KR102759512B1 - 크로마토그래피 데이터 분석을 위한 방법 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 실시형태는 크로마토그래피 컬럼, 시스템, 및 프로세스의 무결성(integrity)을 평가하기 위한 방법 및 시스템을 지시한다. 상기 방법 및 시스템은 분석을 위한 블록 및 신호 조합을 추출하는 단계, 전환 분석을 수행하는 단계, 하나 이상의 통계적 프로세스 제어를 수행하는 단계, 및/또는 상기 통계적 프로세스 제어를 기초로 하여 인-프로세스 제어를 시행하는 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
Description
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2016년 10월 25일에 출원된 미국 출원 번호 62/412,563에 대한 우선권을 주장하고, 이의 전체 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
기술 분야
본 발명의 측면은 일반적으로 크로마토그래피 시스템 및 방법, 및, 특히, 크로마토그래피 데이터 분석을 위한, 예를 들면, 인-프로세스 모니터링 및 크로마토그래피 시스템의 제어를 위한 방법 및 시스템의 실시형태에 관한 것이다.
배경
충전 층 크로마토그래피 프로세스는 생물제제 약물 제품의 생산에서 중요한 역할을 한다. 다수의 활성 생물제제, 예를 들면, 단백질은, 약물 제품에서 사용하기 위해 충전 층 크로마토그래피를 사용하여 정제된다. 따라서, 크로마토그래피 컬럼 조작은 제조 임계 프로세스 파라미터 (CPP) 및 임계 품질 속성 (CQA)에 유의한 효과를 미칠 수 있다. 또한, 예를 들면, 소 분자와 비교하여, 생물제제의 복잡성 및 크기는, 생물제제 품질 및 순도를 분석하기가 상대적으로 더 어려울 수 있다. 따라서, 인-프로세스 제어를 통한 크로마토그래피 프로세스 및 장치의 품질, 일관성, 및 무결성(integrity)의 모니터링은 제품 품질이 임의의 적용가능한 표준 (예를 들면, 정부 규제)을 충족시키는 것을 보장하는데에 중요하다.
일반적으로, 컬럼 무결성은 컬럼의 고정 상 (예를 들면, 수지)을 통하는 이동상의 균일한 플러그 유동에 의해 결정될 수 있다. 컬럼 무결성 손실의 예는, 예를 들면, 채널링, 헤드스페이스, 오염된 유동 영역 등의 증거를 포함할 수 있다. 채널링은, 다른 것들 중에서도, 이동상이 고정 상을 접촉하지 않고 컬럼 입구로부터 컬럼의 출구를 향하여 약간의 거리를 이동할 수 있는 경우 야기될 수 있다. 헤드스페이스는, 다른 것들 중에서도, 측면 구역이 컬럼 내에 만들어져서 이동상의 비-플러그 유동을 허용하는 경우 언급될 수 있다. 오염된 유동 영역은 입구 또는 출구 프릿 표면 상, 또는 수지 기공 상 오염물 또는 다른 잔류물을 포함할 수 있다.
수개 기술이 크로마토그래피 컬럼 성능 및 무결성을 모니터링하기 위해 존재한다. 일부 기술, 예를 들면, 이론단의 상당 높이 (height equivalent of a theoretical plate; HETP)를 측정하기 위한 펄스 주입 방법은, 특별한 준비가 필요한 완충제 용액을 요구한다. 펄스 주입 기술은 일반적으로 크로마토그래피 장치 및 표준 프로세스 외부 컬럼의 조작을 요구하고, 이는 증가된 프로세스 시간 및 노동을 야기한다. 다른 기술은 일상적인 생성의 파트로서 임계 파라미터 (예를 들면, 로드(load) 동안 스텝 수율, 프리-풀(pre-pool) 용적, 및 최대 광학 밀도) 모니터링함을 포함한다. 그러나, 이들 파라미터에 대한 설정 경보 한계는 어렵고 부정확하고, 거짓 경보 또는 너무 넓은 한계를 야기할 수 있다.
정확성 및 정밀성을 갖는, 그리고 프로세스에 대한 최소 붕괴를 갖는 컬럼 성능 및 무결성을 측정하고 관리하기 위한 방법, 시스템, 및 프로세스가 필요하다. 또한, 크로마토그래피를 겪는 임의의 제공된 제품에 대한 크로마토그래피 컬럼, 크로마토그래피 컬럼 주기, 및/또는 생산 로트 간의 고유한 차이 때문에, 특정 컬럼 또는 컬럼, 특정 주기 또는 주기들, 및/또는 제품의 특정 로트 또는 로트들에 대한 컬럼 성능 및 무결성의 분석을 맞춤화하는 방법, 시스템, 및 프로세스가 필요하다. 최종적으로, 컬럼 무결성 및 성능에 관한 문제는 최소의 낭비 및 비용으로 조기에 식별되고 교정될 수 있도록, 이러한 분석을 사용하는 정확한 인-프로세스 제어 및 이러한 제어로부터의 편차에 응답하기 위한 방법 및 시스템이 필요하다.
요지
본 발명의 실시형태는 프로세스 제어 방법을 지시할 수 있고, 상기 방법은: 복수의 신호를 포함하는 미가공(raw) 크로마토그래피 데이터를 수신하고, 여기서, 상기 복수의 신호의 각각의 신호는 복수의 블록 중 하나와 연관되는, 단계; 상기 미가공 크로마토그래피 데이터로부터의 첫번째 블록 및 첫번째 신호의 조합을 선택하여 데이터의 서브세트를 획득하는 단계; 노이즈 감소 기술을 상기 데이터의 서브세트에 적용하여 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 생성하는 단계; 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터에 대한 전환 분석을 수행하여 전환 데이터를 생성하는 단계; 및 상기 전환 데이터에 기초하는 작동을 수행하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 크로마토그래피 컬럼 실행을 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 여기서, 상기 미가공 크로마토그래피 데이터는 상기 크로마토그래피 컬럼 실행으로부터 수신될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 미가공 크로마토그래피 데이터는 크로마토그래피 프로세스 스키드(skid)로부터 수신될 수 있다. 또한 추가의 실시형태에서, 복수의 블록의 각각의 블록은 크로마토그래피 프로세스내 단계에 상응할 수 있다. 추가 실시형태에서, 선택된 조합은 첫번째 블록, 첫번째 신호, 및 복수의 신호의 두번째 신호를 포함할 수 있다.
또한 추가의 실시형태에서, 상기 방법은 또한 복수의 선택 기준을 정의하는 프로파일에 따라 첫번째 블록 및 첫번째 신호의 조합을 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 복수의 선택 기준은 다음을 포함할 수 있다: 블록이 정규 크로마토그래피 주기 간격에서 일어나는지 여부; 복수의 신호 중 어느 하나가 검출기를 포화시키는 정도; 복수의 신호가 뚜렷한 수준으로 고정 상에 접근하는 정도; 복수의 신호의 변동 크기; 및/또는 전환기 동안 복수의 신호에 의해 나타나는 다수의 변곡점.
일부 실시형태에서, 첫번째 블록 및 첫번째 신호의 조합을 선택하는 단계가 주요 블록 및 신호 조합을 선택함을 포함할 수 있고, 상기 방법은 이차적인 블록 및 신호 조합을 선택함을 추가로 포함할 수 있다. 추가 실시형태에서, 노이즈 감소 기술은: 상기 데이터의 서브세트의 일부를 선택하여 미리 결정된 설정점을 사용하여 분석하는 단계; 상기 일부를 정규화하여 크기 바이어스(magnitude bias)를 방지하는 단계; 상기 일부 상에 적어도 하나의 스무딩(smoothing) 필터를 사용하여 스무딩 데이터를 생성하는 단계; 및 상기 일부를 동적 신호 오차에 대해 분석하는 단계를 포함할 수 있다. 또한 추가 실시형태에서, 상기 방법은: 크로마토그램 전환의 특징과 일치하는 스무딩 데이터를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 여기서, 상기 특징은 다음 중 하나를 포함한다: 파생 기간; 최대 강도; 개시로부터의 기간; 또는 예상 배경 센서 노이즈. 또한 추가의 실시형태에서, 전환 분석은 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 사용하여 곡선을 생성하는 단계; 및 상기 곡선을 분석하여 성능 파라미터를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 전환 데이터를 기초로 하여 개별 차트(Individual chart), 이동 범위 차트(Moving Range chart), 또는 범위 차트(Range chart)를 생성하는 단계; 및 통계적 프로세스 제어를 상기 개별 차트, 이동 범위 차트, 또는 범위 차트에 적용시켜 성능 데이터를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 여기서, 상기 전환 데이터에 기초하는 상기 작동의 수행이 상기 성능 데이터에 기초하는 상기 작동의 수행을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 통계적 프로세스 제어를 적용하는 단계가 다변량 데이터 분석 또는 주성분 분석 중 하나를 수행함을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 성능 데이터에 기초하는 작동의 수행은 사건의 통지를 생성함; 사건의 평가를 생성함; 또는 편차(deviation) 통지서를 생성함을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태는 프로세스 제어 방법을 수행하면서 크로마토그래피 컬럼을 실행함을 포함하는 크로마토그래피 방법을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 측면은 프로세스 제어 방법에 관한 것일 수 있고, 상기 방법은: 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것(a selection of raw chromatography data)을 수신하는 단계, 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것에 노이즈 감소 기술을 적용하여 스무딩 데이터를 생성하는 단계, 크로마토그램 전환의 특징과 일치하는 스무딩 데이터를 선택하여 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 생성하는 단계, 및 프로세싱된 크로마토그래피 데이터에 기초하는 작동을 수행하는 단계를 포함한다. 노이즈 감소 기술은 스무딩 데이터 중 일부를 선택하여 미리 결정된 설정점을 사용하여 분석하는 단계, 데이터 중 일부를 정규화하여 크기 바이어스를 방지하는 단계, 상기 데이터 중 일부 상에 적어도 하나의 스무딩 필터를 사용하여 스무딩 데이터를 생성하는 단계, 및 데이터 중 일부를 동적 신호 오차에 대해 분석하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것을 수신하는 단계는, 복수의 신호 및 복수의 블록을 포함하는 미가공 크로마토그래피 데이터를 수신하고, 여기서, 상기 복수의 신호의 각각의 신호는 블록에 연관될 수 있는 단계, 및 상기 미가공 크로마토그래피 데이터로부터 첫번째 블록 및 첫번째 신호의 조합을 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 사용하여 개별 차트, 이동 범위 차트, 또는 범위 차트 중 하나를 생성하는 단계; 및 다변량 데이터 분석을 수행하여 또는 주성분 분석을 수행하여 상기 개별 차트, 이동 범위 차트, 또는 범위 차트에 통계적 프로세스 제어를 적용하여 성능 데이터를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터에 기초하는 작동을 수행하는 단계는 상기 성능 데이터에 기초하는 작동을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 작동은 사건의 통지를 생성함, 사건의 평가를 생성함, 또는 편차 통지서를 생성함을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 측면은 프로세스 제어 방법을 포함할 수 있고, 상기 방법은 첫번째 블록 및 첫번째 신호의 조합을 포함하는 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 수신하는 단계, 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터에 대한 전환 분석을 수행하는 단계, 상기 전환 분석을 기초로 하여 개별-이동 범위-범위 (Individual-Moving Range-Range; I-MR-R) 차트 중 하나를 생성하는 단계, 상기 I-MR-R 차트에 다변량 통계적 분석을 적용하여 성능 데이터를 생성하는 단계를 포함한다. 작동은 사건의 통지를 생성함, 사건의 평가를 생성함, 또는 편차 통지서를 생성함을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터는 노이즈 감소 기술이 적용된 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것은 크로마토그래피 프로세스 스키드로부터 수신될 수 있다.
본 명세서의 부분에 포함되고 이를 구성하는 동반되는 도면은, 개시된 실시형태를 예시하고, 명세서와 함께, 개시된 실시형태의 원리를 설명하기 위해 제공된다. 도면에서:
도 1은, 개략도로서, 본 발명의 다양한 실시형태에서 시행될 수 있는 예시적인 크로마토그래피 시스템을 도시한다.
도 2는 예시적인 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 크로마토그래피 스텝-업(step-up) 전환의 예시적인 정규화 플롯을 도시한다.
도 4는 본 발명의 일부 측면에 따른 3 로트에 대한 평형 전도도 블록의 크로마토그래피 스텝-업 전환의 플롯을 도시한다.
도 5는 본 발명의 일부 측면에 따른 크로마토그래피 데이터를 분석하고 프로세스 제어를 수행하는 예시적인 프로세스를 도시한다.
도 6은 본 발명의 일부 측면에 따른 크로마토그래피 데이터를 분석하고 프로세스 제어를 수행하는 추가의 예시적인 프로세스를 도시한다.
도 7은 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 데이터 화일을 도시한다.
도 8은 본 발명의 일부 측면에 따른 다변량 모델의 예시적인 로딩 플롯(loading plot)을 도시한다.
도 9는 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 데이터 스무딩 프로세스를 도시한다.
도 10은 본 발명의 일부 측면에 따른 27 로트로부터의 주성분에서 각 변수의 로딩 플롯을 도시한다.
도 11은 본 발명의 일부 측면에 따른 27 로트로부터의 예시적인 스코어 플롯을 도시한다.
도 12는 본 발명의 일부 측면에 따른 다변량 모델의 예시적인 로딩 플롯을 도시한다.
도 13은 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 스코어 플롯을 도시한다.
도 14는 본 발명의 일부 측면에 따른 제공된 크로마토그래피 단위 조작에서 비대칭도(skewness)에 대한 개별 차트를 도시한다.
도 15는 본 발명의 일부 측면에 따른 제공된 크로마토그래피 단위 조작에서 비대칭도에 대한 이동 범위 차트를 도시한다.
도 16은 본 발명의 일부 측면에 따른 제공된 크로마토그래피 단위 조작에서 비대칭도에 대한 범위 차트를 도시한다.
도 17은 본 발명의 일부 측면에 따른 비-가우시안(non-Gaussian) HETP (NG-HETP)에 대한 개별 차트를 도시한다.
도 18은 본 발명의 일부 측면에 따른 NG-HETP에 대한 이동 범위 차트를 도시한다.
도 19는 본 발명의 일부 측면에 따른 NG-HETP에 대한 범위 차트를 도시한다.
도 20은 본 발명의 일부 측면에 따른 NG-HETP에 대한 또다른 개별 차트를 도시한다.
도 21은 본 발명의 일부 측면에 따른 NG-HETP에 대한 또한 또다른 개별 차트를 도시한다.
도 22는 본 발명의 측면에서 시행될 수 있는 예시적인 시스템을 도시한다.
도 23은 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 사용자 인터페이스(user interface)를 도시한다.
도 24는 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 보고를 도시한다.
도 1은, 개략도로서, 본 발명의 다양한 실시형태에서 시행될 수 있는 예시적인 크로마토그래피 시스템을 도시한다.
도 2는 예시적인 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 크로마토그래피 스텝-업(step-up) 전환의 예시적인 정규화 플롯을 도시한다.
도 4는 본 발명의 일부 측면에 따른 3 로트에 대한 평형 전도도 블록의 크로마토그래피 스텝-업 전환의 플롯을 도시한다.
도 5는 본 발명의 일부 측면에 따른 크로마토그래피 데이터를 분석하고 프로세스 제어를 수행하는 예시적인 프로세스를 도시한다.
도 6은 본 발명의 일부 측면에 따른 크로마토그래피 데이터를 분석하고 프로세스 제어를 수행하는 추가의 예시적인 프로세스를 도시한다.
도 7은 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 데이터 화일을 도시한다.
도 8은 본 발명의 일부 측면에 따른 다변량 모델의 예시적인 로딩 플롯(loading plot)을 도시한다.
도 9는 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 데이터 스무딩 프로세스를 도시한다.
도 10은 본 발명의 일부 측면에 따른 27 로트로부터의 주성분에서 각 변수의 로딩 플롯을 도시한다.
도 11은 본 발명의 일부 측면에 따른 27 로트로부터의 예시적인 스코어 플롯을 도시한다.
도 12는 본 발명의 일부 측면에 따른 다변량 모델의 예시적인 로딩 플롯을 도시한다.
도 13은 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 스코어 플롯을 도시한다.
도 14는 본 발명의 일부 측면에 따른 제공된 크로마토그래피 단위 조작에서 비대칭도(skewness)에 대한 개별 차트를 도시한다.
도 15는 본 발명의 일부 측면에 따른 제공된 크로마토그래피 단위 조작에서 비대칭도에 대한 이동 범위 차트를 도시한다.
도 16은 본 발명의 일부 측면에 따른 제공된 크로마토그래피 단위 조작에서 비대칭도에 대한 범위 차트를 도시한다.
도 17은 본 발명의 일부 측면에 따른 비-가우시안(non-Gaussian) HETP (NG-HETP)에 대한 개별 차트를 도시한다.
도 18은 본 발명의 일부 측면에 따른 NG-HETP에 대한 이동 범위 차트를 도시한다.
도 19는 본 발명의 일부 측면에 따른 NG-HETP에 대한 범위 차트를 도시한다.
도 20은 본 발명의 일부 측면에 따른 NG-HETP에 대한 또다른 개별 차트를 도시한다.
도 21은 본 발명의 일부 측면에 따른 NG-HETP에 대한 또한 또다른 개별 차트를 도시한다.
도 22는 본 발명의 측면에서 시행될 수 있는 예시적인 시스템을 도시한다.
도 23은 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 사용자 인터페이스(user interface)를 도시한다.
도 24는 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 보고를 도시한다.
상세한 설명
본 발명은 약물 제품 제조 및 실험실 프로세스의 개선, 뿐만 아니라 약물 제품 제조 및 실험실 프로세스에 관한 컴퓨터 기능성의 개선에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 측면은 크로마토그래피 방법 및 시스템, 및 크로마토그래피 데이터 분석을 위한, 예를 들면, 크로마토그래피 프로세스 및 시스템의 모니터링 및 제어를 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명의 속하는 기술 분야의 일반적인 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이고, 제한되는 것을 의도하지 않는다. 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가는 개시된 물질, 방법, 및 실시예의 일상적인 변형이 과도한 실험 없이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 시퀀스, 데이터베이스 항목, 및 다른 참조문헌은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 명세서가 지배할 것이다.
본원에 사용된 용어 "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", 또는 임의의 다른 이의 변형은, 비-배타적인 포함(non-exclusive inclusion)을 포함할 것을 의도하고, 이에 따라, 요소의 목록을 포함하는 프로세스, 방법, 물품, 또는 기구는 단지 이들 요소만을 포함하지 않지만, 명시적으로 열거되지 않거나 이러한 프로세스, 방법, 물품, 또는 기구에 고유한 다른 요소를 포함할 수 있다. 용어 "예시적인"은 "이상적" 보다는 오히려 "예"의 의미로 사용된다. 이러한 용어 및 용어 "예를 들면" 및 "이와 같은", 및 이의 문법적 등가에 대하여, 구절 "제한되지 않고"는 달리 명시적으로 기재하지 않는 한, 이에 따르는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "약" 및 기표(signifier) "~"는 실험 오차로 인한 변화를 설명하기 위한 의미이다. 여기에 보고된 모든 측정치는, 용어가 명시적으로 사용되는지 여부에 상관없이 달리 명시적으로 기재되지 않는 한, 용어 "약"에 의해 수정되는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 단수 형태 ("a", "an", 및 "the")는, 문맥에서 달리 분명하게 지시하지 않는 한, 복수형을 포함한다. 또한, 청구항에서 값, 한계, 및/또는 다른 범위는 상기 값, 한계, 및/또는 범위 +/- 10%를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 항원-결합 분자 뿐만 아니라 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어 항체의 "항원-결합 일부", 항체의 "항원-결합 단편" 등은, 특히 항원에 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 천연 발생, 효소적으로 입수가능한, 합성, 또는 유전적으로-조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들면, 완전 항체 분자로부터 임의의 적합한 표준 기술, 예를 들면, 단백 분해 소화 또는 DNA 암호화 항체 가변 및 임의로 불변 도메인의 조작 및 발현을 포함하는 유전자 재조합 조작 기술을 사용하여 유도될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들면, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들면, 파지-항체 라이브러리를 포함함)으로부터 용이하게 이용가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 서열분석되거나 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 조작되어, 예를 들면, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 배열하거나 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 만들고, 아미노산을 변형, 추가 또는 결실시킴 등을 할 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체 (예를 들면, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 예를 들면, CDR3 펩타이드), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위. 다른 조작된 분자, 예를 들면, 도메인 특정한 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-그래프트 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들면, 일가 나노바디, 이가 나노바디 등), 소형 모듈형 면역제제 (SMIPs), 및 샤크(shark) 가변 IgNAR 도메인이, 또한 본원에 사용된 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "생물제제"는 살아있는 시스템, 예를 들면, 세포에서 만들어진 거대 분자 (예를 들면, 30kDa 보다 큰 크기를 가짐)를 언급할 수 있다. 생물제제는 단백질 (예를 들면, 항체), 핵산, 거대 당(large sugars) 등을 포함할 수 있다. 잘 정의된 화학적 구조를 가질 수 있는 소분자와 달리, 생물제제는 실험실 방법에 의해 용이하게 정량화될 수 없는 고도로 복잡한 구조를 가질 수 있다. 따라서, 특히 의학적 용도가 의도되는 경우 생물제제 품질을 보장하는 생물제제의 제조에서 순도, 일관성, 및 품질을 성취하는 것이 바람직할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "크로마토그래피"는 임의의 분취용(preparatory) 또는 분석적 크로마토그래피 방법을 언급할 수 있다. 본 발명의 대부분은 생물제제의 정제를 위한 분취용 패킹-층 크로마토그래피의 상황에서 제공되지만, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 다양한 크로마토그래피 프로세스에 적용될 수 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 용어 "약물 제품"은 환자에게 패키징, 운송, 전달, 및/또는 투여되기 위한 주요 패키징 컴포넌트 내로 배분된 제형화된 약물 물질의 용적을 언급할 수 있다. 약물 제품은, 예를 들면, 생물제제를 포함하는 활성 성분을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "원료 물질(들)"은 크로마토그래피 프로세스를 통해 분리 또는 정제를 위해 적합한 하나 이상의 생물제제를 포함하는 혼합물을 언급할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "미가공 크로마토그래피 데이터"는 초기에 수집된 이의 본래(native) 데이터 상태의 크로마토그래피 데이터를 언급할 수 있다. 예를 들면, 미가공 크로마토그래피 데이터는 .RES 파일 타입, 다른 유형의 미가공 파일 타입, 또는 측정 장치로부터 직접적으로 취득한 값을 포함하는 데이터베이스일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "추출된 크로마토그래피 데이터"는 어떠한 번역 없이 미가공 데이터로부터 이동된 크로마토그래피 데이터를 언급할 수 있다. 이는 Excel 또는 .CSV 파일 포맷, 크로마토그래피 시스템 또는 컴퓨터 시스템 내에 위치된 데이터베이스일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "노이즈 감소된 데이터"는 크로마토그래피 데이터, 예를 들면, 정규화되고, 스무딩되고, 유도되고, 및/또는 피크 선택된 전환 데이터를 언급할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 예를 들면, 다중 크로마토그래피 실행 동안, 다중 로트 동안, 및 실행 동안 및 실행 사이에 둘 다 경시적으로 크로마토그래피 컬럼 및 프로세스 품질을 모니터링하고 유지할 필요성이 있다. 본원에 개시된 시스템 및 방법은 크로마토그래피 전환 데이터를 분석 (또한 "전환 분석"으로서 공지됨)할 수 있게 하고, 모니터링 크로마토그래피 성능에 이러한 분석을 사용함, 크로마토그래피 성능의 변화를 식별함, 및 이러한 분석 및 프로세스를 기초로 하는 크로마토그래피 시스템에 대한 작동을 수행함을 가능하게 할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 시스템 및 방법은, 일부 측면에서, 하나 이상의 인-프로세스 제조 또는 정제 제어의 파트일 수 있고/있거나, 표준 크로마토그래피 프로세스에서 수집된 데이터를 사용하여 인-프로세스 제어를 가능하게 할 수 있고, 이에 따라, 개별적인 프로세스 제어를 시행하기 위해 요구되는 비용 및 수고의 증가를 최소화한다.
수반된 도면에 나타내고 하기 기재된 예시적인 본 발명의 실시형태를 참조하여 상세하게 수행될 것이다. 가능한 경우, 동일한 참조 번호가 유사하거나 비슷한 부분을 언급하기 위해 도면에 걸쳐서 사용될 것이다.
도 1은, 개략도로서, 본 발명의 다양한 실시형태가 시행될 수 있는 예시적인 크로마토그래피 시스템 (100)을 도시한다. 시스템 (100)은 이동상 액체 공급 시스템 (102), 물질 주입 시스템 (104), 컬럼 (106), 프로세스 제어기 (108), 컴퓨팅 디바이스 (110), 및 검출기 (112)를 포함한다.
시스템 (100)은 크로마토그래피 시스템의 전부 또는 파트일 수 있고, 크로마토그래피 컬럼 (106)을 포함한다. 일부 경우에, 시스템 (100)은 크로마토그래피 스키드일 수 있다. 시스템 (100)은 크로마토그래피 컬럼을 실행하기 위해 필요한 임의의 하드웨어 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 시스템 (100)은 다양한 유형의 크로마토그래피 중 어느 하나, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC), 역상 크로마토그래피, 혼합-방식 크로마토그래피, 또는 친화도 크로마토그래피를 수행하기 위해 구성될 수 있다. 시스템 (100)은, 예를 들면, 미가공 혼합물에서 생물제제를 분리하고, 단일 유형의 생물제제를 단리 및/또는 정제하고, 및/또는 혼합물로부터 오염물을 제거하기 위해 사용될 수 있다. 일부 경우에, 시스템 (100)은 약물 제품 제조 시스템의 파트, 예를 들면, 생물제제, 예를 들면, 항체를 포함하는 약물 제품을 제조하기 위해 시스템일 수 있다.
이동상 액체 공급 시스템 (102)은 이동상을 컬럼 (106)의 입구에 공급하기 위한 임의의 적합한 시스템일 수 있다. 이동상 액체 공급 시스템 (102)은 물질 주입 시스템 (104)에 의해 컬럼 (106)을 통해 주입되는 미가공 물질을 구동하는데 사용되는 이동상 액체(들)을 보유하는 하나 이상의 저장소를 포함할 수 있다. 이동상 액체 시스템 (102)은 이동상 액체(들)에 압력을 전하기 위해 구성되는 하나 이상의 펌프를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이동상 액체 공급 시스템 (102)의 펌프는 컬럼 (106)의 입구에 배합된 용액을 공급하기 전에 목적하는 비로 2개 이상의 용매 (예를 들면, 2개 이상의 저장소로부터의)를 혼합하기 위해 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이동상 액체 공급 시스템 (102)은 첫번째 이동상을 컬럼 (106)의 입구로 공급하고, 이어서, 목적하는 용적의 첫번째 이동상을 공급한 후에 두번째 이동상을 컬럼 (106)의 입구로 공급하기 위해 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이동상 액체 공급 시스템은 프로세스 제어기 (108)에 의해, 또는 사람 상호 작용에 의해 제어될 수 있다.
물질 주입 시스템 (104)은 컬럼 (106)에서 분리 및/또는 정제를 필요로 하는 미가공 물질을 공급하기 위한 임의의 적합한 시스템일 수 있다. 일부 실시형태에서, 예를 들면, 물질 주입 시스템 (104)은 미가공 물질을 보유하기 위한 하나 이상의 저장소를 포함할 수 있다. 이러한 미가공 물질은 하나 이상의 생물제제, 오염물, 용매, 또는 다른 물질을 포함할 수 있다.
컬럼 (106)은 물질 주입 시스템 (104)으로부터 주입된 미가공 물질을 분리 및 정제하기 위해 적합한 임의의 컬럼일 수 있다. 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가는 컬럼 (106)이 임의의 다양한 크기 (예를 들면, 약 30 cm 내지 약 1500 cm 범위의 직경)를 가질 수 있고, 다양한 임의의 고정 상에 패킹될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 컬럼 (106)의 크기, 형태, 및 팩(pack)은 컬럼 (106)에서 분리를 필요로 하는 미가공 물질을 고려하여 선택될 수 있다.
프로세스 제어기 (108) 및/또는 컴퓨팅 디바이스 (110)는 크로마토그래피 실행 동안 시스템 (100)의 측면을 제어하기 위해 적합할 수 있다. 프로세스 제어기 (108)는 이동상 액체 공급 시스템 (102), 물질 주입 시스템 (104), 컬럼 (106), 컴퓨팅 디바이스 (110), 및 검출기 (112)를 포함하는 시스템 (100) 중 하나 이상의 파트에 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 프로세스 제어기 (108)는 목적하는 절차에 따라서 시스템 (100)의 파트를 제어하기 위해 프로그래밍된 컴퓨터일 수 있다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 프로세스 제어기를 프로그래밍하여, 이동상 액체 공급 시스템 (102)의 펌프를 켜짐 및 꺼짐(on and off)으로 개폐하고, 검출기 (112)를 켜짐 및 꺼짐이 되게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 프로세스 제어기 (108)는 디스플레이 및/또는 다른 사용자 인터페이스 요소 (예를 들면, 버튼, 마우스, 키보드, 터치 스크린 등)를 가질 수 있고, 이의 명령을 통해, 예를 들면, 사람 운영자에 의해 입력될 수 있다. 다른 실시형태에서, 프로세스 제어기 (108)는, 예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110)를 사용하여 프로그래밍될 수 있다.
컴퓨팅 디바이스 (110)은 임의의 컴퓨터, 예를 들면, 데스크톱 컴퓨터, 서버 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 태블릿, 또는 개인 휴대용 디바이스 (예를 들면, 스마트 폰)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 컴퓨팅 디바이스 (110)는 디스플레이 및/또는 다른 사용자 인터페이스 요소 (예를 들면, 버튼, 마우스, 키보드, 터치 스크린 등)를 가질 수 있고, 이의 명령을 통해, 예를 들면, 운영자에 의해 입력될 수 있다. 컴퓨팅 디바이스 (110)는 또한 프로세스 제어기 (108) 및/또는 시스템 (100)의 다른 파트, 예를 들면, 검출기 (112)로부터 데이터를 수집할 수 있다. 컴퓨팅 디바이스 (110)는, 예를 들면, 스크린, 하드 디스크, 또는 인터넷 연결을 통해 원격 위치에 이러한 데이터를 디스플레이하거나 출력하기 위해 구성된 하나 이상의 프로그램을 포함할 수 있다. 컴퓨팅 디바이스 (110) 자체는 유선 연결을 통해 시스템 (100)의 다른 측면에 연결될 수 있거나, 시스템 (100)의 다른 측면 (예를 들면, 프로세스 제어기 (108))에 무선으로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 컴퓨팅 디바이스 (110)는 시스템 (100)에 대해 원격으로 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 컴퓨팅 디바이스 (110)는 하나 이상의 사용자 인터페이스 또는 보고를 디스플레이하기 위해 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 프로세스 제어기 (108) 및 컴퓨팅 디바이스 (110)는 단일 디바이스일 수 있다.
검출기 (112)는 컬럼 (106)의 출구에서 하나 이상의 특성을 검출하는데 적합한 임의의 유형의 검출기일 수 있다. 단일 검출기 (112)가 도 1에서 도시되지만, 시스템 (100)은 컬럼 (106)의 출구에서 다양한 특성을 검출하기 위해 구성된 하나 초과의 이러한 검출기를 포함할 수 있다. 이러한 특성은, 예를 들면, 컬럼 출구 전도도, pH, 광학 밀도, 및 다른 특성을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 검출기 (112)는, 예를 들면, 전기 전도도 검출기, 자외선 (UV) 검출기, 형광 검출기, 굴절 검출기, pH 검출기, 압력계, 또는 임의의 다른 유형의 검출기일 수 있다.
크로마토그래피 주기, 예를 들면, 시스템 (100)을 사용하는 실행은, 전형적으로 일련의 스텝을 포함할 수 있다. 이러한 스텝은, 예를 들면, 제자리-청소 스텝, 평형 스텝, 로딩 스텝, 세척 스텝, 용리 스텝, 스트립(strip) 스텝, 및 재생 스텝을 포함할 수 있다. 크로마토그래피 주기는 크로마토그래피 컬럼의 출구에서 검출기 (예를 들면, 컬럼 (106)의 출구에서 검출기 (112))로부터 수집된 데이터를 사용하여 추적 및/또는 기록될 수 있다. UV 검출, 예를 들면, 및 UV 크로마토그램은, 예를 들면, 세척, 용리, 수집, 및 스트립 스텝을 통해 크로마토그래피 프로세스를 추적하기 위해 사용될 수 있다. 도 2는 단일 단백질의 수집을 위한 전형적인 프로파일을 갖는 예시적인 UV 크로마토그램을 도시한다. 액체의 용적이 컬럼을 통해 통과함에 따라 (x-축으로 도시됨), UV 검출기는 용리 스텝의 출발 근처에서 단일 피크를 갖는 흡광도의 상당히 일정한 상승을 검출한다. 대부분의 분석물이 UV 검출기를 통과함에 따라 흡광도가 스파이크되는 동안, 수집은 작은 용리 피크 후 시작될 수 있다.
크로마토그래피(chromatography) (또는 크로마토그래피(chromatographic)) 전환은, 하나의 이동상이 다른 것으로 대체됨에 따른, 컬럼의 입구에서 스텝의 변화 (예를 들면, 세척 스텝의 용리 스텝으로의 변화, 또는 용리 스텝에서 스트립 스텝으로의 변화)에 대한 컬럼 (예를 들면, 컬럼 (106))의 출구에서 응답이다. (예를 들면, 하나 이상의 검출기 (112)에 의해) 파라미터가 컬럼의 출구에서 검출되는 것에 좌우되어, 전환은 하나 이상의 파라미터의 증가 (스텝-업 전환) 또는 감소 (스텝-다운 전환), 이어서, 전환이 일어난 후 파라미터의 안정기(plateau)로서 검출될 수 있다. 예를 들면, 도 3은 3개 상으로 분할된 크로마토그래피 스텝-업 전환의 예시적인 정규화된 플롯을 도시한다. 전환 이전에, 검출기는 파라미터의 기준선 값을 검출한다. 전환 동안, 파라미터는 "스텝 업" 또는 증가하거나, 이어서, 전환 후 안정기를 유지한다. 일부 경우, 스텝-업 전환 후 안정기는 검출기 포화 때문이다. 전환 동안 유도된 데이터는 컬럼 성능의 미묘한 변화에 대해 정량적이고 민감성이다.
전환 동안 변화할 수 있는 측정가능한 파라미터의 예는 전도도, pH, 염 농도, 흡광, 적합한 파장 빛으로 여기 후 형광, 굴절율, 전기화학적 응답, 및 질량 분광 분석에 의해 생성된 데이터를 포함한다. 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가는 그러나, 전환을 통해 변화할 수 있는 임의의 다른 측정가능한 파라미터가 본 발명에 따른 전환 분석에서 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
크로마토그래피 컬럼 및/또는 프로세스의 품질 및/또는 무결성을 결정하는 전환 분석을 수행하기 위해, 크로마토그래피 데이터는 크로마토그래피 프로세스에서 복수의 블록, 스텝에 대응하는 각각의 블록 (예를 들면, 제자리-청소 블록, 평형 블록, 로딩 블록, 세척 블록, 용리 블록, 스트립 블록, 재생 블록, 저장 블록 등)으로 분할될 수 있다. 각각의 블록은 블록 동안 하나 이상의 검출기에 의해 제공된 복수의 신호를 포함한다. 전환 분석을 수행하기 위해, 블록 및 신호의 임의의 수 또는 조합이, 예를 들면, 1 내지 8 블록 (예를 들면, 1 블록, 2 블록, 3 블록, 4 블록, 또는 5 블록), 및 약 1 내지 8 신호 (예를 들면, 1 신호, 2 신호, 3 신호, 4 신호, 5 신호, 6 신호, 또는 7 신호.)가 사용될 수 있다. 더 많은 블록 및/또는 신호가 또한 사용될 수 있다.
도 4는 3개 크로마토그래피 실행을 위한 평형 블록에서 스텝-업 전환 동안 용적의 함수로서 검출된 전도도의 예시적인 플롯을 도시한다. 각 실행은 동일한 단백질의 단리를 포함하는 동일한 컬럼에서 동일한 미가공 물질 상 동일한 크로마토그래피 프로세스를 포함하였지만, 상이한 로트의 미가공 물질을 사용하였다. 첫번째 스파이크 (모든 3개 실행에서)는 시스템의 프라임(prime)을 나타낸다. 스파이크가 발생한 후, 볼 수 있는 바와 같이, 3개 실행은 전환기의 변화를 나타낸다. 최단 점선은 이상적 전환기에 가장 근접함을 도시하는데, 이는 전환은 가장 "수직(vertical)"이기 때문이다 (즉, 최단 양의 용적을 통해 발생함). 더 긴 점선은 컬럼 실패의 일부 특성의 지시이고, 즉 전환기로 조기 시작, 및 테이퍼형 종말(tapered ending)이다. 전반적으로, 이러한 전환은 대량의 용적을 통해 발생한다. 실선은 컬럼 실패의 더 강력한 특성을 나타내는데, 이는 전환기가 매우 조기에 시작하고, 포화에 이르는데 과도한 시간이 걸리기 때문이다. 이들 차이가 시각적으로 명백하지만, 이들은 용이하게 정량화할 수 없거나, 서로 유사함이 없는 정황으로 제공될 수 있다. 본 발명은 이들 데이터를 사용하여 분석을 수행하기 위한 및 이러한 분석을 사용하여 프로세스 제어를 확실하게 수행하기 위한 시스템 및 방법을 제공한다.
도 5 및 6은 크로마토그래피 데이터를 분석하고 이러한 분석을 사용하여 본 발명의 일부 측면에 따른 프로세스 제어를 수행하는 예시적인 프로세스를 도시한다. 도 5는 보다 일반적 세부 수준에서 예시적인 프로세스를 도시하는 반면, 도 6은 예시적인 프로세스의 보다 상세한 내용을 도시한다. 이들은 하기에 개별적으로 기술하지만, 도 6의 프로세스의 상세한 사항 및 특성은 도 5의 프로세스에 적용가능할 수 있거나, 그 반대이다.
도 5는 본 발명의 일부 측면에 따른 크로마토그래피 데이터를 분석하고 프로세스 제어를 수행하는 예시적인 일반적 프로세스 (500)를 도시한다. 스텝 (510)에 따라서, 미가공 크로마토그래피 데이터는 프로세싱될 수 있다. 스텝 (520)에 따라서, 데이터는 상기 미가공 크로마토그래피 데이터로부터 획득될 수 있다. 스텝 (530)에 따라서, 획득된 데이터는 프로세싱될 수 있다. 스텝 (540)에 따라서, 프로세싱된 데이터는 분석될 수 있다(예를 들면, 전환 분석). 스텝 (550)에 따라서, 하나 이상의 통계적 프로세스 제어는 수행될 수 있다. 스텝 (560)에 따라서, 데이터는 보고될 수 있다.
스텝 (510)에 따라서, 미가공 크로마토그래피 데이터는 프로세싱될 수 있다. 미가공 크로마토그래피 데이터는 하나 이상의 크로마토그래피 주기를 실행하고 하나 이상의 검출기 (예를 들면, 컬럼 (106)의 검출기 (112))로부터의 신호를 획득하여 획득할 수 있다. 신호는, 예를 들면, UV 신호, 전도도 신호, 압력 신호, pH 신호, 및/또는 다른 신호를 포함할 수 있다. 데이터는, 예를 들면, 프로세스 제어기 (108) 및/또는 컴퓨팅 디바이스 (110)에서 획득할 수 있고, 예를 들면, 데이터베이스 또는 .RES 파일로 저장될 수 있다. 데이터는, 예를 들면, 일련의 신호 값, 및 신호 값이 측정되는 대응하는 용적을 포함할 수 있다. 데이터는 또한 크로마토그래피 주기에서 각각의 블록/스텝의 시작 및 말기의 지시자를 포함할 수 있다.
데이터의 프로세싱은 컴퓨팅 디바이스, 예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110)에서 데이터 화일 중 데이터의 추출 및 데이터의 조직화를 포함할 수 있다. 예시적인 데이터 화일은, 예를 들면, 스프레드시트, 텍스트 파일, 데이터베이스, 이의 조합 등을 포함한다. 추출된 크로마토그래피 데이터를 포함하는 데이터 화일은 할당된 다양한 메타데이터일 수 있고, 이는 일관된 저장 및 프로세싱을 가능하게 한다. 메타데이터는, 예를 들면, 이름, 성명, 날짜, 컬럼 실행 시간, 컬럼 실행 용적, 컬럼 이동상, 미가공 혼합물의 식별, 사용되는 컬럼의 제조 프로세스의 식별, 및/또는 임의의 데이터 화일의 일관된 자동화된 또는 수동 프로세싱을 가능하게 하는 다른 데이터를 포함할 수 있다.
스텝 (520)에 따라서, 데이터는 데이터 화일로부터 분석을 위해 획득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 자동화된 소프트웨어 프로그램 (예를 들면, Cron, Jobber, macro, 또는 다른 자동화된 또는 일정 소프트웨어)은 하나 이상의 프로파일을 피팅하는 하나 이상의 데이터 화일에 대한 하나 이상의 가능한 데이터 화일 저장 위치를 모니터링할 수 있다. 데이터 화일이, 예를 들면, 데이터 화일과 연관되는 메타데이터를 기초로 하여 프로파일로 할당될 수 있다. 프로파일은, 예를 들면, 전환 분석을 수행하기 위해 적합한 하나 이상의 블록-및-신호 조합을 선택하기 위한 미리 만들어진 일련의 선택 기준일 수 있다. 프로파일은, 예를 들면, 실행되는 컬럼의 유형, 이동상의 특성, 실행되는 이동상의 용적, 컬럼 실행 시간, 또는 데이터 화일의 임의의 다른 특성에 기초하여 할당될 수 있다.
분석을 위해 획득한 데이터는 할당된 프로파일을 기초로 하여 하나 이상의 블록-및-신호 조합을 선택함을 포함할 수 있고, 여기서, 블록은 크로마토그래피 프로세스에서 스텝에 상응하고, 신호는 수집된 데이터의 유형 (예를 들면, UV 데이터, 전도도, pH 등)에 상응한다. 일부 실시형태에서, 주요 블록-및-신호 조합은 선택될 수 있다. 추가 실시형태에서, 주요 블록-및-신호 조합 및 하나 이상의 이차적인 블록-및-신호 조합은 선택될 수 있다. 전환 분석은 첫번째로 주요 블록-및-신호 조합으로, 임의로 두번째로 하나 이상의 이차적인 블록-및-신호 조합으로 수행될 수 있다. 프로파일, 선택 기준, 및 블록-및-신호 조합은 프로세스 (600)에 대해 추가로 상세하게 기술된다.
스텝 (530)에 따라서, 획득된 데이터는 노이즈 감소된 데이터를 취득하기 위해 다시 한번 프로세싱될 수 있다. 획득된 데이터 프로세싱은 하나 이상의 스무딩 및/또는 노이즈 감소 기술을, 획득된 데이터, 예를 들면, 주요 블록-및-신호 조합과 연관되는 데이터, 및 임의로 이차적인 블록-및-신호 조합과 연관되는 데이터 중 데이터 세트에 적용함을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 데이터의 프로세싱은 데이터 세트의 크기 표준화를 포함할 수 있고, 이는 스무딩 윈도우의 일관된 영향을 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 데이터의 프로세싱은 전환의 크기를 기초로 하여 변화를 제거하기 위한 데이터의 정규화를 포함할 수 있다. 이러한 변화는 기준선 기 또는 포화기에 대한 최종 값에서 고유한 변동성을 포함하는 이동상 완충제의 고유한 제제 때문일 수 있다.
노이즈 감소 기술은 데이터를 모으는 경우 (예를 들면, 방법 (500)의 조기 스텝에서) 측정 도구 (예를 들면, 시스템 (100) 중 검출기 (112))에 의해 도입되는 암시적 오차, 및 뱃치(batch) 프로세스로 도입되는 랜덤 오차의 제거를 포함할 수 있다. 노이즈 감소는 데이터 세트에서 기록의 중복제거, 이상치(outlier) 검출 및 제거, 및/또는 데이터 세트 내에 신호-대-노이즈 비를 증가시키는 임의의 다른 기술을 포함할 수 있다. 노이즈 감소는 또한 데이터 스무딩 및 신호 거절을 포함할 수 있고, 이는 프로세스 (600)에 대해 추가로 상세하게 하기에 기술된다.
프로세싱된 데이터는, 예를 들면, 스텝 수율 및/또는 다른 이동상 파라미터의 측정치를 포함할 수 있고, 이는 하나 이상의 크로마토그래피 스텝 전환에 대응하는 하나 이상의 스무딩 곡선의 형태일 수 있다. 하나 이상의 곡선은 정규화된 용질 신호 데이터 배열을 나타낼 수 있다.
스텝 (540)에 따라서, 노이즈 감소된 데이터는 분석될 수 있다. 이러한 분석은 전환 분석일 수 있다. 전환 분석은 프로세싱된 데이터에 대한 하나 이상의 수학적 프로세스의 수행을 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 곡선은, 예를 들면, 피크를 특징으로 하는 또다른 곡선을 생성하는 곡선의 1차 도함수을 취하여 프로세싱된 데이터로부터 생성될 수 있다. 이러한 곡선은 성능 파라미터, 예를 들면, 다수의 변곡점, 최대 변화율, 돌파(breakthrough) 용적, 누적 오차, NG-HETP, 곡선 비대칭, 및 가우시안 HETP를 생성하기 위해 분석될 수 있다. 이들 성능 파라미터는, 단독으로 또는 과거 데이터와 조합하여, 컬럼 무결성의 결정을 도울 수 있다.
예를 들면, 다수의 변곡점의 증가는 전환 용액의 근소한 양의 조기 돌파가 발생함을 나타낼 수 있고, 이는 무결성 위반(integrity breach)과 연관될 수 있다. 다중 컬럼 사용에 대한 최대 변화율의 감소는, 전환이 더 큰 용적을 초과하여 일어남을 지시할 수 있고, 이는 무결성 위반의 지시자일 수 있다. 돌파 용적의 감소는 무결성 위반도 또한 특징으로 할 수 있다. NG-HETP 또는 가우시안 HETP 중의 어느 하나의 증가는 컬럼 무결성의 감소를 지시할 수 있다. 전환의 다른 특성은 데이터 세트 분산의 변형, 비대칭도, 첨도, 피크 비대칭, 돌파 또는 워시-아웃 용적(wash-out volume), 및 총 오차를 기초로 하여 생성될 수 있다. 전환 분석은 추가로 상세하게 하기에 기재한다. 전환 분석을 수행하는 시스템 및 방법은 또한, 예를 들면, 문헌[참조: Larson et al., Use of Process Data To assess Chromatographic Performance in Production-Scale Protein Purification Columns, Biotechnol. Prog., 2003, 19, 485-492]에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
전환 분석 결과는, 예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110)의 기억 소자에, 또는 또다른 컴퓨팅 디바이스에, 다른 데이터와 함께 저장될 수 있다. 예를 들면, 모든 미가공 데이터, 초기 데이터 세트, 스무딩 데이터 세트, 및 전환 분석 데이터가 저장될 수 있다.
스텝 (550)에 따라서, 하나 이상의 통계적 프로세스 제어는 전환 분석의 결과를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 통계적 프로세스 제어는 하기를 포함하는 수개 범주 중 하나에서 기술의 수행을 포함할 수 있다: 1) 비-종래의 제어 차트 분석 (예를 들면, 개별 차트, 이동 범위 차트, 및/또는 범위 차트 분석), 2) 다변량 분석 (MVA), 또는 3) 비-종래의 제어 차트 분석 및 MVA의 조합. 이들 프로세스는, 예를 들면, 이전 크로마토그래피 실행, 예를 들면, 동일한 생산 주기에서 실행, 동일한 제품 로트의 실행, 또는 동일한 미가공 혼합물의 실행으로부터의 전환 분석 결과를 포함하는 데이터의 더 큰 세트의 파트로서 전환 분석의 결과를 분석함을 포함할 수 있다. 이들 프로세스는 프로세스 (600)에 대해 하기 추가 특성으로 기재된다.
하나 이상의 통계적 프로세스 제어의 수행 결과는 성능 평가 데이터로서 언급될 수 있다. 성능 평가 데이터는 프로세스의 재현성 및 성공를 평가하는 경우 의미를 갖는 전환 분석 결과를 포함하는 임의의 프로세스 데이터를 언급할 수 있다.
스텝 (560)에 따라서, 데이터는 보고될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 보고는 생성될 수 있다. 예를 들면, 기재된 방법 및 시스템은 제공된 프로파일을 사용하여 분석된 임의의 결과의 표로 나타낸 보고서를 생성할 수 있다. 보고서는 특정한 시간 프레임 동안, 특정한 실행 동안, 및/또는 특정한 로트 동안 원하는 수의 이전 크로마토그래피 실행을 기초로 하여 생성될 수 있다. 예시 보고서를 도 24에 도시하고, 추가로 상세하게 하기에 기재한다.
도 6은, 도 5 보다 추가로 상세하게, 본 발명의 일부 측면에 따라 크로마토그래피 데이터를 분석하고 프로세스 제어를 수행하는 예시적인 프로세스 (600)를 도시한다. 스텝 (610)에 따라서, 미가공 크로마토그래피 데이터는 수신될 수 있다. 스텝 (620)에 따라서, 미가공 크로마토그래피 데이터는 프로파일에 따라서 프로세싱될 수 있다. 스텝 (630)에 따라서, 노이즈 감소 기술이 적용될 수 있다. 스텝 (640)에 따라서, 전환 분석은 프로세싱된 크로마토그래피 데이터에 대해 수행되어 컬럼 무결성을 나타내는 전환 데이터를 생성할 수 있다. 스텝 (650)에 따라서, 개별 (I) 차트, 이동 범위 (MR) 차트, 또는 범위 (R) 차트 중 적어도 하나는 전환 데이터를 기초로 하여 생성될 수 있다. 스텝 (660)에 따라서, 하나 이상의 다변량 통계적 분석 방법은 I 차트, MR 차트, 또는 R 차트 중 적어도 하나에 적용되어 성능 데이터를 생성할 수 있다. 스텝 (660)에 따라서, 작동은 성능 데이터를 기초로 하여 수행될 수 있다.
스텝 (610)에 따라서, 미가공 크로마토그래피 데이터는 수신될 수 있다. 프로세스 (500)에서와 같이, 미가공 크로마토그래피는, 예를 들면, 크로마토그래피 시스템, 예를 들면, 시스템 (100)으로부터 취득될 수 있다. 미가공 크로마토그래피 데이터는 복수의 블록과 연관되는 복수의 신호를 포함할 수 있다. 미가공 크로마토그래피 데이터를 수신하는 것은 하나 이상의 검출기(예를 들면, 시스템 (100)의 검출기 (112))로부터, 또는 컴퓨팅 디바이스 (예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110))으로부터 미가공 크로마토그래피 데이터를 직접적으로 검색함을 포함할 수 있고/있거나, 미가공 크로마토그래피 데이터 화일에 대한 네트워크 위치를 모니터링함을 포함할 수 있다. 미가공 크로마토그래피 데이터는, 일부 실시형태에서, 프로세스 (500)에서 스텝 (510)에 대해 상기 기재된 바와 같이 프로세싱될 수 있다.
추출된 크로마토그래피 데이터의 예시적인 데이터 화일 (1000)은 도 7에 도시된다. 데이터 화일 (1000)은, 예를 들면, 자동화된 시스템에 의해 데이터 화일의 식별을 도울 수 있는 데이터 화일 명칭을 포함할 수 있다. 나타낸 바와 같이, 데이터 화일 (1000)에서 추출된 크로마토그래피 데이터는 스프레드시트 형태 (예를 들면, Microsoft Excel)일 수 있다. 데이터 화일 (1000)은 크로마토그래피 시스템을 통해 통과된 총 용적의 주기적인 측정치에 상응할 수 있는 첫번째 컬럼 (1002)에서 용적기준 측정치를 포함할 수 있고, 두번째 컬럼 (1004)은 컬럼 (1002)에서 각각의 용적기준 측정치에 대응하는 신호 측정치 (예를 들면, UV, 전도도, pH 등)를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 두번째 컬럼 (1004)은 mS/cm로 표현된 주기적인 전도도 데이터를 포함한다. 다른 컬럼은 추가적인 데이터를 제공할 수 있다. 여기에, 예를 들면, 세번째 컬럼 (1006)은 네번째 컬럼 (1008)에서 로그북(logbook) 항목에 대응하는 용적기준 측정치를 포함한다. 이는 크로마토그래피 실행의 다양한 특성의 식별을 가능하게 하고, 상기 특성은 예를 들면, 블록/스텝 시작 및 종점 (CG002_START, CG002_END, CG003_START), 유동 속도, 및 크로마토그래피 시스템의 측면이 개시되는 포인트 (예를 들면, 펌프 1은 예를 들면, 이동상 액체 공급 시스템 (102)와 연관되는 펌프가 작동되는 경우의 시간에 상응할 수 있다)이다. 당해 기술분야의 일반적인 숙련가는 데이터 화일 (1000)에 대한 다수 변화가 가능한 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 용적기준 측정치가 크로마토그래피 실행의 진행 마커로서 데이터 화일 (1000)에 나타나지만, 시간과 같은 다른 측정치가 사용될 수 있다. 다른 신호 데이터를 위한 추가적인 컬럼이 포함될 수 있고, 추가적인 로그북 데이터가 포함될 수 있다 (예를 들면, 이동상의 식별, 분석물의 식별 등)
도 6을 다시 참조하여, 스텝 (620)에 따라서, 크로마토그래피 데이터는 프로파일에 따라서 프로세싱될 수 있다. 스텝 (520)에 대해 간략하게 기술된 바와 같이, 프로파일은 파일에서 크로마토그래피 데이터의 특성에 따라서 크로마토그래피 데이터 화일에 대해 선택될 수 있다. 예를 들면, 프로파일은 제공된 유형의 크로마토그래피 실행, 제공된 크로마토그래피 컬럼, 및/또는 제공된 분석물을 위해 사전에 만들어질 수 있다. 따라서, 이러한 프로파일은 적절한 실행, 컬럼, 및/또는 분석물에 대한 크로마토그래피 데이터 화일과 일치될 수 있다.
일부 측면에서, 프로파일은 사용자에 의해 만들어질 수 있다. 프로파일은 특정한 약물 또는 약물 제품과 연관될 수 있다. 하나의 측면에서, 약물은 소분자이다. 다른 측면에서, 약물은 펩타이드 또는 폴리펩타이드이다.
일부 측면에서, 약물은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 유도체이다. 다른 측면에서, 약물은 미국 특허 번호 7,070,959, 7,303,746, 7,303,747, 7,306,799, 7,374,757, 7,374,758, 7,531,173, 7,608,261, 7,972,598, 8,029,791, 8,092,803, 8,343,737, 및 8,647,842 중 하나 이상에 기재된 아플리베르셉트이고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
다른 측면에서, 약물은 항원-결합 분자이다. 일부 측면에서, 항원-결합 분자는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 측면에서, 약물은 알리로쿠맙이고, 이는 미국 특허 공보 번호 2014/0356371 및 2014/035670에 기재되고, 이의 전문은 참조로서 포함된다. 또다른 측면에서, 약물은 사릴루맙이고, 이는 미국 특허 공보 번호 2016/0152717, 2014/0302053, 및 2013/0149310에 기재되고, 이의 전문은 각각 참조로서 포함된다. 또다른 측면에서, 약물은 두필루맙이고, 이는 미국 특허 공보 번호 2014/0356372에 기재되고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 또다른 측면에서, 약물은 에볼로쿠맙, 베바시주맙, 라니비주맙, 토실리주맙, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 아바타셉트, 인플릭시맙, 리툭시맙, 아나킨라, 트라스투주맙, 페그필그라스팀, 인터페론 베타-1a, 인슐린 글라진 [rDNA 유래] 주입, 에포에틴 알파, 다르베포에틴, 필리그라스팀, 및 골리무맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 프로파일은 크로마토그래피 데이터 화일에 대해 지정된 네트워크 위치를 주기적으로 스캔하는 표지 소프트웨어 프로그램 (예를 들면, macro, Jobber, Cron, 또는 다른 일정 소프트웨어)를 지시하기 위해 구성될 수 있다. 프로파일은 파일 명칭이 프로파일에서 파일 명칭 식별자와 일치하는 경우 파일로부터의 데이터 획득물을 지시할 수 있다.
프로파일이 데이터 화일을 선택하거나, 또는 데이터 화일로 선택되거나 일치되는 경우, 데이터 화일은 스캔될 수 있다. 예를 들면, 도 7에서 예시적인 데이터 화일 (1000)에 대하여, 로그북 항목을 포함하는 네번째 컬럼 (1008)은, 블록 시작 시간, 종료 시간, 유동 속도 등의 지시에 대해 스캔될 수 있다. 예를 들면, 데이터 화일 (1000)에 대하여, "CG002_START" 및 "CG002_END"에 대응하는 용적기준 측정치는 관심 대상 크로마토그래피 조작 및 신호 전환에 상응하는 용적기준 측정치를 괄호 안에 제시한다. 이어서, 첫번째 컬럼 (1002) 및 두번째 컬럼 (1004)은 조작을 위한 신호 및 용적 측정치의 전체 데이터 세트를 추출하는데 사용될 수 있다.
프로파일 내 값은 또한 전환 분석을 수행하는 크로마토그래피 데이터 화일에서 블록 및/또는 신호의 하나 이상의 조합의 선택을 위한 하나 이상의 선택 기준을 정의할 수 있다. 따라서, 프로파일은 크로마토그래피 데이터 화일로부터 데이터의 바람직한 서브세트를 획득하기 위한 도구일 수 있다. 프로파일에서 선택 기준은, 예를 들면, 경험적 경험, 구조화된 최적화, 및/또는 프로세스 문서화로부터 미리-결정될 수 있다. 이러한 선택 기준은 보다 정밀한, 정확한, 또는 그외에 보다 유용한 분석을 할 수 있는 블록-및-신호 조합의 식별을 가능하게 할 수 있다. 이러한 선택 기준은, 예를 들면, 전환 물질이 용이하게 이용가능한지 여부를 포함할 수 있다. 이는 생성물 용액으로 전환되거나 이로부터 전환되는 블록을 포함한다. 이는 목적하는 경우 제조 조작 간의 추가적인 컬럼 평가를 가능하게 한다. 이러한 선택 기준은 또한 또는 대안적으로 블록이 정규 주기 간격으로 발생하는지 여부를 포함할 수 있다. 이는 제조 로트의 최종 수집 주기의 결말 후 수행되지 않는 블록을 포함한다. 이러한 선택 기준은 또한 또는 대안적으로 신호가 전환 전 또는 후에 검출기 포화에 도달하는지 여부를 포함할 수 있다. 이러한 선택 기준은 또한 또는 대안적으로 신호가 고정 상에 뚜렷하고 식별가능한 수준으로 접근하고, 계속 표류하지 않았는지 여부를 포함할 수 있다. 이러한 선택 기준은 또한 또는 대안적으로 제공된 블록에서의 신호가 최소 값 및 최대 값 간에 큰 차이를 갖는지 여부를 포함할 수 있다. 이러한 선택 기준은 또한 또는 대안적으로 신호가 전환 동안 다수 변곡점을 갖는지 여부를 포함할 수 있다. 보다 소수의 변곡점은 보다 신뢰할 수 있는 데이터 수집을 지시할 수 있다.
일부 경우에, 이전 크로마토그래피 실행은 향후 크로마토그래피 실행에서 블록-및-신호 조합을 선택하기 위해 적합한 선택 기준을 식별하는 것을 도울 수 있다. 도 8은, 예를 들면, 6 상이한 크로마토그래피 로트 (로트 A 내지 F)에 걸친 2개의 상이한 블록-및-신호 조합 (용리 스텝-UV 신호 조합, 및 재-평형 스텝-전도도 신호 조합)에 대한 NG-HETP 계산의 플롯을 나타낸다. 각 세트에 대해 3개의 표준 편차를 표시하는 솔리드 막대(Solid bars)는 참조로서 제공된다. 이러한 플롯으로부터 볼 수 있는 바와 같이, 용리 스텝-UV 신호 조합에 대한 NG-HETP 계산은 재-평형 스텝-전도도 신호 조합에 대한 것보다 훨씬 더 큰 변화를 나타낸다. 트렌드의 규모 및 표준 편차 둘 다가 상이하다는 것을 볼 수 있다. 성능의 시프트를 모니터링하는 경우, 전형적으로 간주되는 로트에 걸친 분산이 더 적은 것이 바람직할 수 있다. 이는 성능의 시프트를 모니터링할 경우 민감성을 높게 할 수 있다. 따라서, 로트 A-F와 유사한 로트의 크로마토그래피 실행을 위한 선택 기준은 재-평형 스텝 동안 선호(preference) 및 용리 스텝에 걸친 전도도 신호 조합 및 UV 신호 조합을 포함할 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련가는 유사한 패션으로 이전 크로마토그래피 실행의 분석은 다른 잠재적 블록-및-신호 조합 선택 기준을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다.
일부 실시형태에서, 프로파일은 관련된 크로마토그래피 데이터를 갖는 데이터 화일에 하나 이상의 선택 기준을 적용하는 명령을 포함할 수 있다. 따라서, 프로파일에 따른 크로마토그래피 데이터의 프로세싱은 전환 분석을 위한 바람직한 (예를 들면, 주요) 블록-및-신호 조합, 및/또는 전환 분석을 위한 하나 이상의 추가적인 (예를 들면, 부차적인) 블록-및-신호 조합의 식별 및 추출을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 주요 블록-및-신호 조합은 크로마토그래피 데이터 화일에서 모든 가능한 블록-및-신호 조합으로부터 프로파일에서 가장 우수한 선택 기준을 충족시킬 것이다. 일부 실시형태에서, 이차적인 블록-및-신호 조합은 크로마토그래피 데이터 화일에서 모든 가능한 블록-및-신호 조합으로부터 프로파일에서 두번째 가장 우수한 선택 기준을 충족시킬 것이다. 주요 블록-및-신호 조합이 컬럼 및 프로세스 무결성을 평가하기 위해 가치있는 전환 분석을 제공할 가장 가능성 있는 데이터를 포함할 수 있지만, 이차적인 블록-및-신호 조합은 부차적인 측정 및 컬럼 무결성의 대조-검토를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 스텝 (620)에 따른 프로파일은 그 자체로 데이터 화일일 수 있고, 이는 관련된 메타데이터를 갖는 크로마토그래피 데이터 화일로부터 특정 데이터를 추출하거나 변경하라는 명령을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 프로파일에서 이러한 명령은 컴퓨터 프로그램에 의해 실행가능할 수 있다.
도 6을 다시 참조하여, 크로마토그래피 데이터가 프로파일에 따라 프로세싱된 후, 노이즈 감소 기술은 스텝 (630)에 따라 프로세싱된 데이터에 적용될 수 있다. 프로세스 (500)의 스텝 (530)과 마찬가지고, 이러한 스텝은 하나 이상의 스무딩 및/또는 노이즈 감소 기술을 프로세싱된 데이터 (예를 들면, 선택된 블록-및-신호 조합와 연관되는 데이터)에 적용함을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 스텝은 데이터 세트의 크기를 표준화하여, 스무딩 윈도우의 일관된 영향을 가능하게 함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 스텝은 전환의 크기에 기초하여 변화를 제거하기 위해 데이터를 정규화함을 포함할 수 있다. 이러한 변화는 기준선 기 또는 포화기에 대한 최종 값의 고유한 변동성을 포함하는 이동상 완충제의 고유한 제조 때문일 수 있다.
노이즈 감소 기술은 데이터를 모으는 경우 (예를 들면, 방법 (500)의 조기 스텝) 측정 도구 (예를 들면, 시스템 (100)에서 검출기 (112))에 의해 도입되는 암시적 오차, 및 뱃치 프로세스에 의해 도입되는 랜덤 오차의 제거를 포함할 수 있다. 노이즈 감소는 데이터 세트에서 기록의 중복제거, 이상치 검출 및 제거, 및/또는 데이터 세트 내에 신호-대-노이즈 비를 증가시키는 임의의 다른 기술을 포함할 수 있다.
노이즈 감소는 또한 또는 대안적으로 데이터-스무딩 및 신호 오차-거절 알고리즘의 적용을 포함할 수 있다. 도 9는 유동 차트 형태로, 예시적인 알고리즘 (900)을 이와 관련하여 도시한다. 알고리즘 (900)의 스텝 (902 및 904)에 따라서, 알고리즘은 시작할 수 있고, 관련 신호 데이터 (예를 들면, 스텝 (620)에 따라 프로세싱된 데이터)를 검색한다. 스텝 (906)에 따라서, 검색된 데이터를 정규화하여 크기 바이어스를 방지할 수 있다.
이어서, 다중-수준 스무딩 알고리즘 (950)이 적용될 수 있다. 이는 목적하는 스무딩 필터 세트포인트 (909, 911)에 따라서 하나 이상의 초기 스무딩 필터 (스텝 (908, 910)를 적용함을 포함할 수 있다. 스텝 (912)에 따라서, 파생은 임의로 수행될 수 있다. 이어서, 하나 이상의 추가적인 스무딩 필터는 추가적인 목적하는 스무딩 필터 세트포인트 (913, 915)에 따라서 (스텝 (914, 916)) 적용될 수 있다. 적용되는 스무딩 필터의 수 (스텝 (908, 910, 914, 916) 및 세트포인트 (909, 911, 913, 915)의 수 및 특성은, 예를 들면, 데이터 조건, 예상 결과, 신호 유형, 및 다른 인자에 좌우되어 변화할 수 있다. 파생이 데이터 상에 수행되는지 여부는 또한 이들 인자에 좌우될 수 있다.
이어서, 프로세스는 동적 신호 오차-거절 알고리즘 (980)을 지속할 수 있다. 이러한 알고리즘은 검색된 데이터로부터 크로마토그래피 전환 때문이 아닌 데이터를 제거하기 위해 구성될 수 있다. 예를 들면, 의미있는 전환 분석을 가능하게 하기 위해 제거되어야 할 오차는 경보, 기계 정지, 스키드 센서 기능장애, 또는 데이터 갭을 포함한다. 이는 크로마토그램 전환의 예상되는 특징, 예를 들면, 파생 기간, 최대 강도, 개시로부터의 기간, 및 예상 배경 노이즈를 식별하여 성취될 수 있다. 예를 들면, 초기 포인트 거절 (918)은 예상 전환 위치 (919)를 기초로 하여 수행될 수 있고, 초기 데드밴드(deadband) 거절 (920)는 예상 배경 노이즈 수준 (921)을 기초로 하여 수행될 수 있고, 파생 높이 및 폭 거절은 예상 신호 오차 특성을 기초로 하여 수행될 수 있고, 최종 데드밴드 거절은 예상 배경 노이즈 수준 (925)을 기초로 하여 수행될 수 있다. 예상 전환 특징은, 예를 들면, 이전 누적된 전환 데이터를 기초로 하여 생성될 수 있다. 스텝 (990)에 따른 알고리즘 (900) 완료시, 데이터는 전환 분석에서 사용될 준비가 될 수 있다.
알고리즘 (900)이 스무딩 및 신호 오차-거절 알고리즘의 하나의 예시적인 모델이지만, 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가는 이러한 알고리즘에 대한 변화가 가능하다는 것을 인지할 수 있다. 예를 들면, 스무딩 알고리즘 (950) 만을 수행할 수 있거나, 신호 오차-거절 알고리즘 (980)만을 수행할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 보다 많은 또는 보다 소수의 스무딩 필터가 적용될 수 있고, 및/또는 보다 많은 또는 보다 소수의 포인트가 거절될 수 있다.
노이즈 감소 및/또는 스무딩 기술을 데이터에 적용한 후, 데이터는, 예를 들면, 스텝 수율 및 스텝 전환에 대응하는 돌파 또는 워시아웃 곡선 형태의 다른 이동상 파라미터의 측정치를 포함할 수 있다.
도 6을 다시 참조하여, 스텝 (640)에 따라서, 전환 분석은 컬럼 무결성을 나타내는 전환 데이터를 생성하기 위해 프로세싱된 크로마토그래피 데이터 상에서 수행될 수 있다. 전환 분석은 스텝 전환으로부터 분산 파라미터를 유추하기 위해 프로세싱된 데이터 상에 하나 이상의 수학적 프로세스를 수행함을 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 곡선은, 예를 들면, 곡선의 1차 도함수을 취하여 피크를 특성으로 하는 또다른 곡선을 생성함에 의해 프로세싱된 데이터로부터 생성될 수 있다. 이러한 곡선은 성능 파라미터, 예를 들면, 다수의 변곡점, 최대 변화율, 돌파 용적, 누적 오차, NG-HETP, 곡선 비대칭, 및 가우시안 HETP를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 스텝 (540)에 대해 기재된 바와 같이, 이들 파라미터는 컬럼 무결성, 또는 이의 부족의 지시자로서 사용될 수 있다 (예를 들면, 이전의 대표적인 크로마토그래피 데이터의 전환 분석 파라미터에 대해 점검하는 경우).
예를 들면, 다수의 변곡점의 증가는 전환 용액의 조기 돌파의 근소한 양이 일어나고, 이는 무결성 위반과 연관될 수 있음을 지시할 수 있다. 합산된 용적 데이터에 대한 도함수 곡선을 플롯할 때, 다수의 변곡점은 다수의 피크로부터 결정될 수 있다.
또다른 예로서, 다중 컬럼 사용에 걸쳐서 최대 변화율의 감소는 전환이 더 큰 용적에 대해 일어났음을 지시할 수 있고, 이는 무결성 위반의 지시일 수 있다. 최대 변화율은 도함수 곡선의 최대 값과 등가이다.
또다른 예로서, 돌파 용적의 감소는 무결성 위반도 또한 특징으로 할 수 있다. 돌파 용적은 신호가 이의 최고 값의 95% 미만 (높은 전환에서 전환으로) 또는 이의 최저 값의 5% 초과 (낮은 전환에서 전환으로)인 첫번째 용적 값을 발견하여 측정할 수 있다.
또다른 예로서, NG-HETP 또는 가우시안 HETP 중 어느 하나의 증가는 컬럼 무결성의 감소를 지시할 수 있다. 전환의 다른 특성은 데이터 세트 분산의 변형, 비대칭도, 첨도, 피크 비대칭, 돌파 또는 워시-아웃 용적, 및 총 오차를 기초로 하여 생성될 수 있다. 전환 분석을 수행하는 시스템 및 방법은 또한, 예를 들면, 문헌[참조: Larson et al., Use of Process Data To assess Chromatographic Performance in Production-Scale Protein Purification Columns, Biotechnol. Prog., 2003, 19, 485-492]에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
전환 분석의 결과는, 예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110)의 기억 소자에, 또는 또다른 컴퓨팅 디바이스에, 다른 데이터와 함께 저장될 수 있다. 예를 들면, 모든 미가공 데이터, 초기 데이터 세트, 스무딩 데이터 세트, 및 전환 분석 데이터가 저장될 수 있다.
도 6을 다시 참조하여, 스텝 (650)에 따라서, 개별 (I) 차트, 이동 범위 (MR) 차트, 또는 범위 (R) 차트 중 적어도 하나가 전환 데이터를 기초로 하여 생성될 수 있다. 간단하기 하기 위해, 이러한 개시내용은 I-MR-R 차트로서 집합적으로 이들을 언급할 수 있고; 그러나, "I-MR-R 차트"는 I 차트 단독, MR 차트 단독, R 차트 단독, 또는 임의의 조합 및 수의 이러한 차트를 언급하는 것으로 이해하여야 한다. I-MR-R 차트는 전환 분석 출력의 개별 시각화를 구성하고, NG-HETP, 비대칭도, 첨도, 또는 다른 파라미터 형태의 다중 컬럼 실행 또는 로트에 대한 전환 분석 데이터에서 통역 트렌드를 도울 수 있다. I-MR-R 차트의 이점은 데이터를 신속하게 볼 수 있고, 시각적 관점으로부터 용이하게 해석가능할 수 있다. 이는 근소한 트렌드 또는 조기 스테이지에서 인식가능한 즉시 데이터 시프트를 만들 수 있다.
I 차트는, 예를 들면, 각각의 분석된 로트에 대한 값을 플롯팅할 수 있다(예를 들면, 비대칭도). MR 차트는 각각의 분석된 로트 및 이전에 분석된 로트의 값 사이의 차이에 대한 값을 플롯팅할 수 있다. R 차트는 로트 내의 값 간의 차이에 대한 값을 플롯팅할 수 있다(예를 들면, 주요 블록-및-신호 조합 및 이차적인 블록-및-신호 조합의 경우 하나의 로트 상에서 수행되는 2개의 전환 분석에 대한 비대칭도). 각 차트는 평균 선, 상한 제어 한계 (UCL), 및 하한 제어 한계 (LCL)를 포함할 수 있고, 이는 대표적인 전형적인 프로세스인 것으로 측정되는 이용가능한 데이터를 사용하여 계산될 수 있고, 각 차트에서 평균 선으로부터 등거리에 위치한다.
일부 파라미터는, I-MR-R 차트, 예를 들면, NG-HETP 및 전환 분석의 비대칭도 상에 플롯팅하는 경우, 특정 한계의 일생 동안 유의한 동역학을 도시할 수 있다. 이러한 경우, 단기 표준을 사용하여 평가된 제어 한계를 갖는 I-MR-R 차트를 사용하는 것은, 컬럼의 재-패킹시 제어 차트를 재설정한 후 조차도, 과도하게 트렌드를 벗어난(out-of-trend) 신호를 야기할 수 있다. 이러한 이슈에 대한 하나의 해결책은 레비 제닝스 제어 차트(Levey Jennings control chart)를 사용하는 것이고, 이는 새로운 컬럼 팩의 스타트-업(start-up)에 귀속되는 특정 변화를 설명하는 "대표적인(representative)" 컬럼 로트로부터의 장기 표준 편차 계산을 사용한다. 데이터가 대표적인 것으로 고려되는지의 여부는 로트에 대한 다양한 성능 평가 데이터 세트에서 이례적인 판독을 갖지 않음에 의해 결정될 수 있다. 이들 세트는 때때로 +/- 3 표준 편차 (SD) 라인에 특별히 주의를 기울이면서 표준 편차를 계산하기 위해 사용될 수 있다. 수개 로트는 다수 또는 전체 컬럼의 유용 수명이 "전형적인(typical)"지 여부를 측정하기 위해 컬럼 상에서 실행될 수 있다. 하나의 측면에서, 존속가능 컬럼 동역학의 완전한 모델링이 레비 제닝스 제어 차트에 대해 수행될 수 있고, 이는 컬럼 재-패킹의 특수한 원인 변화를 설명하는 회귀 모델을 야기한다. 레비 제닝스 제어 차트는 장기 데이터를 요구하지만, 이에 따라, 이의 사용은 데이터 집합의 비율에 의해 한정될 것이다.
추가로, 전환 분석이 컬럼 재-패킹 사건으로 인해 변화를 갖는 것으로 공지되어 있기 때문에, I-MR-R 차트는 컬럼의 패킹 및 재-패킹을 고려할 수 있다 - 예를 들면, 컬럼이 재-패킹된 후 첫번째 로트 실행은, 컬럼이 재-패킹되기 전 마지막 로트 실행으로부터 변화에 기초하는 MR 값을 갖지 않을 것이다. 일부 측면에서, 제어 전략은 트렌드 편위(excursions)에 대한 모니터링의 경우 재-패킹 사건으로 인한 공지된 변화를 제외하는 특정 위배만을 고려하기 위해 구성될 수 있다.
I-MR-R 차트의 생성은, 예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110)에서 분석 모듈에 의해, 또는 그외에 또다른 분석 모듈에서 수행될 수 있다. I-MR-R 차트의 생성은 또한 컴퓨팅 디바이스 (110)에서, 예를 들면, 제어 차트 모듈에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 도 14 내지 21은 21 내지 100 크로마토그래피 로트 사이의 I-MR-R 데이터를 나타내고, 하기 추가로 논의된다.
도 6을 다시 참조하여, 스텝 (660)에 따라서, 하나 이상의 다변량 통계적 분석 방법은 또한 I-MR-R 데이터에 적용될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다변량 통계적 분석 방법은 전환 분석 데이터에 적용될 수 있다. 이러한 스텝은 스텝 (650)에 더하여 또는 이의 대안으로서 수행될 수 있고, 스텝 (650)에 따른 차트의 생성과 같이, 이전 크로마토그래피 데이터의 전환 분석을 고려한다. 다변량 통계적 분석은 다중 변수를 수집하고, 이들을 컴포넌트 벡터로 단순화한다. 이는 대량 세트의 데이터의 전체론의 관점(holistic viewing)을 허용한다. 이점은 다중 성능에 걸친 다중 미묘한 변화는, 단수 데이터 세트가 관찰되는 경우 분명하지 않을 수 있고, 이의 컴포넌트 벡터를 그래픽화할 때 명백해질 수 있음을 포함한다. 이러한 데이터의 변이는 물질, 장치, 주변 대기 조건 등의 차이에 의해 야기될 수 있고, 운영자 또는 사람 관찰자의 지각으로부터 작아질 수 있다. 다변량 통계적 분석 방법의 예는 주성분 분석 (PCA), 부분 최소 자승 (PLS), 직교 부분 최소 자승 (OPLS), 다변량 회귀, 정준 상관관계, 인자 분석, 집락 분석, 그래픽 절차 등을 포함할 수 있다. 이러한 다변량 통계적 분석은, 예를 들면, 전문화된 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 수행할 수 있다.
다변량 분석을 사용하는 일반적 목적은 대량의 데이터를 해석가능한 정보로 변형하는 것이다. 다차원 변수, 및 대량의 미가공 데이터로부터 통계적으로 유의한 값의 추출 중에서 상관관계 및 패턴에 대한 검색을 가능하게 하여, 다변량 분석은 예를 들면, 크로마토그래피 데이터의 유사한 로트의 전환 분석 간의 변화에 대한 임의의 유의성을 해석할 수 있게 한다.
예를 들면, PCA는 다변량 통계적 방법이고, 여기서, 다수 변수를 포함하는 데이터 세트 (예를 들면, 수개 파라미터를 포함하는 전환 분석)는 스코어 (t)라고 불리는 소수의 변수로 감소된다. 예를 들면, 다수 변수를 포함하는 데이터 세트는 데이터 세트로 감소될 수 있고, 여기서, 각각의 관찰 (예를 들면, 각각의 전환 분석)은 2개의 t-스코어에 의해 대표된다. t-스코어는 데이터 세트에서 각 변수의 변화 및 데이터 세트에서 모든 다른 변수에 대한 각 변수의 상관관계에 대한 정보를 포함한다. 이와 같이, t-스코어는 데이터 세트에서 각각의 관찰 (예를 들면, 각각의 전환 분석)의 데이터 세트에서 각각의 다른 관찰에 대한 변화 및 상관관계 구조를 기술한다. PCA의 그래픽 출력은 일반적으로 PCA 플롯이다. PCA 플롯은 각각의 관찰을 위한 다른 것에 대한 하나의 t-스코어의 플롯이다. 일반적으로, PCA 플롯은 변화 및 상관관계 구조는 데이터 세트에서 모든 관찰에 대해 비교하는 방법을 나타내는 분포이다. 따라서, 플롯은 유사한 관찰을 함께 집락하는 역할을 할 수 있다.
또다른 예로서, PLS 회귀 분석은 독립 및 응답 변수의 시스템의 분석을 위한 기술이다. PLS는 변수가 다중공선성(multicollinearity)을 나타낼 때조차 다수의 독립 변수를 취급할 수 있는 예측 기술이다. PLS는 또한 독립 변수의 세트를 다중 종속 (응답) 변수의 세트에 관련시킬 수 있다. 종종, PLS에서, 잠재 변수의 하나의 세트를 명백한 독립 변수의 세트에 대해 추출할 수 있고, 잠재 변수의 또다른 세토를 명백한 응답 (또는 종속) 변수의 세트에 대해 추출할 수 있다. 이러한 추출 프로세스는 독립 및 응답 변수 둘 다를 포함하는 외적 행렬의 분해를 기반으로 할 수 있다. 잠재 독립 변수의 스코어, 또는 x-값은, 잠재 응답 변수의 스코어, 또는 y-값을 예측하기 위해 사용된다. 이어서, 예측된 y-값은 추가적인 명백한 응답 변수를 예측하기 위해 사용된다. x- 및 y- 스코어는 x- 및 y- 변수의 연속 쌍의 관계가 가능한 한 강력하도록 선택된다. PLS의 이점은 다중 독립 및 종속 변수를 모델링하는 능력, 독립 변수 중에서 다중공선성을 취급하는 능력, 데이터 노이즈 및 (사용된 소프트웨어에 좌우되는) 누락 데이터에 직면한 완건성(robustness), 및 응답 변수(들)를 포함하는 외적을 기초하여 직접적으로 독립 잠재 변수를 만드는 것을 포함하고, 이는 더 강력한 예측을 가능하게 한다.
일부 실시형태에서, 다변량 통계적 분석은 I-MR-R 차트에서 나타난 변화의 추가 통계적 유의성을 측정하기 위해 I-MR-R 차트 상에서 수행할 수 있다.
상기한 분석에 더하여, 전환 분석에서 트렌드를 비-정지 범위를 계산하여 만들 수 있고, 이는 느린 변화를 제어 한계 내에 유지하게 하고, 동시에 컬럼 성능에 대한 급격한 시프트는 트렌드에서 벗어나는 가능성으로 표시될 수 있다. 제어 한계를 정의하는 기본 방법은 이동 평균, 가중 이동 평균 및 기하급수적 스무딩의 다양한 정도를 포함한다. 홀트 윈터스(Holt Winters) 방법, 또는 삼중 기하급수적 스무딩 방법으로 공지된, 트렌드 한계를 계산하는 하나의 이러한 방법은 높은 효율성을 위해 사용될 수 있다. 홀트 윈터스 방법은 크로마토그래피 모니터링에 직접 적용을 위한 개별 컬럼 패킹 사건으로서 정의되는 적절한 한계의 예측을 위한 계절성을 이용한다. 회귀 모델링 (예를 들면, 레비 제닝스 제어 차트에서 사용됨) 트렌드 한계를 확립하기 위한 추가 방법을 구성한다. 충분한 경험적 데이터가 취득되면, 컬럼 무결성의 회귀 모델링이 누적 컬럼 팩 사용에 대해 수행될 수 있다. 이는 모델에 포함된 과거 컬럼 성능에 기초하여 정확한, 적절한 범위의 컬럼 성능을 제공할 수 있다.
도 6을 다시 참조하여, 스텝 (670)에 따라서, 작동은 성능 데이터를 기초로 하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이는 인-프로세스 제어 (IPC)로서 식별되는 전환 분석을 갖기 때문일 수 있다. 일반으로, 스텝 (670)에 따른 작동은 보고의 생성, 경고(alert)를 운영자에게 또는 디스플레이에, 예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110)의 디스플레이에 생성 및/또는 전송, 또는 크로마토그래피 프로세스 종료를 포함할 수 있다. 스텝 (660)에 따른 작동은 또한, 예를 들면, 추가 분석을 위해 데이터베이스에 본원에 개시된 시스템 및 방법 동안 획득된 데이터 전부를 저장함을 포함할 수 있다.
전환 데이터에 대한 다변량 분석 및/또는 I-MR-R 차트 분석을 수행한 결과는 성능 평가 데이터로서 언급될 수 있다. 성능 평가 데이터는 프로세스 (예를 들면, 크로마토그래피 프로세스)의 재현성 및 성공을 평가할 때 의미가 있을 수 있는 전환 분석 결과를 포함하는 임의의 프로세스 데이터로 언급될 수 있다.
하나의 측면에서, 스텝 (670)은 하나 이상의 보고의 생성을 포함할 수 있다. 예를 들면, 개시된 방법 및 시스템은 제공된 프로파일을 사용하여 분석된 임의의 결과의 표 포맷의 보고를 생성할 수 있다. 보고는 특정한 시간 프레임 동안, 및/또는 특정한 로트 동안 원하는 수의 이전 로트를 기반으로 하여 생성될 수 있다. 데이터 세트는 다중 포맷으로 완전히 추출가능하고, 추가 분석이 바람직한 경우 외부 애플리케이션으로 입력될 수 있다.
도 24는 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 보고 (2400)를 도시한다. 예시적인 보고 (2400)는 하나의 제조 로트로부터 4개 크로마토그래피 주기의 결과를 포함하는 보고 피벗 테이블(report Pivot Table)을 포함한다. 각각의 4개 주기는 이의 로트 및 주기 번호에 의해 열거되고, 실행되는 날짜 및 시간의 목록을 포함한다. 전환 분석 결과는 NG-HETP, 가우시안 HETP, 비대칭도, 비대칭, 첨도, 비-가우시안 N, 및 가우시안 N을 포함하는 컬럼에 보고된다. 데이터 소스의 스냅숏(snapshot)이 또한 제공되고, 이는 데이터가 제공되는 크로마토그래피 시스템의 이름, 기록된 로그북(logbook), 및 데이터가 수집된 블록을 나타낸다. 각각의 주기에 대한 데이터 아래에, 각각의 분석 결과에 대한 트렌드 데이터가 보고된다. 이러한 보고가 예시적인 보고이고, 다수 변화가 가능하다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들면, 원하는 수의 크로마토그래피 주기는 트렌드 데이터 중 하나 이상의 플롯에 열거되고/되거나 포함될 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 컬럼 및 프로세스 무결성의 지속적인 모니터링을 위해 사용될 수 있다. 이와 같이, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 특정한 컬럼 및/또는 프로세스에 대한 데이터를 분석할 수 있다. 하나의 측면에서, 하나 이상의 경고가 데이터 분석을 기초로 하여 생성될 수 있다. 또다른 측면에서, 크로마토그래피 프로세스는 데이터 분석을 기초로 하여 종료될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 통지 (예를 들면, 사건의 통지, 사건의 평가, 또는 편차 통지서)가 교정(corrective) 작동을 수행하기 위해 운영자에게 제공되거나 디스플레이될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 스크린 오버레이(screen overlays)가, 예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110)의 스크린 상에 디스플레이될 수 있고/있거나, 메세지가 분석 완료시 운영자에게 전송되어 크로마토그래피 프로세스를 지속할지 정지할지 여부를 조언할 수 있다.
하나의 측면에서, 개시된 방법 및 시스템으로부터의 결과는 제조시 컬럼 사용 전 컬럼 패킹 품질 평가에서 현재 트렌드의 정보를 전하기 위해 트렌드를 결정(trended)할 수 있다. 또다른 측면에서, 개시된 방법 및 시스템으로부터의 결과는 실-시간 (또는 오프라인)으로 컬럼 성능을 평가하는데 사용될 수 있고, 다음 제품 사용 주기 전에 컬럼 무결성을 확인할 수 있다 (예를 들면, 트렌드 차트에서 허용되는 범위 및 제어 한계가 확립되는 경우).
추가 측면에서, 결과는 고가이고 시간-소모적 조사 및 시험 전에 다변량 통계적 분석를 사용하는 프로세스 모델링을 기초로 하여 프로세스 결과를 예측하기 위해 통계적 정보로 사용될 수 있다.
통계적 분석 플롯에 대한 하나의 평가 기준은, 특히, 예를 들면, PCA를 사용하는 데이터 세트에 대한 스코어 플롯의 생성시, 평균으로부터 표준 편차의 임계수(threshold number)를 넘어서는 로트는 컬럼 무결성 이슈로서 식별될 수 있고, 로트 변화에 대한 경고 또는 명령의 생성을 야기할 수 있음을 포함할 수 있다.
I-MR-R 차트에 대한 하나의 평가 기준은 특히 하나 또는 다중 차트 유형을 위한 상한 또는 하한 제어 한계 밖의 임의의 포인트가 경고에 대한 기준일 수 있음을 포함할 수 있다. 따라서, 스텝 (670)에 따라서 수행된 작동은 로트가 제어 한계 밖의 포인트를 나타내는 경우, 예를 들면, 컴퓨팅 디바이스 (110)로부터 경고를 발행하는 것일 수 있다. 이러한 경고는, 예를 들면, 운영자에게 또는 데이터베이스에 제공될 사건의 통지, 사건의 평가, 및/또는 편차 통지서를 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 시스템 및 방법은 인-프로세스 제어 시스템의 파트로서 시행될 수 있고, 이는 안정성 요구조건에 대한 일관성 및 고수를 보장하기 위해 조직화의 품질 시스템의 프레임워크 내에 작동될 수 있다. 이러한 프로그램의 파트로서, 본원에 개시된 시스템 및 방법으로부터의 데이터를, 임계 프로세스 파라미터 (CPP) 및 임계 품질 속성 (CQA)을 측정하여 인-프로세스 제어 프로그램을 모니터링하기 위해 사용할 수 있다. 추가로, 이러한 프로그램의 파트로서, 신호 전환 및 컬럼 무결성 시프트는 실-시간으로 또는 실-시간에 가깝게 검출될 수 있고 (예를 들면, 컬럼의 실행과 동시에, 또는 이와 동시에), 이는 성능 데이터에 대한 응답으로 예방적 및 교정 작동이 수행되게 한다.
도 23은 본 발명의 일부 측면에 따른 예시적인 사용자 인터페이스 (2300)를 도시한다. 사용자 인터페이스 (2300)는 사용자가 새로운 전환 분석 프로파일을 생성 또는 편집할 수 있는 스크린을 제작/편집하는 전환 분석 프로파일을 도시한다. 프로파일의 제작 동안 선택된 파라미터는 크로마토그래피 프로세스의 고유 특성을 기초로 하여 전환 분석을 조정하고, 각 컬럼 및 프로그램에 대한 출력 완건성을 최적화하는데 사용될 수 있다. 예시적인 사용자 인터페이스 (2300)에 열거된 파라미터는, 예를 들면, 프로파일 명칭, 코멘트, 과거 데이터 및/또는 시험 위치, 파일 패턴, 최종 값, 주요 지시자, 하드 리셋, 이동 평균에 대한 윈도우 크기, 첫번째 필터 (예를 들면, SG 필터)에 대한 값, 두번째 필터에 대한 값, 신호가 0으로 등록되어야 하는 첫번째 Vmax의 백분율, 피크를 유지하기 위한 최대 폭의 백분율, 크로마토그래피 컬럼의 높이, 시작일, 종료일, 및 데이터베이스 명칭을 포함한다.
본원에 개시된 방법 및 시스템은 컬럼 무결성의 비교적 지속적인 모니터링을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 방법 및 시스템은 정규 크로마토그래피 프로세스의 중단을 요청하지 않고 컬럼 무결성을 모니터링하여 크로마토그래피 시스템에 대한 진단을 수행할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 방법 및 시스템은 특정한 컬럼 및 특정한 프로세스에 대한 데이터를 분석할 수 있다. 논의된 바와 같이, 하나 이상의 경고는 시간에 따른 데이터 분석을 기초로 하여 생성될 수 있다. 또다른 측면에서, 크로마토그래피 프로세스는 데이터 분석을 기초로 하여 종료될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 통지는 컬럼 무결성이 손상된 것으로 발견되는 사건에서 운영자에게 교정 작동을 취할 것을 디스플레이할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 스크린 오버레이는 디스플레이될 수 있고, 메세지 윈도우는 분석 완료 시점에서 운영자에게 크로마토그래피 프로세스를 지속 또는 정지할 것을 조언하거나, 다른 작동을 조언하도록 디스플레이될 수 있다.
일부 측면에서, 개시된 방법 및 시스템으로부터의 결과는 제조시 컬럼 사용 전 컬럼 패킹 품질 평가에서 현재 트렌드에 대한 정보를 전하기 위해 트렌드를 결정할 수 있다. 다른 측면에서, 개시된 방법 및 시스템으로부터의 결과는 실-시간 (또는 오프라인)으로 컬럼 성능을 평가하기 위해 사용될 수 있고, 다음 제품 사용 주기 이전에 컬럼 무결성을 확인할 수 있다 (예를 들면, 트렌드 차트에서 허용되는 범위 및 제어 한계가 확립되는 경우). 일부 측면에서, 결과는 고가의 및 시간-소모적 조사 및 시험 전에 MVA를 사용하여 프로세스 모델링을 기초로 하여 프로세스 결과를 예측하기 위해 통계적 정보로 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1
주요 블록-및-신호 조합은 하기와 같은 단백질 A의 친화도 포획 크로마토그래피 데이터로부터 선택된다. 친화도 포획 데이터는 총 16 잠재적 블록-및-신호 조합 선택에 대한 각각의 블록에서 8 블록 및 2개 신호 (UV 및 전도도)를 포함한다. 프로파일은 일련의 블록-및-신호 선택 기준을 포함하는 데이터에 할당되고, 이는 주요 블록-및-신호 조합을 선택하기 위해 하기에서 적용된다:
ㆍ블록이 제조 뱃치 주기 중에서 정규 간격으로 발생하여야 하는 선택 기준을 고려하여, 2개의 블록 및 이들 각각의 신호는 제거될 수 있고, 12 잠재적 조합 선택을 남긴다.
ㆍ신호가 UV 흡광도 계량(meter) 포화에 도달하여야 하는 선택 기준을 고려하여, 3개 블록에 대한 UV 신호는 후보로 제거될 수 있고, 9 잠재적 조합 선택을 남긴다.
ㆍ신호가 고정 상에 뚜렷하고 식별가능한 수준으로 접근하는 선택 기준을 고려하여, 3개 블록에 대한 UV 신호는 후보로 제거될 수 있고, 6 잠재적 조합 선택을 남긴다 (모두 신호 선택으로서 전도도를 가짐).
ㆍ신호가 제공된 블록에서 최소 값 및 최대 값 사이에 큰 차이를 가져야 하는 선택 기준을 고려하여, 4개 블록에 대한 전도도는 제거될 수 있고, 2 잠재적 조합 선택을 남긴다.
ㆍ변곡점의 최소 숫자를 디스플레이하는 신호가 바람직한 선택 기준을 고려하여, 1개의 블록에 대한 전도도는 제거될 수 있고, 단지 하나의 블록-및-신호 조합 선택 잔류를 남긴다.
최종 잔류 블록 및 전도도 신호 선택은 전환 분석이 수행될 수 있는 주요 블록-및-신호 조합이다. 제거되어야 하는 마지막 블록-및-신호 조합은 이차적인 블록-및-신호 조합이 된다.
실시예 2
I-MR-R 트렌드 비대칭도 및 NG-HETP 데이터를 다음과 같이 제공된 크로마토그래피 "프로그램 B"에서 100 크로마토그래피 로트에 대해 플롯팅하였다. 도 14 내지 16은 비대칭도를 나타내는 각각 I, MR, 및 R 차트를 예시한다. 도 17 내지 19는 NG-HETP를 나타내는 각각 I, MR, 및 R 차트를 예시한다. UCL 및 LCL은 이전에 허용된 데이터에 의해 측정된 바와 같이 3개 표준 편차를 지시한다. 평균, UCL, 및 LCL 라인에서 브레이크는 컬럼 재-패킹을 지시한다. 이들 선에서 중단되지 않는(Unbroken) 시프트는, 한계가 다시 계산된 포인트를 지시한다.
도 14는 프로그램 B에 생성된 모든 100 로트에 대한 비대칭도를 예시한다. 첫번째 및 두번째 컬럼 팩은 이의 사용 동안 상이한 거동을 나타내는 것으로 볼 수 있다. 나타낸 바와 같이, 팩 1은 첫번째 4개 로트 후 한계의 시프트를 경험하고, 0.055 내지 0.855의 비대칭도 값을 유지한다. 팩 2는 트렌드를 벗어나지만, 결국 로트 번호 67에서 정상 상태에 도달한다. 이는 팩 1에서보다 더 오래 걸리는 새로운 컬럼 팩의 시프트 및 고정 때문일 수 있다.
도 15는 프로그램 B에서 생성된 모든 로트에 대한 비대칭도의 MR 차트를 예시한다. 이상치는 개별 값을 기초로 하여 로트 사이의 거대 시프트를 지시하는 팩 2에서 관찰될 수 있다.
도 16은 프로그램 B에 생성된 모든 로트에 대한 비대칭도의 R 차트를 예시한다. 수개 이상치가 팩 1에 기재되어 있다. 이는 팩 2에 대한 한계를 증가시켰다. 차트에 대한 3개의 팩이 있고, 로트는 순차적으로 차트로 만들어서 팩 1이 가장 왼족 연속선이고, 팩 3은 가장 오른쪽 연속선이다. 트렌드 포인트는 팩 1의 두번째 반 동안 벗어남을 주의한다. 이는 컬럼이 로트의 주기 내에 변동성을 경험하였음을 지시할 수 있다.
도 17은 프로그램 B에서 생성된 모든 로트에 대해 NG-HETP의 I 차트를 나타낸다. 팩 1은 컬럼 거동의 개선을 나타내는 NG-HETP의 감소를 경험한다. 팩 2는 감소된 컬럼 효능과 상호관계가 있을 수 있는 NG-HETP의 지속적 감소를 경험하였다.
도 18은 프로그램 B에서 생성된 모든 로트에 대해 NG-HETP의 이동 범위 차트를 나타낸다. 이상치는 팩 1 및 2 둘 다에서 알 수 있다. 이는 개별 값에서 개별 값으로의 극적인 시프트를 나타내는 수개 포인트를 확인하였다.
도 19는 프로그램 B에서 생성된 모든 로트에 대한 NG-HETP의 R 차트를 나타낸다. 팩 2는 일관되게 상승된 범위 값을 나타내고, 이는 로트의 세번째 주기 내에 유동 방향을 변화시키는 근본 원인을 갖는 것으로 조사되고 측정되었다. 이는 세번째 주기를 야기하여 다른 주기와 상이한 값을 입증하였다.
실시예 3
개별 (I) 차트는 제공된 "프로그램 A"에 대한 크로마토그래피 로트의 2개 그룹의 전환 분석에 대해 플롯팅하였다.
도 20은 프로그램 A에서 생성된 46 로트에 대한 NG-HETP의 I 차트를 도시한다. 데이터는 컬럼이 프로세스 일관성에 대해 확립된 한계 내에 수행됨을 나타낸다.
도 21은 프로그램 A에서 생성된 21 추가적인 로트에 대한 NG-HETP의 I 차트를 나타낸다. 데이터는 2개 로트 (56 및 58)가 상한 제어 한계를 초과하였음을 나타낸다.
실시예 4
다변량 분석은 도 4에 도시된 3 로트를 포함하는 27 크로마토그래피 로트로부터 전환 분석 데이터를 사용하여 수행되었다. 로딩 값을 도 4에 도시된 3 로트를 포함하는 27 로트로부터의 7개 파라미터에 대해 계산하였다. 7개 파라미터는 로트에 대한 I 차트, MR 차트, 및 R 차트 각각의 NG-HETP, 로트에 대한 각각의 I 차트, MR 차트, 및 R 차트의 비대칭도, 및 I 차트의 첨도를 포함할 수 있다. 도 10은 7개 파라미터 각각의 로딩 차트를 나타낸다. 각각의 막대의 크기는 주성분에 미치는 파라미터의 효과에 상응한다. 오차 막대는 로딩 값의 상대 오차를 지시한다.
도 11은 27 로트의 예시적인 스코어 플롯을 예시한다. 스코어 플롯은 도 4에 도시된 로트 (주성분 1) 뿐만 아니라 주성분 2에 대해 계산된 로딩 값을 포함하는 27 로트로부터 7개 파라미터에 대해 계산되었다. 유사한 파라미터 값을 갖는 로트를 집락하였다. 대부분 플롯 포인트 주변의 타원은 95% 신뢰성을 갖는 이상치를 제외한다.
실시예 5
다변량 분석을 하기한 바와 같이 46 크로마토그래피 로트의 전환 분석의 I-MR-R 데이터에 대한 수행하였다. I-MR-R 데이터를 각각의 46 로트에 대해 수집하였다. I-MR-R 데이터를 기초로 하여 비전형 또는 부정적당한 것으로 간주되는 로트는 분석으로부터 제거되고, 남아있는 로트에 대한 데이터는 하기 표 1에 수집하였다. 다중 전환에 대한 값을 포함하는 로트를 평균하고 개별 측정치로서 보고하였다. 범위 값을 로트 내에 전환의 최대 값 마이너스 최소 값으로서 계산하였다.
표 1로부터의 데이터를 사용하여, 주성분은 각각의 입력 파라미터에 대한 계수를 나타내는 로딩 플롯을 만들어서 계산하였다. 데이터의 각 행은 단일 값으로 변형되었다. 모델 정확성 및 물리적 시스템과의 관련성의 평가는 PCA 모델의 R2 및 Q2 값에 의해 지시되었고, 여기서, R2는 데이터의 시험 세트가 피팅된 회귀 선에 얼마나 근접하는지에 대한 통계적 측정치이고, Q2는 데이터의 시험 세트가 회귀 선에 얼마나 근접할지에 대한 통계적 측정치이다. R2 및 Q2는 함께 모델이 분석되는 시스템을 얼마나 잘 기술하는지를 지시하고, 1은 완전한 모델링이고, 0은 완전히 부족한 상관관계를 나타낸다.
도 12는 모델의 로딩 플롯을 나타낸다. 모델에 대한 R2 값은 0.798이였고, Q2 값은 0.591이였고, 이는 모델이 사용 가능하고, 모든 입력 값이, 이들이 중심선 근처에 위치하지 않기 때문에, 모델 주성분에 영향을 미쳤음을 나타낸다. 도 12에서, 각 포인트의 y-좌표의 크기는 주성분에 미치는 파라미터의 효과 (예를 들면, 평균 NG-HETP의 효과, NG-HETP의 범위, 비대칭도 범위, 및 평균 비대칭도)에 상응한다. 각 포인트의 y 좌표는 포인트당 입력 회수에 상응한다.
주성분 값은 트렌드를 결정하였고, 상응하는 로트에 대해 선형으로 그래픽화되었다. 도 13은 데이터 세트에 대한 스코어 플롯을 도시한다. 스코어 플롯은 사용되는 각 로트에 대한 PC1 값 (최고 분산 방향에 기여하는 값)을 나타낸다. 도 13에서 하나의 로트 (로트 6)가 3-표준 편차 한계 밖에 존재하고, 수개 포인트가 2개의 표준 편차를 넘어서서 근접하였음을 볼 수 있고, 이는 시스템이 이들 로트에서 변화를 경험하고 있음을 나타낸다.
당해 기술 분야의 일반적인 숙련가가 인지할 수 있는 바와 같이, 본원에 개시된 방법 및 시스템은 전적으로 하드웨어 실시형태, 전적으로 소프트웨어 실시형태, 또는 소프트웨어 및 하드웨어 측면을 결합시킨 실시형태의 형태를 취할 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 시스템 및 방법은 저장 매체 내에 구체화된 컴퓨터-판독가능 명령 (예를 들면, 컴퓨터 소프트웨어)을 갖는 컴퓨터-판독가능 저장 매체 상 컴퓨터 프로그램 제품 형태를 취할 수 있다. 적합한 컴퓨터-판독가능 저장 미디어는 하드 디스크, CD-ROMs, 광학 저장 디바이스, 또는 자기 저장 디바이스를 포함할 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 방법 및 시스템은 웹-시행 컴퓨터 소프트웨어의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 실시형태는 방법, 시스템, 기구, 및 컴퓨터 프로그램 제품의 블록 다이어그램 및 순서도 예시를 참조하여 기재된다. 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 하나 이상의 블록 각각이, 컴퓨터 프로그램 명령에 의해 삽입될 수 있음을 이해할 수 있다. 이들 컴퓨터 프로그램 명령은 일반 목적 컴퓨터, 특수 목적 컴퓨터, 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 프로세싱 기구 상에 로딩되어 기계를 생성할 수 있고, 이에 따라, 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 프로세싱 기구에서 실행하는 명령이 순서도 블록 또는 블록들에서 지정된 기능을 시행하기 위한 수단을 만든다.
이들 컴퓨터 프로그램 명령은 또한 컴퓨터-판독가능 메모리에 저장될 수 있고, 이는 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 프로세싱 기구에 특정 방식으로 기능하도록 지시될 수 있고, 이에 따라, 컴퓨터-판독가능 메모리에 저장된 명령은 순서도 블록 또는 블록들에 지정된 기능을 시행하기 위한 컴퓨터-판독가능 명령을 포함하는 제조 물품을 생성한다. 컴퓨터 프로그램 명령은 또한 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 데이터 프로세싱 기구 상에 로딩되어 일련의 조작 스텝을 일으켜 컴퓨터-시행된 프로세스를 생성하기 위해 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 기구 상에서 수행시킬 수 있고, 이에 의해 컴퓨터 또는 다른 프로그래밍가능한 기구에서 실행하는 명령은 순서도 블록 또는 블록들에 지정된 기능을 시행하기 위한 스텝을 제공한다.
따라서, 블록 다이어그램의 블록 및 순서도 예시는 지정된 기능을 수행하기 위한 수단의 조합, 지정된 기능을 수행하기 위한 스텝의 조합 및 지정된 기능을 수행하기 위한 프로그램 명령를 뒷받침한다. 또한, 블록 다이어그램 및 순서도 예시의 각각의 블록, 및 블록 다이어그램 및 순서도 예시에서 블록의 조합이, 지정된 기능 또는 스텝, 하드웨어 (예를 들면, 특수-목적 크로마토그래피 하드웨어) 및 컴퓨터 명령의 조합을 수행하는 하드웨어-기반 컴퓨터 시스템에 의해 시행될 수 있음을 이해할 수 있다.
도 22는 조작 환경 (2200)을 도시하고, 여기서, 본 발명에 따른 일부 시스템 및 방법이 시행될 수 있다. 예의 방식으로, 도 1의 프로세스 제어기 (108) 및 컴퓨터 디바이스 (110) (또는 이의 컴포넌트)는 도 22에 예시된 컴퓨터 (2201)일 수 있다. 컴퓨터 (2201)는 하나 이상의 컴포넌트, 예를 들면, 하나 이상의 프로세서 (2203), 시스템 메모리 (2212), 및 버스 (2213)를 포함할 수 있고, 이는 하나 이상의 프로세서 (2203)를 포함하는 컴퓨터 (2201)의 다양한 컴포넌트를 시스템 메모리 (2212)에 결합시킨다. 다중 프로세서 (2203)의 경우, 시스템은 병렬 컴퓨팅을 사용할 수 있다.
버스 (2213)는 다양한 버스 구조 중 어느 것을 사용하는 버스 구조의 수개 가능한 유형 중 하나 이상, 예를 들면, 메모리 버스, 메모리 제어기, 주변장치 버스, 가속 그래픽 포트, 및 프로세서 또는 로컬 버스를 포함할 수 있다. 버스 (2213), 및 이러한 기술로 지정된 모든 버스들은 또한 유선 또는 무선 네트워크 연결을 통해 시행될 수 있다.
컴퓨터 (2201)는 전형적으로 다양한 컴퓨터 판독가능 미디어를 포함한다. 예시적인 판독가능 미디어는 컴퓨터 (2201)에 의해 접근가능한 임의의 이용가능한 미디어일 수 있고, 이에 제한하려는 것은 아니지만, 예를 들면, 휘발성(volatile) 및 비-휘발성 미디어, 이동식 및 비-이동식 미디어 둘 다를 포함한다. 시스템 메모리 (2212)는 컴퓨터 판독가능 미디어를 휘발성 메모리, 예를 들면, 랜덤 접근 메모리 (RAM), 및/또는 비-휘발성 메모리, 예를 들면, 읽기 전용 메모리 (ROM)의 형태로 포함할 수 있다. 시스템 메모리 (2212)는 전형적으로 데이터, 예를 들면, 크로마토그래피 데이터 (2207) 및/또는 프로그램 모듈, 예를 들면, 조작 시스템 (2205) 및 크로마토그래피 소프트웨어 (2206)를 포함할 수 있고, 이는 접근가능하고/하거나 하나 이상의 프로세서 (2203)에 의해 조작된다. 본 발명의 다수의 특징 및 이점은 상세한 설명으로부터 명백하고, 이에 따라, 첨부된 청구범위는 진정한 취지 및 개시된 범위 내에 속하는 본 발명의 이러한 모든 특징 및 이점을 포함하는 것을 의도한다. 추가로, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 다수의 변형 및 변화가 용이하게 일어날 수 있기 때문에, 본 발명을 예시되고 기술된 정확한 구성 및 조작으로 한정하는 것은 바람직하지 않고, 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도될 수 있다.
또다른 측면에서, 컴퓨터 (2201)는 또한 다른 이동식/비-이동식, 휘발성/비-휘발성 컴퓨터 저장 미디어를 포함할 수 있다. 대량 저장 디바이스 (2204)는 컴퓨터 코드, 컴퓨터 판독가능 명령, 데이터 구조, 프로그램 모듈, 및 컴퓨터 (2201)에 대한 다른 데이터의 비-휘발성 저장을 제공할 수 있다. 예를 들면, 대량 저장 디바이스 (2204)는 하드 디스크, 이동식 자기 디스크, 이동식 광 디스크, 자기 카세트 또는 다른 자기 저장 디바이스, 플래쉬 메모리 카드, CD-ROM, 디지털 다용도 디스크 (DVD) 또는 다른 광학 저장, 랜덤 접근 메모리 (RAM), 읽기 전용 메모리 (ROM), 전기적 소거가능 프로그래밍가능한 읽기 전용 메모리 (EEPROM) 등일 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련가들은 이러한 개시내용을 기반으로 하는 개념이 본 발명의 다수의 목적을 수행하기 위한 다른 구조, 방법, 및 시스템을 디자인하기 위한 기준으로서 용이하게 사용될 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 따라서, 청구범위는 상기 기술에 의해 제한되는 것으로 고려되어서는 안된다.
Claims (20)
- 복수의 신호 및 복수의 블록을 포함하는 미가공(raw) 크로마토그래피 데이터를 수신하는 단계;
상기 미가공 크로마토그래피 데이터로부터의 첫번째 블록 및 첫번째 신호의 조합을 선택하여 상기 미가공 크로마토그래피 데이터를 프로세싱하는 단계;
상기 프로세싱된 미가공 크로마토그래피 데이터에 대한 전환 분석(transition analysis)을 수행하는 단계로서, 여기서 상기 전환 분석의 수행이:
최대 변화율 또는 다수의 변곡점을 포함하는 성능 파라미터를 생성하는 단계; 및
상기 성능 파라미터에 기초하여 전환 데이터를 생성하는 단계;를 포함하는, 전환 분석을 수행하는 단계;
상기 전환 데이터를 기초로 하여 개별 차트(Individual chart), 이동 범위 차트(Moving Range chart), 또는 범위 차트(Range chart)를 생성하는 단계; 및
통계적 프로세스 제어를 상기 개별 차트, 이동 범위 차트, 또는 범위 차트에 적용시켜 성능 데이터를 생성하는 단계
를 포함하는, 프로세스 제어 방법. - 제1항에 있어서, 상기 성능 데이터에 기초하는 작동을 수행하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 작동이 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 프로세스 제어 방법:
사건의 통지를 생성함;
상기 사건의 평가를 생성함; 또는
편차(deviation) 통지서를 생성함. - 제1항에 있어서, 크로마토그래피 컬럼 실행을 수행하는 단계 및 상기 크로마토그래피 컬럼 실행으로부터 미가공 크로마토그래피 데이터를 생성하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 미가공 크로마토그래피 데이터가 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 생성하기 위해 사용되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 미가공 크로마토그래피 데이터가 복수의 신호를 포함하고, 상기 복수의 신호의 각각의 신호는 복수의 블록 중 하나와 연관되고, 상기 복수의 블록의 각각의 블록이 크로마토그래피 컬럼 실행 중의 단계에 상응하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 노이즈 감소 기술을 상기 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것(a selection of the raw chromatography data)에 적용하여 스무딩된 데이터(smoothed data)를 생성하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 노이즈 감소 기술이 상기 미가공된 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것의 신호-대-노이즈 비를 증가시키는, 방법.
- 제5항에 있어서, 크로마토그램 전환의 특징과 일치하는 스무딩된 데이터를 선택함으로써 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 노이즈 감소 기술을 수행하는 단계가 하기를 포함하는, 방법:
상기 미가공 크로마토그래피 데이터의 일부를 선택하여 미리 결정된 설정점을 사용하여 분석하는 단계;
상기 선택된 데이터의 일부에 대해 적어도 하나의 스무딩 필터(smoothing filter)를 사용하여 스무딩된 데이터를 생성하는 단계;
상기 선택된 데이터의 일부를 정규화하여 크기 바이어스(magnitude bias)를 방지하는 단계; 및
상기 선택된 데이터의 일부를 동적 신호 오차에 대해 분석하는 단계. - 제1항에 있어서, 상기 전환 분석이 상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 사용하여 곡선을 생성하는 단계; 및 상기 곡선을 분석하여 성능 파라미터를 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것(a selection of raw chromatography data)을 수신하는 단계;
상기 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것에 노이즈 감소 기술을 적용하여 스무딩된 데이터를 생성하는 단계로서,
여기서, 상기 노이즈 감소 기술은:
상기 미가공 크로마토그래피 데이터 중 일부를 선택하여 미리 결정된 설정점을 사용하여 분석하는 단계; 및
상기 선택된 데이터 중 일부에 대하여 적어도 하나의 스무딩 필터를 사용하여 스무딩된 데이터를 생성하는 단계를 포함하는, 스무딩된 데이터를 생성하는 단계;
크로마토그램 전환의 특징과 일치하는 스무딩된 데이터를 선택하여 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 생성하는 단계로서,
여기서, 상기 크로마토그램 전환의 특징은 파생 기간; 최대 강도; 개시로부터의 기간; 또는 예상 배경 노이즈를 포함하는, 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 생성하는 단계; 및
상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 사용하여 개별 차트, 이동 범위 차트, 또는 범위 차트 중 하나를 생성하는 단계
를 포함하는, 프로세스 제어 방법. - 제9항에 있어서, 상기 노이즈 감소 기술이 하기 단계를 추가로 포함하는, 방법:
상기 미가공 크로마토그래피 데이터 중 일부를 정규화하여 크기 바이어스(magnitude bias)를 방지하는 단계; 상기 미가공 크로마토그래피 데이터 중 일부를 동적 신호 오차에 대해 분석하는 단계; 또는 이들 둘다. - 제9항에 있어서,
다변량 데이터 분석을 수행하거나, 또는
주성분 분석을 수행하여
상기 개별 차트, 이동 범위 차트, 또는 범위 차트에 통계적 프로세스 제어를 적용하여 성능 데이터를 생성하는 단계
를 추가로 포함하는, 방법. - 제11항에 있어서, 상기 성능 데이터에 기초하는 작동을 수행하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 작동이 하기 중 적어도 하나를 포함하는, 방법:
사건의 통지를 생성함;
상기 사건의 평가를 생성함; 또는
편차(deviation) 통지서를 생성함. - 제9항에 있어서, 상기 미가공 크로마토그래피 데이터 중 선택된 것이 크로마토그래피 프로세스 스키드(skid)로부터 수신되는, 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터에 대한 전환 분석을 수행하여 전환 데이터를 생성하는 단계로서, 여기서 상기 전환 분석의 수행이:
최대 변화율 또는 다수의 변곡점을 포함하는 성능 파라미터를 생성하는 단계; 및
상기 성능 파라미터에 기초하여 전환 데이터를 생성하는 단계;를 포함하는, 전환 데이터를 생성하는 단계; 및
상기 전환 데이터에 기초하는 작동을 수행하는 단계로서, 여기서, 상기 작동을 수행하는 단계가 사건의 통지를 생성함, 상기 사건의 평가를 생성함, 또는 편차 통지서를 생성함을 포함하는, 작동을 수행하는 단계
를 추가로 포함하는, 방법. - 제9항에 있어서,
전환 분석을 수행하여 전환 데이터를 생성하는 단계로서, 여기서 전환 분석의 수행이:
상기 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 사용하여 곡선을 생성하는 단계;
상기 곡선을 분석하여 성능 파라미터를 생성하는 단계; 및
상기 성능 파라미터에 기초하여 상기 전환 데이터를 생성하는 단계를 포함하는, 전환 데이터를 생성하는 단계; 및
상기 전환 데이터에 기초하는 작동을 수행하는 단계로서, 여기서 상기 작동을 수행하는 단계가 사건의 통지를 생성함, 상기 사건의 평가를 생성함, 또는 편차 통지서를 생성함을 포함하는, 작동을 수행하는 단계
를 추가로 포함하는, 방법. - 복수의 신호를 포함하는 미가공 크로마토그래피 데이터를 수신하는 단계로서, 여기서, 상기 복수의 신호의 각각의 신호는 복수의 블록 중 하나와 연관되는, 미가공 크로마토그래피 데이터를 수신하는 단계;
노이즈 감소 기술을 상기 미가공 크로마토그래피 데이터의 서브세트에 적용하여 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 생성하는 단계로서, 여기서 상기 노이즈 감소 기술의 적용이:
상기 미가공 크로마토그래피 데이터의 서브세트의 일부를 선택하여 미리 결정된 설정점을 사용하여 분석하는 단계; 및
상기 일부에 대해 적어도 하나의 스무딩 필터를 사용하여 스무딩된 데이터를 생성하는 단계를 포함하는, 프로세싱된 크로마토그래피 데이터를 생성하는 단계;
최대 변화율 또는 다수의 변곡점을 포함하는 성능 파라미터를 생성하는 단계;
상기 성능 파라미터에 기초하여 전환 데이터를 생성하는 단계; 및
상기 전환 데이터를 기초로 하여 개별 차트, 이동 범위 차트, 또는 범위 차트를 생성하는 단계
를 포함하는, 프로세스 제어 방법. - 제16항에 있어서, 크로마토그래피 컬럼 실행을 수행하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 미가공 크로마토그래피 데이터가 상기 크로마토그래피 컬럼 실행으로부터 수신되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 복수의 블록의 각각의 블록이 크로마토그래피 프로세스 중의 단계에 상응하는, 방법.
- 제16항에 있어서,
복수의 선택 기준을 정의하는 프로파일에 따라 첫번째 블록 및 첫번째 신호의 조합을 선택하는 단계로서, 여기서 상기 복수의 선택 기준이:
블록이 정규 크로마토그래피 주기 간격에서 일어나는지 여부;
상기 복수의 신호 중 하나가 검출기를 포화시키는 정도;
상기 복수의 신호가 뚜렷한 수준으로 고정 상에 접근하는 정도;
상기 복수의 신호의 변동 크기; 또는
전환기 동안 상기 복수의 신호에 의해 나타나는 다수의 변곡점을 포함하고,
상기 데이터의 서브세트가 첫번째 블록 및 첫번째 신호의 조합으로부터 획득되는, 방법. - 제16항에 있어서,
통계적 프로세스 제어를 상기 개별 차트, 이동 범위 차트, 또는 범위 차트에 적용시켜 성능 데이터를 생성하는 단계; 및
상기 성능 데이터에 기초하여 작동을 수행하는 단계로서, 여기서 상기 작동의 수행은 사건의 통지를 생성함, 상기 사건의 평가를 생성함, 또는 편차 통지서를 생성함을 포함하는, 작동을 수행하는 단계
를 추가로 포함하는, 방법.
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