JP2000503303A

JP2000503303A - 新規置換イミダゾール化合物

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Publication number: JP2000503303A
Application number: JP9525459A
Authority: JP
Inventors: アダムズ，ジェリー・エル; ボーム，ジェフリー・シー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 2000-03-21
Also published as: BR9706934A; NO316625B1; HUP9900645A2; TW523512B; WO1997025046A1; JP2004107358A; US6214844B1; IL125282A0; PL327934A1; EP0935465A1; AU1578297A; ATE264105T1; OA11514A; SK92898A3; HK1022624A1; DE69728685D1; DE69728685T2; EP0935465B1; AU726084B2; IL125282A

Abstract

(57)【要約】新規１，４，５−置換イミダゾール化合物および治療においてサイトカイン阻害剤として用いる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】新規置換イミダゾール化合物本発明は、新規な一群のイミダゾール化合物、その製法、そのサイトカイン介在疾患の治療における使用、およびかかる療法において用いるための医薬組成物に関する。発明の背景インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子（TNF）は単球またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。IL−1は免疫調整および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている[Dinarello ら、Rev．Infect ．Disease、6、51（1984）を参照のこと]。IL−1の無数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘発および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。過度または未調整のIL−1産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病態がある。例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態;結核、アテローム硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最新の証拠はまた、IL− 1活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている。 Dinarello は、J．Clinical Immunology、5（5）287-297（1985）において、I L−1に帰因する生物学的活性を報告している。これらの効果のうちいくつかは、 IL−1の間接的効果であるとして別の者が記載していることに注目すべきである。過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性に対して二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連コンプレックス)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を含む多くの疾患の媒介または悪化に関与する。 AIDSはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染する結果生じる。少なくとも３種のHIV、即ちHIV−1、HIV−2およびHIV−3が確認されている。HIV感染の結果、T−細胞介在免疫作用が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／または異常な腫瘍を呈する。HIVがTリンパ球中に侵入するにはTリンパ球が活性化している必要がある。HIV−1、HIV−2などの他のウイルスはT細胞活性化後にTリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質発現および／または複製はこのようなT細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球がHIVに一旦感染すると、HIV遺伝子を発現させ、および／またはHIVを複製するために、Tリンパ球は活性化状態を維持し続けなければならない。モノカイン、特にTNFはTリンパ球活性化を維持するために一役買うことにより活性化T 細胞介在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関与する。したがって、HIVに感染した個体において、モノカイン、特にTNFの産生を阻害するなどのモノカイン活性の干渉は、T細胞活性化の維持を制限することを助け、それによりHIV感染性の未感染細胞への進行が減少し、その結果HIV感染により起こる免疫機能不全の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、ならびにクップファー細胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたHIV感染の維持に関与する。これらの細胞は、T細胞と同様、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは該細胞の活性化状態に依存する。TNFなどのモノカインは単球および／またはマクロファージにおいてHIV複製を活性化することが立証されている[Poli ら、Proc．Natl．Acad．Sci.、87：782−784（1990）を参照のこと]。したがって、モノカイン産生または活性化の阻害はT細胞について述べたように HIV進行を制限する助けとなる。 TNFはまた、記載したと同様の理由により、サイトメガロウイルス（CMV）、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染と種々の役割にて関与している。インターロイキン−８（IL−8）は１９８７年に初めて同定され特質化された化学走性因子である。IL−8は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、IL−1 、TNFまたはリポ多糖類（LPS）により誘発される。ヒトIL−8はマウス、モルモット、ラットおよびウサギの好中球に作用することがわかっている。IL−8には多くの異なる名称が付されている。例えば、好中球誘引物質／活性化タンパク質 -１(NAP−１)、単球由来好中球化学走性因子(MDNCF)、好中球活性化因子（NAF）およびＴ細胞リンパ球化学走性因子などである。 IL−8はインビトロでの種々の機能を刺激する。IL−８は、好中球、Tリンパ球および好塩基球に対する化学誘引性を有することが明らかにされている。加えて、該物質は正常およびアトピーの両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発する。IL−8はさらに、新たなタンパク質を合成することなく、好中球上でMac−１ (CD11b／CD18)の表面発現を増加させることがわかっており、これが原因で好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。多くの疾患が塊状の好中球浸潤により特徴付けられる。IL−8産生の増加に伴う症状（好中球の炎症部位への走化性に関与している）はIL−8産生を抑制する化合物により好転する。 IL−1およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびにサイトカイン由来の他の白血球は広範囲の病態および症状の重要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。この分野において、治療用に、サイトカイン抑制抗炎症薬、すなわち、IL−1 、IL−6、IL−8およびTNFなどのサイトカインの阻害能を有する化合物が必要とされている。発明の要約本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。本発明はまた、これを必要とする哺乳動物におけるCSBP／RK／p38キナーゼ介在疾患の治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明はまた、これを必要とする哺乳動物におけるサイトカインの阻害方法およびサイトカイン介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明は、より詳細には、これを必要とする咄乳動物におけるIL−1産生の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるTNF産生の阻害方法であって、該補乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、 R₁は、C_1-4アルコキシまたはC_1-4アルキルチオ基で置換され、加えてC_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、CH₂OR₁₂、アミノ、モノおよびジ−C_1-6アルキル置換アミノ、N(R₁₀)C(O)R_cまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよいN−ヘテロサイクリル環で独立して置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であり； R₄は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１− イルまたはナフト−２−イルであって、その置換基は、各々、４−フェニル、４ −ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基については、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR⁷R１７、−C(Z)OR₁₆、−(C R₁₀R₂₀)_vCOR₁₂、−SR₅、−SOR₅、−OR₁₂、ハロ−置換C_1-4アルキル、C_1-4アルキル、−ZC(Z)R₁₂、−NR₁₀C(Z)R₁₆または−(CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀から、他の位置の置換については、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR₁₃R₁₄、−C(Z)OR₃、−(CR₁₀R₂₀)_m"C OR₃、−S(O)_mR₃、−OR₃、ハロ−置換C_1-4アルキル、−C_1-4アルキル、−(CR₁₀R₂ ₀ )_m"NR₁₀C(Z)R₃、−NR₁₀S(O)_m'R₈、−NR₁₀S(O)_m'NR₇R₁₇、−ZC(Z)R₃ または−(CR₁₀R₂₀)_m"NR₁₃R₁₄から独立して選択され；ｖは０、または１または２の整数であり；ｍは０、または１または２の整数であり；ｍ’は１または２の整数であり；ｍ”は０、または１ないし５の整数であり； R₂は、置換されていてもよいヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルC_1-10アルキル基であり；ｎは１ないし１０の整数であり；Ｚ酸素または硫黄であり； R_cは水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、アリールC_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルC_1-4アルキルC_1-4アルキルであり； R₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC_1-10アルキルまたはR₈であり； R₅は水素、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニルまたはNR₇R₁₇であって、−SR₅が−SNR₇R₁₇であり、−SOR₅が−SOHである場合を除く； R₇およびR₁₇は、各々、独立して、水素またはC_1-4アルキルから選択されるか、あるいはR₇およびR₁₇はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； R₈は、C_1-10アルキル、ハロ−置換C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_3-7シクロアルキル、C_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC₁ _-10 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-10アルキル、(CR₁₀R₂₀)_nOR₁₁ 、(CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₁₈、(CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₁₈、(CR₁₀R₂₀)_nNR₁₃R₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく； R₉は水素、−C(Z)R₁₁、置換されていてもよいC_1-10アルキル、S(O)₂R₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-０−C_1-4アルキルであり； R₁₀およびR₂₀は、各々、独立して、水素またはC_1-4アルキルから選択され； R₁₁は水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC_1-10アルキル、アリール、アリールC_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC_1-10アルキルであり； R₁₂は水素またはR₁₆であり； R₁₃およびR₁₄は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいC_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C_1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはNR₉から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； R₁₅はR₁₀またはC(Z)−C_1-4アルキルであり； R₁₆はC_1-4アルキル、ハロ−置換C_1-4アルキルまたはC_3-7シクロアルキルであり； R₁₈はC_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールC_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−C_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC_1-10アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。発明の詳細な記載式（Ｉ）の新規化合物はさらにサイトカイン阻害または産生の抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関しても用いられる。特に、動物における治療または予防的処置に関するサイトカイン介在疾患として、本明細書において治療法の項目において記載するような疾患が包含されるが、特にウイルス性感染症が挙げられる。このようなウイルスの例は、レンチウイルス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスあるいはレトロウイルス感染症、例えばネコ免疫不全ウイルス(FIV) 、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症が包含されるが、これに限定されない。式（Ｉ）において、適当なR₁は、４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環を包含する。R₁は少なくとも１回C_1-4アルコキシまたはC_1-4アルキルチオ基で置換されている。好ましくは、R₁基はC_1-4アルコキシ基、例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、エトキシまたはメトキシである。４−ピリジル誘導体の場合、R₁置換基の好ましい環置換は２−位にあるものであり、例えば２−メトキシ−４−ピリジルである。４−ピリミジニル環の好ましい環置換は２−位であり、例えば２−メトキシ−ピリミジニルである。 R₁ヘテロアリール環についての適当な付加的な置換基は、C_1-4アルキル、ハロ、OH、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、CH₂OR₁ ₂ 、アミノ、モノおよびジ−C_1-6アルキル置換アミノ、N(R₁₀)C(O)R_cまたはN−ヘテロサイクリル環であつて、５ないし７員環であり、所望により酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよい環である。モノおよびジC_1-6アルキル置換基のアルキル基は、ハロ置換、例えばトリフルオロ−、すなわちトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。 R₁の任意の置換基がN(R₁₀)C(O)R_c（ここに、R_cは水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、アリールC_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルC_1-4アルキルC_1-4 アルキルである場合、R_cは好ましくはC_1-6アルキルである）である場合；好ましくはR₁₀は水素である。R_c基、特にC_1-6アルキル基は、好ましくは１ないし３回置換されていてもよく、好ましくはハロゲン、例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのようにフッ素で置換されていてもよい。適当には、R₄はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、あるいはヘテロアリールであり、所望により１または２個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、R₄はフェニルまたはナフチル環である。R₄が４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル基である場合、R₄の適当な置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−SR₅、−S0R₅ 、−OR₁₂、CF₃または−(CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀から選択される１または２個の置換基であり、これらの環で他の位置で置換されている場合、好ましい置換基は、ハロゲン、−S(O)_mR₃、-OR₃、CF₃、−(CR₁₀R₂₀)_m"NR₁₃R₁₄、−NR₁₀C(Z)R₃および− NR₁₀S(O)_m'R₈である。フェニルおよびナフト−１−イルの４−位およびナフト− ２−イルの５−位での好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ、および−SR₅および−SOR₅（ここに、R₅は好ましくはC_1-2アルキル、より好ましくはメチルである）を包含し；このうちフルオロおよびクロロがより好ましく、最も好ましいのはフルオロである。フェニルおよびナフト−１−イル環の３− 位での好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；−OR₃、特にC_1-4 アルコキシ；CF₃、NR₁₀R₂₀、例えばアミノ；−NR₁₀C(Z)R₈、特に−NHCO(C_1-1 ₀ アルキル)；−NR₁₀S(O)_m'R₈、特に−NHSO₂(C_1-10アルキル)；ならびに−SR₃および−SOR₃（ここに、R₃は好ましくはC_1-2アルキル、より好ましくはメチルである）を包含する。フェニル環が二置換である場合、好ましくはこれは２個の独立したハロゲン基、例えばフルオロおよびクロロであり、好ましくはジクロロであり、より好ましくは３,４−位においてである。−OR₃および−ZC(Z)R₃基の両方が３−位にある場合、好ましくはR₃として水素を挙げることもできる。好ましくは、R₄基は、非置換または置換フェニル基である。より好ましくは、 R₄はフェニルまたは４−位がフルオロで置換されているか、および／または３− 位がフルオロ、クロロ、C_1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置換されているフェニルであるか、またはR₄は３,４−位が独立してクロロまたはフルオロ、より好ましくはクロロで二置換されているフェニルである。最も好ましくは、R₄は４−フルオロフェニルである。式（Ｉ）において、Ｚは酸素または硫黄、好ましくは酸素である。適当には、R₂は置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルC_1-10アルキル基である。 R₂が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、該環は、好ましくは、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。該環が置換されていてもよい場合、その置換基は、例えばピペリジニル基またはピロール環にある遊離窒素に直接結合していもよく、または環それ自体に直接結合してもよい。好ましくは、該環はピペリジンまたはピロールであり、より好ましくはピペリジンである。ヘテロサイクリル環は、所望により、ハロゲン；C_1-4アルキル；アリール、例えばフェニル；アリールアルキル、例えばベンジル(ここに、アリールまたはアリールアルキル基それ自体が(以下に定義するように)置換されていてもよい )；C(O)OR₁₁、例えばC(O)C_1-4アルキルまたはC(O)OH基；C(O)H；C(O)C_1-4アルキル、ヒドロキシ置換C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、S(O)_mC_1-4アルキル(ここに、ｍは０、１または２である)、NR₁₀R₂₀（ここに、R₁₀およびR₂₀は、独立して水素またはC_1-4アルキルである）より独立して１ないし４回置換されていてもよい。環がピペリジンである場合、該環は４−位でイミダゾールに結合し、置換基は利用可能な窒素上で直にあることが好ましい。すなわち、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１− エトキシカルボニル−４−ピペリジンであることが好ましい。環がアルキル基で置換されている場合、該環は４−位にて結合しており、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジンのように、２−または６−位あるいはその両方で置換されていることが好ましい。同様に、環がピロールである場合、環は３−位でイミダゾールに結合しており、置換基はすべて利用可能な窒素上に直にある。 R₂が置換されていてもよいヘテロサイクリルC_1-10アルキル基である場合、該環は、好ましくは、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。好ましくは、アルキル基は、１ないし４個の、より好ましくは３または４個の、最も好ましくは、例えばプロピル基のように３個の炭素原子を有する。好ましいヘテロサイクリックアルキル基は、限定されるものではないが、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピルおよびピペリジニルプロピル基を包含する。本明細書にいうヘテロサイクリック環もまた、ヘテロサイクリルの直接結合について前記したのと同様に置換されていてもよい。本明細書中、アルケニルまたはアルキニル基が置換基として記載されている場合は常に、不飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレンは、例えば−OR₃ または特定のR₂基のように、窒素、酸素または硫黄に直接結合していないことが好ましい。本明細書にて用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換 C_1-10アルキル；メトキシまたはエトキシのようなC_1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのようなS(O)_mアルキル(ｍは０，１または２である)；NR₇R₁₇基のようなアミノ、モノ＆ジ置換アミノ；あるいはR₇ R₁₇がそれらが結合している窒素と一緒になって環化し、O／N／Sから選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成するもの；C_1-1 ₀ アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチル；ハロ置換C_1-10アルキル、例えばCF₂CF₂HまたはCF₃；ハロ置換C_1-10アルコキシ、例えばOCF₂CF₂H；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル(ここで、これらのアリール基はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；C_1-10アルコキシ；S(O)_mアルキル；アミノ、モノ＆ジ置換アミノ、例えばNR₇R₁₇ 基;アルキルまたはCF₃で置換されていてもよい)のような基を意味する。好ましい下位群の式（Ｉ）の化合物において、R₁は２−アルコキシ−４−ピリジルまたは２−アルコキシ−４−ピリミジニルであり；R₂はモルホリニルプロピル、ピペリジニル、N−ベンジル−４−ピペリジニルまたはN−メチル−４−ピペリジニルであり；およびR₄はフェニルまたはフッ素、塩素、C_1-4アルコキシ、 −S(O)_mアルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで１または２回置換されたフェニルである。適当な医薬上許容される塩は当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンで形成されていてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四級アンモニウムカチオンが包含される。以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する：・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を包含する。・「C_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が限定されていない場合、炭素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ− ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において用いた場合、好ましくは３ないし８個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。・「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書において用いた場合、好ましくは５ないし８個の炭素原子を有する、少なくとも１個の結合を有する環状基を意味し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されない。・「アルケニル」なる用語は、本明細書において用いた場合、あらゆる場合において、鎖長が限定されない限り２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル− １−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。・「アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）は、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなどの、１個またはそれ以上の環が、N、OまたはSからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味する。・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」などの組合せにおいて）は、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなどの、１個またはそれ以上の環が、N、OまたはSからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員の環系を意味する。「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」なる用語は、本明細書において用いる場合、特記しない限り、前記したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記のC₁ _-4 アルキルを意味する。・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドS(O)、「チオ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化されたS(O)₂基を意味する。・「アロイル」はC(O)Ａｒを意味する(ここに、Ａｒはフェニル、ナフチル、または前記したようなアリールアルキル誘導体であって、このような基はベンジルおよびフェネチルを包含するが、これに限定されない)。・「アルカノイル」はC(O)C_1-10アルキルを意味する(ここに、アルキルは前記したとおりである)。本明細書にて用いる場合、R１またはR２についての４−ピリミジニル基は、式：で示される基を意味する。本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミまたは光学活性な形態で存在しうる。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の例として、以下のものが挙げられる； 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-イソプロポキシ-4-ピリミジニル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル) イミダゾール 5-(2-ヒドロキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル )イミダゾール 5-(2-メトキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール 5-(2-イソープロポキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール 5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル )イミダゾール 5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-4-ピペリジニル]イミダゾール 5-(2-エトキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル) イミダゾール1-(1-エチルカルボキシルピペリジン-4-イル)-3-(4-チオメチルフェニル)-5-[2-（チオメチル）ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(1-エチルカルボニルピペリジン-4-イル)-4-（４−メチルスルフィニルフェニル)-5-[2-メチルスルフィニル−ピリミジン-4-イル]イミダゾール好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は、構造式：［式中、 R₁は、C_1-4アルコキシで置換され、加えてC_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、CH₂OR₁ ₂ 、アミノ、モノおよびジ−C_1-6アルキル置換アミノ、N(R₁₀)C(O)R_cまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよいN−ヘテロサイクリル環で独立して１またはそれ以上の回数置換されていてもよいピリミジニルであり； R₂は、置換されていてもよいヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルC_1-10アルキル基であり； R₄は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり； R₁₀は、独立して、水素またはC_1-4アルキルから選択され; R_cは水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、アリールC_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルC_1-4アルキルC_1-4アルキルであり、そのすべては置換されていてもよく； R₁₂は水素またはR₁₆であり； R₁₆はC_1-4アルキル、ハロ−置換C_1-4アルキルまたはC_3-7シクロアルキルであり； R₁₅は水素、C_1-4アルキルまたはC(Z)−C_1-4アルキルであり；Ｚは酸素または硫黄を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。好ましくは、R₂はピペリジン、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル −４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４ −ピペリジン、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジン、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピルまたはピペリジニルプロピルである。もう一つ別の好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は、構造式：［式中、 R₁は、C_1-4アルコキシで置換され、加えてC_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、CH₂OR₁ ₂ 、アミノ、モノおよびジ−C_1-6アルキル置換アミノ、N(R₁₀)C(O)R_cまたは５ないし７員環であつて、酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよいN−ヘテロサイクリル環で独立して１またはそれ以上の回数置換されていてもよいピリジルであり； R₂は、置換されていてもよいヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルC_1-10アルキル基であり； R₄は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり； R₁₀は、独立して、水素またはC_1-4アルキルから選択され； R_cは水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、アリールC_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルC_1-4アルキルC_1-4アルキルであり、そのすべては置換されていてもよく； R₁₂は水素またはR₁₆であり； R₁₆はC_1-4アルキル、ハロ−置換C_1-4アルキルまたはC_3-7シクロアルキルであり； R₁₅は水素、C_1-4アルキルまたはC(Z)−C_1-4アルキルであり；Ｚは酸素または硫黄を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。好ましくは、R₂はピペリジン、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル −４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４ −ピペリジン、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジン、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピルまたはピペリジニルプロピルである。式（Ｉ）の化合物は、その一部を本明細書のスキームＩないしXIにおいて説明する合成法を適用することにより得られる。これらのスキームに用いられる合成法は、適宜保護されている任意の置換基を利用して反応させ、本明細書において概要を示した反応と適合するように種々の異なるR₁、R₂およびR₄基を有する式（Ｉ）の生成化合物に適用できる。この場合、その後に脱保護し、一般に開示されている特性の化合物を得る。イミダゾール核が一旦確立されると、さらには式（Ｉ）の化合物を当該分野にて周知の官能基変換についての標準的技術を適用することにより調製することができる。例えば：触媒のシアン化金属、例えばNaCNおよびCH₃0H中のHNR₁₃R₁₄と共にまたはなしで加熱することにより−CO₂CH₃から−C(O)NR₁₃R₁₄を；例えば、ピリジン中のClC(O)R₃を用いて−OHから−OC(O)R₁₃を；アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸を用いて−NHR₁₀から−NR₁₀−C(S)NR₁₃R₁₄を；クロロギ酸アルキルを用いて−NHR₆からNR₆C(O)OR₆を；イソシアネート、例えばHN＝C＝Oまたは R₁₀N＝C＝Oで処理して−NHR₁₀から−NR₁₀C(O)NR₁₃R₁₄を；ピリジン中のCl−C(O) R₃で処理して−NHR₁₀から−NR₁₀-C(O)R₈を；H₃NR₃ ⁺0Ac^-を用いて、アルコール中で加熱することにより、−C(NR₁₃R₁₄)SR₃から−C(＝NR₁₀)NR₁₃R₁₄を；不活性溶媒、例えばアセトン中のR₆−Ｉを用いて−C(S)NR₁₃R₁₄から−C(NR₁₃R₁₄)SR₁₃を；無水アルコール中で加熱することによりNH₂CNを用いて−C(＝NR₁₃R₁₄)−SR₃から得られるHNR₁₃R₁₄C(＝NCN)−NR₁₃R₁₄を用いて−C(S)NH₂から、あるいは別法としてBrCNおよびEtOH中のNaO Etでの処理により−C(＝NH)−NR₁₃R₁₄から−C(S)NR₁₃ R₁₄（ここに、R₁₃またはR₁₄は水素以外の基である）を；(R₈S)₂C＝NCNでの処理により−NHR₁₀から−NR₁₀C(＝NCN)SR₈を；ピリジン中で加熱することによりCl SO₂R₃で処理し−NHR₁₀から−NR₁₀S0₂R₃を；ローソン試薬[２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド]での処理により−NR₁₀C(O)R₈から−NR₁₀C(S)R₈を；無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩基を用いて−NHR₆から−NR₁₀S0₂CF₃ を得る(ここに、R₃、R₆、R₁₀、R₁₃およびR₁₄は本明細書の式（Ｉ）における記載と同じ)。 R₁、R₂およびR₄の前駆体は他のR₁、R₂およびR₄基とすることができ、これを官能基内部変換についての標準的技術を適用することにより相互変換できる。例えば、R₂がハロ置換C_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当なアジド塩と反応させることにより対応するC_1-10アルキルN₃に変換でき、その後所望により対応するC_1-10アルキルNH₂化合物に還元でき、次にこれをＸがハロ（例えばクロロ）であるR₁₈S(O)₂Ｘと反応させて、対応するC_1-10アルキルNHS(O)₂R₁₈化合物を得ることができる。別法として、R₂がハロ置換C_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、アミンR₁₃ R₁₄NHと反応させ、対応するC_1-10アルキルNR₁₃R₁₄化合物を得ることができ、またはR₁₈SHのアルカリ金属塩と反応させて対応するC_1-10アルキルSR₁₈化合物を得ることができる。スキームＩスキームＩに関して、式（II）の化合物を、ｐが０または２であり、R₁、R₂およびR₄が本明細書において式（Ｉ）について定義した通りであるか、またはR₁、 R₂およびR₄基の前駆体であり、Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である式（III）の化合物と反応させ、その後要すればR₁、R₂およびR₄の前駆体をR₁、R₂ およびR₄に変換することにより、式（Ｉ）の化合物が適宜調製される。適当には、反応は、塩化メチレン、DMF、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、適当な塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（DBU）またはグアニジン塩基、例えば１,５,７−トリアザ−ビシクロ［４.４.０]デク−５−エン（T BD）の存在下で、外界温度または冷却しながら（例えば、−５０℃ないし１０℃ ）あるいは加熱しながら行う。式（II）の中問体は非常に安定で、長期間保存可能であることが判明している。好ましくは、ｐは２である。PTC を相間移動触媒と定義する。式（II）の化合物は、構造式：［式中、ｐは０または２であり；R₄は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ａｒは本明細書にて定義されている置換されていてもよいアリールを意味する］で示される。適当には、ArはC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはハロで置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Arはフェニルまたは４−メチルフェニル、すなわちトシル誘導体である。ｐ＝２である式(II)の化合物と式（III）−スキームＩの化合物との反応は、ｐ＝０である場合よりも式（Ｉ）の化合物を一貫して高収率で付与する。加えて、ｐ＝２である式（ＩＩ）の化合物の反応は環境的および経済的に一層魅力的である。ｐ＝０である場合、用いられる好ましい溶媒は塩化メチレンであり、これは大規模な処理工程では環境的に魅力がなく、好ましい塩基である TBD も高価であり、本明細書においてさらに記載するような商業的に魅力的な合成方法（ｐ＝２）を用いた場合よりもいくぶん副生成物および不純物を生成する。記載のごとく、スキームＩは置換アリールチオメチルイソシアナイド（ｐ＝０の場合）のアニオンのイミンへの１,３−二極性付加環化を利用する。より詳細には、この反応は脱保護工程に用いるためのアミン塩基などの強塩基を必要とする。商業的に入手可能なTBDが好ましいが、ｔ−ブトキシド、Li⁺またはNa⁺あるいはK⁺ ヘキサメチルジシルアジドもまた用いてもよい。塩化メチレンが好ましい溶媒であるが、他のハロゲン化溶媒、例えばクロロホルムまたは四塩化炭素；エーテル、例えばTHF、DME、DMF、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル；ならびにアセトニトリル、トルエンまたはその混合物も用いることができる。反応は、ピリミジンのR₁基が関与する反応については約−２０℃ないし約４０℃、好ましくは約０℃ないし約２３℃、より好ましくは約０℃ないし約１０℃、最も好ましくは約４℃で行う。R₁基がピリジンである化合物の場合、温度および溶媒の両反応条件を変更すること、例えば温度を約−５０℃に下げるかまたは溶媒をTH Fに変更する必要であると考えられる。さらに先の方法において、式(IX)：［式中、Ｔ₁は水素であって、Ｔ₄はR₄は水素であるか、または別にＴ₁はR₁であって、Ｔ₄はHある(ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は前記と同じ)］で示される化合物の適当な誘導体を、（ｉ）Ｔ₁が水素の場合は、ヘテロアリール環R₁Hの適当な誘導体と、環カップリング条件下でカップリングさせてヘテロアリール環R₁をイミダゾール核に５位でカップリングさせ；(ii)Ｔ₄が水素の場合は、アリール環R₄Hの適当な誘導体と、環カップリング条件下でカップリングさせてアリール環R₄をイミダゾール核に４位でカップリングさせることにより式 (Ｉ)ｍの化合物を調製する。このようなアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当業者には周知である。一般に、一成分のアニオンの有機金属合成等価物を第二成分の反応性誘導体と適当な触媒の存在下で結合させる。アニオン等価物は式（IX）のイミダゾール (この場合、アリール／ヘテロアリール化合物が反応性誘導体である)、あるいはアリール／ヘテロアリール（この場合、イミダゾールが反応性誘導体である）のいずれかから形成される。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘導体またはアリール／ヘテロアリール環は有機金属誘導体、例えば有機マグネシウム、有機亜鉛、有機スズおよびボロン酸誘導体を包含し、適当な反応性誘導体は、ブロモ、ヨード、フルオロスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート誘導体を包含する。適当な方法はWO９１／１９４９７に記載されており、この開示を出典明示により本発明の一部とする。式（IX）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、ヘテロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレート誘導体と環カップリング触媒、例えばパラジウム（O）またはパラジウム（II ）触媒の存在下で、Kumada らの方法（Tetrahedron Letters）22、5319（1981）にしたがって反応させる。適当なかかる触媒は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびPdCl₂［１,４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）− ブタン］を包含し、所望により塩化リチウムおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行う。加えて、ニッケル（II）触媒、例えばNi(II)Cl₂(１,２−ビフェニルホスフィノ)エタンなどを、Pridgenらの方法[J.Org.Chem.、1982、47、4319] にしたがって、アリール環のカップリングに用いてもよい。適当な反応溶媒は、ヘキサメチルホスホルアミドを包含する。ヘテロアリール環が４−ピリジルである場合、適当な誘導体は、４−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンおよび４− ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびトリフレートエステルを包含する。同様に、アリール環がフェニルである場合の適当な誘導体は、ブロモ、フルオロスルホネート、トリフレートおよび、好ましくはヨード−誘導体を包含する。適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体は、式（XI）の化合物またはそのブロモ誘導体をアルキルリチウム化合物で処理して、各々、脱プロトン化またはトランスメタレーションにより対応するリチウム試薬を得る。ついで、このリチウム中間体を過剰のハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛で処理して、対応する有機金属試薬を得る。式（XI）の化合物のトリアルキルスズ誘導体を、好ましくは１０％のヘキサメチルホスホルアミドを含有するテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、パラジウム(O)触媒などの適当なカップリング触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）］パラジウムの存在下で、Stille、J．Amer．Chem．Soc.、1987 、109、5478、米国特許第4719218号および第5002942号に記載された方法により、あるいは、所望によりトリエチルアミンなどの塩基を添加して、塩化リチウムの存在下でジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、パラジウム（II）触媒を用いてアリールまたはヘテロアリール環化合物のブロミド、フルオロスルホネート、トリフレート、または好ましくは、ヨージド誘導体で処理する。トリアルキルスズ誘導体は対応する式（IX）の化合物のテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒中のｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのリチウム化剤を用いた金属処理、または対応する式（IX）の化合物のブロモ誘導体のアルキルリチウムでの処理と、それぞれの場合にそれに続いてトリアルキルスズハライドでの処理により都合よく得られる。別法として、式（IX）の化合物のブロモ誘導体をテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下、前記と同様の条件下で適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルスズ化合物で処理してもよい。ボロン酸誘導体も有用である。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘導体、例えばブロモ、ヨード、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体を、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはPdCl₂［１,４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン］などのパラジウム触媒の存在下、還流条件下で、ジメトキシエタンなどの溶媒中、ヘテロアリールまたはアリールボロン酸と反応させる(FischerおよびHavini ga、Rec Trav．Chim．Pays Bas、84、439、1965、Snieckus,V.、Tetrahedron Le tt.、29、2135、1988およびTerashima,M)、Chem.Pharm.Bull.、11、4755、1985 を参照のこと)。非水性条件、例えばDMFなどの溶媒も約１００℃の温度で、Pd（II ）触媒の存在下で用いられる(Thompson W Jら、J 0rg Chem、49、5237、1984を参照のこと)。マグネシウムまたはリチウム誘導体を、常法にしたがつて、トリエチル、トリイソプロピルまたはトリブチルボレートなどのトリアルキルボレートエステルで処理することにより適当なボロン酸誘導体を調製することができる。このようなカップリング反応において、式（IX）の化合物に存在する官能基に関して注意すべきであることは容易に理解される。したがって、一般に、アミノおよび硫黄置換基は、非酸化または保護されていなければならない。式（IX）の化合物はイミダゾールであり、本明細書において式（Ｉ）の化合物の調製に関して既に記載されているいずれかの方法により得られる。特に、α− ハロ−ケトンまたは他の適宜活性化したケトンR₄COCH₂Hal（Ｔ₁が水素である式（IX）の化合物に関して）またはR₁COCH₂Hal（Ｔ₄が水素である式（IX）の化合物に関して）を、式：R₂NH−C＝NH（式中、R₂は式（Ｉ）における記載と同じ）のアミジンまたはその塩と、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えばクロロホルムなどの不活性溶媒中、適度な高温で、必要ならば、塩基などの適当な縮合剤の存在下で反応させる。適当なα−ハロ−ケトンの調製は、WO91／19497に記載されている。適当な反応性エステルは、低級アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えばメタンまたはｐ−トルエンスルホン酸などの強有機酸のエステルを包含する。アミジンは好ましくは塩、適当には塩酸塩として用い、これを次に反応性エステルがクロロホルムなどの不活性有機溶媒中にあり、塩が水相中にある二相系を用い、これに２モル量の水性塩基の溶液を激しく撹拌しながらゆつくり添加し、系内にて遊離アミジンに変換してもよい。適当なアミジンは、常法により得られる。例えば、Garigipati R、Tetrahedron Letters、190、31、1989を参照のこと。式（Ｉ）の化合物はさらに、米国特許第4803279号、米国特許第4719218号および米国特許第5002942号に開示されている方法に従って、Ｔ₁が水素である式（IX ）の化合物をN−アシルヘテロアリール塩と反応させて、ヘテロアリール環がイミダゾール核に結合し、その１,４−ジヒドロ誘導体として存在する中間体を得、この中間体を次に酸化的脱アシル化条件に付すことからなる方法により調製する（スキームII）。ヘテロアリール塩、例えばピリジニウム塩は、予め形成されるか、またはより好ましくは系内で置換カルボニルハライド（例えば、アシルハライド、アロイルハライド、アリールアルキルハロホルメートエステル、または好ましくは、アルキルハロホルメートエステル、例えばアセチルブロミド、ベンゾイルクロリド、イベンジルクロロホルメート、または好ましくはエチルクロロホルメート）を式（IX）の化合物のヘテロアリール化合物R₁Hまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中溶液（ヘテロアリール化合物が加えられてある）に添加することにより調製してもよい。適当な脱アシル化および酸化条件は、米国特許第4803279号、米国特許第4719218号および米国特許第5002942号に記載されており、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。適当な酸化系は、還流条件下、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばデカリン、デカリンおよびジグリム、ｐ−シメン、キシレンまたはメシチレン中の硫黄、または好ましくは、乾燥空気または酸素下でｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。スキームII 以下のスキームIIIに示すようなさらに別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、式（X）の化合物を加熱またはオキシ塩化燐または五塩化燐などの環化剤を用いて処理することにより調製する(EngelおよびSteglich、Liebigs Ann Chem、 1978、1916およびStrzybnyら、JOrg Chem、1963、28、3381を参照のこと)。式（ X）の化合物は、例えば、対応するα−ケト−アミンを活性化ギ酸エステル誘導体、例えば対応する無水物で標準的アシル化条件下でアシル化し、続いてイミンをR₂NH₂で形成することにより得られる。アミノケトンはオキサミン化および還元により親ケトンから誘導され、必要なケトンを次にアリール(ヘテロアリール) 酢酸エステルとR₁C0Ｘ成分との縮合により得られるベータ−ケトエステルの脱カルボキシル化により調製する。スキームIII 以下に示すスキームIVにおいて、式（Ｉ）の化合物の調製にケトン（式XI）を用いる２つの異なる経路がある。４−メチル−キノリンなどのアルキルヘテロサイクルのアニオン（ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでの処理により調製）をN-アルキル−O−アルコキシベンズアミド、エステルあるいは同じ酸化状態の他の適宜活性化した誘導体に添加することにより、ヘテロサイクリックケトン（XI）を調製する。別法として、アニオンをベンズアルデヒドと縮合してアルコールを得、これを次に酸化してケトン（XI）にする。スキーム IV 別の方法において、式（Ｉ）のN−置換化合物は、式(XII)： R₁CH₂NR₂C0H （XII）（式中、R₁およびR₂は前記と同じ）のアミドのアニオンを：（ａ）式（XIII）： R₄CN （XIII）（式中、R₄は前記と同じ）のニトリル、または（ｂ）過剰の式(XIV)： R₄COHal （XIV）（式中、R₄は前記と同じ、Halはハロゲンである）のハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、または対応する無水物で処理することにより、ビス−アシル化中間体を得、これを次に酢酸アンモニウムなどのアンモニア源で処理する。スキームV この方法の一の変形を前記スキームVに示す。第一アミン（R₂NH₂）を式：R₁CH₂ Ｘのハロメチルヘテロサイクルで処理して第二アミンを得、これを次に標準的技術によりアミドに変換する。別法として、アミドはスキームVに示すように、ホルムアミドをR₁CH₂Ｘでアルキル化することにより調製される。このアミドをリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミドなどの強アミド塩基で脱プロトン化し、つづいて過剰のアロイルクロリドを添加し、ビス−アシル化化合物を得、これを次に酢酸アンモニウムを含有する酢酸中で加熱することにより閉環して、式（Ｉ）のイミダゾール化合物を得る。別法として、アミドのアニオンを置換アリールニトリルと反応させて、式（Ｉ）のイミダゾールを直接調製してもよい。以下の記載およびスキームでスキームＩにおいて既に記載した方法をさらに説明する。以下のスキームVIに示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６および７は、Bredereckらの方法(Chem．Ber．1964、97、3407)（この開示を出典明示により本発明の一部とする）の変法により調製できる。ついで、これらのピリミジンアルデヒドを本明細書においてさらに記載する合成における中間体として用いる。スキームVI イミンとトシルメチルイソニトリルの反応は、van Leusenにより初めて報告された(van Leusenら、J．Org．Chem.、1977、42、1153)。以下の条件が報告されている：ジメトキシエタン（DME）中tert−ブチルアミン(tBuNH₂)、MeOH 中 K₂C O₃、およびDME中NaH。これらの条件を各々再度実験してみて、低収率であることが判明した。アミンを変換し、ｔ−ブチルイミンを生成し、続いてイソシアナイドとの反応により１−ｔＢｕイミダゾールを生成することからなる第二経路も操作した。これは塩基として第一アミンを用いて起こりうる。第二アミンは、好ましくなく、用いてもよいが、イソニトリルをゆっくり分解する。反応を完了するために約３当量のアミンを必要とし、その結果約５０％の単離収率を得る。封鎖第二アミン（ジイソプロピルアミン）は使用可能であるが非常に遅く、一般的にあまり効率的でない。第三および芳香族アミン、例えばピリジン、およびトリエチルアミンの使用はある試験条件下では反応しないが、別の塩基タイプ、例えばDBU、および４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）はゆっくりであるが、ある程度の収率をもたらし、本発明における使用に適している。以下のスキームVIIおよびVIIIにおいて示したように、スキームVIのピリミジンアルデヒドは第一アミンと縮合してイミンを生成し、これを適宜単離するかまたは系内にて所望のイソニトリルと種々の適当な塩基、および前記した溶媒の存在下で反応させて、R₂およびR₄が式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義した通りである５−(４−ピリミジニル)置換イミダゾールを得ることができる。式（Ｉ）の化合物の一の好ましい製法を以下のスキームVIIにおいて示す。別の工程で調製かつ単離されたイミンは、タール状であることが多く、これは取り扱いが困難である。最終生成物の色相も黒色のままであることが多い。イミンを生成する収率は変化し、環境的にあまり許容できない溶媒、例えばCH₂Cl₂をその調製にしばしば用いた。ｐ＝２である反応は、反応を進行させるのに適当な塩基を必要とする。反応はイソニトリルを脱プロトン化するのに十分強い塩基を必要とする。適当な塩基は、アミン、カーボネート、水素化物、あるいはアルキルまたはアリールリチウム試薬；あるいはその混合物を包含する。塩基は、これに限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第一および第二アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、および他の非求核性塩基を包含する。本発明において用いられる適当な溶媒は、これに限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、MeCN、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ベンゼン、トルエンまたはDMEを包含する。好ましくは、溶媒はDMF、DME、THFまたはMeCN、より好ましくはDMFである。生成物の単離は、一般に、水を添加し、生成物を純粋な化合物として濾過することによりなされる。スキームVII 大規模な作業には好都合でないが、NaHを、おそらくは２５℃より低い温度(TH F中)でイソニトリルヘ添加することが必要であろう。加えて、BuLiもまたトシルベンジルイソニトリルの−５０℃での脱プロトン化について有効な塩基であることが報告されている(DiSantoら、Synth．Commun.、1995、25、795)。好ましい塩基に応じて、種々の温度条件を用いうる。例えば、tBuNH₂／DME、K₂ CO₃／DME、K₂CO₃／DMF、４０℃より高い温度で、収率は約２０％に低下するが、０℃と２５℃ではあまり差が期待できない。したがって、０℃より低い温度範囲および約８０℃より高い温度範囲も本発明の範囲に包含される。好ましくは、温度範囲は約０℃ないし約２５℃である。以下のスキームVIIIに示すように、イミンは好ましくは溶媒中系内で形成される。この好ましい合成は、ワンポット合成として起こる工程である。適当には、第一アミンを塩として用いる場合、反応物はイソニトリルの添加の前にさらに塩基、例えば炭酸カリウムを含んでいてもよい。また、ピペリジンの窒素は、以下に示すように保護する必要がある。反応条件、例えば溶媒、塩基、温度などはスキームVIIにおいて示すような単離イミンについて既に説明し、議論したものと類似している。当業者は、ある状況下ではイミンの系内形成は脱水条件を必要とするか、または酸触媒を必要とするかは容易に理解できる。スキームVIII スキームIXは、式（Ｉ）の化合物の別の製法を記載する。この場合、アルキルチオ基を酸化して、アルキルスルフィニルまたはスルホニル基にし、これを適当なアルコキシ基と反応させる。スキームIX 本発明の別の具体例は、以下のスキームXに示すように、２−チオメチルピリミジンアセタールを２−チオメチルピリミジンアルデヒドに新たに加水分解することである。種々の公知の反応条件、例えばギ酸を用いたアセタールのアルデヒドへの加水分解は、満足できる収率のアルデヒドを生成するものではないが、＜１３％を得た。好ましい合成法は、加熱条件下、好ましくは触媒量の硫酸の存在下で、溶媒としてAcOH（新しい）および濃硫酸の使用を含む。加熱条件は、高温では反応混合物が暗色化するので、温度が約６０ないし８５℃であり、好ましくは約７０℃ないし約８０℃である。反応完了後、混合物を略室温まで冷却し、酢酸を除去する。この方法のより好ましい別法では、アセタールを３N HCl中４０ ℃で約１８時間加熱し、冷却し、重炭酸塩中和溶液をEtOAc中に抽出する。スキームX 式（Ｉ）の最終の２−アミノピリミジン−４−イルイミダゾール化合物、ならびに類似のピリジン含有化合物は、３種の方法：１）２−アミノピリミジンイミンとイソニトリルとの直接反応；２）２−アセトアミドピリミジンイミンとイソニトリルとの縮合、つづいてアセトアミド基の除去、および３）２−メチルチオピリミジン誘導体の対応するスルホキシドへの酸化、つづいて所望のアミンでの置換、のうちの１つの方法により調製できる。本発明のこれらのスキームは、例えば得られたR₂位について置換されていてもよいピペリジン基、またはR₄について４−フルオロフェニルについて示されているが、第一アミンについて調製できるならばいずれかの適当なR₂基またはR₄基をこのように添加してもよい。同様に、いずれかの適当なR₄をイソニトリル経路を介して添加できる。スキームＩにおいて式（II）の化合物は、Van Leusenらの方法（前掲）により調製できる。例えば、式（II）の化合物は、式（IV）の化合物-スキームＩ（式中、Ａｒ、R₄およびｐは前記と同意義である）の脱水により調製される。適当な脱水剤は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基、またはピリジンなどの類似塩基などの存在下での、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩加チオニル、ホスゲンまたは塩化トシルを包含する。適当な溶媒は、ジメトキシエーテル、テトラヒドロフランまたはハロゲン化溶媒、好ましくはTHFである。反応は、反応温度が−１０℃と０℃の間に保たれる場合に最も効率的である。より低い温度では、不完全な反応が起こり、より高い温度では、溶液が暗色になり、生成物の収率が低下する。式（IV）の化合物−スキームＩは、式（V）−スキームＩの化合物、R₄CHO（式中、R₄は前記と同意義である）を、ArS(O)_pHおよびホルムアミドと水を除去しながらまたは除去せずに、好ましくは脱水条件下で、常温または高温、例えば３０ ℃ないし１５０℃、好都合には還流温度で、所望により酸触媒の存在下で反応させることにより調製される。別法として、トリメチルシリルクロリドを酸触媒の代わりに用いることができる。酸触媒の例は、カンフル−１０−スルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を包含する。式（II）のイソニトリルの調製についての最適法を以下にスキームXIにおいて説明する。スキームXI 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変換は、アルデヒド（１− スキームXI）をｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはカンフルスルホン酸などの酸とともに；ホルムアミドおよびｐ−トルエンスルフィン酸とともに［約６０℃ で約２４時間の反応条件下で］加熱することにより達成される。好ましくは、溶媒は用いない。反応は、DMF、DMS0、トルエン、アセトニトリル、または過剰のホルムアミドなどの溶媒を用いた場合、収率が低い(＜３０％)。６０℃より低い温度では一般に所望の生成物を産生しにくく、６０℃より高い温度では分解する生成物を産生するか、またはベンジル性ビスーホルムアミド（２−スキームXI）を生じる。本発明の他の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成法であって、ビスホルムアミド中間体（２−スキームXI）をｐ−トルエンスルフィン酸と反応させることにより達成される方法である。この好ましい経路において、アルデヒドからのビスホルムアミドの調製は、酸触媒を含む適当な溶媒中、アルデヒドをホルムアミドと共に加熱することにより行われる。適当な溶媒は、トルエン、アセトニトリル、DMFおよびDMSOまたはその混合物である。酸触媒は当該分野で周知のものであり、限定されないが、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸および他の酸無水物を包含する。反応は、約２５℃ないし約１１０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で、約４ないし約５時間行われ、もっと長い反応時間も許容できる。生成物分解および低収率は、より高い温度(＞７０ ℃)、より長い反応時間で観察される。生成物の完全な変換には一般に反応混合物からの水の除去を必要とする。ビス−ホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルムアミドに変換するための好ましい条件は、ビスホルムアミドを、酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸を含む適当な溶媒中に加熱することにより達成される。この反応において用いられる溶媒は、これに限定されないが、トルエン、およびアセトニトリルまたはその混合物を包含する。これらの溶媒とDMFまたはDMSOとの付加的な混合物も用いることができるが、低収率をもたらすかもしれない。温度は約３０℃ないし約１００℃の範囲である。４０℃より低い温度および６０℃より高い温度は、収率および反応速度が低下するので好ましくない。好ましくは、その範囲は約４０ないし６０℃であり、最も好ましくは約５０℃である。最適時間は約４ないし５時間であるが、より長くてもよい。好ましくは、用いられる酸は、これに限定されないが、トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸および塩化水素および他の酸無水物を包含する。最も好ましくは、ビスホルムアミドを、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化水素を含む、トルエン：アセトニトリル（１：１比）中で加熱する。本発明の別の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成についての好ましい合成経路であり、これはワンポット法を用いて行われる。この方法は、まずアルデヒドをビス−ホルムアミド誘導体に変換し、その後、ビスホルムアミド誘導体をトルエンスルフィン酸と反応させる。この操作は、最適化条件を単一の有効な方法と結合させる。このような方法で、＞９０％の高収率のアリールベンジルホルムアミドが得られる。好ましい反応条件は、好ましい溶媒、トルエン：アセトニトリル(好ましくは１：１の割合)中、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)などの触媒を用いる。TMSC lなどの試薬が好ましく、これはその中で生じた水と反応し、同時に塩化水素を生成して、反応に触媒作用を及ぼす。塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸の使用も好ましい。このように、本発明を使用する場合の３つの適当な反応条件は、１）塩化水素も生じる脱水剤、例えばTMSClの使用；または２）適当な脱水剤および適当な酸源、例えばカンフルスルホン酸、塩化水素またはトルエンスルホン酸（これに限定されない）の使用；および３）別の脱水条件、例えば水の共沸除去、および酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸の使用を包含する。ｐが２である式（II）の化合物はさらに、強塩基の存在下で式（VI）−スキームＩの化合物（R₄CH₂NC）を式（VII）−スキームＩの化合物（ArSO₂Ｌ₁）（ここにR₄およびＡｒは前記と同じであり、Ｌ₁はハロ、例えばフルオロなどの脱離基である）と反応させることによっても調製できる。適当な強塩基は、これに限定されないが、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを包含する(van Leusenら、Tetrahedron Letters、Ｎｏ.23、2367 −68(1972))。式（VI）−スキームＩの化合物は、式（VIII）−スキームＩの化合物（R₄CH₂N H₂）をギ酸アルキル（例えば、ギ酸エチル）と反応させて中間体アミドを得ることにより調製され、これは周知の脱水剤、例えば塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたはトシルクロリドなど（これに限定されない）とトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で反応させることにより所望のイソニトリルに変換できる。別法として、式（VIII）−スキームＩの化合物を、クロロホルムおよび水酸化ナトリウムと水性ジクロロメタン中、相間移動触媒下での反応により、式（VI） −スキームＩの化合物に変換する。式（III）−スキームＩの化合物は、式：R₁CHOの化合物を第一アミン：R₂NH₂ と反応させることにより調製する。式（VIII）−スキームＩのアミノ化合物は公知であり、対応するアルコール、オキシムまたはアミドから標準的官能基変換法を用いて調製できる。ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素について用いられる適当な保護基は当業界で周知であり、多くの参考文献、例えばプロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、グリーン、ティー・ダブリュー、ウィリー・インターサイエンス（Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene T.W.，W ileyInterscience，New York，1981）に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例は、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えばアルキル鎖の可変結合によりメチルに結合したもの(CR₁₀R₂₀)_nを包含する。イミダゾール窒素保護基の適当な例は、テトラヒドロピラニルを包含する。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は公知の方法で、例えばこれを適当な溶媒の存在下で適量の酸で処理することにより得られる。治療法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これに限定されない）による過剰または未調整のサイトカイン産生により悪化または引き起こされる疾患の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。式（Ｉ）の化合物は前炎症性サイトカイン、例えば、IL−1、IL−6、IL−8およびTNFを抑制する能力を有し、したがって治療において用いることができる。I L−1、IL−6、IL−8およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用である。したがって、本発明はサイトカイン介在疾患の治療法であって、サイトカインの干渉に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、前炎症性タンパク質、例えばその他いろいろの名前、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（PGHS−2）などとも呼ばれるCOX−2を阻害でき、したがって治療において用いることができる。これらのシクロオキシゲナーゼ(CO経路の前炎症性脂質メディエイターは誘発性COX −2酵素により産生される。したがってこれらのプロスタグランジンなどのアラキドン酸由来の生成物の原因となるCOX−2の調節は広範囲に及ぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。C0X−1の発現は式（Ｉ）の化合物により影響を受けない。COX−2のこの選択的抑制は、COX−1の阻害に関連する潰瘍誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御効果に必須のプロスタグランジンを阻害する。このように、これらの前炎症性メディエイターの抑制はこれらの病態の多くの調節、軽減および緩和に有用である。これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛みレセプターの感作、または浮腫に関与している。痛み管理のこの態様はしたがって神経筋痛、頭痛、癌痛、および関節炎痛を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、COX−2酵素の合成の抑制によりヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。したがって、本発明はC0X−2の合成の阻害法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。本発明はさらにCOX−2酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物における予防的治療法を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファージなどによる過剰または未調整のIL−1、IL−8またはTNF産生により悪化するかまたは引き起こされる、このような哺乳動物における疾患の予防または治療に有用である。したがって、別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物における IL−1の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調整のIL−1産生が疾患の増悪および／または発生に関与する多くの疾患がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、卒中、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応などの他の急性または慢性炎症性疾患または炎症性腸疾患；結核、アテローム硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含まれる。最近では、IL−1活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイマー病に関連することが証明されている。さらに別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物におけるTNFの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、卒中、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収症、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に対して二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的なカヘキシー、AIDS、ARC( AIDS 関連合併症)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの疾患の媒介または増悪に関与する。式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに対して感受性であるか、またはインビボでTNF産生を惹起するウイルス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果TN Fを産生するものであるか、または式（Ｉ）のTNF阻害化合物により、直接または間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスとしては、例えばHIV−1、HIV−2およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV )、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。したがって、さらに別の態様において、本発明は特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）にかかった哺乳動物の治療法であって、このような哺乳動物にTNF抑制に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。式（Ｉ）の化合物はさらに、TNF産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的処置を受けるTNF介在疾患は前記のような病態を包含するが、特にウイルス性感染症である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスなどのレンチウイルス感染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれIL−1またはTNFなどによる過度のサイトカイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所的疾患、例えば、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬および例えば日焼けなどの他の炎症を起こした皮膚の状態；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に関連した他の症状などの治療または予防において局所的に用いられる。式（Ｉ）の化合物はさらに、IL−8（インターロイキン−８、NAP）の産生を阻害することが判明している。したがって、さらに別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調整のIL−8産生がその悪化および／または発生に関与する多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸管疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて炎症性部位への好中球の化学走性が原因であるIL−8産生の増加に関連する。他の炎症性サイトカイン（IL−1 、TNFおよびIL−6）とは対照的に、IL−8は好中球化学走性および活性化を促進する特性を有する。したがって、IL−8産生の阻害により、好中球浸潤が直接減少する。式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にIL−1、IL−6、IL−8またはTNF産生を抑制し、これを通常のレベル、または場合によっては通常のレベル以下に調整して、病態を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば本発明に関するIL−1、IL−6、IL−8またはTNFの異常なレベルは、（ｉ）１ピコグラム／ml以上の遊離（細胞に結合していない）IL−1、IL−6、IL−8またはTNFのレベル；（ ii）いずれかの細胞結合IL−1、IL−6、IL−8またはTNF；または(iii)各々、IL −1、IL−6、IL−8またはTNFが産生される細胞または組織における基底レベル以上のIL−1、IL−6、IL−8またはTNFmRNAの存在からなる。式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にIL−1、IL−6、IL−8およびTNFの阻害物質であるとの発見は、本明細書において記載するインビトロアッセイにおける IL−1、IL−8およびTNF産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に基づく。本明細書において用いる場合、「IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）の産生を阻害する」なる語は、ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含むすべての細胞によるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）のインビボ放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下に減少させること；ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）の過度のインビボレベルを、通常または通常レベル以下にダウンレギュレーションすること；ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）の直接合成を阻害することでダウンレギュレーションすること；またはｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（比-1、IL-6、比-8または TNF)の過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下にダウンレギュレーションすることを意味する。本明細書において用いる「TNF介在疾患または病態」なる用語は、TNFが、TNF その物を産生するか、またはTNFが別のモノカイン、例えばIL−1、IL−6またはI L−8（これに限定されない）が放出されるようにすることで役割を果たすいずれのおよびあらゆる疾患を意味する。したがって、例えば、IL−1が主成分であり、その産生または作用がTNFに応答して悪化または分泌される疾患はTNFにより媒介される病態であると考えられる。本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかし、多くの他の細胞もまた、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１(IL−1)、インターロイキン−６(IL−6)、インターロイキン−８(IL−8)、細胞壊死因子−アルファ（ TNF−α）および細胞壊死因子−ベータ（TNF−β）を包含するがこれに限定されない。本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」、または「サイトカイン抑制量」なる用語は、過度または未調整サイトカイン産生により悪化するかまたは起こる病態を予防または治療するために患者に投与された場合、サイトカインのインビボレベルを通常または通常レベル以下へ減少させる、式（Ｉ）の化合物の有効量を意味する。本明細書において用いる場合、「HIVに感染したヒトを治療するのに用いる、サイトカインの阻害」なる文中にいうサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現および／または複製および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に関連する問題、例えばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインを意味する。 TNF−β（リンホトキシンともいう）はTNF−α（カヘクチンともいう）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同じ細胞レセプターに対して同様の生物学的応答を惹起し、結合するので、TNF−αおよびTNF−βは共に本発明の化合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「TNF」と称する。 MAPキナーゼ科の新しい要素であって、CSBP、ｐ３８またはRKとも称するものが最近いくつかの研究所で別個に同定されている[Leeら、Nature、 Vol.300n(72 )、739−746(1994)]。この新規タンパク質キナーゼの二重ホスホリル化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖類またはインターロイキン− １および腫瘍壊死因子などの前炎症性サイトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激によって、刺激した種々の細胞系において観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害物質、式（Ｉ）の化合物は、CSBP／ｐ３８／RKキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害物質であることが確認されている。これらの阻害物質は、炎症性応答におけるシグナル化経路の確認の助けになる。特に、初めて特定のシグナル変換経路がマクロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。これら前記した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結膜炎の治療も含まれる。その後、サイトカイン阻害物質を次に抗炎症活性に関して多くの動物実験において試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために実験系はシクロオキシゲナーゼ阻害物質に対して比較的感受性でないものを選択した。阻害物質はこのような多くのインビボ研究において、著しい活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲン誘発関節炎実験における有効性と内毒素ショック実験におけるTNF産生の阻害である。後者の研究において、TNFの血漿レベルの減少は内毒素ショックに関連する死亡からの生存性および防御と関連する。ラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も極めて重要である。 Griswoldら、(1988)Arthritis Rheum.31:1406−1412; Badgerら、(1989)Circ.Sh ock 27、51−61; Vottaら、(1994)in vitro.Bone 15、533-538; Leeら、(1993)Ｂ Ann．N.Y．Acad．Sci.、696、149−170。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば経口、局所、非経口または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組合せることにより調製される通常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに公知の第二の治療的に活性な化合物と組合せて通常の投与量で投与できる。これらの方法は、成分を、適宜、所望の調製物に、混合し、造粒および圧縮するか、または溶解することを含む。医薬上許容される担体また希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野で公知のグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカ４プセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。式（Ｉ）の化合物は、局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への塗布、およびこのような化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が有意に血流に入らないようにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。局所投与に適した処方は炎症部位の皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％から２重量％からなっていてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であってもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗである。本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油等の保湿剤を含んでもよい。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部塗布するための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、ハード、ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。得られた溶液をついで濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀(０.００２％)、ベンズアルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈したアルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経直腸内、経膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は常法により調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。エアゾルまたは計量器付吸入器などのこのような投与に適した投与形は、常法により調製される。式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０ .１ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日に付き１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日に付き約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する患者により決定され、このような最適値は常法により決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日に付き投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。式（Ｉ）の新規化合物はさらにサイトカイン抑制または産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関しても用いられる。特に、動物における治療または予防的処置に関するサイトカインに媒介される病気としては、本明細書において治療法の項目において記載するような病気が包含されるが、特にウイルス性感染症が包含される。このようなウイルスの例は、レンチウイルス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスあるいはレトロウイルス感染症、例えばネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症が包含されるが、これに限定されない。本発明を以下の生物学的実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎず、本発明の範囲を何ら制限するものではない。生物学的実施例本発明の化合物のサイトカイン抑制効果を以下のインビトロ検定により測定した：インターロイキン−１（IL−1）ヒト末梢血単球を、Colottaら、J．Immunol、132、936（1984）の方法に従って、ボランティアドナー由来の新鮮な血液製剤、または血液銀行にあるバッフィーコートのいずれかから単離して精製する。これらの単球（１×１０⁶)を２４ウェルプレートに１ウェル当たり１−２ｘ１０⁶／ｍｌでプレートする。細胞を２時間付着させ、その後非付着性細胞を穏やかに洗浄することにより除去する。リポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に試験化合物を細胞に添加し、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。この間の最後に、培養上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化する。ついで、培養上清をSimon ら、J．Immunol.Methods、84、85（1985）の方法（IL−1の、Ａ23187イオノフォアと共同してインターロイキン２産生細胞系（EL−4）を刺激してIL−2を分泌する能力に基づく）またはLeeら、J．Immuno Therapy、６(1)、1−12（1990）の方法（ELISA アッセイ）のいずれかにより直ちにIL−1生物学的活性に関して検定する。式（Ｉ）の代表的化合物である、実施例１の化合物は、この検定において正の阻害作用を示した。腫瘍壊死因子（TNF）：ヒト末梢血単球を、Colottaら、J．Immunol、132、936（1984）の方法に従って、血液銀行にあるバッフィーコートまたは血小板フェレーシス残渣のいずれかから単離して精製する。単球を１×１０⁶細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェルマルチディッシュにプレートする。細胞を１時間付着させ、その後上清を吸引し、１％ウシ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ)を含有する新鮮な培地(１ｍｌ、RPMI−1640、Whitaker Biomedical Product s，Whitaker，ＣＡ）を添加する。細胞を１ｎＭないし１０ｍＭの用量範囲(化合物をジメチルスルホキシド／エタノール中に溶解して、培地中の最終溶媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールとなるようにする)の試験化合物の存在下または非存在下で４５分間インキュベートする。細菌性リポ多糖類 (E.coli ０５５：Ｂ５[LPS]、Sigma Chemicals Co.より入手)を添加し(１０ｍｌリン酸緩衝溶液中１００ｎｇ／ｍｌ)、培養物を１６ないし１８時間３７℃で５％CO₂インキュベーター中でインキュベートする。インキュベーション期間の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞片を除去した。ついで、上清を放射性免疫検定またはELISA検定のいずれかを用いてWO92／10190およびBeckerら、ＪImmunol、1991、147、4307により記載されているようにして、 TNF活性について試験する。 IL−1およびTNF阻害活性は、式（Ｉ）の化合物のアラキドン酸代謝阻害を媒介する性質と相関するとは考えられない。さらに強力なシクロオキシゲナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ阻害活性を有する非ステロイド系抗炎症剤によるプロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害する能力は、化合物が必ずしも非毒性量でTNFまたはIL−1産生を阻害することを意味するものではない。インビボTNFアッセイ：前記したアッセイはインビトロアッセイであるが、式（Ｉ）の化合物をさらに以下に記載するようなインビボ系にて試験することもできる：（１）Griswoldら、Drugs Under Exp．and Clinical Res．XIX(6)，243-248（ 1993）；または（２）Boehmら、Journal of Medicinal Chemistry 39，3929−3937(1996)。インターロイキン−８（IL−8)：ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC)(Cell Systems，Kirland，Wa)を１５％ウシ胎仔血清およびaFGFおよびヘパリンからなる１％CS−HBGFを補足した培地中で維持する。細胞を次にゲル化コート９６ウェルプレート中にプレート（２５０μｌ）する前に２０倍に希釈する。使用前に、培地を新しい培地（２００μｌ）と置換する。緩衝液または試験化合物（２５μｌ、１と１０μＭの間の濃度）を各ウェルに４ウェルずづ添加し、プレートを加湿インキュベーター中６時間３７℃で５％ CO₂雰囲気下でインキュベートする。インキュベーション期間の最後に上清を除去し、R＆Dシステム（Minneapolis，MN）から入手したIL−8ELISAキットを用いてIL−8濃度について試験する。すべてのデータを標準曲線に基づいて複数のサンプルの平均値（ｎｇ／ｍｌ）で示す。適当ならばＩＣ₅₀を非直線的回帰分析により得る。サイトカイン特異性結合タンパク質アッセイ放射性競合結合検定を開発し、構造活性研究のための高再現可能な一次スクリーンを得た。この検定は、サイトカイン源として新しく単離したヒト単球を用いる通常の生物検定およびこれを定量するELISA検定よりも多くの利点を提供する。アッセイがずつと簡易である以外に、該結合アッセイは生物検定の結果と高度に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なサイトカイン阻害剤結合アッセイをTHP.１細胞および放射標識化合物からの可溶性サイトソルフラクションを用いて開発した。特許出願番号USSN08／123175［Leeら、1993年９月出願、U SSN；Leeら、PCT94／10529（1994年９月16日出願）およびLeeら、Nature300、ｎ (72)、739−746（1994年12月）（その開示を出典明示によりその全体を本発明の一部とする）は、サイトカイン特異性結合タンパク質（以下、CSBPという）と相互作用し、結合する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする方法を記載している。しかし、本発明の目的では、結合タンパク質は溶液中単離形態であるかまたは固定化形態であり、あるいは遺伝子操作してファージディスプレーシステム中または融合蛋白として組み換え宿主細胞の表面上で発現させる。別法として、全細胞またはCSBPを含むサイトソルフラクションをスクリーニングプロトコルにおいて用いる。結合タンパク質の形態にかかわらず、化合物／結合タンパク質の複合体を形成するのに十分な条件下で複数の化合物を結合タンパク質と接触させ、前記複合体を形成、向上または干渉できる化合物を検出する。式（Ｉ）の代表的化合物である実施例１ないし４および６の化合物は、すべてこの結合アッセイにおいて＜５０μＭ(7)IC₅₀の正の阻害活性を示した。 CSBPキナーゼアッセイこの検定は、以下の配列：KREL VEPLTPSGEAPNQALLR（残基６６１−６８１）を有する表皮成長因子レセプター（EGFR）−由来ペプチド（Ｔ６６９）における³² Ｐの［ａ−³²Ｐ]ATPからトレオニン残基へのCSBP−触媒転移を測定するものである。［Gallagherら、「ピリジニルイミダゾールによるストレス誘発性サイトカイン産生の調整：CSPBキナーゼの阻害」、BioOrganic＆Medicinal Chemistry、1996 年出版を参考のこと)。キナーゼ反応（総体積３０ｕｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液、pH７.５；１０ｍＭＭｇＣｌ₂；１７０ｕＭＡＴＰ⁽¹⁾；１０uＭ Naオルトバナデート；０.４ｍＭＴ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現精製CSBP２を含有する[Leeら、Nature 300、ｎ(72)、739−746（1994年12月）を参照のこと]。化合物([６Ｘ]ストック⁽²⁾から５μｌ)を酵素およびペプチドとともに³²Ｐ／MgATPとの反応の開始前に２０分間氷上で予めインキュベートする。反応を３０℃で１０分間インキュベートし、１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することにより停止させる。³²Ｐ−標識ペプチドを、３０μｌ反応混合物をスポットすることによりホスホセルロース（Wattman、p81）フィルター上で分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、続いてH₂0で２回洗浄し、³²Ｐについて計数する。（１）ATPについてCSBPのＫｍを測定すると１７０ｐＭであった。したがって、化合物をATPのＫｍ値でスクリーンした。（２）化合物を通常DMSO中に溶かし、２５ｍＭ Hepes緩衝液で希釈して、DMSO の最終濃度を０.１７％にした。式（Ｉ）の代表的最終化合物である、実施例１、５、８および９の化合物は、すベてこの結合アッセイにおいて<５０ｐMのIC₅₀の正の阻害活性を示した。実施例１０の化合物はこの検定において>５０μＭのIC₅₀を示した。プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（PGHS−2）アッセイ：以下の検定は、LPS刺激ヒト単球におけるヒトPGHS−２タンパク質発現に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。方法：ヒト末梢血単球をフィコールおよびパーコール勾配による遠心分離によりバフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレート中２×１０⁶個／ウェルで接種し、１時間、１％ヒトAB血清、２０ｍＭＬ−グルタミン、ペニシリン −ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ HEPESを補足したRPMIに付着させた。化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。LPSを５０ｎｇ／ウェルで添加し(酵素発現を惹起させるため)、３７℃で一夜インキュベートした。上清を除去し、細胞を冷PBSで１回洗浄した。細胞を１００μｌの冷溶解緩衝液（５０ｍＭ Tris／HCl(pH７.５)、１５０ｍＭ NaCl、１％ NP40、０.５％デオキシコール酸ナトリウム、０.１％SDS、３００μｇ／ｍｌ DNAse、０．１％ TRIT0N Ｘ−100、１ｍＭ PMSF、１ｍＭロイペプチン、１ｍＭペプスタチン）中に溶解させた。溶解物を遠心分離（１００００ｘｇで１０分間、４℃）して、細胞片を除去し、可溶性フラクションをSDS PAGE分析（１２％ゲル）に付した。ゲル上で分離したタンパク質を電気泳動手段で２時間６０ボルトでニトロセルロース膜上に移した。膜を１時間、５％脱脂粉乳でPBS／０.１％Tween２０中で予め処理した。PBS／Tween緩衝液中で３回洗浄した後、PGHS−２に対して１：２０００希釈度のモノ特異性抗血清またはPGHs−１に対して１：１０００の希釈度の抗血清とともに１％BSAを含むPBS／Tween中１時間、連続して震盪しながらインキュベートした。膜を３回PBS／Tweenで洗浄し、つぎにウサギＩｇ(Amersham)に対して１：３０００希釈度のホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ結合ロバ抗血清とともに１％BSAを含むPBS／Tween中で１時間連続して震盪しながらインキュベートした。膜を次にPBS／Tween中３回洗浄し、ECL免疫検出システム（Amersham ）を用いて、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２の発現のレベルを検出した。結果：以下の化合物を試験し、このアッセイにおいて活性（すなわち、前記したアッセイにおいて記載したサイトカイン産生を抑制する強度と類似するランクオーダー強度でLPS誘発性PGHS−２タンパク質発現を阻害）であることが判明した：４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール６−（４−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール；およびデキサメタゾン。数種の化合物を試験し、不活性（１０μＭまで）であることが判明した：２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６,７−ジヒドロ−（５Ｈ）−ピロロ［１,２−ａ］イミダゾール；ロリプラン；フェニドンおよびNDGA。試験したこれらの化合物のうちどれも、同様の実験においてPGHS−１またはcP LA₂タンパク質レベルを阻害しないことが判明した。 TNF−α外傷性脳傷害検定この検定は、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（ＴＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるために行う。成熟スプラグードーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ.)、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８）に集中させた中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を起こすかまたは「疑似」治療 (傷害なしで麻酔および手術を施した。ｎ＝１８)。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対側性右皮質（ＲＣ）の対応する部位、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(ＬＡ) 、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬(ＬＨ)および右海馬(ＲＨ)の組織サンプルを調製した。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、TNF−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マクロファージ＝１００％)。外傷を起こさせた半球において傷害の１時間後に、TNF−αｍＲＮＡの著しい増加がＬＨ(１０４±１７％の正対照、疑似に比較してｐ＜０．０５)、ＬＣ( １０５±２１％、ｐ＜０．０５)、およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０．０１）において観察される。ＬＨ（４６±８％、ｐ＜０．０５)、ＬＣ（３０±３％、＜０．０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）においても増加したTNF− αｍＲＮＡ発現が６時間に観察され、これは傷害の２４時間後になくなる。対側性半球において、TNF−αｍＲＮＡの発現は、傷害後１時間で、ＲＨ(４６±２％、ｐ＜０．０１)、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％）において増加し、６時間で、ＲＨ（２８±１１％)、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０．０５）において増加するが、２４時間後には増加しない。疑似（傷害なしに手術）または実験を受けていない動物において、TNF−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化がいずれの半球におけるいずれの６つの脳領域においても、いずれの時点でも見られない。これらの結果は、脳傷害の後に、TNF−αｍＲＮＡの一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含む特定の脳領域で変化することを示す。TNF−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他のサイトカインの活性化星状細胞からの放出を刺激するので、TNF−αの遺伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において重要な役割を果たす。ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデルこの検定は、ラットにおいて実験的側液打法外傷を受けた脳障害（ＴＢＩ）後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−β）ｍＲＮＡの発現を特徴とする。成熟スプラグードーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ.)、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８）に中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を集中させるかまたは「疑似」治療（傷害なしで麻酔および手術を施しす）を施した。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により屠殺し、脳を除去し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、対側性右皮質(ＲＣ)における対応する領域、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(ＬＡ) 、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織IL−1βｍＲＮＡの量を、同ゲル上に負荷したIL−1β 正マクロファージＲＮＡの相対的放射能の％として表す。脳傷害の１時間後に、外傷を受けた半球において、IL−1βｍＲＮＡの著しい増加がＬＣ(２０.０±０. ７％の正対照、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０．０５)、ＬＨ（２４．５± ０．９％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（２１．５±３．１％、ｐ＜０．０５）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４．０±０．４％、ｎ＝６、ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０．０５）において高いままであった。疑似または実験を受けていない動物において、IL−1βｍＲＮＡの発現はいずれの脳領域においても見られない。これらの結果は、ＴＢＩの後に、IL −1βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において部分的に刺激されることを示す。IL−1βなどのサイトカインにおけるこれらの部分的変化は脳傷害の外傷後病理学的または再生成続発症において重要な役割を果たす。合成例本発明を以下の単に例示的であって、本発明の範囲を制限しないと考えられる実施例により記載する。特記しないかぎり、すべての温度は摂氏で示し、すべての溶媒は入手できるかぎりの高い純度で、すべての反応はアルゴン雰囲気中無水条件下で行う。特記しないかぎり、質量スペクトルは、高速原子衝撃を用いてVG Zab質量分光光度計で行った。¹H−NMR（以下「NMR」と称する）スペクトルを２５０MHzでBruker AM250またはAm400分光光度計を用いて記録した。多重度は以下のように示した: ｓ=一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒはブロードなシグナルを表す。Sat.は飽和溶液を意味し、eqは主要反応物に対する試薬のモル当量の比を示す。フラッシュクロマトグラフィーはMerck Silica gel 60（２３０−４００メッシュ）上で行う。実施例１ 5-(2-メトキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール a）2-N-メチルチオピリミジン-4-カルボキシアルデヒドジメチルアセタールピルビンアルデヒドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモル）およびN,N −ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモル）を一緒に１００℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却した。メタノール(３００ｍＬ)、チオ尿素（６９.６g）およびナトリウムメトキシド（２３１ｍＬ、MeOH中２５ｗｔ％）を前記混合物に添加し、７０℃で２時間攪拌した。冷却後、ヨードメタン（１４４ｍＬ）を滴下し、混合物を３時間室温で攪拌した。EtOAcおよびH₂Oで希釈した後、有機相を分離し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮して、褐色油状の標記化合物を得た(７５.５ｇ、収率８２％)。¹H NMR(CDCl3): 1H NMR(CDCl3): d8.17(d，1H)，6.77(d，1H)，5.15(s，1H)，3.40(s，6H)． b）2-メトキシピリミジン-4-カルボキシアルデヒドジメチルアセタール前記した実施例の生成物（5.0g，25ミリモル）をメタノール(100 mL)に溶かし、４℃に冷却し、オキソン(oxone) (9.21g)のH₂O(100 mL)中溶液を滴下した(T < 15°)。23℃に加温し、２時問攪拌し、10％水性NaOH(250 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を10％水性Na0Hで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(70％ヘキサン／EtOAc)に付し、標記化合物1.66g （36％）を得た。ESP+（質量スペクトル）m/z 185(MH⁺)。 c）2-メトキシピリミジン-4-カルボキシアルデヒド前記した実施例の生成物(0.54g、2.93ミリモル)を３ M HCl(2.17mL、6.5ミリモル)に溶かし、23℃で３日間攪拌し、４℃に冷却し、EtOAcで層状にし、固体Na₂ CO₃を添加することでわずかに塩基性とした。EtOAc（5 ｘ 40 mL）で抽出し、白色固体の標記化合物0.309g(76％)を得た。¹H NMR(CDCl₃): d9.96(s,1),8.78( d,1)，7.46(d，1)，4.10(s，3). d）1-t-ブトキシカルボニル-4-アミノピペリジン 1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-オン（Lancaster Chemより入手可能）（39.9g、0.20モル）、THF(150mL)、H₂O(300mL)およびH₂NOH HCl（55.2、0.80モル）を一緒に溶かし、Na₂C0₃（55.2g、0.53モル）を数回に分けて添加した。混合物を23℃で14時間攪拌し、大部分のTHFを真空下で蒸発させて、50％水性NaOH でpH＞10に調整し、EtOAc（5 ｘ 50 mL）で抽出し、白色泡沫体にまで濃縮した。ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、固体を真空下で乾燥させて標記化合物（40.31g）を得た。上記残渣をEtOH(無水、１Ｌ)に溶かし、ラネ−Ni(EtOHのスラリー(50mL)) を加え、混合物をH₂（50psi）で3.5時間還元した。触媒を濾去し、EtOHで洗浄して生成物を得た。濃縮し、無色油として標記化合物（全体の96％）を得、それを −20℃で静置して白色固体に固化させた。 e）4-フルオロフェニル-トリルスルホノメチルホルムアミド p-トルエンスルフィン酸ナトリウム塩(30g)のH₂O（100mL）中懸濁液に、メチルt−ブチルエーテル（50mL）を加え、つづいて濃HCl(15mL)を滴下した。５分間攪拌した後、有機相を除去し、水相をメチルt-ブチルエーテルで抽出した。その有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、略乾固するまで濃縮した。ヘキサンを加え、得られた沈殿物を収集し、p-トルエンスルフィン酸を得た(収量22g)。 p-トルエンスルフィン酸(22g、140.6ミリモル)、p-フルオロベンズアルデヒド (22mL、206ミリモル)、ホルムアミド(20mL、503ミリモル)およびショウノウスルホン酸(4g、17.3ミリモル)を合し、60℃で18時間攪拌した。得られた固体を粉砕し、MeOH（35mL）およびヘキサン(82mL)の混合物と一緒に攪拌し、ついで濾過した。その固体を再びMeOH／ヘキサン(1:3、200mL)に懸濁させ、激しく攪拌して残りのチャンクを粉砕した。濾過を行い、標記化合物(27 g、収率62％)を得た。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）d8.13(s,1H),7.71(d，2H)，7.43(dd，2H)，7.32(d，2H) ，7.08(t，2H)，6.34(d，1H)，2.45(s，3H). f）4-フルオロフェニル-トリルスルホノメチルイソシアニド DME(32mL)中の4-フルオロフェニル-トリルスルホノメチルホルムアミド（2.01 g、6.25ミリモル）を−10℃に冷却した。POCl₃(1.52mL、16.3ミリモル）を加え、つづいて内部温度を−5℃以下に維持しながらDME(3mL)中のトリエチルアミン（4.6mL、32.6ミリモル）を滴下した。混合物を１時間にわたって外界温度まで徐々に加温し、H₂O中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を飽和水性NaHCO₃で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。得られた残渣を石油エーテルでトリチュレートし、濾過して標記化合物（1.7g、収率90％）を得た。¹H NMR(CDCl₃)d7.63(d， 2H)，7.33(m，4H)，7.10(t，2H)，5.60(s，1H)，2.50(s，3H)。 g）2-メトキシピリミジン-4-カルボキシアルデヒド［1-t-ブトキシカルボニル-4 -アミノピペリジン］イミン実施例1(d)の生成物（0.308g、2.23ミリモル）および実施例1(c)の生成物（0. 468g、2.34ミリモル）をCH₂Cl₂（50mL）中に合し、23℃で16時間攪拌した。濃縮して明橙色泡沫体の標記化合物を得た。¹H NMR(CDCl₃): d8.56(d,1),8.26(s，1 )，7.57(d，1)，4.05(sおよびm，4)，3.5(m，2)，3.0(m，2)，1.75(m，4)，1.46 (s，9)。 h)5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]イミダゾール前記した実施例の生成物、DMF(5 mL)、実施例１(f)の生成物（0.708g、2.23ミリモル）およびK₂CO₃(0.308g、2.23ミリモル)を合し、２日間攪拌し、Et₂Oで希釈して濾過した。濾液を高真空下で褐色固体に濃縮した。Et₂Oおよびヘキサン（ 1：1、200mL）でトリチュレートし、黄褐色固体の標記化合物を得た。アセトン／ヘキサンから結晶化して0.505g(実施例4(c)の生成物を基礎に64％)を得た。ES P+（質量スペクトル）m/z 453(MH⁺). i）5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール前記した実施例の生成物(0.505g、1.43ミリモル)を、Arで氷冷TFAに加えた。得られた溶液を23℃に加温し、1.5時間攪拌した。TFAを真空下で除去し、残渣を EtOAcに溶かし、H₂O(2ｘ20mL)中に抽出した。合した水相をEtOAcを用いて層状とし、4℃に冷却し、10％水性NaOHを添加して塩基性とし、水相をEtOAc（4ｘ25mL）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Na₂S0₄）し、白色結晶固体にまで濃縮した。その固体をヘキサンでトリチュレートし、白色固体（165mg）を得た。該濾液を蒸発させてわずかに黄色の結晶（133mg）を得た。全収量298mg(59％)。第１に収穫した結晶の場合：融点159-160℃。実施例２ 5-(2-イソ-プロポキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール a）2-メチルチオピリミジン-4-カルボキシアルデヒド実施例1(a)の生成物(9.96g、50ミリモル)および３N HCl（42 mL、126ミリモル）を合し、48℃で16時間攪拌し、23℃に冷却し、EtOAc（200mL）と合し、固体Na₂ CO₃（12.6g、150ミリモル）を添加することで塩基性にした。水相をEtOAc（4ｘ1 50 mL）で抽出し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、残渣をCH₂Cl₂を用いてシリカパッド（約150mL）を介して濾過し、標記化合物（7.49g(97％)）を得た。¹H NMR(CDC l₃):δ9.96(s，1)，8.77(d，1)，7.44(d，1)，2.62(s，3)。 b）2-メチルチオピリミジン-4-カルボキシアルデヒド1-t-ブトキシカルボニル-4 -アミノピペリジンイミン前記した工程の生成物(4.84g、31.4ミリモル)、MgSO₄（約２ｇ）、実施例1(d) の生成物（6.51g、32.6ミリモル）およびCH₂Cl₂（100 mL）を合し、23℃で16時間攪拌した。濾過を行い、濾液を濃縮して黄色油の標記化合物を得た。¹H NMR(C DCl₃):δ8.57(d，1)，8.27(s，1)，7.58(d，1)，4.05(m，2)，3.55(m，1)，3.00 (m，2)，2.60(s，3)，1.75(m，4)，1.48(s，9)。 c)5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]イミダゾール前記した実施例の生成物および実施例1(f)の生成物(9.41g、32.6ミリモル)、D MF（64 mL）および K₂CO₃。（4.43g、32.4ミリモル）を実施例1(h)の操作に従って反応させ、生成物（9.07g）（実施例1(a)の生成物から62％)）を得た。MS ES+ m/z=470(MH⁺). d)5-(2-メチルスルフィニル-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-t -ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]イミダゾール前記した実施例の生成物(4.69g、10ミリモル)をTHFに溶かし、−10℃に冷却し、H₂O(50mL)中のオキソン(6.14g、10ミリモル)を滴下した(T<5^o)。得られた混合物を約50分間にわたって20℃に加温し、10％水性NaOH(300mL)、氷(100mL)およびE tOAc(300 mL)の激しく攪拌した混合物中に注いだ。EtOAcを取り出し、乾燥(Na₂SO₄ )し、黄色油にまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中0-2％Me OH)に付し、3.58g(74％)を得た。ESP+(質量スペクトル）m/z 486(MH⁺)。 e）5-(2-イソ-プロポキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-t- ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]イミダゾール NaH（鉱油中60％）を乾燥 THFで洗浄し、さらにTHF(5mL)を用いて層状とし、無水イソプロパノール(1.15mL )を加えた。泡立ちが静まれば、得られた溶液を23℃に再び冷却し、THF（5mL）の前記した実施例の生成物(0.58g、1.19ミリモル)を滴下した。５分後、反応物をEtOAc(約100mL)およびH₂O（50mL）と一緒に振盪し、相を分離し、EtOAcを乾燥して濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンから結晶化させ、標記化合物(335mg、 58％)を得た。MS ES+ m/z=482(MH⁺)。 f)5-(2-イソ-プロポキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール前記した実施例の生成物(325mg、0.68ミリモル)を、実施例1(i)の操作に従ってTFAと反応させた。粗生成物をEt₂O／ヘキサンから結晶化し、白色結晶106 mg（41％）を得た。融点=121 - 122℃。実施例３ 5-(2-ヒドロキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル）イミダゾール・トリフルオロアセテート a)5-(2-メチルスルホニル-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-t- ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]イミダゾール THFに溶かした実施例2(c)の生成物(9.07g、19.3ミリモル)を−10℃に冷却し、H₂ O（250mL）中のオキソン(28.5g、46.4ミリモル)を滴下した。得られた混合物を2 3℃で24時間攪拌し、氷(100 mL)およびCH₂Cl₂と合し、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、真空下で乾燥して8.27ｇ(85％)を得た。MSES+ m/ z=502(MH⁺)。 b)5-(2-ヒドロキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]イミダゾール前記実施例の生成物(141 mg、0.28ミリモル)をTHF（5mL）に溶かし、それに50 ％水性 NaOH(150uL、約1.8ミリモル)を加えた。該溶液を３日間攪拌し、沈殿物を形成させた。固体を濾去し、THFで洗浄し、真空下で乾燥して標記化合物を得た。MS ES+ m/z=440(MH⁺)。 c）5-(2-ヒドロキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール前記実施例の生成物およびTFA（3 mL）を合し、30分間攪拌し、濃縮し、残渣をEt₂Oでトリチュレートし、濾過して、白色固体をEt₂Oで洗浄し、真空下で乾燥して 114mg(実施例3(a)の生成物よりモノTFA塩90％)を得た。融点=80-110℃(分解)。実施例４ 5-(2-メトキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール a)2-クロロピリジン-4-カルボキシアルデヒド 1-t-ブトキシカルボニル-4-アミノピペリジンイミン 2-クロロピリジン-4-カルボキシアルデヒドを、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、特許文献(WPI Acc．No．88-258820/37)の記載に従って調製した。このアルデヒドを実施例1(d)の生成物と実施例1(g)の操作に従って反応させ、NMR に基づきイミン異性体の混合物であることが明らかな、黄色油の標記化合物を得た。¹H NMR(CD₃Cl):δ8.49,8.35(2d，1H),8.22,8,21(2s，1),7.57,7. 29(2s，1H)，7.45,7.12(2d，1H),2.93(m，1)，2.70(m，3)，1.64(m，3)，1.42， 1.40(2s，9)，1.17(m，2)。 b）5-(2-クロロ-4-ピリジニル）4-(4-フルオロフェニル)-1-(1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)イミダゾール実施例4(a)の生成物を、実施例１（h）の操作に従って実施例1(f)の生成物と反応させた。粗生成物をCH₂Cl₂中0−2% MeOH で溶出するシリカを介して濾過し、明黄色固体の標記化合物を得た。MS ES+ m/z =457，459(MH⁺)。 c）5-(2-メトキシ-4-ピリジニル)4-(4-フルオロフェニル)-1-(1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)イミダゾール前記した実施例の生成物(1.0g、2.19ミリモル）をMeOH（20mL）中25％NaOHMeに溶かし、１時間加熱還流し、冷却し、H₂O と合し、EtOAC（2x）で抽出した。抽出物を乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0-30％EtOAc）に付し、褐色固体として標記化合物300 mg（32％）を得た。アセトン／ヘキサンからの結晶体。MS ES+ m/z=453(MH⁺)。 d)5-(2-メトキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル) イミダゾール前記した実施例の生成物を、実施例1(i)の操作に従って反応させた。粗生成物を１：10Et₂O／ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た。融点=136 - 137℃。. 実施例５ 5-(2-イソプロポキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル）イミダゾール該生成物を、ナトリウムメトキシドおよびメタノールの代わりにナトリウムイソプロポキシドおよびイソプロパノールを用い、実施例４の操作に従って調製した。MS ES+ m/z=381 (MH⁺)。実施例６ 5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル )イミダゾール実施例2(c)の生成物を実施例1(i)の操作に従って反応させて、標記化合物を得た。融点＝= 182 - 183℃。実施例７ 5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-4- ピペリジニル]イミダゾール a)2-メチルチオピリミジン-4-カルボキシアルデヒド1-メチル-4-アミノピペリジンイミン実施例2(a)の生成物を、実施例2(b)の操作に従って1-メチル4-アミノピペリジンと反応させて標記化合物を得た。 b)5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル)-4 -ピペリジニル]イミダゾール前記の実施例の生成物を実施例1(i)の操作に従って実施例1(f)の生成物と反応させて標記化合物を得た。融点= 181 - 182℃。実施例８ 5-(2-エトキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル) イミダゾールa）5-(2-エトキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[( 1-t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]イミダゾール 2−プロパノールの代わりに無水EtOHを用いることを除いて、実施例2(e)の方法により標記化合物を調製した。ｂ）5-(2-エトキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ビペリジニル)イミダゾール前記の実施例の生成物を、実施例1(i)の操作により TFA と反応させて白色結晶の標記化合物を得た。融点= 128 - 129℃。実施例９ 1-(1-エチルカルボキシルピペリジン-4-イル)-3-(4-チオメチルフェニル)-5-[2- (チオメチル)ピリミジン-4-イル]-イミダゾール a）4-チオメチルフェニル-トリルスルホノメチルイソシアニド 4-フルオロベンズアルデヒドの代わりに4-チオメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例1(e)＆(f)の操作に従って標記化合物を調製した。 b)2-チオメチルピリミジン-4-カルボキシアルデヒド[1-エトキシカルボニル-4- アミノピペリジン]イミン 1-t-ブトキシカルボニル-4-アミノピペリジンの代わりに市販されている1-エトキシカルボニル-4-アミノピペリジンを用い、実施例2(b)の操作に従って、標記化合物を調製した。 c）1-(1-エチルカルボキシピペリジン-4-イル)-3-(4-チオメチルフェニル)-5- [2-(チオメチル)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 4-チオメチルフェニル-トリルスルホノメチルイソシアニド(9.0g、29.2ミリモル)および2-チオメチルピリミジン-4-カルボキシアルデヒド［1-エトキシカルボニル-4-アミノピペリジン］イミン(7.0g、22.1ミリモル)を実施例1(h)の操作に従って反応させた。反応終了後、DMFの大部分を高真空下で蒸発させ、残りの溶液を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(60％EtOAc／ヘキサン)に付して標記化合物(4.0g、収率 38.5％)を得た。ESP+（質量スペクトル）m/z 471 (MH+)。実施例１０ 1-(1-エチルカルボニルピペリジン-4-イル)-4-(4-メチルスルフィニルフェニル) -5-[2-メチルスルフィニル-ピリミジン-4-イル]イミダゾール前記した実施例の生成物(2g、4.26ミリモル)をTHFに溶かし、−10℃に冷却し、水(l0mL)中のOXONE（3.3g，8.52ミリモル）を滴下した(T<5^o)。得られた混合物を50分間にわたって20℃に加温し、10%水性NaOH(150 ml)、氷(100 ml)およびE tOAcの激しく攪拌した混合物中に注いだ。EtOAcを分離し、乾燥(Na₂SO₄)し、黄色固体まで濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:10)から再結晶し、標記化合物(80mg)を得た。ESP+（質量スペクトル）m/z 502(MH+)。限定されるものではないが、本明細書に記載の特許公報および特許出願を含め、すべての文献は、たとえ本明細書が十分に開示されており、個々の文献が特定して個別的にその出典明示により本明細書の一部とするとしても、出典明示により本明細書の一部とするものである。前記事項は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示するものである。本明細書に詳細に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前記事項を用いて本発明を最大限活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ 31/12 ６３１Ｈ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/454 31/445 ６１４ 31/506 31/505 ６０１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１.式：［式中、 R₁は、C_1-4アルコキシまたはC_1-4アルキルチオ基で置換され、加えてC_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、CH₂OR₁₂、アミノ、モノおよびジ−C_1-6アルキル置換アミノ、N(R₁₀)C(O)R_cまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよいN-ヘテロサイクリル環で独立して置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニル環であり； R₄は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１− イルまたはナフト−２−イルであって、その置換基は、各々、４−フェニル、４ −ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基については、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR₇R₁₇、−C(Z)OR₁₆、−(CR₁ ₀ R₂₀)_vCOR₁₂、−SR₅、−SOR₅、−OR₁₂、ハロ−置換C_1-4アルキル、C_1-4アルキル、−ZC(Z)R₁₂、−NR₁₀C(Z)R₁₆または−(CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀から、他の位置の置換については、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR₁₃R₁₄、−C(Z)OR₃、−(CR₁₀R₂₀)_m"COR₃ 、−S(O)_mR3、−OR₃、ハロ−置換C_1-4アルキル、−C_1-4アルキル、−(CR₁₀R₂₀)_m" NR₁₀C(Z)R₃、−NR₁₀S(O)_m'R₈、−NR₁₀S(O)_m'NR₇R₁₇、−ZC(Z)R₃ または−(CR₁₀R₂₀)_m"NR₁₃R₁₄から独立して選択され；ｖは０、または１または２の整数であり；ｍは０、または１または２の整数であり；ｍ’は１または２の整数であり；ｍ”は０、または１ないし５の整数であり； R₂は、置換されていてもよいヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルC_1-10アルキル基であり；Ｚ酸素または硫黄であり； R_cは水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、アリールC_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルC_1-4アルキルC_1-4アルキルであり； R₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC_1-10アルキルまたはR₈であり； R₅は水素、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニルまたはNR₇R₁₇であって、−SR₅が−SNR₇R₁₇であり、−SOR₅が−SOHである場合を除く； R₇およびR₁₇は、各々、独立して、水素またはC_1-4アルキルから選択されるか、あるいはR₇およびR₁₇はそれらが結合している窒素と一緒になつて、酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； R₈は、C_1-10アルキル、ハロ−置換C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_3-7シクロアルキル、C_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC₁ _-10 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-10アルキル、(CR₁₀R₂₀)_nOR₁₁ 、(CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₁₈、(CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₁₈、(CR₁₀R₂₀)_nNR₁₃R₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく；ｎは１ないし１０の整数であり； R₉は水素、−C(Z)R₁₁、置換されていてもよいC_1-10アルキル、S(O)₂R₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C_1-4アルキルであり； R₁₀およびR₂₀は、各々、独立して、水素またはC_1-4アルキルから選択され； R₁₁は水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC_1-10アルキル、アリール、アリールC_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC_1-10アルキルであり； R₁₂は水素またはR₁₆であり； R₁₃およびR₁₄は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいC_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C_1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはNR₉から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； R₁₅はR₁₀またはC(Z)−C_1-4アルキルであり； R₁₆はC_1-4アルキル、ハロ−置換C_1-4アルキルまたはC_3-7シクロアルキルであり； R₁₈はC_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−C_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．R₁がイソプロポキシ、エトキシ、メトキシまたはメチルチオ基で置換されている４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１記載の化合物。３．R₄が置換されていてもよいフェニルである請求項１または２記載の化合物。４．フェニルが、ハロゲン、−SR₅、−S(O)R₅、−OR₁₂、ハロ−置換C_1-4アルキルまたはC_1-4アルキルにより独立して１回またはそれ以上の回数置換されている請求項３記載の化合物。５．R₂がモルホリノプロピル、ピペリジン、N-メチルピペリジン、N-ベンジルピペリジンまたは２,２,６,６−テトラメチルピペリジンである請求項１または２記載の化合物。６． 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-イソプロポキシ-4-ピリミジニル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル) イミダゾール 5-(2-ヒドロキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル )イミダゾール 5-(2-メトキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール 5-(2-イソ-プロポキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール 5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル )イミダゾール 5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-4-ピペリジニル]イミダゾール 5-(2-エトキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル) イミダゾール1-(1-エチルカルボキシルピペリジン-4-イル)-3-(4-チオメチルフェニル)-5-[2-(チオメチル)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(1-エチルカルボニルピペリジン-4-イル)-4-(４-メチルスルフィニルフェニル )-5-[2-メチルスルフィニル-ピリミジン-4-イル]イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。７．請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。８．哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。９．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再狭窄症、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結膜炎より選択されるサイトカイン介在疾患を患っている請求項８記載の方法。１０．病態がIL−1、IL−6、IL−8またはTNFにより介在されている請求項９記載の方法。１１．サイトカイン介在病態が喘息、骨粗鬆症または関節炎である請求項１０記載の方法。１２．哺乳動物における炎症の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。１３．哺乳動物における骨粗鬆症の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。１４．哺乳動物におけるプロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンターゼ−２（PGHS−2）の合成を阻害する方法であって、その阻害を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。１５．PGHS−2の阻害を、浮腫、発熱、痛覚過敏、神経筋痛、頭痛、癌痛または関節炎痛の予防または治療的処置において用いる請求項１４記載の方法。１６．哺乳動物におけるCSBP／RK／p38キナーゼ介在疾患の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。１７．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再狭窄症、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結膜炎であるCSBP／RK／ p38キナーゼ介在疾患を患っている請求項１６記載の方法。１８．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式(II)：［式中、ｐは０または２である］で示される化合物を、式(III)：で示される化合物と、式（II）のイソニトリル基を脱プロトン化するのに十分な強さの塩基と反応させ(ここに、R₁、R₂およびR₄は請求項１における記載と同じであるか、R₁、R₂およびR₄基の前駆体であり、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基である)、その後要すれば、R₁、R₂およびR₄の前駆体をR₁、R₂およびR₄基に変換することからなる方法。１９．ｐが０である場合、反応にて塩基としてTBDを利用する請求項１８記載の方法。２０．ｐが２である場合の反応にて、塩基がアミン、炭酸塩、水素化物、またはアルキルもしくはアリールリチウム試薬である請求項１８記載の方法。２１．式（III）のイミンを式（II）との反応前に単離する請求項１８記載の方法。２２．式（III）のイミンを式（II）との反応前に系内にて形成する請求項２１記載の方法。２３．イミンを、式：R₁CHO（式中、R₁は式（Ｉ）における記載と同じ）のアルデヒドを、式：R₂NH₂（式中、R₂は式（Ｉ）における記載と同じ）の第一アミンと反応させることにより系内にて形成する請求項２２記載の方法。２４．系内でのイミンの形成が脱水条件を利用する請求項２３記載の方法。２５．溶媒が、N,N−ジメチル−ホルムアミド(DMF)、ハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(DMS0)、アルコール、ベンゼン、トルエンまたはDMEである請求項２４記載の方法。２６．アルデヒドであるR₁CHOが、式：［式中、ＸはC_1-4アルコキシまたはC_1-4アルキルチオであり、Ｘ₁は請求項１に記載の式（Ｉ）におけるR₁基上の任意の置換基の記載と同じ］で示されるピリミジンアルデヒドであり、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を得る請求項２３記載の方法。２７．アルデヒドであるR₁CHOが、式：［式中、ＸはC_1-4アルコキシまたはC_1-4アルキルチオであり、Ｘ₁は請求項１に記載の式（Ｉ）におけるR₁基上の任意の置換基の記載と同じ］で示されるピリジンアルデヒドであり、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を得る請求項２３記載の方法。２８．第一アミンR₂NH₂がピペリジン、１−ホルミル−４−ピペリジン、１− ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジン、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジン、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピルまたはピペリジニルプロピルである請求項２３記載の方法。２９． 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-イソプロポキシ-4-ピリミジニル)イミダゾール 1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル) イミダゾール 5-(2-ヒドロキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル )イミダゾール 5-(2-メトキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール 5-(2-イソープロポキシ-4-ピリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル)イミダゾール 5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル )イミダゾール 5-(2-メチルチオ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-4-ピペリジニル]イミダゾール 5-(2-エトキシ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル) イミダゾール1-(1-エチルカルボキシルピペリジン-4-イル)-3-(4-チオメチルフェニル)-5-[2-(チオメチル)ピリミジン-4-イル]イミダゾール 1-(1-エチルカルボニルピペリジン-4-イル)-4-(4-メチルスルフィニルフェニル) -5-[2-メチルスルフィニル−ピリミジン-4-イル]イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請求項１８記載の化合物。