EA003188B1

EA003188B1 - Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные

Info

Publication number: EA003188B1
Application number: EA199900083A
Authority: EA
Inventors: Юпинг Льянг Чен
Original assignee: Пфайзер Инк
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2003-02-27
Also published as: US6492520B1; AP9701052A0; HRP970432A2; ES2191183T3; AR008829A1; HRP970432B1; AP1096A; CN1093130C; CZ292806B6; EP0920429B1; DE69719193T2; GT199700089A; OA10970A; TNSN97135A1; DZ2289A1; NZ333727A; IL128188A0; JP3345021B2; WO1998005661A1; UY24655A1

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где А, В, D, Е, К, G, Z, Rи Rтакие, как определено в описании, и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Соединения (I) являются антагонистами кортикотропинвысвобождающего фактора (гормона) КВФ (КВГ).

Description

Это изобретение относится к определенным фармацевтически активным замещенным пиридо- или пиримидосодержащим 6,6- или 6,7бициклическим производным.

Замещенные гетероциклические производные, заявленные в данном случае, проявляют активность как антагонисты кортикотропин высвобождающего фактора (гормона) КВФ (КВГ).

Антагонисты КВФ упоминаются в Патентах И8 4.605.642 и 5.063.245 по отношению к пептидам и пиразолинонам соответственно. На них также ссылаются в следующих случаях: РСТ заявка РСТ/1В95/00439 на патент, в которой указаны США, подана 6 июня 1995 г. и опубликована 14 декабря 1995 г; РСТ заявка РСТ/1В95/00373 на патент, в которой указаны США, подана 18 мая 1995 г. и опубликована 21 декабря 1995 г; заявка 08/448.539 на патент США, которая была подана в РСТ 12 ноября 1993 г. и вступила в национальную фазу США 14 июня 1995 г; РСТ заявка XVО 95/10506 на патент, которая была подана 12 октября 1993 г. и опубликована 20 апреля 1995 г. и заявка 08/481.413 на патент США, которая была подана в РСТ 26 ноября 1993 г. и вступила в национальную фазу США 24 июля 1995 г; заявка 08/254.820 на патент США, которая была подана 19 апреля 1995 г; Предварительная заявка 60/008.396 на патент США, которая была подана 8 декабря 1995 г; и Предварительная заявка 60/006.333 на патент США, которая была подана 8 ноября 1995 г. Все упомянутые выше патентные заявки включены сюда полностью путем ссылки.

Важность антагонистов КВФ изложена в литературе, например Р. В1аск, 8с1епйПс Атенса η 8С1ЕМСЕ & ΜΕΌΙΟΝΕ, 1995, р. 16-25; Т. ГоуспЬсгд. с1 а1, Сиггей РйагтасеиБса1 Оскфп. 1995, 1, 305-316; и Патент 5.063.245 США, на который ссылались ранее. Недавно описание различных активностей, которыми обладают антагонисты КВФ, было сделано в Μ.Ε О\геп5 е1 а1., Рйагт. Веу., Уо1.43, радек 425 - 473 (1991), также включенной сюда путем ссылки. Основываясь на исследованиях, описанных в этих двух и других ссылках, антагонисты КВФ эффективны при лечении широкого ряда заболеваний, связанных со стрессом, эмоциональных расстройств, таких как депрессия, сильная депрессия, однократная эпизодическая депрессия, повторяющаяся депрессия, вызванная злоупотреблениями детская депрессия, послеродовая депрессия, дистимия, биполярные расстройства и циклотимия; синдром хронической усталости; расстройства приема пищи, такие как анорексия и нервно-психическая булимия; расстройство генерализованной тревоги; паническое расстройство; фобии; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; перцепция боли, такая как фибромиалгия; головная боль; желудочно-кише чные заболевания; геморрагический стресс; язвы; вызванные стрессом психотические эпизоды, лихорадка, диарея, послеоперационный илеус, гиперчувствительность толстой кишки, синдром раздраженного кишечника, гранулематозная болезнь (болезнь Крона); слизистый колит; воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит; боль; астма; псориаз; аллергии; остеопороз; преждевременные роды; гипертензия; застойная сердечная недостаточность; расстройства сна; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, старческая деменция Альцгеймеровского типа, мультиинфарктная деменция, болезнь Паркинсона, и болезнь Хантингтона; травма головы; ишемическое нейрональное повреждение; эксцитотоксическое нейрональное повреждение; эпилепсия; удар; травма спинного мозга; психосоциальная недоразвитость; синдром эутиреоидной слабости; синдром несоответствующего антидиаретического гормона (НАГ); ожирение; химические зависимости и аддикции; симптомы лекарственной и алкогольной абстиненции; бесплодие; рак; бесплодие; мышечные спазмы; недержание мочи; гипогликемия и иммунные дисфункции, включая иммунные дисфункции, вызванные стрессом, подавление иммунитета и инфекции вируса иммунодефицита человека; и вызванные стрессом инфекции у человека и животных.

Соединения по настоящему изобретению также считаются ингибиторами КВГ связывающего белка и, таким образом, пригодны при лечении расстройств, лечение которых может быть осуществлено или облегчено ингибированием этого белка. Примерами таких расстройств являются болезнь Альцгеймера и ожирение.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи;

А является СВ⁷;

В является -СВ^!В²В¹⁰, -СВ²В¹⁽ШВ\ -СВ²В¹⁰ОВ\ -СВ²В¹⁰8В^! или -СОВ² и связан простой связью с Ό;

Ό является азотом или СВ⁴ и связан простой связью со всеми атомами, к которым он присоединен;

Е является кислородом, С=О или СВ⁶В¹²;

К является С=О, кислородом или ΝΕ⁸, когда он связан простой связью с обоими примыкающими атомами кольца, либо СВ⁸, когда он связан двойной связью с примыкающим атомом кольца;

О является ΝΕ⁸, когда он связан простой связью с обоими примыкающими атомами кольца, либо N или СВ⁸, когда он связан двойной связью с примыкающим атомом кольца;

6-членное кольцо, которое содержит Ό, Е, К и С, может содержать одну двойную связь, от нуля до двух гетероатомов, представляющих собой кислород, и от нуля до двух С=О групп, где атомы углерода таких групп являются частью кольца, а атомы кислорода являются заместителями на этом кольце;

В¹ является С1 -С₆алкилом;

В² является С₁-С₁₂лкилом, С₃-С₈ циклоалкилом или (С₁-С₆алкилен)(С₃-С₈циклоалкилом);

В³ является С₁-С₄алкилом, -О(С₁-С₄алкилом) или -8(С₁-С₄алкилом);

В⁴ является водородом;

каждый В⁶ и В⁸, который присоединен к атому углерода, независимо выбран из водорода, С₁-С₂алкила, -О(С₁-С₂алкила), -8(С₁-С₂алкила) или -С(=О)О(С1-С2алкила);

В⁵ является замещенным фенилом или нафтилом, где каждая из упомянутых выше В⁵ групп замещена двумя или тремя заместителями В¹⁵, независимо выбранными из С₁-С₆алкила, -О(С₁С₆алкила) и -8(С₁-С₆алкила);

В⁷ является водородом;

В¹⁰ является водородом;

В¹² является водородом; и

Ζ является ΝΗ, кислородом, серой или ^(С1-С₄алкилом);

при условии, что (а) в шестичленных кольцах структур формулы I не может быть двух двойных связей, примыкающих друг к другу;

и фармацевтически приемлемым солям таких соединений.

Примерами более конкретных воплощений формулы I являются следующие, где (В)_п представляет собой заместители от нуля до двух, где такие заместители являются такими, как определено выше в определении формулы I.

в

Более конкретные воплощения этого изобретения включают в себя соединения формулы I, где В является -СНВ¹В², и В¹ является С1-С6алкилом, и В² является С1-С₆алкилом.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где В³ является метилом, этилом или метокси; В⁶ и В⁸ независимо выбраны из водорода и метила; В⁵ является ди- или тризамещенным фенилом, где заместители могут быть независимо выбраны из С₁-С₄алкила и -О(С1-С₄алкила), Ζ является кислородом или ΝΗ.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где А является СН.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где Ό является Ν; Е—К—С является СВ⁶В¹²С(=О)-NН, СВ⁶В¹²С(=О)^СН₃, С(=О)-СВ⁸=СВ⁸, С(=О)-С(=О)-№.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где СВ®В¹² является СН₂.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где СВ⁸ является СН.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где В является СНВ¹В², а кольцо, содержащее Ό, Е, К и С, является бензольным, пиридиновым или пиримидиновым кольцом.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где Ό является азотом, а Е—К является СН2-С=О.

Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где Ό является азотом, Е—К является СН₂-С=О или СН₂-О, а С является ΝΗ или Νί.Ή₃.

Примерами предпочтительных соединений изобретения являются

1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-он;

1-(1 -этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;

1-(1 -этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;

метиловый эфир 1-(1-этилпропил)-7метил-2-оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4тетрагидро-[ 1,6] нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир 1-(1-этилпропил)-7метил-2-оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)1,2,3,4-тетрагидро-[ 1,6] нафтиридин-3 карбоновой кислоты;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин;

1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6диазанафталин;

1-(1-этилпропил)-3,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-3-окса[1,6]нафтиридин-2-он; и

1-(1-этилпропил)-3,3,6-триметил-4-(2,4,6триметилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.

Другие соединения формулы I включают в себя следующие:

[1 -(1-этилпропил)-7-метил-1,4-дигидро2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;

1-(1-этилбутил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин;

7- метил-1 -(1-пропилбутил)-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфениламино)-1,4-дигидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]пиразин-3-он;

[1-(1-этилпропил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-5-ил]-(2,4,6триметилфенил)-амин;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;

[1-(1-этилпропил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;

8- (1-этилпропил)-2-метил-4-(2,4,6-триметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин;

[8-(1-этилпропил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-4-ил]-(2,4,6триметилфенил)-амин;

[1 -(1-этилпропил)-4,7-диметил-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин-5-ил]-(2,4,6триметилфенил)-амин;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфениламино)-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;

[1 -(1-этилпропил)-7-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;

[1-(1-этилпропил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;

1-(1 -этилпропил)-3,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-6] пиримидин;

1-(1 -этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-6] пиримидин;

1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]пиразин-3-он;

1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]-3-нафтиридин;

1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин;

1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин;

1-втор-бутил-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6диазанафталин;

1-втор-бутил-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;

7-метил-1-(1-пропилбутил)-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин;

1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфениламино)-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он;

[1 -втор-бутил-7-метил-1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)амин;

[1-втор-бутил-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;

1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-6]пиримидин;

1-втор-бутил-3,7-диметил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-те1рагидропиридо[4,3 -6]пиримидин и

1-втор-бутил-4,7-диметил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-6]пиримидин.

Если не указано иначе, алкильные группы, указанные здесь, также как и алкильные группировки других групп, указанные здесь (например алкокси) могут быть линейными или разветвленными и они могут также быть циклическими (например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или быть линейными или разветвленными и содержать циклические группировки.

Изобретение далее включает в себя промежуточные соединения формул

II и

и

III где Т является хлоро, бромо, йодо или -О8О₂СЕ₃; и является СИ, -СОО(С1-С₄алкил), хлоро, бромо, йодо, -О8О₂СЕ₃, гидрокси или амино, когда Ό является углеродом, а и является водородом, когда Ό является азотом.

Это изобретение включает в себя все оптические изомеры и другие стереоизомеры соединений формулы I. Когда такие соединения содержат один или более чем один хиральный центр, понятно, что изобретение включает в себя рацемические смеси, также как и все индивидуальные энантиомеры и диастереомеры таких соединений и их смесей.

Соединения этого изобретения включают в себя соединения, идентичные соединениям, описанным выше, но с тем, что один или более атом водорода, азота или углерода замещены изотопами таковых (например изотопами трития или углерода-14). Такие соединения пригодны, как средства для исследований и диагностики при фармакокинетических изучениях метаболизма и в тестах на связывание.

Подробное описание изобретения

Следующие соединения, имеющие формулы II, III и IV пригодны, как промежуточные при синтезе соединений формулы I.

Н

В вышеуказанных соединениях формул со II по IV М является хлоро, бромо, йодо, -О8О₂СР₃ или ΖΚ⁵; Р является ΝΗ, СНСИ или СНСОО(С₁С₄алкил); О является амино, -(С₁-С₂алкил)СН[СОО(С₁-С₄алкил)]₂, (С₂-С₃алкил)-СИ, гидрокси или меркапто, и А, В, Ό, Е, К и С являются такими, как определено выше.

Способы получения соединений и композиций этого изобретения описаны ниже. В последующем обсуждении и схемах реакций от К.¹до К¹⁴, К¹², А, В, Ό, Е, К, С, Ζ, Т, М, Р, О и и, пунктирные линии и структурные формулы I, II, III и IV, если не указано иначе, являются такими, как определено выше.

Соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соответствующим соединением формулы Κ⁵ΖΗ. Эту реакцию обычно проводят в присутствии или в отсутствие растворителя, в присутствии основания, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 270°С, при давлении от приблизительно 96,53 кПа (14 фунтов/кв. дюйм) до приблизительно 2,07 МПа (300 фунтов/кв. дюйм). Подходящие растворители включают в себя органические растворители,

IV такие как тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, С₂-С1₅спирты, хлороформ, диоксан, хлорбензол, бензол, толуол, ксилол, сульфолан, пиридин, хинолин, 2,4,6триметилпиридин, ацетамид, ди-(С₁-С₂)алкилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон (НМП).

Когда Ζ является ΝΗ, избыток Κ⁵ΖΗ может быть использован как реагент и как основание. Примеры оснований других, чем Κ⁵ΖΗ, которые могут быть использованы, включают в себя карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, (С1С₄)алкоксиды натрия, (С₁-С₄)алкоксиды калия, натрий, амид натрия, три-[(С₁-С₆)алкил]амины, литийорганические или натрийорганические соединения, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия и металлоорганические основания, такие как реактивы Гриньяра. Эту реакцию обычно проводят в подходящем растворителе (например ТГФ, диоксане, сульфолане, ДМСО, толуоле, ДМФ или НМП, в присутствии или в отсутствие дополнительного катализатора, такого как галогенид, оксид или сульфат меди (например Си1, СиВг, Си₂О, СиС1, СиЗО₄, Си1₂, СиВг₂, СиС1₂ или Си(О), соль Рб(0), такая как Рб(РРН₃)₄, соль Рб(11), такая как Рб(ОЛе)₂(где ОАс является ацетатом) с рацемическим или (К)- или (3)-2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1бинафтилом (БИНАФ) при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 270°С.

Когда Ζ является кислородом или серой, может быть использовано основание, которое способно депротонизировать Κ⁵ΖΗ, такое как карбонат калия, карбонат натрия, натрий, амид натрия, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или калия, (С₁-С₄алкоксид) натрия, (С₁-С₄алкоксид) калия, амид натрия, три[(С₁-С₆)алкил]амин или металлоорганическое основание, такое как н-бутиллитий, вторбутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Температура реакции может варьировать от приблизительно 0 до приблизительно 180°С и преимущественно составляет от приблизительно 50 до приблизительно 140°С. Подходящие растворители включают в себя ДМСО, ТГФ, сульфолан, диоксан и НМП.

Когда Ζ является СНСИ или СНСОО(С₁С4алкил), может быть использовано основание, которое способно депротонизировать Κ⁵ΖΗ, такое как гидрид щелочного металла (например гидрид натрия или калия), (С₁-С₄алкоксид) натрия или металлоорганическое основание, такое как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, третбутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия, в подходящем растворителе, например ТГФ, ДМСО, диоксане, метиленхлориде, хлороформе, толуоле, ксилоле, бензоле или С₁-С₆алканоле.

Когда Ζ является СК^|3СН соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где Ζ является СНСИ, сначала с основанием, таким как гидрид щелочного металла, таким как гидрид натрия или калия, н-бутиллитий, вторбутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид натрия и затем с соединением формулы К¹³Ь, где Ь является уходящей группой, такой как йод, хлор, бром, мезилат (ОМ) или тозилат (ОТ).

Соединения формулы I, где Ζ является СНК¹³, могут быть получены кислотным гидролизом (используя, например, 85%-ую фосфорную кислоту) соответствующих соединений, где Ζ является СК¹³СИ, за чем следует декарбоксилирование при нагревании в масляной бане при температуре от приблизительно 120 до приблизительно 180°С. Дальнейшее алкилирование в присутствии основания и соединения формулы и К¹⁴Ь, где Ь такое, как определено выше, приведет к получению соответствующих соединений формулы I, где Ζ является СК¹³К¹⁴.

Когда Ζ является ^О-С₄алкил), соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где Ζ является ΝΗ, сначала с основанием, а затем с соединением формулы (С₁-С₄алкил)-Ь, где Ь такое, как определено выше. Могут быть использованы основания, такие как диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия. Подходящие растворители включают ТГФ, метиленхлорид (СН₂С1₂), ДМСО, ДМФ, НМП и диоксан. Температура реакции может варьировать от приблизительно 20 до приблизительно 150°С и, предпочтительно, от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С.

Соединения формулы I, где Ό является углеродом и В является -ΝΡΐΡ², -ОСНК/К²или -ЗСНК/К² могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является хлоро, бромо или йодо, с соединением формулы ВН в присутствии основания, используя способы, аналогичные способам, описанным выше для превращения соединений формулы II в соединения формулы I.

Соединения формулы I, где Ό является углеродом и В является -СРЖк¹⁰, -С(=СК²К¹¹)К¹, -ΟΚ²Κ¹⁰ΝΗΚ¹, -СК²К¹⁰ОК¹, -СК²К¹⁰ЗК¹ или -СОК², могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является циано, с реактивом Гриньяра, содержащим желаемую группу К² для образования соединения формулы I, где В является СОК². Дальнейшее взаимодействие этого соединения с реактивом Гриньяра, содержащим желаемую К¹ группу, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СК¹К.²(ОН).

Соединения формулы I, где В является -СК'КШ¹¹ или -С(=СК²К^||)К^|. могут быть получены при использовании общепринятых способов, хорошо известных специалистам. Например, взаимодействие соединений формулы I, где В является -С(ОН)К¹К², с кислотой, такой как концентрированная серная кислота в уксусной кислоте, или внутренняя соль Бургесса (такая как (метиловый эфир карбоксисульфамоил)триэтиламмония гидроксида) приводит к образованию соединения формулы I, где В является -С(=СВ²В¹¹)К¹. Гидрогенизация соединения формулы I, где В является -С(=СК²К¹¹)К¹, с применением катализатора Рб/С (палладий на угле) или оксида платины, с использованием стандартных способов, хорошо известных среди специалистов, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СНКЗК². Взаимодействие соединений формулы I, где В является -СК¹К²(ОН) с трифторидом диэтиламиносеры или трифенилфосфин/четыреххлористым углеродом, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СК^!К²Р или -СК¹К²С1, соответственно.

Восстановление соединений формулы I, где В является -СОК² борогидридом натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как (С₁-С₄спирт), ТГФ или диоксан, предпочтительно метаноле, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 60°С, приведет к получению соединения формулы I, где В является -СНК²ОН. Алкилирование группы -СНК²КН с алкилгалогенидом (таким как алкилйодид) в присутствии основания (такого как гидрид натрия, гидрид калия или бис(триметилсилил)амид натрия или лития) при приблизительно комнатной температуре приведет к образованию соответствующего соединения формулы I, где В является -СНК²ОК¹. Соединения формулы I, где В является СК²К¹⁰ЫНК¹, могут также быть получены путем общепринятых способов, хорошо известных специалистам, таким как гидроаминирование соответствующих соединений формулы I, где В является -СОК² с подходящим амином и восстанавливающим агентом (например, цианоборгидридом натрия или триацетоксиборгидридом натрия) в подходящем растворителе (например низшем спирте или уксусной кислоте).

Соединения формулы III, где и является СЫ, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является хлором, бромом, йодом или -ОСОСРз, с цианидом калия или цианидом меди в диметилсульфоксиде, ТГФ, метиленхлориде, толуоле или ДМФ, в присутствии или в отсутствие катализатора Рб(0) или Рб(П), при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 180°С, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации.

Соединения формулы III, где и является хлором, бромом, йодом или -ОСОСР_з, могут быть получены из соответствующих соединений формулы III, где и является гидрокси или амино. Соединения формулы III, где и является галогено или -ОСОСРз, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III, где и является амино, с соединением формулы (С₁-С₅алкил)-О-Ы=О и галогенидом меди (II) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, толуол, метиленхлорид или дихлорэтан, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации. Эту реакцию преимущественно проводят в ацетонитриле при температуре дефлегмации.

Соединения формулы III, где и является хлоро или бромо, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является гидрокси, с соединением формулы РОХ₃, где Х является хлоро или бромо, в присутствии или в отсутствие ди(С₁-С₄алкил)анилина. Эта реакция может быть проведена без примесей или в растворителе, таком как диметилформамид, дихлорэтан или метиленхлорид, при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 180°С. Соединения формулы III, где и является -ОТф (где Тф является трифлатом), могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является ОН, с Тф₂О в присутствии основания, такого как три-(С1С₄алкил)амин или пиридин или подходящее производное пиридина (например диметиламинопиридин) в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, ДМФ, ДМСО, хлороформ или ТГФ. Взаимодействие соединений формулы III, где и является Отф, с соединением формулы КХ, ΝαΧ или СиХ (где Х является хлором, бромом или йодом) в подходящем растворителе, таком как ДМФ, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон (НМП) или ДМСО, при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 180°С приведет к образованию соединений формулы III, где и является хлоро, бромо или йодо.

Соединения формулы I, II III, где Ζ и К⁵являются такими, как определено выше для формулы I, и К³ является -О-(С1-С4)алкилом или -8-(С1-С4)алкилом (здесь и далее К²⁰), могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы I, где К³ является хлоро, бромо, ОТ или йодо, с нуклеофилом формулы К²⁰Н, где К²⁰Н является (С1 С₆)алканолом или (С₁-С₆)алкантиолом, возможно в присутствии органического или неорганического основания. Подходящие основания включают в себя натрий, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид натрия.

Соединения формулы I, где Я³ является фторо, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где Я³ является хлоро, бромо, йодо, -ОСОСР₃ или -О3О₂СР₃, с фторидом тетрабутиламмония, фторидом калия или другим подходящим фторидным агентом, используя стандартные методики, хорошо известные специалистам.

Соединения формулы I, где С является О, 3 или ЦЯ⁸, могут быть получены из соединений формулы 1У-а, как показано на схеме 1. В соответствии со схемой 1, соединения формулы Ιν-Ь могут быть получены путем взаимодействия подходящего соединения формулы 1У-а, где В является -СЯ¹Я²Я¹⁰, -С(=СЯ²Я¹¹)Я¹, СЯ¹Я¹⁰ОЯ¹, СЯ²Я¹⁰3Я¹ или СОЯ²; Υ является О, 3, ЦЯ⁸; и А является СЯ⁷ или Ν, с ацилгалогенидом, таким как Ь-(СН₂)_П-СОХ (где Х является хлоро, бромо, йодо, мезилатом, тозилатом, трифлатом или ОСОСР₃; и Ь является хлоро, бромо, йодо, гидрокси, мезилатом, тозилатом, трифлатом или ОСОСР₃), или ангидридом (таким как [С₁-С₄алкил)СО]₂О) в присутствии основания, такого как три(С₁-С₄алкил)амин, пиридин или замещенный пиридин, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ТГФ, ДМСО, диоксан, простой эфир, диметоксиэтан, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 180°С, предпочтительно от приблизительно комнатной температуры и приблизительно 60°С.

Соединения формулы 1а могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы 1У-Ь с основанием. Подходящие основания для использования в этой реакции включают натрий, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия или карбонат натрия или калия. Алкилирование полученных соединений формулы 1а с основанием, с последующим быстрым охлаждением с алкилгалогенидом в подходящем растворителе, таком как простой эфир, ТГФ, метиленхлорид, диоксан, бензол, толуол или диметоксиэтан (ДМЭ), в присутствии или в отсутствие гексаметилфосфорамида (ГМФА), при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно комнатной температуры, приведет к образованию соединения формулы 1с. Подходящие основания для использования в этой реакции включают в себя диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия и бутиллития. Восстановление соединений формулы Ι-а или Ι-с восстанавливающим агентом, таким как боранметил сульфид комплекс (ВН₃ ДМС), боран (ВН₃), боран ТГФ комплекс (ВН₃ ДМС), гидрид диизобутилалюминия или гидрид литий алюминия дает в результате соответствующие соединения формулы Ι-Ь и Ι-б. соответственно.

Соединения формулы I, где С является углеродом, могут быть получены из соединений формулы 1У-с, как показано на схеме 2. В соответствии со схемой 2 соединения формулы Ι-е могут быть получены путем циклизации соединений формулы 1У-с, где О является (С₁С2алкил)СЯ⁴(СООС1-С4алкил)2, (С1-С2алкил)СЯ⁴(СООС1 -С4алкил), (С1 -С2алкил)СЯ⁴(СЦ)2, (С1-С₂алкил)СЯ⁴(СЦ) или (С₁-С₂алкил)СЯ⁴(СООН), используя стандартные способы для образования амида, которые хорошо известны из литературы. Такие способы включают кислотную циклизацию, такую как: (а) нагревание в 40-85%-ой фосфорной кислоте при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 150°С; (б) нагревание в водной уксусной кислоте/соляной кислоте; или (в) основной гидролиз; с последующим декарбоксилированием и затем амидной циклизацией. Соединения формулы Ι-£ могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы Ι-е, используя способы, аналогичные способам, описанным выше для превращения соединений формулы Ι-а в соединения формулы Ι-Ь.

Соединения формулы Ιν-с, где О является (С₁-С₂алкил)СЯ⁴(СООС1-С4алкил)2 или (С1-С2алкил)СЯ⁴(СЦ)2, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы Ца-, К- или Ь1СЯ⁴(СООС1-С4алкил)2 или Ца-, К- или ЫСЯ⁴(СЦ)2 с соединением формулы Ιν-с, где О является СНЯ⁸Х или СНЯ⁸СНЯ⁴Х (где Х является хлором, бромом или йодом) при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 150°С, предпочтительно между приблизительно 10 до приблизительно 60°С, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМСО, ДМФ, (С₁С5алкил)-спирт, ацетонитрил, ацетон, толуол, НМП или диметилацетамид. Предпочтительным растворителем является ДМСО. Другие соединения формулы Ιν могут быть приготовлены способами, аналогичными способам, описанным в международной заявке на патент АО 95/33750, в которой указаны США и которая была опубликована 18 мая 1995 г. Эта заявка включена сюда путем ссылки полностью.

Соединения формулы Ι, где Е является СЯ⁶, С является СЯ⁸, Ό является азотом и К является кислородом, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы Ιν-с, где О является СНЯ⁸ОН, с водным формальдегидом или Я⁶СНО в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, С1-С5алкиловый спирт или ацетонитрил, в присутствии кислого катализатора, такого как пара-ТзОН, Н23О4 или НС1, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 160°С, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации. Предпочтительными растворителями являются толуол или бензол.

Соединения формулы Ιν-с могут быть получены способами, описанными в заявке на па тент VО 95/33750, в которой указаны США и которая была опубликована 18 мая 1995 г.

Соли соединений формулы, полученные присоединением кислоты, могут быть получены общепринятым способом, путем обработки раствора или суспензии соответствующего свободного основания одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Общепринятые методики концентрирования или кристаллизации могут быть использованы для выделения солей. Показательными из подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, соляная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, сульфаминовая, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая и родственные кислоты.

Соединения формулы ΐ и их фармацевтически приемлемые соли (здесь и далее называемые собирательно как «активные соединения по изобретению») могут быть введены отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, либо в виде разовой, либо в виде множественной дозы. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные комбинированием новых соединений формулы ΐ и фармацевтически приемлемых носителей, могут быть затем легко введены в ряде лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и подобное. Эти фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие агенты, эксципиенты и подобные. Таким образом, в целях перорального назначения, таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто полезны для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы как наполнители в твердых и мягких заполняемых желатиновых капсулах. Предпочтительные для этого материалы включают в себя лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоль высокой молекулярной массы. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, существенный активный ингредиент в них может быть комбинирован с различными подслащающими агентами или корригентами, красителями или крас ками и, при желании, эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинациями.

Для парентерального введения, могут быть использованы растворы, содержащие активное соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в масле кунжута или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы должны быть забуферены при необходимости, и жидкий разбавитель сначала превращен в изотонический достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Эти отдельные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды все легко доступны с помощью стандартных методик, известных среди специалистов.

Эффективные дозировки для активных соединений данного изобретения будут зависеть от выбранного пути введения и факторов, таких как возраст и масса пациента, как обычно известно врачу. Дозировки будут также зависеть от конкретного заболевания, которое будут лечить. Например, суточная дозировка для болезней, вызванных стрессом, воспалительных расстройств, болезни Альцгеймера, желудочнокишечных заболеваний, нервно-психической анорексии, геморрагического стресса и симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции будет обычно варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы пациента, подлежащего лечению.

Способы, которые могут быть использованы для определения антагонистической в отношении КВФ активности активных соединений данного изобретения и их фармацевтически приемлемых солей, описаны в Епбосг1по1оду, 116. 1653-1659 (1985) и Рерббек, 10, 179-188 (1985). Связывающие активности соединений формулы I, выраженные как значения 1С₅₀, обычно варьируют от приблизительно 0,5 наномолярной до приблизительно 10 микромолярной. Способы, которые могут быть использованы для определения ингибирующей КВФсвязывающий белок активности соединений формулы I могут быть определены, используя способ, описанный в Вгаш Векеагсй, (1997), 745 (1,2), 248-255.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Должно быть понятно, однако, что данное изобретение не ограничено специфическими деталями этих примеров. Точки плавления не откорректированы. Протонные спектры ядерного магнитного резонанса (¹Н NΜВ) и С¹³ ядерного магнитного резонанса (С¹³ΝΜΚ.) были измерены для растворов в дейтерохлороформе (СЭСЕ), и положения пиков были выражены в частях на миллион (млн^-1) от тетраметилсилана (ТМС). Формы спектра обозначе ны следующим образом: 5. синглет; б, дублет; I. триплет; с.|. квартет; т, мультиплет; Ь, широкий.

В примерах использованы следующие сокращения: Ф(Рй)-фенил; иПр(1Рг)-изопропил; МСВР (НКМ8)-масс-спектры высокого разрешения.

Пример 1. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -он.

К раствору 2-хлор-Ы-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-ил]-ацетамида (170 мг, 0,42 ммоля) в 2 мл сухого ТГФ добавили раствор 1М бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ (0,84 мл, 0,84 ммоля) при -78°С. Смесь постепенно нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Дополнительно добавили 0,42 мл 1М бис(триметилсилил)амида в ТГФ при -78°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали до сухости для получения 160 мг желтого твердого вещества. Твердый остаток был очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 15% этилацетата (ЭтОАц) в гексане как элюент, для получения 91 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

¹Н ЯМР (ΟΌΟ1₃) δ 7,84 (5, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 3,82 (5, 2Н), 3,58 (т, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 2,08 (5, 6Н), 1,63 (т, 4Н), 0,95 (т, 6Н) млн^-1.

Пример 2. 1-(1-Этилпропил)-4,7-диметил5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-он.

К раствору 1-(1-этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-она (50 мг, 0,136 ммоля) в 2 мл сухого ТГФ добавили 1М бис(триметилсилил)амид лития в ТГФ (0,14 мл) при -78°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. При -78°С добавили избыток метилйодида и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, затем постепенно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом.

Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 61 мг светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетат в гексане как элюент, для получения 28 мг указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 112114°С.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,89 (5, 2Н), 6,29 (5, 1Н),

3,63 (5, 2Н), 3,59 (5, 3Н), 3,48 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 2,10 (5, 6Н), 1,60 (т, 4Н), 0,94 (ΐ, 6Н) млн^-1.

Пример 3. 1-(1-Этилпропил)-4,7-диметил5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин.

Смесь 1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-она (21 мг, 0,055 ммоля) и 2М комплекса диметилсульфида борана (ВН₃ ДМС) (0,07 мл, 0,14 ммоля) в 2 мл сухого ТГФ нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Смесь охладили до 0°С и быстро остановили реакцию путем добавления 0,2 мл МеОН и 0,2 мл концентрированной соляной кислоты (НС1). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали до сухости. Остаток быстро охладили водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 19 мг прозрачного масла, которое очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетат в гексане как элюент, для получения 11 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 78-80°С.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,85 (5, 2Н), 6,28 (5, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,12 (т, 4Н), 2,85 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 2,11 (5, 6Н), 1,61 (т, 4Н), 0,90 (ΐ, 6Н) млн^-1.

Пример 4. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин.

Указанное в заголовке соединение было получено в виде рыже-коричневых кристаллов, т. пл. 138-140°С, способом, аналогичным способу примера 3, начиная с 1-(1-этилпропил)-7метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро2Н-пиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -она.

¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 6,87 (5, 2Н), 6,17 (5,1Н),

3,62 (т, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 2.11 (5, 6Н), 1,59 (т, 4Н), 0,91 (ΐ, 6Н) млн^-1.

Пример 5. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-2оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Смесь диметилового эфира 2-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-илметил]малоновой кислоты (22 мг, 0,048 ммоля) и 2 мл уксусной кислоты и барботируемый через нее НС1 (газ) нагревали при 130°С в течение 30 ч. Реакционную смесь охладили и концентрировали до сухости. Остаток быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 7 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 6,89 (5, 2Н), 6,59 (5, 1Н),

4,4 (т, 1Н), 3,72 (5, 3Н), 3,6-3,8 (т, 1Н), 3,4-3.6 (т, 1Н), 3,1-3,2 (бб, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,06 (5, 6Н), 1,8-2,2 (т, 4Н), 0.92 (ΐ, 6Н) млн1

Пример 6. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-2оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-3-карбоновой кислоты изопропиловый эфир.

Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу примера 5, начиная с диизопропилового эфира 2-[4(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-илметил]малоновой кислоты.

¹Н ЯМР (СОС1₃) δ 6,88 (δ, 2Н), 6,57 (δ, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), 3,15 (бб, 1Н), 2,30 (δ, 3Н), 2,24 (δ, 3Н), 2,05 (δ, 6Н), 2,0-2,3 (т, 3Н), 1,75-1,95 (т, 2Н), 1,22 (б, 3Н), 1,14 (б, 3Н), 0,93 (1, 6Н) млн^-1.

Пример 7. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-3,4-дигидро- 1Н-[1,6]нафтиридин-2-он.

Смесь диизопропилового эфира 2-[4-(1этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-илметил]малоновой кислоты (40 мг, 0,078 ммоля) и 85%-ой фосфорной кислоты нагревали при 73°С в течение ночи и затем нагревали при 133°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили, быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом.

Органический слой промыли соляным раствором, высушили и сконцентрировали для получения коричневого масла. Масляный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 3% этилацетат в гексане как элюент, для получения 28 мг (98%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,89 (δ, 2Н), 6,56 (δ, 1Н),

4,4 (т, 1Н), 3,00 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,31 (δ, 3Н), 2,25 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 6Н), 1,86 (т, 4Н), 0,90 (1, 6Н) млн^-1.

Пример 8. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро[1,6] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества, способом, аналогичным способу примера 3, начиная с 1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-[1,6]нафтиридин2-она.

¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 6,83 (δ, 2Н), 6,14 (δ, 1Н),

3,63 (т, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,26 (δ, 3Н), 2,10 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 6Н), 1,90 (т, 2Н), 1,54 (т, 4Н), 0,87 (1, 6Н) млн^-1.

Пример 9. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3-окса-1,6-диазанафталин.

Смесь 1-(1-этилпропиламино)-6-метил-2(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил]метанола (42 мг, 0,122 ммоля) и 37% формальдегида (0,05 мл) и пара-толуолсульфоновой кислоты (пара-ТсОН) (35 мг) в 3,5 мл толуола нагревали при температуре дефлегмации под ловушкой Дина-Старка (Оеап-81агк) в течение 15 ч. Смесь быстро охладили водой, насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом.

Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 52 мг сырого продукта в виде светло-зеленого твердого вещества. Сырое вещество было очищено с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 1: 1 гексан/СНС1₃, как элюент, для получения 34 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 112-114°С.

¹Н ЯМР (СПС1₃) δ 6,86 (δ, 2Н), 6,25 (δ, 1Н), 4,92 (δ, 2Н), 4,68 (δ, 2Н), 3,54 (т, 1Н), 2,29 (δ, 3Н); 2,17 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 6Н), 1,5-1,7 (т, 4Н), 0,95 (1, 6Н) млн^-1.

Пример 10. 1-(1-Этилпропил)-4,7-диметил5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3окса-1,6-диазанафталин.

Указанное в заголовке соединение было получено как белое твердое вещество способом, аналогичным способу, описанному в примере 9, начиная с 1-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил]-этанола.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,87 (δ, 2Н), 6,26 (δ, 1Н),

5,16 (φ 1Н), 4,7 (ЛЬф 2Н), 3,63 (т, 1Н), 2,29 (δ, 3Н), 2,15 (δ, 3Н), 2,08 (δ, 6Н), 1,65 (б, 3Н), 1,5-1,8 (т, 4Н), 0,96 (т, 6Н) млн^-1.

Пример 11. 1-(1-Этилпропил)-3,7-диметил5-(2,4,6-триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-3окса-[1,6] -нафтиридин-2-он.

Смесь диметилового эфира 2-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил]метил]-2-метилмалоновой кислоты (130 мг) и 85%-ой фосфорной кислоты (4 мл) и воды (4 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой и насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, высушили и сконцентрировали для получения 80 мг прозрачного масла. Масло очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя от гексана до 10% этилацетата в гексане как элюент, для получения 67 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,87 (δ, 2Н), 6,53 (δ, 1Н),

4,3 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,29 (δ, 3Н), 2,22 (δ, 3Н), 2,05 (δ, 6Н), 1,83 (т, 4Н), 1,25 (б, 3Н), 0,86 (1, 6Н) млн^-1.

Пример 12. 1-(1-Этилпропил)-3,3,6-триметил-4-(2,4,6-триметилфенокси)-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,2-с]пиридин.

Раствор 1-(1-этилпропил)-3,7-диметил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-1Н-3окса-[1,6]-нафтиридин-2-она (56 мг) в 4 мл сухого ТГФ обработали 2,0М комплексом борандиметил сульфид в ТГФ (0,3 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Масло очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в гексане как элюент, для получения 22 мг указанного соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (СБС1₃) б 6,83 (8, 2Н), 6,15 (δ, 1Н),

3,65 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,26 (8, 3Н), 2,23 (т, 1Н), 2,12 (8, 3Н), 2,06 (8, 6Н), 1,95 (т, 1Н), 1,57 (т, 4Н), 1,07 (б, 3Н), 0,87 (ΐ, 6Н) млн^-1.

Пример 13. [1-(1-Этилпропил)-7-метил-1,4дигидро-2Н-3-окса-1,6-диазанафталин-5-ил](2,4,6-триметилфенил)-амин.

Смесь [4-(1-Этилпропиламино)-6-метил-2(2,4,6-триметилфениламино)-пиридин-3-ил]-метанола (280 мг, 0,82 ммоля), 37% водного формальдегида (0,35 мл) и пара-ТсОН (78 мг, 0,41 ммоля) в 10 мл толуола нагревали при температуре дефлегмации, используя прибор ДинаСтарка (Бсап-81агк). в течение 3 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделили, высушили и сконцентрировали для получения 280 мг зеленого масла. Масло очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, используя ЭтОАц, как элюент, для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,89 (8, 2Н), 6,09 (δ, 1Н),

4,51 (8, 2Н), 4,19 (8, 2Н), 3,53 (т, 1Н), 2,25 (8, 6Н), 2,15 (8, 6Н), 1,55 (т, 4Н), 0,90 (ΐ, 6Н) млн^-1.

Пример 14. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфениламино)-3,4-дигидро-1Н[1,6]-нафтиридин-2-он.

Смесь диметилового эфира 2-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)-пиридин-3-илметил]-малоновой кислоты (100 мг, 0,219 ммоля), 85%-ой фосфорной кислоты (3 мл) и воды (3 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, развели водой и нейтрализовали до рН 6 разбавленным №-1ОН и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли соляным раствором, высушили над безводным Мд§О₄, профильтровали и сконцентрировали досуха для получения 61 мг желтой пены. Масло очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% ЭтОАц в гексане, как элюент для получения 41 мг указанного в заголовке соединения в виде рыже-коричневого твердого вещества, т. пл. 44-46°С.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 6,87 (8, 2Н), 6,36 (8, 1Н),

5,64 (Ьг8, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 2,51 (т, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 2,29 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 2,11 (8, 6Н), 2,02 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 0,86 (ΐ, 6Н) млн^-1.

Пример 15. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-2-он.

К смеси [3-аминометил-6-метил-2-(2,4,6триметилфенокси)-пиридин-4-ил]-(1-этилпропил)-амин (100 мг, 0,292 ммоля) в сухом ТГФ добавили трифосген (34 мг, 0,114 ммоля) при

0°С. Реакционную смесь оставили постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали досуха для получения 130 мг прозрачного масла. Твердое вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% ЭтОАц в гексане как элюент, для получения 89 мг (82,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества, т. пл. 197-199°С.

¹Н ЯМР (СБС1₃) б 6,86 (8, 2Н), 6,44 (8, 1Н),

5,14 (Ьг8, 1Н), 4,49 (8, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,22 (8, 3Н), 2,04 (8, 6Н), 1,67 (т, 4Н), 0,94 (ΐ, 6Н) млн^-1.

Получение А. 2-Хлор-№[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3 -ил]-ацетамид.

Смесь 2-(2,4,6-триметилфенокси)-№-(1этилпропил)-6-метилпиридин-3,4-диамина (250 мг, 0,76 ммоля) и триэтиламина (0,11 мл, 0,76 ммоля) в 5 мл сухого ТГФ обработали хлорацетилхлоридом (0,06 мл, 0,76 ммоля) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 310 мг зеленых кристаллов, которые были очищены с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в гексане как элюент, для получения 280 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде рыже-коричневых кристаллов, т. пл. 152-154°С.

¹Н ЯМР (СБС1₃) δ 8,07 (8, 1Н), 6,88 (8, 2Н),

6,16 (8, 1Н), 4,75 (Ьг8, 1Н), 4,25 (8, 2Н), 3,33 (т, 1Н), 2,30 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н), 2,08 (8, 6Н), 1,41,8(т, 4Н), 0,97(1, 6Н)млн^-1.

Получение В. Диметиловый эфир 2-[4-(1этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил-метил]-2-метилмалоновой кислоты.

Смесь метилдиметилмалоната (260 мг) и 60% гидрида натрия в масле (70 мг) в 4 мл ДМСО перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили раствор 3хлорметил-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-4-ил-(1-этилпропил)-амина (200 мг) в 2 мл ДМСО. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения сырого материала, который был очищен на силикагеле, используя от гексана до 10% этилацетата в гексане как элюент, для получения 137 мг диметилового эфира 2-[4-(1этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил-метил]-2-метилмалоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы пунктирные возможные двойные связи;

А является СК⁷;

В является -СК¹К²К¹⁰, -СК²К¹⁰ИНК¹, -СК²К¹⁰ОК¹, -СК²К¹⁰ЗК¹ или -СОК² и простой связью с И;

И является азотом или СК⁴ и собой связан связан простой связью со всеми атомами, к которым он присоединен;

Е является кислородом, С=О или СК⁶К¹²;

К является С=О, кислородом или ИК⁸, когда он связан простой связью с обоими примыкающими атомами кольца, либо СК⁸, когда он связан двойной связью с примыкающим атомом кольца;

О является ИК⁸, когда он связан простой связью с обоими примыкающими атомами кольца, либо Ν или СК⁸, когда он связан двойной связью с примыкающим атомом кольца;

6-членное кольцо, которое содержит И, Е, К и О, может содержать одну двойную связь, от нуля до двух гетероатомов, представляющих собой кислород, и от нуля до двух С=О групп, где атомы углерода таких групп являются частью кольца, а атомы кислорода являются заместителями на этом кольце;

К¹ является С1-С₆алкилом;

К² является С1-С1₂алкилом; С₃-С₈циклоалкилом или (С1-С₆алкилен)(С₃-С₈циклоалкилом);

К³ является С1-С4алкилом, -О(С1-С4алкилом) или -3(С1-С₄алкилом);

К⁴ является водородом;

каждый К⁶ и К⁸, который присоединен к атому углерода, независимо выбран из водорода, С1-С₂алкила, -О(С1-С₂алкила), -3(С_£С2алкила) или -С(=О)О(С1-С2алкила);

К⁵ является замещенным фенилом или нафтилом, где каждая из упомянутых выше К⁵групп замещена двумя или тремя заместителями К¹⁵, независимо выбранными из С₁-С₆алкила, -О(С₁-С₆алкила) и -3(С₁-С₆алкила);

К⁷ является водородом;

К¹⁰ является водородом;

К¹² является водородом; и

Ζ является ИН, кислородом, серой или -И(С₁С4алкилом);

при условии, что (а) в шестичленных кольцах структур формулы I не может быть двух двойных связей, примыкающих друг к другу;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
2. Соединение по п. 1, где В является -СНК¹К², К¹ является С1-С6злкилом, и К² является С1С6алкилом.
3. Соединение по п.2, где К³ является метилом, этилом или метокси.
4. Соединение по п.3, где А является СН.
5. Соединение по п.4, где И является Ν; Е— -К—С является СК®К¹²С(=О)-ИН, СК⁶К¹²С(=О)ИСН₃, С(=О)-СК⁸=СК⁸, С(=О)-С(=О)-ИН.
6. Соединение по п.5, где СК⁶К¹² является СН2.
7. Соединение по п.5, где СК⁸ является СН.
8. Соединение по п.5, где СК⁶К¹² является СН₂, и СК⁸ является СН.
9. Соединение по п.8, где К⁵ является диили тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1С₄алкила и О-(С₁-С₄алкила).
10. Соединение по п.2, где В является СНК¹К², а кольцо, содержащее И, Е, К и С, является бензольным, пиридиновым или пиримидиновым кольцом.
11. Соединение по п.10, где К⁵ является диили тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С₁С₄ алкила и О-(С₁-С₄алкила).
12. Соединение по п.2, где К⁵ является диили тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1С₄алкила и О-(С₁-С₄алкила).
13. Соединение по п.1, где К³ является метилом, этилом или метокси; К⁶ и К⁸независимо выбраны из водорода и метила; К⁵является ди- или тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя могут быть независимо выбраны из С₁-С₄алкила и -О-(С₁С₄алкила); и Ζ является кислородом или ИН.
14. Соединение по п.1, где А является СН.
15. Соединение по п.1, где И является азотом, а Е—К является СН₂-С=О.
16. Соединение по п.1, где И является азотом, Е—К является СН₂-С=О или СН₂-О, а С является ИН или ИСН₃.
17. Соединение по п.1, выбранное из

1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-она;

1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина;

1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина;

метилового эфира 1-(1-этилпропил)-7метил-2-оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4тетрагидро[1,6]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

изопропилового эфира 1-(1-этилпропил)-7метил-2-оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4 тетрагидро [1,6] нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

1-(1 -этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-[1,6]нафтиридин2-она;

1-(1 -этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридина;

1-(1 -этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6диазанафталина;

1-(1 -этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6диазанафталина;

1-(1 -этилпропил)-3,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-3 -окса[1,6]нафтиридин-2-она и

1-(1 -этилпропил)-3,3,6-триметил-4(2,4,6-триметилфенокси)-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридина.