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KR20000029843A - 치환된피리도-또는피리미도-함유6,6-또는6,7-비시클릭유도체 - Google Patents

치환된피리도-또는피리미도-함유6,6-또는6,7-비시클릭유도체 Download PDF

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KR20000029843A
KR20000029843A KR1019997001005A KR19997001005A KR20000029843A KR 20000029843 A KR20000029843 A KR 20000029843A KR 1019997001005 A KR1019997001005 A KR 1019997001005A KR 19997001005 A KR19997001005 A KR 19997001005A KR 20000029843 A KR20000029843 A KR 20000029843A
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KR
South Korea
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alkyl
methyl
trimethyl
ethyl
phenoxy
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Application number
KR1019997001005A
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Inventor
유평 리앙 첸
Original Assignee
디. 제이. 우드;스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디. 제이. 우드;스피겔 알렌 제이, 화이자 인코포레이티드 filed Critical 디. 제이. 우드;스피겔 알렌 제이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그 화합물의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
상기 식 중에서, A, B, D, E, K, G, Z, R3및 R5는 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 부신피질자극호르몬 방출 인자 (호르몬) CRF (CRH) 길항제이다.

Description

치환된 피리도- 또는 피리미도-함유 6,6- 또는 6,7-비시클릭 유도체{Substituted Pyrido- or Pyrimido-Containing 6,6- or 6,7-Bicyclic Derivatives}
〈발명의 배경〉
본 발명은 특정의 약학적으로 활성이 있는 치환된 피리도- 또는 피리미도-함유 6,6- 또는 6,7-비시클릭 유도체, 그 유도체를 함유하는 약제 조성물 및 부신피질자극호르몬 방출 인자 길항제 활성을 필요로 하는 대상에게 그 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 청구한 치환된 헤테로시클릭 유도체는 부신피질자극호르몬 방출 인자 (호르몬) CRF (CRH) 길항제로서의 활성을 갖는다.
CRF 길항제는 펩티드 및 피라졸리논을 각각 언급하고 있는 미국 특허 제4,605,642호 및 동 제5,063,245호에 논의되었다. 또한, 미국을 지정하여 1995년 6월 6일에 출원되고, 1995년 12월 14일에 공개된 국제 특허 출원 PCT/IB95/00439호; 미국을 지정하여 1995년 5월 18일에 출원되고, 1995년 12월 21에 공개된 국제 특허 출원 PCT/B95/00373호; 1993년 11월 12일에 PCT에 출원되고, 1995년 6월 14일에 미국 국내 단계에 진입한 미국 특허 출원 제08/448,539호; 1993년 10월 12일에 출원되고, 1995년 4월 20일에 공개된 국제 특허 출원 공개 제WO95/10506호; 및 1993년 11월 26일에 PCT에 출원되고, 1995년 7월 24일에 미국 국내 단계에 진입한 미국 특허 출원 제08/481,413호; 1995년 4월 19일에 출원된 미국 특허 출원 제08/254,820호; 1995년 12월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 제06/008,396호; 및 1995년 12월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/006,333호에 언급되어 있다. 상기 모든 특허 출원은 전체가 본 명세서에 참고로 인용되었다.
CRF 길항제의 중요성은, 예를 들어 문헌 [P. Black, Scientific American SCIENCE ＆ MEDICINE, 1995, p. 16-25; T. Lovenberg, et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305-316]; 및 상기 언급한 미국 특허 제5,063,245호에 나타나있다. CRF 길항제가 갖는 여러 활성에 대한 최근의 개요는, 본 명세서에서 참고로 인용한 오웬스의 문헌 [M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, pages 425 내지 473 (1991)]에서 볼 수 있다. 상기 기재한 두 개 및 다른 참고문헌에 기재된 연구를 바탕으로, CRF 길항제는 인간 및 동물에서 광범위한 스트레스 관련 질병, 감정 장애, 예를 들어 우울증, 대우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 산후 우울증, 기분 변조, 양극성 장애 및 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증, 외상후의 스트레스; 근섬유통과 같은 통증 지각; 두통; 위장 질환; 출혈성 스트레스; 궤양; 스트레스성 정신병적 에피소드; 고열; 설사; 수술후 장폐쇄증; 결장 과민증; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 염증성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 골관절염; 통증; 천식; 건선; 알레르기; 골다공증; 미숙아 출산; 고혈압, 울혈성 심부전증; 수면 장애; 알쯔하이머병, 알쯔하이머 유형의 노인성 치매, 다경색성 치매, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 두부 손상; 허혈성 신경원 손상; 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 척수 손상; 정신사회적 왜소 발육증; 갑상선 기능정상 질환증 (euthyroid sick syndrome); 부적절한 지사 호르몬 증후군; 비만; 약품 의존 및 중독; 약물 및 알콜에 대한 금단증; 불임증, 종양; 불임증; 근육 경련; 뇨실금증; 저혈당증 및 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전, 면역 억제 및 인간의 면역 부전 바이러스 감염; 및 스트레스성 감염의 치료에 효과적이다.
또한, 본 발명의 화합물은 CRH 결합 단백질의 억제제이고, 이러한 단백질을 저해함으로써 치료가 수행되거나 촉진될 수 있는 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 질환의 예에는 알쯔하이머병 및 비만이 있다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그 화합물의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
A는 질소 또는 CR7이고;
B는 D에 단일 결합으로 결합된 경우는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이거나, 또는 B는 D에 이중 결합되고 D가 탄소인 경우는 -CR1R2이고;
D는 결합되어 있는 모든 원자가 단일 결합으로 결합된 경우에는 질소 또는 CR4이거나, 또는 D는 E에 이중 결합되거나 B에 이중 결합된 경우에는 탄소이고;
E는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이거나, 또는 E는 두 개 원자의 스페이서 (여기서, 원자 중 하나는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이고, 다른 하나는 CR6R12또는 CR9임)이고;
K 및 G는 두 개의 인접한 고리 원자가 단일 결합으로 결합되어 있는 경우에는 각각 독립적으로 C=O, C=S, 황, 산소, CHR8또는 NR8이거나, 또는 하나의 인접한 고리 원자에 이중 결합으로 결합되어 있는 경우에는 질소 또는 CR8이며;
여기서, D, E, K 및 G를 함유하는 6원 또는 7원 고리는 1 내지 3개의 이중 결합, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 및 0 내지 2개의 C=O 또는 C=S기 (여기서, 이러한 기의 탄소 원자는 고리의 일부이고, 산소 및 황 원자는 고리 상의 치환체임)을 함유할 수 있고;
R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, CF3, -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환된 C1-C6알킬 (여기서, 상기 R1기들 중의 각각의 C1-C4알킬기는 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있음)이고;
R2는 1 내지 3개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C12알킬; 아릴 또는 (C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 상기 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤족사졸릴로부터 선택됨); C3-C8시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬) (여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬)의 5원 내지 8원 시클로알킬 잔기의 탄소 원자 중 1 또는 2개는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황으로 대체될 수 있음)이며, 각각의 상기 R2기는 클로로, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개, 또는 C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬)-, -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 선택된 치환체 1개로 임의로 치환될 수 있고;
-NR1R2또는 CR1R2R10은 포화된 3원 내지 8원 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 그 중 5원 내지 8원 고리는 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며, 이러한 5 내지 8원 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ3(여기서, Z3은 수소 또는 C1-C4알킬임)으로 치환될 수있고;
R3은 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -S(C1-C4알킬) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
R4는 수소, C1-C2알킬, 히드록시 또는 플루오로이고;
탄소 원자에 결합된 각각의 R6, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-C2알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 히드록시메틸, 포르밀, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, -O(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C2알킬), -CO(C1-C2알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C2알킬)로부터 선택되며, 상기 R6, R8및 R9중의 각각의 C1-C2알킬 잔기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있고, 질소 원자에 결합된 각각의 R6, R8및 R9는 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 피리미딜로서, 각각의 상기 R5기는 2 내지 4개의 치환체 R15로 치환되는데, 상기 치환체 중의 1 내지 3개는 독립적으로 클로로, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6알킬렌)O(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있고, 상기 치환체 중 하나는 브로모, 요오도, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 상기 R5기 중 각각의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환될 수 있고;
R7은 수소, 메틸, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 히드록시, 메톡시, -C(=O)(C1-C2알킬), -C(=O)O(C1-C2알킬), 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 포르밀이고;
R10은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 플루오로이고;
R11은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R12는 수소 또는 메틸이며;
Z는 NH, 산소, 황, -N(C1-C4알킬), 또는 CR13R14(여기서, R13및 R14는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있되, R13및 R14중 하나가 경우에 따라 시아노일 수 있음)이되;
단, (a) 화학식 I의 구조 중 6원 또는 7원 고리에서, 이중 결합 2개가 서로 인접하여 있을 수 없고, (b) D가 탄소이고 B에 이중 결합으로 결합된 경우에는 B는 CR1R2이다.
화학식 I 화합물의 보다 구체적인 실시양태의 예를 하기에 나타내었고, 여기서 (R)n은 상기 화학식 I 화합물의 정의에서 정의한 바와 같은 치환체 0 내지 2개를 나타낸다.
본 발명의 보다 구체적인 실시양태는 B는 -CHR1R2또는 -NR1R2(여기서, R1는 하나의 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알콕시기로 임의로 치환될 수 있고, 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이고; R2는 벤질 또는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이며, 상기 C1-C6알킬 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 1개의 플루오로, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 또는 클로로기로 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시양태는 R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 메톡시이고; R6, R8및 R9는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; R5는 이- 또는 삼치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인데, 그의 치환체 중 3개 이하는 C1-C4알킬, -O-(C1-C4알킬) 및 (C1-C2알킬렌)-O-(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 치환체 중 하나는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CHO, (C1-C4알킬)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 및 니트로로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 상기 각각의 (C1-C4) 알킬기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있고; Z는 산소 또는 NH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 구체적인 실시양태는 A는 질소 또는 CH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예로는
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-3-옥사-[1,6]-나프티리딘-2-온; 및
1-(1-에틸-프로필)-3,3,6-트리메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 있다.
화학식 I의 또 다른 화합물로는
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-3-옥사-[1,6]-나프티리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-3,3,6-트리메틸-4-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-3-옥사-[1,6]-나프티리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-3,3,6-트리메틸-4-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
3-[7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-4H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌-1-일]-펜탄-1-올;
2-[7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-4H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌-1-일]-부탄-1-올;
1-(1-에틸-부틸)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-7,8-디히드로-5H-프테리딘-6-온;
8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-7,8-디히드로-5H-프테리딘-6-온;
8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로-프테리딘;
[8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-프테리딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로-프테리딘;
[8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-프테리딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘;
[8-(1-에틸-프로필)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진;
[1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-1,4-디히드로-2H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
1-(1-히드록시메틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-(1-히드록시메틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
2-[4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-1-일]부탄-1-올;
2-[7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-1-일]부탄-1-올;
2-[7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-2H-[1,6]나프티리딘-1-일]부탄-1-올;
2-[4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-4H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌-1-일]부탄-1-올;
5-(1-에틸-프로필)-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린;
디에틸-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-5-일]아민;
[5-(1-에틸-프로필)-3-메틸-이소퀴놀린-1-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
N-5-부틸-N-5-에틸-3-메틸-N1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이소퀴놀린-1,5-디아민;
5-(1-에틸-프로필)-3-메틸-1(2,4,6-트리메틸-페녹시)-[2,6]나프티리딘;
5-(1-에틸-프로필)-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-[2,7]나프티리딘;
4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-[1,7]나프티리딘;
[5-(1-에틸-프로필)-3-메틸-[2,6]나프티리딘-1-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1H-[1,7]나프티리딘-2-온;
4-디에틸아미노-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1H-[1,7]나프티리딘-2-온;
4-디에틸아미노-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1H-[1,7]나프티리딘-2-온;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-4-티아-1,6-디아자-나프탈렌;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2,3-디히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-나프탈렌-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2,3-디히드로-1H-4-티아-1,6-디아자-나프탈렌-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-티아-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘;
1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘 테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-티아-1,6-디아자-나프탈렌;
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘;
4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피라노[2,3-c]피리딘-2-온;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]-3-나프티리딘;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도-[3,4-b]피라진;
1-sec-부틸-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-sec-부틸-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘;
5-sec-부틸-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린;
디에틸-[3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-이소퀴놀린-5-일]-아민;
[5-sec-부틸-3-메틸-이소퀴놀린-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
N-5-부틸-N-5-에틸-3-메틸-N1-(2,4,6-트리메틸-페닐)-이소퀴놀린-1,5-디아민;
5-sec-부틸-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-[2,6]나프티리딘;
5-sec-부틸-3-메틸-1-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-[2,7]나프티리딘;
4-sec-부틸-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-[1,7]나프티리딘;
[5-sec-부틸-3-메틸-[2,6]나프티리딘-1-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-1H-[1,6]-나프티리딘-2-온;
4-sec-부틸-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1H-[1,7]나프티리딘-2-온;
4-디에틸아미노-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1H-[1,7]나프티리딘-2-온;
4-디에틸아미노-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1H-[1,7]나프티리딘-2-온;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-4-티아-1,6-디아자-나프탈렌;
[1-sec-부틸-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-sec-부틸-7-메틸-2,3-디히드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-나프탈렌-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-sec-부틸-7-메틸-2,3-디히드로-1H-4-티아-1,6-디아자-나프탈렌-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-sec-부틸-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
[1-sec-부틸-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-티아-1,6-디아자-나프탈렌;
1-sec-부틸-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도-[4,3-d]피리미딘;
1-sec-부틸-3,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도-[4,3-d]피리미딘;
1-sec-부틸-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]-나프티리딘 테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘;
1-sec-부틸-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-티아-1,6-디아자-나프탈렌;
1-sec-부틸-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도-[4,3-d]피리미딘; 및
4-sec-부틸-6-메틸-8-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피라노[2,3-c]피리딘-2-온이 있다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 언급한 알킬기 뿐만 아니라 본 명세서에서 언급한 다른 기 (예를 들어, 알콕시)의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 또한 고리형 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)일 수 있거나 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 고리형 잔기를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유 동물에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환 (이것만으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 질환, 또는 (b) 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증; 외상후의 스트레스; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통증 지각; 대우울증을 비롯한 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간의 면역 부전 바이러스 (HIV) 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장 질환; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 약품 의존 및 중독 (예를 들어, 알콜, 니코틴, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀, 또는 다른 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 갑상선 기능정상 질환증; 부적절한 지사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 허혈성 신경원 손상 (예를 들어, 대뇌 해마의 허혈과 같은 대뇌 허혈); 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전 (예를 들어, 돼지 스트레스 증후군, 소의 발진티푸스, 말의 발작성 세동, 및 닭을 감금함으로써 유도된 기능 부전, 양에서의 쉬어링 스트레스 (sheering stress) 또는 개에서의 인간-동물 상호작용에 관련된 스트레스); 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 및 저혈당증으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 또는 억제용 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유 동물에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환 (이것만으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환, 또는 (b) 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증; 외상후의 스트레스; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통증 지각; 대우울증을 비롯한 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간의 면역 부전 바이러스 (HIV) 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장 질환; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 스트레스성 정신병적 에피소드; 갑상선 기능정상 질환증; 부적절한 지사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 허혈성 신경원 손상 (예를 들어, 대뇌 해마의 허혈과 같은 대뇌 허혈); 여기독성 신경원 손상; 간질; 발작; 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전 (예를 들어, 돼지 스트레스 증후군, 소의 발진티푸스, 말의 발작성 세동, 및 닭을 감금함으로써 유도된 기능 부전, 양에서의 쉬어링 스트레스 또는 개에서의 인간-동물 상호작용에 관련된 스트레스); 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 약품 의존 및 중독 (예를 들어, 알콜, 니코틴, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀, 또는 다른 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜에 대한 금단증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 및 저혈당증으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 또는 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 CRH 결합 단백질 저해량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에서 CRH 결합 단백질을 저해함으로써 수행되거나 촉진될 수 있는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 CRH 결합 단백질 저해량, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 CRH 결합 단백질을 저해함으로써 수행되거나 촉진될 수 있는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II 및 III의 중간 화합물을 포함한다.
상기 식 중에서,
T는 클로로, 브로모, 요오도, 또는 -OSO2CF3이고,
D가 탄소인 경우에는 U는 CN, -COO(C1-C4알킬), 클로로, 브로모, 요오도, -OSO2CF3, 히드록시 또는 아미노이고, D가 질소인 경우에는 U는 수소이다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 모든 광학 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 포함한다. 이러한 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 이러한 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 각각의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 혼합물을 물론 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 기재한 바와 동일한 화합물을 포함하나, 1개 이상의 수소, 질소 또는 탄소 원자가 그의 동위 원소 (예를 들어, 트리튬 또는 탄소-14 동위 원소)에 의해 치환되기도 한다. 이러한 화합물이 대사 약학 반응속도 연구 및 결합 분석에서의 연구 및 진단 수단으로서 유용하다.
하기 화학식 II, III 및 IV를 갖는 하기 화합물은 화학식 I 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다.
〈화학식 II〉
〈화학식 III〉
상기 화학식 II 내지 VI 중에서,
M은 클로로, 브로모, 요오도, -OSO2CF3또는 ZR5이고,
P는 NH, CHNH 또는 CHCOO(C1-C4알킬)이고,
Q는 아미노, -(C1-C2알킬)CH[COO(C1-C4알킬)]2, (C2-C3알킬)-CN, 히드록시 또는 메트캅토이고,
A, B, D, E, K 및 G는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 방법을 하기에 기재하였다. 하기의 논의 및 반응식에서, 다른 언급이 없는 한은 R1내지 R14, R12, A, B, D, E, K, G, Z, T, M, P, Q 및 U, 점선 및 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 상기 정의한 바와 같다.
〈반응식 1〉
〈반응식 2〉
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 R5ZH의 상응하는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 용매를 사용하거나 하지 않고서, 염기 존재하에, 약 0 ℃ 내지 약 270 ℃의 온도, 약 14 psi 내지 약 300 psi의 압력하에 수행한다. 적당한 용매로는 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 아세톤, C2-C15알콜, 클로로포름, 디옥산, 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 술포란, 피리딘, 퀴놀린, 2,4,6-트리메틸피리딘, 아세트아미드, 디-(C1-C2)알킬아세트아미드, 및 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP)가 있다.
Z가 NH인 경우, 과량의 R5ZH를 시약 및 염기로서 사용할 수 있다. R5ZH외의 염기의 예에는, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 나트륨 (C1-C4) 알콕시드, 칼륨 (C1-C4) 알콕시드, 나트륨, 나트륨 아미드, 트리[(C1-C6) 알킬]아민, 유기리튬 또는 유기나트륨 화합물 (예를 들어, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 디이소프로필아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 및 유기금속 염기 (예를 들어, 그리냐아르 시약)등이 있다. 상기 반응은 적당한 용매 (예를 들어, THF, 디옥산, 술포란, DMSO, 톨루엔, DMF 또는 NMP) 중에서, 예를 들어 Cul, CuBr, Cu2O, CuCl, CuSO4, Cul2, CuBr2, CuCl2또는 Cu(O)와 같은 할로겐화 구리, 산화 구리 또는 황산 구리, Pd(PPH3)4와 같은 Pd(O)염, Pd(OAc)2와 같은 Pd(II)염 (여기서, OAc는 아세테이트임)과 같은 추가의 촉매를 사용하거나 사용하지 않고, 라세미체 또는 (R)- 또는 (S)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (BINAP)와 함께, 약 실온 내지 약 270 ℃의 온도에서 대개 수행한다.
Z가 산소 또는 황인 경우, R5ZH의 양성자를 이탈시킬 수 있는 염기, 예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 나트륨, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨), 나트륨 (C1-C4알콕시드), 칼륨 (C1-C4알콕시드), 나트륨 아미드, 트리[(C1-C6)알킬]아민 또는 유기금속 염기 (예를 들어, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 디이소프로필아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용할 수 있다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 180 ℃ 범위일 수 있으나, 약 50 ℃ 내지 약 140 ℃가 바람직하다. 적당한 용매로는 DMSO, THF, 술포란, 디옥산 및 NMP가 있다.
Z가 CHCN 또는 CHCOO(C1-C4알킬)인 경우, R5ZH의 양성자를 이탈시킬 수 있는 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨), 나트륨 (C1-C4알콕시드) 또는 유기 금속 염기 (예를 들어, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 이디소프로필아미드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 적당한 용매 (예를 들어, THF, DMSO, 디옥산, 염화 메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 또는 C1-C6알칸올) 중에서 사용할 수 있다.
Z가 CR13CN인 경우, 화학식 I의 화합물은 우선 Z가 CHCN인 상응하는 화합물을 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨), n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 나트륨 디이소프로필아미드와 같은 염기와 반응시킨 뒤, L이 요오도, 클로로, 브로모, 메실레이트 (OMs) 또는 토실레이트 (OTs)와 같은 이탈기인 화학식 R13L의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Z가 CHR13인 화학식 I의 화합물은 Z가 CR13CN인 상응하는 화합물의 산 가수분해 (예를 들어, 85 % 인산을 사용함)에 이어서, 약 120 ℃ 내지 약 180 ℃ 온도의 오일 베스에서 가열하면서 탈카르복실화시킴으로써 제조할 수 있다. 염기 및 화학식 R14L (여기서, L은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물 존재하에 추가로 알킬화시켜 Z가 CR13R14인 화학식 I의 상응하는 화합물을 제공할 것이다.
Z가 N(C1-C4알킬)인 경우, 화학식 I의 화합물은 우선 Z가 NH인 상응하는 화합물을 염기와 반응시킨 뒤, L이 상기 정의한 바와 같은 화학식 (C1-C4알킬)-L의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 디이소프로필아미드와 같은 염기를 사용할 수 있다. 적당한 용매에는 THF, 염화 메틸렌 (CH2Cl2), DMSO, DMP, NMP 및 디옥산이 있다. 반응 온도는 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃ 범위일 수 있으나, 약 실온 내지 약 100 ℃가 바람직하다.
D가 탄소이고, B가 -NR1R2, -OCHR1R2또는 -SCHR1R2인 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여, U가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 III의 상응하는 화합물을 화학식 BH의 화합물과 염기 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
D가 탄소이고, B가 -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1,-CR2R10SR1또는 -COR2인 화학식 I의 화합물은 U가 시아노인 화학식 III의 상응하는 화합물을 목적하는 R2기를 함유하는 그리냐아르 시약과 반응시켜, B가 COR2인 화학식 I의 화합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 이 화합물을 목적하는 R1기를 함유하는 그리냐아르 시약과 추가로 반응시켜 B가 -CR1R2(OH)인 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다.
B가 -CR1R2R11, 또는 -C(C=CR2R11)R1인 화학식 I의 화합물은 당 업계의 숙련자들에게 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를들어, B가 -C(OH)R1R2인 화학식 I의 화합물을 아세트산 중의 농축 황산과 같은 산 또는 브르게스 분자내 염 (예를 들어, (카르복시술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드 메틸 에스테르)와 반응시켜 B가 -C(=CR2R11)R1인 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다. 당 업계에 공지된 방법을 사용하여, B가 -C(=CR2R11)R1인 화학식 I의 화합물을 Pd/C (탄소 상의 팔라듐) 또는 산화 백금 촉매를 사용하여 수소화시켜 B가 -CHR1R2인 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다. B가 -CR1R2(OH)인 화학식 I의 화합물을 디에틸아미노술포 트리플루오라이드 또는 트리페닐포스핀/삼염화 탄소와 반응시켜 B가 각 -CR1R2F 또는 -CR1R2Cl인 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다.
B가 -COR2인 화학식 I의 화합물을 나트륨 보로히드리드와, 불활성 용매, 예를 들어 (C1-C4알콜), THF 또는 디옥산, 바람직하게는 메탄올 중에서, 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도, 바람직하게는 약 실온 내지 약 60 ℃의 온도에서 반응시켜, B가 -CHR2OH인 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다. 약 실온에서 염기 (예를 들어, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드) 존재하에 알킬 할라이드 (예를 들어, 알킬 요오다이드)로 -CHR2OH기를 알킬화시켜, B가 -CHR2OR1인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득할 것이다다. 또, B가 -CR2R10NHR1인 화학식 I의 화합물은 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 적당한 용매 (예를 들어, 저급 알칸올 또는 아세트산) 중에서 적당한 아민 및 환원제 (예를 들어, 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드)로 B가 -COR2인 화학식 I의 상응하는 화합물을 환원성 아민화시킴으로써 제조할 수 있다.
U가 CN인 화학식 III의 화합물은 U가 클로로, 브로모, 요오도 또는 -OCOCF3인 화학식 III의 상응하는 화합물을 시안화 칼륨 또는 시안화 구리와, 디메틸술폭시드, THF, 염화 메틸렌, 톨루엔 또는 DMF 중에서 Pd(O) 또는 Pd(II) 촉매를 사용하거나 사용하지 않고, 약 실온 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
U가 클로로, 브로모, 요오도 또는 -OCOCF3인 화학식 III의 화합물은 U가 히드록시 또는 아미노인 화학식 III의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. U가 할로, 또는 -OCOCF3인 화학식 III의 화합물은 U가 아미노인 화학식 III의 화합물을 화학식 (C1-C5알킬)-O-N=O의 화합물 및 할로겐화 구리 (II)와, 적당한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 염화 메틸렌 또는 디클로로에탄 중에서, 약 실온 내지 약 환류 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 환류 온도하에 아세토니트릴 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
U가 클로로 또는 브로모인 화학식 III의 화합물은 U가 히드록시인 화학식 III의 상응하는 화합물을 X가 클로로 또는 브로모인 화학식 POX3의 화합물과, 디-(C1-C4알킬)아닐린을 사용하거나 사용하지 않고서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 자체로, 또는 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디클로로에탄 또는 염화 메틸렌 중에서, 약 100 ℃ 내지 약 180 ℃에서 수행될 수 있다. U가 -OTf (여기서, Tf는 트리플레이트임)인 화학식 III의 화합물은 U가 OH인 화학식 III의 상응하는 화합물을 Tf2O와 적당한 용매, 예를 들어 염화 메틸렌, DMF, DMSO, 클로로포름, 또는 THF 중에서 염기 (예를 들어, 트리(C1-C4알킬)아민 또는 피리딘) 또는 적당한 피리딘 유도체 (예를 들어, 디메틸아미노피리딘) 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 약 실온 내지 약 180 ℃ 온도에서, 적당한 용매, 예를 들어 DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 (NMP), 또는 DMSO 중에서 U가 OTf인 화학식 III의 화합물을 화학식 KX, NaX 또는 CuX (여기서, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임)의 화합물과 반응시켜 U가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 III의 화합물을 수득할 것이다.
Z 및 R5가 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, R3이 -O-(C1-C4)알킬 또는 -S-(C1-C4)알킬 (이하 R20)인 화학식 I, II 및 III의 화합물은 R3인 클로로, 브로모, OTs 또는 요오도인 화학식 I의 상응하는 화합물을 R20H가 (C1-C6)알칸올 또는 (C1-C6)알칸 티올인 화학식 R20H의 친핵체와 임의로는 유기 또는 무기 염기 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적당한 염기로는 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 나트륨 디이소프로필아미드가 있다. R3이 플루오로인 화학식 I의 화합물은 당 업계의 숙련자들에게 잘 공지된 표준 방법을 사용하여, R3이 클로로, 브로모, 요오도, -OCOCF3, 또는 -OSO2CF3인 상응하는 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드 또는 다른 적당한 플루오라이드 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
G가 O, S 또는 NR8인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 설명한 바와 같이 화학식 IV-a의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응식 1을 참고하여, 화학식 IV-b의 화합물은 B가 -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, CR1R10OR1, CR2R10SR1또는 COR2이고, Y가 O, S, NR8이고, A가 CR7또는 N인 화학식 IV-a의 적당한 화합물을 아실 할라이드, 예를 들어 L-(CH2)n-COX (여기서, X는 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 OCOCF3이고, L은 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 OCOCF3임), 또는 무수물 (예를 들어, [(C1-C4알킬)CO]2O)와, 트리-(C1-C4알킬)아민, 피리딘 또는 치환된 피리딘과 같은 염기 존재하에, 적당한 용매, 예를 들어 염화 메틸렌, 클로로포름, THF, DMSO, 디옥산, 에테르, 디메톡시에탄 중에서, 약 0 ℃ 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 60 ℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 IV-b의 상응하는 화합물을 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응에 사용하기에 적당한 염기로는 나트륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 디이소프로필아미드 또는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨이 있다. 생성된 화학식 Ia의 화합물을 염기로 알킬화시킨 뒤에, 적당한 용매, 예를 들어 에테르, THF, 염화 메틸렌, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 또는 디메톡시에탄 (DME) 중에서, 헥사메틸포르포르아미드 (HMPA)를 사용하거나 사용하지 않고, 약 -78 ℃ 내지 약 실온에서 알킬 할라이드를 가해 반응을 정지시킴으로써 화학식 Ic의 상응하는 화합물을 수득할 것이다. 이 반응에 사용하기에 적당한 염기로는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 및 부틸 리튬이 있다. 화학식 I-a 또는 I-c의 화합물과 환원제, 예를 들어 보란 메틸 술파이드 복합물 (BH3·DMS), 보란 (BH3), 보란 THF 복합물 (BH3·DMS), 디이소부틸암모늄 히드리드 또는 리튬 알루미늄 히드리드를 반응시킴으로써 화학식 I-b 또는 I-d의 상응하는 화합물을 각각 수득할 것이다.
G가 탄소인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 설명한 바와 같이 화학식 IV-c의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응식 2를 참고하여, 화학식 I-e의 화합물은 Q가 (C1-C2알킬)CR4(COOC1-C4알킬)2, (C1-C2알킬)CR4(COOC1-C4알킬), (C1-C2알킬)CR4(CN)2, (C1-C2알킬)CR4(CN) 또는 (C1-C2알킬)CR4COOH인 화학식 IV-c의 화합물을 문헌에 공지되어 있는 아미드 형성에 대한 표준 방법을 사용하여 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 방법에는 산 고리화 방법 (예를 들어, (a) 40 내지 80 % 인산 중에서 약 100 ℃ 내지 약 150 ℃ 온도에서 가열하는 방법; (b) 아세트산/염산 수용액 중에서 가열하는 방법; 또는 (c) 염기 가수분해 방법; 이후에 탈카르복실화 및 아미드 고리화하는 방법)이다. 화학식 I-f의 화합물은 화학식 I-a의 화합물을 화학식 I-b의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 화학식 I-e의 상응하는 화합물을 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
Q가 (C1-C2알킬)CR4(COOC1-C4알킬)2또는 (C1-C2알킬)CR4(CN)2인 화학식 IV-c의 화합물은 화학식 Na-, K- 또는 Li-CR4(COOC1-C4알킬)2또는 Na-, K- 또는 Li-CR4(CN)2의 화합물을 Q가 CHR8X 또는 CHR8CHR4X (여기서, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임)인 화학식 IV-c의 화합물과, 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서, 적당한 용매, 예를 들어 THF, DMSO, DMF, (C1-C5알킬)-알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, NMP 또는 디메틸 아세트아미드 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 용매는 DMSO이다. 화학식 IV의 다른 화합물은 미국을 지정하여 1995년 5월 18일에 공개된 국제 특허 출원 제WO95/33750호에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 이 출원은 전체가 본 명세서에 참고로 인용되었다.
E가 CR6이고, G가 CR8이고, D가 질소이고, K가 산소인 화학식 I의 화합물은 Q가 CHR8OH인 화학식 IV-c의 화합물을 포름알데히드 수용액 또는 R6CHO와 적당한 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, C1-C5알킬 알콜 또는 아세토니트릴 중에서, p-TsOH, H2SO4또는 HCl과 같은 산 촉매 존재하에, 약 실온 내지 약 160 ℃, 바람직하게는 약 환류 온도하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 톨루엔 또는 벤젠이 바람직한 용매이다.
화학식 IV-c의 화합물은 미국을 지정하여 1995년 5월 18일에 공개된 국제 특허 출원 제WO95/33750호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식의 화합물들의 산 부가 염은 통상의 방식으로 상응하는 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 1 화학 당량의 제약학상 허용가능한 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 통상의 농축 또는 결정화 기술을 사용하여 염을 분리할 수 있다. 적당한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술파민산, 술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산) 및 그외 관련된 산이 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염 (이하, "본 발명의 활성 화합물"이라 요약해서 칭함)은 단독으로 또는 제약학상 허용가능한 담체와 조합하여, 1회 투여 수회 투여로 투여할 수 있다. 적당한 제약학적인 담체로는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용맥 및 다양한 유기 용매가 있다. 화학식 I의 신규 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 혼합시킴으로써 형성된 약제 조성물은 정제, 분말제, 로젠제, 시럽, 주사용 용액 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여할 수 있다. 필요에 따라, 약제 조성물은 추가의 성분, 예를 들어 향료, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 목적에 있어서는 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 다양한 붕해제 (예를 들어, 전분, 메틸셀룰로오스, 알긴산 및 특정 복합 규산염) 및 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 사용할 수 있다. 또한, 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크)는 정제 목적용으로 종종 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질의 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용할 수 있다. 이러한 용도에 바람직한 물질에는 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르제를 경구 투여용으로 사용하고자 하는 경우, 필수 활성 성분을 다양한 감미제 또는 향료, 착색물질 또는 안료 및, 필요에 따라 유화제 또는 현탁화제와, 희석제 (예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 조합물)과 함께 혼합할 수 있다.
비경구 투여용으로, 세삼유 또는 땅콩유, 프로필렌 글리콜 수용액 또는 멸균 수용액 중의본 발명의 활성 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 함유하는 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적당하게 완충되어야 하며, 우선 액체 희석제를 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장시켜야 한다. 이러한 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여용으로 적당하다. 사용되는 멸균 수성 매체는 당 업계의 숙련자들에게 공지된 표준 기술에 따라 쉽게 이용가능하다.
본 발명의 활성 화합물에 대한 효과적인 투여량은 치료의가 일반적으로 알고있는 바와 같이, 투여하고자 하는 경로 및 환자의 연령 및 체중과 같은 요인에 따라 좌우될 것이다. 또한, 투여량은 치료하고자 하는 특정 질환에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 스트레스성 질환, 염증성 질환, 알쯔하이머병, 위장 질환, 신경성 식욕 감퇴, 출혈성 스트레스 및 약물 및 알콜 금단증에 대한 일일 투여량은 일반적으로 치료하고자 하는 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 50 ㎎ 범위일 것이다.
본 발명의 활성 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 CRF 길항제 활성을 결정하는데 사용할 수 있는 방법은 문헌 [Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) 및 Peptides, 10, 179-188 (1985)]에 기재되어 있다. IC50가로 표현한 화학식 I의 화합물의 결합 활성은 대개 약 0.5 nM 내지 약 10 μM 범위이다. 화학식 I 화합물의 CRF 결합 단백질 저해 활성을 결정하는데 사용할 수 있는 방법은 문헌 [Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248-255]에 기재된 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 따라 설명하였다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예의 구체적인 설명으로 제한되지는 않는다. 융점은 정확하지 않았다. 전자 핵자기 공명 스펙트럼 (1H NMR) 및 C13핵자기 공명 스펙트럼 (C13NMR)은 중수소클로로포름 (CDCl3) 중의 용액에 대해 측정하였고, 피크 위치는 테트라메틸실란 (TMS)로부터 아래쪽에서 백만에 대한 부분 (ppm)으로 표현하였다. 피크 형태는 s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중), b (넓음)으로 표시하였다.
하기 실시예에서는 약자 Ph (= 페닐), iPr (= 이소프로필), HRMS (= 고분별능 질량 스펙트럼)을 사용하였다.
〈실시예 1〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온
건조 THF 2 ㎖ 중의 2-클로로-N-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-아세트아미드 (170 ㎎, 0.42 ㎖)의 용액에 THF (0.84 ㎖, 0.84 mmol) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 0.42 ㎖을 추가로 -78 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 황색 고체 160 ㎎을 얻었다. 고체 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 15 % 에틸 아세테이트 (EtOAc)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 91 ㎎ (59 %)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.63 (m, 4H), 0.95 (m, 6H) ppm.
〈실시예 2〉
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온
건조 THF 2 ㎖ 중의 1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온 (50 ㎎, 0.136 mmol)의 용액에 THF (0.14 ㎖) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 -78 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20분 동안 교반하였다. 과량의 메틸 요오다이드를 -78 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 온도에서 20분 동안 교반한 뒤, 실온으로 서서히 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 연황색 고체 61 ㎎을 얻었다. 이 고체 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 28 ㎎을 수득하였다. 융점 112 내지 114 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
〈실시예 3〉
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진
건조 THF 2 ㎖ 중의 1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온 (21 ㎎, 0.055 mmol) 및 2M 보란 디메틸술파이드 복합물 (BH3·DMS) (0.07 ㎖, 0.14 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 0.2 ㎖ 및 농축 염산 (HCl) 0.2 ㎖를 가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 가해 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 투명 오일 19 ㎎을 얻고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 11 ㎎을 수득하였다. 융점 78 내지 80 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.85 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 0.90 (t, 6H) ppm.
〈실시예 4〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온으로부터 출발하여, 실시예 3의 방법과 유사한 방법에 따라 황갈색 결정으로서 표제 화합물을 제조하였다. 융점 138 내지 140 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.87 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.59 (m, 4H), 0.91 (t, 6H) ppm.
〈실시예 5〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르 (22 ㎎, 0.048 mmol) 및 아세트산 2 ㎖ 및 발포된 HCl (기체)의 혼합물을 130 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 7 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.1-3.2 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.8-2.2 (m, 4H), 0.92 (t, 6H) ppm.
〈실시예 6〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디이소프로필 에스테르로부터 출발하여, 실시예 5의 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR (CDCl3) δ6.88 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.0-2.3 (m, 3H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 0.93 (t, 6H) ppm.
〈실시예 7〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디이소프로필 에스테르 (40 ㎎, 0.078 mmol) 및 85 % 인산의 혼합물을 73 ℃에서 밤새 가열한 뒤, 133 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 가해 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 3 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 28 ㎎ (98 %)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.86 (m, 4H), 0.90 (t, 6H) ppm.
〈실시예 8〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온으로부터 출발하여, 실시예 3의 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.83 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 0.87 (t, 6H) ppm.
〈실시예 9〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌
톨루엔 3.5 ㎖ 중의 1-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄올 (42 ㎎, 0.122 mmol) 및 37 % 포름알데히드 (0.05 ㎖) 및 파라-톨루엔-술폰산 (p-TsOH) (35 ㎎)의 혼합물을 덴-스타르크 (Dean-Stark) 트랩 하의 환류 온도에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물 및 포화 중탄산 나트륨을 가해 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 연녹색 고체로서 조생성물 52 ㎎을 얻었다. 조생성물을 용리액으로서 1:1의 헥산/CHCl3를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 34 ㎎ (86 %)을 수득하였다. 융점 112 내지 114 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
〈실시예 10〉
1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌
1-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-에탄올로부터 출발하여, 실시예 9의 방법과 유사한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.87 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.16 (q, 1H), 4.7 (abq, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.65 (d, 3H), 1.5-1.8 (m, 4H), 0.96 (m, 6H) ppm.
〈실시예 11〉
1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-3-옥사-[1,6]-나프티리딘-2-온
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]메틸]-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르 (130 ㎎) 및 85 % 인산 (4 ㎖) 및 물 (4 ㎖)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 투명 오일 80 ㎎을 얻었다. 이 오일을 용리액으로서 헥산 내지 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 67 ㎎ (64 %)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.87 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.25 (d, 3H), 0.86 (t, 6H) ppm.
〈실시예 12〉
1-(1-에틸-프로필)-3,3,6-트리메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
건조 THF 4 ㎖ 중의 1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-3-옥사-[1,6]-나프티리딘-2-온 (56 ㎎)의 용액을 THF (0.3 ㎖) 중의 2.0M 보란-디메틸 술파이드 복합물로 처리하고, 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 50 ㎎을 수득하였다. 이 오일을 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 22 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.83 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.07 (d, 3H), 0.87 (t, 6H) ppm.
〈실시예 13〉
[1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌-5-일]-(2,4,6-트리메틸-페닐)-아민
톨루엔 10 ㎖ 중의 [4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올 (280 ㎎, 0.82 mmol), 37 % 포름알데히드 수용액 (0.35 ㎖) 및 p-TsOH (78 ㎎, 0.41 mmol)의 혼합물을 덴-스타르크 장치를 사용하여 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 녹색 오일 280 ㎎을 얻었다. 이 오일을 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.55 (m, 4H), 0.90 (t, 6H) ppm.
〈실시예 14〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페닐아미노)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐아미노)-피리딘-3-일메틸]-말론산 디메틸 에스테르 (100 ㎎, 0.219 mmol), 85 % 인산 (3 ㎖) 및 물 (3 ㎖)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 희석 NaOH로 pH 6으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 거품 61 ㎎을 얻었다. 오일을 용리액으로서 헥산 중의 10% EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 41 ㎎을 수득하였다. 융점 44 내지 46 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.87 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.86 (t, 6H) ppm.
〈실시예 15〉
1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-d]피리미딘-2-온
건조 THF 중의 [3-아미노메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민 (100 ㎎, 0.292 mmol)의 혼합물에 트리포스겐 (34 ㎎, 0.114 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 투명 오일 130 ㎎을 얻었다. 고체를 용리액으로서 헥산 중의 10 % EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정질 고체로서 표제 화합물 89 ㎎ (82.4 %)를 수득하였다. 융점 197 내지 199 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.14 (brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
〈제법 A〉
2-클로로-N-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-아세트아미드
건조 THF 5 ㎖ 중의 2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-N4-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-3,4-디아민 (250 ㎎, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.76 mmol)의 혼합물을 클로로아세틸 클로라이드 (0.06 ㎖, 0.76 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 녹색 결정 310 ㎎을 얻고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 결정으로서 표제 화합물 280 ㎎ (90 %)를 수득하였다. 융점 152 내지 154 ℃.1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
〈제법 B〉
2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-메틸]-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르
DMSO 4 ㎖ 중의 메틸 디메틸말로네이트 (260 ㎎) 및 오일 (70 ㎎) 중의 60 % 수소화 나트륨의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMSO 2 ㎖ 중의 3-클로로메틸-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸-프로필)-아민 (200 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조물질을 얻고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔로 정제하여 백색 고체로서 2-[4-(1-에틸-프로필아미노)-6-메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-3-일]메틸]-2-메틸-말론산 디메틸 에스테르 137 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 6.83 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 0.94 (t, 6H) ppm.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 화합물의 제약학상 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식 중에서,
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    A는 질소 또는 CR7이고;
    B는 D에 단일 결합으로 결합된 경우는 -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1또는 -COR2이거나, 또는 B는 D에 이중 결합되고 D가 탄소인 경우는 -CR1R2이고;
    D는 결합되어 있는 모든 원자가 단일 결합으로 결합된 경우에는 질소 또는 CR4이거나, 또는 D는 E에 이중 결합되거나 B에 이중 결합된 경우에는 탄소이고;
    E는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이거나, 또는 E는 두 개 원자의 스페이서 (여기서, 원자 중 하나는 산소, 질소, 황, C=O, C=S, CR6R12, NR6또는 CR6이고, 다른 하나는 CR6R12또는 CR9임)이고;
    K 및 G는 두 개의 인접한 고리 원자가 단일 결합으로 결합되어 있는 경우에는 각각 독립적으로 C=O, C=S, 황, 산소, CHR8또는 NR8이거나, 또는 하나의 인접한 고리 원자에 이중 결합으로 결합되어 있는 경우에는 질소 또는 CR8이며;
    여기서, D, E, K 및 G를 함유하는 6원 또는 7원 고리는 1 내지 3개의 이중 결합, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자, 및 0 내지 2개의 C=O 또는 C=S기 (여기서, 이러한 기의 탄소 원자는 고리의 일부이고, 산소 및 황 원자는 고리 상의 치환체임)을 함유할 수 있고;
    R1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, CF3, -C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)-O-(C1-C4)알킬, -OC(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬), -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C4알킬), -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환된 C1-C6알킬 (여기서, 상기 R1기들 중의 각각의 C1-C4알킬기는 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있음)이고;
    R2는 1 내지 3개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C12알킬; 아릴 또는 (C1-C4알킬렌)아릴 (여기서, 상기 아릴 및 상기 (C1-C4알킬렌)아릴의 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리딜, 옥사졸릴 및 벤족사졸릴로부터 선택됨); C3-C8시클로알킬 또는 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬) (여기서, 상기 시클로알킬 및 상기 (C1-C6알킬렌)(C3-C8시클로알킬)의 5원 내지 8원 시클로알킬 잔기의 탄소 원자 중 1 또는 2개는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황으로 대체될 수 있음)이며, 각각의 상기 R2기는 클로로, 플루오로, 히드록시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개, 또는 C1-C6알콕시, -OC(=O)(C1-C6알킬), -OC(=O)N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C6알킬), 아미노, -NH(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)-CO-(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), -COOH, -COO(C1-C4알킬), -CONH(C1-C4알킬)-, -CON(C1-C4알킬)(C1-C2알킬), -SH, -CN, -NO2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(C1-C4알킬), -SO2NH(C1-C4알킬) 및 -SO2N(C1-C4알킬)(C1-C2알킬)로부터 선택된 치환체 1개로 임의로 치환될 수 있고;
    -NR1R2또는 CR1R2R10은 포화된 3원 내지 8원 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 그 중 5원 내지 8원 고리는 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며, 이러한 5 내지 8원 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 NZ3(여기서, Z3은 수소 또는 C1-C4알킬임)으로 치환될 수있고;
    R3은 수소, C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, -S(C1-C4알킬) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
    R4는 수소, C1-C2알킬, 히드록시 또는 플루오로이고;
    탄소 원자에 결합된 각각의 R6, R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-C2알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 히드록시메틸, 포르밀, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, -O(C1-C2알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), -S(C1-C2알킬), -CO(C1-C2알킬), -C(=O)H 또는 -C(=O)O(C1-C2알킬)로부터 선택되며, 상기 R6, R8및 R9중의 각각의 C1-C2알킬 잔기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있고, 질소 원자에 결합된 각각의 R6, R8및 R9는 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 피리미딜로서, 각각의 상기 R5기는 2 내지 4개의 치환체 R15로 치환되는데, 상기 치환체 중의 1 내지 3개는 독립적으로 클로로, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬) 및 -(C1-C6알킬렌)O(C1-C6알킬)로부터 선택될 수 있고, 상기 치환체 중 하나는 브로모, 요오도, 포르밀, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C2알킬)(C1-C6알킬), -C(=O)O(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -COOH, -SO2NH(C1-C4알킬), -SO2N(C1-C2알킬)(C1-C4알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4알킬), -S(C1-C6알킬) 및 -SO2(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 상기 R5기 중 각각의 C1-C4알킬 및 C1-C6알킬 잔기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개로 임의로 치환될 수 있고;
    R7은 수소, 메틸, 할로 (예를 들어, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모), 히드록시, 메톡시, -C(=O)(C1-C2알킬), -C(=O)O(C1-C2알킬), 트리플루오로메톡시, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸 또는 포르밀이고;
    R10은 수소, 히드록시, 메톡시 또는 플루오로이고;
    R11은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R12는 수소 또는 메틸이며;
    Z는 NH, 산소, 황, -N(C1-C4알킬), 또는 CR13R14(여기서, R13및 R14는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있되, R13및 R14중 하나가 경우에 따라 시아노일 수 있음)이되;
    단, (a) 화학식 I의 구조 중 6원 또는 7원 고리에서, 이중 결합 2개가 서로 인접하여 있을 수 없고, (b) D가 탄소이고 B에 이중 결합으로 결합된 경우에는 B는 CR1R2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 B는 -CHR1R2또는 -NR1R2(여기서, R1는 하나의 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알콕시기로 임의로 치환될 수 있고, 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이고; R2는 벤질 또는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 C1-C6알킬이며, 상기 C1-C6알킬 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 1개의 플루오로, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 또는 클로로기로 임의로 치환될 수 있음)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 메톡시이고; R6, R8및 R9는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; R5는 이- 또는 삼치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인데, 그의 치환체 중 3개 이하는 C1-C4알킬, -O-(C1-C4알킬) 및 (C1-C2알킬렌)-O-(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 치환체 중 하나는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -CHO, (C1-C4알킬)-OH, 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 및 니트로로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 상기 각각의 (C1-C4) 알킬기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있고; Z는 산소 또는 NH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 A는 N 또는 CH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 D는 질소이고,는 CH2CH2, CH2-C=O 또는 (C=O)-CH2이고, G는 CH2, CHCH3또는 C(CH3)2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 D는 질소이고,는 CH2CH2, CH=CH, CH2-C=O, (C=O)-CH2또는 CH2-O이고, G는 NH 또는 NCH3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
    1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-b]피라진-3-온;
    1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-b]피라진;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-2-옥소-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-3-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘;
    1-(1-에틸-프로필)-7-메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
    1-(1-에틸-프로필)-4,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-1,4-디히드로-2H-3-옥사-1,6-디아자-나프탈렌;
    1-(1-에틸-프로필)-3,7-디메틸-5-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-3,4-디히드로-1H-3-옥사-[1,6]-나프티리딘-2-온; 및
    1-(1-에틸-프로필)-3,3,6-트리메틸-4-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
    으로부터 선택되는 화합물.
  8. 포유 동물에서 (a) 부신피질자극호르몬 방출 인자 (CRF)에 의해 유도되거나 촉진되는 질환 (이것만으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환, 또는 (b) 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증; 외상후의 스트레스; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통증 지각; 대우울증을 비롯한 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간의 면역 부전 바이러스 (HIV) 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장 질환; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 약품 의존 및 중독 (예를 들어, 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀, 또는 다른 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 갑상선 기능정상 질환증 (euthyroid sick syndrome); 부적절한 지사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 허혈성 신경원 손상 (예를 들어, 대뇌 해마의 허혈과 같은 대뇌 허혈); 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전 (예를 들어, 돼지 스트레스 증후군, 소의 발진티푸스, 말의 발작성 세동, 및 닭을 감금함으로써 유도된 기능 부전, 양에서의 쉬어링 스트레스 (sheering stress) 또는 개에서의 인간-동물 상호작용에 관련된 스트레스); 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 및 저혈당증으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 또는 억제용 약제 조성물.
  9. 포유 동물에서 (a) CRF에 의해 유도되거나 촉진되는 질환 (이것만으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 CRF에 길항 작용함으로써 치료를 수행 또는 촉진할 수 있는 질환, 또는 (b) 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염 및 골관절염, 통증, 천식, 건선 및 알레르기; 일반적 불안증; 공황증; 공포증; 강박증; 외상후의 스트레스; 스트레스성 수면 장애; 근섬유통과 같은 통증 지각; 대우울증을 비롯한 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 아동학대 유발 우울증, 월경전 증후군에 관련된 감정 장애, 및 산후 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 장애; 감정 순환 기질; 만성 피로 증후군; 스트레스성 두통; 종양; 과민성 배변 장애; 크론병; 경련성 결장; 수술후 장폐쇄증; 궤양; 설사; 스트레스성 고열; 인간의 면역 부전 바이러스 (HIV) 감염; 알쯔하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병과 같은 신경 퇴행성 질환; 위장 질환; 식욕 부진 및 신경성 병적 기아와 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 약품 의존 및 중독 (예를 들어, 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀, 또는 다른 약물에 대한 의존); 약물 및 알콜에 대한 금단증; 스트레스성 정신병적 에피소드; 갑상선 기능정상 질환증; 부적절한 지사 호르몬 (ADH) 증후군; 비만; 불임증; 두부 손상; 척수 손상; 허혈성 신경원 손상 (예를 들어, 대뇌 해마의 허혈과 같은 대뇌 허혈); 흥분독성 신경원 손상; 간질; 발작; 스트레스성 면역 기능 부전을 비롯한 면역 기능 부전 (예를 들어, 돼지 스트레스 증후군, 소의 발진티푸스, 말의 발작성 세동, 및 닭을 감금함으로써 유도된 기능 부전, 양에서의 쉬어링 스트레스 또는 개에서의 인간-동물 상호작용에 관련된 스트레스); 근육 경련; 뇨실금증; 알쯔하이머 유형의 노인성 치매; 다경색성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 고혈압; 빈맥; 울혈성 심부전증; 골다공증; 미숙아 출산; 및 저혈당증으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 또는 억제 방법.
  10. 인간을 비롯한 포유동물에게 제1항에 따른 화합물의 CRH 결합 단백질 저해량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유 동물에서 CRH 결합 단백질을 저해함으로써 수행되거나 촉진될 수 있는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  11. 제1항에 따른 화합물의 CRH 결합 단백질 저해량, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 CRH 결합 단백질을 저해함으로써 수행되거나 촉진될 수 있는, 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 상기 B는 CHR1R2인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, 상기 B는 NR1R2인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 메톡시인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 메톡시인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 A는 N 또는 CH인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 A는 N 또는 CH인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 D는 N이고;는 CR6=CH-C(=O), CR6R12CHR8, CR6=CR8-NH, CR6-CR8-NCH3, CR6R12C(=O)-NH, CR6R12C(C=O)-NCH3, CR6R12-CHR8-CHR8, C(=O)-CR8=CR8, CR6R12-CHR8-O, CR6R12-CHR8-S, CR6=CR8-S, C(=O)-CHR8-S, C(=O)-CHR8NH, C(=O)-CHR8-NCH3, CR6R12-O-CHR8, CR6R12-S-CHR8, C(=O)-CHR8-O, C(=O)-C(=O)-NH, C(=O)-C(=O)-CH3, CR6R12-N-CHR8인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 CR6R12는 CH2이고, CR6는 CH인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 CHR8은 CH2이고, CR8은 CH인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 CR6R12는 CH2이고, CR6은 CH이고, CHR8은 CH2이고, CR8은 CH인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 R5가 이- 또는 삼치환된 페닐, 피리딜, 또는 피리미딜인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, O-(C1-C4알킬), (C1-C2알킬렌)-O-(C1-C4알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CH(=O), (C1-C4알킬)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 화합물.
  23. 제2항에 있어서, B는 NR1R2또는 CHR1R2이고; D, E, K 및 G를 함유하는 고리는 벤조, 피리도, 또는 피리미도 고리인 화합물.
  24. 제2항에 있어서, B는 NR1R2또는 CHR1R2이고;는 C=CH-C(=O)-NH, C=CH-C(=O)-NMe, C=CH-C(=O)-O, 또는 C=CH-C(=O)-S인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 R5가 이- 또는 삼치환된 페닐인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, O-(C1-C4알킬), (C1-C2알킬렌)-O-(C1-C4알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CH(=O), (C1-C4알킬)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 R5가 이- 또는 삼치환된 페닐인데, 그의 치환체 중 2 또는 3개가 C1-C4알킬, O-(C1-C4알킬), (C1-C2알킬렌)-O-(C1-C4알킬), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, CH(=O), (C1-C4알킬)-OH, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 및 니트로로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 (C1-C4알킬)기는 1개의 이중 또는 삼중 결합을 임의로 함유할 수 있는 화합물.
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