【発明の詳細な説明】
キラルなキノロン誘導体技術分野
本発明は、キラルな合成中間体およびそれらの合成法に関する。特に、本発明
は、キラルなアミノ保護した４−アミノ−２−メチルピロリジンならびにその合
成に有用な化合物および方法に関する。発明の背景
下記式IIの化合物は、ある種のキノロン抗生物質の合成に有用な中間体である
。例えば、ＢＯＣ−またはアセチル−保護した（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２
−メチルピロリジン（式II、Ｒ2は−ＢＯＣまたはアセチルである。）は、７−
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸の合成中間体である。後者の合成は、米国特許Ｎｏ．４
，９６２，１１２に記載されている。
報告されている化合物IIの合成法は、最少の反応工程数で立体化学的に純粋な
物質を得るという可能性および必要な出発物質の入手可能性において限界がある
。すなわち、化合物IIのより効果的な合成法を開発することが引き続き必要であ
る。本発明の化合物および方法によれば、容易に入手できる出発物質から、およ
び／または以前には得られなかった収率で、化合物IIを製造することが可能であ
る。発明の要旨
本発明の化合物は、下記式を有するキラルな中間体である。
上記式において、Ｐｈはフェニルであり；Ｒ1はｔ−ＢＯＣおよびアセチルから
成る群から選択され；Ｒ5は水素または低級
アルキルであり；Ｒ6はヒドロキシ、ハロおよびシアノから成る群から選択され
；Ｒ7は水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ8は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5および
−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ6Ｈ5から成る群から選択され；Ｒ9は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5および−
ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ6Ｈ5から成る群から選択される。
本発明の好ましい化合物は、式VIおよびVIIIのもので、Ｃ−４のキラルな炭素
原子はＲ−またはＳ−配置のいずれでもよい。
本発明の方法は、下記式：
を有するトランス体のアミノ保護された４−アミノ−２−メチルピロリジン化合
物の合成法を含む。その方法によれば、下記式：
［式中、Ｒ1はｔ−ＢＯＣまたはアセチルであり、Ｒ10は水素またはメチルであ
る。］の対応するトランス体のＮ−１−保護
中間体は、該中間体の（４Ｒ）および（４Ｓ）立体配置混合物から選択的に結晶
化される。本発明の詳細な説明
本明細書および請求の範囲では、次の用語を以下の定義に従って使用した。
「アルカノイル」は、アセチルなどの式−Ｃ（Ｏ）Ｒ11（Ｒ11は下記で定義す
るアルキル基である。）のラジカルを意味する。
「アルコキシ」は、式−ＯＲ12（Ｒ12は下記で定義するアルキル基である。）
のラジカルを意味し、メトキシ、エトキシおよびプロポキシなどが挙げられるが
、これらに限定されない。
「アルキル」は、炭素数１〜６の分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素から１個の
水素原子を除去して得られる１価のラジカルを意味する。例としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびネオペンチル
が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」は、上記で定義した１〜３個のアルキル置換基を有するア
ミノラジカルを意味する。例としては、メチルアミノ、エチルアミノおよびジメ
チルアミノが挙げられる。
「アミノアルキル」は、上記で定義したアルキルラジカルにアミノ基が置換し
たものを意味し、例えば、アミノエチルおよびアミノメチルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記で定義したアルキルラジカルにスルホニル基
が結合したものを意味し、例えば、エチルスルホニルまたはメチルスルホニルが
挙げられる。
「ＢＯＣ」または「ｔ−ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を意
味する。
「カルボキシ保護基」は、カルボン酸エステル基−ＣＯＯＲ13のＲ13残基を意
味する。そのようなカルボキシ保護基は当業者には周知であり、米国特許Ｎｏ．
３，８４０，５５６および３，７１９，６６７に記載されているように、ペニシ
リンおよびセファロスポリン分野でカルボキシ基の保護に広く使用されている。
一般に、そのようなカルボキシ保護基は比較的容易に切り離されて遊離のカルボ
キシ基になる。代表的な保護基としては、Ｃ1〜Ｃ8アルキル（メチル、エチルお
よびｔ−ブチルなど）、置換アルキル（ジメチルアミノエチルなど）ならびにベ
ンジルおよび置換ベンジル（アルコキシベンジルおよびニトロベンジル基など）
が挙げられ、ピバロイルオキシメ
チル基などのアシル基も適切である。例えば、T. H. Greene,″Protective Grou
ps in Organic Synthesis″ John Wiley and Sons, New York, (1981)参照。
「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素ラジカルを
意味する。
「ハロ置換アルキル」は、上記で定義したアルキルラジカルにおいて、同一で
も異なっていてもよい１〜３個のハロゲン原子が置換したものを意味する。炭素
数１〜６のハロ置換アルキルの例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ルおよびフルオロエチルが挙げられる。
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む上記で定義したアルキル基を
意味する。
「フェニル」は、独立してハロゲンおよびアルキルから選択される３個までの
水素以外の置換基で、所望により置換されたベンゼン環を意味する。
本発明の化合物は、キラルなアミンがいくつかの工程を経て新規中間体である
キラルな上記式Ｉ（Ｒ7は、水素またはメチルなどの低級アルキルである。）の
ピロリジノン化合物に変換される方法の中間体である。このピロリジノンは、続
いて、Ｎ
−保護された式II（Ｒ1はアセチルなどのアルカノイルから成る群から選択され
る。）の２Ｓ，４Ｓ−キラル化合物に変換される。
本発明化合物の合成および利用は、下記反応図と関連させると、よりよく理解
される。反応図１では、式１の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを、メタノー
ルまたはエタノールなどのアルコール中、５〜３０℃の温度で、０．５〜３時間
、ベンズアルデヒドと反応させた後、直ちに、同じ反応器中、１０〜３５℃で２
時間、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリシアノホウ素ナトリウムなどの
水素化ホウ素還元剤により還元することにより、式２のベンジル保護化合物に変
換する。
式２の化合物は次いで、ＴＨＦ中、０℃以下の温度で、ｎ−ブチルリチウムと
反応させることによりリチウム塩に変換する。上記溶液に、−７８〜０℃の温度
で、式３（Ｒ2は低級アルキルである。）のトランス−２−ブテン酸のアルキル
エステルを
添加すると、式４の（３Ｓ）−３−（保護アミノ）酪酸エステルが得られる。
次いで、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存
在下で、ギ酸、ギ酸アンモニウムまたは水素により水素添加分解して式４の化合
物からベンジル基を脱離すると、式５の（３Ｓ）−３−アミノ酪酸エステルが得
られる。式５の化合物は、上述のようにベンズアルデヒドと反応させて還元する
と、再び保護され、式６のベンジル保護化合物に変換される。次いで、式６の化
合物をクロロ酢酸エチルまたはブロモ酢酸エチルなどのα−ハロ酢酸エチルエス
テルと反応させると、式７のジエステル化合物が得られる。閉環により式８の化
合物（化合物ＩにおいてＲ1が水素）を得るには、式７の化合物をまず、トルエ
ン、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、窒素下、０℃〜室温で１〜４時
間、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基と反応させ
、次いで、二酸化炭素の発生がなくなるまで３〜６時間還流させながら、その中
間体を濃縮して６Ｎ塩酸で酸性化するという２段階反応により行う。式８の環状
ケトン化合物を式９のアルコール化合物へ還元するには、メタノール、エタノー
ル、ＴＨＦ、トルエ
ンまたは塩化メチレンなどの適当な溶媒中、−７８℃〜室温で１〜１８時間、例
えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、Ｌ−、Ｋ−およ
びＬＳ−ＳＥＬＥＣＴＲＩＤＥ水素化ホウ素ケトン還元剤、水素化ジイソブチル
アルミニウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシホウ素リチウムなどの種々の還元剤に
より、または水素／貴金属触媒による接触還元により行うことができる。
生成する化合物９のシス異性体とトランス異性体との比は、選択した特定の条
件に応じて約１：１〜約１０：１まで変化するが、この比が６：１より大きくな
るように条件を選択するのが好ましい。所望するシス異性体は、標準的なクロマ
トグラフィー法によりトランス異性体から分離できるが、選択的結晶化の方がク
ロマトグラフィー法より好ましいと考えられる。本発明では、驚くべきことに、
Ｎ−１−置換４−アミノ−２−メチルピロリジンをアセチルまたはＢＯＣ基でア
ミノ保護すると、選択的結晶化がかなり有利になることが見出された。一般には
、シスおよびトランス異性体の分離を後回しにして、ジアステレオマー混合物の
ままで反応図１の工程ｇ、ｈ、ｉおよびｊに進み、式１２のシスおよびトランス
化合物を、主要なトランス異
性体を選択的に濃縮した後に結晶化して分離し、本質上立体的に純粋な式１２の
化合物を得るのが望ましい。あるいは、化合物９の異性体混合物のまま次の工程
に進み、その反応後に化合物１０のジアステレオマーを分離してもよい。
式９のアルコール混合物は、無水ＴＨＦ中、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥ
ＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびトリフェニル
ホスフィンの存在下、２０℃、窒素および無水条件下で０．５時間、フタルイミ
ドと反応させると式１０の化合物に変換することができる。反応図１
式１０の化合物は、エタノール中、還流条件下で１〜５時間、ヒドラジン一水
和物と反応させるか、無機酸または塩基で加水分解することにより、式１１の遊
離アミノ化合物に変換される。その化合物は、ＨＣｌ塩として単離することもで
き、遊離アミンは、ｐＨ１４の水溶液から抽出することができる。式１１の遊離
アミノ化合物は、室温で１２〜１８時間、トリエチルアミンおよび無水酢酸とと
もに攪拌することにより式１２（Ｒ1はアセチルである。）のアセチル保護化合
物に変換される。（反応は、式９のシス異性体を式１２のトランス異性体に変換
し、式９のトランス異性体を式１２のシス異性体に変換することにより進む。こ
の時点で式１２のシスおよびトランス異性体を分離することが望ましい場合は、
選択的再結晶により行うことができる。例えば、１：４の酢酸エチル：ヘキサン
から再結晶すると、化合物１２の純粋なトランス異性体の結晶が得られる。シス
異性体を所望する場合は、母液をクロマトグラフィーにかけることにより単離す
ることができる。）
あるいは、式１１の化合物は、メタノール中で炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させ
ることにより、式１２（Ｒ1はＢＯＣである。）のＢＯＣ−保護化合物に変換さ
れる。この時点で、式
１２のシスおよびトランス化合物は結晶化により精製されて、所望する立体的に
純粋な形のトランス異性体を選択的に生じる。式１２の保護された化合物は、上
述したようにベンジル保護基を脱離することにより式２の化合物に変換される。
式１１、１２およびIIの化合物のシス（２Ｓ，４Ｒ）異性体を得ることを所望
する場合は、反応図１の反応ｉ−ｊ−ｋに従って、式９のシス化合物に関して単
離および反応を行い、工程ｋの前の選択的結晶化工程は省略することにより行う
ことができる。
キラル化合物８の代わりにラセミ化合物８（Prost et al.,Helv. Chim. Acta
52, 1134 (1969)に従って合成）を出発物質とする別の方法では、異性体混合物
を反応図１に記載した工程ｇ、ｈ、ｉおよびｊにかけた後、結晶化して少量のシ
ス異性体を除去することができる。残りのエナンチオマー対は、（＋）酒石酸も
しくはその誘導体または他の光学的に活性な酸を使用して分割し、所望の２Ｓ，
４Ｓ化合物１２を単離する（その他の情報は、P. Newman, Optical Resolution
Procedures for Chemical Compounds: Vol 1. Amines and Related Compounds,O
ptical Resolution Information Center, New York, 1978 参
照）。化合物１１も、この方法によって分割することができる。この立体的に純
粋な化合物は、次いで、反応図１の工程ｊのようにＮ−保護し、工程ｋのように
脱ベンジル化して所望のキラル化合物IIを生じる。ラセミ化合物を出発化合物と
するということに鑑み、この最大収率は５０％である。
式IIの化合物の別の合成法では、式４の化合物を、下記反応図１Ａにより、メ
タノール、エタノールまたはメトキシメタノールなどの溶媒中でＰｄ／Ｃなどの
貴金属触媒および塩化水素を使用する選択的加水分解により、式１３の化合物に
変換することができる。次いで、式１３の化合物は、上記反応図１に記載した方
法と同様にして、式１４の化合物に変換することができる。この化合物は、次い
で、上述した方法により環化して式１５の化合物にすることができる。反応図１
の式８の化合物と類似した式１５の化合物は、上記反応図１の工程ｇ、ｈ、ｉ、
ｊおよびｋと同様の方法により式IIの化合物に変換することができる。反応図１Ａ
式８の化合物を合成する別の方法を反応図２に示す。反応図２に従って、式１
６の（Ｒ）−２−アミノプロパノールが、上記反応図１に記載した反応により、
式１７のベンジル保護化合物に変換される。式１７のベンジル保護化合物は、重
亜硫酸ナトリウム水溶液中、２０〜６０℃の温度で２〜２０時間、ホルムアルデ
ヒドと反応させた後、直ちに、０〜２０℃で１〜２０時間攪拌しながら同じ反応
容器中でシアン化ナトリウムと反応させることにより、式１８のシアノアルコー
ルに変換される。反応図２
式１８のシアノアルコール化合物は、窒素および無水条件下、クロロホルムまた
は塩化メチレン中で、トリフェニルホスフィ
ンおよび四塩化炭素、四臭化炭素または塩化メチルスルホニルなどのハロゲン化
剤と反応させることにより式１９のハロシアノ化合物に変換される。その反応は
、０℃〜室温で８〜２４時間行うことができる。式１９のハロシアノ化合物は、
エタノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性溶媒中、窒素雰囲気下、５０〜８
０℃の温度で８〜２４時間、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応
させることにより式２０のジシアノ化合物に変換される。閉環して式８の化合物
を得るには、式２０のジシアノ化合物を、トルエン、エタノールまたはメタノー
ルなどの溶媒中、窒素下、０℃〜室温の温度で１〜４時間、ナトリウムエトキシ
ドまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基と反応させることにより行う。濃縮
後、中間体を濃塩酸で酸性にして室温で２４〜７２時間攪拌し、次いで６０℃で
３時間、次いで７０〜８０℃で５時間、すなわち二酸化炭素の発生がなくなるま
で加熱する。式８（式Ｉにおいて、Ｒ1がＨである。）の化合物は、反応図１に
関して記載した反応により先に進む。
反応図１および２に記載した方法は、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−アルキル
ピロリジンなどの置換ピロリジンの合成に適用できる。反応図３
式９のキラル化合物の他の合成法は、反応図３に示す。反応図３によれば、式
２１のＤ−アスパラギン酸のアミノ基を、例えば塩化ベンジルオキシカルボニル
との反応により保護して、式２２の化合物を生じる。式２２の保護されたアミノ
二酸化合物は、次いで無水酢酸との反応により式２３の無水物化合物に変換され
る。式２３の無水物は、メトキシメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応
させることにより式２４の環状ラク
トンを生じる。ＣＢＺ保護基は、例えば触媒の存在下で水素もしくはギ酸により
水素添加分解するか、または例えば臭化水素酸／酢酸により加水分解することに
より式２４の化合物から脱離して、式２５の化合物を生じる。（化合物２１の化
合物２５への変換法は、ＪＡＣＳ，110:8557（1988）およびIndian J.Chem Sect
B, 278:1524（1988）に示されており、これらは、参考文献として本明細書に添
付する。）この化合物は、メタノールまたはエタノールなどのアルコール中、５
〜３０℃の温度で１時間ベンズアルデヒドと反応させた後、直ちに、同じ反応器
中、１０〜３５℃で２時間、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリシ
アノホウ素ナトリウムの水素化ホウ素還元剤で還元することにより再保護される
。次いで、式２６の化合物を、クロロ酢酸エチルまたはブロモ酢酸エチルなどの
α−ハロ酢酸エチルエステルと反応させると、式２７のエステル化合物が得られ
る。式２８の二環式化合物は、式２７の化合物を、メタノール、エタノールなど
の極性溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基と反応させることにより得られる
。式２８の二環式化合物を例えば塩酸などの強酸と反応させ
ると、ラクトン環が開き、脱カルボキシル化が生じて、式２９のヒドロキシケト
ン化合物が得られる。式２９の化合物は、上述した方法により、脱ベンジル化さ
れ、ＢＯＣ基により再保護される。式３０の化合物は、窒素および無水条件下、
クロロホルムまたは塩化メチレン中で、トリフェニルホスフィンおよびハロゲン
化剤（四塩化炭素、四臭化炭素、塩化トルエンスルホニルまたは塩化メチルスル
ホニルなど）と反応させることにより式３１のスルホン酸エステル化合物に変換
される。その反応は、０℃〜室温の温度で８〜２４時間行うことができる。ＴＨ
Ｆまたはエーテルなどの溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素
化トリエチルホウ素リチウムの還元剤と反応させることにより、式３０の化合物
から脱離基が脱離されて、式３２の化合物を生じる。式３２の化合物は、式９の
化合物の代わりに式３２の化合物を使用し、上述した反応図１のｈ、ｉ、ｊおよ
びｋに示す反応工程に従うことにより、式Ｉの化合物に変換することができる。
別の合成ルートでは、式９のシス化合物を、反応図３の化合物２９から化合物
３０への変換に関して記載した方法と同様に、脱ベンジル化してＢＯＣによる再
保護を行うと、式３２の化合
物に直接変換することができる。反応図４
上記反応図４によれば、式３２の化合物が、上記反応図３で記載した反応によ
り、式３３のスルホン酸エステル化合物に変換される。窒素下、１００〜１１０
℃の温度でベンジルアミンと反応させることにより、式３３の化合物の脱離基が
置換アミン基で置き換えられて、式３４の化合物が得られる。式３４の化合物の
ベンジル基は、上記反応図１で記載した方法により脱離して、式３５の化合物を
生じる。上記反応図１で記載した方法により式３５の化合物にアセチル基を付加
すると、式３６の
化合物が得られる。式３６の化合物を最終的に加水分解して式IIの化合物を得る
には、室温で、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸により行うことができる
。
上記の記載は、下記実施例を参照するとよりよく理解することができるが、下
記実施例は説明のためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない
。
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−ベンジル−２−メチルピロリジン
工程１ａ．（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−プロパノール（１７）
J. Heterocyclic Chem. 11:807（1974）の方法と同様にして、５１．１５ｇ
（０．６８１モル）の（Ｓ）−アミノ−１−プロパノール／メタノール（４００
ｍｌ）に７２．３０ｇ（０．６８１モル）のベンズアルデヒドを、室温で攪拌し
ながらゆっくり添加した。この発熱反応を１時間攪拌した。反応容器を水浴で２
０〜２５℃に冷却し、１９．１５ｇ（０．５０６モル）の水素化ホウ素ナトリウ
ムを、内温が３０℃を越えないような速度で１時間添加した。次いで、その反応
物を室温で１時間攪
拌し、溶媒を真空除去した。残渣を５００ｍｌの水でスラリー状にし、塩化メチ
レンで３回抽出した。抽出物を一緒にして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
した。溶媒を除去し、生成物を脱水乾燥すると、１１０．０７ｇ（９７．８％収
率）の標記物質が白色固体として得られ、これは、さらに精製することなく次の
反応に供した。
工程１ｂ．（２Ｓ）−ベンジル−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）アミノアセ
トニトリル（１８）
重亜硫酸ナトリウム８３．２５ｇ（０．８００モル）の水（１７０ｍｌ）溶液
を室温で攪拌し、これに、６０．０ｍｌ（０．８００モル）の３７％ホルムアル
デヒドを添加した。この溶液を６０℃に温め、この温度で１０分間保持し、３５
℃に冷却した。この溶液に、工程１ａで得た１１０．０７ｇ（０．６６６モル）
の（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−プロパノールを添加して、２．５時間攪拌
した。その反応溶液に４０．００ｇ（０．８１６モル）のシアン化ナトリウム／
水（１００ｍｌ）を添加した。発熱反応を室温で１．５時間激しく攪拌した。有
機層を分離し、水層のエーテル抽出物と一緒にしてブラインで２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水して濃縮すると、１３
５．５６ｇ（９９％収率）の標記物質が淡黄色の油状物として得られた。ＭＳ
Ｍ／Ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，Ｊ＝３Ｈｚ），３．３０（
１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．
５Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．３４（５Ｈ，ｍ）
工程１ｃ．（２Ｓ）−ベンジル−（１−クロロ−２−プロピル）アミノアセトニ
トリル（１９）
工程１ｂで得た１３２．２３ｇ（０．６４７モル）の（Ｓ）−２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−シアノメチルアミノ）−１−プロパノールの塩化メチレン（５００ｍ
ｌ）および無水四塩化炭素（９４ｍｌ）における溶液を窒素および無水条件下、
室温で攪拌し、これに、１７０ｇ（０．６４８モル）のトリフェニルホスフィン
を添加した。混合物を室温で攪拌したが、まもなく発熱反応により室温から還流
温度に上昇した。その反応物を２２時間攪拌し、さらに８．５ｇ（０．０３２モ
ル）のトリフェニルホスフィンを添加して、さらに２．５時間攪拌した。メタノ
ールを添加して過剰のトリフェニルホスフィンを分解し、混合物を濃縮乾固した
。固体をエーテルおよびヘキサンとともに磨砕し、濾過して濃縮した。油状物を
エーテルに再溶解し、ヘキサンを添加して濾過・濃縮し、短いシリカゲルカラム
によるクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）にかけると
、溶媒除去後に１１２．３１ｇ（７７．９％収率）の標記物質が無色液体として
得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２３，２２５（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，六重線，Ｊ＝６Ｈｚ）
，３．４８（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．３
５（５Ｈ，ｍ）
この反応では、副生物として（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−１−プロピル）−Ｎ
−シアノメチルベンジルアミンを生じた。しかし、これは、次の工程で、両方の
化合物に共通の一時的な中間体を経て、正しいジシアノ化合物に変換された。Ｍ
ＳＭ／Ｚ：２２３，２２５（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），
２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，
Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．８０
（１Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｍ）
工程１ｄ．（３Ｓ）−（３）−ベンジル−（シアノメチル）アミノブタノニトリ
ル（２０）
１１２．３１ｇ（０．５０４モル）の（Ｓ）−Ｎ−（１−クロロ−２−プロピ
ル）−Ｎ−シアノメチルベンジルアミンまたは工程１ｃで得た化合物の混合物を
窒素雰囲気下で無水ＤＭＳＯ（５００ｍｌ）に入れ、これに３７．１０ｇ（０．
７５７モル）のシアン化ナトリウムを添加した。反応物を６０℃で２１時間攪拌
し、水によりスラリー状にし、エーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ヘキサン（１：４、１：２および１：１）で溶離）にかけると、８
１．４７ｇ（７５．５％収率）の標記化合物が得られた。
ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３１，２３３（Ｍ＋ＮＨ4）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．
３４（１Ｈ，六重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），
３．８１（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｍ）
工程１ｅ．（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−オン（８）
工程１ｄで得たジシアノ化合物（８１．４７ｇ，０．３８２モル）のトルエン
（５００ｍｌ）溶液を０℃、窒素雰囲気下で攪拌し、これに、４７．１０ｇ（０
．４１９モル）のカリウムｔ−ブトキシドを添加した。反応物を０℃で３０分間
、室温で１．６時間攪拌して溶媒を除去すると、黄色残渣が得られた。この残渣
に、５００ｍｌの濃塩酸を氷浴で冷却しながらゆっくり添加した。混合物を６５
時間攪拌した後、６０℃で３時間、８０℃で５時間（二酸化炭素の発生がなくな
るまで）加熱した。溶液を濃縮し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムの添加により塩
基性にして、混合物をエーテルで抽出した。抽出物を一緒にしてブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮乾固すると、褐色油状物が得られた。この
物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）
にかけると、溶媒除去後に４２．８３ｇ（５９．２％収率）の標記化合物が得ら
れた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９０（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，Ｊ＝１
８Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．
２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．３１（５Ｈ，ｍ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：
１７５５ｃｍ-1；〔α〕D＝＋２１２．４°（ｃ＝１．９０，ＣＨＣｌ3，２２℃
）
工程１ｆ．（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−メチルピロリジン−４−オール
（９）
工程１ｅで得た２０．００ｇ（０．１０６モル）の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−５
−メチルピロリジン−３−オンを２００ｍｌのメタノールに溶解して−７８℃で
攪拌し、これに４．８０ｇ（０．１２７モル）の水素化ホウ素ナトリウムを添加
した。反応物を室温に温め、１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を２Ｎ水酸
化ナトリウムでスラリーにし、エーテルで抽出した。抽出物を一緒にして飽和ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去し、残留液体をシリ
カゲルクロマトグラフィー（１００：１０：０．５の塩化メチレン：メタノール
：水酸化アンモニウムで溶離）にかけると、アミノアルコール物
質のシスおよびトランス混合物が得られた。トランス（２Ｓ，４Ｓ）物質（２．
０９ｇ，１０．３％収率）は５℃で固化し、シス（２Ｓ，４Ｒ）標記物質（１７
．７２ｇ，８７．６％収率）は、粘性油状物として分離された。
シス：ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４６（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．
１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．
８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．
０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．１２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ
）
トランス：ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝５，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）
工程１ｇ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−ベンジル−２−メチルピ
ロリジン（１２）
工程１ｆで得た２．９５ｇ（１５．４４ミリモル）のシスアミノアルコール／
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）を窒素雰囲気および無水条件下で２０℃に保持し、これ
に４．０５ｇ（１５．４４ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび２．２７
ｇ（１５．４４ミリモル）のフタルイミドを添加した。この溶液に、２．４５ｍ
ｌ（１５．５６ミリモル）のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を１０分か
けて滴下した。反応物を２０分間攪拌し、溶媒を除去した。残渣を２５ｍｌのエ
タノールに溶解し、０．７５ｍｌ（１５．４６ミリモル）のヒドラジン一水和物
を添加した。混合物を窒素下で３時間還流加熱した。５ｍｌの濃塩酸を添加し、
黄色沈澱物を濾別してエタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣を水に溶
解して濾過した。濾液を濃縮して残渣を２００ｍｌの水に溶解し、エーテルで抽
出して残留トリフェニルホスフィンを除去した。水溶液を２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ＝１４に調整し、エーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水して溶媒を除去すると、淡黄色油状物が残った。このアミ
ノ化合物を３０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、４．０ｍｌのトリエチルアミンお
よび３．０ｍｌの無水酢酸を添加した。混合物を室温で１６時間
攪拌して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、淡黄色固体が得
られた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：５：０．５の塩化
メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離）にかけると、溶媒除去後に
、３．０１ｇ（８３．９％収率）の標記化合物が白色固体として得られた。ある
いは、その物質を１：３の酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して精製することも
できる。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１
．９８（ｍ，２Ｈ），２．６９（六重線，１Ｈ，６Ｈｚ），３．２６（ｍ，２Ｈ
），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．４３（
ｂｒ，１Ｈ），＞７．３０（ｍ，５Ｈ）；元素分析：計算値（Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏと
して）：Ｃ，７２．３８；Ｈ，８．６８；Ｎ，１２．０６：実験値：Ｃ，７２．
５２；Ｈ，８．６２；Ｎ，１１．９７；〔α〕D＝＋９１．４゜（ｃ＝２．０３
，ＣＨＣｌ3，２４℃）
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−１−Ｎ−ベ
ンジルピロリジン（１２）
実施例１、工程ｆで得た１３．１３ｇ（６８．６４ミリモル）のシス−アミノ
アルコール／無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）を窒素雰囲気および無水条件下で２０℃
に保持し、これに１８．０３ｇ（６８．７４ミリモル）のトリフェニルホスフィ
ンおよび２．２７ｇ（６８．６５ミリモル）のフタルイミドを添加した。この溶
液に１０．９０ｍｌ（６９．２２ミリモル）のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥ
ＡＤ）を１５分かけて滴下した。反応物を２０分間攪拌し、溶媒を除去した。残
渣を１００ｍｌのエタノールに溶解し、３．３５ｍｌ（６９．０６ミリモル）の
ヒドラジン一水和物を添加した。混合物を窒素下で３時間還流加熱して１５ｍｌ
の濃塩酸を添加し、黄色沈澱物を濾別してエタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾
固し、残渣を水に溶解して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を４００ｍｌの水に溶
解し、エーテルで抽出して残留トリフェニルホスフィンを除去した。水溶液を２
０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１４に調整し、エーテルで抽出した。抽出
物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して溶媒を除去すると、緑色油状物が
得られた。この油状物を１５０ｍｌのメタノールおよび４０ｍｌの水に溶解した
。温度を０℃に保持しながら、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１６．５０
ｇ，７５．６０ミリモル）を数回に分けて添加した。温度をゆっくり室温に上げ
、混合物を１５．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を２００ｍｌの塩化メチ
レンに溶解した。これを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮すると、
白色固体が得られた。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：５：０．
５の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離）にかけると、１８
．４２ｇ（９２．４％収率）の標記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ Ｍ
／Ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ
），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．２６（
ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４
．４８（ｂｒ，１Ｈ）；〔α〕D＝＋９４．５°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3，２５
℃）
実施例３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−メチルピロリジン（II）
上記実施例１、工程ｇで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
チルアミノ−２−メチル−１−Ｎ−ベンジルピロリジンの試料２．９３ｇ（１２
．６１ミリモル）を５０ｍｌのメタノールに溶解し、０．６０ｇの１０％Ｐｄ／
Ｃを添加して、混合物を４気圧の水素下、室温で１３時間攪拌した。混合物を濃
縮し、触媒を濾別し、溶媒を除去すると、１．６８８ｇ（９４．１％収率）の標
記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：１４３（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６３（ｍ，１Ｈ）
，１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．
２８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．８１（
ｂｒ，１Ｈ）
実施例４
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン
（II）
上記実施例２で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−１−Ｎ−ベンジルピロリジンの試料４．５００ｇ（１５．５０ミ
リモル）を１５０ｍｌのメタノールに溶解し、０．９０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添
加して、混合物を４気圧の水素下、室温で１３時間攪拌した。混合物を
濃縮し、触媒を濾別し、溶媒を除去すると、３．０８１ｇの標記化合物が白色固
体として得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
：１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４４（ｓ，１Ｈ），１．５４〜１．
６３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，Ｊ
＝１２Ｈｚ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，Ｊ＝１
２Ｈｚ），４．１２（ｂｒ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）
：１６８５ｃｍ-1
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−オン工程５ａ．（１Ｓ）−
Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンジルアミン（２）
９１．２５ｇ（０．７５３モル）のＳ−メチルベンジルアミン／メタノール（
４００ｍｌ）に７９．９３ｇ（０．７５０モル）のベンズアルデヒドを添加し、
反応物を室温で２時間攪拌した。この溶液に、反応温度を２０〜２８℃に保持し
ながら、２１．２０ｇ（０．５６０モル）のＮａＢＨ4を１時間かけて少しずつ
添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した後、
溶媒を減圧下で蒸発除去した。残渣を水でスラリー状にし、塩化メチレンで３回
抽出した。溶媒を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮すると、１５８．２９
ｇの無色液体が得られた。この液体を減圧下で蒸留すると、１１６〜１１９℃、
４ｍｍＨｇで１５１．２０ｇ（９５％）の標記物質が無色液体として得られた。
ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６１（ｂｒ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．２３〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）
工程５ｂ．（１’Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジル−（１−フェニルエチル）アミノ
）酪酸 エチルエステル（４）
２０．３９４ｇ（９６．５１３ミリモル）の（Ｓ）−α−メチル−Ｎ−（フェ
ニルメチル）ベンゼンメタンアミン（実施例５）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を
０℃に冷却して攪拌し、これに３８．６１ｇ（９６．５２５ミリモル）のｎ−ブ
チルリチウムを１０分かけて添加し、反応物をさらに１５分攪拌した。この溶液
に１０．００ｍｌ（８０．４２７ミリモル）のクロトン酸エチルを攪拌しながら
２０分かけて添加し、その溶液をさ
らに２０分攪拌した。過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止
し、混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を飽和ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で脱水して濃縮すると、無色液体が得られた。粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）にかけて溶媒を除去
すると、２４．１０ｇ（９２．１％）の標記物質が無色油状物として得られた。
ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ：１．１３（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８
８〜４．０７（ｍ，３Ｈ），７．１９〜７．４２（１０Ｈ）；元素分析：計算値
（Ｃ21Ｈ27ＮＯ2として）：Ｃ，７７．５０；Ｈ，８．３６；Ｎ，４．３０：実
験値：Ｃ，７７．４６；Ｈ，８．３７；Ｎ，４．２８
工程５ｃ．（Ｓ）−３−アミノ酪酸 エチルエステル（５）
上記工程５ｂで得た化合物の試料６９．１０ｇ（０．２１２
モル）を２５０ｍｌのメタノールに溶解し、６．９ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／
Ｃを添加した。混合物を４気圧の水素下、室温で４８時間攪拌した。混合物を濾
過し、溶媒を真空除去すると、２４．７４ｇ（８８．８％収率）の標記化合物が
無色液体として得られ、これを次の工程に直接供した。
工程５ｄ．（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）酪酸 エチルエステル（６）
上記工程５ｃで得た化合物の試料２４．７４ｇ（０．１８９モル）を２００ｍ
ｌのメタノールに溶解し、上記実施例４に記載の方法と同様にベンジル化した。
生成物を記載したように単離し、脱水すると、３９．５８ｇ（９４．８％収率）
の標記物質が無色液体として得られ、これを次の工程に直接供した。
（ＮＭＲデータから、生成物の約２８％がメチルエステルであった。）
工程５ｅ．（Ｓ）−３−〔ベンジル（カルボキシメチル）アミノ〕酪酸 ジエチ
ルエステル（７）
上記工程５ｄで得た化合物の試料３９．５８ｇ（０．１７９モル）を２００ｍ
ｌのブタノンに溶解し、２９．７０ｇ（０．２１５モル）のＫ2ＣＯ3および５．
４０９ｇ（０．０３６モ
ル）のＮａＩを添加して、溶液を加熱還流した。還流溶液に２１．００ｍｌ（０
．１８９モル）のブロモ酢酸エチルを添加し、反応物を１４．５時間攪拌した後
、冷却・濾過・濃縮した。粗生成物をKugelrohr装置に入れて、７０℃、０．３
ｍｍＨｇで加熱すると、５０．７０ｇ（９２．２％収率）の標記物質が残留黄色
液体として得られ、これを次の工程に直接供した。
工程５ｆ．（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−オン（８）
上記工程５ｅで得た化合物の試料５０．７０ｇ（０．１６５モル）を４００ｍ
ｌのトルエンに溶解した。その溶液を０℃に冷却し、２１．００ｇ（０．１８７
モル）のカリウムｔ−ブトキシドを１度に添加した。反応物を０℃で０．５時間
、室温で１．５時間攪拌した後、溶媒を除去した。残渣を６００ｍｌの１Ｎ−Ｈ
Ｃｌ中で６時間加熱還流した。溶液を１０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性にしてｐ
Ｈ＝１０〜１１とし、次いで、エーテルで抽出した。溶媒をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮すると、１７．２８ｇ（５５．４％収率）の標記物質
が淡黄色液体として得られた。〔α〕D＝＋２０８．９°（ｃ＝１．９２，ＣＨ
Ｃｌ3，２６℃）。他の分析データは、上記
実施例１ｅと同じであった。
実施例６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−メチルピロリジン工程６ａ．（１’
Ｓ，３Ｓ）−３−（（１−フェニルエチル）アミノ）酪酸 エチルエステル（１
３）
上記工程５ｂで得た（１′Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジル−（１−フェニルエチ
ル）アミノ）酪酸 エチルエステルの試料１．３０ｇ（４．０１ミリモル）を１
５ｍｌのメタノールに溶解し、これに０．２０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび０．６
５ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後
、濾過して、濾液を濃縮すると、１．０４ｇ（９５．９％収率）の白色ＨＣｌ塩
が得られた。この塩を水に溶解し、１０％ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整し、エー
テルで抽出した。溶媒を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮する
と、０．９０ｇ（９５．５％収率）の標記物質が無色液体として得られた。ＭＳ
Ｍ／Ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０５（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），２
．９８（六重線，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４
．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２〜７．３２（ｍ，５Ｈ）
工程６ｂ．（１’Ｓ，３Ｓ）−３−（（１−フェニルエチル）（カルボキシメチ
ル）アミノ）酪酸 ジエチルエステル（１４）
上記実施例６ａで得た化合物の試料２．００ｇ（１８．５０ミリモル）、２．
４０ｇのＫ2ＣＯ3および１．２７ｇのＮａＩをブタノンに溶解した後、反応物を
Ｎ2下で加熱還流した。ブロモ酢酸エチル（１４３０μｌ）を滴下し、反応物の
還流を２２時間続けた。溶液を濾過・濃縮し、残渣を Kugelrohr装置で処理し
、シリカゲルクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）にか
けた。溶媒を除去すると、２．４７４ｇ（９０．６％収率）の標記物質が無色の
液体として得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．
１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１２Ｈｚ，
Ｊ＝６Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１７Ｈｚ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），７．２０〜７．
３９（ｍ，５Ｈ）
工程６ｃ．（１’Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−メチル−３−
ピロリジノン（１５）
実施例５ｆの方法に従って、工程６ｂで得た化合物の試料２．４７ｇを反応さ
せ、さらにクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：４の酢酸エチル：ヘ
キサン）にかけた後、標記物質を淡黄色の液体として単離した。この化合物は不
安定であり、次の工程に直接供した。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３８（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．５５（六重線，１Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ），３．９４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３〜７．３８（ｍ，５Ｈ）
工程６ｄ．（１’Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（１−フェニルエチル）−
２−メチルピロリジン
工程６ｃで得た化合物の試料２．６０２ｇを３０ｍｌのメタノールに溶解し、
−７８℃に冷却した。次いで、０．５８１ｇのＮａＢＨ4を添加し、−７８℃で
２時間、次いで室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を水および
２０％ＮａＯＨでスラリー状にし、エーテルで抽出した。溶媒をブラインで抽出
し、ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮すると、２．５６３ｇ（９７．６％収率）の標記
物質が淡黄色油状物として得られた。ＮＭＲスペクトルにより、シス／トランス
異性体の８：１混合物であることがわかった。異性体は分離しないで、混合物を
次の工程に供した。
工程６ｅ．（１’Ｓ，２Ｓ）−４−アミノ−１−（１−フェニルエチル）−２−
メチルピロリジン
工程６ｄで得た化合物の試料２．５６３ｇ（１２．４８５ミリモル）を３０ｍ
ｌのＴＨＦに溶解し、３．３０７ｇ（１２．６１ミリモル）のトリフェニルホス
フィンおよび１．８５５ｇ（１２．６１ミリモル）のフタルイミドを添加した。
懸濁物を２０℃で攪拌し、これに２．５０ｍｌ（１２．７０ミリモル）のＤＩＰ
ＡＤを滴下し、混合物を３０分攪拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣を２０ｍｌの
無水エタノールに溶解し、０．６１
ｍｌ（１２．５８ミリモル）のヒドラジン水和物を添加して、混合物をＮ2下で
２．５時間加熱還流した。４ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、混合物を濾過した。濾液
を濃縮し、残渣を水に溶解して、溶液を塩化メチレンで抽出した。水溶液をｐＨ
１４の塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。溶媒を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で脱水して濃縮すると、褐色の液体が得られた。この液体を Kugelrohr装置に入
れて、１００〜１２０℃、０．２ｍｍＨｇで蒸留すると、２．２０ｇ（８６．２
％収率）の標記物質が無色の液体として得られ、これを次の工程に直接供した。
工程６ｆ．（１Ｓ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−（１−フェニルエチル）
−２−メチルピロリジン
上記工程６ｅで得た化合物の試料２．２０ｇ（１０．７７ミリモル）を５ｍｌ
の塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．６５ｍｌ，
１１．８４ミリモル）および無水酢酸（１．１０ｍｌ，１１．６６ミリモル）を
添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で脱水して濃縮すると、黄色油状物が得られ、これは放置しておくと固化した
。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：５：０．５の塩化メチレ
ン：メタノール：
アンモニアで溶離）にかけ、溶媒を除去して脱水すると、１．９２７ｇ（７２．
６％収率）の標記物質が固体として得られた（トランス異性体のみ）。ＭＳ Ｍ
／Ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９
１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ
，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．２
７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３８（ｍ，１Ｈ），
５．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．２３〜７．３５（ｍ，５Ｈ）
工程６ｇ．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−メチルピロリジン（II）
実施例３と同様の方法でα−メチルベンジル基を水素添加分解により除去する
と、標記のピロリジンが得られる。
実施例７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アセチルアミノ−２−メチルピロリジン
工程７ａ．（Ｄ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸（２２）
Ｄ−アスパラギン酸の試料５０ｇ（０．３７５モル）をＤＭＦおよびジイソプ
ロピルエチルアミンの混合物に溶解し、１１４ｇ（０．４５モル）のＮ−（ベン
ジルカルボニルオキシ）スクシンアミドを添加して反応物を７０℃で２時間攪拌
した。溶媒を真空除去し、残渣を塩化メチレンに溶解してｐＨ２のＨＣｌ、水お
よびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留油状物をエ
ーテルおよびメタノールとともに磨砕した。冷却して標記物質（９２．７５ｇ，
９２．５％収率）を分離した。
工程７ｂ．（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸無水物（２３
）
上記工程７ａで得た化合物の試料９２．７５ｇを無水酢酸に溶解し、室温で一
夜攪拌した。溶媒を真空下、３８℃以下の温度で除去すると、標記物質が定量的
収率で得られた。
工程７ｃ．（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−テトラ
ヒドロフラン（２４）
上記工程７ｂで得た化合物の試料４２．０ｇ（０．１６８モル）をＴＨＦに溶
解し、０℃に保持した６．３５ｇ（０．１６８ミル）のＮａＢＨ4／ＴＨＦのス
ラリーに２時間かけて添加した。反応物をさらに２時間攪拌し、６ＮのＨＣｌで
ｐＨ２に調整した。混合物を乾固し、残渣を水に溶解してエーテルで抽出した。
溶媒を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水して真空濃縮した。残渣を５０
ｍｌの無水酢酸に入れて２時間攪拌した。過剰の溶媒を Kugelrohr装置での蒸留
により除去し、残渣をエーテルとともに磨砕すると、２０．５ｇ（６３．７％収
率）の標記物質が白色固体として得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）
，２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２２（ｍ，１Ｈ）
，４．４９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ，１Ｈ），７
．３４（ｍ，５Ｈ）
工程７ｄ．（Ｒ）−４−アミノ−２−オキソ−テトラヒドロフラン 臭化水素酸
塩（２５）
上記工程７ｃで得た化合物の試料１０．０ｇを５当量の３０％ＨＢｒを含む酢
酸に溶解し、１０ｍｌのエーテルを添加して、混合物を室温で２時間攪拌した。
冷却すると、標記化合物（６．１５ｇ，８６．６％収率）が白色結晶として析出
した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝３
Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１３（ｍ，
１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．５１（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２０（ｂｒ，３Ｈ）
工程７ｅ．（Ｒ）−４−ベンジルアミノ−２−オキソ−テトラヒドロフラン（２
６）
上記工程７ｄで得た化合物の試料６．１５ｇ（０．０３７モル）を、５．１６
ｍｌ（０．０３７モル）のトリエチルアミンとともにメタノールに溶解した。こ
れに３．７６ｍｌ（０．０３７モル）のベンズアルデヒドを添加し、反応物を室
温で１時間攪拌した。これに２．７９ｇ（０．０７４モル）のＮａＢＨ4を少し
ずつ添加し、反応物を０．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水でスラリー
状にし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を除去すると黄色油状物が得られ、これ
をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（１００：１０：０．５の塩化メチレン：メタノール：
アンモニアで溶離）にかけ、脱水すると、５．０ｇ（７０．６％収率）の標記物
質が黄色油状物として得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ），２０９（Ｍ
＋ＮＨ4）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ
＝４Ｈｚ），１．６３（ｂｒ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
Ｊ＝４Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３０
（ｍ，５Ｈ）
工程７ｆ．（Ｒ）−４−〔ベンジル（エトキシカルボニルメチル）アミノ〕−２
−オキソテトラヒドロフラン（２７）
上記工程７ｅで得た化合物の試料５．０ｇ（２６ミリモル）、５．７６ｍｌ（
５２ミリモル）のブロモ酢酸エチルおよび４．０ｍｌ（２８ミリモル）のトリエ
チルアミンをトルエンに溶解し、これを２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残
渣を水でスラリー状にし、塩化メチレンで抽出した。溶液をＭｇＳＯ4で脱水し
、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（１０％メタノールで溶離）にかけると、脱水後に５．８ｇ（８０．３％収率
）の標記物質が黄色液体として得られた。
ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．
６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４Ｈｚ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０１（外観上五重線，１
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝７
Ｈｚ），７．３１（ｍ，５Ｈ）
工程７ｇ．（Ｒ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−３−ピロリジノン（
２９）
上記工程７ｆで得た化合物の試料０．８９０ｇ（３．２ミリモル）をＴＨＦに
溶解し、溶液を０℃に冷却した。この溶液にナトリウム ビス（トリメチルシリ
ル）アミドの１Ｎ水溶液３．５２ｍｌ（３．５２ミリモル）を添加し、その溶液
を０℃、Ｎ2下で２０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を１ＮのＨＣｌに
溶解し、０．５時間加熱還流した。溶液を
Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ4で脱水して濃縮すると、暗色の残渣が得られた。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）にかけると、脱水後に２５３ｍｇ
（３８．６％収率）の標記物質が不安定な褐色の油状物として得られた。ＭＳ
Ｍ／Ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３８（ｂｒ，１Ｈ）
，２，４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．１
８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．４１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．９
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４
Ｈｚ），７．３１（ｍ，５Ｈ）
工程７ｈ．（Ｒ）−１−ＢＯＣ−５−ヒドロキシメチル−３−ピロリジノン（３
０）
上記工程７ｇで得た化合物、炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび１０％Ｐｄ／Ｃのメタ
ノールにおける混合物をＨ2下で攪拌し、濾過して溶媒を除去することにより、
標記物質を単離する。
工程７ｉ．（Ｒ）−１−ＢＯＣ−５−メタンスルホニルオキシメチル−３−ピロ
リジノン（３１）
上記工程７ｈで得た化合物の塩化メチレン溶液にトリエチルアミンおよび塩化
メタンスルホニルを添加し、０℃で攪拌する。反応が完了すると、溶液を他の溶
媒で希釈し、溶媒を水で抽出し、溶媒を脱水して除去すると、標記物質が得られ
る。
工程７ｊ．（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジ
ン（３２）
上記工程７ｉで得た化合物の試料をＴＨＦに溶解して−３０℃に冷却し、これ
に水素化トリエチルホウ素リチウムを添加して、混合物を２時間攪拌する。反応
を停止し、生成物を有機溶媒で抽出し、抽出物を脱水してカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、標記物質が得られる。
工程７ｋ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アセチルアミノ−２−メチルピロ
リジン
上記工程７ｊで得た化合物の試料を、上記実施例１ｇに記載の方法と同様にし
て標記物質に変換する。
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−２−メチルピ
ロリジンの別の合成法
工程８ａ，（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン
実施例１ｆで得た（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−メチルピロリジン−４
−オールのシス異性体の試料０．９９５ｇ（５．２０ミリモル）を５０ｍｌのメ
タノールに溶解し、これに０．１ｇのＰｄ／Ｃを添加し、その混合物を４気圧の
Ｈ2下、室温で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。生成物を
次の工程に直接供した。
工程８ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジ
ン−４−オール（３２）
工程８ａで得た試料を１５ｍｌのメタノールに溶解し、これに１．１３ｇの炭
酸ジ−ｔ−ブチルおよび３ｍｌの水を添加し、反応物を室温で５時間攪拌した。
溶液を真空乾固し、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶媒を水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で脱水して濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化すると
、０．７８９ｇ（７５．４％収率）の標記物質が無色の結晶として得られた。Ｎ
ＭＲデータおよびＴＬＣ挙動は、米国特許Ｎｏ．４，９６２，１１２で同一化合
物に対して記載され
たものと同じである。
実施例９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノ−２−メチルピロリジンの別の合成法
工程９ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−ベンジルアミノ−２−メチルピロ
リジン（３４）
米国特許Ｎｏ．４，９６２，１１２の記載と同様に合成した（２Ｓ，４Ｒ）−
１−ＢＯＣ−４−メタンスルホニルオキシ−２−メチルピロリジンの試料９０ｇ
（０．３２２モル）に３４５ｇ（３．２２モル）のベンジルアミンを添加し、溶
液を１００℃、Ｎ2下で８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、過剰のベンジル
アミンを真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。次いで、生
成物を１．０Ｍのクエン酸中に抽出した後、濃水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ
１１．５に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水して、濾
過・濃縮した。脱水すると、７６．２ｇ（８１．５％収率）の標記物質が黄色油
状物として得られた。
工程９ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノ−２−メチルピロリジン（
３５）
工程９ａで得た化合物の試料１．９５ｇ（６．７１ミリモル）を４０ｍｌの無
水エタノールに溶解してＮ2下で攪拌し、これに０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよ
び２．０６ｇ（３２．７ミリモル）のギ酸アンモニウムを添加した。温度を６０
℃に上げ、反応物を１時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を真空濃縮すると、脱
水後に１．３８ｇ（１００％収率）の標記化合物が粘性油状物として得られた。
工程９ｃ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アセチルアミノ−２−メチルピロ
リジン（３６）
上記工程９ｂで得た化合物の試料４６ｇ（０．２３０モル）を３３５ｍｌのピ
リジンに溶解した。この溶液をＮ2下で攪拌し、これに４６．５ｇ（０．４５９
モル）のトリエチルアミンを添加し、氷／メタノール浴を使用して−５℃に冷却
した。これに、温度を０℃に保持しながら４６．９ｇ（０．４５９モル）の無水
酢酸を添加した。添加完了後、溶液を室温に温めて２時間攪拌した。溶媒を真空
除去すると油状物が得られ、これをクロロホルムに溶解して７％ＨＣｌ水溶液、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ブラインで洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し
た。溶媒を除去すると淡黄色油状物が得られ、これを熱ヘキサ
ンとともに磨砕して冷却することにより結晶化させた。５０．６ｇ（９０．９％
収率）の粗生成物を濾過およびシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ヘキサン
／酢酸エチルで溶離）により単離すると、４０．９ｇの物質が得られた。エーテ
ルから最終の結晶化を行うと、純粋な標記物質（３１．６ｇ，５６．８％収率）
が得られた。
実施例１０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルアミノ−２−メチルピロリジン工程１０ａ．（２
Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルアミノ−１−ベンジル−２−メチルピロリジン
上記実施例１ｆで単離した少量物質である（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２
−メチルピロリジノールのトランス物質を、実施例１ｇに記載の方法によって反
応させると、酢酸エチル／ヘキサン（１／５）からの再結晶後に、標記物質が白
色結晶固体として得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ：１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．９
０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
，３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
，
４．３２（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）
工程１０ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルアミノ−２−メチルピロリジン
工程１０ａで得た物質を、上記実施例３の方法と同様にして水素添加分解する
ことにより脱保護すると、標記化合物が得られる。
実施例１１
（２Ｓ，４Ｓ）−４，５−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルピロリジン
工程１１ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−４，５−ブトキシカルボニルアミノ−１−ベンジ
ル−２−メチルピロリジン
上記実施例１ｆで単離した少量物質である（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２
−メチルピロリジノールのトランス物質を実施例２に記載した方法により反応さ
せると、標記物質が無色の油状物として得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２９１（Ｍ＋
Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２９
（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０３（ｍ，
１Ｈ），４．８６（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）
工程１１ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−４，５−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
ピロリジン
工程１１ａで得た物質を、上記実施例４の方法と同様にして水素添加分解する
ことにより脱保護すると、標記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ Ｍ／Ｚ
：２０１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．１３（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ，２Ｈ）
，５．０６（ｂｒ，１Ｈ）
実施例１２
（＋，−）−トランス−４−アセチルアミノ−１−ベンジル−２−メチルピロリ
ジン
（＋，−）−Ｎ−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−オン（Prost, et al.
, Helv． Chim Acta． 52:1134 (1969)に従って合成）を上記実施例１ｆお
よび１ｇに記載した方法に従って反応させることにより、標記化合物が結晶性固
体として得られ
た。ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（ｄ
，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９
８（ｍ，１Ｈ），２．７〜０（六重線，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２７（ｍ，２
Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．４５
（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）
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