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KR19980703760A - 아릴 글리신아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 조성물 - Google Patents

아릴 글리신아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 조성물 Download PDF

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KR19980703760A
KR19980703760A KR1019970707160A KR19970707160A KR19980703760A KR 19980703760 A KR19980703760 A KR 19980703760A KR 1019970707160 A KR1019970707160 A KR 1019970707160A KR 19970707160 A KR19970707160 A KR 19970707160A KR 19980703760 A KR19980703760 A KR 19980703760A
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South Korea
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돌링거호르스트
에써프란츠
브림한스
융비르기트
슈펙게오르크
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라우딘디터
베링거잉겔하임카게
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 아릴글리신아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R1및 R2는 이들이 결합된 N과 함께 상기 화학식 Ⅱ의 환(여기서, p는 2 또는 3이고, X는 산소, N(CH2)nR6또는 CR7R8이다)을 형성하고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ar 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 동일하다.
본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 신규한 화합물은 유용한 뉴로키닌(타키키닌)-길항제이다.

Description

아릴 글리신아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 화학식 Ⅰ의 아릴글리신아미드 우도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물은 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 약어는 하기와 같이 설명한다.
CDI = 카보닐디이미다졸
DCCI = 디사이클로헥실카보디이미드
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
THF = 테트라하이드로푸란
DMF = 디메틸포름아미드
RT = 실온
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
TBTU = O-벤조트리아졸릴-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
화학식을 나타하기 위해, 간략화된 표시를 사용한다. 화합물의 표시에서 모든 CH3-치환체는 단일 결합으로 나타내며, 예를 들어 하기 식은을 나타낸다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 아릴글리신아미드 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
Ar은 비치환되거나 일- 내지 오치환된 페닐, 또는 비치환되거나 모노- 또는 이치환된 나프닐[여기서, 페닐 및 나프닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), OH, (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)이다]이거나, -OCH2O- 또는 -O(CH2)2O-에 의해 치환된 페닐이고;
R1및 R2는 이들이 결합된 N과 함께 식의 환[여기서, p는 2 또는 3이고, X는 산소, N(CH2)nR6(여기서, n이 0, 1 또는 2이다) 또는 CR7R8이다]을 형성하고;
R6은 (C3-7)사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐은 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3또는 NR15R16(여기서, R15및 R16은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고;
R7및 R8은 (a) R3이 비치환되거나 치환된 페닐인 경우, R7및 R8은 H이거나 (b) R8이 H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, CN,또는 -C(O)N((C1-3)알킬)2인 경우, R7은 페닐, 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐[여기서, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3또는 OCF3이다], 피페리디닐, 1-메틸피페리디닐, 또는이거나 (c) 서로 그룹을 형성하고;
R3은 H, (C1-C4)알킬, 비치환되거나 일- 내지 삼치환된 페닐이고, 여기서 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3또는 NR17R18(여기서, R17및 R18은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)이고;
R4는 페닐(C1-4)알킬 또는 나프닐(C1-4)알킬이고, 여기서 페닐은 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3또는 NR19R20(여기서, R19및 R20은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)인 치환체 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있고;
R5는 H, (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬, CH2COOH, -CH2C(O)NH2, -OH 또는 페닐(C1-4)알킬이다.
본 발명에 따른 화합물은 물질 P-길항작용 및 뉴로키닌 A- 또는 뉴로키닌 B-길항 특성을 갖는 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다. 이들은 뉴로키닌-매개 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 산 그룹, 간단히 카복실 그룹, 및/또는 염기 그룹, 예를 들어 아미노 관능기를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 내부 염인, 약제학적으로 허용되는 염산, 황산, 인산 또는 설폰산과 같은 무기산 또는 유기산(예를 들어, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 카보네이트, 아연 또는 암모늄 하이드록사이드 또는 유기 아민, 예를 들어 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 라세미체로서 발생할 수 있으나, 순수한 에난티오머, 즉 (R)- 또는 (S)-형태로 수득될 수 있다. 이들은 디아스테레오이소머 또는 이의 혼합물로서도 발생할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 R1및 R2이 이들이 결합된 N과 함께 식의6원환[여기서, X는 N(CH2)nR6또는 CR7R8(여기서, n, R6, 및 R7은 청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다)이다]을 형성하는 것이다.
X가, n이 0, 1 또는 2이고 R6이 (C3-7)사이클로알킬 또는 페닐, 특히 n이 0이고 R6이 (C3-7)사이클로알킬, 특히 R6이 사이클로부틸 또는 사이클로헥실인 경우의 N(CH2)nR6인 화학식 Ⅰ의 화합물이 특별히 언급되어야 한다.
R7및 R8은 (a) R3이 비치환되거나 치환된 페닐인 경우, R7및 R8은 H이거나, (b) R8이 H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3또는 CN인 경우, R7은 페닐, 피페리디닐, 또는이거나 (c) 서로 그룹을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물; 특히 R7및 R8이 (a) R3이 비치환되거나 치환된 페닐인 경우, R7및 R8이 H이거나, (b) R8이 H, -CONH2또는 CN인 경우, R7이 페닐, 또는이거나 (c) 서로 그룹을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 언급하여야 한다.
R7이 페닐,또는이고 R8이 H 또는 CN이고, 특히 R7이 피리디노이고 R8이 H인 화합물이 바람직하다.
상기 정의된 화합물 중에서, Ar이 비치환되거나 일- 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), OH, 메틸, 메톡시, CF3, OCF3또는 디메틸아민이다] 또는 비치환된 나프닐이거나, 페닐의 2와 3 또는 3과 4의 위치에 결합된 -OCH2O-에 의해 치환된 페닐인 화합물이 바람직하고, Ar이 비치환되거나 일- 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br), 메톡시 또는 CF3이다] 또는 비치환된 나프닐이거나, 페닐의 2와 3 또는 3과 4의 위치에 결합된 -OCH2O-에 의해 치환된 페닐인 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물은 Ar이 페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐 또는 3,4-페닐렌디옥시페닐인 화합물이다.
상기 정의된 화합물 중에서, R3이 페닐이거나 바람직하게는 H인 화합물로 이루어진 화합물이 특별히 언급되어야 한다.
상기 정의된 화합물 중에서, R4가 페닐(C1-3)알킬이고, 여기서 페닐은 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), 메틸, 메톡시, CF3또는 OCF3인 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고; R5가 H, (C1-3)알킬, CH2COOH, -CH2C(O)NH2또는 펜에틸인 화합물, 특히 R4가이고 R5가 H 또는 CH3인 화합물이 특별히 언급되어야 한다.
하기 화합물이 바람직하다:
및.
상기 사용된 용어 나프틸은 1-나프닐 및 2-나프닐 모두를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 시험 결과:
NK1-수용체(물질 P-수용체)에 대한 수용체 친화도는 클로닝된 NK1-수용체를 사용하여 사람 임파진성종양 세포(IM-9)상에서125I-표지된 물질 P의 치환을 측정하여 결정한다. 이와 같이 수득된 Ki치는 하기 화합물의 효능을 입증한다:
Ki
실시예 3의 화합물: 1.4nM
실시예 4의 화합물: 1.0nM
실시예 5의 화합물: 1.3nM
실시예 33의 화합물: 1.3nM
실시예 45의 화합물: 1.6nM
실시예 46의 화합물: 1.4nM
실시예 52의 화합물: 1.1nM
실시예 53의 화합물: 2.3nM
실시예 58의 화합물: 6.4nM
실시예 59의 화합물: 4.2nM
실시예 65의 화합물: 9.2nM
실시예 66의 화합물: 1.4nM
실시예 68의 화합물: 1.5nM
실시예 70의 화합물: 2.8nM
실시예 71의 화합물: 2.1nM
실시예 72의 화합물: 6.8nM
실시예 73의 화합물: 1.7nM
실시예 74의 화합물: 11.8nM
실시예 75의 화합물: 180nM
실시예 76의 화합물: 7.0nM
본 발명에 따른 화합물은 특히 NK1-길항작용뿐만 아니라, NK2- 및 NK3-길항 특성을 갖는 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다.
본 발명에 따른 화합물은 물질 P-길항작용 뿐만 아니라 뉴로키닌 A- 또는 뉴로키닌 B-길항 특성을 갖는 유용한 뉴로키닌(타키키닌) 길항제이다. 이들은 뉴로키닌-매개 질환의 치료 및 예방: 천식, 만성 기관지염, 기종, 비염 또는 기침과 같은 호흡기관의 염증성 및 알레르기성 질환, 결막염 및 홍채염과 같은 눈 질환, 접촉성 습진의 피부염, 두드러기, 건선, 햇볕에 탐, 벌레 물림 및 쏘임, 신경피부염, 가려움 및 후포진성 동통과 같은 피부 질환, 위장 및 십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 크론 질환, 흥분성 내장, 히르시스프룽 질환과 같은 위장관 질환, 류마티스성 관절염, 반응성 관절염 및 라이터 증후와 같은 관절 질환의 치료 및 예방; 치매, 알츠하이머 병, 정신 분열증, 정신 이상, 우울증, 두통(예: 편두통 또는 긴장성 두통) 및 간질과 같은 중추 신경계의 질환의 치료; 종양, 교원질증, 비뇨기관의 기능 장애, 치질, 예를 들어 방사선 또는 세포증식 억제 치료 또는 모든 종류의 활동 및 동통에 의해 유발되는 메스꺼움 및 구토의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 치료제 및 약제학적 제제로서의 본 발명의 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들은 바람직하게는 사람에게서 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 정맥내, 피하, 근육내, 복막내 또는 비내 경로 또는 흡입, 필요한 경우 문헌으로부터 공지된 이온영동의 보조를 사용한 경피, 및 경구 경로를 통해 투여한다.
비경구 투여를 위해, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 안정화제, 유탁제 또는 이외의 보조제와 같은 통상적인 물질과 함께 액제, 현탁제 또는 유탁제로 제조할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 물, 생리학적 염수 용액 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤, 글루코즈 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액 또는 여러 용매의 혼합물을 포함한다.
또한, 당해 화합물은, 예를 들어 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 또는 폴리하이드록시부티르산의 이식 또는 비내 제제에 의해 투여할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 경구 효능성은 하기 표준 시험을 사용하여 입증할 수 있다:
마취된 기니아 피그에서 NK1에 의해 유발된 혈압 저하 억제.
체중 300 내지 500g의 기니아 피그를 펜토바르비탈(50mg/kg, 복강내)로 마취시키고 관을 삽입하고 일분동안 60회 호흡의 속도로 체중 1kg당 대기 10ml을 기계적으로 환기시킨다. 경동맥을 통해 혈류의 혈압을 측정한다. 물질을 정맥내로 도입하기 위해, 경정맥에 캐뉼라를 삽입한다.
NK1-작용제[βAla4, Sar9, Met(O2)11] SP(4-11)(0.2μmol/kg)의 정맥내 투여에 의해, 10분 간격으로 NK1-작용제를 반복적으로 제공하여 짧은 혈압 저하를 유도한다.
다음, 뉴트로키닌-길항제를 십이지장내 경로에 의해 10분 간격으로 투여하여 NK1-작용제에 의해 혈압 저하를 유도한다.
앞서 언급된 NK1-작용제에 의해 유도된 혈압 저하 억제를 뉴트로키닌-길항제의 처리 전후에 측정한다.
실시예 5의 화합물은 1.4mg/kg의 ID50을 수득한다(ID50은 NK1-작용제에 의해 유도된 혈합저하를 50%로 억제하는 복용량이다).
본 발명에 따른 화합물을 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
당해 화합물을 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 가장 통상적인 두가지 방법을 하기 반응식에 도시한다.
방법 A.카복실산을 각종 방법으로 아민 HN(R5)R4에 결합시킬 수 있다. 통상적인 방법은 펩티드 화학에 사용된 방법과 같은 커플링 방법이다. TBTU, DCCI/HOBt, CDI 등과 같은 커플링 시약은 거의 등량을 커플링 파트너에 가한다. 적합한 용매는 DMF, THF, CH2Cl2, CHCl3, 아세토니트릴 또는 이외의 불활성 용매 또는 이의 혼합물이다. 적합한 온도 범위는 -50℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
카복실산은 우선 SOCl2, SO2Cl2, PCl3, PCl5또는 PBr3또는 이의 혼합물을 사용하여 공지된 방법에 의해 상응하는 산 할라이드로 전환시켜, 후속적으로 CH2Cl2, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중의 아민 HN(R5)R4와 -50℃ 내지 +100℃, 전형적으로 0℃ 내지 20℃의 온도에서 반응시킬 수 있다.
또 다른 방법은 카복실산을 우선 공지된 방법에 의해 알킬에스테르, 통상적으로 메틸에스테르로 전환시킨 다음, 이 에스테르를 DMF, 디옥산 또는 THF와 같은 불활성 용매 중의 아민 HN(R5)R4와 반응시키는 것이다. 반응 온도는 20℃ 내지 150℃, 전형적으로 50℃ 내지 120℃이다. 또한, 반응을 가압 용기내에서 수행할 수 있다.
방법 B.여기에서는, 공지된 방법에 따라 수득된 α-할로-아릴아세트아미드 유도체를 아민 R1(R2)NH와 반응시켜, 수소 할라이드를 생성시킨다. 절단된(또는 과잉의) 수소 할라이드를 제거하기 위해, K2CO3, NaHCO3또는 CaCO3와 같은 무기 염기를 사용하거나, 트리에틸아민, 휘닉 염기, 피리딘 또는 DMAP와 같은 유기 염기를 사용할 수 있거나, 과량의 아민 R1(R2)NH을 사용할 수 있다. DMF, THF, 디옥산 또는 이외의 불활성 용매를 사용한다. 반응 온도 범위는 0 내지 100℃, 전형적으로 10 내지 80℃이다.
방법 C.R5가 H는 아닌 본 발명에 따른 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다: 우선, R5가 H인 상응하는 화합물을 방법 A 또는 B에 따라 합성한다. 다음, 알킬, 사이클로알킬 또는 CH2COOH를 도입하기 위해 하기와 같이 N-알킬화를 수행한다. R5가 H인 본 발명에 따른 화합물을 상응하는 양의 NaH, NaNH2, KOH, NaOCH3또는 특정의 다른 강염기를 사용하여 탈수소화시킨다. THF, 디옥산 또는 디에틸에테르와 같은 무수 불활성 용매를 사용한다. 다음, 상응하는 알킬화제를 상응하는 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트의 형태로 서서히 가한다. 반응을 -50℃ 내지 +100℃, 전형적으로 0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행한다. 방법은 실시예 33에서 상세히 기술한다.
실시예 1
제1 단계: 1-사이클로헥실피페라진 2.2g을 무수 DMF 150ml에 용해시키고, K2CO32g과 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반시킨 다음 5℃로 냉각시킨다. 메틸 (R,S)-α-브로모페닐아세트산 2.7g을 가하여 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 침전물을 여과 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% KHCO3용액으로 2회, 포화 NaCl 용액으로 1회 추출한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 (R,S)-1-사이클로헥실-4-(메틸 2-페닐아세테이트)-피페라진 3.7g을 황색 오일의 형태로 수득한다.
수율: 약 100%.
제2 단계: 제1 단계의 생성물 2.3g을 메탄올 10ml에 용해시키고 1N NaOH 14ml과 혼합하여 생성된 유탁액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 청정한 반응 용액에 1N HCl 14ml을 첨가함으로써 중화시키고, 건고증발시킨 다음, 잔사를 이소프로판올로 처리하고 고체 물질을 흡입 여과에 의해 수거한다. 여액을 증발시키고 잔사를 이소프로판올로 다시 연마하고, 고체 물질을 흡입 여과시키고 앞서 수득된 고체와 합한다. 이와 같은 방식으로, (R,S)-1-사이클로헥실-4-(2-페닐아세트산)-피페라진 1.6g을 백색 고체로서 수득한다.
수율: 75%.
제3 단계: 제2 단계의 생성물 0.6g, 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질아민 0.48g 및 HOBT 0.32g을 THF/CH2Cl2(1:1) 60ml에 현탁시키고 휘닉 염기 약 0.7ml을 첨가하여 pH를 8.5로 조정한다. TBTU 0.77g을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 청정한 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 흡수시킨 다음, 포화 NaCl 용액으로 1회, 10% KHSO4용액으로 2회, 포화 NaCl 용액으로 1회 더 추출한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시킨 다음, 결정화시킨다. (R,S)-1-사이클로헥실-피페라지닐-4-[2-페닐아세트산-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)아미드] 0.685g을 황색 고체로서 수득한다.
수율: 64%, 융점: 124 내지 129℃, FAB-MS: (M+H)+= 528.2
실시예 2
제1 단계: 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤질아민 0.49g을 무수 CH2Cl230ml에 용해시키고, 트리에틸아민을 가하여 생성된 혼합물을 빙욕에서 20분간 냉각시키고 CH2Cl210ml 중의 (R,S)-α-브로모페닐아세틸 클로라이드 용액 0.46g을 적가한다. 혼합물을 실온에서 주말 동안 정치시킨 후, 용매를 제거하고 고체 잔사를 디에틸에테르로 연마하고, 흡입 여과시킨 다음, 여액을 증발시킨다. α-브로모페닐아세트산 N-(비스-트리플루오로메틸벤질)-아미드 0.6g을 엷은 배이지색 고체로서 수득한다.
수율: 43.5%.
제2 단계: 4-프로피오닐아미노-피페리딘 하이드로클로라이드 0.21g을 무수 DMF 30ml에 용해시키고, K2CO30.33g을 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. DMF 10ml 중의 제1 단계의 생성물 0.68g의 용액을 당해 혼합물에 20분에 걸쳐 적가한 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 현탁액을 여과시킨 다음, 여액을 증발시켜 수득된 유성 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 10% KHCO3용액으로 2회, 포화 NaCl 용액으로 1회 추출한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 증발시켜 수득된 반고체 잔사를 디에틸 연마하고, 흡입 여과시킨다. (R,S)-4-프로피오닐아미노-1-[2-페닐아세트산-N(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미드]-피페리딘 0.33g을 백색 고체로서 수득한다.
수율: 64%, 융점: 189 내지 191℃, FAB-MS: (M+H)+= 516.4
실시예 33:
융점: >240℃; FAB-Ms: (M+H)+= 556.4
실시예 25에 따른 화합물 0.3g을 KHCO3로 처리하여 상응하는 염기로 전환시킨 다음, 건조시킨다. 수득된 생성물을 무수 THF 5ml에 용해시키고, NaH((오일 중 60%) 34mg을 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 메틸요오드 0.1g을 가하여 생성된 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 THF/물(1:1) 2ml에 이어 물 25ml과 혼합한 다음, 에테르로 3회 추출한다. 합해진 에테르 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨 다음, 목적하는 화합물 170mg을 유리 염기(오일)의 형태로 수득한다. 이를 과량의 에테르성 HCl의 첨가에 의해 디하이드로클로라이드로 전환시켜, 황색 결정의 형태로 디하이드로클로라이드를 수득한다.
수율: 113mg(36%)
본 발명의 나머지 화합물을 유사하게, 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다:
실시예 3
융점: 235 내지 238℃; FAB-MS: (M+H)+= 542.2
실시예 4
융점: >240℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 542.3
실시예 5
융점: 158 내지 164℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.4
실시예 6
융점: 97 내지 99℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.3
실시예 7
융점: >240℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 528.4
실시예 8
융점: 102 내지 105℃; FAB-MS: (M+H)+= 640.3
실시예 9
융점: 141 내지 149℃; FAB-MS: (M+H)+= 579.2
실시예 10
융점: 218 내지 223℃; FAB-MS: (M+H)+= 579.3
실시예 11
융점: >220℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 571.3
실시예 12
융점: 205 내지 210℃; FAB-MS: (M+H)+= 591.3
실시예 13
융점: 87 내지 95℃; FAB-MS: (M+H)+= 571.2
실시예 14
융점: 164 내지 166℃; FAB-MS: (M+H)+= 537.3
실시예 15
융점: 208 내지 210℃; FAB-MS: (M+H)+= 578.3
실시예 16
융점: 110 내지 115℃; FAB-MS: (M+H)+= 542.3
실시예 17
융점: 118 내지 123℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.3
실시예 18
융점: 134 내지 136℃; FAB-MS: (M+H)+= 514.3
실시예 19
융점: >240℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 564
실시예 20
융점: 180 내지 185℃; FAB-MS: (M+H)+= 564.3
실시예 21
융점: 228 내지 232℃; FAB-MS: (M+H)+= 606/608
실시예 22
융점: 70 내지 73℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 586
실시예 23
융점: 248 내지 254℃; FAB-MS: (M+H)+= 596/598/600
실시예 24
융점: 210℃; FAB-MS: (M+H)+= 664.1
실시예 25
융점: 192 내지 199℃; FAB-MS: (M+H)+= 542.3
실시예 26
융점: 112 내지 118℃; FAB-MS: (M+H)+= 562/564
실시예 27
융점: 124 내지 127℃; FAB-MS: (M+H)+= 606/608
실시예 28
융점: 118 내지 120℃; FAB-MS: (M+H)+= 606/608
실시예 29
융점: 120 내지 122℃; FAB-MS: (M+H)+= 562/564
실시예 30
융점: >240℃; FAB-MS: (M+H)+= 562/564
실시예 31
융점: >240℃; FAB-MS: (M+H)+= 546.3
실시예 32
융점: 125 내지 130℃(분해); FAB-MS: (M+H)+= 610.4
실시예 33
융점: >240℃; FAB-MS: (M+H)+= 556.4
실시예 34
융점: 145 내지 151℃; FAB-MS: (M+H)+= 641.3
실시예 35
실시예 36
융점: 175 내지 176.5℃
실시예 37
융점: 157 내지 158℃
실시예 38
융점: 155 내지 172℃
FAB-MS: (M+H)+= 592.2
실시예 39
실시예 40
실시예 41
실시예 42
융점: 142 내지 150℃
FAB-MS: (M+H)+= 558.2
실시예 43
실시예 44
융점: 107 내지 111℃; FAB-MS: (M+H)+= 575.6
실시예 45
융점: >230℃
실시예 46
융점: >230℃
실시예 47
융점: 127 내지 137℃
FAB-MS: (M+H)+= 592
실시예 48
실시예 49
실시예 50
융점: 106 내지 110℃
FAB-MS: (M+H)+= 549.4
실시예 51
실시예 52
융점: 133 내지 143℃
FAB-MS: (M+H)+= 542.3
실시예 53
융점: 110 내지 120℃
FAB-MS: (M+H)+= 570.4
실시예 54
실시예 55
실시예 56
실시예 57
실시예 58
융점: 212 내지 216℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 624.3/626.3/628.3
실시예 59
융점: 244 내지 246℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 624.1/626.2/628
실시예 60
융점: 113 내지 123℃
FAB-MS: (M+H)+= 550.3
실시예 61
융점: 195 내지 205℃
실시예 62
융점: 210 내지 218℃
FAB-MS: (M+H)+= 620/622
실시예 63
융점: 215 내지 224℃
FAB-MS: (M+H)+= 576/578
실시예 64
융점: 85 내지 92℃
FAB-MS: (M+H)+= 572.5
실시예 65
융점: 148 내지 156℃
FAB-MS: (M+H)+= 578.4
실시예 66
융점: 113 내지 117℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 528.5
실시예 67
융점: 265 내지 268℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 619.3
실시예 68
융점: 236 내지 238℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 528.3
실시예 69
융점: 177 내지 187℃
FAB-MS: (M+H)+= 605.3
실시예 70
융점: 123 내지 133℃(분해)
FAB-MS: (M+H)+= 616.3
실시예 71
융점: 87 내지 97℃
FAB-MS: (M+H)+= 600.2
실시예 72
융점: >230℃
실시예 73
융점: >230℃
실시예 74
융점: >230℃
실시예 75
융점: 91 내지 98℃
FAB-MS: (M+H)+= 574.4
실시예 76
융점: 234 내지 236℃
실시예 77
융점: 195 내지 198℃
실시예 78
약제학적 제제:
주사용 액제
활성 물질*200mg
인산이수소칼륨 = KH2PO41.2mg)
인산수소이나트륨 ) (완충액)
= NaH2PO4.2H2O 0.2mg)
염화나트륨 94mg)
또는 ) (등장액)
글루코즈 520mg)
알부민 4mg (프로테아제 보호)
수산화나트륨 용액 pH를 6으로 조정하기에 적당한 양
염산 pH를 6으로 조정하기에 적당한 양
물 주사용 액제 10ml을 제조하기에 충분한 양
주사용 액제
활성 물질*200mg
염화나트륨 94mg
또는
글루코즈 520mg
알부민 4mg
수산화나트륨 용액 pH를 6으로 조정하기에 적당한 양
염산 pH를 6으로 조정하기에 적당한 양
물 주사용 액제 10ml을 제조하기에 충분한 양
친액제
활성 물질*200mg
만니톨(등장액/구조 성분) 520mg
알부민 4mg
친액제용 용매 1
주사수 10ml
친액제용 용매 2
폴리솔베이트R80 = TweenR80(계면활성제) 20mg
주사수 10ml
*활성 물질: 본 발명에 따른 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 78의 화합물.
체중 67kg의 사람에 대한 복용량: 1 내지 500mg

Claims (21)

  1. 화학식 Ⅰ의 신규한 아릴글리신아미드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    Ar은 비치환되거나 일- 내지 오치환된 페닐, 또는 비치환되거나 일- 또는 이치환된 나프닐[여기서, 페닐 및 나프닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), OH, (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3또는 NR9R10(여기서, R9및 R10은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)이다]이거나, -OCH2O- 또는 -O(CH2)2O-에 의해 치환된 페닐이고;
    R1및 R2는 이들이 결합된 N과 함께 식의 환[여기서, p는 2 또는 3이고, X는 산소, N(CH2)nR6(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 CR7R8이다]을 형성하고;
    R6은 (C3-7)사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐은 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3또는 NR15R16(여기서, R15및 R16은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고;
    R7및 R8은 (a) R3이 비치환되거나 치환된 페닐인 경우, R7및 R8은 H이거나, (b) R8이 H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, CN,또는 -C(O)N((C1-3)알킬)2인 경우, R7은 페닐, 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐[여기서, 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3또는 OCF3이다], 피페리디닐, 1-메틸피페리디닐, 또는이거나 (c) 서로 그룹을 형성하고;
    R3은 H, (C1-4)알킬, 비치환되거나 일- 내지 삼치환된 페닐이고, 여기서 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3또는 NR17R18(여기서, R17및 R18은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)이고;
    R4는 페닐(C1-4)알킬 또는 나프닐(C1-4)알킬이고, 여기서 페닐은 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), (C1-4)알킬, O-(C1-4)알킬, CF3, OCF3또는 NR19R20(여기서, R19및 R20은 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 아세틸이다)인 치환체 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있고;
    R5는 H, (C1-4)알킬, (C3-6)사이클로알킬, CH2COOH, -CH2C(O)NH2, -OH 또는 페닐(C1-4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2이 이들이 결합된 N과 함께 식[여기서, X는 N(CH2)nR6또는 CR7R8(여기서, n, R6, R7및 R8은 제1항에 정의된 바와 같다)이다]의 6원환을 형성하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 N(CH2)nR6(여기서, n은 0, 1 또는 2이고 R6은 (C3-7)사이클로알킬 또는 페닐이다)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, n이 0이고 R6이 (C3-7)사이클로알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R6이 사이클로부틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, X가 CR7R8[여기서, R7및 R8은 (a) R3이 비치환되거나 치환된 페닐인 경우, H이거나, (b) R8이 H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3또는 CN인 경우, R7이 페닐, 피페리디닐, 또는이거나 (c) 서로 그룹을 형성한다]인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R7및 R8이 (a) R3이 비치환되거나 치환된 페닐인 경우, R7및 R8은 H이거나, (b) R8이 H, -CONH2, 또는 CN인 경우, R7이 페닐, 또는이거나 (c) 서로 그룹을 형성하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7이 페닐,또는이고 R8이 H 또는 CN인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R7이 피리디노이고 R8이 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 비치환되거나 일- 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), OH, 메틸, 메톡시, CF3, OCF3또는 디메틸아민이다] 또는 비치환된 나프틸이거나, -OCH2O-(여기서, 이 그룹은 페닐의 2 및 3 또는 3 및 4위치에 연결된다)에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Ar이 비치환되거나 일- 또는 이치환된 페닐[여기서, 페닐의 치환체는 서로 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br, I), 메톡시 또는 CF3이다] 또는 비치환된 나프틸이거나, -OCH2O-(여기서, 이 그룹은 페닐의 2 및 3 또는 3 및 4위치에 결합한다)에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Ar이 페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 페닐(C1-3)알킬(여기서, 페닐은 할로겐(F, Cl, Br, I), 메틸, 메톡시, CF3또는 OCF3인 치환체 1 또는 2개에 의해 치환될 수 있다)이고 R5가 H, (C1-3)알킬, CH2COOH, -CH2C(O)NH2또는 펜에틸인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R4가이고 R5가 H 또는 CH3인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 또는인 화합물.
  18. (a) 산또는 이의 할라이드 또는 알킬에스테르를 아민과 반응시키거나; (b) α-할로아릴아세트아미드를 아민과 반응시키거나; (c)R5가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물을 N-알킬화시키고, 이와 같이 수득된 화합물을 유리 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 분리함을 특징으로 하여, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제제.
  20. 뉴로키닌-매개 질환의 치료 및 예방용 약제학적 제제를 제조하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 뉴로키닌-매개 질환을 치료 및 예방하기 위한 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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