KR102723050B1 - Bcl-2 억제제를 포함하는 항노화 및 피부 미백용 조성물 - Google Patents
Bcl-2 억제제를 포함하는 항노화 및 피부 미백용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 Bcl-2 억제제를 포함하는 항노화 및 피부 미백용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737을 포함하는 Bcl-2 억제제를 이용한 항노화 및 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 멜라닌 세포에 Bcl-2 억제제인 ABT-263 또는 ABT-737을 처리하는 경우 별다른 변화가 나타나지 않았으나, 멜라닌세포와 노화 세포를 공동배양한 세포에 Bcl-2 억제제인 ABT-263 또는 ABT-737을 처리하는 경우 멜라닌 세포 활성이 억제되는 것을 확인함으로써, 본 발명에 따른 Bcl-2 억제제를 포함하는 조성물이 피부 노화 섬유아 세포를 선택적으로 제거함으로써 미백효과를 나타내는 것을 확인하였는바 본 발명의 조성물은 항노화 및 피부 미백을 위한 화장품, 의약품, 건강기능식품, 의약외품 등에 널리 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 Bcl-2 억제제를 포함하는 항노화 및 피부 미백용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737를 포함하는 Bcl-2 억제제를 이용한 항노화 및 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.
피부는 인체의 일차 방어막으로서 체내 기관을 온도 및 습도 변화와 자외선, 공해물질 등 외부환경의 자극으로부터 보호해주며, 체온조절 등의 생체 항상성 유지에 중요한 역할을 하고있다. 그러나 세포 외부로부터 가해진 과도한 물리적, 화학적 자극 및 스트레스, 영양결핍, 자외선, 환경오염물질, 급격한 기온의 변화 등과 같은 세포 손상 자극 들은 세포 내의 다양한 생화학적 변화를 유도하여 세포 손상 반응을 일으킨다. 이 중 피부의 노화는 부분적으로는 이런 외부적 스트레스들에 의해 유발되는 산화적 손상 반응의 결과 나타나는 피부의 생리학적 기능 변화에 기인하는 것으로 인정되고 있다.
이처럼 세포와 세포막이 손상되면, 세포막의 투과성이 변화하여 세포 내의 이온 균형이 깨지게 되고, 이런 변화는 세포 내 대사물의 배출을 막고, 이 대사물을 제독하는 세포의 기능을 감퇴시킨다. 이와 같은 세포 수준의 변화가 지속되면, 피부 조직의 구조 (tissue structure)가 규칙성을 잃게 되고, 피부의 탄력 저하가 나타난다. 이러한 영향을 미치는 요인으로는 과산화수소 (H2O2), superoxide anion, 수산화라디칼 (hydroxy radical) 등이 있으며, 이런 유해 활성 산소종들은 진피의 탄력을 저하시킴과 동시에 피부의 흑화에도 관여한다. 다시 말해 외부 자극원에 의한 피부 세포의 산화적 손상은 궁극적으로 피부의 노화 및 흑화를 촉진시키게 된다.
결국 피부 외관에 기미, 주근깨, 잡티, 탄력손실, 각질화, 주름생성 등의 피부 문제와 노화 현상을 촉진시키게 되는데, 이러한 현상을 방지하고 보다 건강하고 탄력 있는 피부를 유지하기 위하여 종래 각종 동물, 식물, 미생물 및 유기합성 등에 의해 얻은 생리 활성 물질들이 함유된 화장품을 사용함으로써 피부의 고유기능을 유지시키고 피부세포를 활성화시켜 피부노화를 효과적으로 억제하기 위한 노력이 있어왔다.
특히, 사람의 피부색을 조절하는 멜라닌 세포를 연구하기 위한 연구가 활발히 진행 중에 있다 (대한민국 등록특허 1240934호 등). 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선 차단 역할을 하여, 멜라닌 색소가 부족한 사람은 햇빛에 매우 민감하여 화상을 입기 쉬우며 어린 나이에도 피부암의 발생 확률이 높다. 반면, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼 등을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다. 따라서 멜라닌의 양이 많다는 것은 물리적 또는 화학적 독성 물질로부터 피부를 보호할 수 있는 효과적인 대응 체계를 가지고 있다는 것을 의미한다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나아제의 작용에 의해 티로신으로부터 복잡한 과정을 거쳐 생성된다. 이때 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되고 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다. 이러한 멜라닌생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 따라서, 피부 노화 또는 미백 활성과 관련하여 이를 조절할 수 있는 멜라닌생성 억제 인자에 대한 관심이 높아지고 있다.
한편, Bcl-2 family는 25개의 세포사멸 단백질으로 구성되어 있으며 세포가 분화와 조직항상성, 면역반응에 핵심적인 세포사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다. Bcl-2에 의해 세포사멸이 적게 일어나면 암이나 자가면역 질병을 촉진하며 반대로 너무 많이일어나면 국소빈혈상태를 증가시켜 신경퇴화(neurodegeneration)를 유도한다. 이에, Bcl-2를 억제하여 종양 세포의 성장 및 세포 생존을 표적하는 Bcl-2 억제제로서 Apogossypol, HA-14, Antimycin A, BH3Is, Oblimersen, Gossypol(AT-101), ABT-737, ABT-263, ABT-199, GX15-070 등의 Bcl-2 억제제가 알려져있다.
Bcl-2 억제제 중 ABT-737은 Bcl-2 상동성(BH) 도메인을 공유하는 Bcl-2 및 Bcl-XL을 억제하는 소분자 약물으로써, 처음에는 항암을 위한 화학 치료물질로 개발이 되었으나, 이후 노화 세포에서 세포사멸을 선택적으로 유도하는 세놀리틱스 약물로서의 활용도가 연구되었다. 또한, ABT-263은 나비토클락스(Navitoclax)라고도 불리며, 경구활성 항암 약물로서 Bcl-2 뿐 아니라 Bcl-Xl 및 Bcl-w 단백질도 억제하는 것으로 알려져 있고, 동물연구에서 ABT-737과 마찬가지로 세놀리틱스 약물로서의 효능이 밝혀진 바 있으며 노화에서는 세포사멸을 유도하지만 비 노화 세포에서는 아폽토시스를 유도하지 않는 것으로부터 노화 세포의 감소를 통해 항노화 효능이 있음이 밝혀진바 있다.
현재까지 Bcl-2 억제제의 항암활성, 항노화 활성은 알려져 있지만 이를 이용하여 피부 미백 효과를 나타내는 것에 관한 연구는 미미한 실정이다.
본 발명자들은 피부 노화 세포에 Bcl-2 억제제를 처리하는 경우 노화 섬유아세포가 사멸됨으로써 멜라닌 함량을 억제하여 미백활성을 나타내는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 항노화 및 피부 미백용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 피부 미백제 스크리닝 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
(a) 노화 섬유아 세포와 멜라닌 세포를 공배양 하는 단계;
(b) 상기 공배양된 세포에 후보물질을 처리하는 단계; 및
(c) 후보물질 처리군에서 노화 섬유아 세포의 세포 사멸을 측정하는 단계.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 항노화 및 피부 미백용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제는 ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 조성물은 MITF(microphthalmia-associated transcription factor)의 발현을 억제시킴으로써 미백 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 미백 활성은 피부 노화 섬유아 세포의 제거에 의해 유도될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 화장료 조성물, 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 피부 미백제 스크리닝 방법을 제공한다.
(a) 노화 섬유아 세포와 멜라닌 세포를 공배양 하는 단계;
(b) 상기 공배양된 세포에 후보물질을 처리하는 단계; 및
(c) 후보물질 처리군에서 노화 섬유아 세포의 세포 사멸을 측정하는 단계.
본 발명의 일 구현예로, 상기 스크리닝 방법은 (d) 비처리 군에 비하여 노화 섬유아세포의 세포사멸을 유도하는 물질을 선택하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명자들은 멜라닌 세포에 Bcl-2 억제제인 ABT-263 또는 ABT-737을 처리하는 경우 별다른 변화가 나타나지 않았으나, 멜라닌세포와 노화 세포를 공동배양한 세포에 Bcl-2 억제제인 ABT-263 또는 ABT-737을 처리하는 경우 멜라닌 세포 활성이 억제되는 것을 확인함으로써, 본 발명에 따른 Bcl-2 억제제를 포함하는 조성물이 피부 노화 섬유아 세포를 선택적으로 제거함으로써 미백효과를 나타내는 것을 확인하였는바 본 발명의 조성물은 항노화 및 피부 미백을 위한 화장품, 의약품, 건강기능식품, 의약외품 등에 널리 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 UVA를 이용하여 in vitro에서 노화 섬유아 세포 모델을 구축한 것으로, 도 1a 및 도 1b는 SA-β-Gal staining으로 노화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 Bcl-2 억제제를 농도별로 노화 섬유아 세포 모델에 처리하고 노화 섬유아 세포 제거 효과를 확인한 것으로, 도 2a는 노화 유도 섬유아 세포에 ABT-263 또는 ABT-737을 2.5μM 씩 처리하는 경우 노화 섬유아 세포 제거 효과를 확인한 것이고, 도 2b는 어린(young) 섬유아 세포에 ABT-263 또는 ABT-737을 2.5μM 씩 처리하는 경우 노화 섬유아 세포 제거 효과를 확인한 것이다.
도 3은 Bcl-2 억제제를 멜라닌 세포에 처리하고 세포 독성 및 미백활성 관련 인자의 발현 변화를 확인한 것으로, 도 3a는 ABT-263 또는 ABT-737을 2.5μM 씩 처리하는 경우 세포생존율 및 세포수 측정을 통해 세포독성을 확인한 결과이고, 도 3b는 MITF 및 티로시나아제의 mRNA 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 멜라닌 세포와 노화 섬유아 세포 공동배양에 따른 멜라닌 함량 변화를 확인한 것으로, 도 4a는 노화 섬유아 세포와 멜라닌 세포의 공동배양 시스템을 나타낸 개략도이고, 도 4b는 ABT-263 처리에 따른 멜라닌 세포의 멜라닌 함량이 감소됨을 확인한 결과를 나타낸 것이고, 도 4c는 ABT-737 처리에 따른 멜라닌 세포의 멜라닌 함량이 감소됨을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 멜라닌 세포와 노화 섬유아 세포 공동배양에 따른 미백 활성 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 것으로, 도 5a는 ABT-263 처리에 따른 MITF의 mRNA 및 protein 발현 변화를 확인한 것이고, 도 5b는 ABT-737 처리에 따른 MITF의 mRNA 및 protein 발현 변화를 확인한 것이고, 도 5c는 세놀리틱스 화합물로 알려진 dasatinib에서 MITF의 mRNA 발현량을 확인한 것이다.
도 2는 Bcl-2 억제제를 농도별로 노화 섬유아 세포 모델에 처리하고 노화 섬유아 세포 제거 효과를 확인한 것으로, 도 2a는 노화 유도 섬유아 세포에 ABT-263 또는 ABT-737을 2.5μM 씩 처리하는 경우 노화 섬유아 세포 제거 효과를 확인한 것이고, 도 2b는 어린(young) 섬유아 세포에 ABT-263 또는 ABT-737을 2.5μM 씩 처리하는 경우 노화 섬유아 세포 제거 효과를 확인한 것이다.
도 3은 Bcl-2 억제제를 멜라닌 세포에 처리하고 세포 독성 및 미백활성 관련 인자의 발현 변화를 확인한 것으로, 도 3a는 ABT-263 또는 ABT-737을 2.5μM 씩 처리하는 경우 세포생존율 및 세포수 측정을 통해 세포독성을 확인한 결과이고, 도 3b는 MITF 및 티로시나아제의 mRNA 발현을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 멜라닌 세포와 노화 섬유아 세포 공동배양에 따른 멜라닌 함량 변화를 확인한 것으로, 도 4a는 노화 섬유아 세포와 멜라닌 세포의 공동배양 시스템을 나타낸 개략도이고, 도 4b는 ABT-263 처리에 따른 멜라닌 세포의 멜라닌 함량이 감소됨을 확인한 결과를 나타낸 것이고, 도 4c는 ABT-737 처리에 따른 멜라닌 세포의 멜라닌 함량이 감소됨을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 멜라닌 세포와 노화 섬유아 세포 공동배양에 따른 미백 활성 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 것으로, 도 5a는 ABT-263 처리에 따른 MITF의 mRNA 및 protein 발현 변화를 확인한 것이고, 도 5b는 ABT-737 처리에 따른 MITF의 mRNA 및 protein 발현 변화를 확인한 것이고, 도 5c는 세놀리틱스 화합물로 알려진 dasatinib에서 MITF의 mRNA 발현량을 확인한 것이다.
본 발명자들은 피부 노화 세포에 Bcl-2 억제제를 처리하는 경우 노화 섬유아세포가 사멸됨으로써 멜라닌 함량을 억제하여 미백활성을 나타내는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 항노화 및 피부 미백용 화장료 조성물, 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물 및 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "유효성분"이란, 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "미백"은 멜라닌 등의 색소의 과다로 인하여 명도가 감소된 피부의 명도를 증가시키거나 또는 피부의 명도를 일정 수준으로 유지하는 방법, 상기 방법으로 형성된 명도가 증가된 피부 등을 포괄하여 의미하는 것으로서, 구체적으로는 피부 미백을 의미할 수 있다. "피부 미백"은 멜라닌의 생성이 저해됨에 따른 결과로서 이해되는데, 구체적으로는 멜라닌의 생성이 저해됨에 따라 멜라닌의 증가에서 비롯되는 증상, 예컨대 기미, 주근깨 개선으로서 이해될 수 있다.
본 발명에서 상기 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제는 이에 제한되지 않으나 통상적으로 알려진 Bcl-2 억제제 Apogossypol, HA-14, Antimycin A, BH3Is, Oblimersen, Gossypol(AT-101), ABT-737, ABT-263, ABT-199 또는 GX15-070일 수 있고, 바람직하게는 ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737일 수 있다.
본 발명에 따른 “ABT-263(나비토클락스)”은 화학식 C47H55ClF3N5O6S3으로 구성되고, IUPAC 명명법에 의해 4-(4-{[2-(4-Chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-morpholinyl)-1-(phenylsulfanyl)-2-butanyl]amino}-3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl)sulfonyl]benzamide로 명명되며, 하기 [화학식 I]의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
[화학식 I]
본 발명에 따른 “ABT-737”은 화학식 C42H45ClN6O5S2로 구성되고, IUPAC 명명법에 의해 4-{4-[(4’-Chloro-2-biphenylyl)methyl]-1-piperazinyl}-N-[(4-{[(2R)-4-(dimethylamino)-1-(phenylsulfanyl)-2-butanyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide로 명명되며, 하기 [화학식 II]의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
[화학식 II]
본 발명에 따른 [화학식 I]로 표시되는 ABT-263 또는 [화학식 II]로 표시되는 ABT-737은 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 화장품학적, 약학적 또는 식품학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염을 사용할 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 무독성 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 수베레이트, 세바케이트, 푸마렝트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디온산, 벤조산, 클로로벤조산, 메틸벤조산, 디니트로 벤조산, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조산, 프달산, 테레프달레이트, 벤젠실폰산, 톨루엔실폰산, 클로로벤젠설폰산, 크실렌설폰산, 페닐아세트산, 페닐프로피온산, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 트라이플루오로아세트산 등을 사용하여 제조할 수 있다.
이때, 본 발명에 따른 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를들면 [화학식 I] 또는 [화학식 II]의 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예를들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 [화학식 I]로 표시되는 ABT-263 또는 [화학식 II]로 표시되는 ABT-737은 염기를 사용하여 화장품학적, 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 농약학상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예를들면, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 MITF(microphthalmia-associated transcription factor)의 발현을 억제시킴으로써 미백 활성을 나타낼 수 있으며, 상기 미백 활성은 피부 노화 섬유아 세포의 제거에 의해 유도될 수 있다.
본 발명자들은 구체적인 실시예를 통해 본 발명에 따른 조성물이 피부 노화 섬유아 세포를 제거시킴으써 MITF(microphthalmia-associated transcription factor)의 발현을 억제하여 미백활성을 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명의 일 실시예에서 본 발명은 멜라닌 세포에 ABT-263 또는 ABT-737을 처리하는 경우 미백 관련 유전자인 MITF의 mRNA 발현에 변화가 없게 나타나는 것을 확인한 반면(실시예 3 참조), 노화 섬유아 세포 및 멜라닌 세포 공동배양 모델의 경우 미백활성을 나타내는 MITF 의 발현이 감소한 것을 확인하였다(실시예 5 참조).
상기 실시예의 결과로부터 본 발명에 따른 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물이 노화 섬유아 세포를 억제함으로써 미백에 효과를 나타내는 것을 확인하였으며, 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 항노화 및 피부 미백을 위한 화장품, 의약품, 건강기능식품, 의약외품 등에 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 조성물이 화장료 조성물의 형태로 이용되는 경우, 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분으로는 상기 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제 외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예를 들어 물, 계면활성제, 보습제, 저급알코올, 킬레이트제, 살균제, 산화방지제, 방부제, 색소 및 향료로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어 용액, 유탁액, 현탁액, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 파우더, 스프레이, 계면활성제-함유 클린징, 오일, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 파운데이션, 메이크업베이스, 에센스, 화장수, 폼, 팩, 유연수, 선스크린 크림 또는 선오일 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산에스테르 등이 이용될 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물에 포함되는 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 약학적 조성물의 형태인 경우, 약학적으로 유효한 양의 Bcl-2 억제제를 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환축의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환축 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환축의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 1 내지 500 mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물이 건강기능식품 조성물의 형태로 이용되는 경우, 특정 보건용 식품, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학 및 의료효과가 높은 식품으로 제조될 수 있으며, 상기 식품은 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품으로 혼용될 수 있으며, 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 식품 조성물에 통상적으로 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 디히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시 톨루엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품에 있어서, Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 식품의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물이 의약외품 조성물의 형태로 이용되는 경우, 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 활용될 수 있으며, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 항노화 및 피부미백 용도로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 의약외품 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 개인위생용품, 피부 외용제, 소독청결제, 샤워폼, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 마스크 또는 연고제를 포함한다. 상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로 비누, 물티슈, 휴지, 샴푸, 치약, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 피부 미백제 스크리닝 방법을 제공한다.
하기의 단계를 포함하는 피부 미백제 스크리닝 방법:
(a) 노화 섬유아 세포와 멜라닌 세포를 공배양 하는 단계;
(b) 상기 공배양된 세포에 후보물질을 처리하는 단계; 및
(c) 후보물질 처리군에서 노화 섬유아 세포의 세포 사멸을 측정하는 단계.
본 발명에서 상기 스크리닝 방법은 (d) 비처리 군에 비하여 노화 섬유아세포의 세포사멸을 유도하는 물질을 선택하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 노화 섬유아 세포 모델 구축
1-1. UVA를 이용한 섬유아 세포의 노화 유도
사람 피부 섬유아 세포에 25 ng/ml의 8-methoxy psoralen을 16시간 전에 처리 후, LZC-1 photoreactor system을 이용하여 정상 섬유아 세포에 5 J/cm2의 UVA를 조사한 후, 7일간 배양하였다. 이후, 노화연관 베타 갈락토시다아제 염색 분석 (Senescence-associated β-galactosidase staining)세포를 4% 파라포름알데하이드를 이용하여 고정하였다. 노화연관 베타 갈락토시다아제 용액(X-gal, 1 mg/ml; citric acid/sodium phosphate, pH 5.8, 40 mM; potassium ferrocyanide, 5 mM; potassium ferricyanide, 5 mM; NaCl, 150 mM; and MgCl2, 2 mM)을 첨가한 후, 37℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 도 1a 및 1b에 나타낸 바와 같이 광학현미경을 이용하여 UVA를 이용하여 노화를 유도한 세포가 파란색으로 염색되었음을 통해 노화가 충분히 유도되었음을 확인하였다.
실시예 2. ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737 처리에 따른 피부 노화 섬유아 세포 특이 세놀리틱스 효능 확인
정상 섬유아 세포와 노화 섬유아 세포에 2.5 μM의 ABT-263 (나비토클락스), ABT-737을 3일간 처리 후, 세포수 측정(Cell couning)하였다. 그 결과, 도 2a 및 2b에 나타낸 바와 같이 2.5 μM의 ABT-263 (나비토클락스), ABT-737이 피부 노화 섬유아 세포를 특이적으로 제거하는 효능(세놀리틱스)을 확인하였다.
실시예 3. 멜라닌 세포에 ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737 처리에 따른 세포독성 및 미백 관련 유전자 또는 단백질의 mRNA 발현 수준 확인
3-1. 세포 독성 확인
먼저, ABT-263(나비토클락스), ABT-737 처리시 멜라닌 세포에서 세포독성을 확인하기 위해 ABT-263(나비토클락스), ABT-737를 농도별로(0 ~ 2.5 μM) 멜라닌 세포에 처리 후, 10% MTT 용액 첨가 후, 37℃에서 1시간 반응시키는 세포독성 검사(MTT 분석) 및 세포수 측정(Cell couning)을 수행하였다. 그 결과, 도 3a에 나타낸 바와 같이 ABT-263(나비토클락스), ABT-737 모두 2.5 μM까지 멜라닌 세포에 독성 없음을 확인하였다.
3-2. MITF 및 티로시나아제 mRNA 발현 확인
ABT-263(나비토클락스), ABT-737 처리시 멜라닌 합성 관련 유전자인 MITF (microphthalmia-associated transcription factor)와 티로시나아제의 mRNA 발현량을 확인하기 위해 RNeasy Mini Kit(Qiagen Inc., USA)를 이용하여 ABT-263(나비토클락스), ABT-737을 처리한 멜라닌 세포에서 RNA를 추출하고, 추출된 총 RNA 1㎍을 이용하여 Superscript Ⅲ 역전사 시스템(Invitrogen, USA)으로 cDNA를 제작하고, 상기 제작된 각 실험군의 cDNA 2㎕을 주형으로 사용하여 멜라닌 생합성 경로에서 가장 중요한 초기 속도결정단계에 관여하는 효소인 티로시나아제, 티로시나아제 생성에 관여하는 중요인자인 MITF mRNA 발현을 확인하기 위해서 이에 해당하는 프라이머로 실시간 PCR(Real-time PCR)을 수행하였다. 사용된 티로시나아제 프라이머는 (정방향) 5’- CAC CAC TTG GGC CTC AAT TTC -3’, (역방향)5’-AAA GCC AAA CTT GCA GTT TCC AC-3’, MITF 프라이머는 (정방향) 5’-AGA ACA GCA ACG CGC AAA AGA AC -3’, (역방향)5’-TGA TGA TCC GAT TCA CCA AAT CTG -3’이었으며, 대조군으로는 각 세포주의 18s 유전자에 대하여 PCR을 수행하였다. PCR 조건은 95℃에서 3분, 95℃에서 10초, 60℃에서 30초간 반응하는 사이클을 40회 반복 실시한 후 최종 신장을 위해 95℃에서 10초, 65℃ 5초, 95 ℃ 5초간 반응시켰다.
그 결과, 도 3b에 개시된 바와 같이 ABT-263(나비토클락스), ABT-737 처리한 멜라닌 세포에서의 MITF와 티로시나아제의 mRNA의 발현은 변화없음을 확인하였다.
실시예 4. 노화 섬유아 세포와 멜라닌 세포 공동배양 모델(Co-culture system)에서 ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737 처리에 따른 멜라닌 함량 억제 확인
4-1. 멜라닌 함량 확인
1x105 에 해당하는 배양된 세포들을 원심분리(RPM 11000, 5분)하고 상등액을 제거하고 펠렛만 분리하였다. 이후, 펠렛에 1N NaOH 100㎕를 넣고, 60℃에서 1시간 동안 배양하였다. 배양하는 동안 30분마다 볼텍싱(voltexing)하였다. 그 후, 분광광도계를 사용하여 490 nm 흡광도에서 멜라닌 함량을 측정한 결과, 도 4b 및 4c에 나타낸 바와 같이 ABT-263(나비토클락스), ABT-737을 처리한 노화 섬유아 세포와 공동배양한 멜라닌세포는 대조군에 비해서 멜라닌 함량이 감소하였다.
실시예 5. 노화 섬유아 세포와 멜라닌 세포 공동배양 모델(Co-culture system)에서 ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737 처리에 따른 미백 관련 유전자의 mRNA 및 단백질의 발현 수준 확인
5-1. MITF mRNA 발현량 확인
ABT-263(나비토클락스), ABT-737을 처리한 노화 섬유아 세포와 공동배양한 멜라닌세포에서 멜라닌 합성 관련 유전자인 MITF (microphthalmia-associated transcription factor)의 mRNA 발현량을 확인하기 위해, RNeasy Mini Kit(Qiagen Inc., USA)를 이용하여 ABT-263(나비토클락스), ABT-737을 처리한 노화 섬유아 세포와 공동배양한 멜라닌세포에서 RNA를 추출하고, 추출된 총 RNA 1㎍을 이용하여 Superscript Ⅲ 역전사 시스템(Invitrogen, USA)으로 cDNA를 제작하고, 상기 제작된 각 실험군의 cDNA 2㎕을 주형으로 사용하여 멜라닌 생합성 경로에서 가장 중요한 초기 속도결정단계에 관여하는 효소인 티로시나아제 생성에 관여하는 중요인자인 MITF mRNA 발현을 확인하기 위해서 이에 해당하는 프라이머로 실시간 PCR(Real-time PCR)을 수행하였다. 사용된 티로시나아제 프라이머는 (정방향) 5’- CAC CAC TTG GGC CTC AAT TTC -3’, (역방향)5’-AAA GCC AAA CTT GCA GTT TCC AC-3’, MITF 프라이머는 (정방향) 5’-AGA ACA GCA ACG CGC AAA AGA AC -3’, (역방향)5’-TGA TGA TCC GAT TCA CCA AAT CTG -3’이었으며, 대조군으로는 각 세포주의 18s 유전자에 대하여 PCR을 수행하였다. PCR 조건은 95℃에서 3분, 95℃에서 10초, 60℃에서 30초간 반응하는 사이클을 40회 반복 실시한 후 최종 신장을 위해 95℃에서 10초, 65℃ 5초, 95 ℃ 5초간 반응시켰다.
그 결과, 도 5a 및 5b에 나타낸 바와 같이 ABT-263(나비토클락스), ABT-737을 처리한 노화 섬유아 세포와 공동배양한 멜라닌세포는 대조군에 비해서 MITF와 mRNA의 발현이 감소하였음을 확인하였다.
5-2. MITF 발현량 확인
ABT-263(나비토클락스), ABT-737을 처리한 노화 섬유아 세포와 공동배양한 멜라닌세포에서 멜라닌 합성 관련 유전자인 MITF (microphthalmia-associated transcription factor) 발현량을 확인하기 위해, 멜라닌 합성 관련 유전자인 MITF (microphthalmia-associated transcription factor) 발현량을 확인하기 위해서 웨스터 블럿(Western blot)분석을 하였다. 웨스턴 블럿 분석을 위하여, 배양된 세포들을 원심분리(RPM 11000, 5분)하고 상등액을 제거하고 펠렛만 분리하였다. 펠렛에 protease inhibitor와 phosphate inhibitor를 포함한 RIPA buffer를 첨가한 후, ice에서 1시간 반응 후 원심분리(RPM 11000, 25분)를 하여 상등액만 분리하였다. 레인당 25 ug의 단백질이 소디움 도데실 셀 페이트-폴리아크릴아마이드 겔을 이용하여 전기영동되었고, PVDF 종이 위에 블럿팅되었다. 블럿은 MITF, 티로시나아제 항체와 배양 후, 2차 항체로 처리되었다. 결합된 항체는 Enhanced Chemiluminescence Plus 키트(AbFRONTIER, 한국)를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 5a 및 5b에 나타낸 바와 같이, ABT-263(나비토클락스), ABT-737을 처리한 노화 섬유아 세포와 공동배양한 멜라닌세포는 대조군에 비해서 MITF 발현이 감소하였음을 확인하였다.
5-3. 다른 항노화 화합물(세놀리틱스 화합물)과의 멜라닌 형성 비교
다른 세놀리틱스 화합물이 본 발명에 따른 Bcl-2 억제제와 유사한 멜라닌 억제 활성을 나타내는지 확인하기 위해 노화 섬유아 세포와 공동배양한 멜라닌세포에 세놀리틱스 화합물로 알려진 dasatinib을 처리하고 MITF 의 mRNA 발현량을 비교하였다.
그 결과, 도 5c에 나타낸 바와 같이 dasatinib은 오히려 멜라닌 형성을 자극하여 MITF mRNA 발현량이 증가하는 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (9)
- Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 피부 미백용 조성물로서,
상기 Bcl-2(B-cell lymphoma 2) 억제제는 ABT-263(나비토클락스) 또는 ABT-737이고,
상기 조성물은 MITF(microphthalmia-associated transcription factor)의 발현을 억제시킴으로써 미백 활성을 나타내는 것이며,
상기 미백 활성은 피부 노화 섬유아 세포의 제거에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 화장료 조성물인 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 건강기능식품 조성물인 것을 특징으로 하는, 조성물. - 삭제
- 삭제
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|---|
| 더 케이뷰티 사이언스 "노화로 인한 피부 색소침착의 비밀을 파헤치다", 2019.01.16. 1부.* |
| 위키피디아 ABT-737, 2020.08.09. 1부.* |
| 위키피디아 Navitoclax, 2020.10.20. 1부.* |
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