KR19990029022A

KR19990029022A - 4에이-아릴데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법

Info

Publication number: KR19990029022A
Application number: KR1019980700325A
Authority: KR
Inventors: 히로시 나가세; 쿠니아키 카와무라; 코오지 오오시마; 코오지 카와이
Original assignee: 마에다 가쯔노스께; 도레이 가부시끼가이샤
Priority date: 1996-05-15
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 1999-04-15
Also published as: WO1997043263A1; US5939551A

Abstract

새로운 4a-아릴데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법이 개시되어 있다. 본 발명은, 하기 반응식으로 나타내는 4a-아릴데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법을 제공한다.

챠트 1

Description

4에이-아릴데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법

4a-아릴-트랜스-데카히드로이소퀴놀린류중에서도 특히 6-옥소체의 제조법으로서 Rapoport(U.S.Pat.4,189,583, J.0rg.Chem.42, 1485, 1977) 등의 방법, Zimmerman(J.0rg.Chem. 54, 1442, 1989) 등의 방법, 및 Judd(J.Med.Chem. 35, 48, 1992) 등의 방법이 알려져 있다.

또, 본 발명에서 이용되고 있는 중요단계, 즉 방향환의 도입공정은, 방향족 동화합물로 대표되는 방향족 금속화합물을 이용하는 에논화합물(Ⅱ)로의 1,4-공역부가반응이지만, 이것과 근사한 반응에 의한 4a-아릴-6-옥소데카히드로이소퀴놀린류의 제조법이 알려져 있다(J.0rg.Chem. 39, 1118, 1974., U.S.Pat.4,301,290). 즉, 식(ⅩⅠ)

의 화합물을 방향족 동착체와 반응시켜 식(ⅩⅡ)

으로 나타내는 4a-아릴-6-옥소데카히드로이소퀴놀린류를 제조하는 방법이다. 그러나, 그 축환부의 입체화학은 시스이고, 이 방법으로서는 본 발명이 목적으로 하는 상당하는 트랜스이성체는 얻어지지 않는다.

또한 일반적으로 4a-아릴데카히드로이소퀴놀린계 화합물에 있어서는, 시스축환계가 트랜스축환계에 비해 열역학적으로 안정하다라는 것이 알려져 있다.

본 발명은, 4a-아릴데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법에 관한 것이다. 상기한 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체는, 일본국 특개평5-155857호에 개시되어 있는 바와 같이 진통제 및/또는 마약성 길항제로서, 또 WO 89/995에 개시되어 있는 면역억제제의 합성원료로서 유용하다.

발명의 개시

본 발명의 목적은, 진통제 및/또는 마약성 길항제로서, 또 면역억제제의 합성원료로서 유용한 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체를 종래 기술보다도 적은 공정에서, 수율좋게 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 4a-아릴-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체, 특히 그 트랜스이성체의 제조법에 관해서 예의검토하였다. 그 결과 챠트 1에 나타내듯이 출발원료의 화합물(Ⅰ)에서 유도되는 화합물(Ⅱ)에 대한다. 방향족 금속화합물을 이용하는 1,4-공역부가반응을 달성하여, 이것을 중요단계로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린류의 신규합성루트를 발견하여 발명에 달하였다. 본 발명에 의해 종래기술에 비해 짧은 공정으로 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린류의 합성이 가능하게 되었다.

즉 본 발명은 식(Ⅰ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)의 화합물을, 메틸비닐케톤과의 반응에 의해 식(Ⅱ)

(식중 R¹, R²은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅱ)의 화합물을 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 ⅦB, Ⅷ, ⅠB, ⅡB, 또는 ⅢA속에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅳ)의 화합물을 알코올류와의 반응에 의해 식(Ⅴ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일하며, R⁴, R^4'는 서로 독립으로 메틸기, 에틸기를 나타내거나 또는 R⁴, R^4'이 서로 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌을 나타낸다)

로 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅴ)의 화합물을 탈탄산반응하는 것으로 식(Ⅵ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅵ)의 화합물을 환원반응으로 식(Ⅶ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅶ)의 화합물을 환원반응으로 식(Ⅷ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅷ)의 화합물을 가수분해하여, 식(Ⅸ)

(식중 R¹, R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법; 및 상기한 방법에 있어서 R³가 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기인 식(Ⅷ)의 화합물의 페놀에테르결합을 개열(開裂)시켜 식(Ⅹ)

(식중 R¹, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅹ)의 화합물을 가수분해하여, 식(Ⅸ)

(식중 R¹은 상기한 정의와 동일하고, R³는 수산기)

에서 나타내는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법을 제공한다.

본 발명에 의해 진통제, 면역억제제 등의 합성원료인 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린류를 수율좋게 짧은 공정으로 얻을 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

식(Ⅰ)중의 R¹로서는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기(n-, iso-), 부틸기(n-, iso-, sec-, tert-), n-펜틸기, n-헥실기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기를 들 수 있다. 이중에서는, 벤질기, 시클로프로필메틸기가 특히 바람직하다.

R²으로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 벤질기를 들 수 있고, 그 중에서도 에틸기가 특히 바람직하다.

또 식(Ⅲ)의 R³으로서는, 수소원자, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-, iso-), 부톡시기(n-, iso-, sec-, tert-), 벤질옥시기를 들 수 있고, 그 중에서도 수소원자, 메톡시기가 특히 바람직하다.

식(Ⅴ)의 R⁴, R^4'로서는 서로 독립으로 메틸기, 에틸기, 또는 R⁴, R^4'가 서로 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌을 형성하는 것이고, 그 중에서도 에틸렌이 특히 바람직하다.

본 발명에 의해 얻어지는 4a-아릴데카히드로이소퀴놀린유도체는 일반적으로아래식에 나타내듯이 번호가 붙여져 있고, 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-데카히드로이소퀴놀린을 기본골격으로 하고 있다.

본 발명에서는 화합물의 구조식은 광학활성체의 한쪽만을 나타내고 있지만, 이들의 식은 d체, l체, dl체를 포함해서 나타내는 것으로서 상기한 명명에서는 절대배치를 나타내는 RS표시의 명명은 생략되어 있다.

본 발명을 이용한 2-알킬-4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법은 구체적으로는 챠트 1에 나타내는 것과 같은 공정에 따라서 실시된다.

챠트 1

최초의 공정(A)은 Schultz 등의 방법(J.0rg.Chem., 50, 217, 1985)에 따라서 얻어지는 원료(Ⅰ)를 메틸비닐케톤과의 반응에 의해 2-알킬-8a-칼보알콕시-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린유도체(Ⅱ)로 변환하는 공정이다. 이 공정은, 또 원료(Ⅰ)와 메틸비닐케톤과의 공역부가반응, 분자내환화반응, 및 탈수반응의 각 단계로 나누어지고, 전술한 보문(補文)(J.0rg.Chem., 50, 217, 1985)에도 각단계의 실시가 기재되어 있지만, 수율은 낮다.

본 발명자들은, Schultz 등이 실시한 공정(A)의 저수율의 원인이 공역부가반응단계에 의한 것이라고 생각하여 6단계의 반응조건을 검토하였다. 그 결과, 식(Ⅱ)의 화합물의 단리수율(單離收率)을 대폭 개선하는 반응조건을 찾아내는 데에 성공하였다. 그 반응조건이란, 식(Ⅰ)의 화합물을 무기염기 혹은 금속알콕시드 및 크라운에테르의 존재하 메틸비닐케톤과 반응시키는 방법(제1법), 혹은 알코올중에서 상당하는 금속알콕시드의 존재하 메틸비닐케톤과 반응시키는 방법(제2법), 혹은 알칼리금속의 불화물의 존재하에서 메틸비닐케톤과 반응시키는 방법(제3법)이고, 바람직하게는 제1법 및 제3법의 방법이다.

제1법의 방법에서 이용할 수 있는 무기염기로서, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬이 바람직하고, 그 중에서도 수산화칼륨이 특히 바람직하다. 또한 염기로서 금속알콕시드를 이용하는 경우는, 칼륨부톡시드(n-, tert-), 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨 n-프로폭시드, 칼륨벤질알콕시드, 나트륨부톡시드(n-, tert-), 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 n-프로폭시드, 나트륨벤질알콕시드, 리튬부톡시드(n-, tert-), 리튬메톡시드, 리튬에톡시드, 리튬 n-프로폭시드, 리튬벤질알콕시드를 사용할 수 있지만, 바람직하게는 기질(基質)(Ⅰ)의 에스테르부(CO₂R²)에 상당하는 알콕시드 혹은 tert-부톡시드이지만, 물론 이들에 한정되지 않는다. 또한 크라운에테르로서는, 기존의 공지의 것이면 어느 것이라도 좋고, 예를 들면 18-크라운-6, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 벤조-12-크라운-4, 벤조-15-크라운5, 벤조-18-크라운-6, 4'-브로모벤조-18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6, 디벤조-24-크라운-8, 디벤조-30-크라운-10, 디시클로헥사노-18-크라운-6 및 디시클로헥사노-24-크라운-8 등을 들 수 있고, 이용하는 염기의 금속이온종에 의해 적절히 선택된다. 또 염기와 크라운에테르의 조합으로서는 특히 한정되지 않지만 수산화칼륨/18-크라운-6이 특히 바람직하고, 또한 이들의 몰비는, 기질(Ⅰ)/염기/크라운에테르가 1몰/0.01∼1몰/0.01∼1몰당량이 적당하고, 특히 1몰/0.1몰/0.1몰당량이 바람직하다. 메틸비닐케톤의 당량은 적어도 1당량이 필요하고, 특히 2∼3당량이 바람직하다. 또한, 용매로서는, 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 1, 4-디옥산 등의 에테르계 용매가 바람직하고, 특히 기질(Ⅰ)의 에스테르부(CO₂R²)에 상당하는 알코올(R²OH)이 바람직하지만, 염기로서 tert-브톡시드를 이용하는 경우는 tert-부탄올이 바람직하다. 반응온도는, O∼80℃가 적당하고, 통상 실온에서 실시된다. 반응시간은, 5∼72시간에 행하여지지만, 통상 10∼24시간에 실시된다.

제2법의 방법으로 이용할 수 있는 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 혹은 벤질알코올 등의 기질(Ⅰ)의 에스테르부(CO₂R²)에 상당하는 알코올(R²OH)이고, 알콕시드로서는, 특히 한정되지 않지만 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 n-프로폭시드, 나트륨 n-브톡시드, 나트륨벤질알콕시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨 n-프로폭시드, 칼륨 n-브톡시드, 칼륨벤질알콕시드, 리튬메톡시드, 리튬에톡시드, 리튬 n-프로폭시드, 리튬 n-브톡시드, 혹은 리튬벤질알콕시드 등이다. 또 알콕시드의 몰비는, 기질(Ⅰ)/알콕시드가 1몰/0.01∼1몰당량이 적당하고, 특히 1몰/0.1몰당량이 바람직하다. 메틸비닐케톤의 당량은 적어도 1당량이 필요하고, 특히 2∼3당량이 바람직하다. 반응온도는, O∼50℃가 적당하고, 통상 실온에서 실시된다. 반응시간은 5∼72시간에 행하여지지만, 통상 5∼24시간에 실시된다.

제3법의 방법으로 이용할 수 있는 알칼리금속의 불화물로서, 불화리튬, 불화나트륨, 불화칼륨이 바람직하고, 그중에서도 불화칼륨이 특히 바람직하다. 또한, 크라운에테르를 반응계에 첨가해도 좋다. 첨가할 경우, 기존의 공지의 크라운에테르이면 어느 것이라도 좋고, 이용하는 불화물의 금속이온종에 의해 적절히 선택되고, 그 중에서도 불화칼륨/18-크라운-6이 특히 바람직하다. 이들의 몰비는, 기질(Ⅰ)/알칼리금속의 불화물/18-크라운-6이 1몰/0.01∼1몰/O.01∼1몰당량이 적당하고, 특히 1몰/O.2몰/O.2몰당량이 바람직하다. 메틸비닐케톤의 당량은 적어도 1당량이 필요하고, 1.5∼3당량, 특히 2당량이 바람직하다. 또한, 용매로서는, 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매 또는 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 1, 4-디옥산 등의 에테르계 용매 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 비극성 용매가 바람직하고, 특히 톨루엔이 바람직하다. 반응온도는 O∼80℃가 적당하고, 통상 실온에서 실시된다. 반응시간은 5∼120시간에 행하여지지만, 통상 10∼36시간에 실시된다.

상기한 3법은 공정(A)내, 기질(Ⅰ)과 메틸비닐케톤의 공역부가 반응단계에서의 개량법이고, 공정(A)을 완결하기 위한 이후의 각 단계는 각각 Schultz 등의 방법(J.0rg.Chem., 50, 217, 1985)에 따라서 실시된다. 즉 공역부가 반응단계에서 얻어진 공정(A)의 중간체를 무정제인 채로 벤젠환류하 필로리딘으로 처리후, 이어서 초산/물/초산나트륨혼합액을 첨가하여 가열하는 조작이다. 이 조작으로 얻어진 화합물(Ⅱ)의 정제법은, 특히 한정되지 않지만, 실리카겔카라무크로마토그라피 또는 재결정법이 이용된다.

다음 공정(B)은, 식(Ⅲ)에서 나타내는 화합물과 ⅦB, Ⅷ, ⅠB, ⅡB, 또는 ⅢA속에서 선택되는 금속화합물로 조제되는 방향족 금속화합물을 이용하였다. 2-알킬-8a-칼보알콕시-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린유도체(Ⅱ)로의 1, 4-공역부가반응으로, 2-알킬-4a-아릴-8a-칼보알콕시-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-데카히드로이소퀴놀린유도체를 얻는 합성공정이다.

식(Ⅲ)에서 나타내는 금속(M)으로서는, 리튬(Li), 염화마그네슘(MgCl),브롬화마그네슘(MgBr), 요오드화마그네슘(Mgl)이 적당하다. 또한, 식(Ⅲ)의 화합물을 식(Ⅱ)의 화합물로 1, 4-공역부가시키기 위해서 필요한 금속화합물로서, ⅦB속의 금속화합물을 이용하는 경우, 2가의 금속화합물이면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 2가의 망간화합물이고, 이들은 아트착체라도 좋다. ⅠB속의 금속화합물을 이용하는 경우, 1가의 금속화학물이면 특히 한정되지 않지만 바람직하게는 1가의 동화합물이고, 이들은 아트착체라도 좋다. 또 1가의 구리화합물은 촉매로서 식(Ⅲ)의 화합물에 첨가하더라도 좋고, 식(Ⅲ)의 화합물과 ⅦB속 혹은 ⅡB속의 금속화합물에서 조정한 방향족 금속화합물과 동일하게 촉매로서 첨가하더라도 좋다. 또한, ⅡB속의 금속화합물을 이용하는 경우, 2가의 금속화합물이면 특히 한정되지 않지만 바람직하게는 2가의 아연화합물이고, 이들은 아트착체라도 좋다. ⅢA속의 금속화합물을 이용하는 경우, 3가의 금속화합물이면 특히 한정되지 않지만 바람직하게는 3가의 알루미늄화합물이고, 이들은 아트착체라도 좋다. 또, Ⅷ속의 금속화합물을 이용하는 경우, 2가의 금속화합물이면 특히 한정되지 않지만 바람직하게는 2가의 철화합물, 코발트화합물, 니켈화합물, 파라듐화합물이다. 또 2가의 코발트화합물, 니켈화합물, 파라듐화합물은 촉매로서, 식(Ⅲ)의 화합물과 ⅡB속 혹은 ⅢA속의 금속화합물에서 조정한 방향족 금속화합물에 첨가하더라도 좋다. 또, 1, 4-공역부가를 진행시키기위해서 필요한 1가의 구리화합물, 2가의 망간화합물, 2가의 아연화합물, 혹은 3가의 알루미늄화합물중에서도 1가의 구리화합물 혹은 2가의 망간화합물이 특히 바람직하다. 상기한 금속화합물은, 예를 들면 금속할로겐화물, 금속카르본산염, 금속알콕시드, 금속메르캅티드, 금속세티리드 및 금속시아니드 등의 형태에 있는 것이 바람직하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.

공정(B)에 있어서, 화합물(Ⅲ)의 R³이 수소원자인 경우, 방향족 구리화합물의 조제에 있어서는, 예를 들면 시판되는 페닐리튬(시클로헥산/에테르 1.0M용액)을, 구리화합물을 현탁한 에테르계 용매속에 첨가해서 조제할 수 있다. 또 조제한 방향족 구리화합물의 혼합물에 화합물(Ⅱ)의 에테르계 용매의 용액을 첨가하면 1, 4-공역부가반응이 진행하여 화합물(Ⅳ)(R³=H)가 생성해진다. 시약의 몰비로서는, 기질(Ⅱ)/페닐리튬/구리화합물을 1몰/2∼6몰/1∼3몰당량이 필요하지만, 바람직하게는 1몰/4몰/2몰당량이다. 이용하는 구리화합물로서는, 요오드화 제1구리, 브롬화 제1구리·디메틸술피드착체, 염화 제1구리, 시안화 제1구리, 2-치에닐(시아노)제1구리 리튬, 구리(Ⅰ)아세티리드류, 알키닐(시아노)제1구리 리튬류, 등을 들 수 있고, 그 중에서도 요오드화 제1구리가 바람직하다. 반응용매로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디메톡시에탄, 1, 4-디옥산 등의 에테르계 용매가 이용되고, 그 중에서도 디에틸에테르가 바람직하지만, 기질의 용해도에 따라서 디에틸에테르/테트라히드로프란 혼합용매가 이용된다. 반응온도로서는, 방향족 구리화합물 조제시는 -50∼0℃가 바람직하고, 특히 -20∼O℃가 바람직하고, 1, 4-공역부가반응시는 -10∼30℃가 바람직하지만 통상 실온에서 만족하여야 할 결과가 얻어진다. 1, 4-공역부가반응의 반응촉진제로서 클로로트리메틸실란, 불화붕소에테르착체, 헥사메틸포스포로트리아미드, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 단독으로 또는 혼합해서 이용해도 좋고, 특히 클로로트리메틸실란이 바람직하다. 이 경우, 1, 4-공역부가반응시의 반응온도는 -78℃∼실온의 범위에서 서서히 승온시키는 것이 바람직하다. 반응촉진제의 몰당량으로서는 2몰에서 5몰당량이 바람직하고, 특히 3몰에서 4몰당량이 바람직하다. 반응시간은, 1∼72시간이 이용되고 통상 2∼24시간에 실시된다. 화합물(Ⅳ)(R³=H)의 단리방법으로서, 특히 한정되지 않지만, 재결정, 실리카겔카라무크로마토그라피가 이용되고, 그 중에서도 재결정이 바람직하다.

또한 화합물(Ⅲ)의 R³이 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기의 경우, 방향족 구리화합물의 조제에 있어서는, 예를 들면 m-알콕시브로모벤젠을 에테르계 용매중 -78∼0℃, 바람직하게는 -78∼-50℃에서 알킬리튬과 금속할로겐 교환반응에 붙이고, 화합물(Ⅲ)(R³: 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기, M:리튬)을 조제하고, 이것을 구리화합물을 현탁한 에테르계 용매에 첨가해서 조제할 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 방향족 구리화합물의 혼합물에 화합물(Ⅱ)의 에테르계 용매의 용액을 첨가하면 1, 4-공역부가반응이 진행하여 화합물(Ⅳ)(R³: 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기)가 생성해 온다. 그 때, 반응촉진제를 첨가해도 좋다. 시약의 몰비로서는, 기질(Ⅰ)/m-알콕시브로모벤젠/알킬리튬/구리화합물/반응촉진제를 1몰/2∼6몰/2∼6몰/1∼3몰/3∼5몰당량 이용하지만, 바람직하게는 1몰/4몰/4몰/2몰/4몰당량이다. 알킬리튬으로서는, 바람직하게는 부틸리튬(n-, sec-, tert-)이 이용되지만, 그 중에서도 바람직하게는 tert-부틸리튬이다. 특히 이 경우 tert-부틸리튬은 m-알콕시브로모벤젠에 대해서 2배몰 이용하는 것이 바람직하다. 구리화합물로서는, 요오드화 제1구리, 브롬화 제1구리·디메틸술피드착체, 염화 제1구리, 시안화 제1구리, 2-티에틸(시아노)제1구리 리튬, 구리(Ⅰ)아세치리드류, 알키닐(시아노)제1구리 리튬류, 등을 들 수 있고, 그 중에서도 요오드화 제1구리가 바람직하다. 1, 4-공역부가반응의 반응촉진제로서는, 3불화붕소에테르착체, 클로로트리메틸실란, 헥사메틸포스포로트리아미드, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 단독으로 또는 혼합하여 이용해도 좋고, 특히 클로로트리메틸실란이 바람직하다. 반응용매로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디메톡시에탄, 1, 4-디옥산 등의 에테르계 용매가 이용되고, 특히 공역부가반응시는 디에틸에테르가 바람직하지만, 기질의 용해도에 따라서 디에틸에테르/테트라히드로프란 혼합용매를 이용할 수도 있다. 반응온도로서는, 금속할로겐 교환반응시는 -78℃∼실온의 범위에서 서서히 승온시키는 것이 바람직하다. 착체조제시는 -5O∼O℃가 바람직하고, 특히 -20∼O℃가 바람직하고, 1, 4-공역부가반응시는 -10∼30℃가 바람직하지만 통상 실온에서 만족하여야할 결과가 얻어진다. 반응시간은 30분∼72시간이 이용되고 통상 2∼24시간에 실시된다. 화합물(Ⅳ)(R³: 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기)의 단리방법으로서, 특히 한정되지 않지만 실리카겔카라무크로마토그라피나 또는 재결정을 이용할 수 있다.

또한, 방향족 망간착화합물의 조제에 있어서는, 예를 들면 클로로벤젠, 브로모벤젠, 요오드벤젠, m-알콕시클로로벤젠, m-알콕시브로모벤젠, m-알콕시요오드벤젠을 에테르계 용매속 실온∼환류조건에서 마그네슘과의 반응에 붙이고, 화합물(Ⅲ)(R³: 수소, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기, M: 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘)을 조제하고, 이것을 화합물(Ⅱ), 2가의 화망간화합물, 염화리튬, 염화 제1구리의 에테르계 용액에 첨가하면 1, 4-공역부가반응이 진행하여 화합물(Ⅳ)(R³: 수소, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기)가 생성하여 온다. 그 때, 상기와 같은 반응촉진제를 첨가하더라도 좋다. 시약의 몰비로서는, 기질(Ⅱ)/방향족 브로미드/마그네슘/2가의 망간화합물/염화리튬/염화 제1구리를 1몰/1∼5몰/1∼5몰/0.5∼1.5몰/3∼9몰/0.1∼1.5몰당량이지만, 바람직하게는 1몰/2.4몰/2.9몰/1.1몰/6몰/1.1몰당량이다. 2가의 망간화합물로서는, 염화망간, 브롬화망간, 옥화망간 등을 들 수 있고, 그 중에서도 염화망간이 바람직하다. 바람직한 1, 4-공역부가반응의 반응촉진제로서는, 클로로트리메틸실란이 1∼5당량 이용되지만, 보다 바람직하게는 3당량이다. 반응용매로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로 프란, 디메톡시에탄, 1, 4-디옥산 등의 에테르계 용매가 단독 또는 혼합으로 이용되지만, 특히 테트라히드로프란, 디메톡시에탄이 바람직하다. 반응온도로서는, -30∼3O℃에서 실시되지만, 통상 0℃∼실온에서 만족하여야할 결과가 얻어진다. 반응시간은, 30분∼72시간이 이용되고 통상 1∼24시간에 실시된다. 화합물(Ⅳ)(R³:수소, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기)의 단리방법은 상기와 동일하게, 특히 한정되지 않지만 실리카겔카라무크로마토그라피나 또는 재결정을 이용할 수 있다.

다음 공정(C)은, 화합물(Ⅳ)의 6위 카르보닐기를 케탈화반응에 의해 보호하여 화합물(V)로 변환하는 공정이다. 여기서 R⁴, R^4'는, 서로 독립으로 메틸, 에틸 등의 사슬상 알킬기를 나타내거나 또는 R⁴, R^4'가 서로 결합한 에틸렌, 트리메틸렌을 나타낸다. 케탈보호기로서는 디메틸아세탈, 디에틸아세탈 등의 비환상케탈, 혹은 에틸렌케탈, 트리메틸렌케탈 등의 환상케탈중의 어느 것이라도 좋지만, 그 중에서도 에틸렌케탈, 트리메틸렌케탈 등의 환상케탈이 바람직하고, 특히 에틸렌케탈이 바람직하다. 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리코올, 트리메틸렌글리코올 등의 알코올과 함께, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매에 용해후, 산촉매를 가하여, 발생하는 물을 공비유거(共沸留去)하면서 가열교반하는 것으로 얻어진다. 그 중에서도 비환상케탈의 경우에는, 산촉매존재하, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매중, 올트기산메틸, 올트기산에틸, 올트초산메틸, 올트초산에틸 등의 올트에스테르를 이용해서 가열교반해도 얻을 수 있다. 이들의 경우에 이용하는 산촉매로서는 통상, 염산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 칸파술폰산 등의 유기산이 이용되지만, 그 중에서도 염산메탄술폰산, 칸파술폰산, p-톨루엔술폰산이 바람직하고, 특히 p-톨루엔술폰산이 바람직하다. 반응온도로서는, 20∼150℃의 범위에서 좋고, 그 중에서도 6O∼130℃에서 만족하여야할 결과가 얻어진다. 반응시간은 2∼72시간이고, 통상 2∼5시간에 실시된다. 상기한 반응으로 얻어진 화합물(Ⅴ)은, 정제하지 않고 다음 공정에 붙이더라도 좋지만, 정제하는 경우는 실리카겔을 이용하는 쇼오트카라무에 붙이더라도 좋다.

다음 공정(D)은, 화합물(V)의 8a위 칼보알콕시기를 제거하고 화합물(Ⅵ)로 변환하는 공정이다. 이 변환은 문헌(P.A.Bartlett, W.J.Johnson, Tetrahedoron Lett., 4459, 1970)에 나타내는 조작법에 따라서 실시할 수 있다. 즉, 화합물(V)을 금속알킬메르캅티드와의 반응에 붙인다. 이용하는 알킬메르캅탄으로서는 에틸메르캅탄, n-프로필메르캅탄, 이소프로필메르캅탄, n-부틸메르캅탄, 이소부틸메르캅탄, tert-부틸메르캅탄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에틸메르캅탄이지만, 물론 이것에 한정되지 않는다. 염기로서는, 수소화나트륨, 나트륨헥사메틸디실아미드, 수소화칼륨, 칼륨헥사메틸디실아미드, 칼륨 tert-부톡시드 등이 이용되고, 특히 수소화나트륨이 바람직하지만, 이것에 한정되지 않는다. 이용하는 금속알킬메르캅티드의 당량은, 기질에 대하여 적어도 등몰로부터 지나치게 사용할 수가 있지만, 6몰당량이 바람직하다. 반응용매는, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피로리돈 등의 비프로톤성 극성용매가 바람직하고, 그 중에서도 디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응온도는 6O∼120℃가 바람직하지만, 통상 80℃에서 실시된다. 반응시간은, 1∼72시간이고, 통상 4∼10시간에 실시된다.

다음 공정(E)은, 화합물(Ⅵ)의 1위 카르보닐기를 환원하여 에나민체(Ⅶ)로 변환하는 공정이다. 이 공정은 Rapoport(U.S.Pat. 4,189,583, J.0rg.Chem. 42, 1485, 1977) 등의 방법에 따라서 실시할 수가 있다. 즉, 환원래제로서 수소화디이소부틸알루미늄을 이용하고, 기질(Ⅵ)에 대하여 등몰이상, 바람직하게는 5몰당량 이용한다. 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매를 사용할 수 있고, 그 중에서도 테트라히드로프란이 바람직하다. 반응온도는 O℃∼실온에서 실시된다. 여기서 얻어진 화합물(Ⅶ)은 무정제인 채로 다음 공정(F)에 붙일 수 있다.

공정(F)은 에나민체(Ⅶ)를 환원하여 트랜스-4a-아릴데카히드로이소퀴놀린체(Ⅷ)로 변환하는 공정이다. 이 변환법에는 공지예로서 Rapoport(U.S.Pat. 4,189,583. J.0rg.Chem. 42, 1485, 1977) 등의 5%로듐/알루미나촉매에 의한 접촉수소첨가반응, 근사예로서 Zimmerman(J.0rg.Chem., 54, 1442, 1989) 등의 산화백금촉매에 의한 접촉수소첨가반응, 및 Evans, Zimmerman(J.Am.Chem.Soc., 102, 5955, 1980) 등의 과염소산 존재하에서의 수소화붕소나트륨에 의한 히드리드환원법이 알려져 있다. 본 발명자 등은 본 변환공정을 여러가지 검토의 결과, 재현성이 좋은 새로운 환원방법을 찾아내었다. 즉, 에나민체(Ⅶ)를 산성조건하, 시아노수소화붕소나트륨에 의해 환원하는 방법이다. 시아노수소화붕소나트륨의 사용량으로서는 기질(Ⅶ) 1몰에 대하고 0.5∼5몰당량이 이용되고, 특히 1∼3몰당량이 바람직하다. 반응용매는 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등의 극성용매가 바람직하고, 이 중에서 메탄올이 특히 바람직하다. 또한 반응의 진행에는 액성을 산성조건으로 유지하는 것이 바람직하고, 보다 구체적으로는 염산포화메탄올의 첨가에 의해 반응액의 pH를 2∼5, 특히 pH4 부근으로 유지하는 것이 바람직하지만, 물론 이용하는 산은 염산에 한정되지 않는다. 반응온도는 -20℃∼실온으로 실시되고, 통상 -10∼0℃에서 행하여진다.

공정(G)은, 화합물(Ⅷ)을 산촉매와 같이 용매에 용해후, 아세탈보호기를 탈보호해서, 4a-아릴데카히드로이소퀴놀린유도체(Ⅸ)로 변환하는 공정이다. 산촉매로서는, 황산, 염산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 칸파술폰산 등의 유기술폰산, 초산, 프로피온산 등의 유기카르본산 등을 들 수 있지만, 통상은 황산 또는 염산으로 충분히 만족하여야할 결과가 얻어진다. 용매로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로파안, 디메톡시에탄, 1, 4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 등과 물과의 혼합용매계 혹은 상기한 산촉매를 포함하는 산성수용액이 이용되지만, 통상은 희석황산수 또는 희석염산수로 충분히 만족하여야 할 결과가 얻어진다. 반응온도는, -50∼1OO℃의 범위에서 실행가능하지만, 통상은 0∼50℃의 범위로 만족하여야할 결과가 얻어진다.

공정(H)은, R³이 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기인 화합물(Ⅷ)의 페놀에테르결합을 개열시켜 화합물(Ⅹ)로 변환하는 공정이다. 즉 화합물(Ⅷ)을 용매에 녹이고, 메르캅탄의 존재하 염기와 반응시키거나, 3가의 붕소화합물과 반응시키는 것에 의해 행하여진다. 3가의 붕소화합물을 이용하면, 계속되는 공정(I)을 생략할 수 있다. 용매는, 메르캅탄과 염기를 이용하는 때에는, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포로트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매가 바람직하게 이용되고, 그 중에서도 디메틸포름아미드가 바람직하다. 3가의 붕소화합물을 사용하는 때에는 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매가 바람직하고, 특히 디클로로메탄이 바람직하다. 메르캅탄으로서는, C1∼C10의 사슬상의 측쇄를 갖는 것을 들 수 있고, 통상은 프로필메르캅탄이 바람직하게 이용된다. 염기로서는, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드 등의 알코올류의 알칼리금속염, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화물류, 나트륨아미드 등의 암모니아의 금속염이 이용되지만, 통상의 실행에는 칼륨 tert-부톡시드를 이용하여 충분히 만족하여야할 결과가 얻어진다. 3가의 붕소화합물로서는 3브롬화붕소, 3염화붕소 등을 들 수 있고, 특히 3브롬화붕소가 바람직하다. 반응온도는 메르캅탄을 이용하는 때는 0∼300℃의 범위가 고려되고, 그 중에서도 50∼200℃가 바람직하고, 특히 80∼12O℃가 바람직하다. 3가의 붕소화합물을 사용하는 경우는, -80∼50℃가 바람직하고, 특히 O∼3O℃가 바람직하다.

다음 공정(I)은 화합물(Ⅹ)을 산촉매와 같이 용매에 용해하여, 6위의 아세탈보호기를 탈보호해서, R³이 수산기인 식(Ⅸ)로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 이 공정은, 챠트 1의 공정(G)과 같은 방법으로 할 수 있다. 화합물(Ⅸ)의 정제는, 실리카겔카라무크로마토그라피 또는 재결정, 혹은 약리학적으로 허용된 염으로 변환후, 재결정에 의해 행할 수 있다.

본 발명에 의해 얻어지는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체는, 일본국 특개평5-155857호에 개시되어 있듯이 진통제 및/또는 마약성 길항제로서, 또 W0 89/995에 개시되어 있는 면역억제제의 합성원료로서 유용하다.

이하, 본 발명을 참고예, 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 단, 이들의 실시예는 예시를 위해서만 나타낸 것이고, 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되어서는 안된다.

참고예1

3-(벤질아미노)프로피온산에틸1

벤질아민 13.9g(129.84mmol)의 에탄올 30㎖용액에 아크릴산에틸 10g(99.88mmol)을 50℃하 1시간 걸려 천천히 교반적하하였다. 적하종료후, 혼합물을 1시간 80℃에서 가열하였다. 반응종료후, 반응용액을 실온에 냉각하여 용매를 감압농축하여 잔류유상물을 얻었다. 이것을 감압하 증류하면, 과잉의 벤질아민이 최초의 프랙션으로서 (50∼60℃, 0.75mmHg)로 회수되고, 이어서 표제화합물이 129∼133℃(0.75mmHg)로 무색유상물로서 얻어졌다.

수량 17.4g 수율 84.2%

bp. 129∼133℃(0.75mmHg)

IR(액막법)

νmax cm^-1:1734.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.70(1H, br s), 2.53(2H, t, J=5.8Hz), 2.91(2H, t, J=5.8Hz), 3.82(2H, s), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 7.31(5H, s).

Mass(EI)

m/z:207(M⁺)

참고예2

3-{(N-시클로프로필메틸)아미노}프로피온산에틸2

참고예1과 동일한 조작에 의해 시클로프로필메틸아민 5g(70.3mmol), 아크릴산에틸 6.12g(61.13mmol), 에탄올 25㎖에서 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

수량 9.39g 수율 90%

bp.68.5∼70℃(0.75mmHg)

IR(액막법)

νmax cm^-1:3500, 1736.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:0.08∼0.20(2H, m), 0.40∼0.60(2H, m), 0.96(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 2.46(2H, t, J=5.0Hz), 2.53(2H, t, J=5.0Hz), 2.92(2H, t, J=6.3Hz), 3.61(1H, s), 4.17(2H, q, J=7.0Hz).

Mass(EI)

m/z:171(M⁺)

참고예3

3-(N-벤질-N-카르보에톡시아세트아미드)프로피온산에틸3

3-(벤질아미노)프로피온산에틸12.07g(10mmol) 및 마론산모노에틸 1.39g(10.5mmol)의 초산에틸 40㎖용액에 빙냉하 디시클로헥실카르보디이미드 2.17g(10.5mmol)의 초산에틸 10㎖용액을 교반적하하였다. 이어서 반응혼합물을 실온하 12시간 교반했다. 반응의 결과 발생하는 요소유도체의 침전물을 3G4유리필터를 이용하여 흡인여과하고, 모액을 감압농축하여 잔류물을 얻었다. 이것을 다시 초산에틸/헥산 1:2에 혼합하여, 발생하는 침전물을 동일하게 처리하여 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

수량 3.26g 수율 100%

IR(액막법)

νmax cm^-1:1738, 1653.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:1.17∼1.39(6H, m), 2.46∼2.73(2H, m), 3.37∼3.74(2H, m), 3.44 and 3.65(2H, each s), 4.00∼4.30(4H, m), 4.61 and 4.65(2H, each s), 7.20∼7.40(5H, m).

Mass(EI)

m/z:321(M⁺)

참고예4

3-(N-시클로프로필메틸-N-카르보메톡시아세트아미드)프로피온산에틸4

3-{(시클로프로필메틸)아미노}프로피온산에틸25g(29mmol) 및 트리에틸아민 10㎖(71.9mmol)의 디클로로메탄 100㎖용액에 O℃하 메틸마로닐크로리드 5.95g(43.6mmol)을 적하하여, 6시간 실온에서 교반하였다. 반응종료후, 반응용액을 1N-염산, 1N-수산화나트륨, 포화식염수로 세정하여, 황산수소나트륨으로 건조하였다. 여과후 용매를 감압농축하여 얻어진 유상물 9.96g을 실리카겔 200g을 이용하는 크로마트(시클로헥산/초산에틸 3:1∼2:1v/v)에 붙이고, 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

수량 6.58g 수율 84%

IR(액막법)

νmax cm^-1:1734, 1653.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:0.141∼0.35(2H, m), 0.42∼0.67(2H, m), 0.94(1H, m), 1.25(3H, t, J=6.3Hz), 2.63(0.7H, t, J=6.3Hz), 2.66(1.3H, t, J=6.3Hz), 3.24(2H, t, J=6.3Hz), 3.47(1.3H, s), 3.57(0.7H, s), 3.69(1.3H, d, J=7.3Hz), 4.12(1.3H, q, J=6.3Hz), 4.16(0.7H, q, J=6.3Hz), 6.74(0.7H, d, J=5.5Hz), 6.75(3H, s).

Mass(EI)

m/z:271(M⁺)

참고예5

3-(N-시클로프로필메틸-N-칼보에톡시아세트아미드)프로피온산에틸5

조작1

참고예3과 같은 조작에 의해, 3-{(시클로프로필메틸)아미노}프로피온산에틸22.71g(15.85mmol), 마론산모노에틸 2.09g(15.81mmol), 디시클로헥실칼보디이미드 3.27g(15.85mmol)에서 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

조작2

3-{(시클로프로필메틸)아미노}프로피온산에틸24.5g(26.31mmol) 및 마론산모노에틸 3.66g(27.7mmol)을 디클로로메탄 35㎖에 용해하고, 이것에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 5.04g(26.31mmol)의 디클로로메탄 35㎖용액을 실온에서 적하하였다. 3시간뒤, 반응혼합물을 초산에틸에 부어, 이것을 1N-염산, 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 감압증류하여, 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

수량 조작1 4.29g(95%), 조작2 7.48g(99.8%)

IR(액막법)

νmax cm^-1:1738, 1649.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:0.20∼0.37(2H, m), 0.42∼0.67(2H, m), 1.02(1H, m), 1.29(6H, t, J=6.0Hz), 2.48∼2.75(2H, m), 3.18∼3.35(2H, m), 3.47(1.2H, s), 3.54(0.8H, s), 3.60∼3.78(2H, m), 4.16(1.6H, q, J=6.0Hz), 4.21(2.4H, q, J=6.0Hz).

Mass(EI)

m/z:285(M⁺)

참고예6

1-벤질-3-칼보에톡시-2, 4-피페리딘디온6

무수에탄올 10㎖에 금속나트륨 280mg(12.15mmol)을 용해하고, 이것에 3-(N-벤질-N-카르보에톡시아세트아미드)프로피온산에틸33.25g(10.13mmo1)의 무수벤젠용액을 빙냉교반하 아르곤기류중에서 적하하였다.

적하종료후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하면 환화생성물의 나트륨염이 침전하였다. 감압농축후 얻어지는 잔류물을 물에 용해하여 에테르로 세정하였다. 수층을 진한 염산에서 산성으로 하여, 초산에틸로 추출하였다. 또 유기층을 포화식염수로 3회이상 세정하여 황산마그네슘으로 건조후, 유기용매를 감압농축하면 충분히 순수한 표제화합물이 무색유상물로서 얻어졌다.

수량 2.73g 수율 99.3%

lR(액막법)

νmax cm^-1:1729, 1657, 1599.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:1.42(3H, t, J=7.2Hz), 2.57(2H, t, J=6.7Hz), 3.33(2H, t, J=6.7Hz), 4.41(2H, t, J=7.2Hz), 4.64(2H, s), 7.29(5H, s), 14.05(1H, s).

Mass(EI)

m/z:275(M⁺)

참고예7

3-칼보메톡시-1-시클로프로필메틸-2, 4-피페리딘디온7

금속나트륨 298mg(12.96mmol)을 무수메탄올에 용해하고, 이것에 3-(N-시클로프로필메틸-N-칼보메톡시아세트아미드)프로피온산에틸42.93g(10.81mmol)의 무수벤젠용액 50㎖를 0℃로 적하하여, 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류하면 환화생성물의 나트륨염이 2.89g 얻어졌다. 이 조고형물을 물에 용해하여, 에테르로 세정후, 수층을 진한 염산으로 산성으로 하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 5회 세정하여, 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압증류하면 표제화합물이 무색유상물로서 얻어졌다.

수량 2.37g 수율 97.3%

lR(액막법)

νmax cm^-1:3452, 1729, 1647, 1601.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:0.17∼0.35(2H, m), 0.40∼0.62(2H, m), 1.00(1H, m), 2.69(2H, t, J=6.3Hz), 3.34(2H, d, J=6.8Hz), 3.40(0.5H, br s), 3.50(2H, t, J=6.3Hz), 3.91(3H, s), 13.8(0.5H, br s).

Mass(EI)

m/z:225(M⁺)

참고예8

3-칼보에톡시-1-시클로프로필메틸-2, 4-피페리딘디온8

참고예6과 동일하게 해서 금속나트륨 305mg(13.26mmol), 무수에탄올 10㎖, 3-(N-시클로프로필메틸-N-칼보에톡시아세트아미드)프로피온산에틸53.15g(11.05m mol) 및 무수벤젠 50㎖에서 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

수량 2.59g 수율 98%

IR(액막법)

νmax cm^-1:1729, 1653.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:0.17∼0.36(2H, m), 0.40∼0.62(2H, m), 1.02(1H, m), 1.40(3H, t, J=7.3Hz), 2.67(2H, t, J=6.8Hz), 3.34(2H, d, J=6.8Hz), 3.50(2H, t, J=6.8Hz), 3.60(0.3H, s), 4.38(2H, d, J=7.3Hz), 14.0(0.7H, s).

Mass(EI)

m/z:239(M⁺)

실시예1

2-벤질-8a-카르보에톡시-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린9

1-벤질-3-카르보에톡시-2, 4-피페리딘디온68.73g(31.75mmol)을 무수벤젠 30㎖와 무수 tert-부탄올 15㎖에 용해하고, 이것에 포타슘 tert-부톡시드 428mg(3.81mmol)을 아르곤기류하에서 첨가하여, 혼합물을 2시간동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 다시 실온으로 되돌린 뒤, 이것에 메틸비닐케톤 4.44㎖(53.97mmol)를 적하하여, 천천히 80℃에 가열하여 5시간 교반하였다. 반응종료후 실온으로 냉각하여 에테르/초산에틸 9:1 및 포화염화암모늄물의 혼합용액에 부어 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정후 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기용매를 감압농축하면 거친 유상물 9.64g을 황색유상물로서 얻었다.

상기한 거친 유상물의 무수벤젠 38㎖용액에 필로리딘 4㎖(47.62mmol)를 가하여 Dean-Stark의 장치를 이용하여 4시간동안 100℃로 가열하였다. 또 반응용액을 냉각후, 초산/물/초산나트륨 2:2:1의 혼합물 15㎖를 가하여 1OO℃에서 3시간 가열하였다. 반응용액은, 물속에 부어 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N-염산용액(×4), 포화탄산수소나트륨수용액, 다시 포화식염수로 세정후 황산마그네슘으로 건조했다. 유기용매를 감압농축하고 갈색의 거친 유상물 5.8g을 얻었다. 이것을 실리카겔 80g을 이용하는 크로마토(헥산/초산에틸 3:2)에 붙여 표제화합물을 고형물로서 얻었다.

수량 3.9g 수율 50%

mp. 72∼74℃(에테르)

IR(액막법)

νmax cm^-1:1734, 1680, 1653, 1600.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:1.29(3H, t, J=7.0Hz), 3.28∼3.47(2H, m), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 4.34(1H, d, J=14.5Hz), 4.97(1H, d, J=14.5Hz), 5.98(1H, br s), 7.30(5H, s).

Mass(EI)

m/z:327(M⁺)

실시예2

8a-카르보메톡시-2-시클로프로필메틸-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린10

조작1

수소화나트륨 5㎖(0.125mmol)의 벤젠현탁액 0.8㎖에 1-시클로프로필메틸-3-카르보메톡시-2, 4-피페리딘디온7300mg(1.3mmol)의 벤젠 0.5㎖용액을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 메틸비닐케톤 0.1㎖(1.2mmol)의 벤젠 0.4㎖용액을 첨가하여 42℃에서 22시간 교반하였다. 또 메틸비닐케톤 0.1㎖(1.2mmol)을 첨가하고, 다시 20시간후 0.05㎖(0.6mmol)을 첨가하여, 4시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 되돌려, 증류수 및 벤젠을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압농축하면 거친 유상물 381mg이 얻어졌다.

본 유상물을 벤젠 1.2㎖에 용해하고, 필로리딘 0.22㎖(2.6mmol)을 첨가하여 Dean-Stark의 장치를 이용하여 19시간 가열환류하여, 발생하는 물을 공비유거했다. 이어서, 반응혼합물을 실온으로 되돌리어, 초산/물/초산나트륨(2:2:1) 1㎖를 첨가하여 1.5시간 가열하였다. 반응종료후, 디클로로메탄 및 증류수를 첨가하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 1N-염산, 1N-탄산나트륨, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거해서 얻어지는 거친 유상물 310mg을 실리카겔 10g(클로로포름)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색고형물로서 얻어졌다.

조작2

화합물74g(17.78mmol)의 메탄올 20㎖용액에 나트륨메톡시드 115mg (2.13mmol) 이어서 메틸비닐케톤 3.65㎖(44.45mmol)를 첨가하여 실온에서 10시간 교반하였다. 반응종료후, 포화염화암모늄물을 가하여, 얻어진 혼합물을 에테르/초산에틸(9:1v/v)/포화염화암모늄물의 혼합용액에 부어 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조하였다.

여과후 용매를 감소하여 감압유거하면 거친 유상물이 얻어졌다.

본 유상물을 벤젠 25㎖에 용해하고, 필로리딘 3.71㎖(44.45mmol)을 첨가하여Dean-Stark의 장치를 이용하여 19시간 가열환류하여 발생하는 물을 공비유거하였다. 이어서, 반응혼합물을 실온으로 되돌리고, 초산/물/초산나트륨(2:2:1v/v/v) 20㎖에서 1.5시간 가열처리하였다. 반응종료후, 초산에틸을 가하여, 얻어진 유기층을 1N-염산, 1N-탄산나트륨, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거하여 얻어지는 거친 유상물을 실리카겔 17g(헥산/초산에틸 3:4∼1:2v/v)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색고형물로서 얻어졌다. 본 품은 에테르속에서 재결정하였다.

조작3

화합물7300mg(1.3mmol)의 메탄올 1㎖용액에 1N-수산화칼륨·메탄올용액 0.13㎖(0.13mmol) 및 18-crown-634mg(0.13mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 교반후, 메틸비닐케톤을 간헐적(0.1㎖(1.2mmol), 0.1㎖(1.2mmol),0.05㎖(0.6mmol))에 첨가하여 22시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하여, 이것을 디클로로메탄 및 포화염화칼륨수로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감소유거하면 거친 유상물 653mg이 얻어졌다.

본 유상물을 벤젠 10㎖에 용해하고, 필로리딘 0.2㎖(2.24m㎖o)을 첨가하여 Dean-Stark의 장치를 이용하여 6시간 가열환류하여, 발생하는 물을 공비제거하였다. 이어서, 반응혼합물을 실온으로 되돌려, 초산/물/초산나트륨(2:2:1) 5㎖를 가해서 3시간 가열하였다. 반응종료후, 디클로로메탄 및 증류수를 가하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화탄산수소나트륨, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거하여 얻어지는 거친 유상물 634mg을 실리카겔 18g(초산에틸/헥산 1:1∼2:1v/v)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색고형물로서 얻어졌다.

수량 조작1 151mg(42%), 조작2 3.55gg(72%), 조작3 342mg(95%) mp. 95.5∼96.5℃(에테르)

IR(액막법)

νmax cm^-1:1744, 1680, 1657, 1628.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:0.22∼0.38(2H, m), 0.42∼0.65(2H, m), 1.00(1H, m), 1.89∼3.60(10H, m), 3.78(3H, s), 5.98(1H, br s).

Mass(EI)

m/z:277(M⁺)

원소분석값 C₁₅H₁₉NO₄로서

계산값 C, 64.97; H, 6.91; N, 5.05

실측값 C, 64.93; H, 6.91; N, 5.11

실시예3

8a-카르보에톡시-2-시클로프로필메틸-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린11

조작1

1-시클로프로필메틸-3-카르보에톡시-2, 4-피페리딘디온86.25g(26.15mmol)의 에탄올 30㎖ 용액에 나트륨에톡시드 213mg(3.14mmol), 이어서 메틸비닐케톤 4.84㎖(58.84mmol)를 첨가하여 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응종료후, 포화염화암모늄물을 가하여, 얻어진 혼합물을 에테르/초산에틸(9:1v/v)/포화염화암모늄수의 혼합용액에 부어 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 용매를 감압농축하면 흠유상물이 얻어졌다.

본 유상물을 벤젠 80㎖에 용해하고, 필로리딘 5.46㎖(65.38mmol)을 가하여 Dean-Stark의 장치를 이용하여 16시간 가열환류하여 발생하는 물을 공비제거하였다. 이어서, 반응혼합물을 실온으로 되돌리고, 초산/물/초산나트륨(2:2:1v/v/v) 65㎖에서 1시간 가열처리하였다. 반응종료후, 초산에테르를 첨가하여, 얻어진 유기층을 1N-염산, 1N-탄산나트륨, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거하여 얻어지는 거친 유상물을 실리카겔 200g(헥산/초산에틸 1:1, 3:4v/v)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색고형물로서 얻어졌다.

조작2

1-시클로프로필메틸-3-카르보에톡시-2, 4-피페리딘디온8200mg(0.84mmol), 18-크라운-6 45mg(0.17mmol), 및 불화칼륨 9.8mg(0.17mmol)을 톨루엔 2㎖에 용해하고, 이것에 메틸비닐케톤 0.14㎖(1.68mmol)을 적하후, 실온에서 8시간 교반했다. 반응종료후, 포화염화암모늄수를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에테르/초산에테르(9:1v/v)/포화염화암모늄수의 혼합용액에 부어 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 용매를 감압농축하면거친 유상물이 얻어졌다.

본 유상물을 벤젠 10㎖에 용해하고, 필로리딘 0.18㎖(2.1mmol)을 첨가하여 Dean-Stark의 장치를 이용하여 16시간 가열환류하여 발생하는 물을 공비제거하였다.

이어서, 반응혼합물을 실온으로 되돌리고, 초산/물/초산나트륨(2:2:1v/v/v) 0.25㎖에서 1시간 가열처리하였다. 반응종료후, 초산에틸을 가하여, 얻어진 유기층을 1N-염산, 1N-탄산나트륨, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거하여 얻어지는 거친 유상물을 실리카겔 7g(헥산/초산에틸 1:1, 3:4v/v)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색고형물로서 얻어졌다.

수량 조작1 5.34g(70%) 조작2 208mg(85%) mp.50∼52℃(에테르)

IR(액막법)

νmax cm^-1:1740, 1680, 1653, 1628.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:0.19∼0.38(2H, m), 0.42∼0.65(2H, m), 1.01(1H, m), 1.30(3H, t, J=7.5Hz). 1.91∼3.65(10H, m), 4.25(2H, q, J=7.5Hz), 6.00(1H, br s).

Mass(EI)

m/z:291(M⁺)

원소분석값 C₁₆H₂₁NO₄로서

계산값 C, 65.96; H, 7.27; N, 4.81

실측값 C, 65.83; H, 7.11; N, 4.88

실시예4

2-벤질-8a-카르보에톡시-4a-페닐시스-1, 6-디옥소데카히드로이소퀴놀린12

요오드화 구리(Ⅰ) 1.17g(6.12mmol)의 에테르현탁액 10㎖에 아르곤기 유하시판의 페닐리튬(시클로헥산/에테르 1.0M용액) 12.3㎖(12.23mmol)를 0℃하 적하하여, 1시간 교반했다. 본 혼합물에 실시예1에서 얻어진 2-벤질-8a-카르보에톡시-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린91g(3.06mmol)의 에테르용액 40㎖를 적하하고, 다시 O℃에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응종료후, 반응용액을 포화염화암모늄용액 40㎖로 희석하여 30분간 세게 교반하였다. 이것을 초산에테르로 추출하였다. 수층은, 포화암모니아수 80㎖에서 염기성으로 하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화암모니아수 및 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 농축하면 잔류물 1.19g이 얻어졌다. 이것은 에테르/헥산속에서 재결정할 수 있고 표제화합물이 담황색고형물 521mg(42%)으로서 얻어졌다. 또한 동일하게 해서 얻어진 잔류물 1.19g을 실리카겔 35g을 이용하는 크로마토(헥산/초산에틸 2:1 및 1:2v/v)로 정제하면 표제화합물 631mg(51%)이 백색고체로서 얻어졌다.

수량 521(42%)(재결정), 631mg(51%)(크로마토)

mp. 132∼135℃(에테르/헥산)

IR(KBr)

νmax cm^-1:1729, 1630.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:1.01(3H, t, J=7.2Hz), 1.61(1H, dd, J=5.2 and 13.7Hz), 2.20(1H, dt, J=4.3 and 14.1Hz), 2.40(1H, dt, J=5.8 and 14.1Hz), 2.52(1H, dm, J=16.5Hz), 2.60(1H, d, J=16.2Hz), 2.70(1H, dd, J=1.5 and 16.2Hz), 2.78(1H, ddd, J=2.4, 5.8 and 14.1Hz), 3.34(1H, ddd, J=7.0, 13.4 and 13.7Hz), 3.45(1H, dt, J=5.2 and 13.4Hz), 3.59(1H, dd, J=7.0 and 13.4Hz), 3.87(1H, dq, J=7.2 and 10.5Hz), 4.02(1H, dq, J=7.2 and 10.5Hz), 4.54(1H, d, J=14.7Hz), 4.94(1H, d, J=14.7Hz), 7.21(2H, d, J=7.0Hz), 7.22∼7.33(6H, m), 7.36(2H, d, J=2.7Hz).

Mass(EI)

m/z:405(M⁺)

원소분석값 C₂₅H₂₇NO₄로서

계산값 C, 74.05; H, 6.71; N, 3.45

실측값 C, 74.06; H, 6.70; N, 3.62

실시예5

8a-카르보메톡시-2-시클로프로필메틸-4a-페닐-시스-1, 6-디옥소데카히드로이소퀴놀린13

요오드화 구리(Ⅰ) 138mg(0.72mmol)의 에테르현탁액 2㎖에 -20℃에서 아르곤기류하 페닐리튬(시클로헥산/에테르 1.0M용액) 1.52㎖(1.44mmo1)를 적하하여, 30분 교반하였다. 반응혼합물을 175℃로 냉각하고, 클로로트리메틸실란 0.18㎖(1.44mmol), 이어서 실시예2에서 얻어진 8a-카르보메톡시-2-시클로프로필메틸-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린10100mg(0.36mmol)의 THF 3㎖/에테르 1.5㎖용액을 적하하였다. 반응온도를 서서히 실온까지 승온하여 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 1N-염산에서 처리하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄수 및 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 감압유거하면 거친 유상물이 얻어졌다. 이것을 실리카겔 10g(헥산/초산에테르 4:3)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이고, 다시 에테르/헥산으로 재결정하면 표제화합물이 백색고형물로서 얻어졌다.

수량 40g 수율 30%

mp. 76∼80℃(에테르/헥산)

IR(액막법)

νmax cm^-1:1742, 1717, 1636, 1502, 1446.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ: 0.30(1H, m), 0.34(1H, m), 0.51∼0.62(2H, m), 1.09(1H, m), 1.68(1H, dm), 2.14(1H, dt, J=3.4 and 14.2Hz), 2.36(1H, dt, J=5.9 and 14.2Hz), 2.50(1H, dm), 2.71(1H, ddd, J=3.4 5.9 and 13.9Hz), 2.76(2H, br s), 3.23(1H, dd, J=6.8 and 14.2Hz), 3.37(1H, dt, J=9.3 and 14.2Hz), 3.47(3H, s), 3.63(1H, dd, J=6.8 and 13.9Hz), 3.69∼3.74(2H, m), 7.20∼7.34(5H, m).

HRMS C₂₁H₂₅NO₄로서

계산값 355.1784

실측값 355.1783

실시예6

2-벤질-8a-카르보에톡시-4a-(m-메톡시페닐)-시스-1, 6-디옥소데카히드로이소퀴놀린14

m-브로모아니솔 115mg(0.61mmol)의 THF 1.5㎖ 용액에 tert-부틸리튬(펜탄 1.3M용액) 0.94㎖(1.2mmol)을 -70℃에서 아르곤기류 적하하였다. 얻어진 백탁을 -25℃까지 승온하여, 진공펌프를 이용해서 감압하 THF를 유거하였다. 얻어진 잔사에 -2O℃에서 에테르 1㎖를 가하여 실온에 되돌렸다. 이 적색용액을 요오드화 구리(Ⅰ) 58.3mg(0.31mmol)의 에테르현탁액 1㎖에 O℃에서 적하하여 10분간 교반후, 실시예1에서 얻어진 2-벤질-8a-카르보에톡시-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린950mg(0.15mmol)의 에테르 3㎖용액을 적하하였다. O℃∼실온에서 30분 반응시킨 후, 포화염화암모늄수, 이어서 28% 암모니아수로 처리하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄수 및 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거하면 거친 유상물이 얻어졌다. 이것을 실리카겔 10g(헥산/초산에틸 2:1, 4:3)을 이용하는 크로마토에 붙이고, 다시 에테르/헥산(1:1)으로 재결정하면 표제화합물이 백색고형물로서 얻어졌다.

수량 27mg 수율 40%

mp. 76∼80℃(에테르/헥산)

IR(액막법)

νmax cm^-1:1738, 1715, 1642, 1607, 1584.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:1.04(3H, t, J=7.9Hz), 1.60(1H, dd, J= 5.4 and 13.7Hz), 2.21(1H, dt, J=5.4 and 14.9Hz), 2.39(1H, dt, J=5.4 and 14.9Hz), 2.52(1H, dm), 2.62(1H, d, J=16.1Hz), 2.68(1H, dd, J=1.5 and 16.1Hz), 2.78(1H, ddd, J=2.4 5.4 and 13.9Hz), 3.31(1H, ddd, J=6.8 11.7 and 13.7Hz), 3.44(1H, dt, J=5.4 and 11.7Hz), 3.58(1H, dd, J=6.8 and 13.7Hz), 3.76(3H, s), 3.93(1H, dq, J=7.3 and 10.7Hz), 4.04(1H, dq, J=7.3 and 10.7Hz), 4.54(1H, d, J=14.7Hz), 4.94(1H, d, J=14.7Hz). 6.75∼6.83(3H, m), 7.21(1H, t, J=7.8Hz), 7.28∼7.40(5H, m).

HRMS C₂₆H₂₉NO₅로서

계산값 435.2046

실측값 435.2025

실시예7

8a-카르보에톡시-2-시클로프로필메틸-4a-(m-메톡시페닐)-시스-1, 6-디옥소데카히드로이소퀴놀린15

조작1

m-브로모아니솔 0.7㎖(5.5mmol)의 THF 15㎖ 용액에 tert-부틸릴튬·펜탄용액(1.55M) 7.1㎖(11.0mmol)을 -7O℃에서 아르곤기류하 적하하였다. 얻어진 백탁액을 -25℃까지 승온하여, 진공펌프를 이용하여 감압하 THF를 유거하였다. 얻어진 잔사에 -2O℃에서 에테르 10㎖을 가하여 실온으로 되돌렸다. 이 적색용액을 요오드화 구리(Ⅰ) 524mg(2.75mmol)의 에테르현탁액 15㎖에 O℃에서 적하하여 10분간 교반후, 실시예3에서 얻어진 8a-카르보에톡시-2-시클로프로필메틸-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린11400mg(1.38mmol)의 에테르 10㎖용액을 적하하였다. O℃∼실온에서 1시간 반응시킨 후, 포화염화암모늄물, 이어서 28% 암모니아수로 처리하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄수 및 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거하는 거친 유상물이 얻어졌다. 이것을 실리카겔 41g(헥산/초산에틸 3:2)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색유상물로서 얻어졌다.

조작2

m-브로모아니솔 1.03g(5.5mmol)의 디에틸에테르 15㎖에 tert-부틸리튬·펜탄용액(1.53M) 7.2㎖(11.0mmol)을 -78℃에서 아르곤기류하 적하하였다. 얻어진 백탁액을 O℃까지 승온하고, 이것을 요오드화 구리(Ⅰ) 526mg(2.76mmol)의 에테르현탁액 15㎖에 0℃로 적하하여 10분간 교반후, 실시예3에서 얻어진 8a-카르보에톡시-2-시클로프로필메틸-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린11400mg(1.38mmol)의 에테르 10㎖용액을 적하하였다. O℃∼실온에서 2시간 반응시킨후, 포화염화암모늄물, 이어서 28% 암모니아수로 처리하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄수 및 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거하면 거친 유상물이 얻어졌다. 이것을 실리카겔 40g(헥산/초산에틸 3:2)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색유상물로서 얻어졌다.

조작3

마그네슘 97mg(4mmol)의 THF l㎖ 혼합액에 환류조건하, m-브로모아니솔 0.41㎖(3.3mmol)를 적하하여, 마그네슘을 용해시켰다. 별도로 염화망간(Ⅱ) 190mg(1.51mmol, 염화리튬 348mg(8.21mmol), 염화구리(Ⅰ) 149mg(1.51mmol), 및 실시예3에서 얻어진 8a-카르보에톡시-2-시클로프로필메틸-1, 6-디옥소-1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 8a-옥타히드로이소퀴놀린11400mg(1.38mmol)의 THF 2㎖ 혼합용액을 조제하고, 이것에 상기한 m-아니실마그네슘브로미드 THF 용액을 교반하 O℃에서 적하하였다. 반응액을 실온까지 승온하여, 2시간 반응시켰다. 반응액을 다시 냉각하고, 1N-염산 10㎖을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 또 초산에틸층을 28% 암모니아수/포화염화암모늄수(1:1v/v), 포화탄산수소나트륨수, 이어서 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과후, 용매를 유거하면 거친 유상물이 얻어졌다. 이것을 실리카겔 40g(헥산/초산에틸 3:2)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색유상물로서 얻어졌다.

조작4

조작3과 같은 반응계에, 트리메틸실리클로리드 0.52㎖(4.1mmol)를 가한 뒤, 조작3과 같은 m-아니실마그네슘브로미드 THF 용액을 교반하 0℃에서 적하하였다. 반응액을 실온까지 승온하여, 1시간 반응시켰다. 다시 조작3과 같은 후처리 및 정제조작을 행하여 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

조작5

조작3의 m-아니실마그네슘브로미드용액조제 및 1, 4-공역부가반응을 THF용매대신에, 디메톡시메탄을 이용하여 행하였다. 다시 조작3과 같은 후처리 및 정제조작을 하여 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

조작1 수량 274mg(50%) 조작2 수량 219mg(40%)

조작3 수량 192mg(35%) 조작4 수량 219mg(40%)

조작5 수량 164mg(30%)

IR(액막법)

νmax cm^-1:2964, 1738, 1715, 1634, 1607, 1584, 1493, 1448.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:0.26∼0. 38(2H, m), 0.51∼0.62(2H, m), 1.04 and 1.26(3H, each t, each J=7.3Hz), 1.18(1H, m), 1.68(2H, dd, J=4.4 and 13.2Hz), 2.18(1H, dt, J=4.4 and 13.7Hz), 2.36(1H, dt, J=5.9 and 14.2Hz), 2.48(1H, br d, J=15.6hz), 2.74(2H, s), 3.29(1H, dd, J=6.8 and 13.7Hz), 3.36(1H, m), 3.54(1H, dd, J=7.3 and 13.7Hz), 3.63∼3.76(2H, m), 3.77(3H, s), 3.89, 3.91, 3.99, and 4.02(2H, each q, cach J=7.3Hz), 6.80∼6.82(3H, m), 7.22(1H, t, J= 7.3Hz).

HRMS C₂₃H₂₉NO₅로서

계산값 399.2046

실측값 399.2033

실시예8

2-벤질-8a-카르보에톡시-6, 6-에틸렌디옥시-4a-페닐-시스-1-옥소데카히드로이소퀴놀린16

실시예4에서 얻어진 2-벤질-8a-카르보에톡시-4a-페닐-시스-1, 6-디옥소데카히드로이소퀴놀린12117mg(0.29mmol), 에틸렌글리코올 52㎕(0.86mmol), 그리고 p-톨루엔술폰산 11mg(0.06mmol)의 벤젠 4㎖용액을 Dean-Stark의 장치를 이용하여 2시간 110℃에 가열하였다. 반응종료후 초산에틸로 희석하여, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 8g(헥산/초산에틸 1:1)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 무색유상물로서 얻어졌다.

수량 104mg 수율 80%

mp. 76∼80℃(에테르/헥산)

IR(액막법)

νmax cm^-1:1725, 1638, 1499, 1448.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:1.03(3H, t, J=7.3Hz), 1.64(1H, m), 1.83(1H, m), 2.20(2H, d, J=2.9Hz), 2.49(1H, m), 2.65(2H, m), 3.24(1H, m), 3.38(1H, m), 3.82∼3.99(6H, m), 4.45(1H, d, J=14.7Hz), 4.87(1H, d, J=14.7Hz), 7.16∼7.36(8H, m), 7.54(2H, d, J=7.8Hz).

Mass(EI)

m/z:449(M⁺)

실시예9

8a-카르보에톡시-2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-메톡시페닐)-시스-1-옥소데카히드로이소퀴놀린17

실시예8과 동일하게 해서, 실시예7에서 얻어진 8a-카르보에톡시-2-시클로프로필메틸-4a-(m-메톡시페닐)-시스-1, 6-디옥소데카히드로이소퀴놀린15(90mg), 에틸렌글리콜(0.07㎖), 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산에서 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

수량 72mg 수율 72%

IR(액막법)

νmax cm^-1:2938, 1730, 1636, 1584, 1495.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:0.21∼0.36(2H, m), 0.46∼0.59(2H, m), 0.96 and 1.05(3H, each t, each J=7.3Hz), 1.06(1H, m), 1.56(1H, m), 1.81(1H, m), 2.11(1H, m), 2.21(2H, s), 2.43(1H, m), 2.60(1H, m), 2.77(1H, m), 3.28∼3.42(2H, m), 3.43(1H, m), 3.58(1H, m), 3.78 and 3.79(3H, each s), 3.86∼4.02(6H, m), 6.74(1H, dd, J=2.0 and 7.8Hz), 7.07(1H, dd, J=2.0 and 7.8Hz), 7.17(1H, t, J=7.8Hz), 7.32(1H, t, J=2.0Hz).

HRM C₂₅H₃₃NO₆로서

계산값 443.2308

실측값 443.2330

실시예10

2-벤질-6, 6-에틸렌디옥시-4a-페닐-1-옥소데카히드로이소퀴놀린18

수소화나트륨 170mg(4.25mmol)의 디메틸포름아미드 7㎖ 현탁액에 에탄티올 0.58㎖(7.79mmol)를 아르곤기류하 적하하였다. 수소가스의 발생이 멈춘 후, 실시예8에서 얻어진 2-벤질-8a-카르보에톡시-6, 6-에틸렌디옥시-4a-페닐-시스-옥소데카히드로이소퀴놀린16318mg(0.71mmol)의 디메틸포름아미드 5㎖의 용액을 가하여, 교반하 6시간 80℃로 가열하였다. 반응종료후, 용매를 50℃이하에 감압하 농축해서 얻어지는 잔류물을 초산에틸로 희석하여, 포화염화암모늄수용액 및 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매유거후, 얻어지는 잔류물을 실리카겔 12g(헥산/초산에틸 2:1, 1:1, 1:2)을 이용하는 카라무크로마토에 붙이면 표제화합물이 트랜스/시스이성체의 혼합물로서 얻어졌다(트랜스/시스 8:1). 본 혼합물은 무색고체이며 에테르/헥산을 이용하여 재결정한 바 순수한 트랜스이성체가 얻어졌다.

수량 245mg 수율 95.2%

트랜스이성체

mp. 148∼150℃(에테르/헥산)

IR(KBr)

νmax cm^-1:1634, 1495, 1452.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:1.68(2H, d, J=13.2Hz), 1.84∼1.97(3H, m), 2.10(1H, m), 2.40∼2.61(4H, m), 2.99(1H, m), 3.49(1H, dt, J=6.8 and 8.3Hz), 3.61(1H, ddd, J=5.4 6.8 and 8.3Hz), 3.79(1H, dd, J=6.8 and 14.2Hz), 3.85(1H, m), 4.24(1H, d, J=14.7Hz), 4.71(1H, d, J=14.7Hz), 7.12∼7.32(10H, m).

Mass(EI)

m/z:377(M⁺)

원소분석값 C₂₄H₂₇NO₃로서

계산값 C, 76.37; H, 7.21; N, 3.71

실측값 C, 76.24; H, 7.27; N, 3.64

시스이성체

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:1.55∼1.70(2H, m), 1.80∼2.10(5H, m), 2.36∼2.55(3H, m), 2.82(1H, m), 2.94(1H, m), 3.90∼3.94(2H, m), 3.97∼4.04(2H, m), 4.29(1H, d, J=14.7Hz), 4.58(1H, d, J=14.7Hz), 7.00(2H, m), 7.15∼7.34(8H, m).

실시예11

2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-메톡시페닐)-1-옥소데카히드로이소퀴놀린19

실시예10과 동일하게 수소화나트륨(22.6mg), 에탄티올(0.08㎖), 실시예9에서 얻어진 8a-카르보에톡시-2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-메톡시페닐) -시스-1-옥소데카히드로이소퀴놀린17(50mg)에서 표제화합물이 트랜스/시스이성체혼합물(8:1)(무색유상물)로서 얻어졌다.

수량 40mg 수율 95%

IR(액막법)

νmax cm^-1:2956, 1634, 1584, 1491, 1452, 1435.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:0.11(1H, m), 0.21(1H, m), 0.30∼0.46(2H, m), 0.84(1H, m), 1.64(1H, m), 1.84(1H, m), 1.97∼2.03(2H, m), 2.10(1H, dq, J=3.9 and 13.2Hz), 2.36(1H, dd, J=3.2 and 12.5Hz), 2.51(1H, d, J=2.4Hz), 2.55(1H, d, J=2.4Hz), 2.70(1H, m), 2.99(1H, dd, J=6.8 and 13.7Hz), 3.11(1H, m), 3.32(2H, dd, J=6.8 and 13.7Hz), 3.55(1H, t, J=6.8Hz), 3.65(1H, m), 3.77(3H, s, trans-OMe), 3.81(1H, m), 3.87(1H, m), 4.00(0.37H, s, cis-OMe), 6.72(1H, dd, J=2.4 and 8.3Hz), 6.80(1H, t, J=2.4Hz), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 7.18(1H, t, J=8.3Hz).

Mass(EI)

m/z:371(M⁺)

참고예9

2-벤질-6, 6-에틸렌디옥시-4a-페닐-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8-옥타히드로이소퀴놀린20

실시예10에서 얻어진 2-벤질-6, 6-에틸렌디옥시-4a-페닐-1-옥소데카히드로이소퀴놀린1852mg(0.14mmol)의 테트라히드로프란 1.5㎖용액에 아르곤기류하 교반하, 수소화디이소부틸알루미늄·헥산 0.9M용액 0.81㎖(0.73mmol)를 O℃에서 적하하였다. 반응용액을 실온하 30분 교반한 후, 메탄올 3㎖을 주의해서 첨가하고, 다시 20분 교반했다. 반응용매를 감압하 농축해서 얻어지는 잔류물을 3N-수산화나트륨수용액 10㎖와 클로로포름 20㎖의 혼합용액에 첨가하여 추출하였다. 수층은 클로로포름으로 다시 2회 추출했다. 유기층은 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축하여 표제화합물 42.5mg(85.3%)을 거친 유상물로서 얻었다.

IR(액막법)

νmax cm^-1:1659, 1493, 1448

참고예1O

2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-메톡시페닐)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8-옥타히드로이소퀴놀린21

실시예11에서 얻어진 2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-메톡시페닐)-1-옥소데카히드로이소퀴놀린1913mg(0.035mmol)의 테트라히드로프란 0.5㎖용액에 아르곤기류하에서, 수소화디이소부틸알루미늄·헥산용액(0.9M) 0.2㎖(0.2mmol)을 0℃에서 적하하였다. 반응용액을 15분간 교반한 후, 실온까지 승온하여 다시 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올 3㎖를 첨가하여, 다시 15분간 교반하였다. 반응용매를 감압하 농축해서 얻어지는 잔류물을 3N-수산화나트륨수용액 4㎖와 클로로포름 10㎖의 혼합용액에 첨가하여 추출하였다. 수층은 클로로포름에서 다시 2회 추출하였다. 유기층은 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축해서 표제화합물을 담황색의 거친 유상물로서 얻었다.

IR(액막법)

νmax cm^-1:2930, 1659, 1605, 1582, 1487.

NMR(90MHz, CDCI3)

δ:0.02∼0.17(2H, m), 0.39∼0.60(2H, m), 0.91(1H, m), 1.51∼2.80(12H, m), 3.55∼3.94(4H, m), 3.80(3H, s), 4.09(1H, br s), 6.70(1H, m), 6.92∼7.32(3H, m).

Mass(EI)

m/z:355(M⁺)

실시예12

2-벤질-6, 6-에틸렌디옥시-4a-페닐-트랜스-데카히드로이소퀴놀린22

참고예9의 에나민중간체20를 메탄올 2㎖에 용해하고, 수소화시아노붕소나트륨 26mg(0.41mmol)을 -10℃하 첨가하여, 이것에 교반하 염산포화메탄올용액을 2적적하하여 pH를 약 4로 유지하여, 30분간 교반하였다. 반응용액을 감압하 농축해서 얻어지는 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수에서 세정후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매유거하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 5g을 이용하는 크로마토(클로로포름/메탄올 60/1)에 붙여 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

수량 37mg 참고예9에서의 전수율 74.3%

IR(액막법)

νmax cm^-1:1497, 1448.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:1.57∼1.64(2H, m), 1.69∼1.80(4H, m), 1.98∼2.07(2H, m), 2.27(1H, dq, J=4.9 and 13.2Hz), 2.39(1H, dd, J=2.4 and 13.7Hz), 2.54(1H, m), 2.75∼2.88(2H, m), 3.30(1H, dd. J=7.3 and 15.1Hz), 3.40∼3.50(1H, m), 3.52(1H, m), 3.73(1H, dd, J=7.3 and 14.2Hz), 3.81(1H, dt, J=4.9 and 7.3Hz), 7.13(1H, t, J=7.3Hz), 7.24∼7.32(7H, m), 7.41(2H, d, J=7.3Hz).

Mass(EI)

m/z:363(M⁺)

실시예13

2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-메톡시페닐)-트랜스-데카히드로이소퀴놀린23

참고예10의 에나민중간체21를 메탄올 0.5㎖에 용해하고, 수소화시아노붕소나트륨 6.6mg(0.105mmol)을 0℃하 첨가하고, 이것에 교반하 염산포화메탄올용액을 3방울을 적하하여 pH를 약 3∼4로 유지하여, 15분간 교반하였다. 반응용액을 감압하농축하여 얻어지는 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매유거하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 4g을 이용하는 크로마토(클로로포름/메탄올 10/1)에 붙여 표제화합물을 무색유상물로서 얻었다.

수량 10mg 참고예10에서의 전수율 80%

IR(액막법)

νmax cm^-1:2934, 1607, 1582, 1491, 1458.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:0.02∼0.11(2H, m), 0.43∼0.52(2H, m), 0.78∼0.88(1H, m), 1.56(1H, d, J=13.7Hz), 1.63∼1.73(1H, m), 1.73∼1.83(4H, m), 1.98∼2.08(2H, m), 2.17(1H, dd, J=6.6 and 12.5Hz), 2.23∼2.36(2H, m), 2.39(1H, dd, J=2.2 and 13.5Hz), 2.71∼2.76(1H, m), 2.79(1H, dd, J=12.0 and 12.0Hz), 2.95(1H, br dd, J=3.4 and 11.2Hz), 3.36(1H, ddd, J=7.3, 7.3 and 7.8Hz), 3.57(1H, ddd, J=5.4, 6.8 and 7.8Hz), 3.75(1H, ddd, J=6.8, 7.3 and 7.3Hz), 3.80(3H, s), 3.82(1H, ddd, J=5.4, 7.3 and 7.3Hz), 6.66(1H, dd, J=2.2 and 8.1Hz), 6.97(1H, br s), 7.02(1H, br d, J=8.1Hz), 7.19(1H, dd, J=8.1 and 8.1Hz).

HRMS C₂₂H₃₁NO₃로서

계산값 357.2304

실측값 357.2302

참고예11

2-벤질-4a-페닐-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린24

실시예12에서 얻어진 2-벤질-6, 6-에틸렌디옥시-4a-페닐-트랜스-데카히드로이소퀴놀린2257mg(0.16mmol)을 1N-황산수용액 4.5㎖에 용해하고, 25℃에서 24시간 교반하였다. 반응용액을 5% 수산화나트륨수용액으로 염기성으로 하여, 클로로포름에서 3회 추출한 뒤, 유기층을 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 농축하여 충분히 순수한 표제화합물을 유상물로서 얻었다.

수량 51mg 수율 100%

IR(액막법)

νmax cm^-1:1713.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:1.89∼2.00(3H, m), 2.03(1H, m), 2.23∼2.56(5H, m), 2.63(1H, m), 2.72(1H, t, J=11.5Hz), 2.87(1H, dd, J=3.4 and 11.5Hz), 2.95(1H, dd, J=1.5 and 13.7Hz), 3.53(2H, s), 7.17(1H, t, J=7.3Hz), 7.27∼7.34(7H, m), 7.41(2H, d, J=7.3Hz).

Mass(El)

m/z:319(M⁺)

참고예12

2-시클로프로필메틸-4a-(m-메톡시페닐)-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린25

참고예11과 동일하게 해서, 실시예13에서 얻어진 2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-메톡시페닐)-트랜스-데카히드로이소퀴놀린2310mg(0.028mmol) 및 1N-황산수용액 1㎖에서 표제화합물이 얻어졌다.

수량 7.5mg 수율 85.6%

IR(액막법)

νmax cm^-1:2934, 1717, 1605, 1582.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:0.05∼0.11(2H, m), 0.47∼0.53(2H, m), 0.89(1H, m), 1.90∼2.07(4H, m), 2.19∼2.44(6H, m), 2.56(1H, m), 2.74(1H, t, J=11.7Hz), 2.84(1H, dd, J=1.5 and 14.2Hz), 2.91(1H, m), 3.11(1H, br dd), 3.71(3H, s), 6.65(1H, m), 6.87∼6.92(2H, m), 7.15(1H, t, J=8.3Hz).

HRMS C₂₀H₂₇NO₂로서

계산값 313.2042

실측값 313.2061

실시예14

2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-히드로키시페닐)-트랜스-데카히드로이소퀴놀린26

아르곤기류하, 실시예13에서 얻어진 2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-메톡시페닐)-트랜스-데카히드로이소퀴놀린23916mg(2.56mmol)을 무수디메틸포름아미드 20㎖에 용해하여, 1-프로판티올 1.16㎖(12.8mmol), 칼륨 tert-부톡시드 865mg(7.71mmol)을 가해서 150℃에서 7시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 뒤, 감압하 용매를 유거하였다. 포화탄산수소나트륨수용액 25㎖을 가해서 클로로포름/에탄올(3:1) 혼합액 25㎖에서 3회 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 농축하면 표제화합물 792mg(90%)이 거친 결정으로서 얻어졌다. 메탄올로부터 재결정을 행하면 침상결정이 얻어졌다.

수량 547mg 수율 62%

mp. 197.5∼199.0℃(메탄올)

IR(KBr)

νmax cm^-1:3400, 3028, 1620, 1580, 1499, 1367, 1274, 1089, 913, 777.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:0.02∼0.11(2H, m), 0.43∼0.51(2H, m), 0.81∼0.89(1H, m), 1.55(1H, d, J=13.4Hz), 1.60∼1.90(1H, br s, 0H), 1.63∼1.68(1H, m), 1.68∼1.83(4H, m), 1.97∼2.08(2H, m), 2.20(1H, dd, J=6.7 and 12.5Hz), 2.24∼2.34(2H, m), 2.35(1H, dd, J=2.3 and 13.6Hz), 2.73∼2.77(1H, m), 2.81(1H, dd, J=11.9 and 11.9Hz), 2.97(1H, br dd, J=3.3 and 11.3Hz), 3.38(1H, ddd, J=7.0, 7.3 and 7.6Hz), 3.58(1H, ddd, J=5.2, 7.0 and 7.6Hz), 3.75(1H, ddd, J=7.0, 7.0 and 7.0Hz), 3.81(1H, ddd, J= 5.2, 7.0 and 7.3Hz), 6.57(1H, dd, J=2.1 and 7.9Hz), 6.88(1H, br s), 6.94(1H, br d, J=7.9Hz), 7.12(1H, dd, J=7.9 and 7.9Hz).

Mass(EI)

m/z:343(M⁺)

원소분석값 C₂₁H₂₉NO₃로서

계산값 C, 73.44; H, 8.51; N, 4.04

실측값 C, 73.26; H, 8.44; N, 4.13

(실시예15)

2-시클로프로필메틸-4a-(m-히드로키실페닐)-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린27

실시예14에서 얻어진 2-시클로프로필메틸-6, 6-에틸렌디옥시-4a-(m-히드로키시페닐)-트랜스-데카히드로이소퀴놀린26508mg(1.48mmol)을 1, 4-디옥산 7.5㎖에 용해하고, 3N-염산 2.5㎖를 가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액 30㎖를 가하여 클로로포름/에탄올(3:1) 혼합액 30㎖에서 3회 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 거친 결정 495mg을 메탄올/초산에틸에서 2회 재결정을 행하면, 표제화합물이 침상결정으로서 얻어졌다.

수량 346mg 수율 78%

mp. 201.5∼204.0℃(메탄올/초산에틸)

IR(KBr)

νmax cm^-1:3400, 3082, 1711, 1584, 1491, 1354, 1232, 1214, 1056, 874, 791, 731.

NMR(400MHz, CDCI3)

δ:0.07∼0.14(2H, m), 0.47∼0.55(2H, m), 0.83∼0.93(1H, m), 1.92∼2.08(4H, m), 2.27∼2.59(7H, m), 2.72(1H, dd, J=11.7 and 11.7Hz), 2.85∼2.93(2H, m), 3.07(1H, br dd, J=3.9 and 11.7Hz), 3.20∼4.50(1H, br s, 0H), 6.61(1H, dd, J=2.0 and 7.8Hz), 6.88(1H, br s), 6.95(1H, br d, J=7.8Hz), 7.12(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz).

Mass(EI)

m/z:299(M⁺)

원소분석값 C₁₉H₂₅NO₂·0.1H₂O로서

계산값 C, 75.76; H, 8.48; N, 4.65

실측값 C, 75.67; H, 8.38; N. 4.68

C₁₉H₂₅NO₂. HCl·0.4H₂0으로서

계산값 C, 66.52; H, 7.87; N, 4.04; Cl, 10.33

실측값 C, 66.30; H, 7.80; N, 4.06; Cl, 10.07

본 발명에 의해, 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린류의 새로운 단공정합성법을 확립할 수 있고, 진통제 및/또는 마약성 길항제, 혹은 면역억제제의 개발에 이용할 수 있다.

Claims

식(Ⅰ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)의 화합물을, 메틸비닐케톤과의 반응에 의해 식(Ⅱ)

(식중 R¹, R²은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅱ)의 화합물을 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 ⅦB, Ⅷ, ⅠB, ⅡB, 또는 ⅢA속에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅳ)의 화합물을 알코올류와의 반응에 의해 식(Ⅴ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일하며, R⁴, R^4'는 서로 독립으로 메틸기, 에틸기를 나타내거나 또는 R⁴, R^4'가 서로 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌을 나타낸다)

로 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅴ)의 화합물을 탈탄산반응하는 것으로 식(Ⅵ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅵ)의 화합물을 환원반응으로 식(Ⅶ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅶ)의 화합물을 환원반응으로 식(Ⅷ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅷ)의 화합물을 가수분해하여, 식(Ⅸ)

(식중 R¹, R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법.
식(Ⅰ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)의 화합물을, 메틸비닐케톤과의 반응에 의해 식(Ⅱ)

(식중 R¹, R²은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅱ)의 화합물을 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 ⅦB, Ⅷ, ⅠB, ⅡB, 또는 ⅢA속에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅳ)의 화합물을 알코올류와의 반응에 의해 식(Ⅴ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일하며, R⁴, R^4'는 서로 독립으로 메틸기, 에틸기를 나타내거나 또는 R⁴, R^4'가 서로 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌을 나타낸다)

로 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅴ)의 화합물을 탈탄산반응하는 것으로 식(Ⅵ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅵ)의 화합물을 환원반응으로 식(Ⅶ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅶ)의 화합물을 환원반응으로 식(Ⅷ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅷ)의 화합물의 페놀에테르결합을 개열시켜, 식(Ⅹ)

(식중 R¹,R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 다시 식(Ⅹ)의 화합물을 가수분해하여, 식(Ⅸ)

(식중 R¹은 상기한 정의와 동일하고, R³는 수산기를 나타낸다)

에서 나타내는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식(Ⅱ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)

의 화합물을 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 3가의 알루미늄, 2가의 망간, 2가의 아연, 또는 1가의 구리에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하는 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식(Ⅱ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)의 화합물을, 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 2가의 망간, 또는 1가의 구리에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하는 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식(Ⅰ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)

의 화합물을, 무기염기 혹은 금속알콕시드 및 크라운에테르의 존재하, 혹은 알코올중에서 상당하는 금속알콕시드의 존재하, 혹은 알칼리금속의 불소화합물의 존재하에서 메틸비닐케톤과 반응시켜, 식(Ⅱ)

(식중 R¹, R²은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식(Ⅶ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, R⁴, R^4'는 서로 독립으로 메틸기, 에틸기를 나타내거나 또는 R⁴, R^4'가 서로 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌을 나타낸다)

에서 나타내는 화합물을, 산성조건에서 시아노수소화붕소나트륨에 의해 환원하고, 식(Ⅷ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하는 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식(Ⅱ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)의 화합물을, 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 ⅦB, Ⅷ, ⅠB, ⅡB, 또는 ⅢA속에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하는 것을 특징으로 하는 4a-아릴-트랜스-6-옥소데카히드로이소퀴놀린유도체의 제조법.
식(Ⅱ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)

로 나타내는 화합물을 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 ⅦB, Ⅷ, ⅠB, ⅡB, 또는 ⅢA속에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅳ)의 화합물을 알코올류와의 반응에 의해 식(Ⅴ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일하며, R⁴, R^4'는 서로 독립으로 메틸기, 에틸기를 나타내거나 또는 R⁴, R^4'이 서로 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌을 나타낸다)

로 나타내는 화합물로 변환하고, 또 식(Ⅴ)의 화합물을 탈탄산반응하는 것으로 식(Ⅵ)

(식중 R¹, R³, R⁴, R^4'은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하는 공정.
식(Ⅱ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)의 화합물을 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 ⅦB, Ⅷ, ⅠB, ⅡB, 또는 ⅢA속에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하는 공정.
제9항에 있어서, 식(Ⅱ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)의 화합물을, 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 3가의 알루미늄, 2가의 망간, 2가의 아연, 또는 1가의 구리에서 선택되는 금속화합물에서 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하는 공정.
제9항에 있어서, 식(Ⅱ)

(식중 R¹은 탄소수 1∼6의 알킬기, 아릴기, 벤질기, 페네틸기 혹은 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬기이고, R²는 탄소수 1∼4의 알킬기 혹은 벤질기이다)의 화합물을 식(Ⅲ)

(식중 R ³ 은 수소원자, 탄소수 1∼4의 알콕시기 또는 벤질옥시기이고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 요오드화마그네슘이다.)

의 화합물과 2가의 망간, 또는 1가의 구리에서 선택되는 금속화합물로부터 조제되는 방향족 금속화합물과 반응시켜, 식(Ⅳ)

(식중 R¹, R², R³은 상기한 정의와 동일)

에서 나타내는 화합물로 변환하는 공정.