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KR102711708B1 - 포사코나졸 중간체의 결정질 형태들 및 비정질 포사코나졸의 제조방법 - Google Patents

포사코나졸 중간체의 결정질 형태들 및 비정질 포사코나졸의 제조방법 Download PDF

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KR102711708B1
KR102711708B1 KR1020187010397A KR20187010397A KR102711708B1 KR 102711708 B1 KR102711708 B1 KR 102711708B1 KR 1020187010397 A KR1020187010397 A KR 1020187010397A KR 20187010397 A KR20187010397 A KR 20187010397A KR 102711708 B1 KR102711708 B1 KR 102711708B1
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팔레 벤카타 라갸벤드라 샤리우루
달샨 자까리 샨드레 고우다
샨무하사미 랏마헨드라
마니칸단 라만
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바이오콘 리미티드
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Abstract

본 발명은 비정질 포사코나졸의 산업적인 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 포사코나졸 중간체의 신규한 결정질 형태들 및 이를 통한 상기 포사코나졸의 제조방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 포사코나졸 중간체의 신규한 결정질 형태들 및 하기 구조식으로 표시되는 포사코나졸 중간체의 신규한 결정질 형태들의 제조방법에 관한 것으로

이는 포사코나졸의 상기 제조의 핵심 중간체이다. 본 발명은 또한 벤질포사코나졸의 신규한 결정질 형태들을 사용한 비정질 포사코나졸의 상기 제조를 위한 상기 원-포트 공정을 제공한다.

Description

포사코나졸 중간체의 결정질 형태들 및 비정질 포사코나졸의 제조방법
본 발명은 포사코나졸 중간체의 신규한 결정질 형태들 및 이를 통한 하기 포사코나졸의 제조방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 포사코나졸 중간체의 신규한 결정질 형태들 및 하기 구조식으로 표시되는 포사코나졸 중간체의 신규한 결정질 형태들의 제조방법에 관한 것으로
이는 포사코나졸의 상기 제조의 핵심 중간체이다. 상업적으로 녹사필(NOXAFIL)로 알려진 포사코나졸은 이식편대숙주병(GVHD)을 가진 조혈모세포이식(HSCT) 수혈자 또는 항암화학요법으로 인한 장기간 호중구감소증을 동반하는 혈액암 환자와 같이 심각한 면역손상으로 인해 이러한 감염이 발생할 위험이 높은 13세 이상의 환자들의 침습성 아스페르질루스(Aspergillus) 및 칸디다(Candida) 감염의 예방(prophylaxis)을 위해 지시되는 트리아졸항진균제(triazol antifungal agent)이다. 녹사필은 또한 이트라코나졸(itraconazole) 및/또는 플루코나졸(fluconazole)에 대한 난치성 구강칸디다증(OPC refractory, rOPC)을 포함하는 구강칸디다증(oropharynegeal candidiasis, OPC)의 치료에도 지시된다.
상업적으로 녹사필로 알려진 포사코나졸은 침습성 진균증의 치료를 위해 지시되는 트리아졸항진균제이다.
포사코나졸의 효과적이고 효율적인 제조방법으로, 제안된 구조식 III으로 표시되는 이하 벤질포사코나졸이라 호칭되는 하기 포사코나졸의 중간체의 하기 제조:
는 대규모 생산에 적합하며, 상기 중간체는 결정질로서 상기 결정질 중간체의 용이한 용해성으로 이어지고 전체적으로 상기 포사코나졸 원료의약품(API)의 하기 수율에 영향을 미친다.
벤질포사코나졸의 결정질 형태들은 종래 보고된 바 있다. 국제특허공보 WO2011158248 (A2)는 2.04, 6.1, 12.24, 15.06, 15.73, 17.17, 17.37, 18.15, 19.42, 19.97, 24.34, 26.0에서 피크들을 가지는 분말 X-ray 회절패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 벤질포사코나졸의 A형을 청구한다. 그리고 WO2013042138 (A3)은 3.90, 5.86, 7.82, 9.82, 11.79, 12.59, 13.38, 13.74, 16.24, 16.95, 17.83, 18.90, 20.09, 21.49, 22.89, 24.93, 26.53, 27.56, 28.73, 29.88 및 34.20에서 피크들을 가지는 분말 X-ray 회절패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정질 벤질포사코나졸의 M형을 청구한다.
대규모 생산에서 포사코나졸의 높은 수율의 방법을 달성하기 위해서는 벤질포사코나졸의 신규한 결정질 형태들을 개발할 필요가 있다.
상기 필요는 본 발명에서 벤질포사코나졸의 신규한 결정체 다형체들인 B-1, B-2 및 B-3을 통해 처리된다. 상기 신규한 다형체들은 하기 피크들을 가지는 분말 X-ray 회절패턴을 가지는 것을 특징으로 한다.
결정질 형태 B-1의 주된 2θ 값들: 4.14, 6.85, 9.92, 15.28, 15.69, 16.59, 17.29, 17.92, 18.27, 18.91, 20.63, 19.95, 23.58, 및 25.12 ± 0.2도의 2θ.
결정질 형태 B-2의 주된 2θ 값들: 4.20, 9.27, 14.22, 15.46, 15.82, 16.45, 17.31, 19.09, 20.47, 21.18, 및 24.74 ± 0.2도의 2θ.
결정질 형태 B-3의 주된 2θ 값들: 7.07, 14.49, 15.68, 16.50, 18.05, 20.13, 20.87, 22.85, 및 24.42 ± 0.2도의 2θ.
결정질 형태들 B-1, B-2 및 B-3의 상기 2θ 값들의 대표적인 정확성은 약 ± 0.2도의 2θ의 상기 범위 내에 있다.
본 발명은 벤질포사코나졸의 신규한 결정질 다형의 형태들 및 그것의 산업적 규모의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 비정질형(amorphous form) 포사코나졸의 효과적이고 효율적인 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 상기 신규한 결정질 형태들인 B-1, B-2 및 B-3 벤질포사코나졸을 사용하는 상기 원-포트 공정(one pot process)이 제안된다.
포사코나졸의 비정질형들의 제조방법은 당해 기술분야에서 더 이전에 보고되었다. 상기 국제특허공개공보 WO2013042138 (A2)는 용매로 사용된 메탄올 중 5% Pd-C 및 5N HCl을 사용하여 포사코나졸의 비정질형을 제조하는 소수의 원-포트 공정들을 개시한다. 하기 WO2015059716 (A3)는 포사코나졸을 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 교반하고, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 메틸삼차부틸에테르(methyl tertiary butyl ether, MTBE)에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 교반하고, 상기 고체를 여과하고 건조하여 비정질형 포사코나졸을 수득하는 것을 포함하는, 포사코나졸의 비정질형의 상기 제조를 위한 소수의 공정들을 개시한다. CN104370894는 알코올 및 에스테르의 혼합 용매 중에 포사코나졸을 용해시키고, 이어서 드롭방식으로 알칸 또는 방향족 탄화수소에 적가하여 비정질 포사코나졸을 수득하는 비정질형 포사코나졸의 제조 공정들을 개시한다.
상기 포사코나졸의 비정질형의 제조를 위한 상기 보고된 개시들은 상기 수율 및 상기 비정질 포사코나졸의 품질에 대한 측면의 다양한 단점들을 겪는다. 원-포트 공정의 일부 경우, 상기 탈벤질화를 위한 중금속촉매의 상기 사용 후 따르는 비정질 재료의 분리가 상기 더 높은 생산비를 야기하고, 다른 개시들은 포사코나졸 고체 형태들의 상기 분리 후 생산 비용과 시간의 상기 증가를 야기하는 상기 비정질화를 위한 다른 단계가 뒤따른다.
그럼에도 불구하고, 본 발명은 조작하기 쉽고, 산업적 규모의 생산에 적합하고, 비용 효과적이고 높은 수율을 갖는 비정질 포사코나졸의 상기 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 또한 벤질포사코나졸의 신규한 결정질 다형체 형태 B-3을 사용하는 비정질 포사코나졸의 상기 제조를 위한 원-포트 공정을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
특허문헌 1: PCT 공보 WO2011158248; 특허문헌 2: PCT 공보 WO2013042138; 특허문헌 3: PCT 공보 WO2015059716; 특허문헌 4: 중국특허출원 CN104370894;
본 발명은 벤질포사코나졸의 신규한 결정질 다형의 형태들 및 그것의 산업적 규모의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 비정질(amorphous) 포사코나졸의 효과적이고 효율적인 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 상기 신규한 결정질 형태들인 B-1, B-2 및 B-3 벤질포사코나졸을 사용하는 상기 원-포트 공정(one pot process)이 제안된다.
본 발명은 조작하기 쉽고, 산업적 규모의 생산에 적합하고, 비용 효과적이고 높은 수율을 갖는 비정질 포사코나졸의 하기 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 또한 벤질포사코나졸의 신규한 결정질 다형체 형태 B-3을 사용하는 비정질 포사코나졸의 상기 제조를 위한 원-포트 공정을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 하기 구조식 IV로 표시되는 포사코나졸의 하기 제조에 유용한 구조식 III의 벤질포사코나졸의 결정질 형태들에 관한 것이다.
본 발명은 하기 구조식 (I)로 표시되는 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트 및 하기 구조식 (II)로 표시되는 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 하기 축합 반응을 통해 하기 구조식 (III)으로 표시되는 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온을 수득하고 그럼으로써 구조식 (III)의 벤질포사코나졸의 신규한 결정질 다형체들 B-1, B-2 및 B-3을 제공한다.
본 발명의 제1 양태는 구조식 III의 상기 벤질포사코나졸의 안정한 결정질 형태 B-1을 제공하는 것이다. 상기 결정질 형태 B-1은 주된 2θ 값들로 4.14, 6.85, 9.92, 15.28, 15.69, 16.59, 17.29, 17.92, 18.27, 18.91, 20.63, 19.95, 23.58, 및 25.12 ± 0.2도의 2θ를 가진다.
본 발명은 하기와 같은 상기 결정질 형태 B-1의 제조방법을 제공한다:
극성 유기 용매 중의 상기 구조식 (II)의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 용액에 약 5~10℃의 저온에서 알칼리 용액으로 처리하고, 10분간 교반에 이어서 상기 구조식 (I)의 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트를 첨가하였고, 반응물을 천천히 실온(room temperature)로 가온하고 40~45시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 지방족 에스테르 용매로 희석시키고 10~20℃로 냉각시킨 후 이어서 물을 첨가하고 교반하였다. 층들이 분리되었고; 유기 층을 회수하였다. 수용성 층은 재차 지방족 에스테르 용매로 추출하였다. 합해진 유기 층들을 물로 세척하고 농축시켰다. 상기 잔류물 상에 할로겐화 탄화수소 용매 및 지방족 탄화수소 용매를 첨가하고, 28±5℃에서 2시간 동안 교반한 다음 0~10℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 지방족 탄화수소 용매로 세척하였다. 50℃에서 VTD(vacuum tank degasser) 하에서 건조하여 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-1을 수득하였다.
본 발명의 제2 양태는 구조식 III의 상기 벤질포사코나졸의 안정한 결정질 형태 B-2를 제공하는 것이다. 상기 결정질 형태 B-2는 주된 2θ 값들로 4.20, 9.27, 14.22, 15.46, 15.82, 16.45, 17.31, 19.09, 20.47, 21.18, 및 24.74 ± 0.2도의 2θ를 가진다. 본 발명은 하기와 같은 상기 결정질 형태 B-2의 제조방법을 제공한다:
상기 구조식 (II)의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온이 25±5℃에서 극성 유기 용매 중에 용해된 용액에 5~10℃의 알칼리 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 10~30분간 교반하였다. ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 연속해서 5~10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 28±2℃로 상승시키고 40~45시간 동안 교반하였다. 지방족 에스테르 용매(5.0부피)를 상기 반응물에 첨가하고 15~20℃로 냉각시키고 이어서 물(5.0부피)를 첨가하고 교반하였다. 층들이 분리되었고; 유기 층을 회수하였다. 수용성 층은 재차 지방족 에스테르 용매로 추출하였다. 합해진 유기 층들을 물(3부피)로 세척하고 일부 농축시켰다. 상기 일부 농축된 용액에 지방족 탄화수소 용매를 첨가하고, 40±5℃에서 30분 동안 교반하고 천천히25±2℃로 냉각하고 2시간 동안 25±2℃에서 연속하여 교반하였다. 상기 혼합물을 0~5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 지방족 탄화수소 용매로 세척하였다. 50℃에서 VTD 하에서 건조하여 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-2를 수득하였다.
본 발명의 제3 양태는 구조식 III의 상기 벤질포사코나졸의 안정한 결정질 형태 B-3을 제공하는 것이다. 상기 결정질 형태 B-3는 주된 2θ 값들로 7.07, 14.49, 15.68, 16.50, 18.05, 20.13, 20.87, 22.85, 및 24.42 ± 0.2도의 2θ를 가진다.
본 발명은 하기와 같은 상기 결정질 형태 B-3의 제조방법을 제공한다:
상기 구조식 (II)의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온이 질소 분위기 하에서 25±2℃에서 극성 유기 용매 중에 용해된 용액을 10~20℃로 냉각시켰다. 알칼리 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 10분간 교반하였다. ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 연속해서 10~20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 28±2℃로 승온하고 45~50시간 동안 교반하였다. 지방족 에스테르 용매를 상기 반응물에 첨가하고 15~20℃로 냉각하고 이어서 물을 첨가하고 반응물을 천천히 25±2℃로 가온하고 교반하였다. 층들이 분리되었고; 유기 층을 회수하였다. 수용성 층은 재차 지방족 에스테르 용매로 추출하였다. 합해진 유기 층들을 물(3부피)로 세척하고 유기 층을 일부 농축시켰다. 상기 일부 농축된 용액을 25±2℃로 냉각시키고 지방족 탄화수소 용매를 첨가하고, 28±2℃에서 30분 동안 교반하고 추가로 지방족 탄화수소 용매로 희석시키고 42±2℃로 가열하고, 30분간 교반하고 천천히 28±2℃로 냉각시키고 연속해서 2시간 동안 28±2℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0~5℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 지방족 탄화수소 용매로 세척하였다. 60±5℃에서 VTD 하에서 건조하여 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-3을 수득하였다.
본 발명의 제4 양태는, 예를 들어 구조식 III의 벤질포사코나졸과 같은, 포사코나졸 중간체의 상기 신규한 결정질 형태 B-3으로부터 구조식 IV의 비정질 포사코나졸의 상기 제조를 위한 원-포트 공정을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 벤질포사코나졸과 농축된 염산을 승온에서 이어서 유기 용매를 첨가하고, 염기로 세척하여 중화시키고, 일부 농축 및 유기 용매를 첨가하고 이어서 저온에서 탄화수소 용매를 첨가하고 천천히 상온(ambient temperature)으로 옮기고 여과에 이어서 탄화수소 용매로 세척하고 건조하여 구조식 (IV)의 포사코나졸의 비정질형이라는 결과가 되는 상기 탈벤질화를 제공한다.
상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-3을 25±2℃에서 농축된 염산에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 63±2℃로 천천히 가열하고 63±2℃에서 2~3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25±2℃로 냉각하였고 할로겐화 탄화수소 용매를 충전하고, 교반하여 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층에 할로겐화 탄화수소 용매 및 물을 첨가하였다. 상기 내용물을 15±5℃로 냉각시켰고, 상기 물질의 pH를 알칼리성 용액을 사용하여 10~12pH로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층을 할로겐화 탄화수소 용매로 재추출하였다. 합해진 유기 층들을 10% 수용성 수산화나트륨으로, 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 43±2℃에서 4.0부피 단계까지 진공 하에서 농축시켰다. 지방족 케톤 용매를 상기 반응물에 첨가하였다. 상기 반응물을 저온에서 지속적으로 교반하며 드롭방식으로 탄화수소 용매에 적가하였고, 상기 반응물을 천천히 상온(ambient temperature)으로 가온하였고 계속해서 상기 등온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 탄화수소 용매로 세척한 후 흡입건조; VTD 안에서 진공 하에서 건조하여 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형을 수득하였다.
본 발명의 제5 양태는 비정질형 포스코나졸로부터로부터 구조식 IV의 포스코나졸의 결정질 형태 I의 상기 제조를 위한 방법을 제공한다.
상기 구조식 (IV)의 상기 비정질형 포스코나졸을 할로겐화 유기 용매 중에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 증발시켜 고화물을 수득하였다. 상기 고체 생성물을 건조시켜 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정질 형태 I을 수득하였다.
본 발명의 상기 양태들에서 논의된 바와 같이, 상기 용어 “극성 유기 용매”는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 그와 유사한 것들을 의미하고; “지방족 에스테르 용매”는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 그와 유사한 것들을 의미하고; “할로겐화 탄화수소 용매”는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 카본테트라클로라이드 및 그와 유사한 것들을 의미하고; “알칼리 용액”은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 및 그와 유사한 것들의 상기 수용액을 의미하고; “지방족 탄화수소 용매”는 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 펜탄 및 그와 유사한 것들을 의미한다. 상기 용어 저온은 0~25℃ 사이의 온도를 의미한다.
본 발명의 상기 제조방법에서 중간체로서 생성되는 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온은 결정화가 잘 되고, 상기 부산물로부터 쉽게 분리되고, 취급하기 쉽다. 그러므로, 본 발명의 상기 결정질 다형체들 B-1, B-2 및 B-3는 포사코나졸의 상기 산업적 생산에 훌륭한 중간체로서 작용한다.
본 발명으로부터 제조된 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형은 안정하고 산업적 생산을 위한 고수율 회수에 적합한 상기 생산주기가 짧고 일반적인 용매 및 저렴한 시약을 사용한다.
본 명세서가 용이하게 이해될 수 있고 실질적인 효과를 나타낼 수 있도록 하기 위해 첨부된 도면을 참고하여 예시된 예시적인 실시예를 참고할 수 있다. 후술할 상세한 설명과 함께 도면은 본 명세서에 통합되어 명세서의 일부를 형성하고, 본 명세서에 따라 실시예를 추가로 설명하고 다양한 원리와 이점을 설명한다. 여기서:
도 1은 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-1의 XRD이고;
도 2은 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-2의 XRD이고;
도 3은 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-3의 XRD이고;
도 4는 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-3의 DSC이고;
도 5는 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-3의 IR이고;
도 6은 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형의 XRD이고;
도 7은 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형의 DSC이다.
상기 도면에서 표시되는 상기 화합물의 분석방법은 다음과 같다:
PXRD 분석
약 300mg의 분말 시료를 시료 고정기 상에 위치시키고 유리 슬라이드를 이용하여 상기 시료 고정기에 균일하게 단단히 봉인하였고, 분말 X-ray 회절은 40kV 및 30mA에서 Cu-Kα X-radiation (λ = 1.5406 Å)을 이용하여 Bruker D8 Advance diffractometer (Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany)에 기록되었다. 분말 X-ray 회절패턴은 1°/min의 스캔 속도에서 2θ range 3-50°에 걸쳐 수집되었다.
DSC 분석
DSC는 Mettler Toledo DSC 822e 모듈에서 수행되었다. 4-6mg의 시료를 주름지고 통기된 알루미늄 시료 팬에 위치시켰다. 온도 범위는 10℃/분에서 30-250℃였다. 80mL/분으로 흐르는 질소 스트림으로 시료를 퍼지하였다.
IR 분석
IR은 Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR)에서 수행되었다. 5mg의 시료를 다이아몬드 ATR 시료대에 분산시키고 상기 시료의 4000cm-1에서 400cm-1 사이의 스펙트럼을 수집하여 적합한 강도의 스펙트럼을 수득하였다. (2000cm-1에서 60% 이상의 투과율)
반응식:
반응물: A) 수산화나트륨/ 물 / 디메틸설폭사이드; B) 농축된 염산/ 디클로로메탄/ 수산화나트륨 수용액/ 아세톤/ 사이클로헥산;
상기 반응식은 하기 실시예에 의해 설명된다. 이러한 실시예는 단지 설명을 위한 것이므로 발명의 범위가 여기에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-1의 제조
상기 구조식 (II)의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(25.0g)을 25±2℃에서 디메틸설폭사이드(6.0부피) 중에 용해시키고 5~10℃ 로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 25% 수산화나트륨 수용액(1.3 당량)을 첨가하고 10분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 상기 구조식 (I)의 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(25.16g)를 첨가하였고, 계속해서 5~10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 28±2℃로 상승시키고 40~45시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 에틸아세테이트(5.0부피)를 첨가하고 15~20℃로 냉각시킨 후 물(5.0부피)을 첨가하고 교반하였다. 층들이 분리되었고; 에틸아세테이트 층을 회수하였다. 수용성 층은 재차 에틸아세테이트(3부피)로 추출하였다. 합해진 유기 층들을 물(3부피)로 세척하고 농축시켰다. 상기 잔류물에 디클로로메탄(2.0부피) 및 헵탄(7.0부피)을 첨가하고, 28±2℃에서 2시간 동안 교반한 후 0~5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄(5부피)으로 세척하였다. 50℃에서 VTD 하에서 건조하여 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-1을 95% 수득하였다.
성질: 구조식 III의 상기 화합물의 결정질 형태 B-1의 물리화학적 데이터
-물리적 외관: 오프화이트(off-white)에서 흰색 고체
-X-ray 분말 회절패턴: 도 1 및 표 1을 참조
실시예 2: 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-2의 제조
상기 구조식 (II)의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(25.0g)을 25±2℃에서 디메틸설폭사이드(6.0부피) 중에 용해시키고 5~10℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 25% 수산화나트륨 수용액(1.3 당량)을 첨가하고 10분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 상기 구조식 (I)의 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(25.16g)를 첨가하였고, 계속해서 5~10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 28±2℃로 상승시키고 40~45시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 에틸아세테이트(5.0부피)를 첨가하고 15~20℃로 냉각하고 이어서 물(5.0부피)을 첨가하고 교반하였다. 층들이 분리되었고 에틸아세테이트 층을 회수하였다. 수용성 층은 재차 에틸아세테이트(3부피)로 추출하였다. 합해진 유기 층들을 물(3부피)로 세척하고 에틸아세테이트 3부피를 함유하도록 일부 농축시켰다. 상기 일부 농축된 용액에 헵탄(8.0부피)을 첨가하고, 40±5℃에서 30분간 교반한 후 천천히 25±2℃로 냉각하고 연속해서 25±2℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0~5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄(5부피)으로 세척하였다. 50℃에서 VTD 하에서 건조하여 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-2를 88% 수율로 수득하였다.
성질: 구조식 III의 상기 화합물의 결정질 형태 B-2의 물리화학적 데이터
-물리적 외관: 오프화이트(off-white)에서 흰색 고체
-X-ray 분말 회절패턴: 도 2 및 표 2를 참조
실시예 3: 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-3의 제조
상기 구조식 (II)의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(4.0Kg, 1.0당량)을 25±2℃에서 질소 하에 디메틸설폭사이드(6.0부피) 중에 용해시키고 15~20℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 25% 수산화나트륨 수용액(1.3 당량)을 첨가하고 10분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 상기 구조식 (I)의 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(4.02Kg)를 첨가하였고, 연속해서 15~20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 28±2℃로 상승시키고 45~50시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 에틸아세테이트(5.0부피)를 첨가하고 15~20℃로 냉각하고 이어서 물(5.0부피)을 첨가하고, 반응물을 천천히 25±2℃로 가온하고 교반하였다. 층들이 분리되었고; 유기 층을 회수하였다. 수용성 층은 재차 에틸아세테이트(3부피)로 추출하였다. 합해진 유기 층들을 물(3부피)로 세척하고 유기 층을 에틸아세테이트 5부피를 함유하도록 일부 농축시켰다. 상기 일부 농축된 용액을 25±2℃로 냉각하고 n-헵탄(5.0부피)를 첨가하고, 28±2℃에서 30분간 교반하고 추가로 n-헵탄(2.0부피)으로 희석하고 42±2℃로 가열하고, 30분간 교반한 후 천천히 28±2℃로 냉각하고 연속해서 28±2℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0~5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄(5부피)으로 세척하였다. 60±5℃에서 VTD 하에서 건조하여 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온의 결정질 형태 B-3을 96% 수율로 수득하였다.
성질: 구조식 III의 상기 화합물의 결정질 형태 B-3의 물리화학적 데이터
-물리적 외관: 오프화이트(off-white)에서 흰색 고체
-X-ray 분말 회절패턴: 도 3 및 표 3을 참조
-DSC: 도 4를 참조
-IR: 도 5를 참조
실시예 4: 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형의 제조
상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(10.0g)의 결정질 형태 B-3을 25±2℃에서 농축된 염산(5.0부피)을 함유하는 둥근바닥플라스크(RBF)에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 62±2℃로 천천히 가열하고 62±2℃에서 2~3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25±2℃로 냉각하였고 디클로로메탄(5.0부피×2회)을 충전하고, 30분간 교반하여 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층에 디클로로메탄(6.0부피) 및 물(5.0부피)을 첨가하였다. 상기 내용물을 15±5℃로 냉각시켰고, 상기 물질의 pH를 25% 수용성 수산화나트륨을 사용하여 9~10pH로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄(5.0부피×2회)로 재추출하였다. 합해진 디클로로메탄 층들을 10% 수용성 수산화나트륨(5.0부피×2회)으로, 이어서 물(5.0부피)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 황산소다무수물로 건조하고 상기 디클로로메탄 층을 43±2℃에서 3.0부피 단계까지 진공 하에서 농축시켰다. 상기 반응물을 25℃로 냉각시키고 아세톤(4.0부피)을 첨가하였다. 사이클로헥산(20.0부피)을 등온(same temperature)에서 상기 반응물에 첨가하였고 45±2℃로 가온하고 30분간 교반하였다. 상기 반응물을 천천히 25±2℃로 냉각하였다. 여과하고 사이클로헥산(5.0부피)으로 세척한 후 흡입건조; VTD 안에서 70±2℃에서 30~40시간 동안 진공 하에서 건조하여 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형을 92% 수율로 수득하였다.
실시예 5: 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정질 형태 I의 제조
상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(10.0g)의 결정질 형태 B-3을 25±2℃에서 농축된 염산(5.0부피)을 함유하는 RBF에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 62±2℃로 천천히 가열하고 62±2℃에서 2~3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25±2℃로 냉각하였고 디클로로메탄(5.0부피×2회)을 충전하고, 30분간 교반하여 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층에 디클로로메탄(6.0부피) 및 물(5.0부피)을 첨가하였다. 상기 내용물을 15±5℃로 냉각시켰고, 상기 물질의 pH를 25% 수용성 수산화나트륨을 사용하여 9~10pH로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄(5.0부피×2회)로 재추출하였다. 합해진 디클로로메탄 층들을 10% 수용성 수산화나트륨(5.0부피×2회)으로, 이어서 물(5.0부피)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 황산소다무수물로 건조하고 상기 디클로로메탄 층을 43±2℃에서 3.0부피 단계까지 진공 하에서 농축시켰다. 상기 디클로로메탄 용액을 25℃로 냉각시키고 아세톤(4.0부피)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0~10℃에서 지속적으로 교반하며 드롭방식으로 사이클로헥산(20.0부피)에 적가하였고 첨가 후 상기 반응물을 천천히 25℃로 가온하고 연속해서 등온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 사이클로헥산(5.0부피)으로 세척한 후 흡입건조; VTD 안에서 70±2℃에서 30~40시간 동안 진공 하에서 건조하여 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형을 수득하였다.
상기 수득된 비정질형을 디클로로메탄 중에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 70℃에서 증발시켜 고화물을 수득하였다. 상기 고체 생성물을 70℃에서 7시간 동안 건조시켜 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 결정질 형태 I을 수득하였다.
실시예 6: 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형의 제조
상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(10.0g)의 결정질 형태 B-3을 25±2℃에서 농축된 염산(5.0부피)을 함유하는 RBF에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 62±2℃로 천천히 가열하고 62±2℃에서 2~3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25±2℃로 냉각하였고 디클로로메탄(5.0부피×2회)을 충전하고, 30분간 교반하여 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층에 디클로로메탄(6.0부피) 및 물(5.0부피)을 첨가하였다. 상기 내용물을 15±5℃로 냉각시켰고, 상기 물질의 pH를 25% 수용성 수산화나트륨을 사용하여 9~10pH로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄(5.0부피×2회)로 재추출하였다. 합해진 디클로로메탄 층들을 10% 수용성 수산화나트륨(5.0부피×2회)으로, 이어서 물(5.0부피)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 황산소다무수물로 건조하고 상기 디클로로메탄 층을 43±2℃에서 3.0부피 단계까지 진공 하에서 농축시켰다. 아세톤(4.0부피)를 물질에 첨가하고 상기 반응물을 액체질소(-95±5℃)를 첨가하여 냉동시켰다. 사이클로헥산(20.0부피)을 상기 반응물에 첨가하였고 2±2℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 사이클로헥산(5.0부피)으로 세척한 후 흡입건조; VTD 안에서 70±2℃에서 30~40시간 동안 진공 하에서 건조하여 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형을 75% 수율로 수득하였다.
실시예 7: 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형의 제조
상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(350.0g)의 결정질 형태 B-3을 25±2℃에서 농축된 염산(5.0부피)을 함유하는 RBF에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 63±2℃로 천천히 가열하고 63±2℃에서 2~3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25±2℃로 냉각하였고 디클로로메탄(5.0부피×2회)을 충전하고, 교반하여 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층에 디클로로메탄(6.0부피) 및 물(5.0부피)을 첨가하였다. 상기 내용물을 15±5℃로 냉각시켰고, 상기 물질의 pH를 25% 수용성 수산화나트륨을 사용하여 10~12pH로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄(5.0부피×2회)로 재추출하였다. 합해진 디클로로메탄 층들을 10% 수용성 수산화나트륨(3.0부피×2회)으로, 이어서 물(3.0부피)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 43±2℃에서 4.0부피 단계까지 진공 하에서 농축시켰다. 상기 반응물에 아세톤(4.0부피)을 첨가하였다. 상기 반응물을 10~14℃에서 지속적으로 교반하며 드롭방식으로 사이클로헥산(20.0부피)에 적가하였고, 상기 반응물을 천천히 25℃로 가온하고 계속해서 등온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 사이클로헥산(5.0부피)으로 세척한 후 흡입건조; VTD 안에서 60±5℃에서 30~40시간 동안 진공 하에서 건조하여 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형을 95% 수율로 수득하였다.
성질: 구조식 IV의 상기 화합물의 비정질형의 물리화학적 데이터
-물리적 외관: 오프화이트(off-white)에서 흰색 고체
-X-ray 분말 회절패턴: 도 6을 참조
-DSC: 도 7을 참조
실시예 8: 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형의 제조
상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(10.0g)의 결정질 형태 B-3을 25±2℃에서 농축된 염산(5.0부피)을 함유하는 RBF에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 62±2℃로 천천히 가열하고 62±2℃에서 2~3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25±2℃로 냉각하였고 디클로로메탄(5.0부피×2회)을 충전하고, 30분간 교반하여 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층에 디클로로메탄(6.0부피) 및 물(5.0부피)을 첨가하였다. 상기 내용물을 15±5℃로 냉각시켰고, 상기 물질의 pH를 25% 수용성 수산화나트륨을 사용하여 9~10pH로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층을 디클로로메탄(5.0부피×2회)로 재추출하였다. 합해진 디클로로메탄 층들을 10% 수용성 수산화나트륨(5.0부피×2회)으로, 이어서 물(5.0부피)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 황산소다무수물로 건조하고 상기 디클로로메탄 층을 43±2℃에서 3.0부피 단계까지 진공 하에서 농축시켰다. 상기 반응물에 아세톤(4.0부피)을 첨가하였다. 상기 반응물을 25±2℃에서 지속적으로 교반하며 드롭방식으로 사이클로헥산(20.0부피)에 적가하였고 계속해서 상기 등온에서 첨가 후 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 사이클로헥산(5.0부피)으로 세척한 후 흡입건조; VTD 안에서 70±2℃에서 30~40시간 동안 진공 하에서 건조하여 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형을 90% 수율로 수득하였다.
실시예 9: 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형의 제조
상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(10.0g)의 결정질 형태 B-3을 25±2℃에서 농축된 염산(5.0부피)을 함유하는 RBF(round bottom flask)에 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 62±2℃로 천천히 가열하고 62±2℃에서 2~3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25±2℃로 냉각하였고 디클로로메탄(5.0부피×2회)을 충전하고, 30분간 교반하여 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층에 디클로로메탄(6.0부피) 및 물(5.0부피)을 첨가하였다. 상기 내용물을 15±5℃로 냉각시켰고, 상기 물질의 pH를 25% 수용성 수산화나트륨을 사용하여 9~10pH로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 상기 수용성 층을 메틸렌디클로라이드(5.0부피×2회)로 재추출하였다. 합해진 디클로로메탄 층들을 10% 수용성 수산화나트륨(5.0부피×2회)으로, 이어서 물(5.0부피)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 황산소다무수물로 건조하고 상기 디클로로메탄 층을 43±2℃에서 3.0부피 단계까지 진공 하에서 농축시켰다. 상기 반응물을 23±2℃에서 지속적으로 교반하며 드롭방식으로 사이클로헥산(20.0부피)에 적가하였고 연속해서 상기 등온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 사이클로헥산(5.0부피)으로 세척한 후 흡입건조; VTD 안에서 70±2℃에서 30~40시간 동안 진공 하에서 건조하여 상기 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형을 92% 수율로 수득하였다.
연번 각도 d 값 순 강도
(Net Intensity)		 총강도
(Gross Intensity)		 상대강도
(Rel. Intensity)
1 4.140 21.328 26787 34412 100.0%
2 5.496 16.067 1735 8991 6.5%
3 5.857 15.077 2525 9672 9.4%
4 6.851 12.893 9360 16180 34.9%
5 8.256 10.701 4978 11720 18.6%
6 9.922 8.907 19756 27118 73.8%
7 11.078 7.980 2698 10456 10.1%
8 11.807 7.489 2047 10028 7.6%
9 12.718 6.955 4871 13105 18.2%
10 13.542 6.534 7435 15871 27.8%
11 15.283 5.793 13152 21931 49.1%
12 15.699 5.640 13816 22660 51.6%
13 16.590 5.339 17959 26922 67.0%
14 17.290 5.125 11899 20934 44.4%
15 17.926 4.944 15759 24844 58.8%
16 18.276 4.850 18610 27716 69.5%
17 18.918 4.687 14601 23734 54.5%
18 20.637 4.300 12393 21523 46.3%
19 19.950 4.447 15152 24296 56.6%
20 21.448 4.140 10211 19302 38.1%
21 22.257 3.991 7188 16215 26.8%
22 23.588 3.769 12554 21423 46.9%
23 25.123 3.542 13186 21792 49.2%
24 26.752 3.330 3516 11746 13.1%
25 27.334 3.260 2938 11011 11.0%
26 28.172 3.165 1508 9330 5.6%
27 30.698 2.910 516 7429 1.9%
28 31.369 2.849 617 7249 2.3%
29 33.635 2.662 396 6020 1.5%
30 36.433 2.464 305 5267 1.1%
31 42.833 2.110 204 4987 0.8%
32 45.687 1.984 237 4780 0.9%
연번 각도 d 값 순 강도
(Net Intensity)		 총강도
(Gross Intensity)		 상대강도
(Rel. Intensity)
1 4.203 21.004 14671 22421 43.7%
2 5.137 17.190 5829 12697 17.4%
3 6.284 14.054 7824 13770 23.3%
4 7.111 12.422 2989 8608 8.9%
5 7.796 11.331 2482 7933 7.4%
6 8.448 10.458 4219 9490 12.6%
7 9.278 9.525 14209 19228 42.3%
8 10.730 8.239 3930 8570 11.7%
9 11.670 7.577 1314 5926 3.9%
10 12.788 6.917 4929 9917 14.7%
11 13.334 6.635 9436 14658 28.1%
12 14.224 6.221 11153 16731 33.2%
13 15.460 5.727 25307 31325 75.4%
14 15.822 5.597 20544 26679 61.2%
15 16.458 5.382 14456 20784 43.1%
16 17.310 5.119 29472 36034 87.8%
17 19.091 4.645 23121 30076 68.9%
18 19.786 4.484 8438 15511 25.1%
19 20.471 4.335 11589 18760 34.5%
20 21.189 4.190 21896 29148 65.2%
21 21.988 4.039 5928 13247 17.7%
22 22.820 3.894 3982 11343 11.9%
23 23.750 3.743 9042 16417 26.9%
24 24.747 3.595 33560 40910 100.0%
25 25.985 3.426 8992 16257 26.8%
26 26.637 3.344 5832 13026 17.4%
Figure 112018036632878-pct00009

Claims (14)

  1. 구조식 (IV)의 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-5(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-푸라닐]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 비정질형을 원-포트 공정(one pot process)에 있어서:
    [구조식 IV]

    a) 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온을 진한 염산으로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 55~70℃의 온도에서 교반하는 단계; 교반하는 단계;
    [구조식 III]

    b) 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 할로겐화 탄화수소 용매를 첨가하는 단계;
    c) 층들을 분리하는 단계;
    d) 수용성 층에 할로겐화 탄화수소 용매를 첨가하고 pH를 8~12로 조절하는 단계;
    e) 유기층을 부분적으로 농축시키고 지방족 케톤 용매를 상기 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
    f) 상기 e) 단계의 반응 혼합물과 지방족 탄화수소 용매를 0~25℃에서 혼합하는 단계;
    g) 여과하고, 지방족 탄화수소 용매로 세척하여 상기 구조식 IV의 비정질 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는, 공정.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 상기 구조식 (III)의 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온을 진한 염산으로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 55~70℃에서 교반하는 단계;
    b) 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄을 첨가하는 단계;
    c) 층들을 분리하는 단계;
    d) 수용성 층에 디클로로메탄을 첨가하고 pH를 8~12로 조절하는 단계;
    e) 유기층을 부분적으로 농축시키고 아세톤을 상기 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
    f) 상기 e) 단계의 반응 혼합물과 사이클로헥산을 10~25℃에서 혼합하는 단계;
    g) 여과하고, 사이클로헥산으로 세척하여 상기 구조식 IV의 비정질 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는, 공정.
  3. 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(III)의 결정질 B-3 형태를 제조하는 공정에 있어서:
    상기 결정질 B-3 형태는 7.07, 14.49, 15.68, 16.50, 18.05, 20.13, 20.87, 22.85 및 24.42 ± 0.2 도의 2θ에서 피크들을 가지는 분말 X-ray 회절패턴을 가지는 것을 특징으로 하며,
    a) 극성 유기 용매 중의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(II) 용액을 0~25℃에서 질소 분위기 하에서 알칼리 용액과 처리하는 단계;
    b) a) 단계의 용액에 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(I)를 첨가하는 단계;
    c) 상기 b) 단계의 용액에 지방족 에스테르 용매와 물을 첨가하는 단계;
    d) 층들을 분리하는 단계;
    e) 유기층을 부분적으로 농축시키고 지방족 탄화수소 용매를 20~30℃에서 첨가하는 단계;
    f) 상기 e) 단계의 반응물을 40~50℃에서 교반하는 단계;
    g) 상기 f) 단계의 반응물을 냉각하고, 여과하고, 지방족 탄화수소 용매로 세척하여 구조식 III의 결정질 형태 B-3을 수득하는 단계;를 포함하는, 공정.
  4. 제3항에 있어서,
    a) 디메틸설폭사이드 중의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(II) 용액을 10~20℃에서 질소 분위기 하에서 수산화나트륨 용액과 처리하는 단계;
    b) a) 단계의 용액에 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(I)를 첨가하는 단계;
    c) 상기 b) 단계의 용액에 에틸아세테이트와 물을 첨가하는 단계;
    d) 층들을 분리하는 단계;
    e) 유기층을 4~7부피로 부분적으로 농축시키고 n-헵탄을 20~30℃에서 첨가하는 단계;
    f) 상기 e) 단계의 반응물을 40~50℃에서 교반하는 단계;
    g) 상기 f) 단계의 반응물을 냉각하고, 여과하고, n-헵탄으로 세척하여 상기 구조식 III의 결정질 형태 B-3을 수득하는 단계;를 포함하는, 공정.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(III)의 결정질 B-1 형태를 제조하는 공정에 있어서:
    상기 결정질 B-1 형태는 4.14, 6.85, 9.92, 15.28, 15.69, 16.59, 17.29, 17.92, 18.27, 18.91, 20.63, 19.95, 23.58 및 25.12 ± 0.2도의 2θ에서 피크들을 가지는 분말 X-ray 회절패턴을 가지는 것을 특징으로 하며,
    a) 극성 유기 용매 중의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(II) 용액을 5~15℃에서 알칼리 용액과 처리하는 단계;
    b) a) 단계의 용액에 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(I)를 첨가하는 단계;
    c) 상기 b) 단계의 용액에 지방족 에스테르 용매와 물을 첨가하는 단계;
    d) 층들을 분리하는 단계;
    e) 유기층을 농축시키고 할로겐화 탄화수소 용매 및 지방족 탄화수소 용매를 저온에서 첨가하는 단계;
    f) 상기 e) 단계의 반응물을 냉각하고, 여과하고, 지방족 탄화수소 용매로 세척하여 상기 구조식 III의 결정질 형태 B-1을 수득하는 단계;를 포함하는, 공정.
  8. 제7항에 있어서,
    a) 디메틸설폭사이드 중의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(II) 용액을 5~15℃에서 수산화나트륨 용액과 처리하는 단계;
    b) a) 단계의 용액에 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(I)를 첨가하는 단계;
    c) 상기 b) 단계의 용액에 에틸아세테이트와 물을 첨가하는 단계;
    d) 층들을 분리하는 단계;
    e) 유기층을 농축시키고 디클로로메탄 및 n-헵탄 용매를 저온에서 첨가하는 단계;
    f) 상기 e) 단계의 반응물을 냉각하고, 여과하고, n-헵탄으로 세척하여 상기 구조식 III의 결정질 형태 B-1을 수득하는 단계;를 포함하는, 공정.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(III)의 결정질 B-2 형태를 제조하는 공정에 있어서:
    상기 결정질 B-2 형태는 4.20, 9.27, 14.22, 15.46, 15.82, 16.45, 17.31, 19.09, 20.47, 21.18 및 24.74 ± 0.2도의 2θ에서 피크들을 가지는 분말 X-ray 회절패턴을 가지는 것을 특징으로 하며,
    a) 극성 유기 용매 중의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(II) 용액을 저온에서 알칼리 용액과 처리하는 단계;
    b) a) 단계의 용액에 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(I)를 첨가하는 단계;
    c) 상기 b) 단계의 용액에 지방족 에스테르 용매와 물을 첨가하는 단계;
    d) 층들을 분리하는 단계;
    e) 유기층을 부분적으로 농축시키고 지방족 탄화수소 용매를 25~30℃에서 첨가하는 단계;
    f) 상기 e) 단계의 반응물을 40~50℃에서 교반하는 단계;
    g) 상기 f) 단계의 반응물을 냉각하고, 여과하고, 지방족 탄화수소 용매로 세척하여 상기 구조식 III의 결정질 형태 B-2를 수득하는 단계;를 포함하는, 공정.
  12. 제11항에 있어서,
    a) 디메틸설폭사이드 중의 1-((2S,3S)-2-(벤질옥시)펜탄-3-일)-4-(4-(4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(III) 용액을 저온에서 수산화나트륨 용액과 처리하는 단계;
    b) a) 단계의 용액에 ((3S,5R)-5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-5-(2,4,-디플루오로페닐)테트라하이드로푸란-3-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(I)를 첨가하는 단계;
    c) 상기 b) 단계의 용액에 에틸아세테이트와 물을 첨가하는 단계;
    d) 층들을 분리하는 단계;
    e) 유기층을 2~4부피로 부분적으로 농축시키고 헵탄을 25~30℃에서 첨가하는 단계;
    f) 상기 e) 단계의 반응물을 40~50℃에서 교반하는 단계;
    g) 상기 f) 단계의 반응물을 냉각하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하여 상기 구조식 III의 결정질 형태 B-2를 수득하는 단계;를 포함하는, 공정.
  13. 삭제
  14. 삭제
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