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KR19990064280A - 인 함유 화합물의 산화방법 - Google Patents

인 함유 화합물의 산화방법 Download PDF

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KR19990064280A
KR19990064280A KR1019980702773A KR19980702773A KR19990064280A KR 19990064280 A KR19990064280 A KR 19990064280A KR 1019980702773 A KR1019980702773 A KR 1019980702773A KR 19980702773 A KR19980702773 A KR 19980702773A KR 19990064280 A KR19990064280 A KR 19990064280A
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KR
South Korea
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compound
formula
oxide
alkyl
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Withdrawn
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KR1019980702773A
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Inventor
마이클 존 드라이버
쥬디스 엘리자베스 브라우니
Original Assignee
존 바드웰
바이오컴페터블즈 리미티드
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Publication date
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Priority claimed from GBGB9521234.6A external-priority patent/GB9521234D0/en
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Abstract

에틸렌성 불포화 알콜의 잔여물로 이루어진 포스파이트 트리에스테르 화합물은 산화되어 이에 상응하는 포스페이트 트리에스테르를 형성한다. 이 생성물은 후속 단계에서 반응하여 쯔비터이온 화합물, 예를들면 포스포릴 클로린 유도체를 형성할 수 있다. 특히 상기 공정의 바람직한 구현예로서, 산화제는 3차 산화 아민이고, 출발 물질인 포스파이트 트리에스터는 산화반응의 아민 부산물과 반응하여 고리를 열 수 있는 고리형 화합물이다.

Description

인 함유 화합물의 산화방법
본 발명의 방법은 3차 산화 아민을 산화제로 사용하고, 3차 아민 부산물은 반응물질로서 보호기를 제거하거나 또는 할로겐 원자를 치환하는 것과 같은 후속 단계에서 사용된다.
이에 상응하는 포스포러스 V 화합물을 생성하기 위해 포스파이트 에스테르 화합물을 산화시키는 여러 가지 합성 방법이 존재한다. 예를들면, 출발물질로서 포스포러스 트리클로라이드와 함께 출발한 여러 가지 합성 방법은 다단계 방법으로 포스파이트 에스테르 중간 생성물을 통해서 포스페이트 에스테르 생성물을 형성한다. 이와 같은 방법은 인지질 유도체, 글리코지질 유도체 및 핵산의 합성에 사용된다. 1,3,2-디옥사포스포레인 및 1,3,2-디옥사포스포리네인과 같은 씨클릭 디에스테르를 산화시켜 이에 상응하는 2-옥소 유도체를 형성할 수 있다. 에드먼드슨 외 기타는 Chem. and Ind(1996)의 1828 내지 1829에서, 특히 포스포레인을 위해 효과적인 산화제로서 벤젠중의 분자 산소의 사용을 기재하고 있다. 또한, 디니트로젠 테트록사이드가 산화제로서 사용되어 왔다.
핵산 합성에서, 일반적으로 포스파이트 트리에스테르는 피리딘 또는 2,6-루티딘 존재하에 수성 요오드를 사용하여 산화시켜 이에 상응하는 포스페이트 트리에스테르를 형성한다. 요오드는 비수성계에서 사용될 수 없으므로 물에 반응하는 치환체를 갖는 포스포러스Ⅲ화합물을 산화시키는데 유용하지 않다. 예를들면, 인용된 에드먼드슨의 저서에 기재된 바와 같은 포스포레인 또는 포스포리네인 화합물을 산화시키는데 유용하지 않다.
다른 산화제들은 핵산중의 포스파이트 에스테르 화합물을 산화하는 용도로서 기재되어 왔고, 이들중 일부는 비수성 용매계에서 사용될 수 있다. 핵산 합성에 사용되는 비수성 산화제의 예는 자유 라디칼 생성원(generator) 존재하에 트리메틸실릴 트리플레이트, m-클로로퍼벤조산, 디메틸 설폭사이드, 트리메틸아민 N-옥사이드, 피리딘-N-옥사이드, N-메틸모르폴린-N-옥사이드, 요오드벤젠 디아세테이트, 테트라-n-부틸암모늄 페리오데이트 및 산소 존재하에서 디니트로젠 테트록사이드, 3차-부틸 히드로퍼옥사이드, 디3차-부틸 히드로퍼옥사이드, 큐멘 히드로퍼옥사이드, 과산화수소, 비스-(트리메틸실릴)퍼옥사이드를 포함한다. 그러나 수성 요오드는 계속해서 뉴클레오타이트 포스파이트 트리에스테르의 산화용의 선택 시약이 된다.
Noyori and colleagues in Tet. Lett(1986) 27(35), 4191-94,(Hayakawa 외 기타)에는 아민 산화 화합물, 트리메틸아민 N-옥사이드, N-메틸모르폴린-N-옥사이드 및 피리딘-N-옥사이드를 포함한 여러 가지 포스파이트 트리에스테르의 비수성 산화방법이 기재되어 있다. 첫 번째 및 세 번째에 언급된 아민 산화물에 따른 수율은 긴 방응 시간후에 조차도 매우 낮다. 두 번째 언급된 화합물에 따른 수율은 이상적이다. 아민 산화물이 높은 포스페이트 수율을 주는 산화제로서 사용된 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
Bull.Soc.Chim.Fr.(1974) issue 3-4, 677-680 에서 Branlt와 Chabrier는 포스포릴 클로린 유도체를 형성하기 위한 씨클릭 포스파이트 트리에스테르의 산화 및 뒤이어 동시에 일어나는 이에 상응하는 포스페이트 트리에스테르의 고리 열림 및 아민화를 기재하고 있다. 포스파이트 트리에스테르는 에톡시, O-아세틸페녹시, 페녹시 및 메톡시 중에서 선택된 3가 알콕시기로 선택적으로 치환된 캐틸렌 글리콜라 또는 1,3-프로판디올의 디에스테르이다. 산화제는 트리메틸아민옥사이드이다. C.R. Acad.Sci.Paris. Ser C(CHDCAQ) (1973), 276(13), 1135-7, Chabrier and Branlt에는 3차 산화 아민을 사용한 여러 가지 모노 메톡시 씨클릭 포스파이트 트리에스테르의 산화가 추가로 기재되어 있다.
본 발명은 포스파이트 트리에스테르 화합물을 산화시켜 이에 상응하는 포스페이트 트리에스테르 유도체, 즉 포스포러스 V 화합물을 형성하는 방법에 관한 것이다.
포스포트리에스테르 화합물을 형성하기 위한 본 발명에 따른 신규한 방법에서:
다음 화학식(I)의 포스파이트 트리에스테르는 용액중에서 산화제에 의해 산화되어 이에 상응하는 다음 화학식(Ⅱ)의 포스페이트 트리에스테르를 형성한다.
윗 식에서,
R7 은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 옥소알킬렌 또는 올리고-옥사알킬렌 사슬이고,
B 는 다음 중에서 선택된 에틸렌성 불포화 중합성 기이고,
및
윗 식에서,
R 은 수소 또는 C1~C4알킬기이고;
A 는 -O- 또는 -NR8- 이고, 여기서, R8은 수소 또는 C1~C4알킬기이고; 및
K 는 -(CH2)POC(O)-, -(CH2)PC(O)O-, -(CH2)POC(O)O-, -(CH2)PNR9-, -(CH2)POC(O)NR9-, -(CH2)PNR9C(O)NR9- (여기서, R9은 동일하거나 다름), -(CH2)PO-, -(CH2)PSO3- 기 또는 원자가 결합, P 는 1 내지 12, R9는 수소 또는 C1~C4알킬기; 및
R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각은 C1~C40직쇄 또는 분지쇄 알킬기, -알케닐기 및 -알키닐기 중에서 선택되고, 이들중 하나는 치환되지 않거나 아릴기, 히드록실기, 할로겐 원자, 아민기(모노-, 디- 또는 트리-알킬이 치환된 아민 포함), 설포늄, 티올, 카르복실산 또는 포스포늄기로 치환된 것이고, 또는
R4및 R5는 이들이 부착된 산소 원자 및 인 원자와 함께 5 내지 15 각형 헤테로고리를 형성할 수 있고, 임의로 고리 탄소 원자 및/또는 고리 질소 원자(만일 있다면)에 추가로 헤테로 원자 및/또는 치환체를 함유할 수 있다.
(Ⅱ)
윗 식에서, BR7, R4및 R5는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
비록 포스파이트 트리에스테르를 산화시키기 위해 종래 기술에서 사용되어 왔고 상기 종래 기술 논의에서 언급된 바와 같은 통상의 산화제를 사용하는 것이 가능할 수 있지만, 이들 중 일부는 B 에서 에틸렌성 결합을 공격한다는 것이 발견되었다. 따라서, 바람직한 면에서, 산화제는 3차 산화 아민 Z→O 이되, 여기서 이에 상응하는 3차 아민 Z 는 부산물로서 생성된다. 이것은 화학식(Ⅱ)의 화합물과 상기 3차 아민이 후속 단계로 함께 반응하여 다음 화학식(Ⅲ)의 화합물을 생성하도록 한다.
(Ⅲ)
윗 식에서, R7은 상기 화학식(I)에 정의된 바와 같고, Y 는 -O-또는 OH 이고, R6은 R4이거나 또는, 여기서 R5와 R4는 이들이 부착된 산소 원자 및 인 원자와 함께 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물에서 헤테로고리를 형성하고,
Y 는 상기 화합물(Ⅲ)에서 -O-또는 OH 이고, 상기에서 Y 가 OR5인 경우에 R6이 R4가 아니라면+ZR5R4- 기이고, 여기서 R4R5는 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물에서 정의한 것과 같은 기를 나타내고, Z 는 3차 산화 아민에서 정의된 바와 같다.
본 방법의 이런 면에서, 포스파이트 트리에스테르를 위한 산화제로서 사용되는 3차 산화 아민은 임의의 적합한 3차 산화 아민일 수 있다. 적합한 아민 산화물의 예는 트리알킬아민 산화물이고, 여기서 알킬기는 예를들면 트리메틸아민-N-옥사이드와 같은 각각의 저급 알킬이거나, 예를들면 피리딘 고리와 같은 불포화된 헤테로고리, 또는 N-저급 알킬 모르폴린 고리와 같은 포화된 고리 계통에 기초한 헤테로고리 아민일 수 있다. 따라서 3차 산화 아민은 피리딘-N-옥사이드 또는 N-메틸모르폴린-N-옥사이드일 수 있다. 바람직하게 3차 산화 아민은 트리메틸아민-N-옥사이드이다.
본 발명의 바람직한 구현예 중 두 단계의 방법은 제자리에서 즉시 생성된 산화된 중간화합물이 추가 단계에서 산화 반응의 부산물과 추가로 반응하도록 한다. 추가 단계는 염기 촉매화된 탈보호 단계일 수 있고, 여기서 보호기 R5는 포스페이트로부터 제거된다. 다른 방법으로 반응은 이에 상응하는 4차 암모늄 화합물을 생성하기 위한, 예를들면 할로-치환된 알킬기 R4의 아민화 반응일 수 있다. 추가의 실시예에서, 3차 아민은 R4와 R5가 서로 결합하여 이들이 부착되어 있는 산소 원자 및 인 원자와 헤테로고리를 형성하는 동시적인 탈보호 반응 및 아민화 반응에 사용되고, 여기서 R6가 4차 암모늄기(예를들면, R4R5Z+기)을 함유하는 고리 열린 포스페이트 디에스테르를 형성한다.
이와 같은 후속 단계중 어느 것에서라도, 추가의 3차 아민 반응물질을 포함하는 것이 바람직할 수 있고, 이것은 일반적으로 3차 아민 부산물과 동일하다. 또한 추가의 용매를 추가하거나 및/또는 첫 번째 단계로부터 용매의 일부 또는 전부를 제거하는 것이 바람직 할 수 있다. 바람직하게, 그러나 첫 번째 단계 후에는 제거될 용매가 없다.
R4는 바람직하게 치환되지 않은 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고, 또는 R5와 함께 5 내지 7각형 고리를 형성한다.
본 발명에 있어서, R5는 바람직하게 C1~C6알킬기 또는 아릴기이고, 바람직하게 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 설포닐기, 및 아릴(헤테로아릴 포함)기와 같은 하나 또는 그 이상의 withdrawing 전자 끄는 기로 치환된다. R5에서 치환체는 입체 장애(예를들면, 알킬기에 1,1-디알킬 치환체)를 추가로 제공할 수 있다. 비록 R5가 메틸기를 나타낼 수 있더라도, 바람직하게 아릴기, 시아노기 또는 비닐기와 같은 전자 끌개 치환체를 갖는 저급 알킬기를 나타낸다. 바람직하게 R5는 알릴, 벤질, 페닐, 페닐설포에틸, 메틸-설포에틸, 파라-니트로페닐에틸, 2,2,2-트리할로에틸 (특히, 트리클로로- 및 트리브로모-에틸), 2,2,2-트리할로-1,1-디알킬에틸(특히, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸), 2'- 및 4'-피리딜에틸,m-메틸벤질,p-또는m-할로벤질,m,p-디클로로벤질, 펜타할로페닐(특히, 펜타플루오로- 및 펜타클로로-페닐), 2,6-디메틸페닐 및 2,4-디니트로페닐 및, 가장 바람직하게 베타-시아노 에틸이다. 본 발명의 또다른 바람직한 면에서 R5는 R4에 연결되어 에틸렌 또는 고급 폴리(메틸렌)기를 형성한다.
R4는 바람직하게 치환되지 않은 저급 알킬(C1~C6알킬) 또는 할로겐 치환된 저급 알킬이다. 다른 방법으로 R4및 R5는 함께 (CH2)2-6, 바람직하게 (CH2)2이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물에서 B 는 바람직하게 화학식 CH2=C(R)-CO-A- 이다. 바람직하게 R 은 수소 또는 메틸, 바람직하게 메틸이다. A 는 -NR8- 일 수 있지만, 바람직하게 -O- 이다. R7은 바람직하게 (CH2)2-6, 바람직하게 CH2-CH2이다.
산화 단계의 적합한 용매는 저급 카르복시산의 니트릴 유도체, 특히 아세토니트릴, 및 디메틸 포름아미드와 디메틸 아세트아미드와 같은 다른 아프로틱 용매를 포함한다. 아세토니트릴의 사용(여기서 산화제는 3차 산화 아민)이 뛰어난 수율을 제공하고, 이런 용매가 나쁜 결과를 준다는 Hayakawa 기타 등(인용 저서)에 의한 관찰의 관점에서 특히 놀랄만한 낮은 수준의 부산물 형성을 제공한다는 것이 밝혀졌다.
산화 단계에 뒤따르는 과정의 단계를 위한 적합한 용매는 아세토니트릴 뿐만아니라 아세토니트릴과 디클로로메탄의 혼합물, 메탄올/클로로포름 혼합물 또는 균일한 수성 저급 알콜 혼합물이다.
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 설명한다.
실시예 3 내지 5는 본 방법의 첫 번째 단계에서 3차 산화 아민 이외의 산화제의 사용을 나타낸다. 이들은 산화 아민을 사용한 본 발명의 바람직한 구현예의 산화 단계의 속도 및 그 수율이 통상적으로 사용되는 비수성 산화제, 메타-클로로퍼벤조산, 디니트로젠 테트록사이드 및 3차 부틸 히드로퍼옥사이드를 사용한 것에 필적함을 나타낸다. 또한 이 결과는 본 발명의 바람직한 구현예에서 산화 아민 산화제의 사용이 그후의 반응 단계를 용이하게 하고 반응 중간화합물을 단리할 필요성을 배재한다는 것을 보여준다.
실시예 1
2-(메타크릴로일옥시에틸)-2'-트리메틸암모늄에틸)포스페이트, 분자 내염의 대규모 제조
1.1 N,N-디이소프로필아미노에틸렌 포스파이트
디이소프로필아민(463g, 4518mmol)을 질소하 -10℃에서 무수 에테르(4000ml)중의 2-클로로-1,3,2-디옥사포르포레인(증류한 것, 115.8g, 915mmol)의 교반 용액에 한시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 되게 하고, 16시간 동안 교반시키고, 걸러서 디이소프로필암모늄 클로라이드를 제거하고, 거른상을 에테르(400ml)로 세척하였다. 거른액 및 세척액을ca500ml 로 증발시키고, 그 혼합물을 다시 거르고, 거른상을 에테르(1400ml)로 세척하였다. 용매를 제거하여 소결 깔대기를 통해 거른 유동액을 얻고, 분별적으로 증류(40℃, 0.1 mbar)시켜 순수한 N,N-디이소프로필아미노에틸렌 포스파이트(104.2g, 545mmol, 60 ％ 수율)를 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ= 1.17(d), 3.46(m), 3.89(m), 4.14(m)
1.2 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-1,3,2-디옥사포스포레인
4,5-디클로로이미다졸(70g, 511mmol)과 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(68.0 g, 523mmol)의 혼합물을 탈수 아세토니트릴(500ml)에 용해시켰다. 탈수 아세토니트릴(100ml) 중의 N,N-디이소프로필아미노에틸렌 포스파이트(100g, 523mmol)를 한시간 이상 질소 분위기하 실온에서 적가하고, 이어서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 빽빽히 채운 상을 통과시켜 거르고 그 패드(pad)를 아세토니트릴(200ml)로 세척하여 즉시 사용될 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-1,3,2-디옥사포스포래인을 얻었다.
1.3 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포래인
아세토니트릴(800ml)중의 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-1,3,2-디옥사포스포래인 용액을 -10℃로 냉각시키고, 아세토니트릴(200ml) 중의 무수 트리메틸아민-N-옥사이드(35.4g, 471mmol) 용액을 질소하에서 90분 이상 적가하였다. 혼합물을 실온까지 데우도록 하고 용매를ca800ml 로 증발시켜 즉시 사용될 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포래인을 얻었다. 샘플을1H-nmr 에 의해 분석하였다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ = 1.97(s), 4.43(m), 5.66(s), 6.21(s)
생성물의 Tlc 는 생성물이 외관상 부산물이 거의 없이 깨끗함을 나타내었다.
1.4 2-[(메타크릴로일옥시에틸)-2'-트리메틸암모늄에틸]포스페이트, 분자 내염
2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포래인 용액을 트리메틸아민(49.9g, 845mmol)으로 탈수 아세토니트릴(200ml)중에서 처리하고 50℃에서 16시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 과량의 트리메틸아민 중 약간을 감압하에 제거하였다. 용액을 80℃로 데우고, 셀라이트상을 통해 질소하에서 걸렀다. 냉각시킨 후에 전체 아세토니트릴 300ml를 감압하에 제거하고, 고체를 결정화시킨 후에 단리시켜 2-히드록시에틸 메타크릴레이트로부터 순수한 2-[(메타크릴로일옥시에틸)-2'-트리메틸암모늄에틸]포스페이트, 분자내염을 35.0g, 119mmol, 23％ 수율로 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (D2O) δ = 1.94(s), 3.21(s), 3.66(m), 4.17(m), 4.31(m), 4.39(s), 5.76(s), 6.19(s)
13C-nmr, 50.1 MHz, (D2O) δ = 20.2, 56.8, 62.3, 66.7, 67.3, 68.8, 129.9, 138.7, 172.4
실시예 2
2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-1,3,2-디옥사포스포래인
4,5-디클로로이미다졸(7.16g, 52.3mmol)과 2-히드록시에틸메타크릴레이트(6.8g, 52.3mmol)의 혼합물을 탈수 아세토니트릴(100ml)중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필아미노에틸렌 포스파이트(10g, 52.3mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하고 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트로 빽빽히 채운 상을 통해 거르고 패드를 아세토니트릴(ca20ml)로 세척하여 즉시 사용될 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-1,3,2-디옥사포스포래인 용액을 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ= 1.96(s), 4.01(m), 4.25(m), 5.62(s), 6.20(s)
2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포래인
아세토니트릴(25ml)중 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-1,3,2-디옥사포스포래인 용액을 0℃로 냉각시키고 아세토니트릴(10ml)중 트리메틸아민-N-옥사이드(3.54g, 47.1mmol)를 질소하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 데우도록 하여 즉시 사용될 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포래인 용액을 얻었다. 샘플을1H-nmr로 분석하였다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ= 1.96(s), 4.43(m), 5.63(s), 6.21(s)
생성물의 Tlc 는 생성물이 두드러진 부산물 없이 깨끗함을 나타내었다.
2-[(메타크릴롤옥시에틸]-2'-트리메틸암모늄에틸]포스페이트, 분자내염
2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포래인 용액을 트리메틸아민(4.64 g, 78.0mmol)으로 탈수 아세토니트릴(20ml)중에서 처리하고 50℃ 에서 48시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 그 부피의 약 반정도로 증발시켰다. 혼합물을 -20℃로 16시간 동안 냉각시켰다. 혼합물을 거름 종이를 통해 질소하에서 걸러서 아세토니트릴(13ml)로 세척하였다. 고체를 결정화시킨후에 단리시켜 2-히드록시에틸 메타크릴레이트로부터 순수한 2-[(메타크릴로일옥시에틸)- 2'-트리메틸-암모늄에틸]포스페이트, 분자내염을 4.16g, 14.1mmol, 27％ 수율로 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (D2O) δ = 1.94(s), 3.21(s), 3.67(m), 4.17(m), 4.30(m), 4.39(m), 5.75(s), 6.19(s).
물질의 두 번째 수확을 결정화시키고, 이것을 실리카(150g)에 메탄올을 용리액으로 하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-히드록시에틸 메타크릴레이트로부터 순수한 물질을 3.87g, 13.0mmol, 25％ 수율로 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (D2O) δ = 1.93(s), 3.19(s), 3.64(m), 4.14(m), 4.29(m), 4.39(m), 5.74(s), 6.19(s).
총 수율(2-히드록시에틸메타크릴레이트에 기초함)은 52％였다.
실시예 3
메타클로로퍼벤조익 애시드 옥시단트를 사용한 2-[(메타크릴로일옥시에틸)-2'-트리메틸암모늄에틸]포스페이트, 분자내염
2-히드록시에틸메타크릴레이트(0.43g, 3.32mmol)와 4,5-디클로로이미다졸(0.45g, 3.32mmol)을 탈수 아세토니트릴(10ml)중에서 4A 분자체(1g)의 존재하에 교반시켰다. 비스(디이소프로필아미노)-시아노에틸포스핀(1g, 3.32mmol)을 실온에서 4시간 동안 질소하에서 상기 교반시킨 혼합물에 첨가하여 미가공의 모노포스포르아미다이트를 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ= 1.18(d), 1.94(s), 2.62(t), 3.60(m), 3.84(m), 4.30(t), 5.60(s), 6.14(s)
브로모에탄올(재증류, 0.41g, 3.32mmol), 4,5-디클로로이미다졸(0.45g, 3.32 mmol) 및 4A 분자체(1g)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 브로모에탄올(재증류, 0.05g, 0.40mmol)의 추가량을 첨가하고 혼합물을 40℃에서 4시간동안 교반시켰다. 셀라이트와 0.2㎛ 유리섬유 필터를 통해 거른후에 용매를 제거하여 미가공의 트리포스파이트를 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ= 1.43(d), 1.94(s), 2,68(t), 3.50(t), 4.11(m), 4.34(t), 5.62(s), 6.17(s)
미가공의 트리포스파이트를 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고 메타-클로로퍼벤조익 애시드(0.57g, 3.32mmol)로 처리하고 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 용액을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트( 4×ca20ml)로 추출하였다. 결합된 수성 층을 초기 유기 분류물로 모은 디클로로메탄(ca40ml)으로 역추출하고 포화된 수성 소듐 바이카보네이트( 2×ca20ml)로 재추출하였다. 혼합물을 황산 마그네슘으로 탈수시키고 증발시켜 2-히드록시에틸 메타크릴레이트로부터 미가공의 트리포스페이트를 1.18g, 3.19mmol, 96％ 수율로 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ= 2.00(s), 2.80(t), 3.54(t), 4.37(m), 5.65(s), 6.19(s)
생성물의 Tlc 는 두드러진 부산물을 보여주었고, 이것은 산화제가 그 속에서 에틸렌성 불포화기를 공격하는 부산물 때문으로 여겨졌다. 따라서 생성물은 산화 아민 산화제를 사용한 경우보다 깨끗하지 않았다.
미가공의 트리포스페이트(1.18g, 3.19mmol)을 탈수 아세토니트릴(ca30ml)중에 용해시키고 밀봉된 용기에서 트리메틸아민(1.57g, 26.5mmol)으로 처리하고 75℃로 48시간 동안 가열하였다. 4A 분자체(1.5g)를 혼합물에 첨가하고 셀라이트와 0.2㎛ 유리 섬유 필터를 통해 거르기 전에 추가로 2시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 (ca20g) 위에서 메탄올로 용리하여 정제시켰다. 생성물을 함유한 분류물을 결합시키고 건조할때까지 증발시켜 순수한 2-[(메타크릴로일옥시에틸)-2'-트리메틸암모늄에틸]포스페이트, 분자내염을 0.29g, 0.97mmol, 30% 수율로 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (D2O) δ = 1.96(s), 3.23(s), 3.67(m), 4.17(m), 4.31(m), 4.40(m), 5.76(s), 6.20(s).
2-히드록시에틸메타크릴레이트로부터 2-[(메타크릴로일옥시에틸)-2'-트리메틸암모늄에틸]포스페이트, 분자 내염의 최종 수율은 29%였다.
실시예 4
디니트로젠테트록사이드 산화제를 사용한 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포레인
디니트로젠 테트록사이드를 MS Anson 및 C McGuigan 방법(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 715)을 사용하여 정제하였다. 탈수 디클로로메탄(12 ml)중의 디니트로젠 테트록사이드 용액(0.175g, 1.92mmol)을 탈수 디클로로메탄중에 -60℃에서 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-1,3,2-디옥사포스포레인(실시예 1.2 에서와 같이 제조)(1.69g, 7.68mmol)에 적가하였다. 5분 동안 방치한 후에 혼합물을 실온으로 데우도록 하고 용매를 증발시켜 즉시 사용될 (실시예 1.4 에 이에 상응하는 단계의 실시예용) 미가공의 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포레인(1.86g, 7.8mmol)을 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ= 1.97(s), 4.44(m), 5.63(s), 6.21(s)
생성물의 Tlc 는 실시예 1과 2보다 덜 깨끗함을 나타낸다.
실시예 5
t-부틸 히드로퍼옥사이드 산화제를 사용한 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포레인
탈수 디클로로메탄(15ml)중의 데칸(5.5M, 1.40ml, 7.68mmol)중의 tert-부틸히드로퍼옥사이드 용액을 0℃에서 탈수 디클롤로메탄(15ml)중의 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-1,3,2-디옥사포스포레인(1.69g, 7.68mmol)용액(실시예 7.2 에서 제조)에 적가하였다. 5분간 방치한 후 혼합물을 실온으로 데우도록 하고 용매를 증발시키고 잔여물을 진공하에서 탈수시켜 일반적으로 즉시 사용될 (예를들면 실시예 1.4에 이에 상응하는 단계용) 미가공의 2-[(메타크릴로일)에틸옥시]-2-옥소-1,3,2-디옥사포스포레인을 얻었다.
1H-nmr, 200 MHz, (CDCl3) δ= 1.97(s), 4.46(m), 5.63(s), 6.21(s)
생성물의 Tlc 는 실시예 1과 2보다 덜 깨끗함을 나타낸다.
실시예 6
2-(메타크릴로일옥시에틸)-2'-(트리메틸암모늄에틸)포스페이트 분자 내염
2,6-디메틸피리딘(4.0g, 0.04M)을 20분에 걸쳐 첨가하면서 아세토니트릴 중의 2-클로로-1,3,2-디옥사포스포래인(4.9g, 0.04M) 용액을 질소분위기 하에서 -10℃로 냉각시켰다. 혼합물을 추가로 20분 동안 -10℃에서 교반시켰다. 아세토니트릴(8ml)중의 2-히드록시에틸 메타아크릴레이트(4.4g, 0.033M)용액을 -10℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 데우도록 하고 걸러냈다. 거른액을 -10℃로 냉각시키고 아세토니트릴(25ml)중 트리메틸아민 N-옥사이드(2.4g, 0.32 M) 용액으로 처리하였다. 아세토니트릴(10ml)중 트리메틸아민(3.3g)용액을 첨가하였다. 혼합물을 닫힌계에서 45℃로 16시간 동안 가열하여 반응 혼합물을 농축시키고 0℃에서 결정화시킴으로써 단리시킨 목적한 생성물을 얻었다.
Tlc 는 생성물이 깨끗하지만 미량의 부산물에 의해 오염되었음을 보여준다.
1H-nmr, 200 MHz, (D2O) δ = 1.94(s), 3.21(s), 3.66(m), 4.17(m), 4.31(m), 4.39(m), 5.76(s), 6.19(s).
13C-nmr, 50.1 MHz, (D2O) δ = 20.2, 56.8, 62.3, 66.7, 67.3, 68.8, 129.9, 138.7, 172.4

Claims (13)

  1. 다음 화학식(I)의 포스파이트 트리에스테르가 용액중에서 산화제에 의해 산화되어 이에 상응하는 다음 화학식(Ⅱ)의 포스페이트 트리에스테르를 형성하는 것으로 이루어진 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
    (Ⅰ)
    윗 식에서,
    R7은 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 옥소알킬렌 또는 올리고-옥사알킬렌 사슬이고,
    B 는 다음 중에서 선택된 에틸렌성 불포화 중합성기 이고,
    및
    윗식에서,
    R 은 수소 또는 C1~C4알킬기이고;
    A 는 -O- 또는 -NR8- 이고, 여기서, R8은 수소 또는 C1~C4알킬기이고; 및
    K 는 -(CH2)POC(O)-, -(CH2)PC(O)O-, -(CH2)POC(O)O-, -(CH2)PNR9-, -(CH2)POC(O)NR9-, -(CH2)PNR9C(O)NR9- (여기서, R9은 동일하거나 다름), -(CH2)PO-, -(CH2)PSO3- 또는 원자가 결합이고, P 는 1 내지 12 이며, R9는 수소 또는 C1~C4알킬기; 및
    R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각은 C1~C40직쇄 또는 분지쇄 알킬기, -알케닐기 및 -알키닐기 중에서 선택된 것이고, 이들중 하나는 치환되지 않거나 아릴기, 히드록실기, 할로겐 원자, 아민기(모노-, 디- 또는 트리-알킬이 치환된 아민 포함), 설포늄, 티올, 카르복실산 또는 포스포늄기로 치환된 것이고, 또는 R4및 R5은 이들이 부착된 산소 원자 및 인 원자와 함께 5 내지 15 각형 헤테로고리를 형성할 수 있고, 임의로 고리 탄소 원자 및/또는 고리 질소 원자(만일 있다면)에 추가로 헤테로 원자 및/또는 치환체를 함유할 수 있다.
    (Ⅱ)
    윗 식에서, R7,B, R4및 R5는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 산화제는 3차 산화 아민 Z→O 되, 여기서 이에 상으하는 3차 아민 Z는 부산물로서 생성되는 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물과 상기 3차 아민 부산물은 후속 단계에서 함께 반응시켜 다음 화학식(Ⅲ)의 화합물을 생성하는 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
    (Ⅲ)
    윗 식에서, B 와 R7은 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물에서와 동일한 기이고, Y 는 -O-또는 OH 또는 OR5(여기서, R5는 청구항 1에 정의된 바와 같다.)이고, R6는 R4이거나 또는, 여기서 R5와 R4는 이들이 부착된 산소 원자 및 인 원자와 함께 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물에서 헤테로고리를 형성하고,
    Y 는 상기 화합물 Ⅲ에서 -O-또는 OH 이고, 상기에서 Y 가 OR5인 경우에 R6이 R4가 아니라면+ZR5R4- 기이고, 여기서 R4R5는 상기 화학식(Ⅱ)의 화합물에서 정의한 것과 같은 기를 나타내고, Z 는 3차 산화 아민에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 후속 단계는 보호기 OR5가 O-또는 OH(즉, Y는 O-또는 OH)로 교체되는 염기-촉매화된 탈보호 단계로 이루어지는 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  5. 제 3항 또는 4항에 있어서, 상기 후속 단계는 R4가 할로-알킬기인 상기 화합물(Ⅱ)가 할로겐 원자를 암모늄기로 치환되게 반응을 하는 아민화 반응으로 이루어지는 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서, R4와 R5는 서로 결합하여 이들에 부착되어 있는 산소 원자 및 인 원자와 헤테로고리를 형성하고, 상기 후속 단계는 고리 열림과 R6이 R4R5Z+기인 상기 화합물(Ⅲ)을 제조하는 아민화 반응을 동시에 하는 것을 특징으로 하는 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  7. 제 3항 내지 6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 산화 단계 및 상기 후속 단계를 위한 용매는 동일하되, 바람직하게 아세토니트릴인 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  8. 제 2항 내지 7항 중 어느 하나의 항에 있어서, Z→O 은 트리알킬아민 옥사이드, 바람직하게, 각 알킬기는 저급 알킬 또는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클 아민 옥사이드, 바람직하게 피리딘-N-옥사이드 또는 N-저급 알킬 모르폴린-N-옥사이드, 가장 바람직하게 트리메틸아민-N-옥사이드인 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  9. 제 1항 내지 8항중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 C1~C6알킬기 또는 아릴기 이고, 바람직하게 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 설포닐기, 및 아릴(헤테로아릴 포함)기와 같은 하나 또는 그 이상의 withdrawing 전자 끄는 기로 치환된 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서, R5는 알릴, 벤질, 페닐, 페닐설포에틸, 메틸-설포에틸, 파라-니트로페닐에틸, 2,2,2-트리할로에틸(특히,트리클로로- 및 트리브로모-에틸), 2,2,2-트리할로-1,1-디알킬에틸(특히, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸), 2'- 및 4'-피리딜에틸,m-메틸벤질,p-또는m-할로벤질,m,p-디클로로벤질, 펜타할로페닐(특히, 펜타플루오로- 및 펜타클로로-페닐), 2,6-디메틸페닐 및 2,4-디니트로페닐 및, 가장 바람직하게 베타-시아노인 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  11. 제 1항 내지 10항 중 어느 하나의 항에 있어서, B 는 다음 화학식이고, R7은 (CH2)2-6, 바람직하게 (CH2)2인 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
    윗 식에서, R 은 수소 또는 메틸, 바람직하게 메틸이고, A 는 바람직하게 -O-이다.
  12. 제 1항 내지 11항중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 불포화된 저급 알킬 또는 할로겐이 치환된 저급 알킬인 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
  13. 제 1항 또는 6항에 있어서, R4및 R5는 모두 (CH2)2-6, 바람직하게 (CH2)2인 포스포트리에스테르 화합물의 제조방법.
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