KR19980076024A - 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트롬빈 억제제로 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 트롬빈에 대한 선택성이 우수하며 경구투여에 의해서도 강력한 혈전생성 억제효과를 나타내는 하기 화학식 1 의 신규한 술포닐 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 의약조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
Ar 은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내며,
R1및 R2는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고,
R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.
Description
본 발명은 트롬빈 억제제로 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 트롬빈에 대한 선택성이 우수하며, 경구투여에 의해서도 유효한 트롬빈 억제효과를 나타내는 하기 화학식 1 의 신규한 술포닐 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 의약조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
Ar 은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내며,
R1및 R2는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고,
R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.
일반적으로 혈액응고 과정에는 여러가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그리고, 마지막 단계는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응을 포함하고 있다. 이 과정에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등의 역할을 수행하는데, 생성된 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XIII 에 의해 교차결합되어 불용성 응혈이 된다. 트롬빈은 또한 혈액응고 과정에 참여하는 혈액인자 V 와 VIII 을 활성화시키는 역할도 하여 혈액응고 반응을 더욱 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 효과적인 항응혈제로 작용하는 동시에, 혈소판 활성을 억제하고 섬유소 생성 및 안정화를 막을 수 있으므로 오래 전부터 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 신규한 물질을 개발함으로써 혈액응고를 예방하고 각종 혈전증을 치료하기 위한 방법이 모색되어 왔다.
그러나, 단순히 트롬빈을 억제할 수 있다는 점만으로는 효과적인 항응혈제로 사용하는데 제약이 따른다. 그 이유는 트롬빈이 트립신과 유사한 세린계 단백질 분해효소이므로, 효과적인 트롬빈 억제제는 트립신에 대한 억제효과도 높은 특징이 있기 때문이다. 인체내, 특히 혈액내에는 트립신과 유사한 세린계 단백질 분해효소(대표적인 예: 플라스민)가 다양하게 존재하고 있기 때문에, 따라서 트롬빈 억제제를 개발함에 있어서는 이러한 세린계 단백질 분해효소를, 특히 트립신을 상대적으로 덜 억제하는 성질을 갖도록 하는 것이 매우 중요하다.
이러한 사정하에서 트롬빈을 효과적으로 억제하는 동시에 트립신에 대한 억제활성이 낮은 선택적 트롬빈 억제제를 개발하고자 하는 연구가 광범위하게 이루어 졌다.
효과적인 트롬빈 억제제로서 개발된 대표적인 화합물로는 첫째 아릴설포닐알지닌계 화합물인 하기 화학식 4 의 아가트로반(Argatroban)을 들 수 있다(참조: US 4258192 및 US 4201863).
[화학식 4]
이 화합물은 트립신 대비 트롬빈 억제효과가 250 배로 보고 되었으며, 이미 1990 년에 일본에서 상품화되었다[참조: Biochemistry 1984, 23, 85-90]. 그러나 이 화합물은 매우 복잡한 합성과정을 거쳐 제조되며, 경구투여용으로는 전혀 활성이 없다는 단점을 가지고 있다.
또한, 트롬빈 억제제로서 벤즈아미딘계 아릴설포닐 화합물인 하기 화학식 5 의 NAPAP 도 개발되었는데, 이 화합물은 합성이 용이할 뿐 아니라 효과적인 트롬빈 억제제임에도 불구하고 트립신 대비 트롬빈 억제효과가 50 배 정도 밖에 안된다는 문제점이 있다[참조: J. Biol. Chem. 1991, 266, 20085-20093].
[화학식 5]
한편 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 개선된 하기 화학식 6 의 Ro46-6240 화합물이 강력한 트롬빈 억제제로서 또한 보고되었는데, 이 화합물은 정맥주사용 제제로서의 개발가능성을 보여 주고 있으나, 혈중반감기가 짧아서 경구투여제로서의 개발가능성은 없다[참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901].
[화학식 6]
경구투여가 가능하면서 효과적인 트롬빈 억제제로서 보고된 대표적인 화합물로는 코르바스(Corvas)사에서 개발한 하기 화학식 7 의 CVS-1123 이 있다. 이 화합물은 쥐에서 뿐만 아니라 개 및 원숭이에도 경구투여가 가능한 것으로 보고되었으나, 트립신에 대한 선택성이 50 배 이하로 저조한 것이 큰 단점이다[참조: WO 9315756 및 WO 9408941].
[화학식 7]
이에 본 발명자들은 상기 언급한 바와 같은 선행기술의 트롬빈 억제제들의 단점을 해소하여 합성이 비교적 용이하고 트롬빈 억제활성이 뛰어나며 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 현저히 향상되고, 또한 경구투여가 가능한 화합물을 개발하기 위해 오랫동안 집중적인 연구를 수행하여 왔다. 그 결과, 상기 정의된 화학식 1 의 화합물이 이러한 목적을 효과적으로 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 경구투여가 가능하며 선택성이 높은 신규한 트롬빈 억제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 각종 혈전증 치료용 조성물에 관한 것이다.
이하에서는 본 발명에 대해 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
Ar 은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내며,
R1및 R2는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고,
R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.
상기 화학식 1 의 화합물에 대한 치환체의 정의에서 Ar 은 바람직하게는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알콕시카보닐, 아릴 및 디알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며, 임의로 헤테로원자로서 질소원자를 함유하는 6 내지 10-원 아릴 그룹을 나타낸다. 특히 바람직한 Ar 의 구체적인 예로는 다음과 같은 그룹이 포함된다:
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물의 치환기에 대한 정의에서 용어 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 용어 사이클로알킬은 사이클로펜틸을 포함한 탄소수 3 내지 8 의 사이클릭 알킬을 의미한다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 대표적인 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
1.
2.
3.
4. (S)-3-[4-(N-메틸아미노)아미디노-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(5,6, 7,8-테트라히드로나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드
5.
6.
7.
8.
9.
10. (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2- (4-프로필-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드
11.
12. (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2- (4-이소부틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드
13. (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2- (5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드
14. (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2- (4-비페닐-술포닐아미노)-프로피온아미드
15. (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2- (6-메톡시나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드
16. (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2- (5-메틸옥시카보닐나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드
17. (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2- (5-디메틸아미노나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온아미드
18. (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]-N-사이클로펜틸-N-메틸-2- (4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 라세미 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 상기 정의된 화학식 1 의 화합물은 하기 화학식 2 의 화합물을 하기 화학식 3 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기식에서, Ar, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기한 바와 같은 화학식 1 의 화합물의 제조방법은 다음 반응식 1 로 표시할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1 에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 화학식 2 의 메틸머캅토 화합물을 친핵체인 화학식 3 의 히드라진 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 용매의 예로는 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매라면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 일반적으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜 용매가 바람직하게 사용된다.
본 반응에서 반응량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 반응온도는 다양하게 변화시킬 수 있으나, 0℃ 내지 50℃ 에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다. 또한 반응시간은 일반적으로 0.5 내지 5 시간이 소요되나, 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 반응을 수행한다.
본 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기 반응식 1 에서 화학식 1 의 화합물을 제조하는데 중간체로 사용된 화학식 2 의 메틸머캅토 화합물은 화학식 8 의 화합물의 C-말단에 먼저 R1및 R2가 치환된 아민 그룹을 커플링시켜 화학식 9 의 화합물을 수득하고, 화학식 9 의 화합물의 N-말단 아미노 보호그룹을 제거하여 화학식 10 의 화합물을 수득한 후, 이 화학식 10 의 화합물을 ArSO2Cl 의 술포닐클로라이드와 반응시켜 N-말단 부위에 술포닐 그룹을 도입시켜 화학식 11 의 화합물을 수득하고, 이 니트릴 화합물을 염기의 존재하에서 황화수소로 포화시켜 화학식 12 의 티오아미드 화합물을 생성시키고, 이 화학식 12 의 티오아미드 화합물을 메틸화시키는 방법에 의해 제조할 수 있다:
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
상기식에서, Ar, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, P 는 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 트리틸 그룹 등과 같은 통상적인 아미노 보호그룹을 나타낸다.
상기한 바와 같은 화학식 2 의 메틸머캅토 화합물의 제조방법은 다음 반응식 2 로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2 에서 보는 바와 같이, 화학식 2 의 메틸머캅토 화합물을 제조하기 위해서는 우선 화학식 8 의 화합물의 C-말단에 먼저 R1및 R2가 치환된 아민 그룹을 커플링시켜 화학식 9 의 화합물을 수득한다. 이 커플링반응을 위해 사용될 수 있는 공지의 커플링시약에는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드(BOP-Cl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한 이 반응에서 화학식 8 의 카복실산 화합물은 그대로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 그의 반응성 유도체, 예를들면 산 할라이드 및 그밖의 다른 활성화 에스테르 유도체로 전환시켜 커플링반응에 사용함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. 카르복실산의 활성화 유도체는 아민과의 커플링반응에 의해 아미드 결합을 형성하거나, 알콜과의 커플링반응에 의해 에스테르 결합을 형성시키기 위해 필요하다. 이러한 반응성 유도체에는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있는 통상적인 유도체들이 포함되는데, 예를들어 산 할라이드에는 산 클로라이드가 포함되고, 활성화 에스테르에는 메톡시카보닐클로라이드, 이소부틸옥시카보닐클로라이드 등의 알콕시카보닐할라이드와 커플링 시약으로 부터 유도된 카복실산의 무수물, N-하이드록시프탈이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시숙신이미드-유도된 에스테르, N-하이드록시-5-노르보넨-2',3'-디카복시이미드-유도된 에스테르, 2,4,5-트리클로로페놀-유도된 에스테르 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
화학식 8 화합물의 커플링반응에 의해 생성된 화학식 9 의 화합물은 그후에 N-말단 아미노 보호그룹을 제거하여 화학식 10 의 화합물을 수득한다. 이 화학식 10 의 화합물을 일반식 ArSO2Cl 의 술포닐 화합물과 반응시켜 N-말단 부위에 술포닐 그룹을 도입시켜 화학식 11 의 화합물을 수득한 후, 이 화학식 11 의 니트릴 화합물을 염기, 예를들면 피리딘 및 트리메틸아민의 존재하에서 황화수소로 포화시켜 화학식 12 의 티오아미드 화합물을 생성시키고, 이 화학식 12 의 티오아미드 화합물을 메틸화하여 화학식 2 의 메틸머캅토 화합물을 수득한다. 화학식 12 의 화합물의 메틸화를 위해 바람직하게 사용될 수 있는 메틸화제로는 요오드화메탄, 디메틸술페이트((CH3)2SO2) 또는 메틸트리플레이트(CH3OTf) 등이 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물의 트롬빈 억제효과는 문헌(참조: Methods in Enzymology V. 80, p341-361; Biochemistry 27, p2144-2151, 1988)에 기재된 방법에 따라 하기 식을 이용하여 해리상수 Ki 값을 결정함으로써 측정한다.
Ki = [E]ㆍ[I]/[EI]
상기식에서, [E] 는 억제제와 결합하고 있지 않은 효소의 농도이고, [I] 는 효소와 결합하고 있지 않은 억제제의 농도이며, [EI] 는 효소와 억제제 결합물의 농도이다.
해리상수 Ki 는 효소와 트롬빈 억제제 화합물의 해리정도를 나타내는 것이므로 해리상수 값이 작을수록 효소에 대한 억제제의 결합성이 큰 것을 의미하며 따라서 억제활성이 큰 것으로 평가될 수 있다. 이러한 해리상수는 트롬빈의 작용을 받아 가수분해되면 발색성을 나타내는 특정 기질과 반응시키고 그 발색정도를 분광도법에 따라 시간의 함수로 측정함으로서 구할 수 있다.
본 발명에서는 트롬빈의 기질로서 트롬빈의 작용을 받아 가수분해되면 발색하는 물질로 크로모자임 TH(Chromozyme TH : 토실-Gly-Pro-Arg-4-니트로아닐리드아세테이트)를 사용한다. 크로모자임 TH 가 트롬빈에 의해 가수분해하면 노란색의 파라-니트로아닐리드가 생성된다. 따라서, 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 시간에 따른 흡광도의 변화로 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 트롬빈 억제활성을 측정할 수 있다. 즉, 흡광도의 변화로 부터 효소의 활성을 측정할 수 있으며, 이는 곧바로 트롬빈 억제제의 효소활성 억제능력과 연관될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물의 트립신 대비 트롬빈 억제에 대한 선택성을 알아보기 위하여 상기 트롬빈 억제활성을 측정하는 방법과 동일하게 실시하여 트립신에 대한 화학식 1 화합물의 억제효과를 Ki 값으로 측정한 다음 트립신/트롬빈의 비율을 구한다.
이때, 트립신에 대한 실험방법은 트롬빈과 동일하게 하되, 단 기질로는 N-벤조일-발린-글리신-알기닌 파라-니트로아닐리드 하이드로클로라이드(N-benzoyl-Val- Gly-Arg-p-nitroanilide hydrochloride)를 사용한다.
이와 같이 트롬빈 및 트립신에 대해 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물의 억제활성을 측정한 결과, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제효과가 우수할 뿐 아니라 트립신 대비 트롬빈의 선택성도 뛰어나며, 예를들면 실시예 3, 4 및 6 의 화합물의 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성은 각각 2000 배, 1200 배 및 5500 배로서 공지의 트롬빈 억제제인 아가트로반과 NAPAP 가 각각 250 배 또는 50 배에 불과한데 비해 선택성이 현저하게 개선되어졌음을 알 수 있었다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 공지의 화합물들에 비해 트롬빈에 대한 선택성도 뛰어나며 경구투여에 의해서도 가능한 트롬빈 억제제이다. 따라서 본 발명의 화합물은 혈액응고 예방 및 혈전증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 1 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.001㎎ 내지 10㎎ 의 범위가 바람직하나, 개개 환자에 대한 특정용량 수준은 사용될 특정화합물, 환자의 체중, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며 멸균 고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용한다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제 등이 이용될 수 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로즈, 락토즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물의 커다란 특징중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구용 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로서 입증되었다. 따라서, 기존의 트롬빈 억제제와는 달리 경구용 제제로서 효과적으로 사용될 수 있다는 점에서 더욱 유용하다.
한편, 본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항응혈 효과 및 혈전용해효과를 얻고자 하는 경우에, 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물은 혈전용해제 및 혈소판 활성 억제제중에서 선택된 1 종 이상의 성분과 동시에 투여를 할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 혈전용해제로는 t-PA, 유로키나제(Urokinase), 스트렙토키나제(Streptokinase) 등이 포함될 수 있으며, 혈소판 활성 억제제로는 아스피린, 티클로피딘(Ticlopidin), 클로피드로겔(Clopidrogel), 7E3 단일항체 등이 포함된다.
그러나, 혈전의 치료 및 예방을 목적으로 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, 혈전의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
사이클로펜틸-메틸아민 염산염의 합성
사이클로펜타논 10㎖(113 밀리몰)를 메탄올 50㎖ 에 용해시킨 후, 물 50㎖ 를 가하였다. 여기에 메틸아민 염산염 7.6g(113 밀리몰)을 가하고 나트륨보로시아노하이드라이드(NaBH3CN) 7.1g(113 밀리몰)을 가하였다. 반응용액을 pH 6 에서 가열환류시키면서 12 시간 동안 교반한 후, 0℃ 로 냉각시키고 6N 수산화나트륨 용액으로 중성이 되게 하였다. 감압하여 메탄올을 제거한 후 0℃ 로 냉각시키고, 묽은 염산으로 pH 2 로 조정하였다. 반응용액을 디에틸에테르로 3 회 세척하고 수층을 다시 pH 11 로 조정하였다. 여기에 디옥산 50㎖ 를 가하고 t-부틸옥시카보닐 안하이드라이드 37g(169.5 밀리몰)을 가하였다. 반응혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에 감압증류하여 반응액을 30㎖ 정도로 농축하여, 에틸아세테이트로 추출하고 산, 염기 수용액으로 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 수득된 흰색 고체를 칼럼크로마토그라피를 이용하여 정제하였다. 수득된 고체를 4N 염산-디옥산 용액 60㎖ 에 용해시켜 30 분간 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하고 진공하에서 건조시켜 표제화합물 13.7g(수율 90.5%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 3.50(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.86-1.50 (m, 6H)
제조예 2
합성
(S)-3-(4-시아노-페닐)-2-(부틸옥시카보닐-아미노)-프로피온산 0.7g(2.41 밀리몰)을 디메틸포름아미드(DMF) 6㎖ 에 용해시켰다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC) 0.7g 과 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 0.4g 을 가하고 완전히 용해할 때 까지 교반하였다. 이 용액에 제조예 1 에서 수득된 화합물 0.4g(2.96 밀리몰)과 N-메틸모폴린 1.0㎖ 를 가하였다. 반응용액을 상온으로 서서히 상승시키고 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 묽은 염산 및 포화 염수로 차례로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 에틸아세테이트/헥산(7/3, 부피비)]시켜 정제된 표제화합물 0.65g(수율 73.0%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ : 7.61(m, 2H), 7.32(m, 2H), 5.48, 5.01-4.86, 4.12 (m, m, m, 3H), 2.75, 2.62(s, s, 3H), 2.90-1.20(m, 17H)
Mass(FAB, m/e) : 372(M+H)
제조예 3
4-프로필-벤젠술포닐클로라이드의 합성
클로로술폰산 1.5㎖(22.6 밀리몰)를 반응용기에 가한 후, 0℃ 로 냉각시켰다. 여기에 프로필벤젠 1.0㎖(7.17 밀리몰)를 천천히 적가하였다. 이때 온도가 5℃ 이상 상승하지 않도록 주의하면서 적가하였다. 모두 적가한 후 상온으로 상승시켜 3 시간 동안 교반하였다. 0℃ 로 다시 냉각시키고 얼음을 넣어 반응을 종결시켰다. 반응용액에 물과 에틸아세테이트 각 40㎖ 씩을 가하여 3 회 추출한 후, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물 1.3g 을 수득하였다. 이때 수득된 화합물은 2-프로필벤젠술포닐클로라이드와 4-프로필벤젠술포닐클로라이드의 혼합물이었으며, NMR 분석에 의한 이들의 비율은 1:2 였다. 이를 환산하면 표제화합물 0.86g(수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ : 8.04(dd, 2H), 7.49(dd, 2H), 2.82(t, 2H), 1.78(m, 2H), 1.06(t, 3H)
Mass(FAB, m/e) : 219(M+H)
제조예 4
합성
제조예 2 에서 수득한 화합물 0.97g(2.61 밀리몰)을 메탄올 10㎖ 에 용해시킨 후, 0℃ 로 냉각시켰다. 여기에 과량(30 당량)의 아세틸클로라이드를 서서히 가하고, 상온으로 온도를 상승시켜 1 시간 동안 교반하였다. 감압하여 휘발성 물질을 모두 제거하여 흰색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 진공건조시킨 후, 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시키고 N-메틸모폴린 1.0㎖ 를 가하여 10 분 동안 교반하였다. 여기에 제조예 3 에서 수득한 혼합물 0.7g(3.21 밀리몰)을 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 진공감압하여 용매를 제거하고 디클로로메탄과 물 40㎖ 씩을 가하여 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 헥산/에틸아세테이트(7/3, 부피비)]시켜 분리하여 정제된 표제화합물 0.8g(수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm) δ : 7.72(dd, 2H), 7.65(m, 2H), 7.34(m, 4H), 5.86(m, 1H), 4.63, 4.56, 4.39, 3.88(m, m, m, m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.59, 2.40(s, s, 3H), 1.76-1.04(m, 10H), 1.00(t, 3H)
Mass(FAB, m/e) : 454(M+H)
실시예 1
합성
제조예 4 에서 수득한 화합물 0.45g(0.99 밀리몰)을 피리딘 20㎖ 에 용해시켜 가지달린 플라스크에 가하고, 여기에 트리에틸아민 1.0㎖ 를 가하였다. 이때 플라스크는 한쪽 가지를 통해 황화수소(H2S) 가스를 용액내로 천천히 흘려주고 다른 한쪽 가지로 부터는 가스가 흘러나오도록 장치하였다. 반응용액을 약 10 분 동안 교반하면서 황화수소가스를 포화시켰다. 이때 용액의 색깔은 무색에서 초록빛으로 변하고 점점 진한 갈색으로 변화되었다. 플라스크를 고무마개로 막고 3 일 동안 상온에서 방치하였다. 반응이 완결된 후에 반응용액을 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켰다. 수득된 노란색 고체에 아세토니트릴 10㎖ 와 요오드화메탄(CH3I) 0.25㎖ 를 함께 가하고 30 분 동안 가열환류시켰다. 이를 다시 감압증류하여 휘발성 물질을 제거하고 진공펌프로 건조시켰다. 잔류물을 무수 메탄올 8㎖ 에 용해시켜 교반하였다. 여기에 80% 히드라진 수화물(H2NNH2ㆍH2O) 0.04㎖(0.66 밀리몰)를 10 분 간격으로 3 회에 걸쳐 나누어 가하였다. 반응이 완결된 후에, 반응용액을 농축하고 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 디클로로메탄/메탄올(95/5, 부피비)]시켜 정제하여 표제화합물 0.19g(수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 7.66(m, 4H), 7.42(m, 2H), 7.33(m, 2H), 4.58, 4.43, 4.05(m, m, m, 2H), 3.04, 2.88(m, m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.59, 2.46(s, s, 3H), 1.70-1.10(m, 10H), 0.93(m, 3H)
Mass(FAB, m/e) : 486(M++1)
실시예 2
합성
1g(1.96 밀리몰)을 메탄올 20㎖ 에 용해시킨 다음 모노메틸하이드라진(CH3NHNH2) 0.31㎖(3 몰당량)를 3 분량으로 나누어 30 분간에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반한 후에 농축하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 디클로로메탄/메탄올(10/1, 부피비)]에 의해 정제하여 표제화합물 410㎎(수율 41%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 8.3(1H, m), 7.9(3H, m), 7.7(1H, m), 7.67(2H, m), 7.5(2H, m), 7.2(2H, m), 4.6, 4.45(1H, m, m), 4.1, 3.9(1H, m, m,), 2.9(2H, m), 2.72(3H, s), 2.35, 2.25(3H, s, s), 1.5-0.5(8H, m)
Mass(FAB, m/e) : 508[M+H]
실시예 3
염산염의 합성
1g(1.96 밀리몰)을 메탄올 20㎖ 에 용해시킨 다음1-부톡시카보닐-1-메틸-하이드라진[t-BOC(CH3)NNH2] 86㎎(3 몰당량)를 3 분량으로 나누어 30 분간에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반한 후 농축시키고, 잔류물을 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하여 820㎎ 의 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 다시 메탄올 15㎖ 에 용해시킨 다음 빙수욕으로 냉각하고 아세틸클로라이드 3㎖ 씩을 조금씩 가하였다. 동일 온도에서 10 분 동안 교반하고 빙수욕을 제거하고 상온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 농축하여 표제화합물 730㎎(수율 68%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 8.32(1H, m), 7.95(3H, m), 7.77-7.6(5H, m), 7.4 (2H, m), 4.65, 4.52(1H, m, m), 4.2, 4.08(1H, m, m), 3.0(2H, m), 2.75(3H, s), 2.56, 2.28(3H, s, s), 1.6-0.5(8H, m)
Mass(FAB, m/e) : 508[M+H]
실시예 4
합성
0.3g(0.58 밀리몰)을 메탄올 20㎖ 에 용해시킨 다음 모노메틸하이드라진(CH3NHNH2) 32.0㎎(0.75 밀리몰, 1.3 몰당량)를 3 분량으로 나누어 30 분간에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반한 후에 농축하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그라피[용출제: 디클로로메탄/메탄올(10/1, 부피비)]에 의해 정제하여 표제화합물 24㎎(수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 7.6-7.4(6H, m), 7.2(1H, t), 4.6, 4.45, 4.1(2H, m, m, m), 3.3(3H, brs), 3.1(1H, m), 2.9(2H, m), 2.8(4H, s), 2.6, 2.5(3H, s, s), 1.9(4H, brs), 1.5-0.5(8H, m)
Mass(FAB, m/e) : 512[M+H]
실시예 5
염산염의 합성
0.30g(0.58 밀리몰)을 메탄올 20㎖ 에 용해시킨 다음 1-부톡시카보닐-1-메틸-하이드라진[t-BOC(CH3)NNH2] 110㎎(0.75 밀리몰, 1.3 몰당량)를 3 분량으로 나누어 30 분간에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 농축하고, 잔류물을 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하여 260㎎ 의 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 다시 메탄올 10㎖ 에 용해시킨 다음 빙수욕으로 냉각하고 아세틸클로라이드 2㎖ 씩을 조금씩 가하였다. 동일 온도에서 10 분 동안 교반하고 빙수욕을 제거하고 상온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 농축하여 표제화합물 190㎎(수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 7.7(2H, m), 7.5(2H, m), 7.2(3H, m), 4.6, 4.45, 4.1(2H, m, dd, m), 3.1(3H, brs), 3.0-2.9(2H, m), 2.8(4H, s), 2.5, 2.4(3H, s, s), 1.9(4H, brs), 1.6-1.1(8H, m)
Mass(FAB, m/e) : 512[M+H]
실시예 6
합성
사용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 85% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 7.7(2H, m), 7.6(2H, d), 7.4(2H, m), 7.3(2H, m), 4.6, 4.5, 4.1(2H, m, m, m), 3.3(3H, s), 3.0(1H, m), 2.9(1H, m), 2.7(2H, t), 2.6, 2.5(3H, s, s), 1.7(2H, m), 1.6-1.1(8H, m), 1.0(3H, t)
Mass(FAB, m/e) : 500[M+H]
실시예 7
염산염의 합성
사용하여 실시예 3 에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 66% 의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm) δ : 7.7-7.6(4H, m), 7.4(2H, m), 7.3(2H, m), 4.6, 4.4, 4.0(2H, m, m, m), 3.1(3H, s), 3.0(2H, m), 2.7(2H, t), 2.5, 2.4(3H, s, s), 1.7(2H, m), 1.6-1.1(8H, m), 1.0(3H, t)
Mass(FAB, m/e) : 500[M+H]
실험예 1 : 트롬빈 저해제의 억제활성
본 발명에 따른 화합물의 트롬빈에 대한 억제활성을 후술하는 방법에 따라 측정하였다.
1.5㎖ 큐벳에 150mM NaCl, 0.1% PEG8000(포릴에틸렌글리콜, 분자량 약 8000)이 함유되어 있는 0.1M 트리스 완충용액(pH 7.8)을 1160㎕ 씩 가하였다. 기질용액으로는 크로모자임 TH 를 디메틸술폭사이드(DMSO)에 10mM 농도로 용해시킨 후 상기 완충용액으로 희석하여 0.1mM 농도가 되도록 제조한 것을 사용하였다. 이렇게 제조한 0.1mM 기질용액 225㎕ 를 큐벳에 가하였다. 억제제 용액으로는 본 발명에 따른 트롬빈 억제제 화합물을 디메틸술폭사이드에 10㎎/㎖ 의 농도가 되도록 용해시킨 후, 상기 완충용액으로 희석하여 0.1㎎/㎖, 0.01㎎/㎖, 0.001㎎/㎖ 농도로 만든 것을 억제제의 양이 0 내지 10㎍ 사이가 되게 취한 후 트리스 완충용액으로 전체 부피가 100㎕ 가 되도록 하여 큐벳에 가하였다.
실온에서 반응용액이 들어 있는 큐벳에 각각 상기 트리스 완충용액에 0.1㎎/㎖ 농도로 용해시킨 트롬빈(human thrombin) 15㎕ 를 가하여 효소 가수분해반응을 시작하였다. 효소를 가한 순간부터 2 분 동안 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐리드의 양을 381㎚ 에서의 흡광도의 변화로 모니터하여 반응시간 대 흡광도의 연속 스펙트럼을 도시하였다. 여러 종류의 억제제 농도에 대해 위의 실험을 수행하여 연속 스펙트럼을 얻었다.
각 스펙트럼에서 반응시간 초기 30 초 이내에 기울기로 부터 초기속도 Vi 를 구한 후, 억제제 농도 대비 초기속도의 역수(1/Vi) 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족하는 1 차식을 계산해낸 후 그 식의 x 절편으로 부터 이하의 효소반응식(Michaelis-Menten equation)을 사용하여 Ki 를 계산해 낼수 있다. 이 계산에 사용된 Km 값은 5.2μM 로 일정 효소농도에서 기질의 농도를 변화시킴으로서 구한 것이다.
효소반응식(Michaelis-Menten equation)
상기 효소반응식에서 [I] 는 억제제의 농도를 나타내고, [S] 는 기질의 농도를 의미하며, Vmax 는 최고 초기속도를 의미하고, Km 은 미카엘리스(Michaelis) 상수로 여기에서는 5.2μM 을 의미한다.
속도상수 Ks 는 상기 Ki 를 구할 때 사용한 것과 동일한 용액을 동일한 농도로 사용하였으나 실험방법은 다음과 같다.
즉, 1.5㎖ 용량 큐벳에 완충용액 1160㎕ 를 가하고, 여기에 0.1㎎/㎖ 트롬빈(human thrombin) 용액 15㎕ 및 저해제 용액 100㎕ 를 가하여 실온에서 15 분 동안 방치한 후 0.1mM 기질용액 225㎕ 를 가하면서 2 분 동안 시간의 변화에 따른 흡광도의 변화를 모니터하였다. 얻어진 연속 스펙트럼에서 직선을 나타내는 부분의 기울기를 측정하여 Vs 로 나타낸다. 이 실험을 여러 제해제 농도에서 실행하여 각 저해제 농도에서 Vs 값을 얻어 저해제 농도에 대한 1/Vs 의 그래프를 도시하였다. 그래프 위의 점들을 만족시키는 1 차식을 얻어낸 후 그의 x 절편으로 부터 효소반응식을 이용하여 Ks 값을 결정하였다.
한편, 트립신에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제활성도 상기 트롬빈의 경우에 대해 설명한 바에 따라 실시하여 측정하였다.
기질로는 N-벤조일-발린-글리신-알기닌 파라-니트로아닐리드 하이드로클로라이드의 20μM 용액을 사용하였으며, 억제제는 0 내지 120㎍ 범위내에서 여러가지 농도를 사용하였다. 또한, 트립신은 0.1N HCl 에 용해시킨 것을 실험 직전에 상기 트리스 완충용액으로 45㎍/㎖ 로 만든 후 40㎕ 를 사용하였다. 트롬빈에 대한 실험과 마찬가지로 반응용액의 총부피는 1.5㎖ 로 하고 그밖에도 동일한 방법으로 실험하였으며, Ki 계산에 사용된 Km 값도 동일한 방법으로 결정하였는데 그값은 20.2μM 이었다.
이상 설명한 방법에 따라 트롬빈과 트립신에 대해 측정된 본 발명에 따른 억제제의 효소활성 능력을 Ks 값으로 나타내었으며, 또한 트롬빈에 대한 선택성은 트립신/트롬빈으로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 1 에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
트롬빈과 트립신에 대한 억제제의 억제능력
상기의 실험결과로 부터 본 발명의 화합물은 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 공지의 화합물들에 비해 월등히 우수함을 알 수 있다.
실험예 2 : 약물동력학
실험방법 :
웅성 쥐를 20 시간 절식시킨 후 실험하였다. 생리식염수를 사용하여 실시예 2 의 화합물의 1%(10㎎/㎖) 용액을 조제한 후 쥐의 체중 ㎏ 당 화합물 30㎎ 이 투여되도록 하는 양으로 경구투여하였다. 정해진 시간 간격에 따라서 혈액을 채취하여 고압액체크로마토그라피를 이용하여 혈중약물농도를 측정하였다. 또한 채혈된 혈액을 즉시 메탄올과 황산아연과 혼합한 후 상등액을 자외부 파장 231㎚ 에서 혈중약물농도를 측정하였다.
실험결과:
하기 표 2 에는 쥐에서 실시예 2 의 화합물을 경구투여한 후의 시간 경과에 따른 혈중약물농도를 나타내었다. 실시예 2 의 화합물은 경구투여하였을 때 약물이 흡수되어 혈중에서 오랫동안 유지되는 약물동력학 특성을 보여 주었다.
[표 2]
쥐에서 실시예 2 의 화합물을 30㎎/㎏ 으로 경구투여시 시간에 대한 혈중약물 농도
| 시간(분) | 혈중농도 (ng/㎖) | 평균농도(+오차)(ng/㎖) | ||
| 쥐-1 | 쥐-2 | 쥐-3 | ||
| 5 | 1145 | 341 | 700 | 729(201) |
| 10 | 2196 | 1182 | 1656 | 1678(254) |
| 20 | 1979 | 1585 | 1741 | 1679 (99) |
| 40 | 1592 | 1313 | 1481 | 1462 (70) |
| 60 | 1025 | 978 | 865 | 956 (41) |
| 90 | 747 | 723 | 495 | 655 (70) |
| 120 | 521 | 586 | 403 | 503 (46) |
| 180 | 421 | 445 | 318 | 395 (34) |
| 240 | 339 | 360 | 278 | 326 (21) |
Claims (9)
- 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 이성체:[화학식 1]상기식에서,Ar 은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내며,R1및 R2는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고,R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, Ar 이 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알콕시카보닐, 아릴 및 디알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환되며, 임의로 헤테로원자로서 질소원자를 함유하는 6 내지 10-원 아릴 그룹을 나타내는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Ar 이 하기 구조식의 그룹중의 하나를 나타내는 화합물:
- 제 1 항에 있어서, (S)-3-[4- (S)- (S)-3-[4-(N-아미노-N-메틸-아미디노)-페닐]- N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(4-바이페닐-술포닐아미노)-프로피온아미드, (S)-3-[4- 및 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
- 하기 화학식 2 의 메틸머캅토 화합물을 하기 화학식 3 의 히드라진 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:[화학식 1][화학식 2][화학식 3]상기식에서,Ar 은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹을 나타내며,R1및 R2는 각각 독립적으로 저급알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고,R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬을 나타낸다.
- 제 5 항에 있어서, 반응을 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 용매가 알콜 용매임을 특징으로 하는 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제 1 항에 따르는 화학식 1 의 화합물을 함유하는 트롬빈 억제제 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 경구투여형 제제로 제형화된 조성물.
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Patent event date: 20021023 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20020726 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |