KR20000049195A

KR20000049195A - 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물 및 이의ｌ-타르타르산염의 제조방법

Info

Publication number: KR20000049195A
Application number: KR1019990703293A
Authority: KR
Inventors: 오브리언마이클; 레옹파트릭; 라르죠드니; 파워즈매튜; 듀랑티에리
Original assignee: 오흘러 로스 제이.; 롱-프랑 로러 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1996-10-16
Filing date: 1997-10-15
Publication date: 2000-07-25
Also published as: NO991800L; EP0934268A1; EA200100660A1; HK1022475A1; AU721965B2; EA002438B1; CN1233239A; HUP9903583A2; EP0934268A4; PL332827A1; CN1094927C; CZ291387B6; US5886192A; NO20051757L; CA2268652A1; BG64701B1; WO1998016510A1; NO320332B1; EA199900382A1; AP942A

Abstract

본 발명에 따르는 방법은 다음 화학식 III 또는 III'의 비사이클로[2.2.1]헵텐 화합물을, 약 0.1 내지 약 5mol%의 금속 오스메이트 화합물 또는 약 0.06 내지 약 0.07mol%의 사산화오스뮴 및 사산화오스뮴을 재생할 수 있는 산화제의 존재하에 비스하이드록시화함을 포함하는, 화학식 I 및 I'의 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1.]헵탄 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 I

화학식 I'

화학식 III

화학식 III'

상기식에서,

*는 R 키랄성을 나타내고,

*'는 S 키랄성을 나타내며,

R은 수소, 또는 각각 다음 화학식 II 또는 II'의 그룹을 나타낸다.

화학식 II

화학식 II'

상기식에서,

R₁은 알킬이고,

Ar은 임의로 치환된 아릴이다.

본 발명은 또한 R이 화학식 II의 그룹인 화학식 I의 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체를 L-타르타르산으로 처리하는 방법과 이에 따른 L-타르타르산염 생성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체를 산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화 반응에 사용함으로써, 이의 디하이드록시 잔기를 이소프로판올 중에서 보호한다. 또한, 본 발명은 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 O-보호된 유도체를 약 0.01 내지 약 1mol%의 RuO₂또는 이의 수화물의 존재하에 약 3당량의 산화제로 산화시켜 에난티오머 과량이 약 95% 이상인 락탐 화합물을 생성시키는 방법에 관한 것이기도 하다.

Description

2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물 및 이의 Ｌ-타르타르산염의 제조방법{Process for preparing 2-azadihydroxybicyclo[2.2.1]heptane compounds and the L-tartaric acid salt of the compound}

본원은 1996년 5월 30일자로 출원된 미국 특허원 제08/655,395호의 일부연속출원이고, 이는 다시 1995년 6월 7일자로 출원된 미국 특허원 제08/476,156호의 일부연속출원이다.

발명의 분야

본 발명은 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L-타르타르산염 및 이의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 비스 O-보호 방법 및 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 유도체를 상응하는 락탐 화합물로 산화시키는 방법에 관한 것이다.

미국 특허 제5,284,769호에서는 본 발명에 따라 제조된 락탐 화합물을 포함하여, 락탐 화합물을 약제학적 활성 제제의 제조에 유용한 신톤(synthon)로서 기술하고 있다. 문헌[J. Chen et al., Tet, Lett., 30 5543 (1989)]에는 본 발명에 따라 제조된 락탐 화합물을 포함하여, 락탐 화합물을 아데노신 효능제로서 활성이 있는 화합물의 제조에 사용한다고 기술하고 있다.

보고된 개발사항

문헌[C.K.F. Chui, Syn. Comm., 26(3), 577(1996)]에는 화학식 i 및 ii의 비사이클로헵텐아민 화합물의 부분입체이성체 혼합물의, L-디벤조일 타르타르산을 사용하는, 즉 분별 결정화에 의해 분할하는 것이 기술되어 있다.

츄(Chui)의 문헌에는 부분입체이성체 혼합물의 비스하이드록시화 생성물의 분할 방법이 기술되어 있지 않다.

문헌[S.J.C.Taylor et al., Tetrahedron: Asymmetry, 4(6), 1117 (1993)]에서는 화학식 iii의 락탐을 효소 분할하여 화학식 iv 및 v의 에난티오머를 수득하는 것을 기술하고 있다.

에스. 제이. 씨. 테일러(S. J. C. Taylor) 등은 화학식 iii의 락탐의 비스하이드록시화 생성물을 분할하는 어떠한 방법도 기술하지 않았다.

미국 특허 제5,284,769호에는 화학식 vi의 락탐을 효소 분할하여 락탐의 에난티오머를 수득하는 것을 기술하고 있다.

미국 특허 제5,284,769호에는 화학식 vi의 락탐의 비스하이드록시화 생성물을 분할하는 어떠한 방법도 기술되어 있지 않다.

발명의 요지

본 발명에 따르는 방법은 다음 화학식 III 또는 III'의 비사이클로[2.2.1]헵텐 화합물을 약 0.1 내지 약 5mol%의 금속 오스메이트 화합물 또는 약 0.06 내지 약 0.07mol%의 사산화오스뮴과 사산화오스뮴을 재생할 수 있는 산화제의 존재하에 비스하이드록시화함을 포함하는, 화학식 I 및 I'의 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

*는 R 키랄성을 나타내고,

*'는 S 키랄성을 나타내며,

상기식에서,

R₁은 알킬이고,

Ar은 임의로 치환된 아릴이다.

본 발명은 또한 R이 화학식 II의 그룹인 화학식 I의 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체를 L-타르타르산으로 처리하는 방법과 이에 따른 L-타르타르산염 생성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체 또는 이의 염을 산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화 반응에 사용함으로써 이의 디하이드록시 잔기를 이소프로판올 중에서 보호하는 것에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 비스 O-보호된 유도체를 약 0.01 내지 약 1mol%의 RuO₂또는 이의 수화물의 존재하에 약 3당량의 산화제를 사용하여 상응하는 락탐 화합물로 산화시켜 약 95% 이상의 에난티오머 과량("ee")으로 락탐 화합물을 생성시키는 방법에 관한 것이다.

위에서 설명한 바와 같이, 또한 본 발명의 기술 전체에 걸쳐, 달리 지시하지 않는 한, 다음 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해된다.

"알킬"이란 탄소수 1 내지 약 4의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 3급-부틸이 포함된다.

"임의로 치환된 메틸렌"이란 -CH₂- 또는 수소원자가 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬 및 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 치환되거나, 동시에 치환되어 메틸렌의 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는 잔기를 의미한다.

"아릴"이란 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 α- 또는 β-나프틸을 의미한다. 치환된 아릴은 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로, 알킬, 알콕시 및 니트로를 포함하는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 치환된다.

"알콕시"란 알킬 그룹이 상기 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시 및 3급-부톡시가 포함된다.

"사이클로알킬"이란 탄소수 약 5 내지 약 6의 지환족 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로헥실이다.

"아실"이란 알킬 그룹이 상기 기술한 바와 같은 알킬-CO- 그룹을 의미한다. 아실 그룹의 예에는 아세틸 및 프로파노일이 포함된다.

"아로일"이란 아릴 그룹이 상기 기술한 바와 같은 아릴-CO- 그룹을 의미한다. 아로일 그룹의 예는 벤조일이다.

"할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 플루오로 및 클로로가 바람직하다.

"사산화오스뮴을 재생할 수 있는 산화제"란 금속 오스메이트의 오스뮴(Os⁺⁶)을 사산화오스뮴(Os⁺⁸)으로 산화시키거나 비스하이드록시화를 수행시에 환원된 사산화오스뮴을 사산화오스뮴(Os⁺⁸)으로 재산화시키는 산화제를 의미한다. 사산화오스뮴을 재생할 수 있는 산화제의 예에는 N-메틸모르폴린 옥사이드 또는 트리에틸아민 옥사이드 또는 페리시안화칼륨(K₃FeCN₆)이 포함되며, N-메틸모르폴린 옥사이드가 바람직하다.

"금속 오스메이트"란 Mⁿ⁺(여기서, n은 1 또는 2이다)의 금속 양이온 및 오스뮴 옥사이드 음이온 착체[OsO₄]^-2로부터 형성된 염 화합물 또는 이의 수화물을 의미한다. 바람직한 금속 오스메이트는 나트륨, 칼륨, 루비듐, 세슘, 칼슘 및 바륨 오스메이트를 포함하는 알칼리 또는 알칼리 토금속 오스메이트이며, K₂OsO₄ㆍ2H₂O가 더욱 바람직하다. 금속 오스메이트의 제조에 유용한 방법의 예가 문헌에 기술되어 있다[참조:B. N. Ivanov-Emin et al., Zh. Neorg. Khim. 31(5) 1238 (1986), H. C. Jewiss, J.C.S. Dalton Trans. 199 (1985), B.N. Ivanov-Emin et al., Zh. Neorg. Khim. 29(4) 1241 (1984), B.N. Ivanov-Emin et al., Zh. Neorg. Khim. 28(5) 1246 (1983)].

"이의 염"이란 염기성 잔기를 갖는 화합물을 산으로 중화시켜 형성된 상응하는 산 부가염을 의미한다. 산 부가염을 제조하는 데에 사용할 수 있는 산은 바람직하게는 유리 염기와 결합하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 음이온이 환자에게 무독성이며, 산 부가염의 후속적인 사용이 염의 계속적 화학 반응성을 억제하지 않도록 하는 염을 생성하는 산을 포함한다. 산 부가염은, 예를 들어, 알칼리와 같은 염기로 처리하여 염기 화합물을 재생시키기 위한, 정제 및/또는 확인하기 위한, 또는 이온 교환 방법에 의해 다른 산 부가염 형태로 상호전환하기 위한 공급원으로서 유용하다. 산 부가염의 예에는 다음 산을 포함하는 것이 포함된다: 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 무기산; 및 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 말론산, 석신산, 2,3-디메톡시석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산 및 퀴닌산 등과 같은 유기산.

바람직한 양태

본 발명에 따르는 비스하이드록시화 방법에 특정한 양태는 R이 화학식 II 또는 II'의 그룹인 것이다.

본 발명에 따르는 비스하이드록시화 방법에 바람직한 양태는 R₁이 메틸 또는 에틸이고, Ar이, 치환되는 경우, 하나 이상의 메틸 또는 메톡시로 임의로 치환된 페닐인 것이다.

본 발명에 따르는 비스하이드록시화에 더욱 바람직한 양태는 R₁이 메틸이고, Ar이 페닐인 것이다.

비스하이드록시화의 수행에 바람직한 양태는 사산화오스뮴을 약 0.06 내지 약 0.07mol%, 더욱 바람직하게는 약 0.06mol% 사용한다.

비스하이드록시화의 수행에 바람직한 다른 양태는 금속 오스메이트를 약 0.1 내지 약 5mol%, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.5mol% 사용한다.

또한, 비스하이드록시화의 수행에 바람직한 또 다른 양태는 금속 오스메이트로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 오스메이트를, 더욱 바람직하게는 K₂OsO₄ㆍ2H₂O를 사용한다.

본 발명에 따르는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L- 타르타르산염, 즉 화학식의 제조에 특정한 양태는 R이 화학식 II의 그룹인 것이다.

본 발명에 따르는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L- 타르타르산염의 제조에 바람직한 양태는 R₁이 메틸이고, Ar이 페닐인 것이다.

본 발명에 따르는 다른 특정한 양태는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L-타르타르산염을 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1S) 부분입체이성체의 존재하에 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 상태로 제조하기 위한 것이다.

본 발명에 따르는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L-타르타르산염의 제조에 바람직한 양태는 수성-유기 용매 혼합물 중에서 제조하는 것이다.

본 발명에 따르는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L-타르타르산염의 제조에 더욱 바람직한 양태는 유기 용매가 이소프로판올(IPA)인 것이다.

본 발명에 따르는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L- 타르타르산염의 제조에 더욱 더 바람직한 양태는 용적비가 약 30:70 내지 약 15:85, 더욱 바람직하게는 약 25:75인 수성-IPA 용매 혼합물 중에서 제조하는 것이다.

본 발명에 따르는 산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화 반응 방법에 특정한 양태는 화학식 V의 화합물을 IPA 중에서 본원에 기술된 바와 같은 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체 또는 이의 염으로 산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화함을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R은 위에서 정의한 바와 같고,

R_3'및 R_3"는 수소, 알킬 또는 페닐이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,

R_4'및 R_4"는 알콕시이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐을 형성한다.

산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화 반응에 바람직한 양태는 R_4'및 R_4"가 메톡시이고, R_3'및 R_3"가 메틸인 것이다.

산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화 반응에 바람직한 다른 양태는 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 산 촉진시키는 것이다.

산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화 반응에 또 다른 바람직한 양태는 R이 화학식 II의 그룹인 것이다.

산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화 반응에 더욱 바람직한 양태는 R₁이 메틸이고, Ar이 페닐인 것이다.

산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화 반응에 또 다른 바람직한 양태는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체가 이의 L- 타르타르산염 형태로 존재하는 것이다.

본 발명에 따르는 락탐 제조방법의 특정한 양태는 화학식 VII의 비스 O-보호된 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체를 약 0.1 내지 약 1mol%의 RuO₂또는 이의 수화물의 존재하에 약 3당량의 산화제로 산화시켜 에난티오머 과량(ee)이 약 95% 이상인 락탐 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 VI의 락탐 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R'₁및 R"₁은 독립적으로 아실 또는 아로일이거나, 이들이 함께 임의로 치환된 메틸렌을 형성하고,

G₁은 수소 또는 아미노 보호 그룹이다.

락탐 제조방법에 바람직한 양태는 RuO₂가 약 0.5mol%로 존재하는 것이다.

락탐 제조방법에 바람직한 다른 양태는 락탐 화합물이 약 99% 이상의 에난티오머 과량(ee)으로 생성되는 것이다.

제조방법에 대한 일반적인 파라미터는 앞에서 및 다음에 기술한 바와 같다.

일반적으로, 비스하이드록시화는 문헌[참조;V. VanRheenen et al., Tetrahedron Letters, Vol. 23, 1973-1976(1976)]에 기술된 조건하에 수행한다. 산화제는 엑소 형태로 비스하이드록시화시켜야 한다. 더욱 특히, 산화는 과망간산칼륨 또는 사산화오스뮴 또는 금속 오스메이트를 사용하여 N-메틸모르폴린 옥사이드 또는 트리에틸아민 옥사이드 또는 페리시안화칼륨(K₃FeCN₆)의 존재하에 수행할 수 있다.

본 발명에 따라서 사산화오스뮴을 촉매량으로 사용하여 생성물 중의 오스뮴 잔류물 보다 효과적으로 조절한다. 오스뮴을 사용하는 반응은 약 0.06 내지 약 0.1mol% 사용하여 수행할 수 있으며, 이는 각각 약 21 내지 약 5시간이 소요된다. 반응은 바람직하게는 사산화오스뮴을 약 0.06mol% 사용하여 수행한다. 산화반응은 물-3급-부탄올 또는 물-아세톤, 더욱 바람직하게는 물-아세톤과 같은 수성-유기 용매 매질 중에서 수행할 수 있다. 3급-부틸 메틸 에테르 또는 디-이소-프로필 에테르와 같은 에테르 용매는 산화반응이 물-아세톤 용매 매질 중에서 수행되는 경우 추가로 존재할 수 있다. 에테르:아세톤:물 용매 혼합물의 용량의 바람직한 범위는 에테르/아세톤 약 1.9:16.7:1 내지 약 11.1:7.4:1이고; 더욱 바람직하게는 11.1:16.7:1 내지 16.7:16.7:1이다.

비스하이드록시화는 또한 화학식 I 및 I'의 부분입체이성체 혼합물에 대해 동일한 방법으로, 즉 비스하이드록시화를 수행하기 전에 분리하지 않고 수행할 수 있다.

R이 화학식 II의 그룹인 화학식 I의 (1R) 부분입체이성체는 광학 활성 유기산의 염으로서, 더욱 특히 화학식 I 및 I'의 부분입체이성체 화합물의 혼합물로부터 이러한 광학 활성 유기산을 사용하는 부분입체-선택적인 결정화에 의해 분리될 수 있다. 한가지 유용한 광학 활성 유기산은 L-디메톡시석신산이다. L-디메톡시석신산을 사용하는 염 형성은 케톤 또는 지방족 알콜과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행하고, 특히 IPA가 유리하다. 본 발명에 따라서, L-타르타르산은 다른 유용한 광학 활성 유기산이다. L-타르타르산을 사용하는 염 형성은 유기 용매가 IPA와 같은 지방족 알콜인 수성-유기 용매 혼합물과 같은 용매 중에서 수행한다. L-타르타르산을 사용함으로써 수율 및 목적하는 화학식 I의 부분입체이성체의 에난티오머 순도가 개선된다.

R이 수소 또는 화학식 II의 그룹인 화학식 I의 화합물의 디하이드록시 잔기는 에스테르 또는 아세탈/케탈 형태로 보호되어 화학식 VIII의 생성물을 생성할 수 있다.

상기식에서,

R은 수소 또는 화학식 II의 그룹이고,

R'₁및 R"₁는 위에서 정의한 바와 같다.

일반적으로, 하이드록시 그룹의 보호는 에스테르화 또는 아세탈화/케탈화 조건하에 달성된다. 예를 들어, 에스테르화는 아세트산 또는 프로피온산과 같은 아실 함유 그룹을 방향족 탄화수소, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 p-톨루엔설폰산의 존재하에 반응시키고, 물이 생기는 대로 점차로, 예를 들어, 공비 분리시킴으로써 수행한다. 예를 들어, 아세탈화/케탈화는 가능하게는 케탈 형태의 알데히드 또는 케톤을, 지방족 알콜, 예를 들어 IPA, 방향족 탄화수소(예; 벤젠 또는 톨루엔) 또는 에테르(예: 3급-부틸 메틸 에테르 또는 디-이소-프로필 에테르)와 같은 유기 용매 중에서 TFA와 같은 산의 존재하에 약 50℃ 내지 대략 반응 혼합물의 비점에서 반응시켜 수행한다. 에테르 용매를 사용하는 경우, 아세트산이 또한 존재하여 물로 추출가능한 화학식 IV의 화합물의 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 따라 바람직한 케탈화 매질은 2,2-디메톡시프로판, TFA 및 IPA의 사용을 포함하여 생성물의 수율 및 에난티오머 과량을 개선시킨다. 반응은 약 70℃에서 수행한다.

R이 화학식 II의 그룹인 화학식 VIII의 생성물은 가수소분해에 의해 R이 수소인 화학식 VIII의 생성물로 변환시킬 수 있다. 일반적으로, 가수소분해는 수소에 의해, 임의로 가압하여, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 IPA와 같은 유기 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 약 0 내지 50℃에서 수행한다. R이 수소인 화학식 VIII의 생성물은 또한 R이 화학식 II의 그룹인 화학식 IV의 화합물의 염에 대해서와 동일한 가수소분해 시약 및 조건을 사용하여 생성된다.

R이 수소인 화학식 VIII의 생성물은 적합한 보호 그룹을 선택적으로 도입함으로써 화학식 IX의 생성물로 변환시킬 수 있다.

상기식에서,

R'₁및 R"₁는 위에서 정의한 바와 같고,

G₂는 아미노 보호 그룹이다.

보호 그룹은 나중에 선택적으로 제거할 수 있는 그룹으로부터 선택한다. 이들 보호 그룹은 특히 매우 적합한 다음을 포함한다: 3급-부톡시카보닐, 클로로아세틸, 메톡시메틸, 트리클로로-2,2,2-에톡시카보닐, 3급-부틸, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리알킬실릴, 알릴옥시카보닐 및 벤질옥시카보닐 그룹이며, 여기서 페닐 환은 할로, 알킬 또는 알콕시로 임의로 치환된다. 특히 매우 적합한 보호 그룹 중에서 하나는 문헌에 기술된 것을 언급할 수 있다[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuis, "Protecting Groups in Organic Synthesis," Chapter 7, 2nd edition, John Wiley & Sons (1991)]. 3급-부톡시카보닐 그룹이 특히 중요하다.

G₂가 3급-부톡시카보닐인 화학식 IX의 생성물은 R이 화학식 II의 그룹인 화학식 VIII의 생성물로부터 동시 가수소분해 및 3급-부톡시카보닐화에 의해 직접 수득할 수 있다.

예를 들어, 반응은 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 및 디-3급-부틸 디카보네이트를 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 IPA와 같은 유기 용매 중에서 약 0 내지 약 50℃에서 R이 화학식 II의 그룹인 화학식 VIII의 생성물과 동시에 반응시켜 수행한다. R'₁및 R"₁가 함께 임의로 치환된 메틸렌을 형성하는 반응이 특히 유용하다.

또한, G₂가 3급-부톡시카보닐인 화학식 IX의 생성물은 우선 화학식 II의 그룹을 가수소분해적으로 제거하여 R이 수소인 상응하는 생성물을 수득하고, 둘째로 이 생성물을 3급-부톡시카보닐화시켜 R이 화학식 II의 그룹인 화학식 VIII의 생성물로부터 2 단계로 수득할 수 있다. 가수소분해적 제거는 상기한 바와 같이 수행하고, 3급-부톡시카보닐화는 물 중에서 알칼리 조건하에 (Boc)₂O를 사용하여 수행한다.

다음에 화학식 IX의 생성물은 화학식 X의 생성물로 산화시킨다.

상기식에서,

R'₁, R"₁및 G₂는 위에서 정의한 바와 같다.

일반적으로, 산화반응은, RuO₂또는 RuCl₃와 같은 전구체로부터 동일 반응계내에서 과요오드산나트륨과 같은 과요오드산염, 차아염소산염 또는 차아브롬산나트륨과 같은 하이포할라이트 또는 브롬산나트륨과 같은 브롬산염 또는 N-메틸모르폴린 옥사이드 또는 트리에틸아민 옥사이드와 같은 유기 3급 아민 옥사이드로부터 선택된 산화제의 존재하에 임의로 재생할 수 있는 산화루테늄(RuO₄)에 의해 수행한다. 반응은 물 또는 균질 또는 불균질 수성-유기 매질, 예를 들어, 물-EtOAc 혼합물과 같은 용매 중에서 수행한다.

산화반응은 또한 차아염소산나트륨을 단독으로 또는 과망간산칼륨 또는 텅스텐산나트륨을 사용하여 차아염소산나트륨, 과산화수소 또는 알킬 하이드로퍼옥사이드의 존재하에 수행할 수 있다.

화학식 X의 생성물은 또한 R이 수소인 화학식 VIII의 생성물을 상기한 바와 같은 조건하에 산화시킨 다음, 화학식 XI의 락탐의 질소원자를 상기한 바와 같은 보호 그룹에 의해 보호하여 수득할 수 있다.

상기식에서,

R'₁및 R"₁은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 X 및 XI의 생성물은 화학식 XII의 탄소당(carbosugar)의 제조에 특히 유용하다.

상기식에서,

R₂는 카복시, 알콕시카보닐, N-알킬아미노카보닐, 하이드록시메틸 또는 알콕시메틸이고,

R' 및 R"는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 아실 또는 아로일이거나, R'₁및 R"₁는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬 및 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 탄소원자가 임의로 치환된, 임의로 치환된 메틸렌 그룹을 형성하거나, 2개의 알킬 그룹이 함께 사이클로알킬을 형성할 수 있고,

G₁은 수소 또는 아미노 작용기에 대한 보호 그룹 G₂이다.

더욱 특히, R₂는 에틸아미노카보닐 그룹 또는 하이드록시메틸 그룹이고, R' 및 R"는 함께 이소프로필리덴 그룹을 형성한다.

화학식 X의 생성물은 도입되는 치환체 R₂의 특성에 적합한 조건하에 화학식 XII의 생성물로 변환시킬 수 있다.

R₂가 카복시인 화학식 XII의 생성물은 NaOH와 같은 무기 염기를 화학식 X의 생성물과 반응시킨 다음, 보호 그룹 G₂를 수소로 치환하고, 임의로 그룹 R'₁및 R"₁를 수소로 치환시켜 제조할 수 있다.

R₂가 카복시인 화학식 XII의 생성물은 화학식 X의 보호 그룹 G₂를 수소원자로 치환시킨 다음, 탄산나트륨과 같은 무기 염기로 처리하고, 임의로 라디칼 R'₁및 R"₁를 수소로 치환시켜 수득할 수 있다.

R₂가 알콕시카보닐인 화학식 XII의 생성물은 알칼리 금속 알콕사이드와 화학식 X의 생성물을 반응시킨 다음, 보호 그룹 G₂를 수소로 치환하고, 임의로 그룹 R'₁및 R"₁를 수소로 치환시켜 제조할 수 있다.

R₂가 알콕시카보닐인 화학식 XII의 생성물은 화학식 X의 생성물의 보호 그룹 G₂를 수소로 치환시킨 다음, 알칼리 금속 알콕사이드를 작용시키고, 임의로 라디칼 R'₁및 R"₁를 수소로 치환시켜 수득할 수 있다.

R₂가 N-알킬아미노카보닐인 화학식 XII의 생성물은 알킬아민을 화학식 X의 생성물과 반응시킨 다음, 보호 그룹 G₂를 수소로 치환하고, 임의로 그룹 R'₁및 R"₁를 수소로 치환시켜 제조할 수 있다.

R₂가 N-알킬아미노카보닐인 화학식 XII의 생성물은 화학식 X의 생성물의 보호 그룹 G₂를 수소로 치환시킨 다음, 알킬아민을 작용시키고, 임의로 라디칼 R'₁및 R"₁를 수소로 치환시켜 수득할 수 있다.

R₂가 하이드록시메틸 그룹인 화학식 XII의 생성물은 수소화붕소, 예를 들어, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨과 같은 환원제를 화학식 X의 생성물과 반응시킨 다음, 보호 그룹 G₂를 수소로 치환하고, 임의로 R'₁및 R"₁를 수소로 치환시켜 제조할 수 있다.

R₂가 하이드록시메틸 라디칼인 화학식 XII의 생성물은 화학식 X의 생성물의 보호 그룹 G₂를 수소 원자로 치환시킨 다음, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨과 같은 환원제를 작용시키고, 임의로 라디칼 R'₁및 R"₁를 수소로 치환시켜 수득할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 분리에 기술된 것과 반대 배위의 광학 활성 유기산을 사용하여 화학식 I'의 화합물의 (1S) 부분입체이성체를 분리함을 포함한다. 본 발명에 따라서, 화학식 I'의 (1S) 부분입체이성체는 이들 화학식의 (1R) 부분입체이성체 화합물의 제조에 사용되는 방법을 사용하여 화학식 IV, VI, VII, VIII, IX 및 X의 화합물의 상응하는 (1S) 부분입체이성체로 전환시킬 수 있다.

출발 물질 및 중간체는 본원 또는 공지된 방법을 적용하여 제조한다.

화학식 XIII 및 XIII'의 화합물은 문헌에 기술된 조건하에 작용하는 염 형태, 바람직하게는 HCl과 같은 무기산과의 염 형태의 화학식및의 호모키랄 아민의 혼합물, 포름알데히드 및 사이클로펜타디엔 과의 딜스-알더 반응에 의해 수득할 수 있다[참조: S.D. Larsen and P.A. Grieco, J. Amer, Chem. Soc., Vol. 107, 1768-1769(1985)].

상기식에서,

*, *', R₁및 Ar은 위에서 정의한 바와 같다.

이 방법은 두가지 부분입체이성체의 혼합물을 생성한다. 부분입체이성체는 문헌에 기술된 바와 같이 L-디벤조일 타르타르산을 사용하여 분리할 수 있다[참조: C. K. F. Chiu in Syn. Comm., 26(3), 577 (19960].

R이 수소인 화학식 III 및 III'의 화합물은 화학식 XIII 및 XIII'의 화합물을 2단계 과정에 의해 가수소분해하여 수득할 수 있다. 우선 화합물을 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc) 클로라이드 또는 β-(트리메틸실릴)에톡시카보닐(Teoc) 클로라이드로 처리하여 상응하는 Troc 또는 Teoc 유도체(카바메이트)를 수득한 다음, 에탄올과 같은 알콜성 용매 중에서 가열하면서 Zn으로 처리하거나, 또는 아세트산과 같은 유기산 용매 중에서 실온에서 Zn으로 처리한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물의 제조를 예시하는 하기 예시적 실시예에 의해 예시되지만 이로써 제한되지는 않는다.

핵자기 공명(NMR) 스펙트럼에서 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 ppm으로 나타낸다. 약어는 다음 의미이다: s=단일선; d=이중선; t=삼중선; m=다중선; dd=이중선의 이중선; ddd=이중선의 이중선의 이중선; dt=삼중선의 이중선; b=광폭.

실시예 1a

2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔의 제조

2ℓ들이 반응기에 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 255g및 물 300㎖를 채운다. 현탁액을 -5℃로 냉각시키고 물 100㎖ 중의 진한 염산 185㎖의 용액을 1시간에 걸쳐 교반하면서 가한다. 혼합물의 pH를 5 내지 6.5로 조정한다. 30분간 계속 교반한 다음, 37% 포름알데히드 용액 242㎖를 도입한다. 추가로 40분간 교반한 후, 사이클로펜타디엔(약 270㎖)를 반응 혼합물로 직접 증류한다. 생성된 혼합물을 밤새 -5℃에서 격렬하게 교반한다. 반응의 완결은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정한다. 생성된 2개의 층을 분리하고 수성 층을 헵탄 250㎖로 세척한 후, 50% 수산화나트륨 용액 168㎖와 분쇄된 얼음을 사용하여 pH 11로 염기화한다. 다음에 유기 혼합물을 2 x 500㎖ 및 2 x 300㎖의 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 냉수 200㎖로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액 200㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한다. 투명한 여액을 회전 증발시킴으로써 농축시켜 황색 오일인 2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 408.4g(97.4%)을 목적하는 이성체를 우세하게 77.1:22.9의 부분입체이성체비로 수득한다.

¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.35(d, 2H), 1.46(d, 1H), 1.62(d, 1H), 2.89(d, 1H), 3.05(m, 1H), 4.13(s, 1H), 6.11(d, 1H), 6.32(m, 1H), 7.26(d, 2H), 7.33(d, 2H); MS(EI, 70eV) m/z(상대강도): 199(M+, 70)

실시예 1b

2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔의 제조

냉각 장치 및 교반 시스템이 장착된 250㎖들이 3구 플라스크에 36% 염산(W/V) 17㎖를 가함으로써 pH가 6.1로 조정된 물 60㎖ 중의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 20g(165mmol)로 이루어진 용액을 아르곤 대기하에 도입한다. 5℃로 냉각한 후, 37%(W/V) 수성 포름알데히드 용액 20㎖를 가한다. 용액을 5분간 5℃에서 교반한 다음, 사이클로펜타디엔 21.8g(330mmol)을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 -5 내지 0℃에서 교반한다. 수성 상을 경사여과한 다음, 펜탄 50㎖로 세척한다. 진한 수산화나트륨을 가하여 pH 8로 중화시킨다. 다음에, 각각 EtOAc 70㎖로 2회 추출한다. 수성 상의 pH는 진한 NaOH를 가하여 11로 조정한 다음, 각각 EtOAc 70㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 합한 다음, 물 50㎖로 2회 추출하고, Na₂SO₄로 건조시킨다. 감압하에 여과하고 농축 건조한 후, 생성물은 담황색 오일 형태의 2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 33.1g이다.

실시예 2

5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄의 제조

3급-부탄올 220㎖ 중의 2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 20g(75.34mmol)의 용액을 함유하는, 냉각 장치 및 교반 시스템이 장착된 500㎖들이 3구 플라스크에 물 32㎖ 중의 N-메틸모르폴린 옥사이드 12g을 약 25℃의 온도에서 가한 다음, 3급-부탄올 중의 사산화오스뮴(OsO₄)의 25%(W/V) 용액 6.3㎖를 서서히 가한다. 약 20℃의 온도에서 2시간 동안 계속 교반한 다음, 65℃에서 3시간 교반한다. 감압하에 3급-부탄올을 증발시킨 후, 잔사를 IPA 350㎖에 재용해시킨다. 감압하에 농축 건조시킨 후, 시스-5,6-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 24g이 오일 형태로 생성된다. 사이클로헥산으로 결정화함으로써 5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 14g이 생성되며, 이때 이성체 순도는 95%를 초과한다.

중수소클로로포름 중에서 측정된 NMR 스펙트럼은 다음 이동(d)을 나타낸다: 1.21(3H, d), 1.38(1H, d), 1.59(1H, d), 2.22(2H, m), 2.45(1H, dd), 2.95(1H, s), 3.99(1H, q), 3.78(1H, d), 3.90(1H, d), 7.28(5H, m).

실시예 3a

IPA 1㎖ 중의 5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 및 5S,6R-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄의 혼합물(78/22 몰비) 0.5mmol 및 L-디메톡시석신산 0.5mmol의 용액을 처음에 5℃에서 시작하여 25℃의 온도 범위에서 24시간 교반한다. 수득된 결정을 여과시켜 분리하고 건조시킨다. 이렇게 하여 에난티오머 과량이 97%인 5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 110mg을 수득한다.

5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 및 5S,6R-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄의 혼합물(78/22 몰비)은 다음 방법으로 수득할 수 있다:

3급-부탄올 70㎖ 중의 2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 7g(35mmol)의 용액을 함유하는, 냉각제 및 교반 시스템이 제공된 250㎖들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 약 25℃의 온도에서 물 11㎖ 중의 N-메틸모르폴린 옥사이드 4.12g을 가한 다음, 3급-부탄올 중의 사산화오스뮴(OsO₄)의 2.5% 용액(p/v) 360㎖를 서서히 가한다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 1시간 교반한 다음, 65℃에서 4시간 교반한다. 감압하에 3급-부탄올을 증발시킨 후, 잔사를 IPA 150㎖에 용해시킨다. 감압하에 건조될 때까지 농축시킨 후, 생성물 8.27g을 수득하며, 양성자 NMR 스펙트럼은 5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 및 5S,6R-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄의 혼합물(78/22 몰비)로 이루어진 것으로 나타난다.

실시예 3b

자기 교반기 및 냉각제가 제공된 50㎖들이 1구 둥근 바닥 플라스크에 2-(α-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 1g(5mmol), 디-이소-프로필 에테르 2.5㎖, 아세톤 2.5㎖, 58중량% 수성 N-메틸모르폴린 옥사이드 0.9㎖ 및 물 0.15㎖를 넣는다. 혼합물을 5분간 교반하고, 고형 K₂OsO₄ㆍ2H₂O 9mg을 한번에 넣고, 실온에서 25분간 계속 교반한다. 다음에 혼합물을 7.5시간 환류하에 교반한다. 이 시간 후에 HPLC는 산화 반응이 95% 완결됨을 나타낸다. 실온으로 냉각된 갈색 혼합물에 물 4㎖ 중의 아황산나트륨 630mg의 용액을 가한다. 2상 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 대부분의 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 디-이소-프로필 에테르 5㎖를 가한다. 수성 상을 경사여과하고 디-이소-프로필 에테르 5㎖씩으로 2회 재추출한다. 합한 유기 상을 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 여과하고 증발시켜 정치시에 침전되는 오일로서 5R,6S-디하이드록시-2-(α-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 1.04g(89%, 보정 수율=86%)을 수득한다. 생성물은¹H NMR(CDCl₃중)(N-메틸모르폴린 4mol% 및 출발 물질 0.6mol%를 함유한다)에 의해 95mol% 순수하다.

실시예 3c

5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 L-타르트레이트의 제조

2ℓ들이 반응기에 2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔 210g, 2-메틸-2-프로판 1,200㎖ 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 182㎖를 넣는다. 이 혼합물에 3급-부탄올 중의 사산화오스뮴의 2.5% 용액 8㎖를 적가한다. 질소하에 혼합물을 62℃로 격렬히 교반하면서 22시간 가열한다. 반응 혼합물을 60℃에서 회전 증발에 의해 농축시킨다. IPA 300㎖를 도입하고 용액을 다시 60℃로 농축시켜 5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 246g을 진갈색 시럽으로서 수득한다. 조 생성물을 40℃에서 75% IPA 1.8ℓ에 현탁시킨다. 현탁액에 L-타르타르산 158.2g을 격렬하게 교반하면서 가한다. 40℃에서 2.5시간 계속 교반한다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 75% IPA 500㎖ 및 IPA 200㎖로 세척한 다음, 70℃에서 진공하에 16시간 건조시켜 목적하는 L-타르타르산염 269.5g을 크림색 고체로서 수득한다(융점 143 내지 145℃, 부분입체이성체비 94.2:5.8).

¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.3(d, 3H), 2.5(m, 2H), 4.18(s, 2H), 7.36(t, 2H), 7.4(t, 2H); MS(EI, 70eV) m/z(상대강도): 233(M+, 13)

실시예 4a

5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄의 제조

톨루엔 130㎖ 중의 5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 18.4g(76mmol)의 용액을 함유하는, 냉각 장치 및 교반 시스템이 장착된 500㎖들이 3구 플라스크에 2,2-디메톡시프로판 31.7g(304mmol)을 가한 다음, TFA 13g(114 mmol)을 서서히 가한다. 혼합물을 4시간 10분 동안 65℃에서 가열한다. 30℃로 냉각시키고 회전 증발기에서 농축시켜 톨루엔, 과량의 2,2-디메톡시프로판 및 TFA 일부를 제거한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 2N NaOH 100㎖를 가하여 중화시킨다. 경사여과 후, 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 탈색탄(30g)으로 디클로로메탄의 비점에서 30분간 처리하고, 클라셀^R(Clarcel^R)을 통해 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 18.8g이 수득되며, 이의 구조는 중수소클로로포름 중에서 측정하는 양성자 NMR 스펙트럼에 의해 확인되고, 다음 이동(d)을 나타낸다: 1.22(3H, d), 1.23(6H, s), 1.31(1H, d), 1.57(1H, d), 2.08(1H, d), 2.34(1H, 광폭 s), 2.45(1H, dd), 3.06(1H, s), 3.40(1H, q), 4.09(1H, d), 4.19(1H, d), 7.26(5H, m)

실시예 4b

열전쌍, 오버헤드 교반기 및 컨덴서가 장착된 2ℓ들이 4구 재킷 원통형 반응기에 5R,6S-디하이드록시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 L-타르트레이트 223g을 가한 다음, IPA 1200㎖를 가한다. 교반하기 시작하고 플라스크에 2,2-디메톡시프로판 286㎖ 및 TFA 44.6㎖를 넣는다. 현탁액을 고체가 용해될 때까지 72℃로 가열한다. 5시간 후 반응물을 65℃로 냉각시키고 내용물을 3ℓ 둥근 바닥 플라스크로 옮긴다. 약 1100㎖의 용매를 48℃에서 124mbar 진공하에 제거한다. 원래의 2ℓ들이 4구 재킷 원통형 반응기에 2M NaOH 1.2ℓ를 25℃에서 교반하면서 가한다. NaOH 용액에 상기한 증류에 의한 잔사(약 700㎖의 용액)를 도입한다. 갈색 용액을 25℃로 40분에 걸쳐 냉각시킨다. 고체가 용액으로부터 28℃에서 침전되기 시작한다. 현탁액을 수시간 교반한 후, 왓트만(Whatman) 1번 여과지가 고정된 11cm 비흐너(Buchner) 펜넬로 여과한다. 여과 케이크를 물 300㎖로 세척한다. 회백색 고체를 물에서 13시간 슬러리화하고, 재여과하고, 수세하고, 자연 건조시킨다. 다음에, 고체를 50℃에서 진공 건조시켜 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 112g을 백색 고체로서 수득하며, 이는 HPLC에 따르면 부분입체이성체적으로 순수하다.

¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.28(s, 3H), 1.27(d, 3H), 1.39(s, 3H), 1.63(d, 1H), 2.27(d, 1H), 2.4(d, 1H), 2.51(dd, 1H), 3.12(s, 1H), 3.46(q, 1H), 4.2(dd, 2H), 7.28(m, 5H); MS(EI, 70eV) m/z(상대강도): 273(M+, 8.4)

실시예 5a

5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄의 제조

교반 시스템이 장착된 250㎖들이 3구 플라스크에서 5% 탄소상 팔라듐 0.5g, 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 5g, 디-3급-부틸 디카보네이트 3.98g 및 메탄올 36㎖를 혼합한다. 장치를 아르곤으로 퍼징한 다음, 수소로 퍼징하고, 수소 대기하에 25℃에서 둔다. 수소로 15분마다 퍼징하여 형성된 이산화탄소를 제거함으로써 5시간 동안 반응을 계속시킨다.

클라셀^R을 통해 여과하고 감압하에 농축 건조시켜 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 4.84g을 수득하며,이의 구조는 디메틸 설폭사이드-d6 중에서 측정하는 NMR 스펙트럼에 의해 확인되고, 다음 화학적 이동(d)을 나타낸다: 1.16(s, 3H), 1.28(S, 3H), 1.32(s, 1H), 1.34(s, 3H), 1.65(d, 1H), 2.38(m, 1H), 2.65(d, 1H), 2.99(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.94(d, 1H), 4.16(d, 1H).

실시예 5b

열전쌍, 오버헤드 교반기, 가스 블래더 및 질소 및 수소 유입구용 셉텀(septum)이 장착된 2ℓ들이 4구 재킷 원통형 반응기에 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(a-S-메틸벤질)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 140g, 10% Pd/C 13.4g 및 메탄올 900㎖를 계속해서 넣는다. 교반된 현탁액을 질소로 10분간 스파징한 다음, 수소로 25℃에서 10분간 스파징한다. 이 과정을 30분마다 반복하고 반응을 TLC(실리카 겔, EtOAc, 요오드로 발색)로 모니터링 한다. TLC에 따르면 3시간 후 반응이 50% 완결된다. 이러한 일부 환원된 용액에 디-3급-부틸디카복실레이트 56g을 10분에 걸쳐 가한 다음, 상기한 바와 같이 질소/수소로 스파징한다. 30분마다 디-3급-부틸디카복실레이트 10g을 추가로 가한 다음, 디-3급-부틸디카복실레이트 112g 전량을 가할 때까지 질소/수소로 스파징한다(56g+10g 투입량). 반응 혼합물을 밤새 25℃에서 교반한다. Pd/C 현탁액을 54번 여과지가 고정된 9cm 비흐너 펜넬 및 5g의 셀라이트 상으로 여과시키고, 반응기 및 여과 케이크를 메탄올 100㎖로 세척한다. 여액을 2ℓ들이 1구 둥근 바닥 플라스크에 놓고, 용매 750㎖를 40℃ 및 105mbar에서 제거한다(담황색 용액 약 250㎖가 잔류). 원래의 반응 용기에 10℃로 냉각된 물 1ℓ를 넣는다. 상기 증류로부터의 황색 잔사를 실제로 한번에 냉수에 가한다. 용액으로부터 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 백색 고체로 수득한다. 슬러리를 6℃에서 30분간 교반한 후, 여과하고 수세한다. 생성된 백색 고체를 60℃에서 진공 건조시켜 키랄 HPLC에 따르면 에난티오머적으로 순수한 백색 고체 129.6g을 수득한다.

¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ 1.28(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.87(d, 1H), 2.53(s, 1H), 2.82(d, 1H), 3.17(dd, 1H), 4.09(m, 2H); MS(FAB-LRP) m/z(상대강도): 270((M+H)+, 9.4).

실시예 6a

5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온의 제조

30㎖들이 튜브에 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 270mg(1mmol) 및 RuO₂ㆍH₂O 40mg(0.3당량)을 넣는다. EtOAc 10㎖ 및 물 720mg(40당량)을 가한다. 다음에, 퍼요오드산나트륨 2.14g(10당량)을 가하고, 튜브를 용봉한다. 50℃에서 16시간 계속 교반한다. 반응 혼합물을 클라셀^R을 통해 여과한 다음, 각각 EtOAc 20㎖씩으로 2회 추출한다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시킨다. 여과하고 감압하에 농축 건조시킨 후, 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 68% 및 출발 물질 32%를 함유하는 고체 245mg을 수득한다. 수득된 생성물의 구조는 디메틸 설폭사이드-d6 중에서 측정하는 NMR 스펙트럼에 의해 확인되고, 다음 화학적 이동(d)을 나타낸다: 1.38(9H, s), 1.23(3H, s), 1.33(3H, s), 1.85(1H, d), 1.93(1H, d), 2.69(1H, s), 4.24(1H, s), 4.41(1H, d), 4.51(1H, d).

실시예 6b

열전쌍, 오버헤드 교반기 및 컨덴서가 장착된 2ℓ들이 4구 재킷 원통형 반응기에 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 120g, RuO₂0.3g, 브롬산나트륨 201.2g, EtOAc 960㎖ 및 물 1000㎖를 교반하면서 계속해서 가한다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 이 온도에서 15시간 교반한다. 교반을 중단하고, 수성 층을 버린다. 포화 NaCl(500㎖)을 반응 용기에 가하고 현탁액을 10분간 교반한다. 다시 교반을 중단하고, 층을 분리하고 수성 층을 제거한다. 33% 말레산 이나트륨염 용액(500㎖)을 반응 용기에 넣고, 현탁액을 5분간 교반하고, 층을 다시 분리한다. 유기 층을 셀라이트 상을 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 117g을 5% 출발 물질로 오염된 백색 고체로서 수득한다. 이 물질의 샘플 115g을 헵탄 350㎖에 85℃에서 용해시키고, 약 3시간에 걸쳐 25℃로 냉각시킨 다음, 5℃로 냉각시킨 후, 여과하고 60℃에서 진공하에 건조시킨다. 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 92g(74%)이 백색 결정성 고체로서 수득된다.

¹H NMR: δ 1.32(m, 3H), 1.48(m, 12H), 1.82(m, 1H), 2.1(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.48(m, 1H), 4.6(m, 1H); MS(니트로벤질 알콜 중에서의 FAB-LRP): 284((M+H)+, 10%)

실시예 7a

2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐-사이클로펜탄 벤조에이트의 제조

베르고프(Berghoff) 튜브에 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 568mg 및 70% 에틸아민 수용액(중량 기준) 10㎖를 넣는다. 혼합물을 60℃에서 4시간 가열한다. 냉각시킨 후, 과량의 에틸아민 및 물을 감압하에 제거한다. 감압하에 건조시킨 후, 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4-R-3급-부톡시카보닐아미노-1-S-에틸아미노카보닐 사이클로펜탄 650mg을 98% 수율로 수득하며, 이의 구조는 양성자 NMR 스펙트럼으로 확인한다. 선광도[a]^D _{20 =}15.0(c=1;메탄올)

무수 디클로로메탄 1.6㎖ 중의 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-3급-부톡시카보닐아미노-1-S-에틸킬아미노카보닐 사이클로펜탄 200mg의 용액에 TFA 275㎖를 가한다. 혼합물을 밤새 약 -5℃의 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 2.5N 수성 탄산나트륨 4㎖에 붓는다. 유기 층을 감압하에 25℃ 미만의 온도에서 농축시킨다. 이렇게 하여 테트라하이드로푸란 0.5㎖에 용해된 생성물 125mg을 수득한다. 이 용액에 벤조산 70mg을 가한다. 수득한 용액을 약 0℃로 냉각시킨 후, 수득된 결정을 여과하여 분리하고 펜탄으로 세척한다. 이렇게 하여 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐 사이클로펜탄 벤조에이트 138mg을 수득한다.

실시예 7b

2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐-사이클로펜탄 트리플루오로아세테이트의 제조

자기 교반기가 장착된 25㎖들이 오토클레이브에 무수 톨루엔 10㎖ 중의 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3온 1.47g의 용액을 도입한 다음, 에틸아민 약 0.7㎖를 도입한다. 오토클레이브를 닫고, 90 내지 100℃에서 21시간 가열한다. 냉각시킨 후, 톨루엔을 증발시키고, 디클로로메탄 10㎖ 및 물 10㎖에 용해시킨다. 경사여과 후, 원래의 상을 물 10㎖로 세척한다. 합한 수성 층을 디클로로메탄 10㎖로 세척한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 10㎖로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시킨다. 감압하에 여과하고 농축 건조시킨 후, 95% 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-3급-부톡시카보닐아미노-1S-에틸아미노카보닐사이클로펜탄을 함유하는 생성물 1.58g을 수득하며, 이의 구조는 디메틸 설폭사이드-d6 중에서 측정하는 NMR 스펙트럼에 의해 확인되고, 다음 화학적 이동(d)을 나타낸다: 0.95(t, 3H), 1.14(s, 3H), 1.31(s, 12H), 1.55(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.00(q, 2H), 3.77(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.54(m, 1H), 7.07(d, 1H), 8.12(t, 1H).

25㎖들이 플라스크에 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-3급-부톡시카보닐아미노-1S-에틸아미노카보닐사이클로펜탄 1.22g 및 디클로로메탄 10㎖를 도입한다. 약 25℃의 온도에서 TFA 0.85g을 교반하면서 가한다. 6시간 교반하고 농축 건조시킨 후, 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐사이클로펜탄 트리플루오로아세테이트 1.16g을 수득하며, 이의 구조는 디메틸 설폭사이드-d6 중에서 측정하는 NMR 스펙트럼에 의해 확인되고, 다음 화학적 이동(d)을 나타낸다: 0.79(t, 3H), 1.03(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.42(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.89(q, 2H), 3.04(m, 1H), 4.16(m, 1H).

실시예 7c

2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐 사이클로펜탄의 제조

0℃로 냉각된, 디클로로메탄 1㎖ 중의 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-(3급-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 167mg의 용액에 TFA 90㎕를 가한다. 온도를 40분에 걸쳐 23℃로 올린 다음, 이 온도에서 22시간 교반한다. TFA 90㎕를 추가로 가한 다음, 다시 23℃의 온도에서 1시간 교반한다. 감압하에 증발시킨 후, 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 123mg을 수득하고, HPLC로 측정된 이의 순도는 92%이며, 이의 구조는 양성자 NMR 스펙트럼에 의해 확인한다.

70%(중량 기준) 에틸아민 수용액 100㎖ 중의 5R,6S-이소프로필리덴디옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 10g의 용액을 110℃로 20시간 표준 압력하에 가열한다. 냉각시킨 후, 과량의 에틸아민을 감압하에 제거한 다음, 디클로로메탄으로 세척하여 반응되지 않은 출발 물질을 제거한다. 다음에, 수성 층을 농축시키고 건조시킨다. 이렇게 하여 2R,3S-이소프로필리덴디옥시-4R-아미노-1S-에틸아미노카보닐 사이클로펜탄 10.54g을 수득한다.

본 발명은 이의 정신 또는 기본적 특성을 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 실시될 수 있다.

Claims

화학식 III 또는 III'의 비사이클로[2.2.1]헵텐 화합물을, 약 0.1 내지 약 5mol%의 금속 오스메이트 화합물 또는 약 0.06 내지 약 0.07mol%의 사산화오스뮴 및 사산화오스뮴을 재생할 수 있는 산화제의 존재하에 비스하이드록시화함을 포함하는, 화학식 I 또는 I'의 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 제조방법.

화학식 I

화학식 I'

화학식 III

화학식 III'

상기식에서,

*는 R 키랄성을 나타내고,

*'는 S 키랄성을 나타내며,

R은 수소, 또는 각각 다음 화학식 II 또는 II'의 그룹을 나타낸다.

화학식 II

화학식 II'

상기식에서,

R₁은 알킬이고,

Ar은 임의로 치환된 아릴이다.
제1항에 있어서, R이 화학식 II 또는 II'의 그룹인 방법.

화학식 II

화학식 II'

상기식에서,

R₁및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제2항에 있어서, R₁이 메틸 또는 에틸이고, Ar이, 치환되는 경우, 하나 이상의 메틸 또는 메톡시로 치환되는, 임의로 치환된 페닐인 방법.
제3항에 있어서, R₁이 메틸이고, Ar이 페닐인 방법.
제1항에 있어서, 비스하이드록시화가 약 0.06 내지 약 0.07mol%의 사산화오스뮴을 사용하여 수행되는 방법.
제5항에 있어서, 사산화오스뮴이 약 0.06mol%의 양으로 존재하는 방법.
제1항에 있어서, 비스하이드록시화가 약 0.1 내지 약 5mol%의 금속 오스메이트를 사용하여 수행되는 방법.
제7항에 있어서, 금속 오스메이트가 약 0.2 내지 약 0.5mol%의 양으로 존재하는 방법.
제1항에 있어서, 금속 오스메이트가 K₂OsO₄ㆍ2H₂O인 방법.
제1항에 있어서, 사산화오스뮴을 재생할 수 있는 산화제가 N-메틸모르폴린 옥사이드인 방법.
R이 화학식 II의 그룹인 제1항에 따르는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체를 L-타르타르산으로 처리함을 포함하는, 제1항에 따르는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L-타르타르산염의 제조방법.

화학식 II

상기식에서,

R₁및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제11항에 있어서, R₁이 메틸이고, Ar이 페닐인 방법.
제11항에 있어서, 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체의 L-타르타르산염을 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1S) 부분입체이성체의 존재하에 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 상태로 제조함을 추가로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 수성-유기 용매 혼합물 중에서 처리하는 방법.
제14항에 있어서, 유기 용매가 이소프로판올인 방법.
제14항에 있어서, 용적비가 약 30:70 내지 약 15:85인 수성-이소프로판올 용매 혼합물 중에서 처리하는 방법.
제16항에 있어서, 용적비가 약 25:75인 방법.
화학식의 화합물.

상기식에서,

R은 화학식 II의 그룹이다.

화학식 II

상기식에서,

R₁및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물을 이소프로판올 중에서 제1항에 따르는 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체 또는 이의 염으로 산 촉진된 아세탈화 또는 케탈화함을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.

화학식 IV

화학식 V

상기식에서,

R은 제1항에서 정의한 바와 같고,

R_3'및 R_3"는 수소, 알킬 또는 페닐이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,

R_4'및 R_4"는 알콕시이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 카보닐을 형성한다.
제19항에 있어서, R_4'및 R_4"가 메톡시이고, R_3'및 R_3"가 메틸인 방법.
제19항에 있어서, 트리플루오로아세트산을 사용하여 산 촉진시키는 방법.
제19항에 있어서, R이 화학식 II의 그룹인 방법.

화학식 II

상기식에서,

R₁및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제22항에 있어서, R₁이 메틸이고, Ar이 페닐인 방법.
제19항에 있어서, 2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물의 (1R) 부분입체이성체가 이의 L-타르타르산염 형태로 존재하는 방법.
화학식 VII의 비스 O-보호된 1R-2-아자디하이드록시비사이클로[2.2.1]헵탄 화합물을 약 3당량의 산화제의 존재하에 약 0.1 내지 약 1mol%의 RuO₂또는 이의 수화물로 산화시켜 에난티오머 과량이 약 95% 이상인 락탐 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 VI의 락탐 화합물의 제조방법.

화학식 VI

화학식 VII

상기식에서,

R'₁및 R"₁은 독립적으로 아실 또는 아로일이거나, 이들이 함께 임의로 치환된 메틸렌을 형성하고,

G₁은 수소 또는 아미노 보호 그룹이다.
제25항에 있어서, RuO₂가 약 0.5mol%로 존재하는 방법.
제25항에 있어서, 락탐 화합물이 약 99% 이상의 에난티오머 과량으로 형성되는 방법.