따라서, 이러한 변형을 촉매하는 효소, 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제는 p21ras의 막 부착을 방해하고 ras-형질전환된 종양의 비정상적인 성장을 봉쇄할 것이다. 따라서, 당업계에서는 파네실 트랜스퍼라제 억제제가 ras가 형질전환에 기여하는 종양에 대한 항암제로서 매우 유용할 수 있음이 일반적으로 용인되고 있다.
ras의 돌연변이 또는 종양유전자 형태가 다수의 인간 암에서 자주, 가장 두드러지게는 결장 및 췌장암의 50% 이상에서 발견되었기 때문에(참조: Kohl et al., Science, vol 260, 1834 - 1837, 1993), 파네실 트랜스퍼라제 억제제가 이들 형태의 암에 매우 유용할 수 있을 것으로 제시되어 왔다.
유럽특허 제 0,371,564 호에는 레티노산의 원형질 제거를 억압하는 (1H-아졸-1-일메틸)치환 퀴놀린 및 퀴놀리논 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물 중 일부는 또한 프로게스틴으로부터 안드로겐의 형성을 억제하고/하거나 아로마타제 효소 복합체의 작용을 억제하는 능력도 갖고 있다.
본 발명에 따라 예기치 않게, 모두 질소- 또는 탄소-연결된 이미다졸을 갖는 1,8-환상 2-퀴놀리논 부위의 4-위치상에 페닐 치환체를 갖는 본 발명의 신규 화합물이 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
점선은 임의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이며;
-A-는 하기 구조식의 2가 래디칼이고:
-CH=CH- (a-1),
-CH2-CH2- (a-2),
-CH2-CH2-CH2- (a-3),
-CH2-O- (a-4),
-CH2-CH2-O- (a-5),
-CH2-S- (a-6),
-CH2-CH2-S- (a-7),
-CH=N- (a-8),
-N=N- (a-9) 또는
-CO-NH- (a-10);
여기에서, 임의로 하나의 수소원자는 C1-4알킬 또는 Ar1에 의해 대체될 수 있으며;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar2, Ar2-C1-6알킬, Ar2-옥시 또는 Ar2-C1-6알킬옥시이거나;
인접 위치상의 R1및 R2는 함께, 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있고:
-O-CH2-O- (b-1),
-O-CH2-CH2-O- (b-2),
-O-CH=CH- (b-3),
-O-CH2-CH2- (b-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (b-5) 또는
-CH=CH-CH=CH- (b-6);
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar3-옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시이거나,
인접 위치상의 R3및 R4는 함께, 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (c-1),
-O-CH2-CH2-O- (c-2) 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-3);
R5는 하기 일반식의 래디칼이고:
여기에서,
R13은 수소, 할로, Ar4, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며;
R14는 수소, C1-6알킬 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐이고;
R6은 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, Ar5, Ar5-C1-6알킬옥시C1-6알킬, 또는 하기 일반식의 래디칼이며:
-O-R7 (e-1),
-S-R7(e-2) 또는
-N-R8R9(e-3);
여기에서,
R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar6, Ar6-C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 일반식 -Alk-OR10또는 -Alk-NR11R12의 래디칼이고;
R8은 수소, C1-6알킬, Ar7또는 Ar7-C1-6알킬이며;
R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, Ar8, Ar8-C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, Ar8-카보닐, Ar8-C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 일반식 -Alk-OR10또는 -Alk-NR11R12의 래디칼이고;
여기에서,
Alk는 C1-6알칸디일이며;
R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar9또는 Ar9-C1-6알킬이고;
R11은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar10또는 Ar10-C1-6알킬이며;
R12는 수소, C1-6알킬, Ar11또는 Ar11-C1-6알킬이고;
Ar1내지 Ar11은 각각 독립적으로 페닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐중에서 선택된다.
R13은 또한 일반식 (d-1)의 이미다졸 환의 질소원자중 하나에 결합될 수 있다. 이 경우 질소에 결합되었을 때, R13의 의미는 수소, Ar4, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬로 한정된다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 정의되고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 예를 들어 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 탄소원자수 5 내지 6의 그의 고급 동족체를 포함하고; C1-6알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 이들의 분지된 이성체와 같은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C2-6알케닐은 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등과 같은 하나의 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미한다. 용어 "S(O)"는 설폭사이드를 의미하고 "S(O)2"는 설폰을 의미한다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기성을 갖는 일반식 (I)의 화합물은 상기 염기성 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 이들의 약제학적으로 허용되는 적합한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산에는 예를 들어 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산(예, 부탄디온산), 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 유기산이 포함된다.
용어 산부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
상기 사용된 용어 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성되었으나 상호 교환될 수 없는 상이한 삼차원 구조를 가지는, 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 의미한다. 달리 언급하거나 지적하지 않으면, 화합물의 화학적 표기는 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체 화학적 이성체 형태의 혼합물을 포괄한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머들을 포함할 수 있다. 순수 형태 또는 다른 것과의 혼합물인 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도한다.
일반식 (I)의 화합물 중 일부는 이들의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 일반식에서 명시적으로 나타내지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도한다.
-A-가 구조식 (a-4), (a-5), (a-6), (a-7) 또는 (a-8)의 2가 래디칼인 경우에는 언제나 이들 2가 래디칼의 CH2또는 CH 부위는 바람직하게는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (II), (IV), (VI) 및 (VII)의 중간체의 2-퀴놀리논 부위에 있는 질소원자에 연결된다.
이후 사용되는 경우에는 언제나 용어 "일반식 (I)의 화합물은" 또한 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 모든 입체이성체를 포함하는 것으로 의도된다.
관심있는 화합물 그룹은 하기 하나이상의 제한에 따르는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
a) 점선이 임의 결합을 나타낸다;
b) X는 O 또는 S이다;
c) R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸 및 트리할로메톡시, 특히 수소, 할로 및 C1-4알킬중에서 선택된다;
d) R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸 및 트리할로메톡시, 특히 수소, 할로, C1-4알킬 및 C1-4알킬옥시중에서 선택된다;
e) R5는 R13이 수소 또는 C1-6알킬인 일반식 (d-1)의 래디칼; R13이 수소 또는 C1-6알킬이고, R14가 수소 또는 C1-6알킬인 일반식 (d-2)의 래디칼이다;
f) R6은 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 일반식 -N-R8R9의 래디칼이고, 여기에서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이며, R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고; 특히 R6은 수소, 하이드록시, 할로 또는 아미노이다;
g) -A-는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-8), (a-9) 또는 (a-10)이다.
특별한 화합물 그룹은 점선이 결합을 나타내고; X는 O 또는 S이며; R2는 수소이고, R1은 할로, 바람직하게는 클로로, 특히 3-클로로이며; R4는 수소이고, R3는 할로, 바람직하게는 클로로, 특히 4-클로로이며; R5는 R13이 수소 또는 C1-4알킬인 일반식 (d-1)의 래디칼이고; R6은 수소인 일반식 (I)의 화합물로 구성된다.
또 다른 특별한 화합물 그룹은 점선이 결합을 나타내고; X는 O 또는 S이며; R2는 수소이고, R1은 할로, 바람직하게는 클로로, 특히 3-클로로이며; R4는 수소이고, R3는 할로, 바람직하게는 클로로, 특히 4-클로로이며; R5는 R13이 수소 또는 C1-4알킬이고 R14가 수소 또는 C1-4알킬인 일반식 (d-2)의 래디칼이며; R6은 수소, 하이드록시, 할로 또는 아미노인 일반식 (I)의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물은 점선이 결합을 나타내고; X가 산소이며; R1은 3-클로로이고; R2는 수소이며; R3는 4-클로로이고; R4는 수소이며; R5는 R13이 수소 또는 C1-4알킬인 일반식 (d-1)의 래디칼이고; R6은 수소이며; -A-는 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)인 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 바람직한 화합물은 점선이 결합을 나타내고; X가 산소이며; R1은 3-클로로이고; R2는 수소이며; R3는 4-클로로이고; R4는 수소이며; R5는 R13이 수소이고, R14는 C1-4알킬인 일반식 (d-2)의 래디칼이고; R6은 아미노이며; -A-는 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)인 일반식 (I)의 화합물이다.
가장 바람직한 일반식 (I)의 화합물들은
7-(3-클로로페닐)-9-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-2,3-디하이드로-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-5-온,
7-(3-클로로페닐)-9-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온,
8-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온,
8-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-(3-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-5-온,
이들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
R6이 하이드록시이고, R5가 일반식 (d-2)의 래디칼이며, 여기에서 R14는 C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-a-1)로 언급된다]은 하기 일반식 (II)의 중간체 케톤을 일반식 (III-1)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 예를 들면 부틸리튬과 같은 적합한 강염기의 존재 및 예를 들면 트리에틸클로로실란과 같은 적합한 실란 유도체의 존재를 요한다. 후처리 공정 동안 중간체 실란 유도체를 가수분해시킨다. 실란 유도체와 유사한 보호 그룹을 사용하는 다른 공정이 또한 적용될 수 있다.
R6이 하이드록시이고, R5가 일반식 (d-2)의 래디칼이며, 여기에서 R14는 수소인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-a-2)로 언급된다]은 일반식 (II)의 중간체 케톤을 일반식 (III-2)의 중간체(여기에서, PG는 부가 반응후 제거될 수 있는, 예를 들어 설포닐 그룹(예, 디메틸아미노 설포닐 그룹)과 같은 보호 그룹이다)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응을 일반식 (I-a-1)의 화합물의 제조방법과 유사하게 수행한 후, 보호 그룹 PG를 제거하여 일반식 (I-a-2)의 화합물을 수득한다.
R5가 일반식 (d-1)의 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-g)의 화합물은 일반식 (XVIII)의 중간체를 일반식 (XVII)(여기에서, W는 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시와 같은 적합한 이탈 그룹이다)의 중간체로 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴중에서, 임의로 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다. 교반이 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다.
또한, 일반식 (I-g)의 화합물은 일반식 (XIX)의 중간체(여기에서, Y는 탄소 또는 황, 예를 들면 1,1'-카보닐디이미다졸이다)를 일반식 (XVI)의 중간체로 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 편리하게는 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서, 임의로 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다.
일반식 (I-g)의 화합물은 또한 일반식 (XVII)의 중간체를 암미노아와 반응시키고, 계속해서 유럽특허 제0,293,978호의 12쪽 33행에서 부터 13쪽 20행에 기술된 바와 같이 이소시아네이트로 처리함으로써 제조될 수 있다.
일반식 (I-a)의 화합물은 일반식 (I-a)의 화합물을 적합한 환원 조건에 적용시킴으로써, 예를 들면 포름아미드의 존재하에 아세트산중에서 교반함으로써 R6이 수소인 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-b)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 일반식 (I-a)의 화합물은 일반식 (I-a)의 화합물을 적합한 할로겐화제, 예를 들면 티오닐 클로라이드 또는 삼브롬화인과 반응시킴으로써 R6이 할로인 일반식 (I-c)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 계속해서, 일반식 (I-c)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 일반식 H-NR8R9의 시약으로 처리하여 일반식 (I-d)의 화합물을 수득할 수 있다.
X가 황인 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-f)의 화합물은 X가 산소인 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 상응하는 일반식 (I-e)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면 피리딘중에서 오황화인 또는 라벳슨(Lawesson) 시약 등의 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
점선이 결합을 나타내는 일반식 (II)의 중간체로 정의되는 일반식 (II-b)의 중간체는 점선이 결합을 나타내지 않는 일반식 (II)의 중간체로 정의되는 일반식 (II-a)의 중간체를 당업계에 공지된 산화 방법에 따라, 예를 들면 적합한 용매, 예를 들어 브로모벤젠중에서 브롬으로 처리하거나, 또는 아세트산 및 포타슘 아세테이트의 존재하에서 요오드로 처리하여 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 산화 반응은 2가 래디칼 -A-가 산화된 부-생성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, -A-가 (a-2)인 일반식 (II-a)의 중간체를 산화시키면 -A-가 (a-1)인 일반식 (II-b)의 중간체가 형성될 수 있다.
R6이 수소인 일반식 (XVI)의 중간체[이 중간체는 일반식 (XVI-a)로 나타내 진다]는 일반식 (II)의 중간체를 적합한 용매, 예를 들면 메탄올중에서 적절한 환원제, 예를 들면 소듐 보로하이드라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 임의로, 화합물 (XVI-a)를 적합한 시약, 예를 들어 메탄설포닐옥시 클로라이드 또는 할로겐화 시약, 예를 들면 POCl3또는 SOCl2로 처리함으로써 일반식 (XVI)의 중간체를 R6이 수소인 일반식 (XVII)의 중간체[이 중간체는 일반식 (XVII-a)로 나타내 진다]로 전환시킬 수 있다.
일반식 (II-a)의 중간체는 일반식 (IV)의 중간체를 폴리인산(PPA)의 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 일반식 (V)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 임의로, 이 반응은 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
별법으로, 일반식 (II-a)의 중간체는 일반식 (IV)의 중간체를 폴리인산(PPA)의 존재하에서 폐환시키고, 계속해서 수득한 중간체 (VI)를 PPA의 존재하에서 일반식 (VIII)의 중간체로 처리함으로써 2-단계 합성으로 제조될 수 있다. 상기 2-단계 합성은 단일 용기(one-pot) 합성으로 수행될 수 있거나, 경우에 따라 일반식 (VI)의 중간체를 분리하여 일반식 (V)의 중간체와 반응시키기 전에 정제할 수 있다.
일반식 (IV)의 중간체는 X가 산소 또는 황이고, Z가 하이드록시 또는 할로인 일반식 (VIII)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄중에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 일반식 (VII)의 중간체로 처리하여 반응동안 유리된 산을 흡수함으로써 제조될 수 있다.
일반식 (II-b-1)의 중간체[이 중간체는 X가 산소이고, -A'-가 일반식 (a-4) 또는 (a-5)인 일반식 (II-b)의 중간체이다]는 일반식 (IX)의 중간체로부터 출발하여 제조될 수 있다. 중간체 (IX)는 편리하게는 상응하는 당업계에 공지된 케톤을 보호함으로써 제조된다. 일반식 (IX)의 중간체를 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 알콜(예: 메탄올)중에서 일반식 (X)의 중간체와 교반한다. 수득한 일반식 (XI)의 중간체를 적합한 시약, 예를 들면 산(예: TiCl3)의 존재하 및 물의 존재하에서 일반식 (XII)의 중간체로 전환시키거나; 적합한 촉매, 예를 들면 탄소상 백금의 존재하에 산성 조건하에서 수소화시키고, 계속해서 아세트산 무수물로 처리한다. 일반식 (XII)의 중간체를 염기, 예를 들면 포타슘 t-부톡사이드의 존재하에서 폐환시키고, 계속해서 가수분해시켜 일반식 (XIII)의 중간체를 수득한다. 일반식 (XVIII)의 중간체를 적합한 시약, 예를 들어 삼브롬화붕소로 처리하여 메톡시 그룹을 하이드록시로 전환시킨 후, 일반식 (XIV)의 중간체를 A'가 구조식 (a-4) 또는 (a-5)의 2가 래디칼인 일반식 (XV)의 증간체로 처리하여 일반식 (II-b-1)의 중간체를 수득한다.
일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 일부는 그들의 구조중에 적어도 하나의 입체이성체발생(stereogenic) 중심을 갖는다. 이 입체이성체발생 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다.
상기 방법들에 의해 제조된 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물들이다. 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과 반응시킴으로써 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환시킬 수 있다. 계속해서, 이 디아스테레오머 염을, 예를 들어 선택적 결정화 또는 분별 결정화에 의해 분리하고, 이로부터 알칼리에 의해 에난티오머를 유리시킨다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 수득될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 목적으로 한다면 화합물은 입체특이적 제조방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 사용한다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체이성체는 약리학적 실시예 C-1 및 C-2에서 얻어진 결과로 입증되는 바와 같이 파네실 단백질 트랜스퍼라제(FTPase)를 억제한다는 점에서 유용한 약리학적 성질을 갖는다.
또한, R5가 일반식 (d-2)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물 또한 제라닐제라닐트랜스퍼라제(GGTase)를 억제할 수 있을 것으로 여겨진다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함으로써 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적인 성장이란 정상적인 조절 기전과는 무관한 세포 성장(예, 접촉 억제의 손실)을 의미한다. 이는 (1) 활성화 ras 종양유전자를 발현하는 종양 세포들(종양들); (2) ras단백질이 다른 유전자의 종양유전자 돌연변이의 결과로서 활성화된 종양 세포; (3) 비정상적인 ras 활성화가 일어나는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다. 또, 문헌 상에는 ras 종양유전자가 종양 세포 성장 상에 직접적인 효과에 의해서 뿐만 아니라 간접적으로, 즉 종양에 의해 유발된 맥관형성을 촉진함으로써 생체 내에서 종양의 성장에 기여하는 것으로 제시되었다(참조 문헌: Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995]. 따라서, 약리학상의 표적 돌연변이 ras 종양유전자는 부분적으로는 종양 유발 맥관형성을 억제함으로써 생체내에서 충실성(solid) 종양 성장을 억압하는 것으로 사료된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유효량을 치료를 요하는 개체, 예를 들어 포유류(및 더욱 특히는 사람)에 투여함으로써 종양 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함으로써 활성화된 ras 종양유전자를 발현하는 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 억제될 수 있는 종양의 예로는, 폐암(예, 선암), 췌장암(예를 들어, 외분비성 췌장암과 같은 췌장암), 결장암(예를 들어, 결장선암 및 결장선종과 같은 결장직장암), 임파구 계통의 간유래 종양(예, 급성 임파구성 백혈구, B-세포 임파종, 부르키트 임파종(Burkitt's lymphoma), 골수성 백혈병(예, 급성 골수성 백혈병(AML), 갑상선 여포암, 골수이형성 증후군(MDS), 간엽조직 기원의 암(예, 섬유육종 및 횡문근육종), 흑색종, 기형암종, 신경아세포종, 신경교종, 피부의 양성 종양(예, 각화극세포종), 유방암, 신장암, 난소암, 방광암 및 상피성 암들이 있으며, 이들로만 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 유전자에 있어서 종양유전자의 돌연변이의 결과로 ras 단백질이 비정상적으로 활성화되는 것인, 즉, ras 유전자 자체가 돌연변이에 의해 종양유전자 형태로 활성화되지 않은 양성 및 악성 모두의 증식성 질환을 억제하는 방법을 제공할 수 있으며, 상기 억제는 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 치료를 요하는 개체에 투여함으로써 이루어진다. 예를 들어, ras가 티로신 키나제 종양유전자의 돌연변이 또는 과발현에 기인하여 활성화되는 양성 증식성 질병, 신경섬유종증 또는 종양이 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 상기 질병 치료용 의약품을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도를 개시한다.
이들의 유용한 약리학적 특성에 비추어, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 유효한 양의 특정 화합물을 염기 또는 산부가염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로 적어도 대부분은 멸균수를 함유한다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 복수제제(segregated multiples)가 있다.
당업자는 이후 제시하는 시험 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 유효량은 0.01 ㎎/체중 ㎏ 내지 100 ㎎/체중 ㎏이며, 특히 0.05 ㎎/체중 ㎏ 내지 10 ㎎/체중 ㎏일 것으로 사료된다. 필요한 투여량을 하루에 걸쳐서 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 그 이상의 투여량으로서 투여하는 것이 적절할 것이다. 이러한 분할(sub) 투여량은 예를 들면 단위 투여형 당 활성 성분을 0.5 내지 500 ㎎, 특히 1 ㎎ 내지 200 ㎎를 포함하는 단위 투여형으로써 제형화될 수 있다.
하기 실시예는 설명할 목적으로 제공되었다.
실험부분
이후, "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. 일반식 (I)의 화합물의 일부에 대해서는 절대적인 입체화학적 배열이 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실질적인 입체화학적 배열은 언급하지 않고, 먼저 분리된 것을 "A"로 두번째의 것을 "B"로 나타내었다.
A. 중간체의 제조
실시예 A. 1
트리에틸아민(9.2 ㎖)을 실온에서 DCM(200 ㎖)중의 인돌린(20 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 5 ℃까지 냉각시켰다. DCM(100 ㎖)중의 m-클로로-신나모일 클로라이드(40 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 물을 가하고, 유기층을 경사분리한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 90/10)에 의해 정제하여 1-[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-2,3-디하이드로-1H-인돌(중간체 37) 41 g(73%)을 수득하였다.
유사한 방식으로 1-[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(중간체 38)이 합성되었다.
실시예 A. 2
중간체 37(40 g) 및 폴리인산(350 g)을 140 ℃에서 16 시간동안 교반하고 가열하였다. 4-클로로벤조산(44 g)을 가하고, 용액을 140 ℃에서 2 시간 30 분동안 교반하고 가열하였다. 혼합물을 80 ℃까지 냉각시키고, 얼음을 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 실온에 이르게 하였다. 침전을 여과하여 물로 세척하고, 암모니아 수용액으로 염기화하였다. 침전을 DCM에 용해시킨 다음, 여과하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5 내지 99/1)에 의해 정제하여 (±)-8-(4-클로로벤조일)-6-(3-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(중간체 11) 12 g(20%)을 수득하였다.
유사한 방식으로 (±)-9-(4-클로로벤조일)-7-(3-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-5-온(중간체 8)이 합성되었다.
실시예 A. 3
브로모벤젠(80 ㎖)중의 브롬(4.2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 브로모벤젠(300 ㎖)중의 중간체 11(34.2 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 암모니아 수용액으로 염기화하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: DCM)에 의해 정제하였다. 두 분획을 회수하여 8-(4-클로로벤조일)-6-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(중간체 24) 16 g 및 8-(4-클로로벤조일)-6-(3-클로로페닐)-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(중간체 25) 2.1 g(6.2%)을 수득하였다.
실시예 A. 4
아세트산(150 ㎖)중의 중간체 9(20.9 g), 요오드(32.8 g) 및 포타슘 아세테이트(19 g)의 혼합물을 130 ℃에서 3 일동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 NaHCO3상에 뜨거운 채로 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조 될 때까지 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1 내지 97/3). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과한 후, 건조시켜 8-(4-클로로벤조일)-1,2-디하이드로-6-페닐-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(중간체 21) 16.9 g(81%)을 수득하였다.
실시예 A. 5
a) 메틸벤젠(320 ㎖)중의 4-메틸벤젠 설폰산(5.31 g) 1,2-에탄디올(31.2 ㎖) 및 (4-클로로페닐)(3-메톡시-4-니트로페닐)메타논(40.7 g)의 혼합물을 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치를 사용하여 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 K2CO3(10%)로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 2-(4-클로로페닐)-2-(3-메톡시-니트로페닐)-1,3-디옥솔란(중간체 39) 22.48 g(50.4%)을 수득하였다.
b) 중간체 39(22.48 g) 및 3-클로로벤젠아세토니트릴(15 ㎖)을 메탄올(91 ㎖)중의 수산화나트륨(11.25 g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 24 시간동안 교반 및 환류시켰다. 빙수를 첨가하였다. 침전을 여과하여 물 및 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/사이클로헥산 60/40)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 3-(3-클로로페닐)-5-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-7-메톡시-2,1-벤즈이속사졸(중간체 40) 8.5 g(27.3%)을 수득하였다.
c) THF(140 ㎖) 및 진한 염산(3.5 ㎖) 중의 중간체 40(14 g)의 혼합물을 메탄올(0.35 ㎖)중 티오펜 10% 용액의 존재하에서 촉매로서 탄소상 백금(5%; 1.4 g)을 사용하여 2.4 × 105Pa(2.4 바) 압력하에서 6 시간동안 수소화시켰다. 충분한 H2의 흡수후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 DIPE에 용해시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 [2-아미노-5-(4-클로로벤조일)-3-메톡시페닐](3-클로로페닐)메타논(중간체 41) 11.8 g (84.3%)을 수득하였다.
d) 톨루엔(150 ㎖)중의 아세트산 무수물(28 ㎖) 및 중간체 41(11.7 g)의 혼합물을 24 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 N-아세틸-N-[2-(3-클로로벤조일)-4-(4-클로로벤조일)-6-메톡시페닐]아세트아미드(중간체 42) 14.5 g을 수득하였다.
e) 포타슘 t-부톡사이드(13.5 g)를 디메틸 에테르(150 ㎖)중의 중간체 42(14.5 g)의 혼합물에 조금씩 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 가수분해시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 6-(4-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-8-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(중간체 43) 11 g(86.6%)을 수득하였다.
f) DCM(1M; 95 ㎖)중의 삼브롬화붕소 용액을 0 ℃에서 DCM(100 ㎖)중의 중간체 43(10 g)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 가수분해시키고, K2CO3(10%)로 알칼리화한 다음, CH2Cl2/CH3OH 90/10 으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 6-(4-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-8-하이드록시-2(1H)-퀴놀리논(중간체 44) 9.6 g을 수득하였다.
g) DCM(180 ㎖) 및 ACN(120 ㎖) 중의 중간체 44(15 g), 1,2-디브로모에탄 (12.6 ㎖), 탄산칼륨(20.2 g) 및 트리카프릴릴메틸암모늄 클로라이드(Aliquat 336)(1.6 ㎖)의 혼합물을 50 ℃에서 24 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 가하고, 혼합물을 경사분리하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/EtOAc 95/5)에 의해 정제하였다. 두 순수한 분획을 모으고, 이들의 용매를 증발시켜 9-(4-클로로페닐)-7-(3-클로로페닐)-2,3-디하이드로-5H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5-온(중간체 45) 4.5 g(28.6%)을 수득하였다.
h) 소듐 보로하이드라이드(NaBH4)(0.21 g)를 5 ℃에서 THF(30 ㎖) 및 메탄올(30 ㎖) 중의 중간체 45(2.5 g)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 가수분해시키고, DCM으로 추출한 다음, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 (±)-7-(3-클로로페닐)-9-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]-2,3-디하이드로-5H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5-온(중간체 46) 2.3 g을 수득하였다.
i) 티오닐 클로라이드(30 ㎖)중의 중간체 46(2.3 g)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 (±)-9-[클로로(4-클로로페닐)메틸]-7-(3-클로로페닐)-2,3-디하이드로-5H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5-온(중간체 47) 2.6 g을 수득하였다.
유사한 방식으로, (±)-8-[클로로(4-클로로페닐)메틸]-6-(3-클로로페닐)-2H-4H-옥사졸로[5,4,3-ij]퀴놀린-4-온(중간체 48)이 또한 제조되었다.
실시예 A. 6
중간체 37(23 g) 및 폴리인산(PPA)(120 g)을 140 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 여과하여 물로 세척한 후, NH3(수용액)에서 교반하고, 물로 세척한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 분획의 일부를 디에틸 에테르/2-프로파논으로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(중간체 3) 0.6 g을 수득하였다.
실시예 A. 7
a) 피리딘(25 ㎖)을 DCM(200 ㎖)중의 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진(17.8 g)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 빙욕상에서 냉각시키고, DCM(100 ㎖)중의 m-클로로-신나모일 클로라이드(33 g)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 80/20)에 의해 정제하고 ACN/디에틸 에테르로 재결정화하여 4-[3-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-프로펜-1-일]-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진(중간체 51) 26 g(65.8%)을 수득하였다.
b) AlCl3(7.2 g)를 클로로벤젠(50 ㎖)중의 중간체 51(5 g)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반 및 환류시킨 후, 얼음에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 여과한 후, CH2Cl2/디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1)에 의해 정제하여 (±)-7-(3-클로로페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5-온(중간체 7) 3.4 g(62%)을 수득하였다.
실시예 A. 8
a) 부틸리튬(헥산중 1.6M, 22.4 ㎖)을 -70 ℃에서 THF(50 ㎖) 중의 1-메틸이미다졸(2.94 g)의 혼합물에 질소 흐름하에 가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 트리에틸실릴 클로라이드(6 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에 이르게 한 후, -70 ℃까지 냉각시켰다. 부틸리튬(헥산중 1.6M, 22.4 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하고, -15 ℃로 이르게 한 후, -70 ℃까지 냉각시켰다. 중간체 12(3.8 g)를 조금씩 가하였다. 혼합물을 -10 ℃에 이르게 하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 메탄올로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-8-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(중간체 49) 4 g(88%)을 수득하였다.
b) DCM(1M; 27.6 ㎖)중의 삼브롬화붕소 용액을 10 ℃에서 DCM(30 ㎖)중의 중간체 49(2.8 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전을 여과하여 물로 세척하고, 건조시켜 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-8-하이드록시-2(1H)-퀴놀리논(중간체 50) 2.9 g(100%)을 수득하였다.
실시예 A. 9
소듐 보로하이드라이드(0.51 g)를 실온에서 THF(10 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖) 중의 중간체 23(2.9 g)의 용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어 증발시켰다. 메탄올을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출한 다음, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 (±)-7-(3-클로로페닐)-9-[하이드록시(4-클로로페닐)메틸]-2,3-디하이드로-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀리진-5-온(중간체 52) 2.9 g(100%)을 수득하였다.
유사한 방식으로 (±)-7-(3-클로로페닐)-9-[하이드록시(4-클로로페닐)메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀리진-5-온(중간체 53)이 합성되었다.
실시예 A. 10
메탄설포닐 클로라이드(1.6 ㎖)를 실온에서 DCM(30 ㎖)중의 트리에틸아민 (4.1 ㎖) 및 중간체 52(2.6 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 (±)-7-(3-클로로페닐)-9-[하이드록시(4-클로로페닐)메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀리진-5-온(중간체 54) 3.4 g을 수득하였다.
실시예 A. 11
a) 1,1'-카보닐디이미다졸(41 g)을 실온에서 DCM(700 ㎖)중의 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산(55 g)의 혼합물에 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. N-메톡시-메탄아민 하이드로클로라이드(24.6 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 가수분해하였다. 침전을 여과하고, 여액을 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/에틸 아세테이트 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 침전을 3N HCl(250 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 침전을 여과한 후, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸-3-니트로벤즈아미드(중간체 55, 융점 129 ℃) 23 g을 수득하였다.
b) THF(300 ㎖)중의 1-브로모-3-클로로페닐(37.3 ㎖)의 혼합물을 소량의 THF 중의 마그네슘(7.7 g)의 혼합물에 온도를 50 내지 60 ℃로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 5 ℃로 냉각하였다. THF(300 ㎖)중의 중간체 55(30.7 g)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 15 분동안 교반한 후, 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/사이클로헥산 50/50)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 (2-아미노-5-브로모-3-니트로페닐)(3-클로로페닐)메타논(중간체 56, 융점 134 ℃) 17.5 g(46.4%)을 수득하였다.
c) TiCl3(H2O중 15%, 400 ㎖)를 실온에서 THF(230 ㎖)중의 중간체 56(16 g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 10% K2CO3로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 (2,3-디아미노-5-브로모페닐)(3-클로로페닐)메타논(중간체 57) 18 g을 수득하였다.
d) 톨루엔(400 ㎖)중의 아세트산 무수물(19 ㎖) 및 중간체 57(18 g)의 혼합물을 4 시간동안 교반 및 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 침전을 여과하고, DIPE로 세척한 후, 건조시켜 N,N'-[5-브로모-3-(3-클로로벤조일)-1,2-페닐렌]디아세트아미드(중간체 58) 13.2 g(90%)을 수득하였다.
e) 포타슘 t-부톡사이드(18 g)를 실온에서 DME(140 ㎖)중의 중간체 58(13.2 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 3N HCl 로 중화시켰다. 침전을 여과하여 물 및 DIPE로 세척한 후, 건조시켜 N-[6-브로모-4-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-2-옥소-8-퀴놀리닐]아세트아미드(중간체 59) 10.75 g(86%)을 수득하였다.
f) DMF(150 ㎖)중의 중간체 59(10.75 g), 메틸 요오다이드(3.57 ㎖) 및 Ag2CO3(16.93 g)의 혼합물을 80 ℃에서 N2흐름하에 90 분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 N-[6-브로모-4-(3-클로로페닐)-2-메톡시-8-퀴놀리닐]아세트아미드(중간체 60) 10.9 g(98%)을 수득하였다.
g) 부틸리튬(헥산중 1.6M, 18.5 ㎖)을 -70 ℃에서 THF(70 ㎖) 중의 중간체 60(5 g)의 혼합물에 N2흐름하에 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 30 분동안 교반하고, -40 ℃로 이르게 한 후, 재차 -70 ℃까지 냉각시켰다. (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메타논(6.5 g)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 증발시킨 후, 2-프로파논, ACN 및 DIPE로 재결정화하여 (±)-N-[4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2-메톡시-8-퀴놀리닐]아세트아미드(중간체 61, 융점 143 ℃) 1.3 g(32.5%)을 수득하였다.
h) 1,4-디옥산(40 ㎖) 및 HBr(H2O 중 48%, 45 ㎖)중의 중간체 61(3 g)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음상에 부은 후, 고체 K2CO3로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시키고, 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH 및 DIPE에 용해시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-8-아미노-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2(1H)-퀴놀리논(중간체 62) 0.4 g(55%)을 수득하였다.
하기 표 I-1 내지 I-2에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 중간체를 나타내었다:
표 I-1:
표 I-2:
B. 최종 생성물의 제조
실시예 B. 1
THF(200 ㎖)중의 1-메틸이미다졸(4.55 ㎖)의 용액을 -70℃로 냉각하였다. 부틸리튬(헥산중 1.6 M, 35.9 ㎖)을 가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 트리에틸실릴 클로라이드(10.4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 -70 ℃까지 냉각시키고, 부틸리튬(헥산중 1.6 M, 35.9 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, -15 ℃에 이르게 하였다. 욕조를 제거하고, 혼합물을 -70 ℃로 냉각하였다. 중간체 24(20 g)를 가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)에 의해 정제하여 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(화합물 5, 융점 213.6 ℃) 24 g을 수득하였다.
실시예 B. 2
아세트산(20 ㎖) 및 포름아미드(10 ㎖)중의 화합물 1(2.5 g)의 혼합물을 160 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아 수용액으로 염기화한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논/DIPE에 용해시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 모노하이드레이트(화합물 6, 융점 147.0 ℃) 1 g(41%)을 수득하였다.
실시예 B. 3
티오닐 클로라이드(8 ㎖)중의 화합물 5(2 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 (±)-8-[클로로(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 모노하이드로클로라이드(화합물 7) 2.07 g(100%)을 수득하였다.
실시예 B. 4
THF(15 ㎖)중의 화합물 7(2.07 g)의 혼합물을 실온에서 암모니아 수용액(40 ㎖)에 부었다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후, DCM으로 추출하고, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 톨루엔/2-프로판올/NH4OH 50/50/1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/디에틸 에테르로 재결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-8-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 (화합물 8) 0.65 g을 수득하였다.
실시예 B. 5
화합물 8(12.4 g)을 키라셀(Chiracel) OD(용리제: 100% CH3OH) 상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하고, 정제하였다. 두 순수한 분획 그룹을 회수하였다. 제 1 분획 그룹의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올(200 ㎖) 및 DIPE(200 ㎖)로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (A)-8-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(화합물 9; [α]20 D= -27.94°(c= 메탄올 중 9.1 ㎎/㎖)) 4.4 g을 수득하였다.
제 2 분획 그룹의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올(250 ㎖) 및 DIPE(350 ㎖)로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (B)-8-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(화합물 10; [α]20 D= +28.21°(c= 메탄올 중 9.1 ㎎/㎖)) 4.1 g을 수득하였다.
실시예 B. 6
DMF(90 ㎖)중의 중간체 50(2.7 g), 디브로모메탄(3 ㎖) 및 탄산칼륨(2.8 g)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 물을 가한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 세척한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 디에틸 에테르로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2H,4H-옥사졸로[5,4,3-ij]퀴놀린-4-온(화합물 15) 0.86 g(31%)을 수득하였다.
실시예 B. 7
피리딘(30 ㎖)중의 황화인(2.4 g) 및 화합물 6(1.2 g)의 혼합물을 6 시간동안 교반 및 환류시킨 후, 물에 부었다. 침전을 여과하고, 물로 충분히 헹구어 낸 다음, DCM에 용해시키고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN/DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-티온(화합물 27) 0.36 g(29.2%)을 수득하였다.
실시예 B. 8
메탄올(40 ㎖)중의 중간체 62(1.8 g) 및 에틸 아세트이미데이트(0.9 g)의 혼합물을 4 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 K2CO3(H2O중 10%)에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2-메틸-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-4-온(화합물 30, 융점 170 ℃) 0.4 g(21.2%)을 수득하였다.
유사한 방식으로, (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2-페닐-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-4-온(화합물 31)이 또한 제조되었다.
실시예 B. 9
THF(60 ㎖)중의 중간체 62(2.1 g) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(4.1 g)의 혼합물을 3 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/10/0.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH 및 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2,4(1H)-디온(화합물 34, 융점 256 ℃) 0.7 g(31.8%)을 수득하였다.
실시예 B. 10
황산(36N, 42 ㎖) 및 물(21 ㎖)중의 중간체 62(2.1 g)의 혼합물을 빙욕상에서 5 ℃로 냉각하였다. 온도를 5 ℃로 유지하면서 NaNO2(3.6 ㎖; 용액 80 g/100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕상에서 1 시간동안 교반한 후, 빙수에 붓고, 진한 NH4OH 용액으로 알칼리화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논 및 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4H-1,2,3-트리아졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-4-온(화합물 35, 융점 226 ℃) 0.35 g(16.3%)을 수득하였다.
실시예 B. 11
ACN(40 ㎖)중의 중간체 54(3.4 g) 및 이미다졸(2.01 g)의 혼합물을 3 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 DIPE로 결정화시켜 (±)-7-(3-클로로페닐)-9-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-2,3-디하이드로-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-5-온(화합물 36, 융점 195.2 ℃) 1.9 g(65%)을 수득하였다.
실시예 B. 12
1,1'-카보닐디이미다졸(4 g)을 실온에서 THF(70 ㎖)중의 중간체 53(5.4 g)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/2-프로판올/NH4OH 80/20/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 증발시켰다. 잔류물을 2-에틸 에테르에 용해시키고, 여과하여 (±)-7-(3-클로로페닐)-9-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-2,3,6,7-테트라하이드로-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-5-온(화합물 37, 융점 93.6 ℃) 1.3 g(22%)을 수득하였다.
실시예 B. 13
ACN(50 ㎖)중의 중간체 48(2.3 g) 및 이미다졸(1.8 g)의 혼합물을 4 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시켜 물로 세척하고, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN 및 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-2H,4H-옥사졸로[5,4,3-ij]퀴놀린-4-온(화합물 52) 1.3 g을 수득하였다.
실시예 B. 14
황화인(6 g)을 피리딘(40 ㎖)중의 화합물 38(3 g)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 6 시간동안 교반 및 환류시킨 후, 빙수를 가하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 다음, DCM에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN 및 DIPE로 결정화시켰다. 침전을 여과하고 건조시켜 (±)-6-(3-클로로페닐)-8-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-티온(화합물 50) 1.1 g을 수득하였다.
하기 표 F-1 내지 F-3에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 나타내었다.
표 F-1:
표 F-2:
표 F-3:
C. 약리학적 시험예
실시예 C. 1: 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 대한 시험관내 분석
인간 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 본질적으로 문헌[Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology vol 1, 241-245, 1990]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 누드 마우스에서 충실성 종양으로 성장시키거나 또는 단층 세포 배양물로 성장시킨 키르스텐(kirsten) 바이러스 형질전환된 인간 골육종 (KHOS) 세포(American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)를 인간 효소원으로서 사용하였다. 간단히 설명하자면, 세포 또는 종양을 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 0.2 mM 페닐메틸설포닐플루오라이드(pH 7.5)를 함유하는 완충액에서 균질화시켰다. 균질물을 28,000×g에서 60 분동안 원심분리시키고 상등액을 회수하였다. 30 내지 50% 황산암모늄 분획을 제조하고, 생성된 침전을 소량(10 내지 20 ㎖) 부피의 투석 완충액(20 mM Tris, 1 mM 디티오트레이톨 및 20 μM ZnCl2함유)에 재현탁시켰다. 이 황산암모늄 분획을 동일한 완충액으로 2회 교환하여 밤새 투석시켰다. 투석된 물질을 0.05M NaCl이 보충된 투석 완충액 100 ㎖로 예비평형화시킨 10×1 ㎝ Q Fast Flow Sepharose(Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA)에 적용하였다. 이 칼럼을 추가의 투석 완충액 50 ㎖ 및 0.05M NaCl에 이어 투석 완충액에서 제조된 0.05M 내지 0.25M NaCl의 구배물로 세척하였다. 투석 완충액에서 제조된 0.25M 내지 1.0M NaCl의 선형 구배로 효소 활성을 용출시켰다. 4 내지 5 ㎖ 부피의 칼럼 용출물을 함유하는 분획들을 수집하고 파네실 단백질 트랜스퍼라제 활성에 대해 분석하였다. 효소 활성을 지닌 분획들을 모으고 100 μM ZnCl2를 보충하였다. 효소 시료를 -70 ℃에서 동결 저장하였다.
파네실 트랜스퍼라제 [3H] 신틸레이션 프록시미티 어세이(Scintillation Proximity Assay) (Amersham International plc., England)를 제조원 지시 조건하에서 사용하여 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 활성을 측정하였다. 효소의 억제제를 분석하기 위해, [3H]-파네실피로포스페이트 기질 및 바이오티닐화 라민 B 펩타이드 기질(biotin-YRASNRSCLAIM) 0.20 μCi를 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 5 mM 디티오트레이톨 및 0.01% Triton X-100으로 이루어진 반응 완충액에서 시험 화합물과 혼합하였다. 시험 화합물을 10 ㎕ 부피의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 옮겨 100 ㎕의 최종 부피중에 1 및 10 ㎍/㎖의 농도가 되게 하였다. 반응 혼합물을 37 ℃까지 가온하였다. 희석된 인간 파네실 단백질 트랜스퍼라제 20 ㎕을 첨가하여 효소 반응을 개시시켰다. 충분한 효소 제제를 첨가하여, 반응물을 37 ℃에서 60 분동안 인큐베이션하는 동안 4000 내지 15000 cpm 사이의 반응 생성물을 얻었다. STOP/신틸레이션 프록시미티 비드 시약(Amersham)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 생성물 [3H]-파네실-(Cys)-바이오틴 라민 B 펩타이드를 스트렙타비딘 결합된 신틸레이션 프록시미티 비드 상에 포획시켰다. 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 합성된 [3H]-파네실-(Cys)-바이오틴 라민 B 펩타이드의 양을 Wallac Model 1480 마이크로베타(Microbeta) 액체 신틸레이션 카운터 상에서 계수하여 cpm으로 정량화하였다. 생성물의 cpm을 파네실 단백질 트랜스퍼라제 활성으로 간주하였다. 시험 화합물의 존재하에 관찰된 단백질 파네실 트랜스퍼라제 활성을 10% DMSO의 존재하에서 파네실 트랜스퍼라제 활성으로 표준화하고, 억제 백분율로 나타내었다. 별도의 조사에서, 파네실 트랜스퍼라제 활성을 50% 이상 억제하는 일부 시험 화합물을 효소 활성의 농도 의존성 억제에 대해 평가하였다. 이들 조사에 있어서 시험 화합물의 효과는 VAX 컴퓨터 상에서 문헌[Science Information Division of R.W. Johnson Phrmaceutical Research Institute(Spring House, PA,USA)]에 기재된 LGIC50 컴퓨터 프로그램을 사용하여 IC50(효소 활성을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도)으로서 계산하였다. 화합물 36이 21 nM의 IC50을 가지며, 화합물 38이 15 nM의 IC50을 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 C. 2: "Ras-형질전환 세포 표현형 역전 분석"
돌연변이 ras 유전자와 같은 활성 종양유전자를 마우스 NIH 3T3 세포 내로 삽입시키면 세포가 형질전환된 표현형으로 전환된다. 세포는 발암성이 되고, 반고체상 배지에서 앵커리지(anchorage) 독립적 성장을 나타내며 접촉 억제능을 상실한다. 접촉 억제능이 상실되면 더 이상 균일한 단층을 형성하지 못하는 세포 배양물이 형성된다. 더욱이, 세포는 다세포 결절 내로 집적되고, 플라스틱 조직 배양 접시에서 매우 높은 포화 밀도까지 성장한다. ras 형질전환된 표현형을 역전시키는 단백질 파네실 트랜스퍼라제 억제제와 같은 작용인자는 배양시 세포에 균일한 단층 성장 패턴을 회복시킨다. 이러한 역전은 조직 배양 플레이트에서 세포수를 계수함으로써 용이하게 관찰된다. 형질전환된 세포는 비형질전환된 표현형으로 역전되는 세포 보다 더 높은 세포 수를 얻을 것이다. 형질전환된 표현형을 역전시키는 화합물은 ras 유전자 돌연변이를 가지는 종양에서 항종양 효과를 나타낸다.
방법:
화합물을 T24 활성화된 인간 H-ras 유전자에 의해 형질전환된 NIH 3T3 세포의 조직 배양물에서 스크리닝하였다. 세포를 6-웰 클러스터 조직 배양 플레이트에서 200,000 세포/웰 (9.6 ㎠ 표면적)의 초기 밀도로 종배양하였다. 시험 화합물을 DMSO 3.0 ㎕ 부피중의 세포 성장 배지 3.0 ㎖(세포 성장 배지중의 DMSO의 최종 농도가 0.1%가 되도록)에 즉시 첨가하였다. 시험 화합물을 DMSO 처리된 부형제 (vehicle) 대조군과 함께 5, 10, 50, 100 및 500 nM의 농도로 실시하였다. (높은 활성이 5 nM에서 관찰되는 경우, 시험 화합물을 더 낮은 농도에서도 시험한다). 세포들을 방치하여 72 시간 동안 증식시켰다. 그후, 세포들을 1.0 ㎖ 트립신-EDTA 세포 해리 배지에서 분리시키고 코울터 입자 카운터(Coulter Particle Counter) 상에서 계수하였다.
측정법:
웰 당 세포로서 표시되는 세포수는 코울터 입자 카운터를 사용하여 측정하였다.
모든 세포 총수는 200,000을 제하여 초기 세포 입력 밀도에 대하여 보정하였다.
대조군 세포 총수=[DMSO 부형제와 함께 배양된 세포로부터의 세포 총수-200,000]
시험 화합물 세포 총수=[시험 화합물과 함께 배양된 세포로부터의 세포 총수-200,000]
시험 화합물 억제%=[1-(시험 화합물 세포 총수/대조군 세포 총수)] × 100%.
충분한 데이터가 입수되면 IC50(효소 활성을 50%까지 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도)을 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 C.2에 나타내었다.
표 C.2
실시예 C. 3: "파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 2차 종양 모델"
효소 파네실 단백질 트랜스퍼라제는 파네실 피로포스페이트로부터 유도된 파네실 부위가 종양유전자 생성물 p21ras에 공유 부착하는 것을 촉진한다. 이는 p21ras이 원형질막에 부착되도록 한다. 일단 원형질막에 부착되면 p21ras의 돌연변이 또는 종양유전자 형태는 형질전환 및 악성 종양 세포의 비조절성 성장에 대한 신호를 제공할 것이다. 따라서, 단백질 파네실 트랜스퍼라제의 억제제는 p21ras의 막부착을 억제하고 ras-형질전환 종양의 성장을 억제할 것이다.
누드 마우스를 T24 활성 인간 H-ras 유전자 형질전환된 NIH 3T3 섬유아 세포 (T4 세포) 1 × 106으로 서혜부에 피하 접종하였다. 3 일후, 종양들이 주화되기 시작하면 시험 화합물을 경구 경로를 통하여 처리하기 시작하였다. 시험 화합물을 0.1N HCl 용액 중의 20% β-사이클로덱스트린에 용해시켜 마우스 체중 10g 당 화합물 용액 0.1 ㎖로서 경구 투여하였다. 관례적으로 사용된 투여량은 6.25, 12.5 및 25 mg/kg이었다. 체중 및 종양 크기를 후속 15일의 처리기간 동안 관찰하였다. 처리 마지막에 동물들을 희생시키고 종양의 무게를 달았다.
"평균 부형제 처리된 종양 중량"은 시험 화합물로 처리된 10 내지 15 마리의 마우스의 평균 중량으로 정의된다.
"평균 종양 중량"은 시험 화합물로 처리되지 않은 10 내지 15 마리의 마우스의 평균 중량으로 정의된다.
최종 종양 중량 감소% = [1-(평균 종양 중량/평균 부형제 처리 종양 중량)] × 100%.
표 C. 3:
| 화합물 번호 | 투여량 | 최종 종양 중량 감소% |
| 8 | 6.25 ㎎/㎏을 1일 2회 경구투여 | 41% |
| 12.25 ㎎/㎏을 1일 2회 경구투여 | 44% | |
| 25 ㎎/㎏을 1일 2회 경구투여 | 49% |
Claims (12)
- 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체:상기 식에서,점선은 임의 결합을 나타내고;X는 산소 또는 황이며;-A-는 하기 구조식의 2가 래디칼이고:-CH=CH- (a-1),-CH2-CH2- (a-2),-CH2-CH2-CH2- (a-3),-CH2-O- (a-4),-CH2-CH2-O- (a-5),-CH2-S- (a-6),-CH2-CH2-S- (a-7),-CH=N- (a-8),-N=N- (a-9) 또는-CO-NH- (a-10);여기에서, 임의로 하나의 수소원자는 C1-4알킬 또는 Ar1에 의해 대체될 수 있으며;R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar2, Ar2-C1-6알킬, Ar2-옥시 또는 Ar2-C1-6알킬옥시이거나;인접 위치상의 R1및 R2는 함께, 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있고:-O-CH2-O- (b-1),-O-CH2-CH2-O- (b-2),-O-CH=CH- (b-3),-O-CH2-CH2- (b-4),-O-CH2-CH2-CH2- (b-5) 또는-CH=CH-CH=CH- (b-6);R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar3-옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시이거나,인접 위치상의 R3및 R4는 함께, 하기 구조식의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며:-O-CH2-O- (c-1),-O-CH2-CH2-O- (c-2) 또는-CH=CH-CH=CH- (c-3);R5는 하기 일반식의 래디칼이고:여기에서,R13은 수소, 할로, Ar4, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며;R14는 수소, C1-6알킬 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐이고;R6은 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, Ar5, Ar5-C1-6알킬옥시C1-6알킬, 또는 하기 일반식의 래디칼이며:-O-R7 (e-1),-S-R7(e-2) 또는-N-R8R9(e-3);여기에서,R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar6, Ar6-C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 일반식 -Alk-OR10또는 -Alk-NR11R12의 래디칼이고;R8은 수소, C1-6알킬, Ar7또는 Ar7-C1-6알킬이며;R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, Ar8, Ar8-C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, Ar8-카보닐, Ar8-C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 일반식 -Alk-OR10또는 -Alk-NR11R12의 래디칼이고;여기에서,Alk는 C1-6알칸디일이며;R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar9또는 Ar9-C1-6알킬이고;R11은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar10또는 Ar10-C1-6알킬이며;R12는 수소, C1-6알킬, Ar11또는 Ar11-C1-6알킬이고;Ar1내지 Ar11은 각각 독립적으로 페닐; 및 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐중에서 선택된다.
- 제 1 항에 있어서,점선이 임의 결합을 나타내고;X는 O 또는 S이며;R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸 및 트리할로메톡시중에서 선택되고;R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸 및 트리할로메톡시중에서 선택되며;R5는 R13이 수소인 일반식 (d-1)의 래디칼, 또는 R13이 수소 또는 C1-6알킬이고, R14가 수소 또는 C1-6알킬인 일반식 (d-2)의 래디칼이고;R6은 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 일반식 -N-R8R9의 래디칼이고, 여기에서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이며, R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐인 화합물.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, X가 산소이고; 점선은 결합을 나타내며; R1은 3-할로이고; R2는 수소이며; R3는 4-할로이고; R4는 수소이며; R5는 R13이 수소인 일반식 (d-1)의 래디칼, 또는 R13이 수소이고, R14가 C1-4알킬인 일반식 (d-2)의 래디칼이고; R6은 수소, 할로, 하이드록시 또는 아미노이며; -A-는 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,7-(3-클로로페닐)-9-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-2,3-디하이드로-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-5-온,7-(3-클로로페닐)-9-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온,8-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온, 또는8-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-6-(3-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-5-온,이들의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
- 활성성분으로서 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
- 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 4 항중 어느 한 항에서 청구한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 5 항에서 청구한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
- 일반식 (VI)의 화합물, 그의 산부가염 또는 입체화학적 이성체:상기 식에서, X, R1, R2및 -A-는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
- 일반식 (II)의 화합물, 그의 산부가염 또는 입체화학적 이성체:상기 식에서,점선은 임의 결합을 나타내며,X, R1, R2, R3, R4및 -A-는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
- a) 일반식 (II)의 중간체 케톤을 적합한 강염기의 존재하 및 적합한 실란 유도체의 존재하에서 일반식 (III-1) 또는 (III-2)의 중간체와 반응시키고, 임의로 보호 그룹 PG를 제거하거나;b) R6이 하이드록시인 일반식 (I)의 화합물로서 정의되는 일반식 (I-a)의 화합물을 R6이 할로인 일반식 (I-c)의 화합물로 전환시키고, 임의로 일반식 H-NR8R9의 중간체로 처리하여 일반식 (I-d)의 화합물을 수득하거나;c) 일반식 (XVIII)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서, 임의로적합한 염기의 존재하에 일반식 (XVII)의 중간체로 N-알킬화시키거나;d) 일반식 (XIX)의 중간체를 일반식 (XVI)의 중간체로 N-알킬화시키거나;e) 일반식 (I)의 화합물을 당업계에 공지된 변환 반응에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키거나; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, 반대로 일반식 (I)의 화합물의 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시키고; 필요에 따라 이들의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 1 항에서 청구한 화합물을 제조하는 방법:상기 반응식에서,점선, 및 래디칼 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R13및 -A-는 제 1 항에 정의된 바와 같으며,W는 적합한 이탈 그룹이고,Y는 탄소 또는 황이다.
- 일반식 (IV)의 중간체를 폴리인산(PPA)의 존재하에서 폐환시키거나, 일반식 (VI)의 화합물을 당업계에 공지된 변환 반응에 따라 일반식 (VI)의 다른 화합물로 전환시키거나; 필요에 따라 일반식 (VI)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, 반대로 일반식 (VI)의 화합물의 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시키고; 필요에 따라 이들의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 7 항에서 청구한 일반식 (VI)의 화합물을 제조하는 방법:상기 반응식에서,래디칼 X, R1, R2및 -A-는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
- a) 일반식 (VI)의 중간체를 폴리인산(PPA)의 존재하에서 일반식 (V)의 중간체로 처리하거나;b) 일반식 (IV)의 중간체를 폴리인산(PPA)의 존재하에서 일반식 (V)의 중간체로 처리하거나;c) 점선이 결합을 나타내지 않는 일반식 (II)의 중간체로 정의되는 일반식 (II-a)의 중간체를 산화시켜 점선이 결합을 나타내는 일반식 (II)의 중간체로 정의되는 일반식 (II-b)의 중간체로 전환시키거나;d) 일반식 (II-a)의 화합물을 당업계에 공지된 변환 반응에 따라 일반식 (II-a)의 다른 화합물로 전환시키거나; 필요에 따라 일반식 (II-a)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, 반대로 일반식 (II-a)의 화합물의 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시키고; 필요에 따라 이들의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 8 항에서 청구한 일반식 (II)의 중간체 화합물을 제조하는 방법:상기 반응식에서,래디칼 X, R1, R2, R3, R4및 -A-는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
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