[go: up one dir, main page]

KR19990064144A - 1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체의 설파메이트 유도체, 그를제조하는 방법 및 그를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체의 설파메이트 유도체, 그를제조하는 방법 및 그를 함유하는 약제학적 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR19990064144A
KR19990064144A KR1019980702625A KR19980702625A KR19990064144A KR 19990064144 A KR19990064144 A KR 19990064144A KR 1019980702625 A KR1019980702625 A KR 1019980702625A KR 19980702625 A KR19980702625 A KR 19980702625A KR 19990064144 A KR19990064144 A KR 19990064144A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
residue
sulfamate
hydrogen atom
derivatives
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1019980702625A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100306044B1 (ko
Inventor
시그프리트 쉬바르쯔
발터 엘거
구드룬 레더젠
비르기트 쉬나이더
이나 티메
마르기트 리히터
Original Assignee
디이터 타우베르트/리하르트 휘시
예나파름 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디이터 타우베르트/리하르트 휘시, 예나파름 게엠베하 filed Critical 디이터 타우베르트/리하르트 휘시
Publication of KR19990064144A publication Critical patent/KR19990064144A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100306044B1 publication Critical patent/KR100306044B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 일반식(I)(여기에서, 3-설파메이트 그룹이 아실화, 설폰화 또는 아미도-설폰화되어 있다)의 1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체의 신규의 설파메이트 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 제조하는 방법 및 그를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 청구된 화합물은 에스트로겐류 성질을 갖는다.

Description

1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체의 설파메이트 유도체, 그를 제조하는 방법 및 그를 함유하는 약제학적 제제
에스트로겐은 호르몬 피임, 폐경기 호르몬 대체 치료(HRT), 부인과학(gynecologic) 질병(예, 유방암) 및 남성학 질병(예, 전립선 암)의 치료에서 중요한 역할을 한다.
HRT 및 피임에서, 에스트로겐은 주로 게스타겐, 예로 레보노게스트렐, 디소게스트렐 노르에티스테론, 사이프로테론 아세테이트, 클로르매디논 아세테이트, 디에노제스트와 함께 사용된다.
피임을 위해 사용될 때, 에스트로겐은 난포 성숙 및 배란을 안전하게 억제하는데에 필요하나, 또한, 이들은 대부분 억제되는 에스트라디올의 내인성 난소 분비를 대체한다. 이 대체는 제스타겐을 사용하여 어느 정도 만족스런 정도로 행해질수 없는 인위적인 월경 주기 및 다른 생식 기능을 유지하는데에 중요하다. 또한, 내인성 및 외인성 에스트로겐은 암컷 유기체에서 중요한 중추 신경 및 대사 기능을 완수한다: 정상적 에스트로겐 수준은 여성의 행복에 결정적으로 기여한다. 계통(system)내에서의 그들의 존재는 다양한 메카니즘: 혈액중에 "유리한" 지단백질 패턴의 생성, 혈관의 벽에 지질 증착의 억제, 관(vascular) 긴장에 유리하게 영향을 끼쳐 혈압의 감소, 필수적인 관 부분에서 관류 저항의 강하, 혈관 근육에서의 수축성 자극의 감소를 통한 심장혈관 질병의 발달에 반작용을 한다. 투니카에 인티마타애(Tunicae intimatae)는 에스트로겐에 의해 영향을 받을 때에 혈전의 형성에 반작용하는 인자를 방출한다. 에스트로겐은 여성에서 뼈 구조를 보전하는데에 불가결하다. 그들이 소멸되었을 때, 이는 뼈의 파괴(골다공증)에 이를 수 있다. 에스트로겐의 이후자 "중추 신경" 및 "대사" 효과는 HRT의 주요한 면이다. 에스트로겐이 숫컷 유기체에서 유사한 기능을 갖고 그들의 감소(withdrawal)는 여성에서와 비슷한 질환에 이른다는 것은 입증된 사실로 여겨질 수 있다. 두 성사이의 유일한 차이는 숫컷에서의 호르몬 생산이 여성에서 보다 덜 규칙적으로 및 후기 연령에 멈춘다는 것이다.
그러나, 에스트로겐 치료의 모든 긍적적인 면에도 불구하고, 역시 에스트로겐의 치료적 사용을 제한하거나 바람직하지 않은 효과를 수반하는 미해결된 문제가 있다.
알려진 에스트로겐은 약력학적 결함(deficits)이 있다. 천연 에스트로겐(에스트라디올, 에스트론, 에스트론설페이트, 에스트라디올의 에스테르, 에스트리올) 은 경구적으로 섭취했을 때 매우 낮은 정도로만 생물학적으로 이용가능하다. 이 정도는 사람마다 변할 수 있어서, 일반적인 투여량이 추천될 수 없다. 혈액으로 부터 상기 물질의 빠른 제거가 또다른 문제이다. HRT하에서 에스트로겐 대체는 개개인 별로 조정되어야 한다.
합성 에스트로겐에도 같은 사항이 해당된다. 가장 중요한 합성적으로 변형된 에스트로겐 스테로이드는 에티닐 에스트라디올(EE)이다. 이 에스트로겐이 경구적 호르몬 피임에서 지배적이다. EE는 별문제로 하고, 메스트라놀이 몇몇 경우에 사용된다; 이는 유기체에서 EE로 대사되는 "프로드럭"이다. 인간에 경구적으로 적용되었을 때, EE는 상기 언급된 천연 에스트로겐 보다 생물학적 이용성이 훨씬 좋으나, 그의 경구적 생물학적 이용성은 개개인별로 상당한 정도로 변한다. 다수의 저자가 이 사실 및 상기 물질의 경구 적용후 혈액중의 농도가 매우 불규칙적임이 증명되었음을 지적했다(Goldzieher, J. W. 1989, Goldzieher, J. W. 1990, Huempel, M. 1987, Kuhnz, 1993).
또한, 알려진 에스트로겐은 약력학적 결함을 나타낸다. 경구적으로 적용된 활성 화합물은 장 관강으로 부터 재흡수후 간을 통해 유기체에 들어간다. 이 사실은 간이 에스트로겐의 표적 기관이므로 에스트로겐제 경우에 특히 중요하다. 에스트로겐의 경구적 섭취는 간에서 강한 에스트로겐성 효과를 갖는다. 인간 간에서 에스트로겐에 의해 조절되는 분비 활성은 혈액 응고의 생리학에 중요한 수개 인자인 트랜스퍼 단백질, CBG, SHBG, TBG, 안지오텐시노겐, 및 지단백질의 합성을 포함한다. 천연 에스트로겐이 간을 통과하는 것을 피하면서(예, 경피적 적용) 암컷 유기체에 도입시킨 경우, 언급된 간 기능은 실질적으로 변하지 않은채 남아 있는다. 경구적으로 도입되었을 때, 천연 에스트로겐(상기 정의 참조)의 치료적 등가 투여량은 간 변수들( SHBG, CBG, 안지오텐시노겐, HDL(고밀도 지단백질)의 증가)의 분명한 반응에 이른다. 에스트로겐의 이들 간 효과는 천연 에스트로겐 대신에 말(equine) 에스트로겐 제제(소위 콘쥬게이티드 에스트로겐)를 사용했을 때 분명히 보다 강하다(Campbell, S. et al., 1981). 에티닐 에스트라디올 및 DES는 보다 큰 간 발정원성(estrogenicity)을 갖는다.
항고나도트로핀성을 언급할 때, EE는 발정원성이 천연 에스트로겐이 경구적으로 적용됐을 때 보다도 약 4 내지 18배이다(Campbell, S. et al., 1981). 이는 매우 바람직하지 못한 특성 분리이다.
이들 결함은 알려진 천연 및 합성 에스트로겐이 적용되려 할 때, 상당한 임상적 중요성을 갖는다.
전립선 암을 앓고있는 숫컷에 에스트로겐을 고량 투여한후의 일어날 수 있는 알려진 합병증은 치명적인 혈전색전증이다. 간에서 부작용을 일으킬 수 있는 EE의 잠재력은 약간 약한 형태이지만 경구 호르몬 피임의 전략(strategy)을 결정한다. 원하는 피임 효과 및 월경 과정의 유지의 면을 고려하는 한편, 상당한 부작용의 잠재성을 고려해야할 필요성으로 볼 때, 혈액에서 EE 수준을 조절하는 것은 줄타기 곡예에 비교될 수 있다. 상당한 퍼센트의 여성이 월경 출혈의 비정상 또는 에스트로겐-관련된 부작용이 내성 한계를 초과하기 때문에 경구 피임을 적용할 수 가 없다. 천연 호르몬에 기초한 호르몬 치료는 일반적으로 오늘날의 기술을 사용할 때 개개인의 투여량 조절을 필요로 한다. 이러한 치료는 많은 헤아릴 수 없는 것을 부과한다; 과투여 또는 미달 투여의 분명한 위험이 있다.
본 발명은 신규의 1,3,5(10)-에스트라트리엔 유도체의 설파메이트 유도체, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다,
그러므로, 본 발명의 과제는 에스트로겐성 효과를 가지면서 상기 기술된 불리한 점을 보이지 않는 신규의 화합물을 제공하는 것이다.
상기 과제는 일반식(I)의 신규의 설파메이트 유도체를 제공하여 해결된다.
상기 식에서,
R1은 -CO-R3, -CO-OR4, -CO-NR5R6, -SO2-R4또는 -SO2-NR5R6그룹이고,
여기에서,
R3는 수소 원자이거나 R4에서 정의된 바와 같고,
R4는 C1-C5알킬 잔기, C2-C5알케닐 잔기, C3-C6-사이클로알킬잔기 또는 탄소수 9이하의 아릴 잔기를 나타내며,
R5및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C5알킬 잔기, 탄소수 9이하의 아릴 잔기를 나타내거나, N원자와 함께 탄소수 3 내지 6의 폴리메틸렌 이미노 잔기 또는 모르폴리노 잔기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 생리학적으로 허용가능한 금속이거나, R4에서 정의된바와 같으며,
R7과 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 그룹 또는 C1-C5알콕시 잔기를 나타내며,
R9와 R10은 각각 수소 원자를 나타내거나 함께 메틸렌 그룹을 나타내고,
R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내거나 생리학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로 임의로 에스테르화된 하이드록시 그룹을 나타내거나, R12또는 R13은 탄소수 5이하의 알키닐 잔기를 나타내며,
환 B 및 C는 임의로 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하고,
R8, R11및 R12는 독립적으로 α- 또는 β- 위치에서 위치한다.
잔기 R2에 존재할 수 있는 생리학적으로 허용가능한 금속은 예를들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다. 나트륨 및 칼륨이 특히 바람직하다.
잔기 R11, R12및 R13의 하이드록시 그룹이 에스테르화될 수 있는 전형적으로 생리학적으로 허용될 수 있는 무기 및 유기 산은 예를들어 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 살리실산, 아디프산 및 벤조산이다. 사용될수 있는 다른 산은 예를들어 문헌[Fortschritte der Arzeneimittelforschung, vol. 10, pp. 224-225, Birkhaeser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 66, pp. 1-5(1977)에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 에티닐 에스트라디올보다 보다 큰 전신적(systemic) 경구 발정원성을 갖는다. 이들은 원하는 효과와 치료적으로 원하지 않는 효과사이에 보다 유리한 관계를 나타낸다. 자궁과 질에서 최대 에스트로겐성(estrogenic) 효율에 도착할 때, 이들은 동일효능의(equipotent) 전신적 투여량으로 비경구적으로 적용된 천연 에스트로겐 보다 간에서 더 이상 에스트로겐성을 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 신규의 에스트로겐 화합물이 오늘날 알려지거나 사용되는 모든 다른 천연 또는 합성 에스트로겐과 비교해서 유리하다.
놀랍게도, 알킬화이외의 1,3,5(10) 에스트라트리엔 유도체의 3-설파메이트 그룹의 아실화, 설폰화 또는 아미도설폰화는 전신적 에스트로겐성 효과를 감소시키지 않고 강하게 하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물의 강력한 전신적 활성과 비교해서 간 에스트로겐 변수에 대한 그들의 낮은 에스트로겐성 효과는 오늘날 경구 치료에서 사용되는 천연 및 합성 에스트로겐과 비교해서 본 발명에 따른 화합물의 추가의 유리한 점이다.
본 발명에 따른 화합물의 유리한 성질은 실험실 동물에 대한 하기 실험 방법을 이용하여 입증된다:
1. 단일 경구 적용후 난소 절제된 래트에서의 자궁 성장 및 질 각화의 유도(Allen-Doisy 시험): 전신적 에스트로겐성 활성의 정량화 시험.
2. 7일간의 처리 동안 및 그후의 난소 절제된 래트에서의 전신적 및 간에서의 에스트로겐성 효과의 기록: 전신적 및 간 에스트로겐성 활성의 비율을 결정하기 위한 시험.
시험 물질 또는 비히클을 알렌-도이지 시험(Allen-Doisy 시험)에서 1일에 1차례(d1) 투여하였다. 관찰 및 시험 기간은 4일 째에 끝난다. 질 세포학을 4일 까지 매일 점검하였다. 자궁 무게를 시험의 종료시 측정했다.
전신적 및 간의 에스트로겐성 활성을 위한 시험에서, 처리의 출발을 1일로서(d1) 정의하고, 처리의 종료는 7일(=d7)째 이었다. 8일째 동물을 죽이고, 여러 내부 기관(자궁, 부신, 간)을 적출하여 중량을 재었다. 처리전(=d0), 및 d4 및 d8에 에테르 마취하에서 안구후 혈관총으로 부터 혈액 샘플을 채취했다. 안지오텐신 I, 콜레스테롤, HDL 및 다른 인자를 수집된 혈청에서 측정하였다. 안지오텐신 I이 간에서 직접적인 에스트로겐성 효과에 대한 변수이고, 같은 것이 총 콜레스테롤 및 HDL 수준에도 적용된다.
측정 방법:
레닌 활성에 대한 안지오텐신-개질된 RIA, Sorin Co.;
콜레스테롤/HDL-효소 시험, 광도 측정, Dr Bruno Lange GmbH의 시약.
밝힘:
1. 전신적 에스트로겐성 활성:
질 발정이 유도되는 투여량;
2. 간 에스트로겐성 활성
난소 절제된 대조군과 비교해서 자궁 중량이 두배가 되는 투여량, 및 대조군 또는 미리 얻어진 값과 비교해서 특정 변수를 50% 증가 또는 감소시키는 투여량.
실험 동물:
성숙한 암컷 위스타(Wistar) 래트(사육자: Fa Tierzucht Schoenwalde GmbH)를 난소절제했다. 처리는 2주후 시작했다. 소정의 투여량은 에스테르의 스테로이드 부분에 대한 것이다. 다양한 그룹에 대한 개개 동물의 할당은 임의로 이뤄졌다. 동물 실험의 결과가 표 1 및 2에 제공된다.
1. 전신적 에스트로겐성 활성
표 1은 에스트론 및 에스트라디올의 아실 설파메이트가 그들 각각의 모 에스트론보다 낮은 투여량에서 100% 질 각화를 야기할 수 있음을 입증한다. 이들 화합물은 심지어 에티닐 에스트라디올에 의해 야기되는 효과를 능가한다. 시험된 에스트로겐의 영향하에서의 자궁 성장과 비교할 때 아실 설파메이트의 전신적 활성이 보다 크다는 것은 명백하다. 표 1은 아실 설파메이트가 그들과 함께 시험된 참고 에스트로겐보다 큰 정도로 자궁 성장을 자극함을 보여준다.
표 1
시험 그룹, 동물의 수1)
물질 투여량(㎍/동물, 경구적으로)
0.1 1.0 10.0 100.00 300.00 1000.0
E1 (에스트론)E2 (에스트라디올)EE (에티닐 에스트라디올)J 1045J 1046 0/70/50/5 3/70/50/5 2/75/53/5 0/50/57/75/55/5 0/55/5 2/55/5
1)시험의 종료시에 평가된 동물
2. 간 에스트로겐성 활성
표 2는 대조군에 비해서 자궁 무게를 2배로 증가시키거나 안지오텐신-1 및 HDL의 혈중 농도를 50% 변화시키는 시험 물질의 투여량을 나타낸다. 에티닐 에스트라디올 경우, 이렇게 정의된 간활성 값은 자궁 무게를 2배로 하는 투여량보다 낮다. 이는 또한 부분적으로 시험된 천연 에스트로겐에도 적용된다. 아실 설파메이트 에스트로겐은 자궁에서 유효한 투여량보다 훨씬 높은 투여량에서만 정의된 간 활성을 나타낸다.
표 2
J 1045의 상대적 자궁 및 간 에스트로겐성 효과
동일효능 경구 투여량 (㎍/동물/일)
물질 자궁△100%↑ 안지오텐신 I△50%↑ HDL△50%↓ AI△50%↑ 및 자궁△100%↑의 지수 HDL △50%↓및 자궁△100%↑의 지수
EE 15 6.5 3 0.43 0.2
E1 170 340 210 2 1
E2 240 230 95 1 0.4
J1045 4 〉100500(추정치) 15 〉25125(추정치) 4
표 1 및 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 천연 및 합성 에스트로겐의 유도체는 그들의 모 에스트로겐과 비교해서 상당히 증가된 에스트로겐성 효과를 갖는다. 이렇게 하여, 치료 효과는 모 에스트로겐을 경구 적용하여 달성될 수 있는 바와 같이 보다 쉽게, 즉 낮은 투여량에서 달성된다. 바람직하지 않은 대사 효과의 감소는 증가된 전신적 활성과 관련하여 관찰되는 감소된 간 에스트로겐성 활성으로 부터 연유한다.
본 발명의 또다른 목적은 일반적으로 알려진 방법에 의해서 임의로 염기의 존재하에서
a) 설파메이트 잔기의 질소원자에 적어도 하나의 수소 원자를 수반하는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트 유도체를 활성화된 카복실산, 카밤산, 설폰산 또는 아미도설폰산과 반응시키거나,
b) 3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 활성화된 N-아실 아미도설폰산, N-설포닐 아미도설폰산 또는 N-아미도설포닐 아미도설폰산과 반응시키고, 수득된 생성물을 추가로 적절한 방법으로 반응시키며, 수득된 생성물을 임의로 생리학적으로 허용가능한 금속 염으로 전환시켜 일반식(I)의 설파메이트 유도체를 제조하는 방법이다:
상기 식에서,
잔기 R1내지 R13은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 목적은 임의로 약제학적으로 허용가능한 보조제 또는 기질과 배합하여 일반식(I)의 설파메이트 유도체를 적어도 하나 함유하는 약제학적 제제이다.
본 발명의 목적은 일반적인 기질 및 희석제이외에 일반식(I)의 화합물을 함유하는 경구, 직장, 질, 피하, 경피, 정맥내 또는 근육내 적용용의 약제학적 제제및 약제이다.
본 발명에 다른 약제학적 제제는 약제학에서 흔히 사용되는 일반적인 고체 또는 액체 기질 또는 희석제 및 보조제를 사용하여 의도된 적용에 따라 적절한 투여량으로 일반적으로 알려진 방법에 의해서 생성된다. 바람직한 제제는 경구 투여용으로 적절한 형태, 예를들어 정제, 필름 정제, 로젠지, 캡슐, 환약, 산제, 용액, 현탁액 또는 저장부(depot) 형태이다.
주사 용액과 같은 비경구적 제제가 또한 물론 생성될 수 있다. 또한 적용의 적절한 형태는 좌약 또는 질 투여용 형태일 수 있다.
정제는 예를들어, 활성 물질을 알려진 보조제, 예를들어 불활성 희석제, 예를들어 덱스트로즈, 슈가, 소르비톨, 만니트, 폴리비닐피롤리돈, 폭파제(blasting agent), 예를들어 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를들어 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를들어 마그네슘 스테아레이트 또는 탤컴(talcum) 및/또는 저장부 효과를 생성하는 물질, 예를들어 카복실 폴리메틸렌, 카복시메틸 셀루로즈, 셀루로즈 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 수개 층으로 구성될 수 있다.
로젠지는 로젠지 코팅에 일반적으로 적용되는 시약, 예를들어 폴리비닐피롤리돈 또는 셀락, 아라비아 고무, 텔컴, 이산화 티탄 또는 슈가를 사용하여 정제 제조와 유사하게 제조된 코어를 코팅하여 제조할 수 있다. 로젠지의 코팅은 정제에서 언급된 보조제가 사용될 수 있는 수개의 층으로 또한 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 제제를 함유하는 용액 또는 현탁액은 또한 향미 증진제, 예를들어 사카린, 사이클라메이트 또는 슈가 및 방향족 물질, 예를들어 바닐린 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 또한 이들은 현탁화 보조제, 예를들어 나트륨 카복시메틸셀루로즈 또는 방부제, 예를들어 p-하이드록시-벤조에이트를 함유할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 캡슐은 예를들어 활성 물질을 락토즈 또는 소르비톨과 같은 불활성 기질과 혼합하고, 이러한 혼합물을 젤라틴 캡슐로 캡슐화하여 제조할 수 있다.
적절한 좌약은 예를들어 활성 성분과 적절한 기질, 예를들어 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다. 본 발명은 하기 실시예를 사용하여 보다 상세히 설명될 것이다.
실시예 1
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸) 설파메이트(J 1046)
에스트론 설파메이트(2.0 g)를 피리딘에 용해시켰다. 아세트산 무수물(100 ml)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 +23℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 이를 얼음으로 분해하고 침전물을 여과하여 물로 중성으로 세척하며 공기의 흐름하에서 건조시켰다. 아세톤으로 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 218-223℃(아세톤)
실시예 2
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-부티릴)설파메이트
에스트론 설파메이트(1.3 g)을 디클로로메탄(45 ml) 및 트리에틸 아민(0.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. p-디메틸아미노피리딘 (0.455 g) 및 부티르산 무수물(12 ml)를 +23℃에서 교반하에서 첨가하였다. +23℃에서 20시간 교반한후, 반응 용액을 물로 5회 세척하고(각회마다 70ml), 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 회전 진공 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산(50 ml)과 혼합하여 결정화를 시작하였다. 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-부티릴)설파메이트로 나타내지는 여과된 결정의 약간(0.9g)을 테트라하이드로푸란(36 ml) 및 메탄올(36 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 나트륨 하이드리도보레이트(0.36 g)를 +5℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 환원이 끝났을 때(DC 점검), 혼합물을 아세트산으로 중화시키고 생성물을 물로 침전시켰다. 아세톤/n-헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 197-201 ℃(아세톤/n-헥산)
실시예 3
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-프로피오닐)설파메이트
트리에틸 아민(0.4 ml), p- 디메틸아미노피리딘(0.35 g) 및 프로피온산 무수물(7.4 ml)를 이어서 디클로로메탄(35 ml)중의 에스트론 설파메이트(1.0g) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 +23℃에서 20시간동안 교반하고, 이어서 얼음으로 분해하였다. 유기상을 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액 및 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 회전 진공 증발기에서 증발시켜 표제화합물을 수득하였다.
융점: 209-211℃
실시예 4
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-t-부톡시카보닐)-설파메이트
디클로로메탄(70 ml)중의 에스트론 설파메이트(2.0 g)의 용액을 실시예 3에 기술된 바와같이 트리에틸 아민(0.8 ml) 및 p-디메틸아미노피리딘(0.7 g)의 존재하에서 부틸옥시카보닐 무수물(2.5 g)로 에스테르화시켰다. 반응을 +23℃에서 1시간후 끝낸다. 재처리후에 수득된 생성물을 실리카겔(용리제: 디클로로메탄/에틸아세테이트; 7/3; v/v)상에서 크로마토그래피하고, 이어서 아세톤/n-헥산으로 부터 재결정화시켰다.
융점:166-169℃(아세톤/n-헥산)
실시예 5
17-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일(N-아세틸)설파메이트
17-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 설파메이트(2.0 g)을 피리딘(50 ml)에 용해시켰다. 아세트산 무수물(50 ml)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 +23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 1 에 따라 재처리한 후 표제 화합물을 수득하였다. 이를 아세톤으로 재결정화시켰다.
융점: 218-221℃(아세톤)
실시예 6
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3일-(N,N-디메틸카바모일)설파메이트
16α,17β-비스-(t-부틸-디메틸)실리옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올 (1.98 g)을 디클로로메탄(50 ml) 및 트리에틸아민(4.9 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 p-디메틸아미노피리딘(0.22 g) 및 디메틸카바모일 클로라이드(3.3 ml)를 첨가한후 +23℃에서 20시간동안 교반하였다. 이어서 용액을 계속하여 묽은 염산, 물, 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액 및 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 회전 진공 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산, 물 및 테트라하이드로푸란(3/1/1; v/v/v)의 혼합물(75 ml)중에 용해시켰다. +23℃에서 60시간 동안 정치시킨후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소 나트륨으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 혼합하여 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키며, 회전 진공 증발기에서 증발시켰다. 표제 화합물을 비정질 백색 페이스트 형태로 수득하였다.
실시예 7
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-[N-메틸-N-(N'-메틸)설파모일]설파메이트
N-메틸설파모일 클로라이드(3 ml)를 디클로로메탄(1.2 ℓ) 및 트리에틸 아민(28.5 ml)중의 에스트론(3.0 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 +23℃에서 1.5 시간동안 교반하고, 이어서 물(200 ml)로 분해시켰다; 유기상을 계속하여 묽은 염산(1/1, v/v), 물, 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액, 및 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 회전 진공 증발기에서 증발시켰다. 수득된 조생성물을 실리카 겔(용리제: 톨루엔/클로로포름/메탄올; 80/15/5; v/v/v)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세톤/n-헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 179-185℃ (아세톤/n-헥산)
실시예 8
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-t-부틸-N-t-부톡시카보닐)설파메이트
디클로로메탄(70 ml) 중의 에스트론 설파메이트(2.0 g)의 용액을 실시예 3에 기술된바와 같이 트리에틸아민(0.8 ml) 및 p-디메틸아미노피리딘(0.7 g)의 존재하에서 부틸옥시카보닐 무수물(2.5 g)로 에스테르화시켰다. 반응 혼합물을 +23℃에서 밤새 정치시켰다. 재처리후 수득된 생성물을 실리카 겔(용리제: 디클로로메탄/에틸아세테이트; 7/3; v/v)상에서 크로마토그래피하고, 이어서 아세톤/n-헥산으로 재결정화시켰다.
융점: 166-169℃(아세톤/n-헥산)
실시예 9
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)설파메이트(J 1045)
실시예 1 에 따라 제조된 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-(N-아세틸)설파메이트(1.0 g)을 테트라하이드로푸란(100 ml), 메탄올(100 ml), 및 나트륨 하이드리도보레이트(0.68 g)의 혼합물중에서 0℃에서 환원시켰다. 반응 혼합물을 아세트산(2 ml)으로 중화시킨후 회전 진공 증발기상에서 증발 건조 시켰다. 잔류물을 물(150 ml) 과 에틸아세테이트(150 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하며, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 회전 진공 증발기상에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤/n-헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점 198-200℃(아세톤/n-헥산)

Claims (3)

  1. 일반식(I) 의 설파메이트 유도체
    상기 식에서,
    R1은 -CO-R3, -CO-OR4, -CO-NR5R6, -SO2-R4또는 -SO2-NR5R6그룹이고,
    여기에서,
    R3는 수소 원자이거나 R4에서 정의된 바와 같고,
    R4는 C1-C5알킬 잔기, C2-C5알케닐 잔기, C3-C6-사이클로알킬잔기 또는 탄소수 9이하의 아릴 잔기를 나타내며,
    R5및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C5알킬 잔기, 탄소수 9이하의 아릴 잔기를 나타내거나, N원자와 함께 탄소수 3 내지 6의 폴리메틸렌 이미노 잔기 또는 모르폴리노 잔기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 생리학적으로 허용가능한 금속이거나 R4에서 정의된바와 같으며,
    R7과 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, 하이드록시 그룹 또는 C1-C5알콕시 잔기를 나타내며,
    R9와 R10은 각각 수소 원자를 나타내거나 함께 메틸렌 그룹을 나타내고,
    R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내거나 생리학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산에 의해 임의로 에스테르화된 하이드록시 그룹을 나타내거나, R12또는 R13은 탄소수 5이하의 알키닐 잔기를 나타내며,
    환 B 및 C는 임의로 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하고,
    R8, R11및 R12는 독립적으로 α- 또는 β- 위치에서 위치한다.
  2. 일반적으로 알려진 방법에 의해서 임의로 염기의 존재하에서
    a) 설파메이트 잔기의 질소원자에 적어도 하나의 수소 원자를 수반하는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트 유도체를 활성화된 카복실산, 카밤산, 설폰산 또는 아미도설폰산과 반응시키거나,
    b) 3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 활성화된 N-아실 아미도설폰산, N-설포닐 아미도설폰산 또는 N-아미도설포닐 아미도설폰산과 반응시켜, 수득된 생성물을 추가로 적절한 방법으로 반응시키며, 수득된 생성물을 임의로 생리학적으로 허용가능한 금속 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 설파메이트 유도체를 제조하는 방법.
  3. 약제학적으로 허용가능한 보조제 및 기질과 임의로 배합된 적어도 하나의 제 1 항에 따른 설파메이트 유도체를 함유하는 약제학적 제제.
KR1019980702625A 1995-10-19 1996-09-19 1,3,5(10)-에스트라트리엔유도체의설파메이트유도체,그를제조하는방법및그를함유하는약제학적제제 Expired - Fee Related KR100306044B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19540233.2 1995-10-19
DE19540233A DE19540233B4 (de) 1995-10-19 1995-10-19 Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/DE1996/001823 WO1997014712A2 (de) 1995-10-19 1996-09-19 Sulfamat-derivate von 1,3,5(10)-estratrien-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990064144A true KR19990064144A (ko) 1999-07-26
KR100306044B1 KR100306044B1 (ko) 2001-12-05

Family

ID=7776061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980702625A Expired - Fee Related KR100306044B1 (ko) 1995-10-19 1996-09-19 1,3,5(10)-에스트라트리엔유도체의설파메이트유도체,그를제조하는방법및그를함유하는약제학적제제

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0862577B1 (ko)
JP (2) JPH11505268A (ko)
KR (1) KR100306044B1 (ko)
CN (1) CN1125077C (ko)
AT (1) ATE178903T1 (ko)
AU (1) AU1436097A (ko)
BR (1) BR9610905A (ko)
DE (2) DE19540233B4 (ko)
DK (1) DK0862577T3 (ko)
ES (1) ES2131972T3 (ko)
GR (1) GR3030733T3 (ko)
RU (1) RU2159774C2 (ko)
WO (1) WO1997014712A2 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
DE19712488A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Knoell Hans Forschung Ev Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben
US6288050B1 (en) * 1997-07-18 2001-09-11 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
JP2002517449A (ja) 1998-06-10 2002-06-18 ステリックス リミテッド エストロンスルファターゼの阻害のための腫瘍壊死因子ａおよび２−メトキシエストロン−３−ｏ−スルファメートを有する薬学的組成物
US6248780B1 (en) 1998-10-01 2001-06-19 Duquesne University Of The Holy Ghost Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same
DE19943708B4 (de) * 1999-09-08 2007-12-20 Bayer Schering Pharma Ag Neue C13-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6583130B1 (en) 1999-09-13 2003-06-24 Schering Ag C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP1769799A3 (en) * 2000-01-14 2010-01-13 Sterix Limited Pharmaceutical compositions containing steroidal structures and uses thereof
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10139494A1 (de) * 2001-08-13 2003-03-06 Jenapharm Gmbh Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate
US8026229B2 (en) 2001-08-13 2011-09-27 Sterix Limited Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates
DE10307105A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307104A1 (de) * 2003-02-19 2004-09-23 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
DE10307103A1 (de) 2003-02-19 2004-09-09 Schering Ag Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
US20080292765A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 The Coca-Cola Company Sweetness Enhancers, Sweetness Enhanced Sweetener Compositions, Methods for Their Formulation, and Uses
GB201302368D0 (en) * 2013-02-11 2013-03-27 Univ Bath Compound
RU2562242C1 (ru) * 2014-07-10 2015-09-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) РАЦЕМИЧЕСКИЙ 2,17β-ДИСУЛЬФАМОИЛОКСИ-3-МЕТОКСИ-8α-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОЛИФЕРАЦИИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК MCF-7

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2133484A2 (en) * 1969-04-29 1972-12-01 Jenapharm Veb 3-17 and 21-sulphonyloxy-steroids - with androgenic anabolic progestogenic and oestrogen activity of long duration
IL94183A (en) * 1989-05-05 2003-09-17 Baylor College Medicine cDNA SEQUENCE CODING FOR HUMAN LACTOFERRIN PROTEIN OR PORTION THEREOF AND LACTOFERRIN PROTEIN PRODUCED FROM SAID SEQUENCE
DK0429628T3 (da) * 1989-06-16 1999-05-31 Genencor Int DNA-sekvenser, vektorer og fusionspeptider til forøgelse af sekretion af ønskede polypeptider fra filamentøse fungi
JP2818056B2 (ja) * 1990-09-07 1998-10-30 森永乳業株式会社 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤
ZA932568B (en) * 1992-04-24 1993-11-12 Baylor College Midecine A Non Production of recombinant human lactoferrin

Also Published As

Publication number Publication date
DE19540233B4 (de) 2005-08-25
CN1200126A (zh) 1998-11-25
EP0862577A2 (de) 1998-09-09
KR100306044B1 (ko) 2001-12-05
JP3040175B2 (ja) 2000-05-08
DE19540233A1 (de) 1997-04-24
CN1125077C (zh) 2003-10-22
GR3030733T3 (en) 1999-11-30
RU2159774C2 (ru) 2000-11-27
ATE178903T1 (de) 1999-04-15
EP0862577B1 (de) 1999-04-14
AU1436097A (en) 1997-05-07
WO1997014712A3 (de) 1997-06-05
ES2131972T3 (es) 1999-08-01
DK0862577T3 (da) 1999-10-25
BR9610905A (pt) 1999-07-13
JPH11505268A (ja) 1999-05-18
DE59601683D1 (de) 1999-05-20
WO1997014712A2 (de) 1997-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100306044B1 (ko) 1,3,5(10)-에스트라트리엔유도체의설파메이트유도체,그를제조하는방법및그를함유하는약제학적제제
RU2179442C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие производные эстра-1,3,5(10)-триена
US6080735A (en) Estra-1,3,5(10)-trien derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5705495A (en) Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds
RU2130944C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ β БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
HUT76338A (en) 8alfa-equilin isomer process for its production and pharmaceutical composition containing it
US20090312299A1 (en) Isolated Isomers of Norelgestromin and Methods of Making and Using the Same
JP3026997B2 (ja) １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物
EP1525215B1 (de) Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
US7550451B2 (en) Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy
US6218425B1 (en) 8-substituted B-nor-6-Thiaequilenin compounds having activity as selective estrogen receptor modulators
RU2137777C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
WO2001044267A1 (de) 11-β-PHENYLESTRADIEN-DERIVATE MIT FLUORALKYLGRUPPEN IN DER AROMATISCHEN SEITENKETTE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
WO2007062876A1 (de) Prodrugs er-beta-selektiver substanzen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20040805

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20040805