KR19980702716A - 피리미도[4,5-비]인돌 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 하기 화학식 Ⅰ의 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 다수의 상이한 지시용 약제로서 유용하다:
화학식 Ⅰ
Description
본 발명의 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 피롤로[2,3-d]피리미딘과 화학 구조적으로 유사하다.
국제 특허공보 제 WO93/20078 호에는 피롤로[2,3-d]피리미딘 및 피리미도[4,5-b]인돌이 개시되어 있다. 제 WO93/20078 호에서, 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(ⅩⅩⅩ)은 실제로 R5및 R6이 이들이 부착된 탄소원자와 함께 환을 형성하는 트리사이클릭이다. 본 발명의 화합물은 국제 특허공보 제 WO93/20078 호의 선택발명이다.
영국 특허 제 1,268,772 호에는 디아미노 치환된 환이 피리미디닐 환 시스템이 아닌 트리사이클릭 화합물이 개시되어 있다.
다음 문헌에는 6원 비-피리미디닐 환에 부착된 다양한 산소화 기를 갖는 화합물이 개시되어 있다[참조: J.Heterocyclic. Chem., 25, 1633-39(1988)]. 본 발명의 화합물은 6원 비-피리미디닐 환상에 어떤 산소 작용성도 갖지 않는다.
발명의 요약
개시된 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 피리미도[4,5-b]인돌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R2-1은
(A)-H; 또는
(B) 1 내지 4개의
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -OR2-10[여기서, R2-10은
(a) -H,
(b) C1-C4알킬,
(c) 포스페이트,
(d) 설페이트,
(e) -CO-R2-11(여기서, R2-11은 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이다),
(f) -CO-NR2-12R2-13(여기서, R2-12및 R2-13는 동일하거나 상이하고 -H 또 는 C1-C3알킬이다),
(g) 설파메이트,
(h) 글루코실,
(i) 갈락토실,
(j) 글루쿠론산,
(k) 말토실,
(l) 아라비노실,
(m) 크실로실,
(n) -CO-CH(NH2)-H,
(o) -CO-CH(NH2)-CH3,
(p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2,
(q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2,
(r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3,
(s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH,
(t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3,
(u) -CO-CH(NH2)-CH2-φ,
(v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-페닐]-OH,
(w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴],
(x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,
(y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3,
(z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서, *로 표시된 탄소원자는 함께 결 합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함 께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH,
(cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2,
(dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH,
(ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2,
(ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H=(여기서,*로 표시된 탄소원자 는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(gg) CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2,
(hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2,
(jj) -CO-CH2-CH2-NH2,
(kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,
(mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, 또는
(nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다], 또는
(4) -N(R2-14)2[여기서, R2-14는 동일하거나 상이할 수 있고
(a) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,
(b) C1-C6알킬카보닐,
(c) C1-C6알콕시카보닐,
(d) C6-C12아릴알킬,
(e) -φ,
(f) -SO2-C1-C8알킬, 또는
(g) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 이중결합 에 의해 결합하여 5원환을 형성한다)이다]
로 선택적으로 치환된 C1-C8알킬이고;
R2-2는
(A) -H; 또는
(B) 1 내지 4개의
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -OR2-10(여기서, R2-10는 상기 정의한 바와 같다), 또는
(4) -N(R2-14)2[여기서, R2-14는 동일하거나 상이하고 상기 정의한 바와 같다]
로 선택적으로 치환된 C1-C8알킬이거나;
R2-1및 R2-2는 부착된 질소원자와 함께
(A) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피롤리디닐[여기서, R2-3은
(1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,
(2) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알케닐,
(3) C1-C6알킬카보닐,
(4) C1-C6알콕시카보닐,
(5) C6-C12아릴알킬,
(6) =O,
(7) -OH,
(8) -C≡N,
(9) -CO2R2-4[여기서, R2-4은
(a) -H,
(b) C1-C4알킬,
(c) C6-C12아릴 또는
(d) C6-C12아르알킬이다],
(10) -NH2,
(11) -Cl,
(12) -F,
(13) -Br,
(14) 1 내지 3개의 -F-, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-φ, -NO2, C1-C3알킬, -NH2, -NHCH3, N(CH3)2또는 -CO2R2-4(여기서, R2-4는 상기 정의한 바와 같다)로 선택적으로 치환된 -φ, 또는
(15) -(CH2)n4NR2-6R2-7[여기서, R2-6및 R2-7은
동일하거나 상이하고 C1-C4알킬이거나 또는 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6 *(여기서,*로 표시된 원 자는 함께 결합하여 환을 형성한다)을 형성하고,
n4는 0 내지 3이고,
n5는 1 내지 5이고,
n6은 0 내지 3이고
R2-8은
(a) -CH2-,
(b) -O-,
(c) -S- 또는
(d) -NR2-4(여기서, R2-4는 상기 정의한 바와 같다)이다]
로 이루어진 군으로부터 선택된다];
(B) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피페리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(C) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(D) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피페라지닐{여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같고 R2-5로 4-위치에서 선택적으로 치환된다[여기서, R2-5는
(1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,
(2) C1-C6알킬카보닐,
(3) C1-C6알콕시카보닐,
(4) C6-C12아릴알킬,
(5) -φ,
(6) -SO2-C1-C8알킬, 또는
(7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서,*로 표시된 탄소원자는 이중결합에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이다]};
(E) 1 내지 2개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-아지리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(F) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-아제티디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(G) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-헥사메틸렌이미노(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(H) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피롤릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(I) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(J) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피라조일(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(K) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피라졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(L) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1,2,3-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(M) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(N) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-테트라졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(O) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-티오모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(P) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-티아졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(Q) (R2-1/R2-2-1)
(R) (R2-1/R2-2-2)
(S) (R2-1/R2-2-3)
(T) (R2-1/R2-2-4)
(U) (R2-1/R2-2-5)
(V) (R2-1/R2-2-6)
(W) (R2-1/R2-2-7)
(X) (R2-1/R2-2-8)
(Y) (R2-1/R2-2-9)
(Z) (R2-1/R2-2-10)
(AA) (R2-1/R2-2-11)
(BB) (R2-1/R2-2-12)
및
(CC) (R2-1/R2-2-13)
[상기 식에서, R2-3및 R2-5는 상기 정의한 바와 같고, R2-9는
(A) -(CH2)n4(여기서, n4는 1 내지 3이다),
(B) -CH2OCH2,
(C) -CH2SCH2,
(D) -CH2SO2CH2,
(E) -CH2S,
(F) -CH2SO2또는
(G) -CH2N(R2-5)CH2(여기서, R2-5는 상기 정의한 바와 같다)이다]
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R4-1은 R2-1과 동일하게 정의되지만, R2-1과 동일하거나 상이할 수 있고;
R4-2는 R2-2과 동일하게 정의되지만, R2-2와 동일하거나 상이할 수 있고;
R7은
(C7-2) (B) 1 내지 4개의 R7-1로 치환된 C1-C8알킬{여기서, R7-1은
(1) -F, -Cl, -Br,
(2) C1-C4알킬,
(3) -CF3,
(4) -φ,
(5) -OR7-2[여기서, R7-2는
(a) -H,
(b) C1-C4알킬,
(c) 포스페이트,
(d) 설페이트,
(e) -CO-R7-8(여기서, R7-8는 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이다),
(f) -CO-NR7-10R7-11(여기서, R7-10및 R7-11는 동일하거나 상이하 고 -H 또는 C1-C3알킬이다),
(g) 설파메이트,
(h) 글루코실,
(i) 갈락토실,
(j) 글루쿠론산,
(k) 말토실,
(l) 아라비노실,
(m) 크실로실,
(n) -CO-CH(NH2)-H,
(o) -CO-CH(NH2)-CH3,
(p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2,
(q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2,
(r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3,
(s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH,
(t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3,
(u) -CO-CH(NH2)-CH2-φ,
(v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-페닐]-OH,
(w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴],
(x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,
(y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3,
(z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원 자는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH,
(cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2,
(dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH,
(ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2,
(ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H=(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2,
(hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2,
(jj) -CO-CH2-CH2-NH2,
(kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,
(mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, 또는
(nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다]
(6) -SR7-2(여기서, R7-2는 상기 정의한 바와 같다),
(7) -NHR7-3(여기서, R7-3은 -H 또는 C1-C4알킬이다),
(8) -NR7-4R7-5{여기서, R7-4및 R7-5는 동일하거나 상이하고 C1-C4는 알 킬이거나 또는 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2 *[여기서,*로 표시된 원자는 함께 결합하여 환을 형성하고, n1은 1 내지 5이고, n2는 0 내지 3이고 R5-6은
(a) -CH2-,
(b) -O-,
(c) -S-, 또는
(d) -NR7-9(여기서, R7-9는
(ⅰ) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환 된 C1-C6알킬,
(ⅱ) C1-C6알킬카보닐,
(ⅲ) C1-C6알콕시카보닐,
(ⅳ) C6-C12아릴알킬,
(ⅴ) -φ,
(ⅵ) -SO2-C1-C8알킬, 또는
(ⅶ) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서,*로 표시된 탄소 원자는 이중결합에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이 다)이다]을 형성한다}
(9) -(CH2)n3CO2R7-2(여기서, n3은 0 내지 6이고 R7-2는 상기 정의한 바와 같다),
(10) -(CH2)n3CON(R7-3)2(여기서, n3은 상기 정의한 바와 같고 R7-3은 동 일하거나 상이할 수 있으며 상기 정의한 바와 같다),
(11) -(CH2)n3CONR7-4R7-5(여기서, n3, R7-4및 R7-5는 상기 정의한 바와 같다),
(12) -(CH2)n1OR7-2(여기서, R7-2및 n1은 상기 정의한 바와 같다),
(13) -(CH2)n1OCOR7-3(여기서, R7-4및 n1은 상기 정의한 바와 같다),
(14) -(CH2)n1SR7-2(여기서, R7-2및 n1은 상기 정의한 바와 같다),
(15) -(CH2)n1NHR7-3(여기서, R7-3및 n1은 상기 정의한 바와 같다), 또 는
(16) -(CH2)n1NR7-4R7-5(여기서, R7-4, R7-5및 n1은 상기 정의한 바와 같 다)이다};
(D) 1 내지 4개의 R7-1로 선택적으로 치환된 -(CH2)n3-피리딘-2-, 3- 또는 4- 일(여기서, n3및 R7-1은 상기 정의한 바와 같다);
(C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R7-2(여기서, n3및 R7-2는 상기 정의한 바와 같다);
(C5-6) (G) -(CH2)n3CON(R7-3)2(여기서, n3은 상기 정의한 바와 같고 R7-3은 동일하거나 상이하고 상기 정의한 바와 같다);
(C5-7) (H) -(CH2)n3CONR7-4R7-5(여기서, n3, R7-4, R7-5는 상기 정의한 바와 같다); 또는
(C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R7-2(여기서, n3및 R7-2는 상기 정의한 바와 같다)이다.
하기 화학식 ⅩⅢ의 락탐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다:
상기 식에서,
R2-1은
(A)-H; 또는
(B) 1 내지 4개의
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -OR2-10[여기서, R2-10은
(a) -H,
(b) C1-C4알킬,
(c) 포스페이트,
(d) 설페이트,
(e) -CO-R2-11(여기서, R2-11은 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이다),
(f) -CO-NR2-12R2-13(여기서, R2-12및 R2-13는 동일하거나 상이하고 -H 또 는 C1-C3알킬이다),
(g) 설파메이트,
(h) 글루코실,
(i) 갈락토실,
(j) 글루쿠론산,
(k) 말토실,
(l) 아라비노실,
(m) 크실로실,
(n) -CO-CH(NH2)-H,
(o) -CO-CH(NH2)-CH3,
(p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2,
(q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2,
(r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3,
(s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH,
(t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3,
(u) -CO-CH(NH2)-CH2-φ,
(v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-페닐]-OH,
(w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴],
(x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,
(y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3,
(z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함 께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH,
(cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2,
(dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH,
(ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2,
(ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H=(여기서,*로 표시된 탄소원자 는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),
(gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2,
(hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2,
(jj) -CO-CH2-CH2-NH2,
(kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2,
(ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,
(mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, 또는
(nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다], 또는
(4) -N(R2-14)2[여기서, R2-14는 동일하거나 상이할 수 있고
(a) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,
(b) C1-C6알킬카보닐,
(c) C1-C6알콕시카보닐,
(d) C6-C12아릴알킬,
(e) -φ,
(f) -SO2-C1-C8알킬, 또는
(g) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서,*로 표시된 탄소원자는 이중결합 에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이다]
로 선택적으로 치환된 C1-C8알킬이고;
R2-2는
(A) -H; 또는
(B) 1 내지 4개의
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -OR2-10(여기서, R2-10는 상기 정의한 바와 같다), 또는
(4) -N(R2-14)2[여기서, R2-14는 동일하거나 상이하고 상기 정의한 바와 같다]
로 선택적으로 치환된 C1-C8알킬이거나;
R2-1및 R2-2는 부착된 질소원자와 함께
(A) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피롤리디닐{여기서, R2-3은
(1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,
(2) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알케닐,
(3) C1-C6알킬카보닐,
(4) C1-C6알콕시카보닐,
(5) C6-C12아릴알킬,
(6) =O,
(7) -OH,
(8) -C≡N,
(9) -CO2R2-4[여기서, R2-4은
(a) -H,
(b) C1-C4알킬,
(c) C6-C12아릴 또는
(d) C6-C12아르알킬이다],
(10) -NH2,
(11) -Cl,
(12) -F,
(13) -Br,
(14) 1 내지 3개의 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-φ, -NO2, C1-C3알킬, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2또는 -CO2R2-4(여기서, R2-4는 상기 정의한 바와 같다) 로 선택적으로 치환된 -φ, 또는
(15) -(CH2)n4NR2-6R2-7[여기서, R2-6및 R2-7은
동일하거나 상이하고 C1-C4알킬이거나 또는 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6 *(여기서*로 표시된 원 자는 함께 결합하여 환을 형성한다)을 형성하고,
n4는 0 내지 3이고,
n5는 1 내지 5이고,
n6은 0 내지 3이고
R2-8은
(a) -CH2-,
(b) -O-,
(c) -S- 또는
(d) -NR2-4(여기서, R2-4는 상기 정의한 바와 같다)이다]
로 이루어진 군으로부터 선택된다};
(B) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피페리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(C) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(D) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피페라지닐{여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같고 R2-5로 4-위치에서 선택적으로 치환된다[여기서, R2-5는
(1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,
(2) C1-C6알킬카보닐,
(3) C1-C6알콕시카보닐,
(4) C6-C12아릴알킬,
(5) -φ,
(6) -SO2-C1-C8알킬, 또는
(7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서,*로 표시된 탄소원자는 이중결합에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이다]};
(E) 1 내지 2개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-아지리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(F) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-아제티디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(G) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-헥사메틸렌이미노(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(H) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피롤릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(I) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(J) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피라조일(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(K) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피라졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(L) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1,2,3-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(M) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(N) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-테트라졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(O) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-티오모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(P) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-티아졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);
(Q) (R2-1/R2-2-1)
(R) (R2-1/R2-2-2)
(S) (R2-1/R2-2-3)
(T) (R2-1/R2-2-4)
(U) (R2-1/R2-2-5)
(V) (R2-1/R2-2-6)
(W) (R2-1/R2-2-7)
(X) (R2-1/R2-2-8)
(Y) (R2-1/R2-2-9)
(Z) (R2-1/R2-2-10)
(AA) (R2-1/R2-2-11)
(BB) (R2-1/R2-2-12)
및
(CC) (R2-1/R2-2-13)
[상기 식에서, R2-3및 R2-5는 상기 정의한 바와 같고, R2-9는
(A) -(CH2)n4(여기서, n4는 1 내지 3이다),
(B) -CH2OCH2,
(C) -CH2SCH2,
(D) -CH2SO2CH2,
(E) -CH2S,
(F) -CH2SO2또는
(G) -CH2N(R2-5)CH2(여기서, R2-5는 상기 정의한 바와 같다)이다]
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R4-1은 R2-1과 동일하게 정의되지만, R2-1과 동일하거나 상이할 수 있고;
R4-2는 R2-2과 동일하게 정의되지만, R2-2와 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 많은 상이한 지시약용 약제로서 유용하다.
국제 특허공보 제 WO93/20078 호에는 비사이클릭 헤테로사이클릭 아민(ⅩⅩⅩ)인 화합물이 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 W1및 W3가 모두 -N=이고 R5및 R6이 부착된 탄소원자와 함께 -C*-CR56-1=CR56-2-CR56-3=CR56-4-C*-인 환(여기서,*로 로 표시된 탄소원자는 이중결합(C=C)에 의해 함께 결합되고, R56-1, R56-2, R56-3및 R56-4는 모두 -H이었다)을 형성하는 국제 특허공보 제 WO93/20078 호의 선택발명이다.
본 발명의 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)은 국제 특허공보 제 WO93/20078 호에 설명된 일반적인 공정 및 당해 기술분야에 잘 공지되어 있는 수단에 의해 제조된다.
약리학적 활성 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)의 합성에 있어서 시작점은 할로겐화(X1는 -Cl 또는 -Br) 디아미노피리미딘(Ⅱ)이다. X1는 -Cl인 것이 바람직하다. 5원 환을 형성하기 전에, 피리미딘 환상에 최종 목적하는 아미노 치환체(-NR2-1R2-2및 -NR4-1R4-2)를 첨가하거나 형성시킨다. 치환체 -NR2-1R2-2및 -NR4-1R4-2는 동일하거나 상이하다; 화학 합성의 간편성을 위해 동일한 것이 바람직하다. 할로겐화 방향족/헤테로방향족 화합물로부터 3급 아민(-NR2-1R2-2, -NR4-1R4-2)을 형성하는 것은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다[참조: J.Med.Chem., 33, 1145(1990)]. 일반적으로, C2및 C4위치에서 목적하는 아미노 기가 형성되고 R7치환체가 도입된 후, 5-원환이 형성된다.
-NR2-1NR2-2및 NR4-1R4-2기에 있어서, R2-1및 R2-2는 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 헤테로사이클릭 환이 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐, 4-티오모르폴리닐 및 1-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. R2-1및 R2-2이 1-피롤리디닐 또는 1-피페라지닐을 형성하는 것이 더욱 바람직하고, R2-1및 R2-2이 1-피롤리디닐을 형성하는 것이 더욱 바람직하다. 유사하게는, R4-1및 R4-2는 환화하여 R2-1및 R2-2과 동일한 환을 형성하는 것이 바람직하다. R2-1/R2-2및 R4-1/R4-2에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 1 내지 3개의 기, R2-3으로 치환될 수 있다. R2-3이 알킬이면, 2개 이하의 이러한 기가 환중의 임의의 하나의 탄소원자상에 있을 수 있다. R2-3이 알킬이 아니면, 단지 하나의 이러한 기가 임의의 탄소원자상에 있을 수 있다. 이러한 기를 어떻게 제조하는지는 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 비스(1-피롤리디닐)피리미딘과 같은 많은 디아미노치환된 피리미딘을 어떻게 제조하는지 기재하고 있는 미국 특허 제 5,175,281 호를 참조로 할 수 있다.
챠트 A에는 R7이 -H인 경우를 제외하고는 모든 R7에 대해 적절한 디아미노피리미딘(Ⅱ)을 상응하는 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)로 변형시키기 위한 일반적인 방법이 개시되어 있다. 챠트 B에는 적절한 디아미노피리미딘(Ⅱ)을 상응하는 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)(여기서, R7은 -CH2-CH2-[치환체]이다)로 변형시키기 위한 더욱 구체적인 방법이 개시되어 있다. 챠트 C에는 적절한 디아미노피리미딘(Ⅱ)을 상응하는 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)(여기서, R7은 -H이다)로 변형시키기 위한 구체적인 방법이 개시되어 있다. R7이 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(1-이미다졸릴)에틸 및 2-(1-피페리디닐)에틸인 것이 바람직하다; R7이 2-(4-모르폴리닐)에틸인 것이 더욱 바람직하다.
챠트 A에서, 일반적인 공정은 적절한 디아미노피리디민(Ⅱ)으로 시작한다(여기서, X1은 -Br 또는 -Cl과 같은 이탈기 또는 이들의 등가물이다). X1이 -Cl인 것이 바람직하다. 이어서, 디아미노피리미딘(Ⅱ)은 적절한 R7-NH 아민과의 반응에 의해 당해 기술분야에 공지되어 있는 수단에 의해 상응하는 트리아미노피리디민(Ⅲ)으로 전환된다. 저렴하고, 용이하게 이용할 수 있는 아민은, 단지 디아미노피리미딘(Ⅱ)을 R7-NH2아민의 과량중에 용해시키고 가열함으로써 성취될 수 있다. 장애 아민의 경우, 부틸 리튬과 같은 강염기를 사용하여 음이온 R7-NH-을 예비형성시키면 아민의 친핵성이 충분히 증가된다. 어떤 이유로든, R7-NH2아민을 덜 사용하는 것이 바람직하지만, 아민 또는 이의 음이온의 극소량은 반드시 필요하며 이는 DMF, THF, 크실렌 또는 이의 등가물과 같은 용매중에서 가열될 수 있다. 과량의 저분자량 3급 아민을 첨가하여 반응중에 형성된 산(염산)을 중화시킨다. 적절한 아민은 트리에틸아민이다. 이어서 트리아미노피리미딘(Ⅲ)을 환화하여 상응하는 포화된 트리사이클릭 화합물(Ⅳ)을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있는 수단에 의해 형성한다. 이는 트리아미노피리미딘(Ⅲ)을 α-브로모사이클로헥사논(α-클로로사이클로헥사논도 사용할 수 있다)로 유기 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하에 용매(예: THF, DMF, DMSO 또는 아세토니트릴)중에서 처리하여 성취할 수 있다. 아세토니트릴은 바람직한 용매이다. 필요한 알킬화/환화/탈수반응은 이러한 혼합물을 6 내지 72시간 동안 환류하에 가열함으로써 일으킨다. 반응시간이 더 길면 수율이 약간 더 높다. 포화된 트리사이클릭 화합물(Ⅳ)은 결정화반응 또는 크로마토그래피에 의해 단리되거나 단리없이 수행될 수 있다. 마지막에 포화된 트리사이클릭 화합물(Ⅳ)은 DDQ, 클로라닐과 같은 공지된 수단에 의해 또는 Pd/C 촉매를 사용하여 고온 비등 용매(예: 데칼린 또는 디페닐에테르)중에서 가열함으로써 탈수소화시켜 목적하는 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)을 제조한다.
R7기에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은 R7이 환화 아미노기로 치환된 C2알킬인 것이다. 이러한 화합물은 챠트 B의 공정에 의해 가장 잘 제조된다. 이 공정은 디아미노피리미딘(Ⅱ) 출발물질과 반응된 아미노기가 하이드록시에틸아민(NH2-CH2-CH2-OH)이고 하이드록시에틸 디아미노피리디민(Ⅵ)를 형성한다는 것을 제외하고는 챠트 A와 많이 동일하다. 이러한 물질을 상응하는 하이드록시에틸 포화된 트리사이클릭 화합물(Ⅶ)로 환화하여 상응하는 하이드록시에틸 불포화된 트리사이클릭 화합물(Ⅷ)로 챠트 A에 대해 미리 기술한 바와 동일한 방법으로 탈수소화시킨다. 불포화된 트리사이클릭 환 시스템(Ⅷ)을 형성시킨 후, 하이드록실기를 우수한 이탈기 -X2로 변형시킨다. 이러한 이탈기는 할로겐, 메탄설포네이트와 같은 설포네이트 에스테르 및 등가 기와 같은 기를 포함한다. 이탈기 X2는 R7가 -CH2-CH2-R인 R에 의해 대체되어 바람직한 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰa)을 형성한다.
상기 기술된 공정은 R7기를 첨가하기 전 마지막 첨가된 환에 두 개의 이중결합을 도입시킨다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)을 제조하기 위한 선택적인 방법은 포화된 6원환을 불포화된 환으로 변형시키기 전에 목적하는 R7기를 첨가하는 것이다.
챠트 C는 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)을 어떻게 제조하는가에 대해 개시하고 있으며, 여기서 R7은 -H이다. R7이 -H인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)을 제조하기 위해, 디아미노피리미딘(Ⅱ) 출발물질과 반응된 아민은 트리아미노피리미딘(Ⅲ)을 형성하는 t-부틸아민(여기서, 새로운 치환체는 -NH-(t-부틸)이다)이다. 이어서 이러한 t-부틸 치환된 트리아미노피리디민(Ⅲ)은 환화되고 챠트 A의 일반적인 공정과 같이 불포화되어 t-부틸포화된 트리사이클릭 화합물(ⅩⅠ) 및 t-부틸불포화된 트리사이클릭 화합물(ⅩⅡ)을 생성한다. 마지막으로, t-부틸기를 -H로 대체하여 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰb)을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 수단에 의해 제조한다. 일반적인 조건은 t-부틸불포화된 트리사이클릭 화합물(ⅩⅡ)을 산성 매질, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 진한 수성 하이드로브로마이드 또는 진한 수성 하이드로클로라이드등 중에서 가열함을 포함한다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)을 제조하기 위한 선택적인 공정은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 트리할로피리미딘으로 출발하거나 또는 상업적으로 구할 수 있다. 바람직한 2,4,6-트리할로피리미딘은 트리클로로피리미딘이다. 불활성 용매(예: THF)중에 트리할로피리미딘의 혼합물을 1급 아민, R7-NH21당량과 산 소거제의 존재하에 반응시킨다. 유기 아민(예: 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민) 및 무기 염기(예: 탄산칼륨)이 유용한 산 소거제이다. 반응물을 감소된 온도(-80。 내지 0。)에서 혼합하고 반응 혼합물을 실온(20 내지 25。)까지 가열하고 이어서 감압에서 종종 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매와 중탄산칼륨과 같은 수성 무기 염기 사이에 분배한다. 추출물을 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적하는 4-아미노-피리미딘을 분리한다. 4-아미노피리미딘을 과량의 2급 아민, NHR2-1R2-2과 함께 혼합하고 혼합물을 환류하에 2 내지 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 이어서 농축한다. 잔류물을 상기 기술한 바와 같이 분배하고 무기 염을 제거한다. 조질 생성물을 통상적인 수단(예: 결정화 및/또는 크로마토그래피)에 의해 정제하여 목적하는 삼치환된 피리미딘을 수득한다. 상대적으로 비휘발성인 2급 아민을 사용하는 경우, 반응 혼합물을 유기 용매(예: 에틸 아세테이트)로 희석하고 혼합물을 수성 무기 염기를 사용하여 세척한다. 이는 챠트 A 또는 B중의 트리아미노피리미딘(Ⅲ) 또는 (Ⅵ)을 제공한다.
일정한 경우, R7치환체를 트리사이클릭 환 시스템에 첨가한 후 변형하는 것이 R7기를 최종 형태로 첨가하는 것보다 바람직하다. 예를 들면, R7위치에서 기는 3급-부틸 또는 N-벤질과 같은 제거가능한 기일 수 있다. 이러한 화합물을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법에 의해 탈보호하여 -N-H 유사체를 제공한다. 알킬화반응, 아실화반응 또는 다른 일상적인 조작은 신규한 R7을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공할 것이다. 선택적으로, R7에서 치환체는 변환된 R7치환체들을 함유하는 신규한 화합물을 제공할 수 있는 변형가능한 작용기를 함유할 수 있다. 아민 기(-NR2-1R2-2, -NR4-1R4-2)는 상기 기술한 바와 같이 변형될 수 있는 변형가능한 작용기를 함유하여(가능하게는 보호된 형태로) 신규한 -NR2-1R2-2및/또는 -NR4-1R4-2를 함유하는 화합물을 형성할 수 있다.
챠트 D는 상응하는 하이드록시에틸 불포화된 트리사이클릭 화합물(ⅤⅢ)로부터 락탐(ⅩⅢ)을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 화학에 의해 제조하는 것을 개시하고 있다[참조: J.Heterocyclic Chem. 10,249(1973)]. 하이드록시에틸 불포화된 트리사이클릭 화합물(ⅤⅢ)의 유리 하이드록실기는 우수한 이탈기를 전환시켜 하이드록시에틸 불포화된 트리사이클릭 화합물을 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 이탈기(Ⅸ)를 사용하여 제조한다. 이탈기를 포함하는 하이드록시에틸 불포화된 트리사이클릭 화합물(Ⅸ)을 에탄올아민과 반응시켜 알콜(ⅩⅣ)을 제조한다. 알콜(ⅩⅣ)을 디클로로 화합물, Cl-CH2-CO-Cl(ⅩⅤ)과 반응시켜 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 바와 같은 클로로알콜(ⅩⅥ)을 제조한다. 최종적으로 클로로알콜(ⅩⅢ)을 공지된 수단에 의해 환화하여 락탐(ⅩⅢ)을 제조한다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 충분한 강도의 산과 반응될 때 산 부가염을 형성하는 아민이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 이들이 더욱 수용성이고 더욱 결정성인 화합물을 생성하기 때문에 상응하는 유리 아민보다 바람직하다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 다음의 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 시트르산, 메탄설폰산, CH3-(CH2)n1-COOH(여기서, n1은 0 내지 4이다), HOOC-(CH2)n1-COOH(여기서 n은 상기 정의된 바와 같다), HOOC-CH=CH-COOH, ψ-COOH의 염을 포함한다. 다른 허용가능한 염은 다음을 참조로 한다[참조: Int.J.Pharm, 33, 201-217(1986)].
많은 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ) 및 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ) 염은 1몰의 물 또는 용매의 일부분 또는 대부분과 함께 수화물 및 용매화합물을 형성한다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)이란 용어는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 및 이렇게 존재하는 이의 수화/용매화합된 형태를 의미하고 포함하도록 사용된다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)이 실시예 3, 5, 8, 10 및 30의 화합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)이 실시예 10의 화합물인 것이 더욱 바람직하고, 실시예 12 및 14의 염인 것이 더욱 바람직하며, 실시예 12의 염인 것이 훨씬 바람직하다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 척추 손상, 가볍고 및/또는 보통 내지 심각한 두부 손상, 지주막하 출혈(SAH) 및 연속 허혈성 발작, 천식 및 폐에서의 점액 생성/분비, 이상행동, 아드리아마이신 심장 독성, 파킨슨증, 그 밖의 변성 신경 장애, 다발성 경화증, 이식 후 재관류중 기관 손상, 장기 기증자의 처리에 의한 이식 기관의 보존, 피부 이식 거부, 출혈성, 외상성 및 폐혈성 쇼크, 및 심각한 화상, ARDS, 화학적 산화제로 인한 신장 손상(예를 들면, 대조색 신장장애의 억제 및 사이클로스포린 독성 억제), 신장장애 증후군(면역의), 전신성계 루프스 홍반증, 알레르기성 반응, 죽상경화증, 염증(피부 항염제 및 항건선제), 기종, 종양(제한 전이, 제한 종양 성장), (스트레스 유도된) 궤양, 궤양성 대장염 및 크론증과 같은 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 이 화합물은 또한 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)이 수종을 감소시키는 둔부 및 턱 수술과 같은 외과 수술 전 예방적 치료에 또한 유용하다. 이는 심근경색 치료, 결과, 특히 인공소생술, 약물 알레르기 반응 및 편두통 후 신경 결과를 향상시키기 위한 인공소생술 후 치료를 위한 외과 수술 및 신경 수술중 신경 손상을 방지하는데 유용하다. 이 화합물은 안과학(예: 당뇨성 망막증, 노화 반점 변성, 백내장 및 녹내장, 광-유도된 망막 손상) 및 눈 수술에 사용된 세척요법, 성인과 유아의 산소과잉의 방지, 구강/얼굴 수술 또는 사고로부터 외상과 같은 외과 수술 후 얼굴 수종의 감소에 유용하다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 또한 종양 또는 세포주가 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)이 다중 약 저항의 효율적인 억제제이므로 저항성이 될 때 아드리아마이신, 택솔 또는 빈블라스틴과 같은 항암제와 함께 공-투여될 수 있다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 또한 방사선 손상, 특히 뇌 및 장의 손상을 방지하는데에도 유용하다. 장의 경우, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 국소적으로(예를 들면, 좌약으로) 또는 그 밖의 통상적인 많은 경로에 의해 투여될 수 있다. 이는 전립선 방사선 치료중 장 손상을 방지하는데 특히 유용하다.
사람에 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 지주막하 출혈 및 연속 대뇌 혈관경련, 후-허혈 뇌 손상을 방지하기 위한 전체 대뇌 허혈 후 인공소생술(CPR), 뇌종양(신경보호), 벨 팔시(Bell Palsy), 그 밖의 변형 신경 장애, 간장 괴사(예: 바이러스성 감염), 방사선 손상 형태(예: 방사선 치료중 또는 방사선에 사고로 노출됨으로써), 심근 허혈 후 심근 손상, 태아 교액 및 유아 산소압 저하 증후군, 포도막염 및 광학 신경염 및 허혈성 장 증후군과 같은 안과학 장애를 치료하는데 유용하다.
사람에 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 심폐소생술, 신경 또는 심혈관 수술 및 심장 경색, 안과 수술(예: 백내장 수술) 후 안구 손상에 따르는 손상을 예방하는데 유용하다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 수술 또는 외상의 합병증(예: 수종 및 신경 손상 및 신장 손상)을 치료하는데 유용하다.
일반적으로, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 상기 사람 질병 뿐만 아니라 이하 열거된 동물 질병의 치료를 위한 당질 코르티코이드 약제처럼 사용된다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)이 사람 및 동물 모두에 있어서 당질 코르티코이트의 경우와 많은 동일한 질병을 치료하고 동일한 문제로 인한 합병증 및 손상을 방지하는데 유용한 동시에, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 당질 코르티코이트가 유용하지 않은 질병으로 인한 많은 질병을 치료하고 손상을 방지하는데 유용하다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 당질 코르티코이드 활성을 갖지 않으며, 따라서 당질 코르티코이트와는 달리, 이들은 당질 코르티코이트와 관련된 부작용없이 더욱 긴 기간동안 매일 투여될 수 있다. 이것이 두드러지는 장점이다. 혈당에도 전혀 영향이 없으며 이 또한 장점이다.
어떤 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 다른 질병보다 이러한 질병을 치료하기에 훨씬 유용할 것이라고 이해해야 한다.
치료를 위한 표준 조건은 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)을 경구 또는 비경구, 예를 들면 정맥내(즉, 주사, 주입 또는 연속 적하에 의해) 또는 근육내로, 20일 이하 기간중(경우에 따라 10일도 충분하다) 약 5 내지 약 20 ㎎/㎏/day의 표준 투여량으로, 또는 약 5 내지 30 ㎎/㎏/day로, 구강에 의해 1일당 1 내지 4회씩 투여하는 것이다. 여성은 남성보다 더 많이 투여할 수 있는데, 그 이유는 평균적으로 여성들이 남성들보다 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)을 더욱 빠르게 신진대사하기 때문이다. 여성의 경우, 표준 투여량은 정맥투여로 약 7 내지 약 30 ㎎/㎏/day 또는 구강에 의해 1일당 1 내지 4회 약 7 내지 50 ㎎/㎏/day이다. 예를 들면, SAH 치료에 있어서 남성은 10 ㎎/㎏/day 및 여성은 15 ㎎/㎏/day 투여할 수 있다. 투여량은 단일 주입으로, 더욱 일반적으로는, 분배된 양으로 투여할 수 있다(통상적으로 1일당 3 내지 4회).
SAH 치료에 있어서, 환자는 약 6 내지 약 20 ㎎/㎏/day, 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎎/㎏/day로 치료되어야 한다.
가벼운, 보통 내지 심각한 두부 손상의 치료에 있어서, 환자는 약 5 내지 약 50 ㎎/㎏/day, 바람직하게는 약 10 내지 25 ㎎/㎏/day로 치료되어야 한다.
허혈성(혈전색전) 발작의 치료에 있어서, 환자는 하루는 약 10 내지 25 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 12.5 ㎎(남성) 및 15 ㎎(여성) 내지 약 20 ㎎/㎏의 초기 투여량, 이어서 약 3일 동안은 약 10 ㎎(남성) 및 약 12.5 ㎎/㎏(여성) 내지 약 20 ㎎/㎏의 투여량으로 치료되어야 한다.
척수 손상의 치료에 있어서, 환자는 1 내지 수일동안 약 5 내지 약 20 ㎎/㎏/day로 치료되어야 한다. 척수 손상을 가진 환자를 하루에 약 10 내지 약 20 ㎎/㎏/day로 치료하는 것이 바람직하다. 척수 손상을 가진 환자를 치료할 때, 이들에게 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트와 같은 스테로이드를 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)을 투여하기 전에 일회 과량 투여하는 것도 바람직하다.
심폐소생술, 심근경색, 이식 후 재관류중 기관 손상, 출혈성, 외상성 및 폐혈성 쇼크, 심각한 화상, ARDS, 및 신장장애 증후군과 같은 손상을 치료하고, 피부 이식 거부를 방지하는데 있어서, 표준 조건이 사용된다. 일반적인 치료는 초기 부하량, 예를 들면 0.05 내지 4 ㎎/㎏의 정맥투여량에 이어서 환자의 특정 상태 및 사용된 특정 화합물에 따라 1 내지 10일동안 식괴 주입을 정맥에 의해 하루에 4회씩 통상적으로 투여함을 포함한다. 이는 수일, 수주 또는 수개월동안의 근육내 주사로 또는 경구 투여로 보완될 수 있다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)의 바람직한 용도는 천식과 같은 면역성 폐 질환을 치료하는 것이다. 천식을 치료하는데 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 경구, 정맥내 및 흡입에 의해 표준 투여량으로 투여된다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 경구 또는 분무약에 의해 투여되는 것이 바람직하다. 천식을 치료하는데 있어서, 경구 투여는 1일당 1 내지 4회로 약 5 내지 약 40 ㎎/㎏/day 투여한다. 과량의 점액성 분비를 치료하는데 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)의 경구 투여량은 약 5 내지 약 30 ㎎/㎏/day이다. 투여 빈도는 1일당 1 내지 4회이다. 과량의 점액성 분비를 치료하기 위한 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)의 경구 투여는 수개월 또는 수년동안 계속될 수 있다. 쉽게 영향을 받는 사람은 기대되는 문제가 발생하기 몇 시간 전 예비처리할 수 있다. 정맥내 투여량은 약 5 내지 약 20 ㎎/㎏/day이다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ) 약 0.01 내지 약 1.0%을 함유하는 분무약 제제는 필요에 따라 약 4회 투여되거나 사용된다. 근육 이상행동, 파키슨병, 및 그 밖의 변성 신경장애(근위축성 외축 경화증; 다발성 경화증)의 치료에 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 약 5 내지 약 30 ㎎/㎏/day의 투여량을 사용하여 경구 투여되거나, 1일당 1 내지 4회 투여 또는 사용된다. 치료는 수년동안 계속될 수 있다.
아드리아마이신-유도된 심장 독성의 치료에 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 약 1.0 내지 약 50 ㎎/㎏/day, 바람직하게는 약 5 내지 약 20㎎/㎏/day의 투여량을 사용하여 경구 또는 정맥내 투여된다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 바람직하게는 정맥내 아드리아마이신과 동시에 투여되거나 또는 환자는 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)으로 예비처리된다.
신경 또는 심혈관 수술 후 손상을 미리 예방하고 방지하는데 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 표준 조건에 따라 사용된다. 환자는 수술 직전 및 후에 단일 정맥내 또는 근육내로 예비처리거나 또는 수술 전 및 후에 구강으로 예비처리될 수 있다.
약물 알레르기 반응을 치료하는데 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 약 5 내지 20 ㎎/㎏/day의 투여량으로 정맥내로 1 내지 4회 투여되고 경구로 약 5 내지 30 ㎎/㎏/day 투여된다. 일반적인 치료는 초기 정맥내 부하 투여량에 이어서 수일 이상 동안 경구 투여에 의할 것이다.
죽상경화증 및 기종의 치료에 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)는 수개월 또는 수년동안 매일 1 내지 4회로 약 5 내지 약 30 ㎎/㎏/day의 투여량으로 투여된다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 높은 산소 환경을 유지할 수 있는 미성숙한 유아의 치료에 유용하다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 두개내 출혈 및 기관지폐 형성장애에 국부마비성으로 영향받기 쉬운 경우에 이환율 및 치사율을 향상시킨다. 이러한 상황에서, 표준 치료는 정맥내 또는 경구적으로 투여된다.
건선을 포함하는 피부 면역성 질병의 치료에 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 약 5 내지 약 30 ㎎/㎏/day의 투여량으로 일회 경구투여되거나, 또는 이 양은 분배된 투여량으로 1일당 2 내지 4회 투여되거나 또는 크림, 연고 또는 로션 또는 등가의 투여 형태로서 필요한 경우 약 0.05 내지 약 5%의 농도로 국부적으로 적용된다. 이러한 질병의 치료에 있어서, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 스테로이드성 제제와 함께 사용될 수 있다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 비스테로이드성 면역성 화합물(NOSAC)과 같은 의약에 의한 스트레스 궤양 및 위 불내성의 방지 및 치료에 유용하다. 스트레스 궤양은 심각한 질병(예: 종양, 화상, 폐혈증, 확장 수술, 급성 질환 등)에 노출 후 진전되는 궤양이다. 중환자실에 있는 환자는 특히 스트레스 궤양이 진전되기 쉽다. 스트레스 궤양은 또한 위장 출혈을 유도할 수 있는 병소를 포함하기도 한다; 이러한 출혈은 이러한 화합물에 의해 방지되기 쉽다. NOSAC은 통상 진통제로 간주되고 동통 및 출혈을 유도할 수도 있는 병소를 특징으로 하는 종종 위장 불내성과 관련된 이부프로펜, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 피록시캄 등과 같은 의약을 포함한다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 경구 경로에 의해 정제, 캡슐제 또는 액제로서 약 25 내지 약 500 ㎎의 투여량으로 1일당 2 내지 4회 차별적으로 투여될 것이다. 치료는 궤양이 이러한 병소를 진전시킬 위험이 있는 환자에게 궤양이 형성되기 전에는 예방용이고, 또는 일단 궤양이 형성된 후에는 처방용일 수 있다. 임상적인 상태가 경구 투여 형태를 삼킬 수 없는 환자의 경우, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 비위 관을 통하거나 또는 비경구적으로, 즉 정맥내 또는 근육내로 투여된다. 비경구 투여량은 약 5 내지 약 100 ㎎이고 1일당 1 내지 4회 또는 정맥내로 투여된다.
개의 경우, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 종양, 추간의 질병(미끄러진 디스크), 외상성 쇼크, 벼룩 교창 및 그 밖의 알레르기를 치료하는데 유용하다.
말의 경우, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 대장을 위한 수술전 대장의 예비처리 및 파운더[Founder, 라미니티스(laminitis)]의 치료 다음에 생기는 내독성 또는 폐혈성 쇼크를 치료하는데 유용하다. 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 말이 수술중 장기간동안 구부린 상태로 있어야 하는 외과 수술중 통상 발생하는 근육 손상을 감소시킬 수 있다.
소의 경우, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 구획 예방접종 및 선박 열을 제공하기 위한 급성 대장균형 유방통, 급성 알레르기 반응을 치료하는데 유용하다.
돼지의 경우, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 돼지 스트레스 증후군 및 열 스트레스 증후군을 치료하는데 유용하다.
환자에게 사용된 치료 또는 치료한다라는 용어는 광범위하게 사용되며 존재하는 질병 뿐만 아니라 발생할 가능성이 있는 질병을 치료하는 것 뿐만 아니라 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 동일한 질병을 방지하는 것 모두를 포함한다. 예를 들면, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 존재하는 천식 질병을 치료하는데 사용되고 앞으로 발생될 질병을 방지하는 데 사용된다. 예를 들면, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 척수 종양을 치료하고 피부 이식의 거부를 방지한다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 상기 열거한 질병의 치료에 서로 사용될 수 있고/있거나 다른 약제학적 제제와 함께 사용될 수 있다.
많은 경우 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ) 물질대사 억제제(예: 케토코나졸 또는 TAO(트리아세틸올레안도마이신)를 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ) 투여 전에 또는 동시에 투여하여 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)의 혈액 수준 및/또는 대사산물을 높이는 것이 바람직하다. 여성이 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)을 남성보다 더욱 빨리 물질대사하기 때문에, 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ) 물질대사 억제제의 투여는 여성의 경우 남성의 수준만큼 혈액 수준을 높일 수 있다. 예를 들면, 케토코나졸은 급성 용도의 경우 약 50 내지 약 300 ㎎/day, 바람직하게는 약 200 ㎎/day의 양으로 약 1 내지 약 2시간동안 투여해야 하고 반복 투여 조건으로는 약 1 내지 3시간동안 투여하여야 한다.
피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ)의 정확한 투여량 및 투여빈도는 치료할 특정 질병, 치료할 질병의 심각성, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 조건, 다른 의약에 의존하고 환자는 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 바와 같이 간주될 수 있으며 환자 혈액에서의 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ) 및 락탐(ⅩⅢ) 혈액 수준 또는 농도(또는 이의 생물학적 활성 대사산물) 및/또는 치료될 특정 질병에 대한 환자의 반응을 측정하여 더욱 정확하게 결정할 수 있다.
하기 정의 및 설명은 명세서 및 청구의 범위 모두를 포함하는 전체 본원을 통해 사용되는 용어이다.
Ⅰ. 제제에 대한 약정 및 변형에 대한 정의
본 명세서에서 다양한 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학적 제제는 구조적 특성으로 겉으로 정의된 것 이외에 다양한 치환체를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 치환체는 문자에 의해 또는 병기한 숫자, 예를 들면 Z1또는 Ri(여기서, i는 정수이다)에 의해 동일시된다. 이러한 다양한 치환체는 1가 또는 2가인데, 즉 이들은 1 또는 2개의 화학 결합에 의해 화학식에 부착된 기를 나타낸다. 예를 들면, 기 Z1은, 화학식 CH3-C(=Z1)H에 부착된다면 2가 변형을 나타낼 것이다. 기 Ri및 Rj는 화학식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 부착된다면 1가 변형 치환체를 나타낼 것이다. 화학식이 상기와 같이, 선형으로 그려지면, 괄호 안에 함유된 변형 치환체는 원자에 괄호 안에 봉쇄된 변형 치환체의 왼쪽까지 직접 결합된다. 두 개 이상의 연속 변형 치환체가 괄호 안에 봉쇄되면, 연속 변형 치환체의 각각은 선행 원자에 괄호 안에 봉쇄되지 않은 왼쪽까지 즉시 결합된다. 따라서, 상기 화학식에 있어서, 모든 Ri및 Rj는 선행 탄소 원자에 결합된다. 또한 탄소 번호가 매겨진 시스템의 임의의 분자(예: 스테로이드)에 있어서, 이러한 탄소원자는 Ci(여기서, i는 탄소원자 수에 상응하는 정수이다)로서 그려진다. 예를 들면, C6은 6위치 또는 스테로이드 화학의 분야의 숙련인들에게 공지된 것에 의해 관습적으로 그려지는 바와 같이 스테로이드 핵중에 탄소원자 수를 나타낸다. 유사하게 R6이란 용어는 C6위치에서의 다양한 치환체를 나타낸다(1가 또는 2가).
선형으로 그려진 화학식 또는 이의 일부는 직쇄중의 원자를 나타낸다. -이란 표시는 일반적으로 쇄중의 두 원자 사이의 결합을 나탄낸다. 따라서 CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된 1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, = 표시는 이중결합, 예를 들면 CH2=C(Ri)-O-CH3를 나타내고, ≡ 표시는 삼중 결합, 예를 들면 HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3를 나타낸다. 카보닐 기는 두 방식중 하나로 표현된다: -CO- 또는 -C(=O)-를 나타내고, 전자가 간략성을 위해 바람직하다.
사이클릭(환) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 선형으로 표현될 수 있다. 따라서 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H(여기서,*로 표시된 원자들은 서로 결합되어 환을 형성하는 한다)에 의해 표현될 수 있다. 마찬가지로, 사이클릭 분자 단편, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 표현될 수 있다.
본원의 임의의 화합물에 대한 경질 사이클릭(환) 구조는 경질 사이클릭 화합물의 각각의 탄소원자에 부착된 치환체를 위한 환의 평면과 관련된 배향을 정의한다. 2개의 치환체가 사이클릭 시스템의 일부인 탄소원자에 부착되어 있는 포화된 화합물에 있어서, -C(X1)(X2)- 두 개의 치환체는 환에 상대적으로 수직 위치 또는 수평 위치일 수 있고 수직/수평 사이에서 변할 수 있다. 그러나, 환과 서로에 대한 두 개의 치환체의 위치는 고정되어 있다. 때때로 치환체중 하나가 환의 위나 아래(수직)가 아닌 평면상에 놓일 수 있지만, 하나의 치환체는 항상 다른 것의 위에 있다. 이러한 화합물을 지시하는 화학적 구조식에서, 다른 치환체(X2)의 아래에 있는 치환체(X1)는 α 구조로서 확인될 것이고 탄소원자에 부착된 점선, 즉 --- 또는 …에 의해 확인된다. 다른 치환체(X1) 위에 부착된 상응하는 치환체(X2)는 β 구조로서 확인되고 탄소원자에 부착된 이음선에 의해 지시된다.
변형 치환체가 2가이면, 원자가는 함께 또는 별도로 또는 모두 변형의 정의로서 간주된다. 예를 들면, 탄소원자에 -C(=Ri)-와 같이 부착된 변형 Ri은 2가이고 옥소 또는 케토[따라서 카보닐기 (-CO-) 또는 두 개의 별도로 부착된 1가 변형 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k을 형성한다]로서 정의될 것이다. 2가 변형 Ri가 두 개의 1가 변형 치환체로 이루어진 것으로 정의되면, 2가 변형을 정의하는데 사용되는 약정은 α-Ri-j:β-Ri-k형태 또는 이들의 변이체이다. 이러한 경우 α-Ri-j및 β-Ri-k모두는 탄소원자에 부착되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-을 형성할 것이다. 예를 들면, 2가 변형 R6, -C(=R6)-이 두 개의 1가 변형 치환체로 구성되는 것으로 정의되면, 두 개의 1가 변형 치환체는 α-R6-1:β-R6-2,… α-R6-9:β-R6-10등이며 -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, … -C(α-R6-9)(β-R6-10)-, 등을 형성할 것이다. 마찬가지로, 2가 변형 R11,-C(=R11)-에 있어서, 두개의 1가 변형 치환체는 α-R11-1:β-R11-2이다. 각각의 α 및 β 배향이 존재하지 않는 환 치환체에 있어서(예를 들면, 환 중의 탄소 탄소 이중결합의 존재 때문에), 및 환의 일부가 아닌 탄소원자에 결합된 치환체에 있어서, 상기 약정은 여전히 사용되며, 단 α 및 β 명칭은 생략된다.
2가 변형이 두 개의 각각의 1가 변형 치환체로서 정의될 수 있는 것과 마찬가지로, 두 개의 각각의 1가 변형 치환체는 함께 2가 변형을 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들면, 화학식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 각각 제 1 탄소원자 및 제 2 탄소원자를 임의로 정의한다)에 있어서, Ri및 Rj는 함께 (1) C1및 C2사이의 제 2 결합 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 2가 기를 형성하여 에폭사이드로서 정의될 수 있다. Ri및 Rj가 함께 기 -X-Y-와 같은, 하나 이상의 착화합물 실체를 형성하는 경우, 이 실체의 배향은 상기 화학식중의 C1이 X에 결합되고 C2가 Y에 결합되도록 하는 것이다. 따라서, 약정에 의해서, … Ri및 Rj이 함께 -CH2-CH2-O-CO-을 형성한다…라는 정의는 카보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, … Rj및 Ri가 함께 -CO-O-CH2-CH2-을 형성한다… 고 정의되면, 카보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
변형 치환체의 탄소원자 함량은 두가지 방법중 하나로 지시된다. 첫 번째 방법은 C1-C4(여기서, 1 및 4는 변형의 탄소원자의 최소수 및 최대수를 나타내는 정수이다)와 같이 변형의 전체 이름에 첨자를 사용하는 것이다. 첨자는 띄어쓰기에 의해 변형으로부터 분리된다. 예를 들면, C1-C4알킬은 탄소원자 1 내지 4개의 알킬을 나타낸다(반대의 표현이 주어지지 않으면, 이의 이성질체의 형태를 포함한다). 언제 이러한 단일 첨자가 주어지든지, 첨자는 정의되는 변형의 전체 탄소원자 함량을 지시한다. 따라서 C2-C4알콕시카보닐이란 기 CH3-(CH2)n-O-CO-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)를 말한다. 두 번째 방법에 의하면, 정의의 단지 각 부분의 탄소원자 함량은 괄호 안에 Ci-Cj기호를 포함하고 이를 정의되는 정의부분 바로 앞(간격이 전혀 없음)에 놓음으로써 지시된다. 이러한 선택적인 약정에 의해, (C1-C3)알콕시카보닐에서 C1-C3은 알콕시기의 탄소원자 함량만을 말하는 것이므로 C2-C4알콕시카보닐과 동일하다. 유사하게 C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이 탄소원자 2 내지 6개를 함유하는 알콕시알킬기를 정의하는 반면, 두 개의 정의에서 앞의 정의는 알콕시 또는 알킬 부분이 단독으로 4 내지 5개의 탄소원자를 함유하지만 뒤의 정의는 이러한 기중 하나 내지 3개의 탄소원자를 한정하기 때문에 상이하다.
청구항이 매우 복잡한(사이클릭) 치환체를 함유할 때, 문구의 마지막에는 이러한 특정 치환체의 명명/기호화가 괄호안에 표시될 것이고 이는 또한 특정 치환체의 화학 구조식을 설명하는 챠트중 하나에 있는 동일한 명명/기호화에 상응하는 표시법일 것이다.
Ⅱ. 정의
모든 온도는 ℃이다.
TLC는 은막 크로마토그래피이다.
THF는 테트라하이드로푸란이다.
DMSO는 디메틸설폭사이드이다.
DMF는 디메틸포름아미드이다.
DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이다.
식염수는 수성 포화된 염화나트륨 용액이다.
크로마토그래피(칼럼 및 속성 크로마토그래피)는 (지지체, 용리액)으로서 표현되는 화합물의 정제/분리를 말한다. 적절한 분획은 함께 모아져서 목적하는 화합물을 제공한다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광학을 말하고, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 아래부분에 ppm(δ)으로 기록된다.
TMS는 트리메틸실릴이다.
-φ는 페닐(C6H5)를 말한다.
MS는 m/e 또는 질량/전하량 단위로서 표현된 질량 분광학을 말한다. [M+H]+은 모원자와 수소원자의 양이온을 합한 것을 말한다. EI는 전자 충격을 말한다. CI는 화학적 이온화를 말한다. FAB는 빠른 원자 충돌을 말한다.
약제학적으로 허용가능한이란 용어는 약리학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용가능한 및 조성물, 제제, 안정성, 환자 허용성 및 생물학적 이용가능성과 관련된 물리적/화학적 관점에서 약학적 화학약품을 제조하는데 허용가능한 성질 및/또는 물질을 말한다.
약제학적으로 허용가능한 음이온 염은 메실레이트, 염소, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 시트레이트, CH3-(CH2)n1-COO-1(여기서, n1은 0 내지 4이다),-1OOC-(CH2)n1-COO-1(여기서, n은 상기 정의한 바와 같다),-1OOC-CH=CH-COO-1, φ-COO-1를 포함한다.
용매가 여러 가지 사용되면, 용매들의 비율은 체적/체적(v/v)이다.
더 이상 상세한 설명없이, 당해 기술분야의 숙련인들은 선행 내용을 사용하여, 본 발명을 완전하게 실행할 수 있다는 것을 알 것이다. 하기 상세한 실시예는 다양한 화합물을 어떻게 제조하는가 및/또는 본 발명의 다양한 공정을 어떻게 수행하는가에 대해 기술하며, 이는 단지 예시적인 것이며 어떤 식으로도 선행 내용을 제한하는 것은 아니다. 당해 기술분야의 숙련인들은 반응물 및 반응 조건 및 기술과 같은 과정으로부터 적절한 변형을 바로 이해할 것이다.
실시예 1
2-[(2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)아미노]에탄올(Ⅵ)
에탄올아민(1000mL)중의 4-클로로-2,6-디-1-피롤리디닐-피리미딘의 혼합물(Ⅱ, J.Med.Chem.,33,1145(1990), 300g)을 140℃에서 66시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(1700 mL)을 사용하여 희석하고 생성물을 여과에 의해 단리하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 150.5 - 151.5℃; NMR(CDCl3)6.55, 4,83, 4.75, 3.75-3.72, 3.54-3.38 및 1.93-1.85δ.
실시예 2
9-(2-하이드록시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅶ)
2-[(2,6-디-(1-피롤리디닐)피리미딘-4-일)아미노]에탄올(Ⅵ, 실시예 1, 5.55 g), 2-브로모사이클로헥사논(3.54 g), N,N-디이소프로필에틸아민(2.65 g) 및 아세토니트릴(60 mL)의 혼합물을 환류하에 44시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키고 감압하에 농축한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 유기상을 황산나트륨상에 건조시키고, 여과하고 농축한다. 크로마토그래피(실리카겔, 2.5% 아세톤/클로로포름)로 표제화합물을 수득한다. NMR(CDCl3)7.64, 4,05, 3.91, 3.67, 3.55, 2.72, 2.56, 2.0-1.7δ;MS(m/z).
계산치 = 355.2372, 실측치 = 355.2368.
실시예 3
9-(2-하이드록시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅷ 및 Ⅰ)
데칼린(250 mL)중의 9-(2-하이드록시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅶ, 실시예 2, 5.14 g) 및 Pd/C(10%, 1.4g)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(250 mL)를 사용하여 희석하고 규조토를 통해 여과한다. 용매를 여과액으로부터 제거하고 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 1% 메탄올/클로로포름)하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 110 - 111℃; MS(m/z) 351, 323, 307, 296 및 279; NMR(CDCl3)7.89, 7.23, 7.13, 6.97, 4.38, 4.05, 3.92, 3.62 및 2.0-1.9δ.
실시예 4
9-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅸ)
메틸렌 클로라이드(20 mL)중의 메탄설포닐 클로라이드(0.38 mL)을 9-(2-하이드록시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅷ, 실시예 3, 1.05 g) 및 메틸렌 클로라이드(25 mL)중의 트리에틸아민(0.5 mL)의 혼합물에 적가한다. 수분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨) 농축하여 표제화합물을 수득한다.
실시예 5
9-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)
9-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅸ, 실시예 4, 50 g) 및 피페리딘(200 mL)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 과량의 피페리딘을 감압하에 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 표제화합물을 수득한다. NMR(CDCl3)7.88, 7.28, 7.20, 7.10, 4.46-4.40, 3.94-3.90, 3.66-3.62, 2.74-2.68, 2.57, 1.98-1.94, 1.64-1.58 및 1.45δ.
실시예 6
9-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 모노하이드로클로라이드(Ⅰ)
에탄올(900 mL)중의 9-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ, 실시예 5, 44 g) 및 수성 염산(1M, 107 mL)의 혼합물을 혼합물이 균일해질 때까지 60℃에서 교반한다. 혼합물을 감압하에 질소 증기중에 농축한다. 반응 체적이 원래 체적의 약 반에 다다르면 결정화가 시작된다. 혼합물을 -10℃까지 3시간 동안 냉각시키고 표제화합물을 여과에 의해 단리한다. 융점 260℃; NMR(CDCl3)7.88, 7.52, 7.28, 7.13, 4.86, 3.94-3.89, 3.62, 3.45, 3.15 및 2.01-1.96δ.
실시예 7
9-(2-하이드록시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 모노하이드로클로라이드(Ⅰ)
실시예 6의 일반적인 과정을 따라, 경미한 변화를 주되 9-(2-하이드록시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅷ, 실시예 3)으로 시작하여, 표제화합물을 수득한다. 융점 = 230-232℃
실시예 8
9-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)
9-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅸ, 실시예 4, 0.64 g), 이미다졸(1.02 g) 및 크실렌(15 mL)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 이어서 크실렌을 감압하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기상을 식염수를 사용하여 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 크로마토그래피(실리카겔, 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 표제화합물을 수득한다. 융점 = 181-183℃; NMR(CDCl3)7.88, 7.40, 7.14-7.09, 7.01-6.97, 6.82, 4.56-4.54, 4.44-4.42, 3.92, 3.63 및 1.99δ.
실시예 9
9-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 황산 염(Ⅰ)
9-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)(Ⅰ, 실시예 8, 0.334 g), 황산(0.5M, 1.73 mL), 물(2 mL) 및 2-프로판올(20 mL)의 혼합물을 혼합물이 균일해질 때까지 서서히 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체 생성물을 에탄올/아세톤으로부터 재결정화하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 262-263℃.
실시예 10
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)
피페리딘 대신 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 과정을 따르고 경미한 변형을 가하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 138-139℃; MS(m/z) 계산치 = 420.2637, 실측치 = 420.2640; NMR(CDCl3) 7.90, 7.25, 7.19, 7.10, 4.45, 3.92, 3.70, 3.62, 2.75, 2.65 및 2.05-1.90δ.
실시예 11
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 모노하이드로클로라이드 무수물(Ⅰ)
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ, 실시예 10, 2.77 g), 메탄올성 하이드로클로라이드(0.65M, 10.15 mL) 에틸 아세테이트(70 mL)의 혼합물을 용액이 균일해질 때까지 서서히 가열한다. 바로, 표제 염이 침전되고 여과에 의해 단리된다. 융점 = 246-247℃.
실시예 12
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 모노하이드로클로라이드 반수물(Ⅰ)
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ, 실시예 10, 64.1 g), 에탄올(950 mL), 물(50 mL) 및 수성 염산(37%, 12.5 mL)의 혼합물을 혼합물이 균일해질 때까지 서서히 가열한다. 냉각시, 표제화합물은 결정화하고 여과에 의해 단리된다. 융점 = 230℃.
실시예 13
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 디하이드로클로라이드(Ⅰ)
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ, 실시예 10, 420 g), 메탄올(2 mL) 및 0.43 M 메탄올성 염산 5 mL의 혼합물을 균일해질 때까지 가열한다. 용매를 조심스럽게 증류하여 제거하고 에틸 아세테이트로 결정화가 시작될 때까지 대신한다. 냉각 후, 표제화합물을 여과에 의해 단리한다. 융점 = 255-257℃.
실시예 14
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 설페이트(Ⅰ)
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ, 실시예 10)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 9의 일반적인 과정을 따르고 경미한 변형을 가하여, 표제화합물을 수득한다. 융점 = 218-219℃.
실시예 15
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 모노시트레이트(Ⅰ)
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ, 실시예 10, 420 mg), 시트르산 모노하이드레이트 210 mg 및 메탄올 10 mL의 혼합물을 균일해질 때까지 가열한다. 감압하에 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연마한 후, 여과하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 168-170℃.
실시예 16
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 디시트레이트(Ⅰ)
시트르산 2당량을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15의 일반적인 과정을 따르고 경미한 변형을 가하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 161-163℃.
실시예 17
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 모노메탄설포네이트(Ⅰ)
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ, 실시예 10, 1.0 g), 메탄설폰산 0.228 g 및 이소프로필 알콜/물(95/5, 55 mL)을 혼합물이 균일해질 때까지 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 아세톤으로부터의 재결정화로 표제화합물을 수득한다. 융점 = 223-225℃.
실시예 18
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 디메탄설포네이트(Ⅰ)
2당량의 메탄설폰산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17의 일반적인 과정을 사용하고 경미한 변형을 가하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 170-172℃.
실시예 19
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 말레이트(Ⅰ)
1당량의 말레산을 메탄올성 염산을 대신하여 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13의 일반적인 과정을 사용하고 경미한 변형을 가하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 190℃.
실시예 20
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 하이드로브로마이드(Ⅰ)
1당량의 하이드로브로마이드를 하이드로클로라이드를 대신하여 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12의 일반적인 과정을 사용하고 경미한 변형을 가하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 267℃.
실시예 21
5,6,7,8-테트라하이드로-9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌
9-(2-하이드록시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅶ, 실시예 2)로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4 및 10의 일반적인 과정을 따르고 경미한 변형을 가하여, 표제화합물을 수득한다. 융점 = 132-133℃; MS(m/z) 424, 312, 311, 283 및 100; NMR(CDCl3) 4.10, 3.73-3.65, 3.56-3.54, 2.72-2.56 및 1.94-1.75δ.
실시예 22
9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ)
5,6,7,8-테트라하이드로-9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(실시예 21)로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 3의 일반적인 과정을 따르고 경미한 변형을 가하여, 표제화합물을 수득한다. 융점 = 138-139℃; NMR(CDCl3) 7.90, 7.25, 7.19, 7.10, 4.45, 3.92, 3.70, 3.62, 2.75, 2.62 및 2.05-1.90δ.
실시예 23
4-(t-부틸아미노)-2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘(Ⅹ)
테트라하이드로푸란 100 mL중 t-부틸아민 21.7 g의 혼합물을 약 -40℃까지 냉각시키고 약 15분동안 헥산중 1.6M n-부틸리튬 170 mL로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 0℃까지 데우고, 이어서 -40℃까지 다시 냉각하여 30분 동안 4-클로로-2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘 25 g 및 테트라하이드로푸란 50 mL의 혼합물로 처리한다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 데우고 16 내지 18시간 동안 교반한다. 이어서 물(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 10% 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기상을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 크로마토그래피(실리카겔, 5% 에틸 아세테이트/헥산)로 표제화합물을 수득한다. NMR(CDCl3) 4.78, 4.25, 3.53-3.49, 3.40, 1.93-1.86 및 1.41δ.
실시예 24
5,6,7,8-테트라하이드로-9-t-부틸-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(?)
4-(t-부틸아미노)-2,6-디-1-피롤리디닐피리미딘(X, 실시예 23)로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 일반적인 과정을 따르고 경미한 변형을 가하여, 표제화합물을 수득한다. NMR(CDCl3) 3.68-3.64, 3.59-3.55, 2.91-2.87, 2.76-2.72, 1.94-1.85, 1.82, 1.67-1.64δ.
실시예 25
9-t-부틸-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(ⅩⅡ)
5,6,7,8-테트라하이드로-9-t-부틸-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(ⅩⅠ, 실시예 24)로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 3의 일반적인 과정을 따르고 경미한 변형을 가하여 표제화합물을 수득한다. NMR(CDCl3) 7.79-7.74, 7.12-7.08, 3.82-3.77, 3.65-3.61, 2.00 및 2.07 - 1.89δ.
실시예 26
2,4-디-1-피롤로디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰb)
9-t-부틸-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(ⅩⅡ, 실시예 25, 4.0g) 및 트리플루오로아세트산 100 mL의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 대략 트리플루오로아세트산의 절반을 증류에 의해 제거한다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 25% 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 후 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출한다. 혼합된 유기상을 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 농축한다. 크로마토그래피(실리카겔, 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 표제화합물을 수득한다. NMR(CDCl3) 7.89, 7.86, 7.26-7.09, 3.95, 3.67 및 2.01-1.95δ.
실시예 27
2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌, 모노하이드로클로라이드(Ⅰb)
2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰb, 실시예 26)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 6의 일반적인 과정을 따라 경미한 변형을 가하여, 표제화합물(염)을 수득한다. 융점 = 303-306℃; NMR(CDCl3) 7.93, 7.90, 7.47, 7.44, 7.31-7.20, 4.60-3.60 및 2.20-1.90δ.
실시예 28
9-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(ⅩⅣ)
9-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(Ⅸ, 실시예 4, 1.3g) 및 에탄올아민 15 mL의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(100 mL) 및 수성 포화된 중탄산나트륨으로 희석한다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드/클로로포름(1/1)으로 다시 추출한다. 혼합된 추출액을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 50 내지 60℃에서 농축하여 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 20 내지 25℃에서 재결정화하여 표제화합물을 수득한다. NMR(CDCl3) 1.5-1.7, 1.9-2.0, 2.84, 3.12, 3.56, 3.63, 3.92, 4.20, 7.10, 7.13-7.30 및 7.80δ; MS(EI, m/z)394(M+), 363, 320 및 307.
실시예 29
9-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 클로로아세틸아미드(ⅩⅥ)
메틸렌 클로라이드(10 mL)중의 클로로아세틸 클로라이드(0.68 g, 5.99 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(40 mL)중의 9-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(ⅩⅣ, 실시예 28, 2.15 g, 5.45 mmol) 및 트리에틸아민(1.13 mL, 8 mmol)용액에 -78℃에서 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 0℃까지 가열한다. 혼합물은 희석된 추가의 메틸렌 클로라이드 및 수성 포화된 중탄산나트륨이다. 층을 분리하고 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조질 생성물 2.6 g을 수득한다. TLC(실리카겔 GF; 메탄올/메틸렌 클로라이드(10/90)); Rf= 0.33 뚜렷한 스폿 및 Rf= 0.83 흐린 스폿(UV I2); NMR(CDCl3) 1.97, 3.35, 3.61, 3.78, 3.82, 3.90, 4.55, 7.11, 7.20-7.35 및 7.88δ. 생성물을 더 이상 정제하지 않고 후속 결정화 반응에 사용한다.
실시예 30
9-[2-(3-옥소-4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(ⅩⅢ)
THF(1M, 7mL, 7mmol)중의 칼륨 3급-부톡사이드의 용액을 THF(25 mL)중의 9-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 클로로아세틸아미드(ⅩⅥ, 실시예 29, 5.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고 이어서 20 내지 25℃에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한다. 층을 분리하고 유기상을 수성 탄산칼륨, 물 및 수성 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 농축물을 속성 크로마토그래피(실리카겔 60; 메탄올/메틸렌 클로라이드 2/98)하여 고체를 수득하며 이 고체를 아세톤으로부터 결정화하여 표제화합물을 수득한다. 융점 = 179-180℃; NMR(CDCl3) 1.98, 2.74, 3.20, 3.64, 3.79, 3.91, 4.04, 4.57, 7.10, 7.21, 7.33 및 7.88δ; IR(반죽상태, mull) 1660, 1647, 1610, 1583, 1542, 1522, 1488, 1433, 1426, 1344, 1308, 1221, 1112, 789 및 741㎝-1; MS(EI, m/z) 434(M+), 435, 434, 379, 320, 308, 307, 279, 128, 70 및 56.
실시예 31
9-[2-(3-옥소-4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 하이드로클로라이드(ⅩⅢ)
에탄올(60 mL)중의 9-[2-(3-옥소-4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌(ⅩⅢ, 실시예 30, 0.91 g, 2.1 mmol)의 고온 용액을 수성 염산(5M, 0.43 mL, 2.15 mmol)으로 처리한다. 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키고 감압하여 농축하여 고체를 수득한다. 고체를 아세톤/메탄올/에테르로부터 고체를 재결정화하여 표제화합물을 수득한다.
융점 = 210-213℃; IR(반죽상태) 1651, 1631, 1573, 1554, 1527, 1499, 1486, 1436, 1415, 1353, 1339, 1312, 1241, 1110 및 772㎝-1.
Claims (20)
- 하기 화학식 Ⅰ의 피리미도[4,5-b]인돌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:화학식 Ⅰ상기 식에서,R2-1은(A)-H; 또는(B) 1 내지 4개의(1) -F,(2) -Cl,(3) -OR2-10[여기서, R2-10은(a) -H,(b) C1-C4알킬,(c) 포스페이트,(d) 설페이트,(e) -CO-R2-11(여기서, R2-11은 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이다),(f) -CO-NR2-12R2-13(여기서, R2-12및 R2-13는 동일하거나 상이하고 -H 또 는 C1-C3알킬이다),(g) 설파메이트,(h) 글루코실,(i) 갈락토실,(j) 글루쿠론산,(k) 말토실,(l) 아라비노실,(m) 크실로실,(n) -CO-CH(NH2)-H,(o) -CO-CH(NH2)-CH3,(p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2,(q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2,(r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3,(s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH,(t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3,(u) -CO-CH(NH2)-CH2-φ,(v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-페닐]-OH,(w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴],(x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,(y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3,(z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함 께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH,(cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2,(dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH,(ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2,(ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H=(여기서,*로 표시된 탄소원자 는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(gg) CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2,(hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2,(ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2,(jj) -CO-CH2-CH2-NH2,(kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2,(ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,(mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, 또는(nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다], 또는(4) -N(R2-14)2[여기서, R2-14는 동일하거나 상이할 수 있고(a) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,(b) C1-C6알킬카보닐,(c) C1-C6알콕시카보닐,(d) C6-C12아릴알킬,(e) -φ,(f) -SO2-C1-C8알킬, 또는(g) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 이중결합 에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이다]로 선택적으로 치환된 C1-C8알킬이고;R2-2는(A) -H; 또는(B) 1 내지 4개의(1) -F,(2) -Cl,(3) -OR2-10(여기서, R2-10는 상기 정의한 바와 같다), 또는(4) -N(R2-14)2[여기서, R2-14는 동일하거나 상이하고 상기 정의한 바와 같다]로 선택적으로 치환된 C1-C8알킬이거나;R2-1및 R2-2는 부착된 질소원자와 함께(A) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피롤리디닐[여기서, R2-3은(1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,(2) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알케닐,(3) C1-C6알킬카보닐,(4) C1-C6알콕시카보닐,(5) C6-C12아릴알킬,(6) =O,(7) -OH,(8) -C≡N,(9) -CO2R2-4[여기서, R2-4은(a) -H,(b) C1-C4알킬,(c) C6-C12아릴 또는(d) C6-C12아르알킬이다],(10) -NH2,(11) -Cl,(12) -F,(13) -Br,(14) 1 내지 3개의 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-φ, -NO2, C1-C3알킬, -NH2, -NHCH3, N(CH3)2또는 -CO2R2-4(여기서, R2-4는 상기 정의한 바와 같다)로 선택적으로 치환된 -φ, 또는(15) -(CH2)n4NR2-6R2-7[여기서, R2-6및 R2-7은동일하거나 상이하고 C1-C4알킬이거나 또는 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6 *(여기서,*로 표시된 원 자는 함께 결합하여 환을 형성한다)을 형성하고,n4는 0 내지 3이고,n5는 1 내지 5이고,n6은 0 내지 3이고R2-8은(a) -CH2-,(b) -O-,(c) -S- 또는(d) -NR2-4(여기서, R2-4는 상기 정의한 바와 같다)이다]로 이루어진 군으로부터 선택된다];(B) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피페리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(C) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(D) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피페라지닐{여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같고 R2-5로 4-위치에서 선택적으로 치환된다[여기서, R2-5는(1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,(2) C1-C6알킬카보닐,(3) C1-C6알콕시카보닐,(4) C6-C12아릴알킬,(5) -φ,(6) -SO2-C1-C8알킬, 또는(7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서,*로 표시된 탄소원자는 이중결합에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이다]};(E) 1 내지 2개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-아지리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(F) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-아제티디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(G) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-헥사메틸렌이미노(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(H) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피롤릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(I) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(J) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피라조일(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(K) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피라졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(L) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1,2,3-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(M) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(N) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-테트라졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(O) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-티오모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(P) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-티아졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(Q) (R2-1/R2-2-1)(R) (R2-1/R2-2-2)(S) (R2-1/R2-2-3)(T) (R2-1/R2-2-4)(U) (R2-1/R2-2-5)(V) (R2-1/R2-2-6)(W) (R2-1/R2-2-7)(X) (R2-1/R2-2-8)(Y) (R2-1/R2-2-9)(Z) (R2-1/R2-2-10)(AA) (R2-1/R2-2-11)(BB) (R2-1/R2-2-12)및(CC) (R2-1/R2-2-13)[상기 식에서, R2-3및 R2-5는 상기 정의한 바와 같고, R2-9는(A) -(CH2)n4(여기서, n4는 1 내지 3이다),(B) -CH2OCH2,(C) -CH2SCH2,(D) -CH2SO2CH2,(E) -CH2S,(F) -CH2SO2또는(G) -CH2N(R2-5)CH2(여기서, R2-5는 상기 정의한 바와 같다)이다]로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;R4-1은 R2-1과 동일하게 정의되지만, R2-1과 동일하거나 상이할 수 있고;R4-2는 R2-2과 동일하게 정의되지만, R2-2와 동일하거나 상이할 수 있고;R7은(C7-2) (B) 1 내지 4개의 R7-1로 치환된 C1-C8알킬{여기서, R7-1은(1) -F, -Cl, -Br,(2) C1-C4알킬,(3) -CF3,(4) -φ,(5) -OR7-2[여기서, R7-2는(a) -H,(b) C1-C4알킬,(c) 포스페이트,(d) 설페이트,(e) -CO-R7-8(여기서, R7-8는 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이 다),(f) -CO-NR7-10R7-11(여기서, R7-10및 R7-11는 동일하거나 상이하 고 -H 또는 C1-C3알킬이다),(g) 설파메이트,(h) 글루코실,(i) 갈락토실,(j) 글루쿠론산,(k) 말토실,(l) 아라비노실,(m) 크실로실,(n) -CO-CH(NH2)-H,(o) -CO-CH(NH2)-CH3,(p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2,(q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2,(r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3,(s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH,(t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3,(u) -CO-CH(NH2)-CH2-φ,(v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-페닐]-OH,(w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴],(x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,(y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3,(z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함께 결합되어 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원 자는 함께 결합되어 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH,(cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2,(dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH,(ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2,(ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H=(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2,(hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2,(ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2,(jj) -CO-CH2-CH2-NH2,(kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2,(ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,(mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, 또는(nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다](6) -SR7-2(여기서, R7-2는 상기 정의한 바와 같다),(7) -NHR7-3(여기서, R7-3은 -H 또는 C1-C4알킬이다),(8) -NR7-4R7-5{여기서, R7-4및 R7-5는 동일하거나 상이하고 C1-C4는 알 킬이거나 또는 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2 *[여기서,*로 표시된 원자는 함께 결합하여 환을 형성하고, n1은 1 내지 5이고, n2는 0 내지 3이고 R5-6은(a) -CH2-,(b) -O-,(c) -S-, 또는(d) -NR7-9(여기서, R7-9는(ⅰ) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환 된 C1-C6알킬,(ⅱ) C1-C6알킬카보닐,(ⅲ) C1-C6알콕시카보닐,(ⅳ) C6-C12아릴알킬,(ⅴ) -φ,(ⅵ) -SO2-C1-C8알킬, 또는(ⅶ) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서,*로 표시된 탄소 원자는 이중결합에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이 다)이다]을 형성한다}(9) -(CH2)n3CO2R7-2(여기서, n3은 0 내지 6이고 R7-2는 상기 정의한 바와 같다),(10) -(CH2)n3CON(R7-3)2(여기서, n3은 상기 정의한 바와 같고 R7-3은 동 일하거나 상이할 수 있으며 상기 정의한 바와 같다),(11) -(CH2)n3CONR7-4R7-5(여기서, n3, R7-4및 R7-5는 상기 정의한 바와 같다),(12) -(CH2)n1OR7-2(여기서, R7-2및 n1은 상기 정의한 바와 같다),(13) -(CH2)n1OCOR7-3(여기서, R7-4및 n1은 상기 정의한 바와 같다),(14) -(CH2)n1SR7-2(여기서, R7-2및 n1은 상기 정의한 바와 같다),(15) -(CH2)n1NHR7-3(여기서, R7-3및 n1은 상기 정의한 바와 같다), 또 는(16) -(CH2)n1NR7-4R7-5(여기서, R7-4, R7-5및 n1은 상기 정의한 바와 같 다)이다};(D) 1 내지 4개의 R7-1로 선택적으로 치환된 -(CH2)n3-피리딘-2-, 3- 또는 4- 일(여기서, n3및 R7-1은 상기 정의한 바와 같다);(C5-5) (F) -(CH2)n3CO2R7-2(여기서, n3및 R7-2는 상기 정의한 바와 같다);(C5-6) (G) -(CH2)n3CON(R7-3)2(여기서, n3은 상기 정의한 바와 같고 R7-3은 동일하거나 상이하고 상기 정의한 바와 같다);(C5-7) (H) -(CH2)n3CONR7-4R7-5(여기서, n3, R7-4및 R7-5는 상기 정의한 바와 같다); 또 는(C5-8) (I) -(CH2)n3SO3R7-2(여기서, n3및 R7-2는 상기 정의한 바와 같다)이다.
- 제 1 항에 있어서,R2-1및 R2-2가 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐, 4-티오모르폴리닐 또는 1-피페라지닐을 형성하는 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 2 항에 있어서,R2-1및 R2-2가 1-피롤리디닐 또는 1-피페라지닐인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 1 항에 있어서,R4-1및 R4-2가 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐, 4-티오모르폴리닐 또는 1-피페라지닐을 형성하는 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 4 항에 있어서,R4-1및 R4-2가 1-피롤리디닐 또는 1-피페라지닐인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 1 항에 있어서,R7이 -H, -CH3, 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(1-이미다졸릴)에틸 또는 2-(1-피페리디닐)에틸인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 6 항에 있어서,R7이 2-(4-모르폴리닐)에틸인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 1 항에 있어서,약제학적으로 허용가능한 염이 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 4이다) 또는 HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 상기 정의된 바와 같다)의 염인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 1 항에 있어서,9-(2-하이드록시에틸)-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도-[4,5-b]인돌,9-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도-[4,5-b]인돌,9-[2-(1-이미다졸릴)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도-[4,5-b]인돌,9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도-[4,5-b]인돌 및2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌로 이루어진 군으로부터 선택된 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 9 항에 있어서,9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 10 항에 있어서,9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도-[4,5-b]인돌 모노하이드로클로라이드 또는 9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도-[4,5-b]인돌 설페이트인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 제 11 항에 있어서,9-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도-[4,5-b]인돌 모노하이드로클로라이드인 피리미도[4,5-b]인돌(Ⅰ).
- 하기 화학식 ⅩⅢ의 락탐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:화학식 ⅩⅢ상기 식에서,R2-1은(A)-H; 또는(B) 1 내지 4개의(1) -F,(2) -Cl,(3) -OR2-10[여기서, R2-10은(a) -H,(b) C1-C4알킬,(c) 포스페이트,(d) 설페이트,(e) -CO-R2-11(여기서, R2-11은 C1-C4알킬 또는 C6-C9아르알킬이다),(f) -CO-NR2-12R2-13(여기서, R2-12및 R2-13는 동일하거나 상이하고 -H 또 는 C1-C3알킬이다),(g) 설파메이트,(h) 글루코실,(i) 갈락토실,(j) 글루쿠론산,(k) 말토실,(l) 아라비노실,(m) 크실로실,(n) -CO-CH(NH2)-H,(o) -CO-CH(NH2)-CH3,(p) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2,(q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2,(r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3,(s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH,(t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3,(u) -CO-CH(NH2)-CH2-φ,(v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-페닐]-OH,(w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-인돌릴],(x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,(y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3,(z) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2(여기서,*로 표시된 탄소원자는 함 께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH,(cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2,(dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH,(ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2,(ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H=(여기서,*로 표시된 탄소원자 는 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다),(gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2,(hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2,(ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2,(jj) -CO-CH2-CH2-NH2,(kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2,(ll) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2,(mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, 또는(nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH이다], 또는(4) -N(R2-14)2[여기서, R2-14는 동일하거나 상이할 수 있고(a) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,(b) C1-C6알킬카보닐,(c) C1-C6알콕시카보닐,(d) C6-C12아릴알킬,(e) -φ,(f) -SO2-C1-C8알킬, 또는(g) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서,*로 표시된 탄소원자는 이중결합 에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이다]로 선택적으로 치환된 C1-C8알킬이고;R2-2는(A) -H; 또는(B) 1 내지 4개의(1) -F,(2) -Cl,(3) -OR2-10(여기서, R2-10는 상기 정의한 바와 같다), 또는(4) -N(R2-14)2[여기서, R2-14는 동일하거나 상이하고 상기 정의한 바와 같다]로 선택적으로 치환된 C1-C8알킬이거나;R2-1및 R2-2는 부착된 질소원자와 함께(A) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피롤리디닐{여기서, R2-3은(1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,(2) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알케닐,(3) C1-C6알킬카보닐,(4) C1-C6알콕시카보닐,(5) C6-C12아릴알킬,(6) =O,(7) -OH,(8) -C≡N,(9) -CO2R2-4[여기서, R2-4은(a) -H,(b) C1-C4알킬,(c) C6-C12아릴 또는(d) C6-C12아르알킬이다],(10) -NH2,(11) -Cl,(12) -F,(13) -Br,(14) 1 내지 3개의 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2-φ, -NO2, C1-C3알킬, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2또는 -CO2R2-4(여기서, R2-4는 상기 정의한 바와 같다) 로 선택적으로 치환된 -φ, 또는(15) -(CH2)n4NR2-6R2-7[여기서, R2-6및 R2-7은동일하거나 상이하고 C1-C4알킬이거나 또는 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환 -N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6 *(여기서*로 표시된 원 자는 함께 결합하여 환을 형성한다)을 형성하고,n4는 0 내지 3이고,n5는 1 내지 5이고,n6은 0 내지 3이고R2-8은(a) -CH2-,(b) -O-,(c) -S- 또는(d) -NR2-4(여기서, R2-4는 상기 정의한 바와 같다)이다]로 이루어진 군으로부터 선택된다};(B) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피페리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(C) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(D) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피페라지닐{여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같고 R2-5로 4-위치에서 선택적으로 치환된다[여기서, R2-5는(1) 1 내지 3개의 -OH 또는 -OCH3로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬,(2) C1-C6알킬카보닐,(3) C1-C6알콕시카보닐,(4) C6-C12아릴알킬,(5) -φ,(6) -SO2-C1-C8알킬, 또는(7) CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-(여기서,*로 표시된 탄소원자는 이중결합에 의해 부착되어 5원환을 형성한다)이다]};(E) 1 내지 2개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-아지리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(F) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-아제티디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(G) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-헥사메틸렌이미노(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(H) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피롤릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(I) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-이미다졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(J) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피라조일(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(K) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-피라졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(L) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1,2,3-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(M) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(N) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-테트라졸릴(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(O) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-티오모르폴리닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(P) 1 내지 3개의 R2-3으로 탄소상에서 선택적으로 치환된 1-티아졸리디닐(여기서, R2-3은 상기 정의한 바와 같다);(Q) (R2-1/R2-2-1)(R) (R2-1/R2-2-2)(S) (R2-1/R2-2-3)(T) (R2-1/R2-2-4)(U) (R2-1/R2-2-5)(V) (R2-1/R2-2-6)(W) (R2-1/R2-2-7)(X) (R2-1/R2-2-8)(Y) (R2-1/R2-2-9)(Z) (R2-1/R2-2-10)(AA) (R2-1/R2-2-11)(BB) (R2-1/R2-2-12)및(CC) (R2-1/R2-2-13)[상기 식에서, R2-3및 R2-5는 상기 정의한 바와 같고, R2-9는(A) -(CH2)n4(여기서, n4는 1 내지 3이다),(B) -CH2OCH2,(C) -CH2SCH2,(D) -CH2SO2CH2,(E) -CH2S,(F) -CH2SO2또는(G) -CH2N(R2-5)CH2(여기서, R2-5는 상기 정의한 바와 같다)이다]로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성하고;R4-1은 R2-1과 동일하게 정의되지만, R2-1과 동일하거나 상이할 수 있고;R4-2는 R2-2과 동일하게 정의되지만, R2-2와 동일하거나 상이할 수 있다.
- 제 13 항에 있어서,R2-1및 R2-2가 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐, 4-티오모르폴리닐 또는 1-피페라지닐을 형성하는 화학식 ⅩⅢ의 락탐.
- 제 14 항에 있어서,R2-1및 R2-2가 1-피롤리디닐 또는 1-피페라지닐인 화학식 ⅩⅢ의 락탐.
- 제 13 항에 있어서,R4-1및 R4-2가 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐, 4-티오모르폴리닐 또는 1-피페라지닐을 형성하는 화학식 ⅩⅢ의 락탐.
- 제 16 항에 있어서,R4-1및 R4-2가 1-피롤리디닐 또는 1-피페라지닐인 화학식 ⅩⅢ의 락탐.
- 제 13 항에 있어서,약제학적으로 허용가능한 염이 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 4이다) 또는 HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 상기 정의된 바와 같다)의 염인 화학식 ⅩⅢ의 락탐.
- 제 13 항에 있어서,9-[2-(3-옥소-4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌인 화학식 ⅩⅢ의 락탐.
- 제 19 항에 있어서,9-[2-(3-옥소-4-모르폴리닐)에틸]-2,4-디-1-피롤리디닐-9H-피리미도[4,5-b]인돌 하이드로클로라이드인 화학식 ⅩⅢ의 락탐.
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