[go: up one dir, main page]

KR19990077165A - 신규한 치환 이미다졸 화합물 - Google Patents

신규한 치환 이미다졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990077165A
KR19990077165A KR1019980705303A KR19980705303A KR19990077165A KR 19990077165 A KR19990077165 A KR 19990077165A KR 1019980705303 A KR1019980705303 A KR 1019980705303A KR 19980705303 A KR19980705303 A KR 19980705303A KR 19990077165 A KR19990077165 A KR 19990077165A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
imidazole
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1019980705303A
Other languages
English (en)
Inventor
제리 엘. 아담스
제프리 시. 보엠
Original Assignee
스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스, 스미스클라인 비참 코포레이션 filed Critical 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
Publication of KR19990077165A publication Critical patent/KR19990077165A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

본 발명은 1,4,5-치환된 이미다졸 화합물 및 시토킨 억제제로서 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 치환 이미다졸 화합물
인터루킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자 (TNF)는 단핵세포 또는 대식세포와 같은 다양한 세포에서 생산되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절, 및 염증과 같은 다른 생리학적 이상 상태에서 중요한 것으로 생각되는 다양한 생물 활성을 매개하는 것으로 설명되었다 (예를 들면, 문헌[디나넬로(Dinarello) 등, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]을 참조하시오). IL-1의 알려진 수많은 생물 활성은 T 헬퍼 세포의 활성화, 발열 야기, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 생산의 자극, 중성구 주화성(chemotaxis), 급성기 단백질 유발 및 혈장 철 농도의 억제를 포함한다.
IL-1 생산이 과도하거나 조절되지 않는 것이 질병을 악화시키고(시키거나) 유발시키는 것에 관련되는 질병 상태가 많다. 이들 질병은 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소 혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 기타 급만성 염증성 질병 상태, 예를 들면, 내독소에 의해 유발된 염증 반응 또는 염증성 대장 질환; 결핵, 아테롬성 동맥 경화증, 근 변성, 악액질(cachexia), 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진(rubella) 관절염 및 급성 활막염을 포함한다. 최근 IL-1의 활성이 또한 당뇨병 및 췌장 β 세포에 관련됨을 나타내는 증거가 있다.
문헌[디나렐로, J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985)]에서는 IL-1에 기인하는 생물 활성을 개설하고 있다. 이들 효과 중 일부는 IL-1의 간접 효과로서 다른 사람에 의해 설명된 것을 주의해야 한다.
과도하거나 조절되지 않은 TNF 생산은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절 이상 상태; 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증(silicosis), 폐 유육종증(sarcoisosis), 골흡수 질병, 재관류 손상, 이식 조직에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 인플루엔자와 같은 감염에 의한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 질환에 종속되는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)에 종속되는 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론(Crohn's) 질병, 궤양성 대장염 또는 발열(pyresis)을 포함하는 수많은 질병을 매개하거나 악화시키는 것에 관련된다.
AIDS는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 T-림프구의 감염으로 발병된다. HIV의 적어도 3가지 유형 또는 균주, 즉, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3이 확인되었다. HIV 감염 결과, T-세포 매개 면역이 손상되고, 감염된 환자는 심한 기회적 감염증 및(또는) 비정상적인 신생물을 나타낸다. HIV가 T 림프구에 침입하기 위해서는 T 림프구의 활성화가 요구된다. HIV-1, HIV-2와 같은 다른 세포는 T 세포가 활성화된 후 T 림프구를 감염시키고, 상기 바이러스 단백질의 발현 및(또는) 복제는 상기 T 세포 활성화에 의해 매개되거나 유지된다. 일단 활성화된 T 림프구가 HIV에 의해 감염되면, HIV 유전자의 발현 및(또는) HIV의 복제를 허용하기 위해 T 림프구는 계속 활성화된 상태로 유지되어야 한다. 모노킨, 구체적으로 TNF는 T 림프구를 활성 상태로 유지시키는 역할을 함으로써 활성화된 T-세포 매개 HIV 단백질의 발현 및(또는) 바이러스 복제에 관여한다. 따라서, HIV-감염 환자에서 예를 들면, 모노킨 생산, 특히 TNF 생산을 억제함으로써 모노킨 활성을 방해하면, T 세포가 활성 상태로 유지되는 것을 제한하는 데 도움이 되어, 앞서 감염되지 않은 세포에 대한 HIV 감염의 진행을 감소시켜, HIV 감염에 의해 유발된 면역 기능 장애의 진행을 늦추거나 제거한다. 단핵세포, 대식세포, 및 관련 세포, 예를 들면, 쿠퍼 세포 및 글리아 세포가 또한 HIV 감염의 유지에 관여한다. T-세포와 같이 이들 세포는 바이러스 복제를 위한 표적이고, 바이러스 복제 수준은 이들 세포의 활성 상태에 의존한다. 모노킨, 예를 들면, TNF는 단핵세포 및(또는) 대식세포에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났으며 (문헌[폴리(Poli) 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)] 참조), 따라서, 모노킨의 생산 또는 활성을 억제하면 T-세포에 대해 전술한 바와 같이 HIV의 진행을 제한시키는데 도움이 된다.
TNF는 또한 설명된 것과 유사한 이유로 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스 및 허피스 바이러스와 같은 다른 바이러스 감염에 다양한 역할을 한다.
인터루킨-8 (IL-8)은 1987년에 처음 확인되고 특성화된 주화성 인자이다. IL-8은 단핵세포, 섬유아세포, 내피 세포 및 각질 세포를 포함하는 몇몇 유형의 세포에서 생산된다. 내피 세포에서의 생산은 IL-1, TNF 또는 지질다당류 (LPS)에 의해 유발된다. 사람 IL-8은 마우스, 기니아 피그, 래트 및 토끼의 호중구에 대해 작용하는 것으로 나타났다. IL-8은 호중구 유인/활성화 단백질-1(NAP-1), 단핵세포 유도 호중구 주화성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 림프구 주화성 인자와 같은 많은 상이한 명칭으로 불린다.
IL-8은 생체외에서 수많은 기능을 자극한다. IL-8은 호중구, T-림프구 및 호염기구에 대해 화학유인성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, IL-8은 정상 사람 및 아토피성 환자에서 모두 호염기구로부터 히스타민 방출을 유발시킬 뿐만 아니라, 호중구로부터 라이소좀 효소 방출과 호흡 폭발을 유발시킨다. IL-8은 또한 드 노보(de novo) 단백질 합성 없이 호중구 상의 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났고, 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 유착을 증가시킬 수 있다. 많은 질병이 호중구의 대량 침윤을 특징으로 한다. IL-8의 생산 증가 (염증 부위로 호중구 주화성의 원인)와 관련된 이상 상태에 IL-8의 생산을 억제하는 화합물이 유익할 것이다.
IL-1 및 TNF는 수많은 세포와 조직에 영향을 끼치고, 이들 시토킨 뿐만 아니라 다른 백혈구 유도 시토킨은 수많은 질병 상태와 이상 상태의 중요하고 필수적인 염증 매개체이다. 이들 시토킨을 억제하는 것은 상기 질병 상태의 대다수를 제어하고, 감소시키고 완화시키는데 유익하다.
본 분야에서 시토킨 억제성 항염증제 화합물, 즉, IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 시토킨을 억제할 수 있는 화합물이 여전히 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 화학식 I의 화합물과 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 유효량을 시토킨의 억제 및 시토킨 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 시토킨의 억제 및 시토킨 매개 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 IL-1의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 IL-1의 생산 억제 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 IL-8의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 IL-8의 생산 억제 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 TNF의 생산 억제를 요하는 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물에서 TNF의 생산 억제 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C1-4알콕시기 또는 C1-4알킬티오기로 치환되고, 또한 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 일- 및 이-C1-6알킬 치환된 아미노, N(R10)C(O)Rc또는 5원 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리(상기 고리는 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유함)에 의해 임의로 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미디닐 고리이고;
R4는 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이고, 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환체의 경우, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16또는 -(CR10R20)vNR10R20이고, 기타 위치의 치환의 경우, 치환체는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m"COR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로 치환된 C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)m"NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m'R8, -NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3또는 -(CR10R20)m"NR13R14이고;
v는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
m은 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
m'는 1 또는 2의 정수이고;
m"는 0, 또는 1 내지 5의 정수이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬 잔기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
Z는 산소 또는 황이고;
Rc는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 C1-4알킬이고;
R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬 또는 R8이고;
R5는 잔기 -SR5가 -SNR7R17이고 -SOR5가 -SOH인 것을 제외하고는, 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이고;
R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R7및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R8은 C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18또는 (CR10R20)nNR13R14이고, 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있고;
R9는 수소, -C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이고;
R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이고;
R12는 수소 또는 R16이고;
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R15는 R10또는 C(Z)-C1-4알킬이고;
R16은 C1-4알킬, 할로 치환된 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
본 발명은 신규한 군의 이미다졸 화합물, 그의 제조 방법, 그의 시토킨 매개 질병의 치료 용도, 및 상기 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 신규한 화합물은 또한 시토킨의 억제 또는 생산 억제를 요하는, 사람 이외의 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료할 시토킨 매개 질병은 본 명세서에서 치료 방법 섹션에 기술한 바와 같은 질병 상태를 포함하지만, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 그러한 바이러스의 예는 렌티바이러스(lentivirus) 감염 (예를 들면, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나(visna) 바이러스 또는 메디(maedi) 바이러스) 또는 레트로바이러스 감염 (예를 들면, 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 또는 다른 레트로바이러스 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I에서, 적합한 R1잔기는 4-피리딜 또는 4-피리미디닐 고리이다. R1잔기는 C1-4알콕시 또는 C1-4알킬티오 잔기로 1회 이상 치환된다. 바람직하게는, R1잔기는 C1-4알콕시기, 예를 들면 n-부틸, 이소프록시, 에톡시 또는 메톡시이다. 4-피리딜 유도체 상의 R1치환체의 바람직한 고리 배치는 2-메톡시-4-피리딜과 같이 2-위치이다. 4-피리미디닐 고리 상의 바람직한 고리 배치도 역시 2-메톡시-피리미디닐과 같이 2-위치이다.
R1헤테로아릴 고리에 대한 적합한 부가의 치환체는 C1-4알킬, 할로, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, C1-6알킬로 일- 및 이-치환된 아미노, N(R10)C(O)Rc 또는 5 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리이며, 이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15중에서 선택된 부가의 헤테로 원자를 포함한다. C1-6알킬로 일- 및 이-치환된 잔기에서 알킬기는 트리플루오로-, 즉, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로와 같이 할로 치환될 수 있다.
R1의 임의의 치환체가 N(R10)C(O)Rc인 경우, Rc는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬C1-4알킬이고, Rc는 바람직하게는 C1-6알킬이며; 바람직하게는, R10은 수소이다. Rc 잔기, 특히 C1-6알킬기는 임의로, 바람직하게는 전술한 바와 같이 1 내지 3회 치환될 수 있음이 또한 인정된다. 바람직하게는, Rc는 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸과 같이 불소와 같은 할로겐으로 치환된 C1-6알킬이다.
적합하게는, R4는 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다. 더 바람직하게는 R4는 페닐 또는 나프틸 고리이다. R4가 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 잔기일 때, 이에 대해 적합한 치환체는 각각 할로겐, -SR5, -SOR5, -OR12, CF3또는 -(CR10R20)vNR10R20중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고, 이들 고리 상의 다른 위치의 치환에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, -S(O)mR3, -OR3, CF3, -(CR10R20)m"NR13R14, -NR10C(Z)R3및 -NR10S(O)m'R8이다. 페닐 및 나프틸-1-일에서 4-위치에 대해 및 나프틸-2-일에서 5-위치에 대해 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 및 -SR5및 -SOR5(여기에서, R5는 바람직하게는 C1-2알킬이고, 더 바람직하게는 메틸이다)이며; 이들 중 플루오로 및 클로로가 더 바람직하고, 플루오로가 가장 바람직하다. 페닐 및 나프틸-1-일 고리에서 3-위치에 대해 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로; -OR3, 특히 C1-4알콕시; CF3, NR10R20, 예를 들면, 아미노 -NR10C(Z)R3, 특히 -NHCO(C1-10알킬); -NR10S(O)m'R8, 특히 -NHSO2(C1-10알킬); 및 -SR3및 -SOR3(여기에서, R3은 바람직하게는 C1-2알킬, 더 바람직하게는 메틸이다)을 포함한다. 페닐 고리가 이치환될 경우, 바람직하게는 2개의 독립적인 할로겐 잔기, 예를 들면, 플루오로 및 클로로이고, 바람직하게는 디-클로로이며, 더 바람직하게는 3,4-위치이다. 또한, -OR3및 -ZC(Z)R3잔기 모두의 3-위치에 대해, R3이 또한 수소를 포함할 수 있는 것이 바람직하다.
바람직하게는, R4잔기는 비치환 또는 치환 페닐 잔기이다. 더 바람직하게는, R4는 페닐이거나, 4-위치에서 플루오로로 치환되고(되거나) 3-위치에서 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, 메탄-술폰아미도 또는 아세트아미도로 치환된 페닐이거나, 또는 R4는 3,4-위치에서 독립적으로 클로로 또는 플루오로, 더 바람직하게는 클로로로 이치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는 R4는 4-플루오로페닐이다.
화학식 (I)에서, Z는 적합하게는 산소 또는 황이고, 산소가 바람직하다.
적합하게는, R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기이다.
R2가 임의로 치환된 헤테로시클릴인 경우, 고리는 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기가 바람직하다. 고리가 임의로 치환될 경우, 치환체는 피페리디닐기 또는 피롤 고리에서와 같이 유리 질소에 직접 부착하거나 고리 자체 상에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 고리는 피페리딘 또는 피롤, 보다 바람직하게는 피페리딘이다. 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 할로겐; C1-4알킬; 아릴, 예를 들면 페닐; 아릴알킬, 예를 들면 벤질(여기서 아릴 또는 아릴 알킬 잔기 자체는 (하기 정의 섹션에와 같이) 임의로 치환될 수 있음); C(O)OR1, 예를 들면 C(O)C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)mC1-4알킬 (여기서 m은 0, 1 또는 2임), NR10R20(여기서, R10및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임)로 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 고리가 피페리딘인 경우, 고리는 4 위치에서 이미다졸에 부착되고, 치환체는 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘, 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘과 같이 가용 질소 상에 직접 부착된다. 고리가 알킬기로 치환되고, 고리가 4 위치에서 부착되는 경우, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딘과 같이 2 또는 6 위치, 또는 두 위치 모두에서 치환되는 것이 바람직하다. 유사하게, 고리가 피롤인 경우에는, 고리는 3 위치에서 이미다졸에 부착되고, 치환체는 모두 가용 질소 상에 직접 부착된다.
R2가 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬기인 경우, 고리는 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기가 바람직하다. 바람직하게는, 알킬 잔기는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 3 또는 4개, 가장 바람직하게는 프로필기에서와 같이 3개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 헤테로시클릭 알킬기는 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 피롤리디닐 프로필, 및 피페리디닐 프로필 잔기를 이에 제한됨이 없이 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 또한 헤테로시클릴의 직접 부착에 대하여 상기 나타낸 것과 유사한 방식으로 임의로 치환된다.
치환체기로서 알케닐 또는 알키닐 잔기가 존재하는 모든 경우에, 불포화 결합, 즉 비닐렌 또는 아세틸렌 결합은 예를 들면 OR3에서 또는 특정 R2잔기에서 질소, 산소 또는 황 잔기에 직접 부착되지 않는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 본원에서 달리 정의하지 않는 한, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-10알킬; C1-10알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시; S(O)m 알킬 (여기에서, m은 0, 1 또는 2이다), 예를 들면, 메틸 티오, 메틸술피닐 또는 메틸 술포닐; 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노 {예를 들면, NR7R17기 (여기에서, R7및 R17은 그들이 결합한 질소와 함께 고리화하여 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 임의로 O/N/S 중에서 선택된 부가의 헤테로 원자를 포함한다)에서와 같이}; C1-10알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등, 또는 시클로프로필 메틸; 할로 치환된 C1-10알킬, 예를 들면, -CF2CF2H 또는 -CF3; 할로 치환된 C1-10알콕시, 예를 들면, -OCF2CF2H; 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 페닐, 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들면, 벤질 또는 페네틸과 같은 기를 의미할 것이며, 여기에서, 상기 아릴 잔기는 또한 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C1-10알콕시; S(O)m 알킬; 아미노, 일- 및 이-치환된 아미노 (예를 들면, NR7R17에서와 같이); 알킬 또는 CF3로 1 또는 2회 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 하위 종류에서, R1은 2-알콕시-4-피리딜 또는 2-알콕시-4-피리미디닐이고, R2는 모르폴리닐 프로필, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐 또는 N-메틸-4-피페리디닐이고, R4는 페닐이거나, 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, -S(O)m 알킬, 메탄술폰아미도 또는 아세트아미도로 1 또는 2회 치환된 페닐이다.
제약학적으로 허용되는 적합한 염은 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 주석산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산과 같은 무기산 및 유기산의 염기염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 또한 예를 들면, 치환체기가 카르복시 잔기를 포함하는 경우 제약학적으로 허용되는 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 적합한 양이온은 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어는 다음의 뜻을 갖는다:
·"할로" 또는 "할로겐"은 할로겐: 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
·"C1-10알킬" 또는 "알킬" - 사슬 길이를 달리 제한하지 않는다면, 둘 모두 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소의 시클릭 라디칼을 의미하고, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자의 시클릭 라디칼을 의미하고, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 항상 2-10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고, 사슬 길이를 이에 제한하지 않는다면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
·"아릴" - 페닐 및 나프틸.
·"헤테로아릴" (그 자체로 또는 임의의 조합, 예를 들면, "헤테로아릴옥시", 또는 "헤테로아릴 알킬"로) - 5 내지 10원의 방향족 고리 시스템, 여기에서, 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들면, 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
·"헤테로시클릭" (그 자체로 또는 임의의 조합, 예를 들면, "헤테로시클릴알킬"로) - 포화 또는 부분적으로 불포화된 4 내지 10원의 고리 시스템, 여기에서, 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
·본 명세서에서 사용된 "아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지시하지 않는 한 또한 본원에 정의한 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된 상기 정의한 바와 같은 C1-4알킬을 의미한다.
·"술피닐" - 상응하는 술파이드의 옥사이드 S(O), 용어 "티오"는 술파이드를 나타내고, 용어 "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2잔기를 나타낸다.
·"아로일" - C(O)Ar, 여기에서, Ar은 페닐, 나프틸, 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴 알킬 유도체이고, 이들 기는 벤질 및 페네틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
·"알카노일" - C(O)C1-10알킬, 여기에서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 R1또는 R2에 대한 "코어" 4-피리미디닐 잔기는 하기 화학식으로 표시된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 라세미 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 예시적인 화합물은
1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-이소프로폭시-4-피리미디닐)이미다졸, 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐)이미다졸, 5-(2-히드록시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 5-(2-이소-프로폭시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 5-(2-메톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 5-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-4-피페리디닐]이미다졸, 5-(2-에톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 1-(1-에틸카르복실피페리딘-4-일)-3-(4-티오메틸페닐)-5-[2-(티오메틸)]피리미딘-4-일]이미다졸, 1-(1-에틸카르보닐피페리딘-4-일)-4-(4-메틸술피닐페닐)-5-[2-메틸술피닐-피리미딘-4-일]이미다졸을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 군은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 C1-4알콕시로 치환된 피리미디닐이고, 또한 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, C1-6알킬로 일- 및 이-치환된 아미노, N(R10)C(O)Rc 또는 5 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리 (이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15중에서 선택된 부가의 헤테로 원자를 포함한다)에 의해 임의로 1회 이상 치환되며;
R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기이며;
R4는 페닐이고, 이는 할로겐으로 임의로 치환되며;
R10은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되며;
Rc는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬C1-4알킬이고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며;
R12는 수소 또는 R16이며;
R16은 C1-4알킬, 할로 치환된 C1-4알킬, 또는 C3-7시클로알킬이며;
R15는 수소, C1-4알킬 또는 C(Z)-C1-4알킬이며;
Z는 산소 또는 황이다.
바람직하게는, R2는 피페리딘, 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘, 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘, 2,2,6,6,-테트라메틸-4-피페리딘, 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 피롤리디닐 프로필 또는 피페리디닐 프로필이다.
화학식 I의 다른 바람직한 군은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 C1-4알콕시로 치환된 피리딜이고, 또한 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, C1-6알킬로 일- 및 이-치환된 아미노, N(R10)C(O)Rc 또는 5 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리 (이 고리는 임의로 산소, 황 또는 NR15중에서 선택된 부가의 헤테로 원자를 포함한다)에 의해 임의로 1회 이상 치환되며;
R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴C1-10알킬 잔기이며;
R4는 페닐이고, 이는 할로겐으로 임의로 치환되며;
R10은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되며;
Rc는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬C1-4알킬이고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며;
R12는 수소 또는 R16이며;
R16은 C1-4알킬, 할로 치환된 C1-4알킬, 또는 C3-7시클로알킬이며;
R15는 수소, C1-4알킬 또는 C(Z)-C1-4알킬이며;
Z는 산소 또는 황이다.
바람직하게는, R2는 피페리딘, 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘, 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘, 2,2,6,6,-테트라메틸-4-피페리딘, 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 피롤리디닐 프로필 또는 피페리디닐 프로필이다.
화학식 I의 화합물은 그 일부가 하기 반응식 I 내지 ⅩI에 예시되어 있는 합성 절차를 적용함으로써 수득할 수 있다. 이들 반응식에 제공된 합성법은 본 명세서에 약술한 반응에 적합하도록 적절하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시킬 매우 상이한 R1, R2및 R4기를 갖는 화학식 I의 화합물을 생산하기 위해 적용될 수 있다. 이어서, 상기한 경우, 후속적으로 탈보호시켜, 일반적으로 개시한 특성의 화합물을 수득한다. 일단 이미다졸 핵이 형성되면, 당업계에 공지된 작용기 변환에 대한 표준 기법을 적용하여 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들면, 촉매 금속 시안화물, 예를 들면, NaCN을 사용하거나 사용하지 않고 가열함으로써 CH3OH 중 HNR13R14및 -CO2CH3으로부터 -C(O)NR13R14로; 피리딘 중 ClC(O)R3을 사용하여 -OH로부터 -OC(O)R3으로; 알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산을 사용하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(S)NR13R14로; 알킬 클로로포르메이트를 사용하여 -NHR6으로부터 -NR6C(O)OR6으로; 이소시아네이트, 예를 들면, NH=C=O 또는 R10N=C=O로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10C(O)NR13R14로; 피리딘 중 Cl-C(O)R3으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(O)R8로; 알코올 중에서 가열함으로써 H3NR3 +OAc-를 사용하여 -C(NR13R14)SR3로부터 -C(=NR10)NR13R14로; 불활성 용매, 예를 들면, 아세톤 중 R6-I를 사용하여 -C(S)NR13R14로부터 -C(NR13R14)SR3으로; HNR13R14를 사용하여 C(S)NH2로부터 C(S)NR13R14(여기에서, R13및 R14는 수소가 아니다)로; 무수 알코올 중에서 가열함으로써 NH2CN을 사용하여 -C(=NR13R14)-SR3으로부터, 별법으로 EtOH 중 BrCN 및 NaOEt로 처리하여 -C(=NH)-NR13R14로부터 -C(=NCN)-NR13R14로; (R8S)2C=NCN으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10-C(=NCN)SR8로; 피리딘 중에서 가열함으로써 ClSO2R3으로 처리하여 -NHR10으로부터 -NR10SO2R3으로; 로웨슨 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드]으로 처리하여 -NR10C(O)R8로부터 -NR10C(S)R3으로; 트리플릭산 무수물 및 염기를 사용하여 -NHR6으로부터 -NR10SO2CF3으로 전환시킨다(여기에서, R3, R6, R10, R13및 R14는 화학식 I에서 정의한 바와 같다).
R1,R2및 R4기의 전구체는 작용기 변환에 대한 표준 기법을 적용함으로써 변환될 수 있는 다른 R1,R2및 R4기일 수 있다. 예를 들면, R2가 할로 치환된 C1-10알킬인 화학식 I의 화합물을 적합한 아지드 염과 반응시킴으로써 상응하는 C1-10알킬N3유도체로 전환시킬 수 있고, 이후, 원하는 경우 상응하는 C1-10알킬NH2화합물로 환원시킬 수 있고, 이를 다시 R18S(O)2X (여기에서, X는 할로(예를 들면, 클로로)이다)와 반응시켜 상응하는 C1-10알킬NHS(O)2R18화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, R2가 할로 치환된 C1-10알킬인 화학식 I의 화합물은 아민 R13R14NH와 반응하여 상응하는 C1-10알킬NR13R14화합물을 수득할 수 있거나, R18SH의 알칼리 금속염과 반응하여 상응하는 C1-10알킬SR18화합물을 수득할 수 있다.
반응식 I을 참조하여, 화학식 I의 화합물은 적합하게 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후 (여기에서, p는 0 또는 2이고, R1, R2및 R4는 화학식 I에 대해 전술한 바와 같거나, R1, R2및 R4기의 전구체이며, Ar은 임의로 치환된 페닐기이다), 필요한 경우 R1, R2및 R4의 전구체를 R1, R2및 R4기로 전환시킴으로써 제조한다.
적합하게는, 상기 반응은 적절한 염기, 예를 들면, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 또는 구아니딘 염기, 예를 들면, 1,5,7-트리아자-비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (TBD)의 존재하에 메틸렌 클로라이드, DMF, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서 주변 온도에서, 또는 냉각시키거나(예를 들면, -50℃ 내지 10℃) 가열하여 수행한다. 화학식 II의 중간체 화합물은 매우 안정하고, 장기간 저장할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, p는 2이다. PTC는 상 전이 촉매로서 정의된다.
화학식 II의 화합물은 화학식의 구조를 갖는다.
상기 식에서, p는 0 또는 2이고; R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Ar은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 아릴이다. 적합하게는, Ar은 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로로 임의 치환된 페닐이다. 바람직하게는, Ar은 페닐 또는 4-메틸페닐, 즉, 토실 유도체이다.
화학식 II(p=2)의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응(반응식 I)은 p=0일 때 보다 화학식 I의 화합물을 일정하게 더 높은 수율을 제공한다. 또한, 화학식 II의 화합물(p=2)의 반응은 환경적으로 경제적으로 더 선호된다. 본 명세서에서 더욱 설명하는 바와 같이 상업적으로 선호되는 합성법(p=2)을 이용할 때보다, p=0일 때, 사용된 바람직한 용매는 대규모 프로세싱에 대해 환경적으로 덜 선호되는 메틸렌 클로라이드이며, 바람직한 염기인 TBD는 또한 고가이며, 약간의 부산물과 불순물을 생산한다.
진술한 바와 같이, 반응식 I에서는 치환된 아릴 티오메틸이소시아나이드(p=0일 때)의 음이온을 이민에 1,3-이극성 시클로첨가시키는 반응을 이용한다. 더 구체적으로, 상기 반응에는 탈양성자 단계에서 사용하기 위해 아민 염기와 같은 강한 염기가 필요하다. t-부톡시드, Li+ 또는 Na+ 또는 K+ 헥사메틸디실라지드를 또한 사용할 수 있지만, 상업적으로 입수가능한 TBD가 바람직하다. 메틸렌 클로라이드가 바람직한 용매이지만, 다른 할로겐화 용매, 예를 들면, 클로로포름 또는 사염화탄소; 에테르, 예를 들면, THF, DME, DMF, 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르; 뿐만 아니라 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 피리미딘인 R1기를 포함하는 반응에 대해, 상기 반응은 약 -20℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 23℃, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 10℃, 가장 바람직하게는 약 4℃에서 일어날 수 있다. R1이 피리딘인 화합물에 대해, 예를 들면, 온도를 약 -50℃로 낮추거나 용매를 THF로 변화시키는 것과 같이, 온도 및 용매의 반응 조건을 모두 변화시킬 필요가 있을 수 있음이 인정된다.
추가의 과정에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물의 적합한 유도체를,
(i) T1이 수소인 경우, 고리 결합 조건하에 헤테로아릴 고리 R1H의 적합한 유도체와 결합 반응시켜, 헤테로아릴 고리 R1을 이미다졸 핵의 위치 5에 결합시키고;
(ii) T4가 수소일 때, 고리 결합 조건하에 아릴 고리 R4H의 적합한 유도체와 결합 반응시켜, 아릴 고리 R4를 이미다졸 핵의 위치 4에 결합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, T1은 수소이고 T4는 R4이거나, 별법으로, T1은 R1이고 T4는 H이며, 여기에서, R1,R2및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
상기 아릴/헤테로아릴 결합 반응은 당업계의 기술자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로, 한 성분의 음이온의 유기금속 합성 등가물을 적합한 촉매의 존재하에 제2 성분의 반응성 유도체와 결합시킨다. 음이온 등가물은 화학식 IX의 이미다졸 (이 경우, 아릴/헤테로아릴 화합물이 반응성 유도체를 제공한다) 또는 아릴/헤테로아릴 화합물 (이 경우, 이미다졸이 반응성 유도체를 제공한다) 모두로부터 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 IX의 화합물 또는 아릴/헤테로아릴 고리의 적합한 유도체는 유기금속 유도체, 예를 들면, 유기마그네슘, 유기아연, 유기주석 및 보론산 유도체를 포함하고, 적합한 반응 유도체는 브로모, 요오도, 플루오로술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트 유도체를 포함한다. 적합한 절차는 본원에 참고로 인용한 제WO91/19497호에 기재되어 있다.
화학식 IX의 화합물의 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체를 문헌[쿠마다(Kumada) 등, Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981)]의 절차에 따라, 고리 결합 촉매, 예를 들면, 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매의 존재하에 헤테로아릴 또는 아릴 고리의 할로겐, 플루오로술포네이트 또는 트리플레이트 유도체와 반응시킬 수 있다. 그러한 적합한 촉매는 임의로 염화리튬 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 및 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]을 포함한다. 또한, 니켈 (II) 촉매, 예를 들면, Ni(II)Cl2(1,2-비페닐포스피노)에탄을 또한 문헌[프리젠(Pridgen) 등, J. Org. Chem. 1982, 47, 4319]의 절차에 따라, 아릴 고리를 결합시키기위해 사용할 수 있다. 적합한 반응 용매는 헥사메틸포스포르아미드를 포함한다. 헤테로아릴 고리가 4-피리딜일 때, 적합한 유도체는 4-브로모- 및 4-요오도-피리딘, 및 4-히드록시 피리딘의 플루오로술포네이트 및 트리플레이트 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아릴 고리가 페닐일 때 적합한 유도체는 브로모, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 및 바람직하게는 요오도-유도체를 포함한다. 적합한 유기마그네슘 및 유기아연 유도체는 화학식 IX의 화합물 또는 그의 브로모 유도체를 알킬리튬 화합물로 처리하여, 각각 탈양성자 또는 트란스메탈화에 의해 상응하는 리튬 시약을 수득함으로써 얻을 수 있다. 이어서, 이 리튬 중간체를 과량의 마그네슘 할라이드 또는 아연 할라이드로 처리하여 상응하는 유기금속 시약을 수득할 수 있다.
화학식 IX의 화합물의 트리알킬주석 유도체는 문헌[스틸레(Stille), J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478], 미국 특허 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 의해, 팔라듐 (0) 촉매, 예를 들면, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 적합한 결합 촉매의 존재하에, 바람직하게 10% 헥사메틸포스포르아미드를 포함하는 불활성 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 아릴 또는 헤테로아릴 고리 화합물의 브롬화물, 플루오로술포네이트, 트리플레이트 또는 바람직하게는 요오드화물 유도체로 처리하거나, 또는 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 임의로 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가한 염화리튬의 존재하에 팔라듐 (II) 촉매를 사용함으로써 처리할 수 있다. 트리알킬 주석 유도체는 편리하게 에테르 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 상응하는 화학식 IX의 화합물을 s-부틸-리튬 또는 n-부틸리튬과 같은 리튬화제로 메탈화시키거나, 상응하는 화학식 IX의 화합물의 브로모 유도체를 알킬 리튬으로 처리한 후, 각각의 경우 트리알킬주석 할라이드로 처리함으로써 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 IX의 화합물의 브로모-유도체를 상기 설명한 바와 유사한 조건 하에 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 적합한 헤테로아릴 또는 아릴 트리알킬 주석 화합물로 처리할 수 있다.
보론산 유도체를 또한 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 IX의 화합물의 적합한 유도체, 예를 들면, 브로모, 요오도, 트리플레이트 및 플루오로술포네이트 유도체를, 환류 조건하에서 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 또는 PdCl2[1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄]과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 헤테로아릴- 또는 아릴-보론산과 반응시킬 수 있다 (문헌[피셔(Fisher) 및 하비니가(Haviniga), Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965], 문헌[스니에쿠스, 브이.(Snieckus, V.), Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988] 및 문헌[테라쉬미아, 엠.(Terashimia, M.), Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985] 참조). 비수성 조건, 예를 들면, 약 100℃의 온도에서 Pd(II) 촉매의 존재하에 DMF와 같은 용매도 또한 사용할 수 있다 (문헌[톰슨, 더블유 제이(Thompson, W J) 등, J. Org. Chem., 49, 5237, 1984] 참조). 적합한 보론산 유도체는 표준 절차에 따라 마그네슘 또는 리튬 유도체를 트리알킬보레이트 에스테르, 예를 들면, 트리에틸, 트리-이소-프로필 또는 트리부틸보레이트로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 결합 반응에서, 화학식 IX의 화합물에 존재하는 작용기의 면에 적절한 관심을 기울어야 하는 것이 쉽게 이해될 것이다. 따라서, 일반적으로, 아미노 및 황 치환체는 산화되지 않거나 보호되어야 한다.
화학식 IX의 화합물은 이미다졸이고, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 전술한 임의의 절차에 의해 수득할 수 있다. 특히, α-할로-케톤 또는 다른 적합하게 활성화된 케톤 R4COCH2Hal (T1이 수소인 화학식 IX의 화합물에 대해) 또는 R1COCH2Hal (T4가 수소인 화학식 IX의 화합물에 대해)을 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면, 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 적절한 승온에서, 필요한 경우, 염기와 같은 적합한 축합제의 존재하에 화학식 R2NH-C=NH (여기에서, R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다) 또는 그의 염과 반응시킬 수 있다. 적합한 α-할로-케톤의 제법은 제WO91/19497호에 기재되어 있다. 적합한 반응성 에스테르는 저급 알칸 술폰산 또는 아릴 술폰산, 예를 들면, 메탄 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 강한 유기산의 에스테르를 포함한다. 아미딘은 바람직하게는 염, 적합하게는 염산염으로서 사용된 후, 상기 반응성 에스테르가 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매 중에 존재하고, 염이 수성 염기 용액 2몰량을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가시키는 수성상 중에 존재하는 2상 시스템을 이용함으로써, 동일 반응계 내에서 유리 아미딘으로 전환될 수 있다. 적합한 아미딘은 표준 방법(예를 들면, 문헌[가리기파티 알(Garigipati R), Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989]을 참조하시오)에 의해 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 미국 특허 제4,803,279호; 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재된 방법에 따라 화학식 IX (여기에서, T1은 수소이다)의 화합물을 N-아실 헤테로아릴 염과 반응시켜, 헤테로아릴 고리가 이미다졸 핵에 결합된, 그의 1,4-디히드로 유도체로서 존재하는 중간체를 수득한 다음, 이 중간체를 산화적-탈아실화 조건으로 처리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다 (반응식 II). 상기 헤테로아릴 염, 예를 들면, 피리디늄 염은, 치환된 카르보닐 할라이드 (예를 들면, 아실 할라이드, 아로일 할라이드, 아릴알킬 할로포르메이트 에스테르 또는 바람직하게는 알킬 할로포르메이트 에스테르, 예를 들면, 아세틸 브로마이드, 벤조일클로라이드, 벤질 클로로포르메이트 또는 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트)를 헤테로아릴 화합물 R1H 중의 또는 헤테로아릴 화합물을 첨가한, 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중의 화학식 IX의 화합물의 용액에 첨가함으로써 수행되거나 더 바람직하게는 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 적합한 탈아실화 및 산화 조건은 전문을 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,803,279호, 동 제4,719,218호 및 동 제5,002,942호에 기재되어 있다. 적합한 산화 시스템은 환류 조건하에 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 데칼린, 데칼린과 디글림, p-사이멘, 크실렌 또는 메시틸렌 중의 황, 또는 바람직하게는 건조 공기 또는 산소 하에 t-부탄올 중의 칼륨 t-부톡시드를 포함한다.
하기 반응식 III에 예시된 추가의 과정에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물을 열적으로 또는 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 환화제의 보조하에 처리함으로써 제조할 수 있다 (예를 들면, 문헌[엔겔(Engel) 및 스테글리히(Steglich), Liebigs Ann Chem, 1978, 1916] 및 문헌[스트르자이브니(Strzybny) 등, J. Org. Chem. 1963, 28, 3381]을 참조하시오). 화학식 X의 화합물은 예를 들면, 상응하는 α-케토-아민을 표준 아실화 조건하에 상응하는 무수물과 같은 활성화된 포르메이트 유도체로 아실화시킨 후, R2NH2를 사용하여 이민을 형성시킴으로써 수득할 수 있다. 아미노케톤은 모 케톤으로부터 옥스아민화 및 환원에 의해 유도될 수 있고, 필수적인 케톤은 다시 아릴(헤테로아릴) 아세트산 에스테르와 R1COX 성분의 축합 반응으로부터 얻은 베타-케토에스테르를 탈카르복실화시켜 제조될 수 있다.
하기 반응식 IV에서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 케톤(화학식 XI)을 사용하는 두 개(2)의 상이한 경로를 예시한다. 헤테로시클릭 케톤(화학식 XI)은 4-메틸-퀴놀린과 같은 알킬 헤테로사이클의 음이온(알킬 헤테로사이클을 n-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬으로 처리함으로써 제조함)을 N-알킬-O-알콕시벤즈아미드, 에스테르 또는 동일한 산화 상태의 임의의 다른 적합하게 활성화된 유도체에 첨가함으로써 제조된다. 별법으로, 음이온을 벤즈알데히드와 축합하여 알코올을 얻은 다음, 케톤(화학식 XI)으로 산화시킬 수 있다.
추가의 과정에서, 화학식 I의 N-치환된 화합물은 하기 화학식 XII의 아미드의 음이온을, (a) 하기 화학식 XIII의 니트릴; 또는 (b) 과량의 하기 화학식 XIV의 아실 할라이드, 예를 들면, 아실 클로라이드, 또는 상응하는 무수물로 처리하여, 비스-아실화 중간체를 수득한 다음, 이를 암모늄 아세테이트와 같은 암모니아 공급원으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
R1CH2NR2COH
R4CN
R4COHal
상기 식에서, R1, R2및 R4는 상기한 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
상기 방법의 한 변법을 상기 반응식 V에 예시하였다. 1급 아민(R2NH2)을 화학식 R1CH2X의 할로메틸 헤테로사이클로 처리하여 2급 아민을 수득한 다음, 이를 표준 기법에 의해 아미드로 전환시킨다. 별법으로, 상기 아미드는 R1CH2X를 사용하여 포름아미드를 알킬화시킴으로써 반응식 V에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 아미드를 아미드 강염기, 예를 들면, 리튬 디-이소-프로필 아미드 또는 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드로 탈양성자화시킨 후, 과량의 아로일 클로라이드를 첨가하여, 비스-아실화 화합물을 수득한 다음, 암모늄 아세테이트를 함유하는 아세트산 중에서 가열함으로써 폐환시켜 화학식 I의 이미다졸 화합물을 수득한다. 별법으로, 아미드의 음이온을 치환된 아릴 니트릴과 반응시켜 화학식 I의 이미다졸을 직접 제조할 수 있다.
하기 설명과 반응식은 반응식 I에서 전술한 바와 같은 방법의 추가의 예이다. 하기 반응식 VI에 도시된 다양한 피리미딘 알데히드 유도체 6 및 7은 본 명세서에 참고로 인용한 문헌[브레데렉(Bredereck) 등, Chem. Ber. 1964, 97, 3407]의 절차를 변경하여 제조할 수 있다. 이어서, 상기 피리미딘 알데히드를 본 명세서에 더욱 설명된 바와 같은 합성법에서 중간체로 사용한다.
이민과 토실메틸 이소니트릴의 반응은 문헌[반 로인센(van Leusen) 등, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153]에 처음 보고되었다. 디메톡시에탄(DME) 중 3급 부틸 아민(tBuNH2), MeOH 중 K2CO3, 및 DME 중 NaH와 같은 조건이 보고되어 있다. 이들 조건을 각각 재시험한 결과, 낮은 수율을 얻는 것이 밝혀졌다. 아민 교환에 의해 t-부틸 이민을 제조한 후, 이소시아나이드와 반응시켜, 1-tBu 이미다졸을 제조하는 것을 포함하는 두 번째 경로를 또한 수행하였다. 이 경로는 아마도 염기로서 임의의 1급 아민을 사용하여 수행될 것이다. 바람직하지는 않지만 2급 아민을 사용할 수 있지만, 이는 또한 이소니트릴을 서서히 분해시킬 수 있다. 상기 반응은 아마도 완결되기 위해 약 3당량의 아민을 필요로 할 것이고, 대략 50%의 단리 수율을 얻는다. 보호된 2급 아민(디이소프로필아민)은 사용가능하지만, 매우 느리고 일반적으로 별로 효과적이지 않다. 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민 및 방향족 아민을 사용하면 특정 시험 조건 하에 반응이 일어나지 않고, DBU 및 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 더 염기성인 유형은 느리지만, 약간의 수율을 얻었고, 따라서, 본 명세서에서 사용하기에 적합할 수 있다.
하기 반응식 VII 및 VIII에 예시된 바와 같이, 반응식 VI의 피리미딘 알데히드를 1급 아민과 축합시켜 이민을 생산할 수 있고, 이를 적합하게 단리시키거나 동일 반응계 내에서 다양한 적합한 염기와 본 명세서에서 설명한 바와 같은 용매의 존재하에, 원하는 이소니트릴과 반응시켜, 5-(4-피리미디닐)-치환 이미다졸을 수득할 수 있다 (여기에서, R2및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다).
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 한 바람직한 방법을 하기 반응식 VII에 나타냈다. 이민은 종종 취급하기 어려운 타르로 별도의 단계로 제조되고 단리된다. 또한 종종 흑색이 최종 제품내에 이월된다. 이민을 제조하기 위한 수율은 변하고, CH2Cl2와 같은 환경적으로 덜 허용되는 용매가 이들의 제법에 종종 사용된다.
상기 반응(p=2)에서는 반응을 진행시키기 위해 적합한 염기가 필요하다. 상기 반응은 이소니트릴을 탈양성자화하기에 충분히 강한 염기를 필요로 한다. 적합한 염기는 아민, 탄산염, 수소화물 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약; 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 1급 및 2급 아민, 예를 들면, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 다른 비친핵성 염기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 용매는 N,N-디메틸-포름아미드(DMF), MeCN, 할로겐화 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 테트라히드로푸란(THF), 디메톡시술폭시드(DMSO), 알코올, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 벤젠, 톨루엔 또는 DME를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 DMF, DME, THF, 또는 MeCN이고, 더 바람직하게는 DMF이다. 생성물의 단리는 일반적으로 물을 첨가하고 생성물을 순수한 화합물로서 여과함으로써 수행할 수 있다.
대규모 작업에는 편리하지 않지만, 아마도 온도를 25℃ 미만으로 낮추면서 (THF 중에서) 이소니트릴에 NaH를 첨가할 필요가 있을 수 있다. 또한, BuLi가 또한 -50℃에서 토실 벤질이소니트릴을 탈양성자화하기 위해 효과적인 염기인 것으로 보고되었다 [디산토(DiSanto) 등, Synth. Commun. 1995, 25, 795].
바람직한 염기에 따라 다양한 온도 조건을 이용할 수 있다. 예를 들면, t-BuNH2/DME, K2CO3/MeOH, DMF 중 K2CO3, 약 40℃ 이상의 온도에서, 수율은 약 20%로 떨어질 수 있지만, 0℃ 내지 25℃ 사이에서 차이가 거의 기대되지 않는다. 결론적으로, 0℃ 미만 및 80℃ 이상의 온도 범위도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다. 바람직하게는, 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 25℃이다.
하기 반응식 VIII에 나타낸 바와 같이, 이민은 바람직하게는 용매 중에서 동일 반응계 내에서 형성된다. 이러한 바람직한 합성법은 단일 반응(one-pot) 합성법으로 일어나는 과정이다. 적합하게는, 1급 아민을 하기 실시예에서 염산염과 같은 염으로서 사용할 때, 반응은 이소니트릴을 첨가하기 전에 탄산칼륨과 같은 염기를 추가로 포함할 수 있다. 별법으로, 피페리딘 질소는 하기 나타낸 바와 같이 보호될 필요가 있을 수 있다. 용매, 염기, 온도 등과 같은 반응 조건은 반응식 VII에 나타낸 바와 같이 단리된 이민에 대해 상기 예시하고 논의한 바와 유사하다. 당업계의 기술자는 일부 환경 하에서, 동일 반응계내 이민 형성에서 탈수 조건이 필요할 수 있거나, 산 촉매가 필요할 수 있음을 쉽게 알 것이다.
반응식 IX는 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법을 나타낸다. 이 특정 예서, 알킬티오 잔기는 적합한 알콕시 잔기와 반응하는 알킬술피닐 또는 술포닐 잔기로 산화된다.
본 발명의 다른 실시태양은 하기 반응식 X에 나타낸 바와 같이, 2-티오메틸피리미딘 아세탈의 2-티오메틸피리미딘 알데히드로의 신규 가수분해이다. 포름산과 같은 다양한 공지 반응 조건을 사용하는 아세탈의 알데히드로의 가수분해는 만족스럽지 않은 13% 미만의 알데히드 수율을 보인다. 바람직한 합성은 가열 조건하에 용매로서 AcOH (신선함), 및 농축 H2SO4, 바람직하게는 촉매량의 황산의 사용을 포함한다. 고온은 반응 혼합물을 어둡게 하기 때문에, 가열 조건은 온도 약 60 내지 85 ℃, 바람직하게는 약 70 내지 약 80 ℃를 포함한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 약 실온으로 냉각시키고 아세트산을 제거한다. 이에 대한 별법 과정은 40 ℃에서 3N HCl 중의 아세탈을 약 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고 중탄산염 중화액을 EtOAc 중으로 추출하는 것을 포함한다.
이들 반응식들은 예를 들면 생성된 R2위치에 대한 임의로 치환된 피페리딘 잔기, 또는 R4에 대한 4-플루오로 페닐로 나타내는 반면, 임의의 적절한 R2잔기 또는 R4는 1급 아민 상에서 제조할 수 있는 경우 이 방식으로 첨가할 수 있다. 유사하게, 임의의 적절한 R4는 이소니트릴 경로를 통하여 첨가할 수 있다.
반응식 I에서 화학식 II의 화합물은 반 루센 (Van Leusen) 등의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물 (반응식 I, 식 중, Ar, R4및 p는 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 탈수시켜 제조할 수 있다.
적절한 탈수제에는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기 또는 피리딘과 같은 유사 염기 등의 존재하에 산염화인, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스겐 또는 토실 클로라이드가 포함된다. 적절한 용매는 디메톡시 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 할로겐화 용매, 바람직하게는 THF이다. 반응은 반응 온도가 -10 ℃ 및 0 ℃ 사이를 유지할 경우 매우 효율적이다. 저온에서는 반응이 불완전하게 일어나고, 고온에서는 용액이 어두워지고 생성물 수율이 저하된다.
화학식 IV의 화합물 (반응식 I)은 실온 또는 승온, 예를 들면 30 내지 150 ℃에서 편리하게는 환류하에 임의로 산 촉매의 존재하에, 바람직하게는 탈수 조건에서 화학식 V의 화합물 (반응식 I) R4CHO (식 중, R4는 본 명세서에 정의된 바와 같음)를 ArS(O)pH 및 포름아미드와 함께 물을 제거하거나 제거하지 않고 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 트리메틸실릴클로라이드를 산 촉매 대신 사용할 수 있다. 산 촉매의 예에는 캄포르-10-술폰산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 염화수소 또는 황산이 포함된다.
화학식 II의 이소니트릴 제조의 최적 방법은 하기 반응식 XI에서 설명된다.
치환된 알데히드의 토실벤질 포름아미드로의 전환은 알데히드 1 (반응식 XI)을 p-톨루엔술폰산, 포름산 또는 캄포르술폰산과 함께, 포름아미드 및 p-톨루엔-술핀산과 함께 가열하여 [약 60 ℃에서 약 24시간 동안의 반응 조건하에] 달성할 수 있다. 바람직하게는, 용매를 사용하지 않는다. DMF, DMSO, 톨루엔, 아세토니트릴, 또는 과량의 포름아미드와 같은 용매를 사용하는 경우 반응 수율이 불량하다 (30 % 미만). 60 ℃ 미만의 온도는 일반적으로 목적하는 생성물을 제조하는데 불량하며, 60 ℃를 초과하는 온도는 분해되는 생성물을 생성하거나, 벤질 비스-포름아미드 2 (반응식 XI)을 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양은 비스포름아미드 중간체 2 (반응식 XI)을 p-톨루엔술핀산과 반응시켜 달성되는 토실 벤질 포름아미드 화합물의 합성이다. 이 바람직한 경로에서, 알데히드로부터의 비스포름아미드의 제조는 알데히드를 산 촉매와 함께 적절한 용매 중에서 포름아미드와 함께 가열하여 달성한다. 적절한 용매는 툴루엔, 아세토니트릴, DMF 및 DMSO 또는 이들의 혼합물이다. 산 촉매는 당업계에 잘 알려진 것이고, 염화수소, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 및 다른 무수 산을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 약 25 내지 110 ℃의 범위, 바람직하게는 약 50 ℃의 온도에서 적절하게는 약 4 내지 약 5시간 동안 행해질 수 있으며, 더 긴 반응 시간이 또한 허용될 수 있다. 높은 온도 (70 ℃ 초과)에서 연장된 반응 시간에서 생성물 분해 및 저수율이 관찰될 수 있다. 일반적으로, 생성물의 완전한 전환은 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 것이 필요하다.
비스포름아미드 유도체를 토실 벤질 포름아미드로 전환하는데 바람직한 조건은 비스포름아미드를 적절한 용매 중에서 산 촉매 및 p-톨루엔술핀산과 함께 가열하여 달성한다. 이 반응에 사용하는 용매는 톨루엔 및 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 용매와 DMF 또는 DMSO와의 추가의 혼합물을 또한 사용할 수 있지만 수율이 저하될 수 있다. 온도는 약 30 내지 약 100 ℃의 범위이다. 40 ℃ 미만의 온도 및 60 ℃를 초과하는 온도는 수율 및 속도가 감소하기 때문에 바람직하지 않다. 바람직하게는, 범위는 약 40 내지 60 ℃, 가장 바람직하게는 약 50 ℃이다. 최적 시간은 더 길 수도 있지만 약 4 내지 5시간이다. 바람직하게는, 사용되는 산은 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 및 염화수소 및 다른 무수 산을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 비스포름아미드를 1:1의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 p-톨루엔술핀산 및 염화수소와 함께 가열한다.
본 발명의 다른 실시태양은 단일 반응 과정을 사용하여 달성되는 토실벤질 포름아미드의 합성을 위한 바람직한 합성 경로이다. 이 과정은 먼저 알데히드를 비스포름아미드 유도체로 전환시키고, 후속적으로 비스포름아미드 유도체를 툴루엔술핀산과 반응시킨다. 이 과정은 최적화된 조건을 단일의 효율적인 과정으로 통합한다. 아릴 벤질포름아미드의 90 %를 초과하는 고수율을 이러한 방식으로 얻을 수 있다.
바람직한 반응 조건은 바람직한 용매, 바람직하게는 1:1의 톨루엔:아세토니트릴 중에서 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 촉매를 사용한다. 생성된 물과 반응하고, 동시에 반응을 촉진하기 위한 염화수소를 생성하는 TMSCl과 같은 시약이 바람직하다. 염화수소 및 p-톨루엔술폰산을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 따라서, 본 명세서에 사용하기 위한 3개의 적절한 반응 조건에는 1) 염화수소를 또한 제공하는 TMSCl과 같은 탈수제의 사용, 2) 적절한 탈수제 및 산 공급원의 적절한 공급원, 예를 들면 캄포르술폰산, 염화수소 또는 톨루엔술폰산 (이에 제한되지 않음)의 사용, 및 3) 대체 탈수 조건, 예를 들면 물의 공비적 제거 및 산 촉매 및 p-톨루엔 술핀산의 사용이 포함된다.
또한, p이 2인 화학식 II의 화합물은 강염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물 (반응식 I) R4CH2NC을 화학식 VII의 화합물 (반응식 I) ArSO2L1(식 중, R4및 Ar은 본 명세서에 정의된 바와 같고, L1은 할로, 예를 들면 플루오로와 같은 이탈기임)과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 강염기는 알킬 리튬, 예를 들면 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다 (van Leusen 등, Tetrahedron Letters, No. 23, 2367-68 (1972)).
화학식 VI의 화합물 (반응식 I)은 화학식 VIII의 화합물 (반응식 I) R4CH2NH2를 알킬 포르메이트 (예를 들면, 에틸포르메이트)와 반응시켜 중간체 아미드를 얻고, 이것을 잘 알려진 탈수제, 예를 들면 옥살릴 클로라이드, 산염화인 또는 토실 클로라이드 (이에 제한되지 않음)와 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 반응시켜 이소니트릴로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 VIII의 화합물 (반응식 I)은 상 전이 촉매하에 수성 디클로로메탄 중에서 클로로포름 및 수산화나트륨과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 (반응식 I)로 전환시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물 (반응식 I)은 화학식 R1CHO의 화합물을 1급 아민 R2NH2와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 아미노 화합물 (반응식 I)은 공지되어 있거나, 표준 관능기 상호전환을 사용하여 상응하는 알콜, 옥심 또는 아미드로부터 제조할 수 있다.
히드록실기 및 이미다졸 질소에 대해 사용하기에 적합한 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며 많은 참조 문헌(예를 들면, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981)에 기재되어 있다. 히드록실 보호기의 적합한 예는 t-부틸디메틸 또는 t-부틸디페닐과 같은 실릴 에테르류, 및 변형가능한 결합의 알킬 사슬(CR10R20)n에 의하여 연결된 메틸과 같은 알킬에테르류를 포함한다. 이미다졸 질소 보호기의 적합한 예는 테트라히드로피라닐을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 제약적 산 부가염은 공지된 방법, 예를 들면, 적합한 용매의 존재하에 적정량의 산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
치료방법
화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 단핵세포 및/또는 대식세포에 같은 포유류 세포 (이에 제한되지 않음)에 의한 과도하거나 비조절된 시토킨 생성에 의하여 악화되거나 발병된 사람 또는 다른 포유류의 질환 상태의 예방 또는 치료용 의약품 제조에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF와 같은 전(前)염증성의 시토킨을 억제할 수 있으므로, 치료용으로 유용하다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 다른 백혈구-유도 시토킨 뿐만 아니라 광범위한 세포 및 조직 및 이들 시토킨에 영향을 미치며, 광범위한 질병 상태 및 질환의 중요하고 결정적인 염증성의 매개자이다. 이들 전염증성 시토킨의 억제는 다수의 이들 질병 상태를 조절, 감소 및 완화시키는데 있어서 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 시토킨 억제 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 시토킨 매개 질병의 치료 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-2)와 같은 많은 다른 이름으로 또한 불리는 COX-2와 같이 유도할 수 있는 전염증성 단백질을 억제할 수 있으므로, 치료에 유용하다. 시클로옥시게나아제(CO) 경로의 이들 전염증성 지질 매개자는 유도할 수 있는 COX-2 효소에 의하여 생성된다. 그러므로, 프로스타글란딘과 같은 아라키돈산으로 부터 유도되는 이들 생성물의 원인인 COX-2의 조절은 광범위한 세포 및 조직에 영향을 끼치며, 광범위한 질병 상태 및 질환의 중요하고 결정적인 염증성 매개자이다. COX-1의 발현은 화학식 (I)의 화합물에 의하여 영향을 받지 않는다. 이러한 COX-2의 선택적인 억제는 COX-1의 억제와 관련된 궤양유발성향을 완화시키거나 또는 면하게 할 수 있어, 세포 보호 효과에 필수적인 프로스토글란딘을 억제한다. 따라서, 이들 전염증성 매개자의 억제는 다수의 이들 질병 상태를 조절, 감소, 완화시키는데 유용하다. 가장 두드러지게는, 이들 염증성 매개자, 특히 프로스타글란딘은 통증, 예를 들면 통증 수용자의 민감화, 또는 부종과 관련이 있다. 그러므로, 통증에 대한 상기 측면은 신경 근육통, 두통, 암 통증 및 관절염 통증의 치료를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써, 사람 또는 다른 포유류에게서 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 COX-2 합성의 억제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 COX-2 효소의 합성을 억제함으로써 사람 또는 다른 포유류에게서 예방 치료 방법을 제공한다.
특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 염은 단핵세포 및(또는) 대식세포와 같은 포유류의 세포(이에 제한되지 않음)에 의한 과도하거나 비조절된 IL-2, IL-8 또는 TNF 생성에 의하여 악화되거나 발병되는 사람 또는 다른 포유류에게서 질병 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
따라서, 다른 면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약상 허용가능한 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류에게서 IL-1의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 비조절된 IL-1 생성이 질환을 악화 및(또는) 발병시키는 것과 관련이 있는 많은 질병 상태가 있다. 이에는 류머티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸중, 내독소혈증, 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 내독소 또는 염증성 장 질환에 의하여 유발되는 염증성 반응과 같은 가타의 급성 또는 만성 염증성의 질병 상태, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 다중 경화증, 건강불량상태, 골 재흡수증, 건선 관절염, 로이터 증후군, 류머티스성 관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염이 포함된다. 최근의 증거에 따르면, IL-1 활성은 또한 당뇨병, 췌장의 β세포 및 알츠하이머 병과도 관련이 있다.
다른 면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류에게서 TNF의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 비조절된 TNF 생성은 류머티스성 관절염, 류머티스성 척추염, 골 관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절 질병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크증, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌졸중, 뇌 말라리아, 만성 폐렴 질환, 규폐증, 폐의 유육종증, 골 재흡수증, 예를 들면 골다공증, 재관류 손상, 이식 조직에 대한 숙주 반응, 타가 이식 거부반응, 인플루엔자와 같은 감염에 기인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양에 의한 건강불량상태, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 의한 건강불량상태, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 손상 조직의 형성, 염증성 장 질환, 크로헨 질환, 궤양성 대장염 및 발열을 포함하는 많은 질환을 매개하거나 악화시키데에 관여한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 TNF에 의한 상향조절에 민감하거나 또는 생체내 TNF 생성을 유도하는 바이러스 감염의 치료에 또한 유용하다. 본 명세서에서 치료하기 위해 고려되는 바이러스는 감염 결과 TNF를 생성하는 것들, 또는 직접 또는 간접적으로 복제의 감소에 의해, 화학식 (I) 화합물의 TNF 억제 화합물에 의해서와 같이 억제에 민감한 것들이다. 이러한 바이러스에는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 헤르퍼스군 바이러스(헤르페스 조스터 (Herpes Zoster) 및 헤르페스 심플렉스 (Herpes Simplex)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 다른 면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 TNF 억제 유효량을 사람의 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염된 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 TNF 생성의 억제를 필요로 하는 사람 이외의 포유류의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 TNF 매개 질병에는 상기한 것들, 특히 바이러스 감염과 같은 질병 상태를 포함한다. 이러한 바이러스의 예는 말의 감염성 빈혈증 바이러스, 염소의 관절 바이러스, 비스나 바이러스 또는 메디 바이러스와 같은 렌티바이러스 감염증, 또는 고양이과의 면역 결핍 바이러스(FIV), 소의 면역결핍 바이러스 또는 개의 면역결핍 바이러스와 같은 (이에 제한되지 않음) 레트로바이러스, 또는 그밖의 레트로바이러스 감염증이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 과도한 시토킨 생성에 의해, 예를 들면 각각, IL-1 또는 TNF에 의해 매개되거나 악화되는 국부 질병 상태, 예를 들면 관절염증, 습진, 접촉성 건선 및 태양광 화상에 탄것과 같은 그밖의 염증성 피부병, 결막염을 포함하는 염증성 눈병, 발열, 통증 및 염증과 관련된 그 밖의 질환의 예방 및 치료에 국부적으로 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 IL-8(인터루킨-8, NAP)의 생성을 억제하는 것으로 나타나고 있다. 따라서, 또다른 면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류에게서 IL-8의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
과도하거나 비조절된 IL-8 생성이 질병을 악화 및(또는) 발병시키는 것과 관련된 많은 질병 상태가 있다. 이들 질병은 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심신 재관류 손상, 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염과 같은 거대한 호중구 침윤에 의해 특징지워진다. 이들 모든 질병은 염증 부위로의 호중구의 화학 주성에 원인이 있는 증가된 IL-8 생성과 관련이 있다. 다른 염증성 시토킨 (IL-1, TNF 및 IL-6)과는 달리, IL-8은 호중구의 화학 주성 및 활성화를 촉진하는 고유 성질을 갖는다. 그러므로, IL-8 생성의 억제는 호중구 침윤에서 직접적인 감소를 야기한다.
화학식 (I)의 화합물은 질병 상태를 개선하거나 또는 방지하기 위하여 시토킨, 특히 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 생성을 억제하기 충분한 양으로 투여하여 정상 수준, 또는 어떠한 경우에는 정상 이하의 수준으로 조절한다. 예들 들면, 본 발명의 명세서에서 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 비정상적인 수준은 (i) 1피코그램/㎖ 이상의 유리 (세포 결합되지 않음) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF의 수준, (ii)IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF와 관련있는 임의의 세포 또는 (iii) IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF가 각각 생성되는 세포 또는 조직내 기본 수준 이상의 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF mRNA의 존재로 구성된다.
화학식 (I)의 화합물이 시토킨, 구체적으로는 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF의 억제제라는 발견은 본 명세서에 기재된 시험관내 분석에서 IL-1, IL-8 및 TNF의 생성에 대한 화학식 (I)의 화합물의 영향을 기본으로 한다.
본문에서 사용된 용어 "IL-1 (IL-6, IL-8 또는 TNF)의 생성 억제"는 a) 단핵세포 또는 대식세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 세포에 의해 시토킨의 생체내 방출을 억제함으로써 사람의 시토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하의 수준으로 저하, b) 게놈 수준에서, 사람의 시토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하의 수준으로 하향 조절, c) 번역 후 결과로서, 시토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 직접 합성 억제에 의한 하향조절, d) 번역 수준에서, 사람의 시토킨 (IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준을 정상 또는 정상 이하의 수준으로 하향 조절하는 것을 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "TNF 매개 질병 또는 질병 상태"는 TNF 자체의 생성에 의하여, 또는 TNF가 IL-1, IL-6 또는 IL-8과 같은 (이에 제한되지 않음) 다른 모노킨이 방출되도록 하는 것에 의하여, TNF가 역할을 하는 임의의 모든 질병 상태를 의미한다. 그러므로, 예를 들면 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 활성이 TNF에 대한 반응으로 악화되거나 분비되는 질병 상태는 TNF에 의하여 매개된 질병 상태로 간주된다.
본문에서 사용된 용어 "시토킨"은 세포의 기능에 영향을 미치고, 면역, 염증성 또는 혈액 생성 반응에서의 세포간 상호작용을 조정하는 분자인 분비된 폴리펩티드를 말한다. 시토킨은 어떠한 세포가 이를 생성하는 가와 관계없이, 모노킨 및 림포킨을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 모노킨은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단핵세포와 같은 단일핵 세포에 의하여 생성되고 분비되는 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포는 또한 천연 킬러 세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피세포, 뇌 성상세포, 골수 간질 세포, 피부 각질세포 및 B-임파구와 같은 모노킨을 생성한다. 림포킨은 일반적으로 임파구에 의하여 생성되는 것을 의미한다. 시토킨의 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 종양 괴사 인자 베타 (TNF-β)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "시토킨 방해" 또는 "시토킨 억제량"은 과도하거나 비조절된 시토킨 생성에 의하여 악화되거나 또는 발병된 질병 상태를 예방 또는 치료하기 위하여 환자에게 제공될 때, 생체내 시토킨의 수준을 정상 또는 정상 이하로 저하시키는 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 말한다.
본문에서 사용된 "HIV-감염된 사람의 치료에 사용하기 위한 시토킨의 억제"라는 구절에서 의미하는 시토킨은 (a) T 세포 활성화의 개시 및(또는) 유지 및(또는) 활성화된 T 세포 매개된 HIV 유전 발현 및(또는) 복제 및(또는) (b) 질병 상태 또는 근육 변성과 같은 문제와 관련된 임의의 시토킨 매개 질병과 관련되는 시토킨이다.
TNF-β (또한 림포톡신으로 공지됨)는 TNF-α (또한 카케틴으로 공지됨)와 밀접한 구조적 상동관계를 갖고, 각각은 유사한 생물학적 반응을 유발하고, 같은 세포 수용자와 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β는 모두 본 발명의 화합물에 의하여 억제되며, 따라서 명세서에서 특별하게 설명하지 않는 한, 본 명세서에서는 총괄적으로 "TNF"를 의미한다.
최근 여러 실험실에서, 대체적으로 CSBP, p38, 또는 RK로 불리우는 MAP 키나아제군의 새로운 구성원들이 독자적으로 확인되고 있다. 2중 포스포릴레이션을 통한 이 신규 단백질 키나아제의 활성화는 물리화학적 스트레스 및 리포폴리사카리드로 또는 인터루킨-1 및 종양 괴사 인자와 같은 전염증성 시토킨으로의 처리와 같은 광범위한 자극 스펙트럼에 의해 자극될 때 상이한 세포 시스템에서 관찰된다. 본 발명의 시토킨 생합성 억제제인 화학식(I)의 화합물은 CSBP/p38/RK 키나아제 활성의 잠재적이고 선택적인 억제제인 것으로 측정되었다. 이들 억제제는 염증성 반응에서 신호 경로 관련성을 결정하는데 도움이 된다. 특히, 처음으로 한정된 신호 형질도입 경로는 대식세포에서 시토킨 생성에서의 리포폴리사카리드의 작용으로 규정될 수 있다. 이미 언급한 질병들 이외에, 뇌졸중, 신경외상, 심신 재관류 손상, 혈전증, 사구체의 신염, 당뇨병 및 췌장의 β세포, 다중 경화증, 근육 변성, 습진, 건선, 태양광 화상 및 결막염의 치료를 또한 포함한다.
다음에는 시토킨 억제제를 항염증성 활성에 대해 여러 동물 모델에서 시험하였다. 모델 시스템은 시토킨 억제제의 고유 활성을 밝히기 위하여 시클로옥시게나아제 억제제에 상대적으로 민감하지 않은 것에서 선택된다. 억제제는 생체내 연구에서 많은 경우 상당한 활성을 나타낸다. 콜라겐 유도 관절염 모델에서의 그 효과 및 내독소 쇼크 모델에서 TNF 생성의 억제가 가장 두드러진다. 후자의 연구에서, TNF의 플라즈마 수준의 감소는 사망과 관련된 내독소 쇼크으로 부터의 생존 및 보호와 관련이 있다. 또한 매우 중요한 점은 태아쥐의 장골 기관 배양 시스템에서 골 재흡수 억제시 화합물 유효성이 매우 중요하다 (문헌 (Griswold 등, (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, 등, (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta 등, (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee 등, (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170 참조).
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염을 치료에 사용하기 위하여, 통상적으로 표준 제약적 실시에 따라 제약 조성물로 제형화한다. 그러므로, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 비독성 유효량 및 그의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 및 이를 혼입한 제약 조성물은 편리하게는 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로, 예를 들면 경구, 국소, 비경구 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 과정에 따라 표준 제약적 담체와 화학식 (I)의 화합물을 배합하여 제조된 통상적인 투여 형태로 투여할 수 있다. 또한, 일반식 (I)의 화합물은 공지된 제2 치료적으로 활성인 화합물과 배합하여 통상적인 투여법으로 투여할 수 있다. 이들 과정은 목적하는 제제에 적절하게 성분들을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 배합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 잘 알려진 변수에 의하여 규정된다. 담체는 제형의 다른 성분과 상용할 수 있고 그의 수용자에게 유독하지 않다는 점에서 "허용가능하여야" 한다.
사용된 제학적 담체는 예를 들면, 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 담체의 예는 락토스, 백도토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께와 같은 당업계에서 공지된 지연재를 포함할 수 있다.
광범위한 제약 형태를 사용할 수 있다. 따라서, 고형 담체를 사용하는 경우, 분말 또는 펠릿 형태 또는 알약 또는 로젠지 형태의 경질 젤라틴 캡슐에 두어 제제를 정제화할 수 있다. 고형 담체의 양은 광범위하게 변화하지만, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 액상 담체를 사용할 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 비수용성 액체 현탁액과 같은 멸균 주사용 액체의 형태이다.
화학식 (I)의 화합물은 국소적으로 투여할 수 있는데, 이는 비계통적 투여방법이다. 이는 화학식 (I)의 화합물을 외부에서 표피 또는 구강으로 적용하는 것 및 귀, 눈 및 코로 이러한 화합물을 적하하는 것을 포함하며, 화합물 투여량이 실질적으로 혈류에 주입되는 것은 아니다. 한편, 전계 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제형은 바르는 약, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은, 피부를 통하여 염증 부위에 침투하기에 적합한, 액상 또는 반액상 제제 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 적제(滴劑)를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여의 경우 0.001 내지 10 w/w%, 예를 들면, 제형의 1 중량% 내지 2 중량%를 함유할 수 있다. 그러나, 이는 제형의 10 중량% 정도를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 5 w/w% 미만, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 w/w%를 포함한다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것들을 포함한다. 눈용 로션은 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고 적제의 제제의 경우와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부용 로션 또는 바르는 약은 알콜 또는 아세톤과 같이 피부의 건조를 촉진시키고 시원하게 하는 시약, 및(또는) 글리세롤과 같은 습윤제 또는 피마자유 또는 아라키스 오일과 같은 오일을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부에 적용하기 위한 활성 성분의 반고형 제형이다. 이들은 미분 또는 분말 형태로 활성 성분을 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 중에서 적합한 기기의 도움으로 기름기가 있거나 없는 기재와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 기재는 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누와 같은 탄화수소류, 점액, 아몬드유, 옥수수유, 아라키스유, 피마자유 또는 올리브유와 같은 천연 오일, 양모의 지방 또는 그 유도체 또는 스테아르산 또는 올레산과 같은 지방산을 프로필렌 글리콜과 같은 알콜 또는 거대겔과 함께 포함할 수 있다. 제형은 솔비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제와 같은 적합한 계면 활성제를 혼입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 규소성 실리카와 같은 무기 물질과 같은 현탁제 및 라놀린과 같은 다른 성분을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 적제는 멸균 수용성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 다른 적합한 방부제의 적합한 수용액 중에 활성 성분을 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 여과하여 정화하고, 적합한 용기로 옮긴 다음, 밀봉하고, 오토클레이브시키거나 98-100 ℃에서 반시간 동안 유지시켜 멸균시킨다. 별법으로는, 용액을 여과하여 멸균시키고 방부 처리 기술에 의하여 용기에 옮길 수 있다. 적제에 혼입하기에 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐머쿠릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01 %) 및 클로헥시딘 아세테이트 (0.01 %)이다. 유성 용액을 제조하기 위한 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 비경구로 즉 정맥내, 근육내, 피하의 비내(鼻內), 직장내, 질내 또는 복강내 투여법에 의하여 투여할 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여를 위한 적당한 투여 형태는 통상의 기술에 의하여 제조할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 흡입, 즉 비내 및 경구 흡입 투여법에 의하여 투여될 수 있다. 이러한 투여법에 적합한 조제 형태, 예를 들면 에어로졸 제형 또는 계량된 복용량 흡입제는 통상적인 기술에 의하여 제조할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 화합물 사용의 경우, 바람직하게는 경구용 일일 투여량은 총 체중의 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg이다. 비경구용 일일 투여량은 총 체중의 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg/kg이다. 국소용 일일 투여량은 바람직하게는 0.1 내지 150 mg, 매일 1내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회이다. 일일 흡입용 투여량은 바람직하게는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일이다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 각 투여량의 최적량 및 간격은 처리될 질환의 성질 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위 및 치료받을 특정 환자에 의하여 결정되며, 이러한 최적성은 통상적인 기술에 의하여 결정될 수 있다는 것을 또한 당업자들은 알 수 있다. 치료의 최적 과정, 즉 매일 제공되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 다수의 투여량은 치료 결정 시험의 통상적인 과정을 사용하여 당업자에 의하여 확인될 수 있다는 것을 당업자들은 알 수 있다.
화학식 I의 신규한 화합물은 또한 시토킨의 억제 또는 생산 억제를 요하는, 사람 이외의 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료할 시토킨 매개 질병은 본 명세서에서 치료 방법 섹션에 기술한 바와 같은 질병 상태를 포함하지만, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 그러한 바이러스의 예는 렌티바이러스(lentivirus) 감염 (예를 들면, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나(visna) 바이러스 또는 메디(maedi) 바이러스) 또는 레트로바이러스 감염 (예를 들면, 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 또는 다른 레트로바이러스 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 생물학적 실험에 의해 참고로 기술될 것이고, 이는 단순히 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되면 안된다.
<실시예>
<생물학적 실시예>
본 발명의 화합물의 시토킨 억제 효과는 하기의 시험관내 분석으로 측정하였다:
인터루킨-1(IL-1)
인간 말단 혈액 단핵세포를 단리하였고, 문헌[참조: Colotta 등, J. Immunol, 132, 936(1984)]의 공정에 따라, 지원자 공여체로부터 신선한 혈액 제제로부터 정제하거나 또는 담황갈색 혈액 뱅크 코트로부터 정제한다. 이들 단핵세포(1 x 106개)를 1 내지 2 x 106개/㎖/웰의 농도로 24개의 웰 플레이트에 플레이팅시킨다. 세포를 2시간 동안 부착시킨 후, 비부착된 세포를 온화하게 세척함으로써 제거한다. 이어서, 시험 화합물을 세포에 1시간 동안 첨가한 후, 리포폴리사카라이드(50 ng/㎖)를 첨가하고, 배양물을 37℃에서 24시간 동안 더 배양한다. 이 기간 말기에, 배양물 상청액을 제거하고, 세포 및 모든 파편을 정화시킨다. 이어서, 배양물 상청액을 문헌[참조: Simon 등, J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985)]의 방법(A23187 이온 투과 담체와 함께, 인터루킨 2 생산형 세포주(EL-4)를 자극하여 IL-2를 분비할 수 있는 IL-1의 능력을 근거로 함) 또는 문헌[참조: Lee 등, J. ImmunoTherapy, 6(1), 1-12(1990)](ELISA 분석)으로 IL-1 생물학적 활성에 대해 즉시 분석한다.
화학식 I의 전형적 화합물(실시예 1)은 상기 분석에서 긍적적 억제를 나타내었다.
종양 괴사 인자(TNF):
인간 말단 혈액 단핵세포를 단리하고, 문헌[참조: Colotta, R. 등, J. Immunol, 132(2), 936(1984)]의 공정에 따라, 담황갈색 혈액 뱅크 코트로부터 정제시키거나 또는 혈소판 페레시스(pheresis) 잔기로부터 정제한다. 단핵세포를 24개의 웰 다중 접시에서 1 x 106개의 세포/배지 ㎖/웰의 농도로 플레이팅시킨다. 세포를 1시간 동안 부착시킨 후, 상청액을 흡출기로 빨아내고, 1%의 송아지 태아 혈청 + 페니실린 및 스트렙토마이신(10 단위/㎖)을 함유하는 신선한 배지(1 ㎖, RPMI-1640, 미국 캘리포니아주 위테이커에 소재하는 Whitaker Biomedical Products의 제품임)를 첨가한다. 세포를 1 nM-10mM의 투여량 범위의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 45분 동안 배양한다(화합물을 디메틸 술폭시드/에탄올 중에 용해시켜, 배양물 배지 중의 최종 용매 농도가 0.5% 디메틸 술폭시드/0.5% 에탄올이 됨). 이어서, 박테리아 리포폴리사카라이드(Sigma Chemicals Co.의 제품인 E. Coli 055:B5[LPS])를 첨가(10 ㎖의 인산염 완충된 염수 중의 100 ng/㎖)하고 배양물은 5% CO2배양기에서 37℃에서 16 내지 18시간 동안 배양시킨다. 배양 기간의 말기에, 배양물 상청액을 세포로부터 제거하고, 3,000 rpm으로 원심분리시켜 세포 파편을 제거한다. 이어서, 상청액은 WO 92/10190 및 문헌[참조: Becker 등, J. Immunol, 1991, 147, 4307]에 기술된 바와 같이 방사면역 또는 ELISA 분석을 이용하여 TNF 활성에 대해 분석한다.
IL-1 및 TNF 억제 활성은 아라키돈산 대사 억제를 매개할 때 화학식 I의 화합물의 특성과 관련있는 것 같지 않다. 또한, 프로스타글란딘 생성 및(또는) 로이코트리엔 합성을 잠재적 시클로옥시게나제 및(또는) 리폭시게나제 억제 활성을 갖는 비스테로이등성 소염제 약물에 의해 억제할 수 있는 능력은 화합물이 또한, TNF 또는 IL-1 생성을 무독성 투여량으로 억제할 필요가 있을 것이라는 거을 의미하지 않는다.
생체내 TNF 분석:
시험관내 분석에서 상기에 지시한 분석 동안, 화학식 I의 화합물은 또한 이의 기재 사항이 본원에서 그 전체를 참조로서 인용하는 (1) 문헌[참조: Griswold 등, Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993)]; 또는 (2) 문헌[참조: Boehm 등, Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)]에 기술한 바와 같은 생체내 시스템에서 시험할 수 있다.
인터루킨-8(IL-8):
제1인간 제대(臍帶) 내피세포층 세포(HUVEC)(미국 워싱턴주 컬랜드에 소재하는 Cell Systems)는 15%의 태아 송아지 혈청 및 FGF 및 헤파린으로 이루어지는 1%의 CS-HBGF가 추가된 배양 배지 내에 유지시킨다. 이어서, 세포를 20배로 희석시킨 후, 젤라틴 코팅된 96개의 웰 플레이트로 플레이팅(250 ㎕)시킨다. 사용하기 전에, 배양물 배지를 신헌한 배지(200 ㎕)와 대체시킨다. 이어서, 완충제 또는 시험 화합물(25 ㎕, 농도 1 내지 10 μM에서)을 4개짜리 웰의 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 대기하에 적신 배양기에서 6시간 동안 배양한다. 배양 시기의 말기에, 상청액을 제거하고, R&D Systems(미국 미네소타주 미네아폴리스에 소재함)으로부터 수득한 IL-8 ELISA 키트를 사용하여 IL-8 농도에 대해 분석한다. 모든 데이터는 표준 곡선을 기준한 다수 시료의 평균값(ng/㎖)으로서 나타낸다. IC50은 적절한 경우, 비 선형 회귀 분석에 의해 형성된다.
시토킨 특이 결합 단백질 분석
방사성 경쟁 결합 분석을 진전시켜, 구조-활성 연구에 대해 고도로 재생가능한 제1스크린을 제공하였다. 이 분석은 신선하게 단리한 인간 단핵세포를 시토킨의 원료로서 사용하고 ELISA 분석을 이용하여 이들을 정량하기 위한 종래의 생물학적 정량을 초월하는 다수의 잇점을 제공한다. 결합 분석은 훨씬 보다 용이한 분석인 것에 더하여, 생물학적 정량 결과와 고도로 상호관련있기에 광범위하게 유효해 왔다. 특이적이고 재현가능한 시토킨 억제제 결합 분석은 THP.1 세포로부터의 가용성 시스토솔릭(cystosolic) 분획 및 방사성 동위원소로 표지한 화합물을 사용하여 발전시켰다. 이의 기재 사항이 그 전체를 본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허원 제08/123175호(Lee 등, 출원일: 1993년 9월); PCT 94/10529(Lee 등, 출원일: 1994년 9월 16일) 및 문헌[참조: Lee 등, Nature 300, n(72), 739-746 (1994년 12월)]은 시토킨 특이 결합 단백질(이후, CSBP)과 상호작용하고 상기 단백질에 결합하는 화합물을 동정하기 위해 약물을 스크리닝하기 위한 상기에 주지한 방법을 기술한다. 그러나, 본원에서의 목적을 위해서는 결합 단백질이 용액 중의 단리된 형태 또는 고정된 형태일 수 있거나, 또는 파지 디스플레이 시스템(phage display system)에서와 같이 또는 융합 단백질과 같은 재조합 숙주 세포의 표면 상에 발현되도록 유전공학에 의해 생산시킬 수 있다. 별법으로는, CSBP를 포함하는 상기 세포 또는 시토솔릭 분획을 스크리닝 프로토콜에서 사용할 수 있다. 결합 단백질 형태와는 무관하게, 다수의 화합물을 화합물/결합 단백질 복합체를 형성시키기에 충분한 조건하에 결합 단백질과 접촉시키고, 상기 복합체에 의해 형성될 수 있거나, 향상될 수 있거나, 방해할 수 있는 화합물을 검출한다.
화학식 I의 전형적 최종 화합물(실시예 1 내지 4 및 6)은 모두 본 결합 분석에서 IC5050 μM 미만의 긍적적 억제 활성을 나타내었다.
CSBP 키나제 분석:
이 분석은 하기 서열을 갖는 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 유도된 펩티드(T669) 내에서 [a-32P]ATP로부터 트레오닌 잔기로의 CSBP 촉매된32P 이동을 측정한다: KREL VEPLTPSGEAPNQALLR(잔기 661-681). (참조: Gallagher 등, "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1996년에 공개될 것임).
키나제 반응(총 용적: 30 ㎕)은: 25 mM 헤페스(Hepes) 완충제(pH 7.5); 10 mM MgCl2; 170 μM ATP(ATP에 대한 CSBP의 Km은 170 μM인 것으로 측정되었음. 따라서, 화합물은 ATP의 Km에서 스크리닝되었음); 10 μM Na 오르토 바나데이트; 0.4 mM T669 펩티드; 및 20 내지 80 ng의 효모 발현된 정제된 CSBP2를 함유한다(참조: Lee 등, Nature 300, n(72), 739-746(1994년 12월)). 화합물([6X] 스톡(화합물은 통상적으로 DMSO 중에 용해시키고 25 mM의 헤페스 완충제 중에 희석시켜 0.17%의 최종 DMSO 농도를 수득함)으로부터의 5 ㎕)을 효소 및 펩티드로 미리 20분 동안 배양시킨 후,32P/Mg ATP와 반응시키기 시작한다. 반응물을 30℃에서 10분 동안 배양시키고, 10 ㎕의 0.3M 인산을 첨가함으로써 중단시킨다.32P 표지된 펩티드는 30 ㎕의 반응 혼합물을 스포팅함으로써 포스포셀룰로스(Wattman, p81) 필터 상에서 분리시킨다. 필터를 75 mM 인산으로 3회에 이어 H2O로 2회 세척하고,32P에 대해 계수한다.
화학식 I의 전형적 최종 화합물(실시예 1, 5, 8 및 9)은 모두 본 결합 분석에서 IC5050 μM 미만의 긍정적 억제 활성을 나타내었다. 실시예 10은 본 분석에서 50 μM 초과의 IC50을 나타내었다.
프로스토글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2(PGHS-2) 분석:
하기 분석은 LPS 자극된 인간 단핵세포에서 화학식 I의 화합물의 인간 PGHS-2 단백질 발현에 대한 억제 효과의 측정 방법을 나타낸다.
방법: 인간 말초 혈액 단핵세포를 피콜 및 퍼콜(Ficoll and Percoll) 구배를 통한 원심분리에 의해 담황갈색 코트로부터 단리하였다. 세포를 24개의 웰 플레이트에서 2 x 106개/웰로 시딩하였고, 1% 인간 AB 혈청, 20 mM의 L-글루타민, 페니실린-스트렙토마이신 및 10 mM의 헤페스가 추가된 RPMI에서 1시간 동안 부착시켰다. 화합물을 다양한 농도로 첨가하였고 37℃에서 10분 동안 배양하였다. LPS를 50 ng/웰로 첨가(하여 효소 발현을 유도함)하였고, 37℃에서 밤새 배양시켰다. 상청액을 제거하였고, 세포를 냉각된 PBS에서 1회 세척하였다. 세포를 100 ㎕의 냉각된 용해 완충제(50 mM 트리스/HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% NP40, 0.5% 나트륨 데옥시콜레이트, 0.1% SDS, 300 ㎍/㎖ DNA제, 0.1% TRITON X-100, 1mM PMSF, 1mM 로이펩틴, 1mM 펩스타틴) 중에 용해시켰다. 용해질을 원심분리(4℃에서 10분 동안 10,000 x g)시켜 파편을 제거하였고, 가용성 분획을 SDS PAGE. 분석(12% 겔)하였다. 겔 상에 분리된 단백질을 60볼트에서 2시간 동안 전기이동 수단으로 니트로셀룰로스 막 상으로 이동시켰다. 막은 PBS/0.1% 트윈(Tween) 20 중에서 5% 무지방 분유로 1시간 동안 예비처리하였다. PBS/트윈 완충제 중에서 3회 세척한 후, 막을 PGHS-2에 대한 1:2,000배 희석의 단(單) 특이성 항혈청 또는 1% BSA를 갖는 PBS/트윈 중의 PGH-1에 대한 1:1,000배 희석의 항혈청과 함께 연속적으로 진탕시키면서 1시간 동안 배양시켰다. 막을 PBS/트윈에서 3회 세척한 다음, 1% BSA를 갖는 PBS/트윈 중의 토끼의 Ig(아메르샴(Amersham)의 제품임)에 대한 1:3,000배 희석의 양고추냉이 퍼옥시다제 콘쥬게이티드 당나귀의 항혈청과 함께 계속 진탕시키면서 1시간 동안 배양시켰다. 이어서, 막을 PBS/트윈 중에서 3회 세척하였고, ECL 면역검출 시스템(아메르샴의 제품임)을 사용하여 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2의 발현 수준을 검출하였다.
결과: 하기 화합물을 시험한 결과, 본 분석에서 활성인 것으로 밝혀졌다(즉, 설명한 분석에서 언급한 바와 같은 시토킨 생산을 억제하기 위한 것과 유사한 등급의 효능으로 LPS 유도된 PGHS-2 단백질 발현이 억제됨): 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술피닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸; 6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-5-(4-피리디닐)이미다조[2,1-b]티아졸; 및 덱사메타손.
몇몇 화합물을 시험한 결과, 불활성(10 μM 이하)인 것으로 밝혀졌다: 2-(4-메틸술피닐페닐)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-(5H)-피롤로[1,2-a]이미다졸; 롤리프람; 페니돈 및 NDGA.
시험한 화합물 중 어느 것도 유사한 실험에서 PGHS-1 또는 cPLA2단백질 수준을 억제하는 것으로 밝혀지지 않았다.
외상성 뇌 손상 분석에서의 TNF-α
본 분석은 특이 뇌 영역에서 종양 괴사 인자 mRNA의 발현 실험을 제공한 후, 래트에서 측면 유체-타진 외상성 뇌 손상(TBI)을 실험적으로 유도한다. 성체 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 래트(n=42)를 나트륨 펜토바르비탈(60 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시키고, 좌측 측두 두정골 피질(n=18) 상에 집중된 중등 심도(2.4 대기압)의 뇌 손상을 측면 유체-타진하거나, 또는 "샴(sham)" 처리(마취시키고, 손상시키지 않으면서 외과술을 시술함, n=18)한다. 동물을 손상시킨 후 1시간, 6시간 및 24시간에서 참수시켜 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측(손상된) 두정 피질(LC), 대측성 우측 피질(RC) 내의 상응하는 영역, 손상된 두정 피질(LA)에 인접한 피질, 우측 피질(RA) 내의 상응하는 인접 영역, 좌측 해마(LH) 및 우측 해마(RH)의 조직 시료를 준비한다. 총 RNA를 단리하고, 노던(Northern) 블롯 혼성화화를 수행하고, TNF-α 긍정적 대조군 RNA(대식세포=100%)에 대해 정량한다. TNF-α mRNA 발현의 현저한 증대는 손상후 1시간에서 외상입은 뇌반구에서 LH(104 ± 17%의 긍적적 대조군, 샴과 비교할 때 p<0.05), LC(105 ± 21%, p<0.05) 및 LA(69 ± 8%, p<0.01)에서 관찰된다. 증대된 TNF-α mRNA 발현은 또한, 손상후 6시간에서 LH(46 ± 8%, p<0.05), LC(30 ± 3%, p<0.01) 및 LA(32 ± 3%, p<0.01)에서 관찰되고, 이것은 손상후 24시간까지 용해된다. 대측성 뇌반구에서, TNF-α mRNA의 발현은 손상후 1시간에서 RH(46 ± 2%, p<0.01), RC(4 ± 3%) 및 RA(22 ± 8%)에서 증대되고, 손상후 24시간에서가 아닌 6시간에서 RH(28 ± 11%), RC(7 ± 5%) 및 RA(26 ± 6%, p<0.05)에서 증대된다. 샴(손상시키지 않은 외과술) 또는 나이브(naive) 동물에서는, 어떤 시간에서도 어느 뇌반구에서도 6개의 뇌 영역 중 어느 곳에서도 TNF-α mRNA 발현의 일관적 변화가 관찰되지 않는다. 이들 결과는 하기의 측부 평면 유체-타진 뇌 손상후, TNF-α mRNA의 일시적 발현이 외상입지 않은 뇌반구를 포함하는 특이 뇌 영역에서 변경되는 것을 지시한다. TNF-α가 신경 성장 인자(NGF)를 유도할 수 있고 기타 시토킨의 활성화된 성상세포로부터의 방출을 자극시킬 수 있기 때문에, TNF-α의 유전자 발현에서의 상기 후 외상 변경은 CNS 외상에 대한 급성 및 재생식 반응 둘다에서 중요한 역할을 한다.
IL-β mRNA에 대한 CNS 손상 모델
본 분석은 래트에서의 실험적 측면 유체-타진 외상 뇌 손상(TBI) 후의 특히 뇌 영역에서의 국소적 인터루킨-1β(IL-1β) mRNA 발현을 특징으로 한다. 성체 스프라그-도울리 래트(n=42)를 나트륨 펜토바르비탈(60 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시키고, 좌측 측두 두정골 피질(n=18) 상에 집중된 중등 심도(2.4 대기압)의 뇌 손상을 측면 유체-타진하거나, 또는 "샴" 처리(마취시키고, 손상시키지 않으면서 외과술을 시술함)한다. 동물을 손상시킨 후 1시간, 6시간 및 24시간에서 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측(손상된) 두정 피질(LC), 대측성 우측 피질(RC) 내의 상응하는 영역, 손상된 두정 피질(LA)에 인접한 피질, 우측 피질(RA) 내의 상응하는 인접 영역, 좌측 해마(LH) 및 우측 해마(RH)의 조직 시료를 준비하였다. 총 RNA를 단리하고, 노던 블롯 혼성화화를 수행하고, 뇌 조직 IL-1β mRNA의 정량을 동일한 겔 상에 로딩되는 IL-1β 긍정적 대식세포 RNA의 상대적 방사능 %로서 나타낸다. 뇌 손상후 1시간에서, 현저하고 유의하게 증대된 IL-1β mRNA 발현DL 손상된 뇌반구에서 LC(20.0 ± 0.7%의 긍적적 대조군, n=6, 샴 동물과 비교할 때 p<0.05), LH(24.5 ± 0.9%, p<0.05) 및 LA(21.5 ± 3.1%, p<0.05)에서 관찰되고, 이것은 손상후 6시간 이하에서 LC(4.0 ± 0.4%, n=6, p<0.05) 및 LH(5.0 ± 1.3%, p<0.05)에서 상승되게 잔존한다. 샴 또는 나이브 동물에서는 각 뇌 영역 중 어디에서도 IL-1β mRNA 발현이 관찰되지 않는다. 이들 결과는 하기 TBI를 나타내고, IL-1β mRNA의 일시적 발현이 특이한 뇌 영역에서 국소적으로 자극된다. 이들 IL-1β와 같은 시토킨의 국소적 변화는 뇌 손상의 후 외상 병리학적 또는 재생식 후유증에서 역할을 한다.
<합성예>
본 발명은 이제, 본 발명의 범위를 설명할 뿐 이를 제한하는 것으로 간주되어서는 안될 하기 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 별다른 언급이 없는 한, 모든 온도는 ℃로 제공되며, 모든 용매는 최고로 유용한 순도이며, 모든 반응은 아르곤 대기하 무수 조건하에 수행한다. 질량 스펙트럼은 별다른 언급이 없는 한, VG Zab 질량 분광계에서 신속 원자 쇼크를 이용하여 수행하였다.1H-NMR(이후, "NMR") 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250 MHz에서 기록하였다. 나타낸 다양성은: s=단일선, d= 이중선, t= 삼중선, q= 사중선, m= 다중선이고, br은 넓은 신호이다. sat.는 포화 용액을 나타내고, eq는 원리적 반응물에 대한 시약의 몰당량의 비율을 나타낸다.
섬광 크로마토그래피는 머크 실리카(Merck Silica) 겔 60(230 내지 400 메쉬) 상에서 수행한다.
<실시예 1>
5-(2-메톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
a) 2-N-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈
피루브산 무수물 디메틸 아세탈(60 ㎖, 459 m㏖) 및 N,N-디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈(60 ㎖, 459 m㏖)을 함께 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰다.
메탄올(300 ㎖), 티오우레아(69.6 g) 및 나트륨 메톡시드(231 ㎖, MeOH 중의 25 중량%)를 상기 혼합물에 첨가하였고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 요오도메탄(144 ㎖)을 적가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 H2O로 희석시킨 후, 유기상을 분리하였고, 건조(Na2SO4)시켰고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(75.5 g, 수율 82%)로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, 1H), 6.77(d, 1H), 5.15(s, 1H), 3.40(s, 6H).
b) 2-메톡시피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈
상기 실시예의 생성물(5.0 g, 25 m㏖)을 메탄올(100 ㎖) 중에 용해시켰고, 4℃까지 냉각시켰고, H2O(100 ㎖) 중의 옥손(9.21 g) 용액을 적가하였다(T<15℃). 23℃까지 가온하였고, 2시간 동안 교반하였고, 10% NaOH 수용액(250 ㎖)에 부어 넣었고 EtOAc로 추출시켰다. 추출물을 10% NaOH 수용액으로 세척하였고, 건조(Na2SO4)시켰고, 여과시켰고, 농축시켰고, 섬광 크로마토그래피(70% 헥산/EtOAc)하여 1.66 g(36%)의 표제 화합물을 수득하였다. ESP+(질량 스펙트럼) m/z 185(MH+).
c) 2-메톡시피리미딘-4-카르복스알데히드
상기 실시예의 생성물(0.54 g, 2.93 m㏖)을 3M HCl(2.17 ㎖, 6.5 m㏖) 중에서 용해시켰고 23℃에서 3일 동안 교반하였고, 4℃까지 냉각시켰고, EtOAc로 층화시켰고, 고체 Na2CO3를 첨가함으로써 약 염기성으로 제조하였다. EtOAc(5 x 40 ㎖)로 추출시켜 0.309 g(76%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): d 9.96(s, 1), 8.78(d, 1), 7.46(d, 1), 4.10(s, 3).
d) 1-3급 부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘
1-3급 부톡시카르보닐 피페리딘-4-온(Lancaster Chem이 시판하고 있음)(39.9 g, 0.20 ㏖), THF(150 ㎖), H2O(300 ㎖) 및 H2NOH HCl(55.2 g, 0.80 ㏖)을 함께 용해시켰고, Na2CO3(55.2 g, 0.53 ㏖)를 소 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 14시간 동안 교반하였고, 대부분의 THF를 진공 중에서 증발시켰고, 50% NaOH 수용액으로 pH를 >10으로 조정하였고, EtOAc(5 x 50 ㎖)로 추출시켰고 농축시켜 백색 포말체를 수득하였다. 헥산으로 분쇄시켰고, 여과시켰고, 고체를 진공 중에 건조시켜 40.31 g의 표제 화합물을 수득하였다.
상기 잔류물을 EtOH(무수, 1ℓ) 중에 용해시켰고, 라니 Ni(EtOH 중의 50 ㎖의 슬러리)을 첨가하였고, 혼합물을 H2(50 psi) 하에 3.5시간 동안 감압시켰다. 촉매를 여과 제거하였고, EtOH로 세척하여 수득하였다. 38.44 g(전체 96%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 -20℃에서 정치시킬 때 백색 고체로 고화되었다.
e) 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸포름아미드
H2O(100 ㎖) 중의 p-톨루엔술핀산 나트륨 염(30 g)의 현탁액에 메틸 3급 부틸 에테르(50 ㎖)에 첨가한 다음, 진한 HCl(15 ㎖)를 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, 유기상을 제거하였고, 수성상은 메틸 3급 부틸 에테르로 추출시켰다. 유기상은 건조(Na2SO4)시켰고, 거의 건조되도록 농축시켰다. 헥산을 첨가하엿고, 생성된 침전물을 수집하여 p-톨루엔술핀산을 수득하였고; 수율은 22 g이었다.
p-톨루엔술핀산(22 g, 140.6 m㏖), p-플루오로벤즈알데히드(22 ㎖, 206 m㏖), 포름아미드(20 ㎖, 503 m㏖) 및 캄포르 술폰산(4 g, 17.3 m㏖)을 혼합하였고, 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 파쇄시켰고, MeOH(35 ㎖) 및 헥산(82 ㎖)의 혼합물과 함께 교반한 다음 여과시켰다. 고체를 MeOH/헥산(1:3, 200 ㎖) 중에서 재현탁시켰고, 격렬하게 교반하여 나머지 덩어리를 파쇄시켰다. 여과시켜 표제 화합물(27 g, 수율 62%)을 수득하였다:1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.13(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.32(d, 2H), 7.08(t, 2H), 6.34(d, 1H), 2.45(s, 3H).
f) 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸이소시아니드
DME(32 ㎖) 중의 4-플루오로페닐-톨릴술포노메틸포름아미드(2.01 g, 6.25 m㏖)를 -10℃까지 냉각시켰다. POCl3(1.52 ㎖, 16.3 m㏖)를 첨가한 후 DME(3 ㎖) 중의 트리에틸아민(4.6 ㎖, 32.6 m㏖)을 적가하여 내부 온도를 -5℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 주위 온도까지 서서히 가온하였고, H2O로 부어 넣었고, EtOAc로 추출시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하였고, 건조(Na2SO4)시켰고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르로 분쇄시켰고, 여과시켜 표제 화합물(1.7 g, 수율 90%)을 수득하였다:1H NMR(CDCl3) d 7.63(d, 2H), 7.33(m, 4H), 7.10(t, 2H), 5.60(s, 1H), 2.50(s, 3H).
g) 2-메톡시피리미딘-4-카르복스알데히드[1-3급 부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘]이민
실시예 1(d)의 생성물(0.308 g, 2.23 m㏖) 및 실시예 1(c)의 생성물(0.468 g, 2.34 m㏖)을 CH2Cl2(50 ㎖) 중에 혼합하였고, 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시켜 표제 화합물을 밝은 오렌지색 포말체로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): d 8.56(d, 1), 8.26(s, 1), 7.57(d, 1), 4.05(s 및 m, 4), 3.5(m, 2), 3.0(m, 2), 1.75(m, 4), 1.46(s, 9).
h) 5-(2-메톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-3급 부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]이미다졸
상기 실시예의 생성물, DMF(5 ㎖), 실시예 1(f)의 생성물(0.708 g, 2.23 m㏖) 및 K2CO3(0.308 g, 2.23 m㏖)를 혼합하였고, 2일 동안 교반하였고, Et2O로 희석시켰고 여과시켰다. 여액을 고진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. Et2O 및 헥산(1:1, 200 ㎖)으로 분쇄시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 아세톤/헥산으로부터 결정화시켜 0.505 g(실시예 4(c)의 생성물로부터 64%)을 수득하였다. ESP+(질량 스펙트럼) m/z 453(MH+).
i) 5-(2-메톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
상기 실시예의 생성물(0.505 g, 1.43 m㏖)을 아르곤 하에서, 얼음으로 냉각시킨 TFA에 첨가하였다. 생성된 용액을 23℃까지 가온하였고 1.5시간 동안 교반하였다. TFA를 진공 중에 제거하였고, 잔류물을 EtOAc 중에서 용해시켰고, H2O(2 x 20 ㎖)로 추출시켰다. 합한 수성상을 EtOAc로 층화시켰고 4℃까지 냉각시켰고, 10% NaOH 수용액을 첨가하여 염기성으로 제조하였고, 수성상을 EtOAc(4 x 25 ㎖)로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시켰고, 농축시켜 백색 결정질 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 분쇄시켜 165 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 상기 여액을 증발시켜 133 ㎎의 약간 황색인 고체를 수득하였다. 총 수율 298 ㎎(59%). 결정체의 제1수확을 위한 융점: 159 내지 160℃.
<실시예 2>
5-(2-이소-프로폭시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
a) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드
실시예 1(a)의 생성물(9.96 g, 50 m㏖) 및 3N HCl(42 ㎖, 126 m㏖)을 합하였고 48℃에서 16시간 동안 교반하였고, 23℃까지 냉각시켰고, EtOAc(200 ㎖)와 합하였고 고체 Na2CO3(12.6 g, 150 m㏖)를 첨가함으로써 염기성으로 제조하였다. 수성상을 EtOAc(4 x 150 ㎖)로 추출시켰고, 건조(Na2SO4)시켰고, 농축시켜 잔류물을 CH2Cl2를 갖는 실리카(약 150 ㎖) 패드를 통해 여과시켜 여과시켜 7.49 g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 9.96(s, 1), 8.77(d, 1), 7.44(d, 1), 2.62(s, 3).
b) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드 1-3급 부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘 이민
상기 단계의 생성물(4.84 g, 31.4 m㏖), MgSO4(약 2 g), 실시예 1(d)의 생성물(6.51 g, 32.6 m㏖) 및 CH2Cl2(100 ㎖)를 합하였고 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여액을 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.57(d, 1), 8.27(s, 1), 7.58(d, 1), 4.05(m, 2), 3.55(m, 1), 3.00(m, 2), 2.60(s, 3), 1.75(m, 4), 1.48(s, 9).
c) 5-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-3급 부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]이미다졸
상기 실시예의 생성물 및 실시예 1(f)의 생성물(9.41 g, 32.6 m㏖), DMF(64 ㎖) 및 K2CO3(4.43 g, 32.4 m㏖)를 실시예 1(h)의 공정에 따라 반응시켜 9.07 g의 생성물(실시예 1(a)의 생성물로부터 62%)을 수득하였다. MS ES+m/z=470(MH+).
d) 5-(2-메틸술피닐-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-3급 부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]이미다졸
상기 실시예의 생성물(4.69 g, 10 m㏖)을 THF 중에 용해시켰고 -10℃까지 냉각시켰고, H2O(50 ㎖) 중의 옥손(6.14 g, 10 m㏖)을 적가(T<5℃)하였다. 생성된 혼합물을 약 50분에 걸쳐 20℃까지 가온하였고, 10% NaOH 수용액(300 ㎖), 얼음(100 ㎖) 및 EtOAc(300 ㎖)의 격렬하게 교반된 혼합물에 부어 넣었다. EtOAc를 분리시켰고 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중의 0 내지 2% MeOH)하여 3.58 g(74%)을 수득하였다. ESP+(질량 스펙트럼) m/z 486(MH+).
e) 5-(2-이소-프로폭시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-3급 부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]이미다졸
NaH(광유 중의 60%)를 무수 THF로 세척사켰고 추가의 THF(5 ㎖)로 층화시켰고 무수 이소-프로판올(1.15 ㎖)을 첨가하였다. 기포가 침전될 때 생성된 용액을 23℃까지 다시 냉각시켰고 THF(5 ㎖) 중의 상기 실시예의 생성물(0.58 g, 1.19 m㏖)을 적가하였다. 5분 후 반응물을 EtOAc(약 100 ㎖) 및 H2O(50 ㎖)와 함께 진탕시켰고 상을 분리하였고 EtOAc를 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 결정화시켜 335 ㎎의 표제 화합물(58%)을 수득하였다. MS ES+ m/z=482(MH+).
f) 5-(2-이소-프로폭시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
상기 실시예의 생성물(325 ㎎, 0.68 m㏖)을 실시예 1(i)의 공정에 따라 TFA로 처리하였다. 조 생성물을 Et2O/헥산으로부터 결정화시켜 106 ㎎(41%)의 백색 결정체를 수득하였다. 융점=121 내지 122℃.
<실시예 3>
5-(2-히드록시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸 트리플루오로아세테이트
a) 5-(2-메틸술포닐-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-3급 부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]이미다졸
THF 중에 용해된 실시예 2(c)의 생성물(9.07 g, 19.3 m㏖)을 -10℃까지 냉각시켰고 H2O(250 ㎖) 중의 옥손(28.5 g, 46.4 m㏖)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였고 얼음(100 ㎖) 및 CH2Cl2와 합하였고 염수(100 ㎖)로 세척하였고 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰고 진공 중에 건조시켜 8.27 g(85%)을 수득하였다. MS ES+m/z=502(MH+).
b) 5-(2-히드록시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-3급 부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]이미다졸
상기 실시예의 생성물(141 ㎎, 0.28 m㏖)을 THF(5 ㎖) 중에 용해시켰고 여기에 50% NaOH 수용액(150 ㎕, 약 1.8 m㏖)을 첨가하였다. 용액을 3일 동안 교반하였고 침전물이 형성되었다. 고체를 여과 제거하였고, THF로 세척하였고, 진공 중에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS ES+m/z=440(MH+).
c) 5-(2-히드록시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
상기 실시예의 생성물 및 TFA(3 ㎖)를 합하였고 30분 동안 교반하였고 농축시켰고, 잔류물을 Et2O로 분쇄시켰고 여과시켰고 백색 고체를 Et2O로 세척하였고 진공 중에 건조시켜 114 ㎎(실시예 3(a)로부터의 TFA 일염 90%)을 수득하였다. 융점=80 내지 110℃(분해).
<실시예 4>
5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
a) 2-클로로피리딘-4-카르복스알데히드 1-3급 부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘 이민
2-클로로피리딘-4-카르복스알데히드는 이의 기재 사항이 본원에서 그 전체를 참조로서 인용하는 특허 문헌(WPI Acc. 제88-258820/37호)에 기술된 바와 같이 제조하였다. 이 알데히드를 실시예 1(g)의 공정에 따라 실시예 1(d)의 생성물과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일, 분명히는 NMR을 기준한 이민 이성체의 혼합물로서 수득하였다.1H NMR(CD3Cl): δ 8.49, 8.35(2d, 1H), 8.22, 8.21(2s, 1), 7.57, 7.29(2s, 1H), 7.45, 7.12(2d, 1H), 2.93(m, 1), 2.70(m, 3), 1.64(m, 3), 1.42, 1.40(2s, 9), 1.17(m, 2).
b) 5-(2-클로로-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-3급 부톡시카르보닐피페리딘-4-일)이미다졸
실시예 4(a)의 생성물을 실시예 1(h)의 공정에 따라 실시예 1(f)의 생성물과 반응시켰다. 조 생성물은 CH2Cl2중의 0 내지 2% MeOH로 용출시키는 실리카를 통해 여과시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS ES+m/z=457, 459(MH+).
c) 5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(1-3급 부톡시카르보닐피페리딘-4-일)이미다졸
상기 실시예의 생성물(1.0 g, 2.19 m㏖)을 MeOH(20 ㎖) 중의 25% NaOMe 중에 용해시켰고 1시간 동안 환류까지 가열하였고 냉각시켰고 H2O와 합하였고 EtOAc로 추출(2회)시켰다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래프(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)하여 300 ㎎(32%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 아세톤/헥산으로부터의 결정체. MS ES+m/z =453(MH+).
d) 5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
상기 실시예의 생성물을 실시예 1(i)의 공정에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 1:10 Et2O/헥산으로 분쇄시켰고 여과시켰고 진공 중에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 융점=136 내지 137.
<실시예 5>
5-(2-이소-프로폭시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
생성물은 나트륨 이소프로폭시드 및 이소프로판올을 나트륨 메톡시드 및 메탄올의 대신으로 사용하면서 실시예 4의 공정에 따라 제조하였다. MS ES+m/z=381(MH+).
<실시예 6>
5-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
실시예 2(c)의 생성물을 실시예 1(i)의 공정에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점=182 내지 183℃.
<실시예 7>
5-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸)-4-피페리디닐]이미다졸
a) 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드 1-메틸-4-아미노피페리딘 이민
실시예 2(a)의 생성물을 실시예 2(b)의 공정에 따라 1-메틸 4-아미노 피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 5-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸)-4-피페리디닐]이미다졸
상기 실시예의 생성물을 실시예 1(i)의 공정에 따라 실시예 1(f)의 생성물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점=181 내지 182℃.
<실시예 8>
5-(2-에톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
a) 5-(2-에톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1-3급 부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]이미다졸
표제 화합물은 무수 EtOH를 2-프로판올의 대신으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 2(e)의 방법에 따라 제조하였다.
b) 5-(2-에톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸
상기 실시예의 생성물은 실시예 1(i)의 공정에 따라 TFA로 처리하여 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득하였다. 융점=128 내지 129℃.
<실시예 9>
1-(1-에틸카르복실피페리딘-4-일)-3-(4-티오메틸페닐)-5-[2-(티오메틸)피리미딘-4-일]-이미다졸
a) 4-티오메틸페닐-톨릴술포노메틸이소시아니드
표제 화합물은 4-티오메틸벤즈알데히드를 4-플루오로벤즈알데히드의 대신으로 사용하여 실시예 1(e) 및 (f)의 공정을 이용하여 제조하였다.
b) 2-티오메틸피리미딘-4-카르복스알데히드[1-에톡시카르보닐-4-아미노피페리딘]이민
표제 화합물은 시판되고 있는 1-에톡시카르보닐-4-아미노피페리딘을 1-3급 부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘의 대신으로 사용하여 실시예 2(b)의 공정을 이용하여 제조하였다.
c) 1-(1-에틸카르복실피페리딘-4-일)-3-(4-티오메틸페닐)-5-[2-(티오메틸)피리미딘-4-일]-이미다졸
4-티오메틸페닐-톨릴술포노메틸이소시아니드(9.0 g, 29.2 m㏖) 및 2-티오메틸피리미딘-4-카르복스알데히드[1-에톡시카르보닐-4-아미노피페리딘]이민(7.0 g, 22.1 m㏖)을 실시예 1(h)의 공정에 따라 반응시켰다. 반응이 완결될 때 대부분의 DMF를 고 진공 중에 증발시켰고 나머지 용액을 물로 부어 넣었고 EtOAc로 추출시켰다. 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 건조(Na2SO4) 여과시켰고 농축시켰고 섬광 크로마토그래프(60% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물(4.0 g, 수율 38.5%)을 수득하였다. ESP+(질량 스펙트럼) m/z 471(MH+).
<실시예 10>
1-(1-에틸카르보닐피페리딘-4-일)-4-(4-메틸술피닐페닐)-5-[2-메틸술피닐피리미딘-4-일]이미다졸
상기 실시예의 생성물(2 g, 4.26 m㏖)은 -10℃까지 냉각시킨 THF 중에 용해시켰고 물(10 ㎖) 중의 옥손(3.3 g, 8.52 m㏖)을 적가(T<5℃)하였다. 생성된 혼합물을 50분에 걸쳐 20℃까지 가온하였고, 10% NaOH 수용액(150 ㎖), 얼음(100 ㎖) 및 EtOAc의 격렬하게 교반된 혼합물에 부어 넣었고, 분리하였고 건조(Na2SO4)시켰고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. EtOAc/헥산(1:10)으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(80 ㎎)을 수득하였다. ESP+(질량 스펙트럼) m/z 502(MH+).
각 개별적 공보를 완전히 설명된 것처럼 본원에서 참조로서 인용할 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낼 경우, 본 명세서에서 인용한 특허 및 특허원을 포함하지만 이들로만 제한하지는 않는 모든 공보를 본원에서 참조로서 인용한다.
상기의 명세서는 본 발명을 이의 바람직한 양태를 포함하여 완전히 기재한다. 본원에 특히 기재된 양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위의 범위 내에 있다. 추가 설명없이도, 당업계의 기술자가 상기 명세서를 사용하여 본 발명을 그의 최대 정도까지 사용할 수 있다는 것이 믿어진다. 따라서, 본원의 실시예는 설명하려는 것으로서만 간주되어야지 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 독점적 특성 또는 특권을 청구한 본 발명의 양태를 하기와 같이 한정한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 C1-4알콕시기로 치환되고, 또한 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, CH2OR12, 아미노, 일- 및 이-C1-6알킬 치환된 아미노, N(R10)C(O)Rc또는 5원 내지 7원의 N-헤테로시클릴 고리(상기 고리는 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유함)에 의해 임의로 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미디닐 고리이고;
    R4는 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일, 또는 헤테로아릴이고, 4-페닐, 4-나프트-1-일, 5-나프트-2-일 또는 6-나프트-2-일 치환체의 경우, 치환체는 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Z)NR7R17, -C(Z)OR16, -(CR10R20)vCOR12, -SR5, -SOR5, -OR12, 할로 치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, -ZC(Z)R12, -NR10C(Z)R16또는 -(CR10R20)vNR10R20이고, 기타 위치의 치환의 경우, 치환체는 할로겐, 시아노, -C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)m"COR3, -S(O)mR3, -OR3, 할로 치환된 C1-4알킬, -C1-4알킬, -(CR10R20)m"NR10C(Z)R3, -NR10S(O)m'R8, -NR10S(O)m'NR7R17, -ZC(Z)R3또는 -(CR10R20)m"NR13R14이고;
    v는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
    m은 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
    m'는 1 또는 2의 정수이고;
    m"는 0, 또는 1 내지 5의 정수이고;
    R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 C1-10알킬 잔기이고;
    Z는 산소 또는 황이고;
    Rc는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 C1-4알킬 C1-4알킬이고;
    R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬 또는 R8이고;
    R5는 잔기 -SR5가 -SNR7R17이고 -SOR5가 -SOH인 것을 제외하고는, 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 NR7R17이고;
    R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R7및 R17은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R8은 C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18또는 (CR10R20)nNR13R14이고, 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있고;
    n은 정수 1 내지 10이고;
    R9는 수소, -C(Z)R11또는 임의로 치환된 C1-10알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬이고;
    R10및 R20은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R11은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10알킬, 아릴, 아릴 C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이고;
    R12는 수소 또는 R16이고;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 아릴-C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R15는 R10또는 C(Z)-C1-4알킬이고;
    R16은 C1-4알킬, 할로 치환된 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬이고;
    R18은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 이소프로폭시, 에톡시 또는 메톡시기로 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미딜인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R4가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 페닐이 할로겐, -SR5, -S(O)R5, -OR12, 할로 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알킬에 의해 독립적으로 1회 이상 치환된 화합물.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 모르폴리노 프로필, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-벤질피페리딘 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-이소프로폭시-4-피리미디닐)이미다졸, 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐)이미다졸, 5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 5-(2-이소-프로폭시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 5-(2-에톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염인 화합물.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 시토킨 매개 질병의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류의 시토킨 매개 질병을 치료하는 방법.
  9. 제14항에 있어서, 포유류가 건선성 관절염, 라이터(Reiter's) 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 이상 상태, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 알츠하이머 질병, 뇌졸중, 신경외상, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐렴 질환, 규폐증, 폐 유육종증(sarcoisosis), 골흡수 질병, 골다공증, 재협착증, 심신 재관류 손상, 혈전증, 사구체신염, 당뇨증, 이식 조직에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 염증성 장 질환, 크론(Crohn's) 질병, 궤양성 대장염, 다중 경화증, 근육 변성, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 태양광 화상 및 결막염으로부터 선택된 시토킨 매개된 질병에 걸린 동물인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 질병 상태가 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF에 의해 매개된 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 시토킨 매개 질병 상태가 천식, 골다공증 또는 관절염인 방법.
  12. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 염증 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류의 염증을 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 골다공증의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류의 골다공증을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2(PGHS-2)의 억제가 필요한 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류의 PGHS-2의 합성을 억제하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, PGHS-2의 억제가 부종, 열병, 통각과민, 신경근통, 두통, 암성 통증 또는 관절염성 통증의 예방 또는 치료에 이용되는 방법.
  16. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유류의 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 포유류가, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 이상 상태, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 알츠하이머 질병, 뇌졸중, 신경외상, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐렴 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골흡수 질병, 골다공증, 재협착증, 심신 재관류 손상, 혈전증, 사구체신염, 당뇨증, 이식 조직에 대한 숙주 반응, 타가이식 거부 반응, 염증성 장 질환, 크론 질병, 궤양성 대장염, 다중 경화증, 근육 변성, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 태양광 화상 및 결막염인 CSBP/RK/p38 키나제 매개 질병에 걸린 동물인 방법.
  18. 하기 화학식 II의 화합물을, 하기 화학식 II의 화합물의 이소니트릴 잔기를 탈양성자화시키기에 충분한 강염기 및 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후, 필요한 경우, R1, R2및 R4의 전구체를 기 R1, R2및 R4로 전환시키는 것으로 이루어지는, 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    p는 0 또는 2이고;
    R1, R2및 R4는 제1항에 정의한 바와 같거나, 또는 기 R1, R2및 R4의 전구체이고;
    Ar은 임의로 치환된 페닐기이다.
  19. 제18항에 있어서, p가 0인 경우의 반응이 TBD를 염기로서 사용하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, p가 2인 경우의 반응에서 염기가 아민, 탄산염, 수소화물, 또는 알킬 또는 아릴 리튬 시약인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 화학식 III의 이민을 단리시킨 후 화학식 II의 화합물과 반응시키는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 III의 이민을 반응계 내에서 형성시킨 후 화학식 II의 화합물과 반응시키는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 이민이, 화학식 R1CHO(여기에서, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 알데히드를 화학식 R2NH2(여기에서, R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 1급 아민과 반응시킴으로써 반응계 내에서 형성되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 반응계 내에서의 이민 형성이 탈수 조건을 이용하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸-포름아미드(DMF), 할로겐화 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디메틸술폭시드(DMSO), 알콜, 벤젠, 톨루엔 또는 DME인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 수득하기 위해, 알데히드 R1CHO가 하기 화학식의 피리미딘 알데히드인 방법.
    상기 식에서,
    X는 C1-4알콕시 또는 C1-4알킬 티오이고;
    X1은 제1항에 따른 화학식 I에서 R1잔기 상의 임의의 치환기로서 정의된다.
  27. 제23항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 수득하기 위해, 알데히드 R1CHO가 하기 화학식의 피리딘 알데히드인 방법.
    상기 식에서,
    X는 C1-4알콕시 또는 C1-4알킬 티오이고,
    X1은 제1항에 따른 화학식 I에서 R1잔기 상의 임의의 치환기로서 정의된다.
  28. 제23항에 있어서, 1급 아민 R2NH2의 R2가 피페리딘, 1-포르밀-4-피페리딘, 1-벤질-4-피페리딘, 1-메틸-4-피페리딘, 1-에톡시카르보닐-4-피페리딘, 2,2,6,6,-테트라메틸-4-피페리딘, 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 피롤리디닐 프로필 또는 피페리디닐 프로필인 방법.
  29. 제18항에 있어서, 화합물이 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-이소프로폭시-4-피리미디닐)이미다졸, 1-(4-피페리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐)이미다졸, 5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 5-(2-이소-프로폭시-4-피리디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 5-(2-에톡시-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염인 화합물.
KR1019980705303A 1996-01-11 1997-01-10 신규한 치환 이미다졸 화합물 Ceased KR19990077165A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US990996P 1996-01-11 1996-01-11
US60/009,909 1996-01-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990077165A true KR19990077165A (ko) 1999-10-25

Family

ID=21740430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980705303A Ceased KR19990077165A (ko) 1996-01-11 1997-01-10 신규한 치환 이미다졸 화합물

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6214844B1 (ko)
EP (1) EP0935465B1 (ko)
JP (2) JP2000503303A (ko)
KR (1) KR19990077165A (ko)
CN (1) CN1213307A (ko)
AR (1) AR006307A1 (ko)
AT (1) ATE264105T1 (ko)
AU (1) AU726084C (ko)
BR (1) BR9706934A (ko)
DE (1) DE69728685T2 (ko)
DK (1) DK0935465T3 (ko)
EA (1) EA001430B1 (ko)
ES (1) ES2219750T3 (ko)
HU (1) HUP9900645A3 (ko)
IL (1) IL125282A (ko)
MX (1) MX9805634A (ko)
NO (1) NO316625B1 (ko)
NZ (1) NZ327052A (ko)
OA (1) OA11514A (ko)
PL (1) PL187616B1 (ko)
PT (1) PT935465E (ko)
SK (2) SK92798A3 (ko)
TR (1) TR199801360T2 (ko)
TW (1) TW523512B (ko)
WO (1) WO1997025046A1 (ko)
ZA (1) ZA97175B (ko)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
JP2000503302A (ja) * 1996-01-11 2000-03-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規置換イミダゾール化合物
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
EP0889888A4 (en) * 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
CA2288787A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1023066A4 (en) 1997-06-13 2001-05-23 Smithkline Beecham Corp NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1019396A1 (en) 1997-07-02 2000-07-19 SmithKline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
NZ526958A (en) 1998-05-22 2004-12-24 Smithkline Beecham Corp Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1112070B1 (en) 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
ES2212657T3 (es) 1998-11-04 2004-07-16 Smithkline Beecham Corporation Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il.
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US7122666B2 (en) * 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
ATE296809T1 (de) 1999-11-23 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
ES2230171T3 (es) 1999-11-23 2005-05-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p38 quinasa.
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003528043A (ja) 1999-11-23 2003-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）キナゾリン−２−オン化合物
US7172769B2 (en) * 1999-12-08 2007-02-06 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
AP1780A (en) 2000-07-20 2007-09-26 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency.
WO2002060869A2 (en) * 2000-10-19 2002-08-08 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
AU2002246855B2 (en) * 2000-10-23 2005-12-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
MXPA03008144A (es) 2001-03-09 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos antiinflamatorios de triazolopiridinas.
EP1370557B1 (en) 2001-03-09 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ES2247271T3 (es) 2001-04-04 2006-03-01 Pfizer Products Inc. Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios.
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
EP1539121A4 (en) * 2002-08-29 2008-08-13 Scios Inc METHOD OF REQUESTING OSTEOGENESIS
US7037923B2 (en) * 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
PA8579601A1 (es) * 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) * 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
US20040092547A1 (en) * 2002-08-30 2004-05-13 Pfizer Inc Alkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US6949652B2 (en) * 2002-08-30 2005-09-27 Pfizer, Inc. Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
AU2003268424A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Scios Inc. Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
US20080039461A1 (en) * 2002-09-05 2008-02-14 Protter Andrew A Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
CA2515190A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Pfizer Products Inc. Triazolo-pyridines as anti-inflammatory compounds
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US7105467B2 (en) * 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
US7454007B2 (en) * 2004-03-26 2008-11-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Telecommunication switch using generic API to support multiple protocol-specific signal control functions
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson &amp; Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
EP1865959A2 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Process for preparing pyridoý2,3-d¨pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimidoý4,5-d¨pyrimidin-2(1h)-one derivatives
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8523889B2 (en) * 2007-07-27 2013-09-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasonic end effectors with increased active length
ES2917222T3 (es) 2011-12-28 2022-07-07 Kyoto Prefectural Public Univ Corp Normalización del cultivo de células endoteliales de la córnea
JP6730701B2 (ja) 2013-11-14 2020-07-29 学校法人同志社 細胞増殖促進または細胞障害抑制による角膜内皮治療薬
MX2020003961A (es) 2017-10-05 2020-09-22 Fulcrum Therapeutics Inc Uso de inhibidores de p38 para reducir la expresion de dux4.
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4058614A (en) * 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
DD201677A5 (de) * 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4565875A (en) * 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0565582A4 (en) * 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp NOVEL CYTOKINE SUPPRESSIVE ANTI-INFLAMMATORY DRUGS.
IE914327A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-17 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3588116B2 (ja) * 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
CA2148928C (en) * 1993-10-01 2005-10-18 Jurg Zimmermann Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
US5612340A (en) * 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
PL321292A1 (en) * 1995-01-12 1997-11-24 Smithkline Beecham Corp Novel xchemical compounds
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.

Also Published As

Publication number Publication date
BR9706934A (pt) 2000-10-24
NO316625B1 (no) 2004-03-15
HUP9900645A2 (hu) 1999-06-28
TW523512B (en) 2003-03-11
WO1997025046A1 (en) 1997-07-17
JP2004107358A (ja) 2004-04-08
US6214844B1 (en) 2001-04-10
IL125282A0 (en) 1999-03-12
PL327934A1 (en) 1999-01-04
EP0935465A1 (en) 1999-08-18
AU1578297A (en) 1997-08-01
ATE264105T1 (de) 2004-04-15
OA11514A (en) 2004-02-04
SK92898A3 (en) 1999-05-07
HK1022624A1 (en) 2000-08-18
DE69728685D1 (de) 2004-05-19
DE69728685T2 (de) 2005-04-14
EP0935465B1 (en) 2004-04-14
AU726084B2 (en) 2000-11-02
IL125282A (en) 2003-06-24
SK92798A3 (en) 1999-05-07
MX9805634A (es) 1998-11-30
AR006307A1 (es) 1999-08-25
HUP9900645A3 (en) 2000-03-28
PT935465E (pt) 2004-08-31
TR199801360T2 (xx) 1998-10-21
ZA97175B (en) 1997-11-04
CN1213307A (zh) 1999-04-07
EA199800633A1 (ru) 1999-02-25
JP2000503303A (ja) 2000-03-21
AU726084C (en) 2001-08-30
NO983181L (no) 1998-09-10
EA001430B1 (ru) 2001-02-26
DK0935465T3 (da) 2004-08-09
ES2219750T3 (es) 2004-12-01
NZ327052A (en) 2000-01-28
PL187616B1 (pl) 2004-08-31
EP0935465A4 (ko) 1999-08-18
US5811549A (en) 1998-09-22
US5716955A (en) 1998-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5716955A (en) Substituted imidazole compounds
RU2196139C2 (ru) 1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP0831830B1 (en) Imidazole compounds
EP0889726B1 (en) Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US5739143A (en) Imidazole compounds and compositions
US5977103A (en) Substituted imidazole compounds
US5929076A (en) Cycloalkyl substituted imidazoles
HUP0102677A2 (hu) Triszubsztituált imidazolszármazékok, eljárás az előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU763507B2 (en) Novel substituted imidazole compounds
KR19990077166A (ko) 신규한 시클로알킬 치환 이미다졸
BG63362B1 (bg) Нови заместени имидазоли
HK1022624B (en) Novel substituted imidazole compounds
CZ219698A3 (cs) Nová substituovaná imidazolová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob léčení
HK1057540A (en) Pyridyl and pyrimidinyl imines as intermediates for imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 19980710

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20020109

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20040227

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20040504

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20040227

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I