[go: up one dir, main page]

KR102658724B1 - Ccr3-저해제를 사용하여 망막-관련 질병을 치료하는 방법 및 조성물 - Google Patents

Ccr3-저해제를 사용하여 망막-관련 질병을 치료하는 방법 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102658724B1
KR102658724B1 KR1020197032819A KR20197032819A KR102658724B1 KR 102658724 B1 KR102658724 B1 KR 102658724B1 KR 1020197032819 A KR1020197032819 A KR 1020197032819A KR 20197032819 A KR20197032819 A KR 20197032819A KR 102658724 B1 KR102658724 B1 KR 102658724B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutical composition
group
formula
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020197032819A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190131121A (ko
Inventor
로라 코라디니
샘 잭슨
카롤리 니콜리치
Original Assignee
알카헤스트 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알카헤스트 인코포레이티드 filed Critical 알카헤스트 인코포레이티드
Publication of KR20190131121A publication Critical patent/KR20190131121A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102658724B1 publication Critical patent/KR102658724B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

CCR3 조정제를 이용하여 망막-관련 질병과 관련된 시각적 종점(visual endpoint)을 향상시키는 방법이 제공된다. 이러한 종점의 일례는 시력이다. 시력 및 다른 시각적 종점이 향상될 수 있는 망막-관련 질병으로는, 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity), 나이-관련 황반 변성(age-related macular degeneration), 망막 중심 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion), 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)이 있다.

Description

CCR3-저해제를 사용하여 망막-관련 질병을 치료하는 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 4월 5일에 출원된 미국 특허 출원 62/482,134에 대해 우선권을 주장하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 출원은 시력 향상이 필요한 대상체에서 시력을 향상시키는 물질 및 방법에 관한 것이다.
여러 가지 망막-관련 질병 중에서, 이른 나이에 자체로 나타나는 질병, 뿐만 아니라 노화와 관련되어 자체로 나타나는 질병이 있다. 이른 나이에 자체로 나타나는 유형의 질병의 일례는 미숙아 망막증(ROP; retinopathy of prematurity)이다. 나이-관련 망막-관련 질병의 예로는: 황반의 가장 흔한 퇴행성 질병인 나이-관련 황반 변성(AMD; age-associated macular degeneration); 망막 중심 정맥 폐쇄(CRVO; central retinal vein occlusion) 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)이 있다. 치료받지 않은 망막-관련 질병은 법적 실명(legal blindness)을 초래할 수 있다.
AMD는 선진국에서 50세 이상의 사람에서 비가역적인 실명(irreversible blindness)의 주된 원인이다. (문헌[Jager, R. et al., The New England Journal of Medicine, 358(2606-17), 2008]). AMD는 부르크막(Bruch's membrane), 맥락막, 신경 망막 및/또는 망막 색소 상피의 이상(abnormality)과 연관된 중심시(central vision)의 점진적인 상실을 특징으로 하는 질병 계통(family)을 기재하는 데 사용되는 용어이다. 종종 나이-관련 황반증(ARM; age-related maculopathy)으로 지칭되는 AMD의 초기 단계에서, 드루젠(부르크막에서 축적되는 광수용기 세포의 생화학적 부산물로서, 이들의 외양에 의해 범주화됨)의 축적 및 망막 색소 상피(RPE)의 방해(disturbance)가 종종 관찰된다.
임상적으로 진전되는 AMD는 2가지 형태 - "건성", 비삼출성(nonexudative) 또는 위축성(atrophic) AMD 및 삼출성 "습식성" 또는 신생혈관성(neovascular) AMD로 분류된다. 건성 AMD는 AMD 환자 중 대략 15%에서 발생하고, 습식성 AMD는 대략 10%에서 발생한다. 습식성 AMD는 보다 쇠약 형태(debilitating form)의 AMD인 것으로 여겨지고, 비정상적인 맥락막 신생혈관막(CNVM; choroidal neovascular membrane)의 성장에 의해 유발되는 것으로 생각된다. 이들 새로운 혈관은 RPE 또는 망막 아래에서 성장하는 맥락막모세혈관층(choriocapillaris)으로부터 성장하고, 혈청 및 혈액을 유출한다. 이러한 유체는 감각신경 망막을 따라 서브-RPE 및 망막하 공간(subretinal space)에 축적되고, 이는 결국 황반의 측정 가능한 비대(thickening)를 유발한다. 중심와(fovea)가 CNVM과 연관되게 된다면, 생성된 부종 및 출혈은 시력(visual acuity; VA)을 유의하게 손상시켜, 급격한 시력 손실(vision loss)을 초래할 수 있다.
추정은, 65세 내지 74세의 사람 중 약 10% 및 75세 내지 85세 사람 중 30%가 AMD의 징후를 나타냄을 제안한다. 습식성 AMD에 대한 현재의 치유 표준은 라니비주맙(ranibizumab)(Lucentis®) 및 아플리베르셉트(aflibercept)(Eylea®)와 같은 항-혈관신생 요법을 유리체내(IVT; intravitreal) 투여(즉, 눈 안으로 직접적으로 주사)하는 것이다. 이러한 요법은 혈관 내피 성장 인자(VEGF, VEGF-A) 및 이들의 혈관신생-촉진 특성을 표적화한다. 그러나, 매달 IVT 주사는 지도모양 위축(geographic atrophy)의 부작용과 연관이 있어 왔다(문헌[Desai, SJ, et al., Curr Opthalmol. Rep. (Feb. 01, 2017)]). 현재로서는, 효과적이며 덜-침습적인 요법이 존재하지 않아, AMD를 치료하기 위한 경구-투여되는 비-항-VEGF 기초 요법에 대한 충족되지 않은 요구를 강조하고 있다. 환자의 시력에 대한 증상 및 급격한 유해 효과를 경감시키고 역전시키는 것 외에도, 이러한 요법은 증가된 순응도(compliance)의 부가 이득을 가질 것이다. IVT 주사는 환자에게 증가된 위험을 갖고 있으며, 환자와 간병인 둘 모두에게 부담이 된다.
항-VEGF 요법의 기계론적 기초(mechanistic basis) 또한, 위험을 갖고 있다. VEGF, 특히 VEGF-A는 망막에서 생리학적인 세포보호 역할을 가진다. VEGF 발현 및 활성의 조정은 다수의 세포 유형에 독성이 될 수 있다. (문헌[Ambati, J., et al., Neuron 75(1):26-39, Jul 2012]). 항-VEGF-A 요법이 단기적으로는 망막의 맥관 구조(vasculature)에서의 생리학적 변경, 뿐만 아니라 장기적으로는 RPE 독성에 기여할 수도 있다는 증가가 제시되어 있다. (문헌[Papadopoulou DN, et al., Ophthalmology 116(9):1755-61 (2009); Sacu S, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52(6):3046-50 (2011); 및 Rofagha S, et al. Am. J. Ophthalmol. 159(5):915-24 (2015)]).
대조적으로, C-C 모티프 케모카인 수용체 3(CCR3) 길항제를 이용한 치료는, VEGF-A의 수준을 변경시키거나 면역계에 광범위하게 영향을 주는 일 없이 발생한다. 또한, CCR3 길항제는 작은 유기 분자 형태로 존재할 수 있고, 경구 제제로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물, 공동-결정(co-crystal), 염 및 제제는, 에오탁신(eotaxin)-1의 주요한 수용체인 인간 C-C 케모카인 수용체 유형 3의 고도로 특이적이고 강력한 저분자 조정제를 제공한다. CCR3/에오탁신 축은 호산구, 비만 세포, 및 (망막의 맥락에서) 망막 맥관 구조의 내피 세포에 대한 핵심적인 화학주성 인자(chemotactic factor)이고, 설치류에서의 연구는 망막 질병-관련 신생혈관형성을 경감시키는 데 있어서 유망(promise)을 보여주었다.
이러한 유망에도 불구하고, 산업계에서는 인간에서 망막-관련 질병의 치료를 위한 CCR3 길항제를 개발하는 데 실패하였다. 그러나, CCR3를 특이적으로 조정하며/길항작용하는 본원에 개시된 화합물, 공동-결정, 염 및 제제는 심지어 신생혈관형성에 대한 효과는 유의하지 않더라도, 유의한 수의 대상체의 시력을 향상시키는 데 있어서 효과적이다.
건성 및 습식성 나이-관련 황반 변성, 망막 중심 정맥 폐쇄, 미숙아 망막증 및 당뇨병성 망막증을 포함하여 망막-관련 질병의 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 대상체(예컨대 망막-관련 질병을 진단받은 대상체)에서 시력을 향상시키는 방법이 제공된다. 본 방법의 양태는 유효량의 본 발명의 CCR3 길항제의 투여를 통한, CCL11/에오탁신-1의 주요한 수용체인 CCR3의 조정을 포함한다. 본 방법은 유효 치료 용량의 CCR3 길항제(예를 들어 본원에 기재된 화학식 1의 화합물)를 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계, 뿐만 아니라 특이적인 임상 종점(clinical endpoint)을 모니터링하는 단계를 포함한다.
도 1은 본 발명의 조사 생성물에 대한 약효 및 종 선택성(species selectivity)의 표이다.
도 2는 스크리닝, 치료 및 추적조사 기간을 포함하여, 본 발명의 조사 생성물을 사용한 전반적인 임상 시험 설계 및 계획을 도시한 것이다.
도 3은 도 2에 기재된 임상 시험 시간표에 걸쳐 환자에서 평균 중심 1-mm 망막 두께를 도시한 것이다.
도 4는 도 2에 기재된 임상 시험 시간표에 걸쳐 신생혈관 유출에 대한 기술 통계(descriptive statistics)의 표이다.
도 5는 도 2에 기재된 시험의 시간에 걸쳐 환자에 의해 판독되는 글자수에 의한 최대 교정 시력(BCVA; best-corrected visual acuity)을 도시한 것이다. BCVA는 시력에 대한 ETDRS 차트를 사용하여 시험되었다.
망막-관련 질병의 증상을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 고찰된 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일 실시형태는 망막-관련 질병을 갖는 대상체에서 시력을 향상시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 하기 고찰된 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 부가적인 실시형태는 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 화합물은 하기 고찰된 화학식의 공동-결정 또는 염 형태로 존재한다. 본 발명의 추가의 실시형태는 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 화합물은 개별 광학 이성질체, 개별 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 형태로 존재한다. 본 발명의 부가적인 실시형태는 또한, 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 화합물은 하기 추가로 고찰되는 약제학적 조성물 및 제제의 형태로 존재한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 망막-관련 질병을 갖는 대상체에서 시력을 향상시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 치료적 유효량의, 미국에서 망막-관련 질병에 대한 현재의 표준 케어와 함께 하기 고찰된 화학식의 화합물의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 추가의 실시형태는 치료적 유효량의, 항-VEGF-A 요법, 예컨대 VEGF-A에 대한 항체(예를 들어 라니비주맙(Lucentis®), 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin®), 하나 이상의 VEGF 수용체 유형에 결합하는 재조합 융합 단백질(예를 들어 아플리베르셉트, Eylea®), 또는 VEGF-A 또는 이의 수용체 유형(예를 들어 VEGF 수용체 1 또는 2) 중 하나 이상에 결합하는 유기 저분자와 함께 하기 고찰된 화학식의 화합물의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
"치료"란, 환자를 괴롭히는 망막-관련 질병과 연관된 하나 이상의 증상의 개선을 의미하며, 여기서, 상기 개선은 광범위한 의미에서 매개변수, 예를 들어 치료받는 질병과 연관된 증상의 규모(magnitude)의 적어도 감소를 지칭하는 데 사용된다. 이와 같이 치료는 또한, 병리학적 질환, 또는 적어도 그와 연관된 증상이 완전히 저해되는, 예를 들어 발생하지 않도록 예방되거나, 중단되거나, 예를 들어 종결되어, 환자가 더 이상 손상, 또는 적어도 상기 손상을 특징으로 하는 증상을 겪지 않게 되는 상황을 포함한다. 일부 경우, "치료", "치료하는" 등은 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 지칭한다. 이러한 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 점에서 예방적일 수 있고/거나 질병 또는 상기 질병에 기인할 수 있는 부작용에 대한 부분적인 또는 완전한 치유의 측면에서 치료적일 수 있다. "치료"는 대상체에서 질병의 임의의 치료일 수 있고, (a) 질병의 소인이 있을 수 있으나 아직까지는 질병을 갖고 있는 것으로 진단받지 않은 대상체에서 질병의 발생을 예방하는 것; (b) 질병을 저해하는 것, 즉, 질병의 발병을 억제시키는 것; 또는 (c) 질병을 완화시키는 것, 즉, 질병의 억제를 유발하는 것을 포함한다. 치료는 여러 가지 상이한 물리적 명시(manifestation), 예를 들어 유전자 발현의 조정, 증가된 신경발생, 조직 또는 기관의 회춘(rejuvenation) 등을 초래할 수 있다. 진행중인 질병의 치료는 일부 실시형태에서 발생하며, 여기서 치료는 환자의 바람직하지 못한 임상 증상을 안정화시키거나 감소시킨다. 이러한 치료는 영향받는 조직에서 기능의 완전한 상실 전에 수행될 수 있다. 주제 요법은 질병의 증상 단계 동안, 일부 경우 질병의 증상 단계 후에, 투여될 수 있다.
일부 경우, 대상체는 포유류이다. 본 방법으로 치료될 수 있는 포유류 종은 개 및 고양이; 말; 소; 양 등, 및 인간을 포함한 영장류를 포함한다. 주제 방법, 조성물 및 시약은 또한, 예를 들어 실험 조사에서, 소형 포유류, 예를 들어 쥣과, 토끼목(lagomorpha) 등을 포함하여 동물 모델에 적용될 수 있다.
a. 화합물
본 발명의 방법은 후속하는 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 "화합물" 섹션에서 정의된 기, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 상기 기에 선행하여 명시되며, 예를 들어 C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 이러한 "화합물" 섹션에서 개시된 2개 이상의 하위군을 포함하는 기의 경우, 마지막으로 명명된 기는 라디칼 부착점이며, 예를 들어 "티오알킬"은 화학식 HS-Alk-의 1가 라디칼을 의미한다. 하기에서 다르게 명시되지 않는 한, 용어의 종래의 정의가 좌우하고, 종래의 안정한 원자가가 모든 화학식 및 기에서 추정되고 달성된다.
본 발명의 일 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
화학식 1
A는 CH2, O 또는 N-C1-6-알킬이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1; NHR1.2, NMeR1.2; NHCH2-R1.3; NH-C3-6-사이클로알킬로서, 여기서, 선택적으로 1개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되며, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 NH-C3-6-사이클로알킬; C9 또는 10-비사이클릭(bicyclic)-고리로서, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되며, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, 메톡시-페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C9 또는 10-비사이클릭-고리; 할로겐 또는 CN으로 선택적으로 치환되는 NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴로부터 선택되는 기(group); 또는 메틸-옥사디아졸로 선택적으로 치환되는 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1은 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐 또는 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐이며;
R1.1.1은 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는, H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1 -6-알킬이거나; 또는
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 하나의 N 또는 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며; 또는
R1.1은 페닐이며, 여기서, 2개의 인접한 잔기는 C1-4-알킬 또는 =O로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 방향족 또는 비-방향족 고리를 함께 형성하며;
R1.2는 C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 고리의 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2로부터 서로 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 방향족 또는 비-방향족 C9 또는 10-비사이클릭-고리로서, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 각각 선택적으로 치환되는 N, O 또는 S에 의해 대체되는, 방향족 또는 비-방향족 C9 또는 10-비사이클릭-고리; 피리디닐로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릭 비-방향족 고리; 또는 NHCO-C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며,
R1.2.2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
R1.2.3은 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며;
R1.3은 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되고;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 선택적으로 치환되며;
R 3 은 H, C1-6-알킬로부터 선택되고;
R 4 는 H, C1-6-알킬로부터 선택되거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 (상기) 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1; NHR1.2, NMeR1.2; NHCH2-R1.3으로부터 선택되며; 여기서,
R1.1은 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐 또는 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐이며;
R1.1.1은 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는, H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1 -6-알킬로부터 선택되거나; 또는
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 하나의 N 또는 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하거나;
R1.1은 페닐로부터 선택되며, 여기서 2개의 인접 잔기는 함께 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 선택적으로 상기 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하고, 상기 고리는 C1-4-알킬 또는 =O로 선택적으로 치환되며;
R1.2는 C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 상기 고리의 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
R1.2.3은 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되고, 상기 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하며;
R1.3은 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되고; 일부 경우, R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 선택적으로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R 4 는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 (상기) 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐 또는 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐이며;
R1.1.1은 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는, H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로-푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴으로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1 -6-알킬로부터 선택되거나; 또는
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 하나의 N 또는 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R1.1은 페닐이며, 여기서, 2개의 인접한 잔기는 함께 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 상기 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하고, 상기 고리는 C1-4-알킬 또는 =O로 선택적으로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 선택적으로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R 4 는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; 여기서,
R1.2는 C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 고리의 탄소 원자를 대체하는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 각각이 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐; 피리디닐로 선택적으로 치환되는 피페리디닐; 또는 NHCO-C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며,
R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
R1.2.3은 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며, 상기 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 선택적으로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R 4 는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 (상기) 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; 여기서,
R1.2는 C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 고리의 탄소 원자를 대체하는, 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하는 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
R1.2.3은 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 비-방향족 고리로부터 선택되며, 고리의 탄소 원자를 대체하는 1 또는 2개의 N, O, S 또는 SO2를 서로 독립적으로 선택적으로 함유하며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 선택적으로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R 4 는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나;
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은 NHCH2-R1.3이며; 여기서,
R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 선택적으로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R 4 는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나;
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬로부터 선택되며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1; NHR1.2, NMeR1.2; NHCH2-R1.3; NH-C3-6-사이클로알킬로서, 여기서, 선택적으로 1개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되며, 여기서, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 NH-C3-6-사이클로알킬; C9 또는 10-비사이클릭-고리로서, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되고, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되고, 여기서, 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C9 또는 10-비사이클릭-고리; Cl로 선택적으로 치환되는 NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴로부터 선택되는 기; 또는 메틸-옥사디아졸릴로 선택적으로 치환되는 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며; 여기서,
R1.1은 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CONR1 . 1.1R1 .1.2, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐 또는 헤테로사이클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐이며;
R1.1.1은 C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬,)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬 또는 SO2C1 -6-알킬로부터 선택되거나; 또는
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1개의 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는 C1-6-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 각각이 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐; 피리디닐로 선택적으로 치환되는 피페리디닐; 및 NHCO-C1-6-알킬로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며,
R1.2.1은 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
R1.3은 각각이 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸; 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R 4 는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1; NHR1.2, NMeR1.2; NHCH2-R1.3; C1-4-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 NH-사이클로헥실; SO2-C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 NH-피롤리디닐; NHSO2-C1-4-알킬, m-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피페리디닐; C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, NO2, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐; Cl로 선택적으로 치환되는 NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-4-알킬, NHCH(CH2O-C1-4-알킬)-벤조이미다졸릴로부터 선택되는 기; 또는 메틸-옥사디아졸릴로 선택적으로 치환되는 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며; 여기서,
R1.1은 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CONR1 . 1.1R1 .1.2, COO-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-4-알킬, SO2N(C1-4-알킬)2, 할로겐, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 또는 각각이 C1-4-알킬, NHC1 -4-알킬, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이며;
R1.1.1은 C1-4-알킬로 선택적으로 치환되는 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬,)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-4-알킬렌-OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, C1-4-알킬 또는 SO2C1 -4-알킬로부터 선택되거나; 또는
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1개의 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-4-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-4-알킬, CONH2, O-C1-4-알킬, 할로겐, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 각각이 C1-4-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴; 각각이 N(C1-4-알킬)2, CONH-C1-4-알킬, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐; 피리디닐로 선택적으로 치환되는 피페리디닐; NHCO-C1-4-알킬로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R1.3은 각각이 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-할로알킬, 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸; 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나;
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1 .1, NMeR1 .1; NHR1 .2, NMeR1 .2; NHCH2-R1.3; 피리디닐로 선택적으로 치환되는 NH-피페리디닐; t-Bu, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 NH-사이클로헥실; SO2Me, COO-t-Bu로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 NH-피롤리디닐; NHSO2-n-Bu, m-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피페리디닐; Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐; Cl로 선택적으로 치환되는 NHCH(피리디닐)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-벤조이미다졸릴로부터 선택되는 기; 또는 메틸-옥사디아졸릴로 선택적으로 치환되는 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 또는 각각이 Me, NHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이며;
R1.1.1은 Me로 선택적으로 치환되는 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me 또는 SO2Et로부터 선택되거나, 또는
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1개의 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는 Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 각각이 Me로 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴; 각각이 NMe2, CONHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐; NHCOMe로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며, 여기서,
R1.2.1은 H, Me로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, Me로부터 선택되며;
R1.3은 각각이 Me, Et, Pr, 사이클로펜틸, OMe, OCHF2로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1 또는 NHR1.2로부터 선택되며, 여기서,
R1.1은 Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 또는 각각이 Me, NHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이며;
R1.1.1은 Me로 선택적으로 치환되는 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et로부터 선택되거나, 또는
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1개의 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는 Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 각각이 Me로 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴; 각각이 NMe2, CONHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐; NHCOMe로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며, 여기서,
R1.2.1은 H, Me로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, Me로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며,
R 3 은 H이고;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1; NHR1.2, NMeR1.2; 또는 NHCH2-R1.3로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 또는 각각이 Me, NHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이며;
R1.1.1은 Me로 선택적으로 치환되는 H, Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et로부터 선택되거나,
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 하나의 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며,
R1.2는 Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 각각이 Me로 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴; 각각이 NMe2, CONHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐; NHCOMe로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며, 여기서,
R1.2.1은 H, Me로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, Me로부터 선택되며;
R1.3은 각각이 Me, Et, Pr, 사이클로펜틸, OMe, OCHF2로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 또는 각각이 Me, NHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이며; 여기서,
R1.1.1은 Me로 선택적으로 치환되는 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et로부터 선택되거나,
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1개의 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며;
R 2 는 둘 모두가 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며; 여기서,
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 또는 각각이 Me, NHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이며; 여기서,
R1.1.1은 Me로 선택적으로 치환되는 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et로부터 선택되거나, 또는
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1개의 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며;
R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며;
R 3 은 H이고;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며; 여기서,
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 또는 각각이 Me, NHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이고;
R1.1.1과 R1.1.2는 함께, CH2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는 1개의 O를 선택적으로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성하며;
R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며;
R 3 은 H이고;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며; 여기서,
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, F, Cl로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐이며; 여기서,
R1.1.1은 Me로 선택적으로 치환되는 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et로부터 선택되며;
R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며;
R 3 은 H이고;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며; 여기서,
R1.1은 SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐이며; 여기서,
R1.1.1은 Me로 선택적으로 치환되는 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et로부터 선택되며;
R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며;
R 3 은 H이고;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며; 여기서,
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl로 구성된 군으로부터 선택되는 1개의 잔기로 선택적으로 치환되고 CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1개의 잔기로 부가적으로 치환되는 페닐, 또는 각각이 Me, NHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사지나닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐이며; 여기서,
R1.1.1은 Me로 선택적으로 치환되는 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH 또는 티아디아졸릴로부터 선택되며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et로부터 선택되며;
R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며;
R 3 은 H이고;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; 여기서,
R1.2는 Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 각각이 Me로 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴; 각각이 NMe2, CONHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐; NHCOMe로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며, 여기서,
R1.2.1은 H, Me로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, Me로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; 여기서,
R1.2는 Me, Et, n-Pr, i-Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 각각이 Me로 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴로부터 선택되며; 여기서,
R1.2.1은 H, Me로부터 선택되며;
R1.2.2는 H, Me로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 NHCH2-R1.3으로부터 선택되며; 여기서,
R1.3은 각각이 Me, Et, Pr, 사이클로펜틸, OMe, OCHF2로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은 피리디닐로 선택적으로 치환되는 NH-피페리디닐; t-Bu, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 NH-사이클로헥실; SO2Me, COO-t-Bu로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 NH-피롤리디닐; NHSO2-n-Bu, m-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피페리디닐; Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐; Cl로 선택적으로 치환되는 NHCH(피리디닐)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-벤조이미다졸릴로부터 선택되는 기; 또는 메틸-옥사디아졸릴로 선택적으로 치환되는 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R 2 는 둘 모두가 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 이고, R1.2는 Me, Et, i-Pr, n-Bu, 사이클로프로필, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐, 또는 각각이 Me로 선택적으로 치환되는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴; Me, Et, COOMe, COOEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피롤릴; Me, Et, 사이클로프로필, COOEt, CO-피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피라졸릴; t-Bu, COOEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이속사졸릴; Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 티아졸릴; COOEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 티아디아졸릴; 각각이 NMe2, CONHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐; 또는 NHCOMe로 선택적으로 치환되는 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되고,
R1.2.1은 H 또는 Me로부터 선택되고;
R1.2.2는 H 또는 Me로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 이고, R1.2는 Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1 . 2.1R1 .2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐; Me, Et, COOMe, COOEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피롤릴; Me, Et, 사이클로프로필, COOEt, CO-피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피라졸릴; t-Bu, COOEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이속사졸릴; Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR1.2.1R1.2.2로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 티아졸릴; COOEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 티아디아졸릴; 각각이 NMe2, CONHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐로부터 선택되고;
R1.2.1은 H 또는 Me이고;
R1.2.2는 H 또는 Me이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피리디닐이고; R1.2.1은 H 또는 Me이고, R1.2.2는 H 또는 Me이거나;
A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 Me, Et, COOMe, COOEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피롤릴이고; R1.2.1은 H 또는 Me이고, R1.2.2는 H 또는 Me이거나;
A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 Me, Et, 사이클로프로필, COOEt, CO-피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 피라졸릴이고; R1.2.1은 H 또는 Me이고, R1.2.2는 H 또는 Me이거나;
A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 t-Bu, COOE로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 이속사졸릴이고; R1.2.1은 H 또는 Me이고, R1.2.2는 H 또는 Me이거나;
A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR1.2.1R1.2.2로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 티아졸릴이고; R1.2.1은 H 또는 Me이고, R1.2.2는 H 또는 Me이거나;
A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 COOEt로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 티아디아졸릴이고; R1.2.1은 H 또는 Me이고, R1.2.2는 H 또는 Me이거나;
A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 NMe2, CONHMe, =O로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 선택적으로 치환되는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐이고; R1.2.1은 H 또는 Me이고, R1.2.2는 H 또는 Me이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, R1.3이 OCHF2로 선택적으로 치환되는 페닐; Me 또는 Et로 선택적으로 치환되는 피라졸릴; Pr로 선택적으로 치환되는 이속사졸릴; 2개의 OMe로 선택적으로 치환되는 피리미디닐; 인돌릴; 또는 사이클로펜틸로 선택적으로 치환되는 옥사디아졸릴로부터 선택되는 점을 제외하고는, 모든 기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A가 CH2라는 점을 제외하고는, 모든 기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A가 O라는 점을 제외하고는, 모든 기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A가 NMe라는 점을 제외하고는, 모든 기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물이며, 상기 화학식 1에서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
또는 로부터 선택되며;
R 2 는
로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나;
R 3 과 R 4 는 함께 CH2-CH2 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물이며, 상기 화학식 1에서, A는 상기 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이고; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되고; R 1 은
또는 로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A는 상기 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이고; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되고; R 1 은
또는 로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A는 상기 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이고; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되고; R 1 은
또는 로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A는 상기 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이고; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되고; R 1 은
또는 로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, A는 상기 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이고; R 2 는 하기 제시된 표 1에서와 같이 정의되고; R 1 은
또는 로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, 화학식 1의 화합물은 개별 광학 이성질체, 개별 거울상이성질체의 혼합물 또는 라세미체의 형태, 예컨대 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 형태로 존재한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 1에서, 화학식 1의 화합물은 약리학적으로 허용 가능한 산과의 이의 산 부가염의 형태, 뿐만 아니라 선택적으로 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 존재한다.
b. 공동-결정 및 염
본 발명의 부가적인 실시형태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일반적으로, 이러한 "공동-결정 및 염" 섹션에서 2개 이상의 하위군을 포함하는 군에 대해, 처음 명명된 하위군은 라디칼 부착점이며, 예를 들어 치환기 "C1-3-알킬-아릴"은 C1-3-알킬-기에 결합된 아릴기를 의미하며, 이 중 후자는 코어에 결합되거나, 또는 치환기가 부착되는 기에 결합된다.
화학식 2
상기 화학식 2에서,
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로부터 선택되며;
m은 1, 2 또는 3, 일부 경우 1 또는 2이며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐으로부터 선택되며;
R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬로부터 선택되며;
R2b .2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되거나; 또는
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되며;
R3은 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이며; 일부 경우 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트이고;
J는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이며; 일부 경우 1 또는 2이며;
이때, 공동-결정 형성제는 오로트산, 히푸르산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 니코틴산, L-(+)-아스코르브산, 사카린, 피페라진, 3-하이드록시-2-나프토산, 뮤식산(갈락타르산), 파모인산(엠본산), 스테아르산, 콜산, 데옥시콜산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 숙신아미드, 우라실, L-라이신, L-프롤린, D-발린, L-아르기닌, 글리신, 일부 경우 아스코르브산, 뮤식산, 파모인산, 숙신아미드, 니코틴산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, l-라이신 또는 l-프롤린으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R2a는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, CONR2a.1R2a.2로부터 선택되며;
R2a.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬로부터 선택되며;
R2a.2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
R2b는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐으로부터 선택되며;
R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬로부터 선택되며;
R2b .2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되거나; 또는
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되고, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R2a는 H, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, CONR2a.1R2a.2로부터 선택되며;
R2a.1은 C1-6-알킬이며;
R2a.2는 H이며;
R2b는 H, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬로부터 선택되며;
R2b .2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되거나; 또는
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되고, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R2a는 H, C1-4-알킬, C1-4-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-4-알킬, CONR2a.1R2a.2로부터 선택되며;
R2a.1은 C1-4-알킬이며;
R2a.2는 H이며;
R2b는 H, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬로부터 선택되며;
R2b .2는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나; 또는
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되고, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R2a는 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬로부터 선택되며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나;
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되고, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로부터 선택되며;
m은 1 또는 2이며;
R2a는 H, C1-4-알킬로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬로부터 선택되며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬로부터 선택되거나;
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되며;
R3은 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
X는 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이고;
J는 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b.2는 C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필이고;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 H, 메틸, 에틸, 프로필이고;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 H, 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서,
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되고, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서, R1, m, R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기와 같이 정의되고, 공동-결정 형성제는 아스코르브산, 뮤식산, 파모인산, 숙신아미드, 니코틴산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, l-라이신, l-프롤린, 또는 이들의 수화물 또는 하이드로클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식 2a에서, R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식 2a에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b.2는 C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필이고;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식 2a에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 H, 메틸, 에틸, 프로필이고;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식 2a에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 H, 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식 2a에서,
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되고, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
화학식 2(j = 0)의 화합물의 자유 염기는 종종 비정질이고, 공동-결정을 제조하는 공정에 사용되며, 화학식 2의 화합물의 염은 공동-결정을 제조하는 공정에 요망되는 바와 같이 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 염이며, 상기 화학식 2에서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기에서 공동-결정에 대해 정의된 바와 같고,
X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온; 예컨대 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트이고;
j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2; 예컨대 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 공동-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기에서 공동-결정에 대해 정의된 바와 같으며,
X는 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이고,
J는 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기에서 염에 대해 정의된 바와 같으며, X는 클로라이드이고, j는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2에서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기에서 염에 대해 정의된 바와 같으며, X는 디벤조일타르트레이트이고, j는 1이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2a에서, R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2a에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b.2는 C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필이고;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2a에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 H, 메틸, 에틸, 프로필이고;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2a에서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2로부터 선택되며;
R2b.1은 C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우 H, 메틸, 에틸, 프로필이고;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2a에서,
R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이고, 여기서 선택적으로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자에 의해 대체되고, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2a에서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기에서 염에 대해 정의된 바와 같으며, X는 클로라이드이고, j는 2이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 2a에서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기에서 염에 대해 정의된 바와 같으며, X는 디벤조일타르트레이트이고, j는 1이다. 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2a의 화합물의 염이며, 상기 화학식 2a에서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기에서 염에 대해 정의된 바와 같으며, X는 (S)-(S)-(+)-2,3-디벤조일-타르트레이트이고, j는 1이다.
c. 제제
본 발명의 부가적인 실시형태는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며,
화학식 3
상기 화학식 3에서,
R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬로부터 선택되며;
R2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이고;
J는 1 또는 2이다.
본 발명의 부가적인 실시형태는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 3에서,
R1은 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
R2는 H, C1-6-알킬로부터 선택되며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이고;
J는 1 또는 2이다.
본 발명의 부가적인 실시형태는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 3에서,
R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로부터 선택되며;
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로부터 선택되며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온, 예컨대 클로라이드이고;
J는 1 또는 2, 일부 경우 2이다.
본 발명의 부가적인 실시형태는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 3에서,
R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로부터 선택되며;
R2는 H, 메틸로부터 선택되며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온, 예컨대 클로라이드이고;
J는 1 또는 2, 일부 경우 2이다.
본 발명의 부가적인 실시형태는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 화학식 3에서,
R1은 H, 메틸로부터 선택되며;
R2는 H, 메틸로부터 선택되며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온, 예컨대 클로라이드이고;
J는 1 또는 2, 일부 경우 2이다.
본 발명의 일 실시형태는 표 2에 기재된 화합물을 하이드로클로라이드로서 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 일 실시형태는 표 2에 기재된 화합물을 디-하이드로클로라이드로서 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 화합물의 약제학적 투약 형태를 대상체에게 투여하는 것이며, 여기서, 상기 투약은 경구로 전달 가능한 투약 형태이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 화합물의 약제학적 투약 형태를 대상체에게 투여하는 것이며, 여기서, 상기 투약은 정제, 캡슐, 펠렛, 분말 또는 과립 형태이다.
본 발명의 또 다른 양태는 의약으로서 사용하기 위한 상기 기재된 약제학적 투약 형태를 대상체에게 투여하는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 건성 나이-관련 황반 변성, 습식성 나이-관련 황반 변성, 망막 중심 정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 및 당뇨병성 망막증으로부터 선택되는 망막-관련 질병 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 상기 약제학적 투약 형태의 용도이다.
본 발명의 또 다른 양태는 망막-관련 질병 예컨대 건성 나이-관련 황반 변성, 습식성 나이-관련 황반 변성, 망막 중심 정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 및 당뇨병성 망막증으로부터 선택되는 질병 또는 질환을 치료하고/거나 예방하는 방법이며, 상기 방법은 유효량의 상기 정의된 약제학적 투약 형태를 대상체 또는 환자에게 1일 1회, 2회, 3회 또는 수회 경구 투여하는 것을 특징으로 한다.
나아가, 본 발명은 시력 향상을 필요로 하는 대상체에서 시력을 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 대상체는 망막-관련 질병, 예컨대 본원에 기재된 망막-관련 질병을 앓고 있다. 시력을 향상시키기 위한 화합물의 용도와 마찬가지로, 의약의 제조에서 본원에 기재된 화합물의 용도가 또한 고려된다.
d. 투약 형태/성분
화학식 3의 화합물로부터 제조된 용도/섭취에 대해 준비된 고체 약제학적 조성물은 예를 들어, 분말, 과립, 펠렛, 정제, 캡슐, 츄어블정(chewable tablet), 분산성 정제, 구내정(troche) 및 마름모꼴 알약(lozenge)을 포함한다.
본 발명에 따른 캡슐 제제는 종래의 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내에 충전된 화학식 3의 화합물의 분말형 중간산물, 상기 분말형 중간산물을 포함하는 중간산물 배합물(blend), 적합한 중간산물 배합물의 종래의 습식-, 건식 또는 고온-용융 과립화 또는 고온-용융 압출 또는 분무-건조에 의해 수득된 펠렛 또는 과립을 포함한다.
상기로부터의 캡슐 제제는 또한, 압착된 형태의 화학식 3의 화합물의 분말형 중간산물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐 제제는 또한, 액체 또는 액체 혼합물에 현탁되거나 희석된 화학식 3의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 정제 제제는 예를 들어, 적합한 최종 배합물의 직접 압축에 의해, 또는 적합한 중간산물 배합물의 종래의 습식-, 건식 또는 고온-용융 과립화 또는 고온-용융 압출 또는 분무-건조에 의해 수득된 펠렛 또는 과립을 정제함으로써 수득되는 이러한 정제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 활성 성분의 안정성 향상을 위해 pH-조정 또는 완충 작용제가 첨가되는 투약 형태이다. pH-조정/완충 작용제는 염기성 아미노산일 수 있으며, 이러한 아미노산은 아미노기 및 알칼리 특징(등전점, pI: 7.59 내지 10.76), 예를 들어 L-아르기닌, L-라이신 또는 L-히스티딘을 가진다. 본 발명의 의미 내에서 완충제는 L-아르기닌이다. L-아르기닌은 예를 들어 화학식 3의 화합물의 화학적 분해를 억제시킴으로써 본 발명의 조성물에 특정한 적합한 안정화 효과를 가진다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물, 및 특히, 화학적 분해에 대해 조성물을 안정화시키기 위한 L-아르기닌; 뿐만 아니라 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어 경구 고체 투약 형태, 특히 정제)에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명 내에서 사용되는 약제학적 부형제는 종래의 물질, 예컨대 셀룰로스 및 이의 유도체, D-만니톨, 옥수수 전분, 충전제로서 예비젤라틴화된 전분, 결합제로서 코포비돈, 붕해제로서 크로스포비돈, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 활주제로서 콜로이드성 무수 실리카, 필름-코팅제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜, 티타늄 디옥사이드, 안료로서 철 옥사이드 레드/옐로우, 및 활석 등이다.
약제학적 부형제는 제1 및 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제일 수 있고; 부가적인 붕해제 및 부가적인 활주제는 추가의 선택사항이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 희석제는 예를 들어, 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 다양한 결정질 변형에서의 락토스, 2염기성 칼슘포스페이트 무수, 2염기성 칼슘포스페이트 이수화물, 에리트리톨, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 전분이나 변형된(예를 들어 예비젤라틴화된 또는 부분적으로 가수분해된) 전분, 또는 자일리톨이다. 이들 중에서, 일부 경우 희석제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스가 이용된다.
일부 경우 제2 희석제로서 이용될 수 있는 희석제는 상기 언급된 희석제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 윤활제는 예를 들어, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴푸마레이트, 수소화된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트이며, 여기서, 일부 경우 마그네슘 스테아레이트가 이용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 결합제로는, 코포비돈(비닐피롤리돈과 다른 비닐유도체의 공중합체물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxyproyl methylcellulose; HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(hydroxypropylcellulose; HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예비젤라틴화된 전분, 스테아르-팔미트산, 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스(low-substituted hydroxypropylcellulose; L-HPC)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니고, 일부 경우 코포비돈 및 예비젤라틴화된 전분이 이용된다. 상기 언급된 결합제 예비젤라틴화된 전분 및 L-HPC는 부가적인 희석제 및 붕해제 특성을 보여주고, 또한 제2 희석제 또는 붕해제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 붕해제는 예를 들어, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘(polacrilin potassium), 크로스카멜로스 소듐, 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC) 또는 예비젤라틴화된 전분, 예컨대 크로스카멜로스 소듐이다.
선택적인 활주제로서, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 예시적인 조성물은 희석제 만니톨, 부가적인 붕해 특성을 갖는 희석제로서 미세결정질 셀룰로스, 결합제 코포비돈, 붕해제 크로스카멜로스 소듐, 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
전형적인 약제학적 조성물(중량%)은:
10 내지 50%의 활성 성분
20 내지 88%의 희석제 1,
5 내지 50%의 희석제 2,
1 내지 5%의 결합제,
1 내지 15%의 붕해제, 및
0.1 내지 5%의 윤활제를 포함한다.
일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물(중량%)은:
10 내지 50%의 활성 성분
20 내지 75%의 희석제 1,
5 내지 30%의 희석제 2,
2 내지 30%의 결합제,
1 내지 12%의 붕해제, 및
0.1 내지 3%의 윤활제를 포함한다.
일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물(중량%)은:
10 내지 90%의 활성 성분
5 내지 70%의 희석제 1,
5 내지 30%의 희석제 2,
0 내지 30%의 결합제,
1 내지 12%의 붕해제, 및
0.1 내지 3%의 윤활제를 포함한다.
일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물(중량%)은:
10 내지 50%의 활성 성분
20 내지 75%의 희석제 1,
5 내지 30%의 희석제 2,
2 내지 30%의 결합제,
0.5 내지 20%의 완충제,
1 내지 12%의 붕해제, 및
0.1 내지 3%의 윤활제를 포함한다.
일부 실시형태에 따른 약제학적 조성물(중량%)은:
30 내지 70%의 활성 성분
20 내지 75%의 희석제 1,
5 내지 30%의 희석제 2,
2 내지 30%의 결합제,
0.5 내지 20%의 완충제,
1 내지 12%의 붕해제, 및
0.1 내지 3%의 윤활제를 포함한다.
일부 경우, 10 내지 90%의 활성 성분, 바람직하게는 30 내지 70%의 활성 성분(중량%)을 함유하는 약제학적 조성물이 이용된다.
본 발명에 따른 정제 제제는 비코팅될 수 있거나, 최종 제제의 용해 특성에 부정적 효과를 미치지 않는 것으로 공지된 적합한 코팅을 사용하여 코팅, 예를 들어 필름-코팅될 수 있다. 예를 들어, 정제는 환자 환경 및 의료진의 보호, 뿐만 아니라 수분 보호 목적을 위해, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필-메틸셀룰로스로서 고분자량 중합체를 가소제, 윤활제 및 선택적으로 안료 및 계면활성제(tenside)와 함께 물 또는 아세톤과 같은 유기 용매에 용해시키고, 이러한 혼합물을 우르스터 인서트(wurster insert)가 있는 유동층 코터(fluidized bed coater) 또는 팬 코터(pan coater)로서 코팅 장비 내부의 정제 코어에 분무함으로써 밀봉 코트(seal coat)와 함께 제공될 수 있다.
부가적으로, 작용제, 예컨대 밀랍, 셸락(shellac), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 제인(zein), 필름 형성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 중합체성 메타크릴레이트가 정제에 적용될 수 있되, 단, 코팅은 투약 형태의 붕해/용해에 실질적인 영향을 갖지 않고, 코팅된 투약 형태는 이의 안정성에 영향을 받지 않는다.
투약 형태가 필름-코팅된 후, 밀봉된 약제학적 투약 형태 상으로 당 코팅이 적용될 수 있다. 당 코팅은 수크로스, 덱스트로스, 소르비톨 등 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 요망된다면, 착색제 또는 불투명체(opacifier)가 당 용액에 첨가될 수 있다.
본 발명의 고체 제제는 흡습성인 경향이 있다. 이들 제제는 선택적으로 어린이에게 안전한(child-resistant) 특징을 함유하는 PVC-블리스터, PVDC-블리스터 또는 방습(moisture-proof) 포장 물질, 예컨대 알루미늄 호일 블리스터 팩, alu/alu 블리스터, 파우치가 있는 투명한 또는 불투명한 중합체 블리스터, 폴리프로필렌 튜브, 유리병 및 HDPE 병을 사용하여 포장될 수 있거나, 개봉 흔적이 있을 수 있다(tamper evident). 주요 포장 물질은 API의 화학적 안정성을 향상시키기 위해 건조제, 예컨대 분자체(molecular sieve) 또는 실리카겔을 포함할 수 있다. 불투명한 포장, 예컨대 착색된 블리스터 물질, 튜브, 갈색 유리병 등은 광분해(photo degradation)의 감소에 의해 API의 저장 수명을 연장시키는 데 사용될 수 있다.
e. 투여량
화학식 3의 화합물의 투여량 범위는 통상 100 내지 1000 mg, 특히 200 내지 900 mg, 300 내지 900 mg, 또는 350 내지 850 mg, 또는 390 내지 810 mg이다. 1 또는 2개의 정제를 제공하는 것이 가능하고, 일부 경우 2개의 정제는 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850 또는 900 mg, 예컨대 350, 400, 450, 750, 800 또는 850 mg의 일일 경구 투여량으로 이용된다.
투여량 범위는 1개의 정제 또는 2개의 정제에 의해 달성될 수 있으며; 예를 들어 2개의 정제가 투여되는 경우, 각각의 정제는 투여량의 1/2을 함유한다.
활성 성분의 적용은 1일 2회 이하, 예컨대 1일 2 또는 2회 발생할 수 있다. 특정 투여량 강도는 400 mg 또는 800 mg이다.
f. 사용된 용어 및 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않는 용어는, 본 개시내용 및 문맥의 측면에서 당업자에 의해 이들 용어에 제공될 의미가 제공되어야 한다. 그러나, 다르게 명시되지 않는 한 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 지시된 의미를 가지고, 하기 관례가 고수된다.
용어 "약"은 명시된 값의 5% 더 많거나 더 적은 것을 의미한다. 따라서, 약 100분은 또한, 95분 내지 105분으로 읽혀질 수 있다.
본 발명의 화합물이 화학적 명칭의 형태 및 화학식으로 도시되는 경우, 임의의 불일치가 있는 경우, 화학식이 우세해야 한다. 별표는 하위-화학식에서, 정의된 바와 같은 코어 분자에 연결된 결합을 지시하는 데 사용될 수 있다.
구체적으로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항 전체에서, 주어진 화학적 식 또는 명칭은 호변이성질체 및 모든 입체이성질체, 광학이성질체 및 기하이성질체(예를 들어 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세미체, 뿐만 아니라 상이한 비율의 별도의 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 상기 형태 중 임의의 형태의 혼합물을 포괄해야 하며, 여기서, 이러한 이성질체 및 거울상이성질체, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하여 염, 및 이의 용매화물, 예컨대 자유 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하여 수화물이 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치환된"은, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 군으로부터의 선택으로 대체되되, 단, 상기 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환은 안정한 화합물을 초래함을 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된"이란 본 발명의 범위 내에서, 더 저분자량 기에 의해 선택적으로 치환된, 상기-언급된 기를 의미한다. 화학적으로 의미 있는 것으로 간주되는 더 저분자량 기의 예는 1 내지 200개의 원자로 구성된 기이다. 화합물의 약리학적 효능에 어떠한 부정적 효과도 갖지 않는 기가 관심 있다. 예를 들어, 이러한 기는:
헤테로원자에 의해 선택적으로 개재되며, 고리, 헤테로원자 또는 다른 보편적인 작용기에 의해 선택적으로 치환되는 직쇄 또는 분지형 탄소 사슬;
탄소 원자 및 선택적으로 헤테로원자로 구성된, 다시 말해 작용기에 의해 치환될 수 있는 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템; 또는
하나 이상의 탄소 사슬에 의해 연결될 수 있으며, 헤테로원자에 의해 선택적으로 개재되고, 헤테로원자 또는 다른 보편적인 작용기에 의해 선택적으로 치환되는, 탄소 원자 및 선택적으로 헤테로원자로 구성된 다수의 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 치료적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가염을 포함하여 염 형태의 상기 열거된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산과 무기산 둘 모두를 이용하여 형성된 염을 포함한다. 이러한 산 부가염은 보통 약제학적으로 허용 가능할 것이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용 가능한 염의 염은 문제의 화합물의 제조 및 정제에서 유용성이 있을 수 있다. 염기성 부가염이 또한, 형성될 수 있고 약제학적으로 허용 가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택의 보다 완전한 고찰을 위해, 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley- VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료적으로 허용 가능한 염"은 본원에 개시된 화합물의 염 또는 양쪽성 이온성(zwitterionic) 형태를 나타내며, 이는 본원에 정의된 바와 같이 물 또는 오일-가용성 또는 분산성이고 치료적으로 허용 가능하다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 자유 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염으로는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루로오아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔설포네이트(p-토실레이트) 및 운데카노에이트가 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드를 이용하여 4급화(quaternized)될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 부가염을 형성하는 데 이용될 수 있는 산의 예로는, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산이 있다. 염은 또한, 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온과의 배위에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카르복실기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와 반응시키거나 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 무독성 4차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N, N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,P-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 있다.
주제 발명의 화합물이 원(raw) 화학물질로서 투여되는 것이 가능한 한편, 이들 화합물을 약제학적 제제로서 제시하는 것 또한 가능하다. 이에, 본원에 개시된 하나 이상의 소정의 화합물 또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물, 아미드 또는 용매화물을 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약제학적 제제가 본원에 제공된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 융화성이고 이의 수여자(recipient)에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 적당한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 잘-공지된 기술, 담체 및 부형제는 당업계에서; 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 적합하고 이해되는 것으로 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 연화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화, 포집화(entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
용어 헤테로사이클릭 고리("het)"란, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원, 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리 또는 5~10-원, 비사이클릭 헤테로 고리를 의미하며; 상기 고리는 탄소 원자에 의해, 또는 존재한다면 질소 원자에 의해 분자에 연결될 수 있다. 하기는 5-, 6- 또는 7-원, 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 고리의 예이다:
다르게 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릭 고리에는 케토기가 제공될 수 있다. 예로는:
이 있다.
5~10-원 비사이클릭 헤테로 고리의 예로는, 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌린, 인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
이 있다.
용어 헤테로사이클릭 고리가 헤테로사이클릭 방향족 기를 포함하고 있더라도, 용어 헤테로사이클릭 방향족 기("헤타릴(hetaryl)")는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 방향족 기 또는 5~10-원, 비사이클릭 헤타릴 고리를 지칭하며, 이는 방향족 시스템이 형성되는 충분한 공액된 이중 결합을 함유한다. 상기 고리는 탄소 원자를 통해, 또는 존재한다면 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 하기는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 방향족 기의 예이다:
5~10-원 비사이클릭 헤타릴 고리의 예로는, 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌린, 인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘이 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는 할로겐 치환기를 의미한다.
용어 "C1-6-알킬"(다른 기의 일부인 것들을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬기를 의미하고, 용어 "C1-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬기를 의미한다. 일부 경우, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 존재한다. 이들의 예로는: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실이 있다. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등은 선택적으로 또한, 상기-언급된 기에 대해 사용될 수 있다. 다르게 언급되지 않는 한, 정의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실은 문제의 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-6-알킬렌"(다른 기의 일부인 것들을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌기를 의미하고, 용어 "C1-4-알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌기를 의미한다. 일부 경우, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기가 존재한다. 예로는: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌이 있다. 다르게 언급되지 않는 한, 정의 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌은 또한, 동일한 수의 탄소를 갖는 관련된 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
용어 " C2-6-알케닐"(다른 기의 일부인 것들을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐기를 지칭하고, 용어 "C2-4-알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐기를 지칭하되, 단, 이들은 적어도 하나의 이중 결합을 가진다. 일부 실시형태에서, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기가 관심 있다. 예로는: 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이 있다. 다르게 언급되지 않는 한, 정의 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐은 문제의 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알케닐렌"(다른 기의 일부인 것들을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐렌기를 의미하고, 용어 "C2-4-알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐렌기를 의미한다. 일부 경우, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌기가 존재한다. 예로는: 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌이 있다. 다르게 언급되지 않는 한, 정의 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌은 동일한 수의 탄소를 갖는 각각의 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로페닐은 또한 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐"(다른 기의 일부인 것들을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐기를 의미하고, 용어 "C2-4-알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐기를 의미하되, 단, 이들은 적어도 하나의 삼중 결합을 가진다. 일부 경우, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기가 존재한다. 예로는: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이 있다. 다르게 언급되지 않는 한, 정의 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐은 각각의 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐렌"(다른 기의 일부인 것들을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐렌기를 의미하고, 용어 "C2-4-알키닐렌"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐렌기를 의미한다. 일부 경우, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌기가 존재한다. 예로는: 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌이 있다. 다르게 언급되지 않는 한, 정의 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌은 동일한 수의 탄소를 갖는 각각의 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로피닐은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "C3-6-사이클로알킬"(다른 기의 일부인 것들을 포함함)은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 환식 알킬기를 의미하고, 소정의 실시형태에서 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 환식 알킬기가 관심 있다. 예로는: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다.
용어 "C1-6-할로알킬"(다른 기의 일부인 것들을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬기를 의미하며, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 불소, 염소 또는 브롬, 예컨대 불소 및 염소로부터 선택되는 할로겐 원자에 의해 대체되며, 이때 일부 경우 할로겐 원자는 불소이다. 용어 "C1-4-할로알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상응하게 분지형 및 비분지형 알킬기를 의미하며, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 상기 언급된 것과 유사하게 대체된다. 일부 경우, C1-4-할로알킬이 존재한다. 예로는: CH2F, CHF2, CF3가 있다.
n이 2 내지 n까지의 정수이며 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C1-n-알킬"은 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식(acyclic), 포화된, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포괄한다.
n이 2 내지 n까지의 정수이며 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C1-n-할로알킬"은 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식, 포화된, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 불소, 염소 또는 브롬, 예컨대 불소 및 염소로부터 선택되는 할로겐 원자에 의해 대체되며, 일부 경우 할로겐은 불소이다. 예로는: CH2F, CHF2, CF3가 있다.
n이 2 내지 n까지의 정수이며 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C1-n-알킬렌"은 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비환식, 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 용어 C1-4-알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- , -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-를 포함한다.
용어 "C2-n-알케닐"은, 이러한 기의 탄소 원자 중 적어도 2개가 서로 이중 결합에 의해 결합된다면, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 기에 대해 사용된다.
용어 "C2-n-알키닐"은, 이러한 기의 탄소 원자 중 적어도 2개가 서로 삼중 결합에 의해 결합된다면, 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 기에 대해 사용된다.
n이 4 내지 n까지의 정수이며 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합된 용어 "C3-n-사이클로알킬"은 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 환식, 포화된, 비분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
g. 조합물
일반 화학식 1의 화합물은 그 자체로 사용되거나, 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 성분과 조합되어 사용될 수 있다. 일반 화학식 1의 화합물은 선택적으로 또한, 다른 약리학적 활성 성분과 조합될 수 있다. 이들은 β2-아드레날린 수용체(adrenoceptor)-효능제(단기 및 장기-작용성), 콜린 억제제(anti-cholinergic)(단기 및 장기-작용성), 항염증성 스테로이드(경구 및 국소 코티코스테로이드), 크로모글리케이트(cromoglycate), 메틸크산틴, 해리-글루코코티코이드 모방체(dissociated-glucocorticoidmimetic), PDE3 저해제, PDE4-저해제, PDE7-저해제, LTD4 길항제, EGFR-저해제, 도파민 효능제, PAF 길항제, 리폭신(Lipoxin) A4 유도체, FPRL1 조정제, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 이중 히스타민 H1/H3-수용체 길항제, PI3-키나제 저해제, 예를 들어 LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK와 같은 비-수용체 티로신 키나제의 저해제, 예를 들어 p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP와 같은 MAP 키나제의 저해제, NF-κB 신호전달 경로의 저해제, 예를 들어 IKK2 키나제 저해제, iNOS 저해제, MRP4 저해제, 류코트리엔 생합성 저해제, 예를 들어 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제, cPLA2 저해제, 류코트리엔 A4 하이드롤라제 저해제 또는 FLAP 저해제, 비-스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent; NSAIDs), CRTH2 길항제, DP1-수용체 조정제, 트롬복산 수용체 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR1 길항제, CCR5 길항제, CCR6 길항제, CCR7 길항제, CCR8 길항제, CCR9 길항제, CCR30 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, CXCR2 길항제, CXCR1 길항제, CXCR5 길항제, CXCR6 길항제, CX3CR3 길항제, 뉴로키닌(Neurokinin)(NK1, NK2) 길항제, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조정제, 스핑고신 1 포스페이트 리아제 저해제, 아데노신 수용체 조정제, 예를 들어 A2a-효능제, 퓨린성(purinergic) 수용체의 조정제, 예를 들어 P2X7 저해제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성제, 브래드키닌(Bradykinin)(BK1, BK2) 길항제, TACE 저해제, PPAR 감마 조정제, Rho-키나제 저해제, 인터루킨 1-베타 전환 효소(ICE) 저해제, Toll-유사 수용체(TLR) 조정제, HMG-CoA 리덕타제 저해제, VLA-4 길항제, ICAM-1 저해제, SHIP 효능제, GABAa 수용체 길항제, ENaC-저해제, 멜라노코르틴(Melanocortin) 수용체(MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) 조정제, CGRP 길항제, 엔도텔린 길항제, TNFα 길항제, 항-TNF 항체, 항-GM-CSF 항체, 항-CD46 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-2 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4/IL-13 항체, 항-TSLP 항체, 항-OX40 항체, 점액제어제(mucoregulator), 면역치료제, 기도 팽창에 대한 화합물, 기침에 대한 화합물, VEGF 저해제, 뿐만 아니라 2 또는 3개의 활성 성분의 조합을 포함한다.
베타모방체(betamimetic), 콜린억제제, 코티코스테로이드, PDE4-저해제, LTD4-길항제, EGFR-저해제, CRTH2 저해제, 5-LO-저해제, 히스타민 수용체 길항제 및 SYK-저해제, 뿐만 아니라 2 또는 3개의 활성 성분의 조합, 예를 들어 베타모방체와 코티코스테로이드, PDE4-저해제, CRTH2-저해제 또는 LTD4-길항제; 콜린억제제와 베타모방체, 코티코스테로이드, PDE4-저해제, CRTH2-저해제 또는 LTD4-길항제; 코티코스테로이드와 PDE4-저해제, CRTH2-저해제 또는 LTD4-길항제; PDE4-저해제와 CRTH2-저해제 또는 LTD4-길항제; 및 CRTH2-저해제와 LTD4-길항제가 또한, 고려된다.
일반 화학식 1의 화합물 더하기 항-VEGF 요법(예를 들어 하나 이상의 VEGF 조정제 및 저해제)을 사용하는, 본원에 개시된 적응증(indication)의 병용 치료가 또한 본 발명에 의해 고려된다. 다양한 양태에서, 본 방법은 화학식 1의 화합물을 투여하고, 표적 부위에서 VEGF의 생물학적 효과를 감소시키는 항-VEGF 요법을 추가로 투여함으로써 시력을 향상시키는 단계를 포함한다. VEGF 조정제/저해제로는, 항체 및 저분자 VEGF-A 저해제, 예컨대 라니비주맙(ranibizumab), 베바시주맙(bevacizumab) 및 아플리베르셉트(aflibercept)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 예로서 열거되고 제한적이지 않다. 항-VEGF 항체-유사 구축물(construct), 예컨대 단쇄 항체 단편 VEGF 저해제 브롤루시주맙(brolucizumab)(RTH258로도 공지됨)이 또한 고려된다. 나아가, 일반 화학식 1의 화합물은 VEGF 수용체 조정제 또는 저해제, 예컨대 VEGF 수용체 또는 다운스트림 신호전달 기전의 항체 및 저분자 저해제와 조합되어 사용될 수 있다. 예로서 비제한적으로 예로는, 수니트닙(sunitnib), 소라페닙(sorafenib), 카보잔티닙(cabozantinib), 포난티닙(ponantinib) 및 악시티닙(axitinib)이 있다. 본 개시내용은 화학식 1의 화합물의 투여 및 하기 중 임의의 하나 이상의 투여를 포함하는 치료 계획을 고려한다: VEGF 발현 또는 기능을 저해하는 앱타머(aptamer), 예컨대 페갑타닙 소듐(pegaptanib sodium)(Macugen, Eyetech Pharmaceuticals, 미국 뉴저지주 시더 놀스 소재; VEGFA 165 이소형(isoform)에 선택적으로 결합하는 앱타머); 티로신 키나제 저해제(예를 들어 PAN-90806, 국소 항-VEGF 점안액, PanOptica, 미국 뉴저지주 버나즈빌 소재); siRNA(예를 들어 베바시라닙(Bevasiranib)); 가용성 VEGF, 또는 가용성 VEGF를 인코딩하는 유전자 요법 벡터, 예컨대 RGX-314(Regenxbio Inc); 또는 가용성 VEGF 수용체 단백질, 예컨대 콘베르셉트(conbercept)(VEGFR-1의 도메인 2, VEGFR-2의 도메인 3과 4, 및 IgG1 Fc 영역의 융합).
이들 실시형태에서, 조합물을 구성하는 화합물은 대상체에게 공동-투여된다. 용어 "공동-투여" 및 "~와 조합하여"는 2개 이상의 치료제를 구체적인 제한 시간 없이 동시에, 병발적으로(concurrently) 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 작용제는 세포 또는 대상체의 체내에 동시에 존재하거나, 이들 작용제의 생물학적 또는 치료적 효과를 동시에 발휘한다. 일 실시형태에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투약 형태에 존재한다. 다른 실시형태에서, 치료제는 별도의 조성물 또는 단위 투약 형태에 존재한다. 소정의 실시형태에서, 제1 작용제는 제2 치료제의 투여 전에(예를 들어 분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 수반하여(concomitantly), 또는 후속해서(예를 들어 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다. 공지된 치료 약물과 본 개시내용의 약제학적 조성물의 "수반(concomitant) 투여"는, 공지된 약물과 본 발명의 조성물 둘 모두가 치료 효과를 가질 시간에 상기 화합물과 제2 작용제를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 수반 투여는 주제 화합물의 투여에 대하여 약물의 병발(즉, 동시), 사전(prior) 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 2개 작용제의 투여 경로는 다양할 수 있으며, 이때 대표적인 투여 경로는 하기에 보다 상세히 기재된다. 당업자는, 본 개시내용의 특정 약물 및 화합물에 대한 투여의 적절한 시점, 순서 및 투여량을 결정하는 데 어려움을 갖지 않을 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물들(예를 들어 주제 화합물 및 적어도 하나의 부가적인 화합물)은 서로 24시간 이내에, 예컨대 서로 12시간 이내에, 서로 6시간 이내에, 서로 3시간 이내에 또는 서로 1시간 이내에 대상체에게 투여된다. 소정의 실시형태에서, 화합물들은 서로 1시간 이내에 투여된다. 소정의 실시형태에서, 화합물들은 실질적으로 동시에 투여된다. 실질적으로 동시에 투여된다는 것은, 화합물들이 서로 약 10분 이하 이내에, 예컨대 서로 5분 이하 또는 1분 이하 이내에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다.
h. 약제학적 형태
화학식 1의 화합물 및 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태를 투여하기에 적합한 조제물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 좌제, 용액 및 분말 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 전체의 0.05 내지 90 중량%, 예컨대 0.1 내지 50 중량%의 범위여야 한다. 적합한 정제는 예를 들어, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 활석 및/또는 방출 지연제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한, 몇 가지 층을 포함할 수 있다.
이에, 코팅된 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 보통 정제 코팅에 사용되는 성분, 예를 들어 콜리돈 또는 셸락, 검 아라빅, 활석, 티타늄 디옥사이드 또는 당으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 비융화성을 방지하기 위해, 코어는 또한, 많은 층으로 구성될 수 있다. 유사하게는, 정제 코팅은 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 사용하여, 지연된 방출을 달성하기 위해 많은 층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분 또는 이의 조합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭셔는 부가적으로, 감미제, 예컨대 사카린, 시클라메이트(cyclamate), 글리세롤 또는 당 및 풍미 증강제, 예를 들어 풍미제, 예컨대 바닐린 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 이들은 또한, 현탁 보조제 또는 증점제, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예컨대 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 보존제, 예컨대 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
용액은 통상적인 방식으로, 선택적으로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여, 예를 들어 등장성제, 보존제, 예컨대 p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염의 첨가에 의해 제조되며, 한편, 물이 희석제로서 사용된다면, 예를 들어 유기 용매가 선택적으로 가용화제 또는 용해 보조제로서 사용될 수 있고, 용액은 주사 바이얼이나 앰플 또는 주입 병 내로 옮겨질 수 있다.
하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 조합물을 함유하는 캡슐은 예를 들어, 활성 성분을 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐 내로 포장함으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들어, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예컨대 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어, 물, 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매, 예컨대 파라핀(예를 들어 석유 분획(petroleum fraction)), 식물성 오일(예를 들어 땅콩유 또는 참기름), 단일- 또는 다작용성 알코올(예를 들어 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어 천연 미네랄 분말(예를 들어 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 미네랄 분말(예를 들어 고도로 분산된 규산 및 실리케이트), 당(예를 들어 수수당(cane sugar), 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들어 리그닌, 스펜트 설파이트 액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트)가 있다.
경구 용도를 위해, 정제는 명백하게도, 명시된 담체 외에도, 첨가제, 예컨대 소듐 시트레이트, 칼슘 카르보네이트 및 디칼슘 포스페이트를 다양한 부가적인 성분, 예컨대 전분, 예컨대 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴설페이트 및 활석이 또한, 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분은 상기 언급된 부형제 외에도 다양한 풍미 증강제 또는 착색제와 조합될 수 있다.
일부 경우, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태를 투여하기 위해, 흡입에 적합한 조제물 또는 약제학적 제제가 이용된다. 흡입 조제물은 흡입 분말, 분사제(propellant)-함유 계량-투약(metered-dose) 에어로졸 또는 분사제-무함유 흡입 용액을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서, 용어 분사제-무함유 흡입 용액은 또한, 사용에 대해 준비된 농축물 또는 멸균 흡입 용액을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 제제는 명세서의 다음 부분에 보다 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입 분말은 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태를 이들 자체로 또는 적합한 생리학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태의 활성 성분이 생리학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 존재한다면, 하기 생리학적으로 허용 가능한 부형제가 본 발명에 따라 이들 흡입 분말을 제조하는 데 사용될 수 있다: 단당류(예를 들어 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예를 들어 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고당류 및 다당류(예를 들어 덱스트란), 폴리알코올(예를 들어 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들어 소듐 클로라이드, 칼슘 카르보네이트) 또는 이들 부형제의 혼합물. 일부 경우, 단당류 또는 이당류, 예컨대 락토스 또는 글루코스가 예를 들어 이들의 수화물 형태로 사용된다. 일부 경우, 락토스가 예를 들어 락토스 모노하이드레이트 형태로 부형제로서 이용된다.
본 발명에 따른 흡입 분말의 범위 내에서, 부형제는 예컨대 10 내지 150 μm, 및 15 내지 80 μm를 포함하여 250 μm 이하의 최대 평균 입자 크기를 가진다. 상기 언급된 부형제에 1 내지 9 μm의 평균 입자 크기를 갖는 더 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 이따금 적절한 것으로 보일 수 있다. 이들 더 미세한 부형제는 또한, 지금까지 열거된 가능한 부형제의 군으로부터 선택된다. 마지막으로, 본 발명에 따른 흡입 분말을 제조하기 위해, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태의 미분화된 활성 성분, 예컨대 1 내지 5 μm를 포함하여 0.5 내지 10 μm의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분이 부형제 혼합물에 첨가된다. 성분을 분쇄 및 미분화하고 마지막으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입 분말을 제조하는 공정은 선행 기술로부터 공지되어 있다.
본 발명에 따른 흡입 분말은 선행 기술로부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 분사제 가스 또는 분산 형태에 용해된 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태를 함유할 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태는 별도의 제제 또는 공통의 제제에 함유될 수 있으며, 이러한 제제 내에서 이들 둘 모두가 용해되거나, 둘 모두가 분산되거나, 각각의 경우 단지 1개의 구성성분만 용해되고 나머지 구성성분은 분산된다. 흡입 에어로졸을 제조하는 데 사용될 수 있는 분사제 가스는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 분사제 가스는 탄화수소, 예컨대, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로탄화수소, 예컨대 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화된 유도체 중에서 선택된다. 상기 언급된 분사제 가스는 이들 자체로 사용되거나 또는 함께 혼합되어 사용될 수 있다. 이용될 수 있는 구체적인 분사제 가스는 TG134a 및 TG227로부터 선택되는 할로겐화된 알칸 유도체 및 이들의 혼합물이다.
분산제-구동 흡입 에어로졸은 또한, 다른 성분, 예컨대 공용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조정제를 함유할 수 있다. 이들 모든 성분은 당업계에 공지되어 있다.
상기 언급된 본 발명에 따른 분사제-구동 흡입 에어로졸은 당업계에 공지된 흡입기(MDI = 계량 투약 흡입기(metered dose inhalers))를 사용하여 투여될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태의 활성 성분은 분사제-무함유 흡입 용액 및 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 사용되는 용매는 수성 또는 알코올성, 예컨대 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 그 자체가 물이거나, 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 비교하여 에탄올의 상대 비율은 제한되지 않지만, 일부 경우 최대는 70 부피% 이하, 예컨대 30 부피% 이하를 포함하여 60 부피% 이하일 수 있다. 부피 중 나머지는 물로 구성될 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태를 함유하는 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 2 내지 7, 예컨대 2 내지 5의 pH까지 조정된다. pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택되는 산을 사용하여 조정될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 있다. 특히 적합한 유기산의 예로는, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 있다. 일부 경우, 이용되는 무기산은 염산 및 황산이다. 또한, 활성 성분 중 하나를 이용하여 산 부가염을 이미 형성한 산을 사용하는 것이 가능하다. 일부 경우, 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 이용된다. 요망된다면, 특히 이들의 산성화 품질 외에도 다른 특성, 예를 들어 풍미제, 항산화제 또는 착화제(complexing agent)로서의 특성을 갖는 산, 예컨대 시트르산 또는 아스코르브산의 경우, 상기 산의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 일부 경우, 염산은 pH를 조정한다.
요망된다면, 에디트산(EDTA; editic acid) 또는 이의 공지된 염 중 하나, 소듐 에데테이트를 안정화제 또는 착화제로서 첨가하는 것은 이들 제제에서 생략될 수 있다. 다른 실시형태는 이러한 화합물 또는 이들 화합물을 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 소듐 에데테이트를 기준으로 한 함량은 100 mg/100 ml 미만, 예컨대 20 mg/100 ml 미만을 포함하여 50 mg/100 ml 미만이다. 일부 경우, 소듐 에데테이트의 함량이 0 내지 10 mg/100 ml인 흡입 용액이 이용된다. 공용매 및/또는 다른 부형제가 분사제-무함유 흡입 용액에 첨가될 수 있다. 이용될 수 있는 공용매는 하이드록실기 또는 다른 극성 기를 함유하는 공용매, 예를 들어, 알코올 - 특히 이소프로필 알코올, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 이러한 맥락에서 용어 부형제 및 첨가제는 활성 성분이 아니지만 활성 성분 제제의 품질 특성을 향상시키기 위해 생리학적으로 적합한 용매 내에서 활성 성분 또는 성분들과 함께 제제화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용 가능한 성분을 지칭한다. 일부 경우, 이들 성분은 어떠한 약리학적 효과를 갖고 있지 않거나, 요망되는 요법과 연관지어, 어떠한 주목할 만한 또는 적어도 어떠한 바람직하지 못한 약리학적 효과도 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제는 예를 들어, 계면활성제, 예컨대 콩 레시틴(soya lecithin), 올레산, 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화제, 항산화제, 및/또는 완성된 약제학적 제제의 저장 수명을 보증하거나 연장시키는 보존제, 풍미제, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 다른 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한, 약리학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 소듐 클로라이드를 등장성제로서 포함한다.
일부 실시형태에서 이용되는 부형제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 포함하되, 단, 이는 pH, 인체에서 발생하는 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 및 프로비타민을 조정하는 데 이미 사용되지 않았다.
보존제는 병원체에 의한 오염으로부터 제제를 보호하는 데 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당업계에 공지된 것들, 특히 선행 기술로부터 공지된 농도에서 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예컨대 소듐 벤조에이트이다. 일부 경우, 상기 언급된 보존제는 50 mg/100 ml 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20 mg/100 ml의 농도로 존재한다. 일부 실시형태의 제제는 용매 물 및 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태 외에도, 벤즈알코늄 클로라이드 및 소듐 에데테이트만 함유한다. 일 실시형태에서, 어떠한 소듐 에데테이트도 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 당연하게도, 투여 방법 및 치료받는 병(complaint)에 고도로 의존한다. 흡입에 의해 투여되는 경우, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태는 심지어 μg 범위의 용량에서도 높은 약효를 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태는 또한, μg 범위 초과에서 효과적으로 사용될 수 있다. 그 후에, 투여량은 예를 들어 그램 범위에 있을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제가 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공동-결정 또는 염 형태를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기-언급된 약제학적 제제, 특히 흡입에 의해 투여될 수 있는 상기-언급된 약제학적 제제에 관한 것이다.
제제의 하기 예는 본 발명의 범위를 제약하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
약제학적 제제의 예
미세하게 분쇄된 활성 성분, 락토스 및 일부 메이즈 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝하고, 그 후에 수 중 폴리비닐피롤리돈의 용액을 이용하여 습윤시키고, 반죽하고, 습식 과립화한 다음, 건조한다. 과립, 잔여 메이즈 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 적합한 형상 및 크기의 정제로 압축시킨다.
미세하게 분쇄된 활성 성분, 일부 옥수수 전분, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고, 잔여 옥수수 전분 및 물을 이용하여 작업하여, 과립물을 형성하고, 상기 과립물을 건조하고 스크리닝한다. 소듐 카르복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합한 다음, 혼합물을 압착시켜, 적합한 크기의 정제를 형성한다.
활성 성분을 그 자체의 pH 또는 선택적으로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 소듐 클로라이드를 첨가하여, 용액을 등장성으로 만든다. 생성된 용액을 여과하여, 발열원을 제거하고, 여과물을 무균 조건 하에 앰플 내로 옮기고, 그 후에 이를 멸균시키고 가열-밀봉한다. 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 성분을 함유한다.
현탁액을 계량 밸브를 갖는 종래의 에어로졸 용기 내로 옮긴다. 바람직하게는, 50 μl 현탁액을 각각의 작동 시 방출시킨다. 활성 성분을 또한, 요망된다면 더 높은 용량(예를 들어 0.02 중량%)으로 방출시킬 수 있다.
이 용액을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
흡입 분말을 통상적인 방식에서 개별 성분을 혼합함으로써 제조한다.
i. 적응증
망막-관련 질병에 대해 대상체/환자를 치료하는 단계를 통해 시력을 향상시키는 방법을 포함하여, 시력을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 시력 손실을 초래하는 망막-관련 질병을 앓고 있다(또는 앓고 있는 것으로 진단받음). 망막-관련 질병은 신생혈관형성과 관련이 있을 수 있거나, 망막-관련 질병은 혈관 구성성분을 포함하지 않을 수 있다(즉, 신생혈관형성에 기인하지 않을 수 있거나 이와 관련이 없을 수 있음). 다양한 실시형태에서, 예를 들어 환자는 안구의(ocular) 신생혈관형성에 의해 유발되지 않는 시력 손실을 겪을 수 있다. 이러한 방법의 양태는 예를 들어 시력을 향상시키고 다양한 양태에서 망막-관련 질병에 대해 환자를 치료하기에 충분한 방식으로 CCR3 조정제를 이용하여 CCR3를 조정하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 상기 기재된 화학식 1의 화합물, 화학식 2 또는 2a의 공동-결정 또는 염, 또는 화학식 3의 화합물의 제제를 포함하는 조성물을 포함하여, 경구 투여 가능하고 생체 이용 가능한 조성물을 이용하여 (예를 들어 망막-관련 질병을 치료함으로써) 시력을 향상시키는 단계를 포함한다. CCR3를 조정하는 조성물은, 하기에 추가로 기재되는 망막-관련 질병, 예컨대 나이-관련 황반 변성(건성 또는 습식성 형태), 망막 중심 정맥 폐쇄, 중심 망막 동맥 폐쇄, 황반 부종(예컨대 당뇨병성 황반 부종), 녹내장, 스타가르트병(Stargardt disease), 미숙아 망막증, 또는 당뇨병성 망막증을 진단받은 대상체를 포함하여, 시력의 향상이 필요한 환자/대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 시력 또는 다른 시험을 통해 망막-관련 질병의 잔행에서 향상을 모니터링하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 예시적인 망막-관련 질병 적응증은 하기에 보다 상세히 기재된다.
j. 망막-관련 질병 적응증
i. 황반 변성
황반 변성. 황반 변성은 부르크막, 맥락막, 신경 망막 및/또는 망막 색소 상피의 이상과 연관된 중심시의 점진적인 상실을 특징으로 하는 질병 계통을 기재하는 데 사용되는 용어이다. 이들 장애는 나이가 든 대상체에게 영향을 미치는 매우 흔한 질환-예컨대 나이-관련 황반 변성(age-related macular degeneration; AMD), 뿐만 아니라 일부 경우 생후 첫 10년 이내에 검출될 수 있는 보다 드물고 더 조기-발병 이영양증(dystropy)을 포함한다. 다른 황반증은 노스 캐롤라이나 황반 이영양증, 베스트병(Best disease) 및 말라티아 레벤티네스(Malattia leventinese)를 포함한다.
AMD는 현재 대략 1,500만명의 미국인에게 영향을 미치며, 65세가 넘는 개체에서 영구 시력 손실의 주된 원인이다. AMD는 눈의 망막의 중심인 황반에서 감광성 광수용기 세포 및 색소 상피 세포에 영향을 미친다. AMD가 완전 실명(total blindness)을 유발하지 않을 수 있긴 하지만, 상기 질병은 중심시를 파괴하여, 읽기, 전자 모니터 스크린 보기, 및 운전을 불가능하게 만든다. 이는 문서화된 치유를 갖고 있지 않으며, 결코 자발적 차도(remission)를 실증하지 않았으며, 효과적인 치료는 환자 및 간병인이 받게 되는 실질적인 부담뿐만 아니라 부작용으로 인해 제한된다.
눈의 망막 또는 신경 부분은, 광을 신경 자극으로 변화시키고 이러한 신경 자극은 뇌로 이동하며 뇌에서 이들 신경 자극이 시각 이미지로서 해석되는, 신경 세포의 복잡한 네트워크이다. 망막에서는 5가지 유형의 뉴런이 존재한다. 이들 뉴런은 광수용기, 쌍극 세포, 신경절 세포, 수평 세포 및 무축삭 세포를 포함한다. 황반이라고 하는, 망막의 중심 부분은 읽기 및 다른 섬세한 작업에 필요한 시력에 관여한다. 황반에의 손상은 불량한 시력을 초래한다. 황반에 영향을 미치는 가장 흔한 질병 과정은 AMD이다. AMD를 갖는 환자에서, 황반에서 망막 광수용기 및 색소 상피 세포는 수년에 걸쳐 사멸한다. 세포 사멸 및 점진적인 시력 손실은 보통 60세 이상까지는 시작하지 않으며, 따라서 그 명칭이 나이-관련 황반 변성이다.
2가지 유형의 AMD: 건성 황반 변성 및 습식성 황반 변성이 존재한다. 건성 황반 변성은 더 흔하더라도, 전형적으로 덜 중증의, 보다 점진적인 시력 손실을 초래한다. 건성 AMD에 의해 영향을 받는 환자는 광수용기 세포 및 이들의 밀접한 관련물, 망막 색소 상피(RPE) 세포의 사멸로 인해 중심시의 점진적인 손실을 가지며, '드루젠'이라고 하는 복잡한 왁스질 아밀로이드 혼합물이 침착된다. 실제로 광을 '보는' 망막 내 세포인 광수용기는 시력에 필수적이다. 대식세포성(macrophagic) RPE 세포는 광수용기 생존, 기능 및 재생에 필요하다. 습식성 황반 변성을 갖는 환자는 망막 아래에 새로운 혈관을 발달시킨다. 광수용기 및 RPE 세포가 서서히 퇴화함에 따라, 혈관은 맥락막 내의 이들 혈관의 정상 위치로부터 망막 아래의 비정상적인 위치 내로 성장하는 경향이 있다. 이러한 비정상적인 새로운 혈관 성장을 맥락막 신생혈관형성(CNV)이라고 한다. 비정상적인 혈관은 유출되고, 출혈되어, 출혈, 부어오름(swelling), 흉터 조직, 및 중심시의 중증 손실을 유발한다. AMD 환자 중 단지 10%만 습식성 유형을 가지지만, 이는 AMD로 인한 모든 실명 중 90%에 관여한다.
ii. 망막 중심 정맥 폐쇄(central retinal vein occlusion; CRVO)
CRVO로도 공지된 망막 중심 정맥 폐쇄는, 정맥 폐쇄가 산소-결핍 혈액이 눈의 맥관 구조 밖으로 흐르는 것을 방지할 때 발생한다. 눈에서 산소-결핍 혈액의 감소된 흐름의 결과, 산소-풍부 혈액이 망막의 표면층에 도달하지 못하게 되어, 저산소성 상태를 초래한다. 이에 대응하며, 망막의 표면층은 비정상적인 비정상적인 황반 부종 및 신생혈관형성의 발달에 기여하는 혈관신생-촉진 인자를 생성한다. 화학식 1의 화합물의 유용성 중 하나는 CRVO로 인한 황반 부종 및 신생혈관형성의 치료이다.
iii. 미숙아 망막증
조산아에게 영향을 미치는 미숙아 망막증(ROP)은 산소 독성과 국소 저산소증 둘 모두와 관련된 안질환이다. 이들 상태는 ROP의 발병에 기여하는 것으로 생각된다. 질병의 기저 병리생리학은, 저산소성 상태가 혈관신생-촉진 인자의 자극을 초래하며, 이는 혈관의 무질서한 성장을 유발하고 이와 함께 흉터 및 망막 박리를 초래한다는 것이다. 일부 ROP 환자는 온화한(mild) 형태의 ROP를 갖고 있고 치료적 개입 없이 완전히 회복될 수 있지만, 다른 환자에서 ROP는 영구 실명을 초래할 수 있다. 질병의 정확한 원인은 미공지되어 있지만, 유력한 가설은, 보충 산소가 혈관 수축을 통해 국소 망막 저산소증을 유발하며 이는 신생혈관형성을 촉발한다는 것, 또는 정상적인 혈관 과정이 보충 산소에 의해 둔화되지만 이것이 급작스럽게 제거될 때 혈관 및 섬유혈관 질병의 급속한 증식을 초래한다는 것이다. 수술 및 치료적 개입은 중증 형태의 질병을 치료하기 위한 현재의 요법이다. 수술 요법은 망막 박리에 대한 유리체 절제(vitrectomy) 및/또는 공막 동융술(sclera buckling)을 포함할 수 있다. 그러나, 레이저-유도 광응고술(laser induced photocoagulation)은 현재, ROP 치료의 중추이다. 화학식 1의 화합물은 ROP와 관련된 신혈관형성의 예방에서 유용성을 가진다. 본원에 기재된 화합물은 ROP와 관련된 시력을 향상시키는 데 유용하다.
iv. 당뇨병성 망막증
당뇨병성 망막증은 실명을 유발할 수 있는 당뇨병으로 인한 합병증이다. 당뇨병성 망막증이 유발되는 기전은 망막 조직의 혈관에의 손상이다. 당뇨병성 망막증은 혈중 당 함량의 조절의 상실과 관련된 1형 또는 2형 당뇨병을 갖는 대상체에서 발병할 수 있다. 증상은 보통 양쪽눈 모두에 영향을 주는, 대상체의 시력에서 반점(spot) 또는 부유물(floater), 흐릿한 시야(blurred vision), 변동 시력(fluctuating vision), 손상된 색각(color vision), 시야의 어두운/빈(empty) 영역, 및 시력 손실을 포함한다. 이러한 질병의 원인은 대상체의 혈액에서 너무 많은 당이며, 이는 망막에 영양을 공급하는 혈관의 차단을 초래하고 망막의 혈액 공급의 차단을 초래한다. 이에 대응하여, 망막은 혈관신생-촉진 인자를 생성하는 새로운 혈관을 성장시키려고 시도한다. 이들 혈관의 성정의 부적당한 제어가 뒤따르며, 이는 쉽게 유출되는 혈관을 초래한다.
2가지 유형의 당뇨병성 망막증: 조기 당뇨병성 망막증, 또는 비-증식성 당뇨병성 신경병증(Non-proliferative Diabetic Neuropathy; NPDR) 및 진행성 당뇨병성 망막증이 존재한다. NPDR은 새로운 혈관이 성장하지 않을 때 초래되어, 망막 혈관벽의 약화 및 미세동맥류의 발생을 초래한다. 이들 미세동맥류는 돌출되고, 유체 및 혈액을 망막 내로 유출할 수 있다. 더 많은 혈관이 차단됨에 따라, NPDR이 점점 중증으로 된다. 망막 신경 섬유뿐만 아니라 황반(망막의 중심 부분)은 부풀어 오를 수 있고, 이는 황반 부종으로 공지된 질환이다. 진행성 당뇨병성 망막증(또는 증식성 당뇨병성 망막증)에서, 손상되었던 혈관은 닫히고, 이는 새로운 비정상적인 혈관의 성장을 유발하며, 눈의 유리체 내로의 유출을 초래한다. 새로운 혈관 성장으로 인한 흉터 조직은 망막 박리, 뿐만 아니라 증가된 안압을 유발할 수 있으며-이는 궁극적으로 시신경 손상 및 녹내장을 유발한다.
k. 망막-관련 질병 및 시력의 향상을 진단하고 모니터링하는 방법
i. 도입
나아가, 본 발명의 방법은 망막-관련 질병을 진단하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 비제한적으로 예를 들어, 시력(visual acuity; VA) 시험, 황반 변성 또는 암슬러 격자(Amsler grid), 동공 산대(dilated pupil)를 이용한 망막 검사, 안저 촬영술(fundus photography), 형광 안저 혈관조영술(fluorescein angiography), 또는 중심 망막 두께(optical coherence tomography; CRT)로서 이러한 종점을 결정할 수 있는 광 간섭 단층촬영(optical coherence tomography; OCT)을 포함할 수 있다.
ii. 시력(VA)
질병 진행/향상을 진단하거나 결정할 수 있는 방법은 시력을 시험하는 것이다. 시력을 시험하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 시력은 대상체의 시력의 예리함(sharpness)을, 종종 "눈 차트(eye chart)"를 사용하여 시험하며, 이러한 눈 차트 중 가장 흔한 것이 스넬렌 눈 차트(Snellen eye chart)이다. 시력을 시험하는 다른 방법은 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(Early treatment diabetic retinopathy study; ETDRS) 차트의 사용을 포함하며, 상기 차트는 다른 VA 시험과 마찬가지로, 망막-관련 질병, 예컨대 비제한적으로 황반 변성, 망막 중심 정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 및 당뇨병성 망막증을 갖고 있는 대상체의 시력에서 진행/향상을 진단하고 측정하는 데 사용될 수 있다. (문헌[Bokinni, Y, et al., Eye 29:1085-91 (2015)] 참조).
환자에서 시력의 향상을 결정하는 하나의 방법은, 치료 후 대상체가 스넬렌, ETDRS 또는 다른 유사한 차트 상에서, 치료 전에 식별할 수 있던 것보다 더 많은 글자를 식별할 수 있는지 결정하는 것이다. 이러한 시력 검사가 대상체와 의료 전문가 사이에서 소통(예를 들어 글자를 소리 내어 읽는 것)을 필요로 하기 때문에, 임상전 연구에서 동물 모델 상에서 시험할 때는 시력에서 유사한 판독을 얻기 어렵다.
시력은, 망막 혈관형성 또는 신생혈관형성의 관찰에 의존하는 다른 시력 검사, 예컨대 안저 촬영술/관찰, 형광 안저 혈관조영술, 또는 심지어 광 간섭 단층촬영에 독립적일 수 있는 임상 종점이라는 이점을 가진다. 즉, 시력에서의 향상된 효과가 망막 맥관 구조에 영향을 주는 기전으로 인한 것이 아니라면, 이러한 검사는 여전히 치료의 효능을 드러낼 수 있다. 향상의 규모가 주어진 환자에 대해 다양할 수 있긴 하지만, 일부 경우 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 시력 검사를 사용하여 결정된 바와 같이 향상의 규모는 5% 이상, 예컨대 20% 이상을 포함하여 10% 이상이다.
iii. 황반 변성/암슬러 격자
황반 변성을 진단하고 질병 진행을 결정하는 데 흔히 사용되는 하나의 방법은 암슬러(황반 변성) 격자를 사용하는 것이며, 이러한 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 상기 격자는 그래프 종이와 외양이 유사한 정사각형을 포함하며, 이때 짙은 선은 정사각형 격자를 형성하고 짙은 점(dot)이 상기 정사각형의 중앙에 있다. 각각의 눈을 연속해서 가려서, 대상체는 각각의 개별 눈을 짙은 점에 초점을 맞추고, 격자의 선들 중 임의의 선이 깨져 있거나, 비뚤어져 있거나, 물결 모양이거나 흐릿하다면 기록한다.
iv. 동공 산대를 이용한 포괄적인 망막 검사
동공 산대를 이용한 포괄적인 망막 검사는, 망막이 실무자자, 예컨대 검안사 또는 안과 의사에 의해 직접적으로 관찰될 수 있고 당업자에게 잘 공지된 방법이다. 실무자는 확장용(dilating) 점안액을 대상체에게 투여한다. 점안액은 함께 또는 개별적으로 투여되는 2가지 유형의 산동성 의약(mydriatic medication)일 수 있다. 하나의 유형은 동공을 확장시키는 근육의 수축을 자극하고(예를 들어 페닐에프린), 다른 유형은 동공이 수축되게 만드는 근육을 이완시킨다(예를 들어 사이클로펜톨레이트). 동공 산대는 실무자가 안 검사 동안 망막의 더 큰 필드(field)를 더 양호하게 관찰할 수 있게 한다.
동공 산대를 이용한 포괄적인 망막 검사는 안과 의사가 다양한 눈 및 망막-관련 질병, 예컨대 비제한적으로 녹내장, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 망막 중심 정맥 폐쇄, 및 나이-관련 황반 변성의 질병 진행을 진단하고 결정할 수 있게 한다. 안저 촬영술에 의해 결정될 수 있는 이들 질병의 숨길 수 없는 징후는 망막에서 혈관의 부어오름 또는 유출, 망막에서 또는 그 아래에서 혈관의 비정상적인 성장, 및 망막의 황반의 퇴화를 포함한다.
v. 안저 촬영술
동공 산대를 이용한 망막 검사와 유사하게, 안저 촬영술은 망막을 직접적으로 촬영할 수 있는 방법이고, 당업자에게 잘 공지되어 있다. (문헌[Saine, PJ, et al., Fundus Photography Overview, Ophthalmic Photography: Retinal Photography, Angiography, and Electronic Imaging, Butterworth-Heinemann Medical (2nd ed.)]). 절차는 안저 카메라 앞에 환자가 앉아 있는 상태에서의 동공 산대를 포함한다. 플래쉬가 환자의 눈에 광을 보내어, 망막의 안저 사진 또는 이미지를 생성한다. 촬영은 다양한 색상 필터를 이용하여 수행될 수 있거나, 이미지화를 돕기 위해 플루오레세인과 같은 염료가 환자에게 투여될 수 있다.
안저 카메라는 카메라에 부착된 특수한 저출력 현미경이다. 렌즈의 수광각(angle of acceptance)은 상이한 출력(output)을 생성할 수 있다. 30-도 각도는 당업자에 의해 망막의 정상적인 관점(normal view)인 것으로 여겨진다. 광각 안저 카메라는 45도 내지 140도 사이에서 이미지를 포착할 수 있고, 협각 안저 카메라는 20도 이하의 각도 관점을 가진다.
동공 산대를 이용한 포괄적인 망막 검사와 마찬가지로, 안저 촬영술은 안과 의사가 다양한 눈 및 망막-관련 질병, 예컨대 비제한적으로 녹내장, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 망막 중심 정맥 폐쇄, 및 나이-관련 황반 변성의 질병 진행을 진단하고 결정할 수 있게 한다. 안저 촬영술에 의해 결정될 수 있는 이들 질병의 숨길 수 없는 징후는 망막에서 혈관의 부어오름 또는 유출, 망막에서 또는 그 아래에서 혈관의 비정상적인 성장, 및 망막의 황반의 퇴화를 포함한다.
vi. 형광 안저 혈관조영술
형광 안저 혈관조영술은 망막의 혈관이 평가될 수 있는 방법이고, 당업자에게 잘 공지되어 있다. 형광 안저 혈관조영술은 습식성 황반 변성/맥락막 신생혈관형성의 진행을 진단하거나 측정하는 데 가장 보편적으로 사용된다.
염료가 눈 및 망막의 맥관 구조로 이동하도록, 플루오레세인 염료가 대상체(이의 눈은 그 전에 산대되어 있음)의 정맥 내로 주사된다. 염료가 주사되기 전에, 망막의 기준선 사진을 촬영한다. 염료가 망막 맥관 구조에 들어갔음이 결정될 때, 1분 내지 수분의 기간에 걸쳐 망막의 추가 사진을 촬영한다. 안과 의사는 사진을 살펴보고, 임의의 염료가 혈관으로부터 유출되었는지 결정할 수 있으며, 이는 새롭고 취약한 혈관이 어디에서 발달하였는지 이해하는 것을 돕는다.
vii. 광 간섭 단층촬영(optical coherence tomography; OCT)
OCT는 망막의 고해상 단면 이미지를 제공하고 이러한 이미지를 생성하기 위해 광파를 이용하는 비-침습성 시험이다. (문헌[Fujimoto, JG, et al., Neoplasia, 2(1-2):9-25 (Jan. 2000)]). OCT는 망막의 각각의 특유한 층이 이미지화되게 할 수 있다. 이에, 안과 의사는 이들이 망막을 지도화하고 망막의 두께를 결정할 수 있는 수단을 제공받는다. 예를 들어 비제한적으로, 대상체의 망막의 중심 망막 두께(CRT)는 정밀하게 측정될 수 있다. OCT 시험을 수행할 뿐만 아니라 CRT를 결정하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
OCT는, 동공을 산대시키고 대상체의 망막을 보다 양호하게 검사할 수 있게 하는 점안액을 사용하여 수행될 수 있다. 일단 동공이 완전히 산대되면, OCT 스캐너가 대상체의 눈을 비-침습성 방식으로 스캔할 수 있다. OCT는 황반 부종, 나이-관련 황반 변성, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 및 미숙아 망막증을 포함하여 많은 망막-관련 질환/질병을 진단하는 것을 도울 수 있다.
l. 시약, 장치 및 키트
상기-기재된 방법 중 하나 이상을 실행하기 위한 시약, 이의 장치, 및 키트가 또한 제공된다. 본 시약, 이의 장치 및 키트는 크게 다양할 수 있다. 관심 시약 및 장치는 본원에 기재된 화합물(예를 들어 화학식 1의 화합물)을 대상체에게 투여하는 방법에 관하여 상기 언급된 것들을 포함한다.
상기 구성성분 외에도, 본 키트는 본 방법을 실행하기 위한 설명서를 추가로 포함할 것이다. 이들 설명서는 여러 가지 형태의 본 키트에 존재할 수 있으며, 이러한 형태는 상기 키트에 존재할 수 있다. 이들 설명서가 존재할 수 있는 하나의 형태는 적합한 매체(medium) 또는 기판(substrate), 예를 들어 정보가 인쇄된 종이의 조각 또는 조각들, 키트의 포장재, 포장재 인서트 등에서 인쇄된 정보로서 존재한다. 또 다른 수단은 컴퓨터 판독 가능한 매체, 예를 들어 디스켓, CD, 휴대용 플래쉬 드라입 등일 것이며, 상기 매체 상에 정보가 기록되었다. 존재할 수 있는 보다 다른 수단은 인터넷을 통해 원격 장소에서 정보를 접근하기 위해 사용될 수 있는 웹사이트 주소이다. 임의의 편리한 수단은 키트에 존재할 수 있다.
하기 실시예는 예시에 의해 제공되고, 비제한적이다.
실시예
a. 약제학적 조제물
망막-관련 질병을 갖는 대상체에게 투여되며 상기 기재된 화합물, 공동-결정 및 염으로 구성된 약제학적 조성물은 미국 특허 출원 공개 2013/0266646, 2016/0081998, 미국 특허 8,278,302, 8,653,075, RE 45323, 8,742,115, 9,233,950 및 8,680,280에 개시된 실시예를 사용하여 합성, 제조 및 제제화될 수 있고, 상기 문헌은 이들 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 나아가, 약제학적 조성물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
1. 정제 제제 - 습식 과립화
코포비돈을 주위 온도에서 에탄올에 용해시켜, 과립화 액체를 제조한다. 활성 CCR3 길항제 성분, 락토스, 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 배합하여, 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 상기 과립화 액체를 이용하여 습윤시키고, 후속해서 과립화한다. 습식 과립물을 선택적으로, 1.6 내지 3.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체(sieve)를 통해 체질한다(sieve). 과립물을 적합한 건조기에서 45℃에서 건조 시 1% 내지 3% 손실에 상응하는 잔여 수분 함량까지 건조한다. 건조된 과립물을 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립물을 적합한 혼합기에서 크로스포비돈의 일부 및 미세결정질 셀룰로스와 함께 배합한다. 덩어리 제거(delumping)를 위해 1.0 mm 체를 통해 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 이러한 배합물에 첨가한다. 후속해서, 적합한 혼합기에서 최종적으로 배합함으로써 최종 배합물을 제조하고, 정제로 압축시킨다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
2. 정제 제제 - 용융 과립화
활성 CCR3 길항제 성분, 락토스, mcc의 일부, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 배합하여, 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 고 전단 혼합기에서 가열하고, 후속해서 과립화한다. 고온 과립물을 실온까지 냉각시키고, 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립물을 적합한 혼합기에서 크로스포비돈의 일부 및 미세결정질 셀룰로스와 함께 배합한다. 덩어리 제거를 위해 1.0 mm 체를 통해 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 이러한 배합물에 첨가한다. 후속해서, 적합한 혼합기에서 최종적으로 배합함으로써 최종 배합물을 제조하고, 정제로 압축시킨다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
3. 정제 제제 - 고온 용융 과립화
활성 CCR3 길항제 성분, 만니트(mannit), 폴리에틸렌 글리콜, 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 배합하여, 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 고 전단 혼합기에서 가열하고, 후속해서 과립화한다. 고온 과립물을 실온까지 냉각시키고, 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립물을 적합한 혼합기에서 크로스포비돈의 일부 및 만니트와 함께 배합한다. 덩어리 제거를 위해 1.0 mm 체를 통해 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 이러한 배합물에 첨가한다. 후속해서, 적합한 혼합기에서 최종적으로 배합함으로써 최종 배합물을 제조하고, 정제로 압축시킨다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
4. 정제 제제 - 고온 용융 압출
활성 CCR3 길항제 성분 및 스테아르-팔미트산을 적합한 혼합기에서 배합하여, 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 트윈-스크류-압출기에서 압출시키고, 후속해서 과립화한다. 과립물을 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립물을 적합한 혼합기에서 만니트 및 크로스포비돈과 함께 배합한다. 덩어리 제거를 위해 1.0 mm 체를 통해 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 이러한 배합물에 첨가한다. 후속해서, 적합한 혼합기에서 최종적으로 배합함으로써 최종 배합물을 제조하고, 정제로 압축시킨다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
5. 정제 제제 - 고온 용융 압출
활성 CCR3 길항제 성분 및 스테아르-팔미트산을 적합한 혼합기에서 배합하여, 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 트윈-스크류-압출기에서 압출시키고, 후속해서 과립화한다. 과립물을 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립물을 적경질 캡슐 내로 직접적으로 충전시킨다. 하기 캡슐 조성물을 수득할 수 있다:
6. 정제 제제 - 롤러 압착
활성 CCR3 길항제 성분, 만니트의 일부, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 배합하여, 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 롤러 압착기를 이용하여 압착시키고, 후속해서 과립화한다. 선택적으로, 과립물을 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립물을 적합한 혼합기에서 만니트의 일부 및 크로스포비돈과 함께 배합한다. 덩어리 제거를 위해 1.0 mm 체를 통해 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 이러한 배합물에 첨가한다. 후속해서, 적합한 혼합기에서 최종적으로 배합함으로써 최종 배합물을 제조하고, 정제로 압축시킨다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
7. 정제 제제 - 롤러 압착
활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 배합하여, 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 롤러 압착기를 이용하여 압착시키고, 후속해서 과립화한다. 선택적으로, 과립물을 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립물을 적합한 혼합기에서 만니트 및 크로스카멜로스 소듐과 함께 배합한다. 덩어리 제거를 위해 1.0 mm 체를 통해 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 이러한 배합물에 첨가한다. 후속해서, 적합한 혼합기에서 최종적으로 배합함으로써 최종 배합물을 제조하고, 정제로 압축시킨다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
8. 정제 제제 - 롤러 압착
활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 배합하여, 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 롤러 압착기를 이용하여 압착시키고, 후속해서 과립화한다. 선택적으로, 과립물을 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립물을 적합한 혼합기에서 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈과 함께 배합한다. 덩어리 제거를 위해 1.0 mm 체를 통해 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 이러한 배합물에 첨가한다. 후속해서, 적합한 혼합기에서 최종적으로 배합함으로써 최종 배합물을 제조하고, 정제로 압축시킨다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
9. 코팅된 정제 제제
상기 언급된 제제에 따른 정제 코어를 사용하여, 필름-코팅된 정제를 제조할 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 티타늄 디옥사이드 및 철 옥사이드를 주위 온도에서 적합한 혼합기에서 정제수에 현탁시켜, 코팅 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 코팅 현탁액으로 약 3%의 중량 증가(weight gain)까지 코팅시켜, 필름-코팅된 정제를 제조한다. 하기 필름 코팅 조성물을 수득할 수 있다:
b. 약물 제제 및 투여
본 발명의 조사 생성물은 하기 화학 구조에 따랐다:
당업자는, 상기 섹션에서 이전에 기재된 화합물, 공동-결정, 염 및 제제가 이들 실시예에서도 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 조사 생성물을 양볼록(biconvex), 원형 또는 타원형 형상 및 칙칙한 적색을 갖는 100 mg, 200 mg 및 400 mg 필름-코팅된 정제로서 이용 가능하게 제조하였다. 상기 정제는 건식 과립 과정에 의해 제조되었고, 미세결정질 셀룰로스, 하이드로겐 포스페이트, 크로스카멜로스 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 철 옥사이드 레드 및 철 옥사이드 옐로우를 불활성 성분으로서 함유하였다. 조사 생성물에 매칭하는 플라시보 정제는 직접 압축 과정에 의해 제조되었고, 동일한 불활성 성분을 함유하였다.
c. 임상-전 실시예
본 발명의 조사 생성물의 길항 약효를 몇 가지 인간 CCR3-의존 검정법에서 결정하였다(도 1). 본 발명의 조사 생성물의 약효를 수용체 결합 검정법을 통해 결정하였으며, 이때 IC50은 4.0 ± 1.8 nM에서 측정되었고, Ki는 3.2 ± 0.6 nM에서 측정되었다. 인간 CCR3-형질감염된 CHEM1-Gα15 세포를 사용하는 칼슘 유입 검정법에 대한 IC50은 0.9 ± 0.2 nM인 것으로 결정되었다. 인간 전혈에서 인간 에오탁신-1 유도 호산구 형상 변화의 본 발명의 조사 생성물에 의한 길항작용은 42.5 ± 43.5 nM의 IC50에서 달성되었다.
몇 가지 다른 포유류 종에 대한 약효를 또한, 상이한 검정법에서 결정하였다. 종은 시노몰구스(cynomolgus)(마카크(macaque)) 원숭이, 마우스, 래트 및 개를 포함하였다. 수용체 결합 검정법에 관하여, 마우스 CCR3에 대한 본 발명의 조사 약물에 대한 Ki는 124.3 ± 0.9 nM이었고, IC50은 87.3 ± 5.6 nM이었다. 래트 CCR3에 대해, 본 발명의 조사 약물에 대한 Ki는 1488.6 ± 127.6 nM이었고, IC50은 1719.0 ± 129.9 nM이었다.
d. 임상 시험 설계(치료-네이브(naive), 4주 계획)
wAMD에 이차적인 새로 진단된(예를 들어 치료-네이브) 중심와하(subfoveal) CNV를 갖는 환자를 단일-암(single-arm), 오픈-라벨 연구에 넣었다. 환자는 400 mg의 본 발명의 조사 약물을 4주 동안 b.o.d(1일 2회)로 경구 섭취하고, 매주 의사를 방문하기로 스케쥴이 잡혀 있었다. 계획은 아침에 2개의 200 mg 정제 및 저녁에 2개의 200 mg 정제를 필요로 하였다. 치료 종료(end of treatment; EoT) 후, 또는 연구 의약으로부터의 철회(withdrawal) 시, 적격인 환자는 표준 치유 요법(항-VEGF 요법)을 받을 수 있을 것이다. EoT 후 4주 이내에 환자를 2회 추적 조사하였다. 도 2는 임상 시험 설계의 도식도이다. 박스 V1, V2, V3, V4 및 V5는 각각 환자 방문 1 내지 5를 가리킨다. 박스 사이의 갭은 방문 사이의 시간을 일(day)로 가리킨다. 박스 표지된 EoT는 방문 6, 또는 치료 종료를 가리킨다. 방문 7 및 8은 추적 조사(FU) 방문 동안 발생하였다.
1. 1차 종점 - 중심 망막 두께(central retinal thickness; CRT)
1차 종점은 제29일(방문 번호 6)에 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 결정된 바와 같이 중심 망막 두께(CRT)에서 기준선으로부터의 변화였다. 모든 1차 및 2차 종점에 대해, 연구 의약의 최초 섭취 전에 마지막 평가의 값을 제1일(방문 번호 2)의 기준선으로서 사용하였다.
도 3은 시간 경과에 따른 CRT를 보여준다. CRT를 방문 횟수로서 시간 및 μm의 단위에서 평균(SEM)으로서 보고하였다. 망막 층 및 두께를 SD-OCT에 의해 시각화하고 측정하였으며, OCT 장비를 사용하도록 훈련받은 당업자에게 망막 층의 시각화 및 측정은 잘 공지된 기술을 수반한다. (예를 들어, 문헌[Fujimoto, JG, et al., Neoplasia 2(1-2)9-25 (2000); 및 Keane, PA, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 50(7):3378-85 (2009)] 참조). 전반적인, 치료기를 통해 시간 경과에 따른 기준선으로부터 중앙 또는 평균 CRT에서 유의한 변화가 존재하지 않았다.
2. 2차 종점
(a) 형광 안저 혈관조영술 및 안저 촬영술에 의해 평가된 바와 같은 신생혈관 유출
연구 눈의 망막 맥관 구조를 형광 안저 혈관조영술(FA)을 통해 평가하였다. 신생혈관 유출에서의 변화를 FA에 의해 제29일(방문 6)에 기준선과 비교하여 결정하였다. 도 4는 절대값뿐만 아니라 평균값과 중앙값 둘 모두로서 시간 경과에 따른 기준선에서의 변화를 보고한다. N은 평가된 환자의 수이다. 전반적으로, 치료기를 통해 시간 경과에 따른 중앙값 또는 평균값에서 기준선으로부터 유의한 변화가 존재하지 않았다.
(b) 시력
치료의 시간에 걸쳐 ETDRS 차트를 사용하여 시력을 결정하였다. 이들의 기준선 수준으로부터 환자에 의해 판독된 글자 수에서의 절대 변화를 방문 동안 평가하였다. 도 5는 본 발명의 조사 약물(Inv. Cmpd.)을 이용한 치료 동안 시간(y-축) 경과에 따른 이러한 변화(x-축)를 도시한 것이다. 총 14명의 환자 중에서, 8명의 환자의 하위세트는 허위 대조군(sham control) 및 전반적인 더 큰 환자 그룹과 비교하여 최대 교정 시력(best corrected visual acuity; BCVA)에서 유의한 향상을 보여주었다. 시력 향상은 적어도 부분적으로, 이러한 요법이 중심 망막 두께에 유의하게 영향을 미치지 않았다는 점에서 놀라웠다. 8명의 환자의 하위세트에 대해, 최대 교정 시력을 MARINA and VIEW 연구에서 이전에 보고된 바와 같이 항-VEGF 요법(라니비주맙 유리체내 주사)과 함께 순조롭게 비교하였다. (문헌[Rosenfeld PJ, et al., N. Engl. J. Med. 355(14):1419-31 (2006); 및 Heier JS, et al., Ophthalmology 119(12):2537-48 (2012)]). 따라서 주목할 만하게는, 본원에 기재된 방법은 항-VEGF 요법과 관련하여 관찰된 수준까지 시력의 향상을 달성하였으나, 현재 표준 치유와 상이한 작용 기전을 이용한다.
본 발명의 조사 화합물이 중심 망막 두께 또는 신생혈관 유출을 유의하게 변경시키는 데 실패하였다는 관찰을 고려하여, 1/2 이상의 환자의 시력에서 이러한 유의한 향상은 놀랍기도 하고 예상치 못한 것이기도 하였다. 조사 화합물은 망막 및 망막 질병과 관련된 뉴런에 신경보호 효과를 갖는 것으로 제안된다.
d. 임상 시험 설계(치료-네이브, 6주 계획)
wAMD에 이차적인 새로 진단된(예를 들어 치료-네이브) 중심와하 CNV를 갖는 환자를 단일-암, 오픈-라벨 연구에 넣었다. 각각의 방문 동안, 환자를 안전성 및 관용성(tolerability)에 대해 평가한다. 명시된 방문에서, BCVA를 ETDRS에 의해 결정하고, 형태학적 평가를 SD-OCT 및 안저 촬영술/FA를 이용하여 수행한다. 환자는 본 발명의 조사 약물을 1일 당 800 mg p.o.(400 mg b.i.d.) 자가-투여한다. 시험은 6주의 치료 더하기 4주의 추적 조사를 포함하여 10주 동안 지속된다.
1. 1차 종점(BCVA)
1차 종점은 ETDRS(조기 치료 당뇨병성 망막증 연구) 시험 방법에 의해 결정된 바와 같이 BCVA 글자 점수에서의 평균 변화이다. BCVA를 방문 1(스크리닝 방문), 2 내지 7(치료 방문), 9 내지 10(추적 조사 방문) 동안 측정한다.
2. 탐구 종점(Exploratory Endpoint)(형태학적 변화)
탐구 종점은 본 발명의 조사 약물의 b.i.d. 투여와 관련된 안구의 형태학적 효과를 조사한다. 중심 망막 두께(CRT), 망막내 유체(IRF), 망막하 유체(SRF) 및 색소 상피 박리(PED)의 측정을 모두, SD-OCT 및 안저 촬영술/FA(형광 안저 혈관조영술)을 사용하여 수행한다.
e. 임상 시험 설계(불응성 wAMD, 6주 계획)
유리체내(IVT) 항-혈관 내피 성장 인자(항-VEGR) 치료제를 이용한 매달 치료(적어도 3개월 동안) 후, wAMD에 이차적인 불응성 CNV를 갖는 환자를 단일-암, 오픈-라벨 연구에 넣는다. 각각의 방문 동안, 환자를 안전성 및 관용성에 대해 평가한다. 명시된 방문에서, BCVA를 ETDRS에 의해 결정하고, 형태학적 평가를 SD-OCT 및 안저 촬영술/FA를 이용하여 수행한다. 환자는 본 발명의 조사 약물을 1일 당 800 mg p.o.(400 mg b.i.d.) 자가-투여한다. 시험은 6주의 치료 더하기 4주의 추적 조사를 포함하여 10주 동안 지속된다.
1. 1차 종점(BCVA)
1차 종점은 ETDRS(조기 치료 당뇨병성 망막증 연구) 시험 방법에 의해 결정된 바와 같이 BCVA 글자 점수에서의 평균 변화이다. BCVA를 방문 1(스크리닝 방문), 2 내지 7(치료 방문), 9 내지 10(추적 조사 방문) 동안 측정한다.
2. 탐구 종점(형태학적 변화)
탐구 종점은 본 발명의 조사 약물의 b.i.d. 투여와 관련된 안구의 형태학적 효과를 조사한다. 중심 망막 두께(CRT), 망막내 유체(intraretinal fluid; IRF), 망막하 유체(subretinal fluid; SRF) 및 색소 상피 박리(pigment epithelial detachment; PED)의 측정을 모두, SD-OCT 및 안저 촬영술/FA(형광 안저 혈관조영술)을 사용하여 수행한다.
f. 병용 요법 시험(불응성 wAMD, 1.5년 계획)
wAMD에 이차적인 새로 진단된(예를 들어 치료-네이브) 중심와하 CNV를 갖는 환자를 이중-암, 무작위화된 연구에 넣는다. 제1 암은 유리체내 주사로서 전달되는 항-VEGF 작용제 주사(예를 들어 현재 표준 치유, 예컨대 라니비주맙) 더하기 경구 투여되는 본 발명의 조사 약물로 구성된다. 제2 암은 항-VEGF 작용제 주사 더하기 경구 플라시보(즉, 활성 표준 치유)로 구성된다.
각각의 방문 동안, 환자를 안전성 및 관용성에 대해 평가한다. 명시된 방문에서, BCVA를 ETDRS에 의해 결정하고, 형태학적 평가를 SD-OCT 및 안저 촬영술/FA를 이용하여 수행한다. 제1 암의 환자는 본 발명의 조사 약물을 1일 당 800 mg p.o.(400 mg b.i.d.) 자가-투여하고, 1회 방문 당 항-VEGF 작용제, 예컨대 라니비주맙 주사를 예비충전된 주사기에서 0.5 mg으로서 10 mg/ml의 용량으로 받는다. 제2 암의 환자는 플라시보 캡슐을 1일 2회 자가-투여하고, 항-VEGF 작용제, 예컨대 라니비주맙을 예비충전된 주사기에서 0.5 mg으로서 10 mg/ml의 용량으로 매달 주사받는다.
1. 1차 종점(BCVA)
1차 종점은 ETDRS(조기 치료 당뇨병성 망막증 연구) 시험 방법에 의해 결정된 바와 같이 BCVA 글자 점수에서의 평균 변화이다. BCVA를 스크리닝 방문, 항-VEGF 작용제의 치료 방문 및 추적 조사 방문 동안 측정한다. 2개의 치료군 사이에서 BCVA에서의 평균 변화를 18개월 및 24개월째에 결정한다.
2. 2차 종점(주사 수)
제1 치료 암에서 1년 당 환자에게 투여된 유리체내 주사의 수를 결정한다. 2개의 치료 암을 이들 결과와 비교하여, 1년 당 얼마나 많은 주사가 동등한 BCVA 결과를 초래하는지 결정한다.
부가적인 종점은 각각의 치료암에서 안구의 형태학적 효과를 조사한다. 중심 망막 두께(CRT), 망막내 유체(IRF), 망막하 유체(SRF) 및 색소 상피 박리(PED)의 측정을 모두, SD-OCT 및 안저 촬영술/FA(형광 안저 혈관조영술)을 사용하여 수행한다. 그 후에, 이들 결과는 항-VEGF 표준 치유와 본 발명의 조사 약물의 투여 사이의 상승작용 정도를 결정하는 것을 돕고, 나아가 2개 요법 사이에서 작용 기전에서의 비교를 설명한다.
원용에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개 또는 특허 출원이 원용에 의해 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도까지 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (56)

  1. 망막-관련 질병을 진단받은 대상체에서 시력을 향상시키기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 치료적 유효량의 하기 화학식 2의 공동-결정 화합물을 대상체에게 투여하는 것으로,
    [화학식 2]

    상기 화학식 2에서,
    R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐이며;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2 또는 할로겐으로부터 선택되며;
    R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬 또는 C1-6-할로알킬이며;
    R2b.2는 H 또는 C1-6-알킬이거나;
    R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이며, 여기서, 상기 고리의 선택적으로 하나의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체되며;
    R3은 H 또는 C1-6-알킬이며;
    X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이며;
    j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이며;
    이때, 공동-결정 형성제(former)는 오로트산, 히푸르산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 니코틴산, L-(+)-아스코르브산, 사카린, 피페라진, 3-하이드록시-2-나프토산, 뮤식산(mucic acid)(갈락타르산), 파모인산(pamoic acid)(엠본산(embonic acid)), 스테아르산, 콜산(cholic acid), 데옥시콜산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 숙신아미드, 우라실, L-라이신, L-프롤린, D-발린, L-아르기닌, 글리신으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    R2a는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬 또는 CONR2a.1R2a.2이며;
    R2a.1은 H, C1-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬이며;
    R2a.2는 H 또는 C1-6-알킬이며;
    R2b는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2 또는 할로겐이며;
    R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬 또는 C1-6-할로알킬이며;
    R2b.2는 H 또는 C1-6-알킬이거나; 또는
    R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이며, 여기서, 상기 고리의 선택적으로 하나의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체되는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬 또는 할로겐이며;
    m은 1 또는 2이며;
    R2a는 H 또는 C1-4-알킬이며;
    R2b는 H 또는 CONR2b.1R2b.2이며;
    R2b.1은 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬 또는 C1-4-할로알킬이며;
    R2b.2는 H 또는 C1-4-알킬이거나; 또는
    R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이며, 여기서, 상기 고리의 선택적으로 하나의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체되며;
    R3은 H 또는 C1-6-알킬이며;
    X는 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이고,
    j는 1 또는 2인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,,
    R2a는 H 또는 C1-4-알킬이며;
    R2b는 H 또는 CONR2b.1R2b.2이며;
    R2b.1은 C1-4-알킬이고;
    R2b.2는 C1-4-알킬인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2a는 H 또는 C1-4-알킬이며;
    R2b는 H 또는 CONR2b.1R2b.2이며;
    R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이고;
    R2b.2는 H 또는 C1-4-알킬인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    R2a는 H 또는 C1-4-알킬이며;
    R2b는 H 또는 CONR2b.1R2b.2이며;
    R2b.1은 C1-4-할로알킬이고;
    R2b.2는 H 또는 C1-4-알킬인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R2b.1과 R2b.2는 함께 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 기이며, 여기서, 상기 고리의 선택적으로 하나의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체되는, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2는 하기 화학식이고,

    j는 0인, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 결정질 염인, 약학적 조성물:
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 결정질 염인, 약학적 조성물:
  11. 제9항에 있어서,
    상기 결정질 염이 CuKα 방사선을 사용하여 측정 시, 4개의 최고 X-선 분말 회절 피크가 3.72, 13.60, 16.89 및 19.34도 2θ(±0.05도 2θ)에서 발생하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 결정질 염이 CuKα 방사선을 사용하여 측정 시, 4개의 최고 X-선 분말 회절 피크가 16.02, 16.86, 19,45 및 19.71도 2θ(±0.05도 2θ)에서 발생하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 공동-결정은 개별 광학 이성질체, 개별 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체의 형태 또는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 더 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 공동-결정은 하기 화학식의 하나 이상의 화합물, 제1 희석제, 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물이며,

    상기 화학식에서,
    R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬 또는 C1-6-할로알킬이며;
    R2는 H 또는 C1-6-알킬이며;
    X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이고;
    j는 1 또는 2인, 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은,
    R1은 H 또는 메틸이며;
    R2는 H 또는 메틸이며;
    X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 음이온이고;
    j는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은, X가 클로라이드이고 j가 2인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 부가적인 붕해제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 부가적인 활주제(glidant)를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  20. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 희석제가 셀룰로스 분말, 2염기성 칼슘 포스페이트 무수, 2염기성 칼슘 포스페이트 데하이드레이트, 에리트리톨, 저(low) 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 예비젤라틴화된 전분, 또는 자일리톨을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 윤활제가 활석, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트인, 약학적 조성물.
  22. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합제가 코포비돈(비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체의 공중합체물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxyproyl methylcellulose; HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(hydroxypropylcellulose; HPC) 또는 폴리비닐피롤리돈(포비돈(Povidone))인, 약학적 조성물.
  23. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 붕해제가 옥수수 전분인, 약학적 조성물.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 활주제가 콜로이드성 실리콘 디옥사이드인, 약학적 조성물.
  25. 제15항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이
    10 내지 90% w/w의 활성 성분,
    5 내지 70% w/w의 희석제 1,
    3.9 내지 30% w/w의 희석제 2,
    0 내지 30% w/w의 결합제,
    1 내지 12% w/w의 붕해제, 및
    0.1 내지 3% w/w의 윤활제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  26. 제15항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이
    30 내지 70% w/w의 활성 성분,
    20 내지 61% w/w의 희석제 1,
    5 내지 30% w/w의 희석제 2,
    2 내지 30% w/w의 결합제,
    0.5 내지 20% w/w의 완충제,
    1 내지 12% w/w의 붕해제, 및
    0.1 내지 3% w/w의 윤활제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 제18항에 있어서,
    상기 부가적인 붕해제가 크로스포비돈인, 약학적 조성물.
  28. 제15항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 캡슐, 정제 또는 필름-코팅된 정제인, 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 2 내지 4% w/w의 필름 코트를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 필름 코트가 필름-형성제, 가소제, 활주제 및 선택적으로 하나 이상의 안료를 포함하는, 약학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 필름 코트가 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol; PVA) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose; HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol; PEG), 활석, 티타늄 디옥사이드 및 철 옥사이드를 포함하는, 약학적 조성물.
  32. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 유효량의 항-VEGF 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  33. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 망막-관련 질병은 건성 나이-관련 황반 변성, 습식성 나이-관련 황반 변성, 망막 중심 정맥 폐쇄, 미숙아 망막증 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
KR1020197032819A 2017-04-05 2018-04-04 Ccr3-저해제를 사용하여 망막-관련 질병을 치료하는 방법 및 조성물 Active KR102658724B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762482134P 2017-04-05 2017-04-05
US62/482,134 2017-04-05
PCT/US2018/026091 WO2018187473A1 (en) 2017-04-05 2018-04-04 Methods and compositions for treating retina-associated disease using ccr3-inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190131121A KR20190131121A (ko) 2019-11-25
KR102658724B1 true KR102658724B1 (ko) 2024-04-18

Family

ID=62067800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197032819A Active KR102658724B1 (ko) 2017-04-05 2018-04-04 Ccr3-저해제를 사용하여 망막-관련 질병을 치료하는 방법 및 조성물

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11590118B2 (ko)
EP (2) EP4245295A3 (ko)
JP (1) JP7179755B2 (ko)
KR (1) KR102658724B1 (ko)
CN (1) CN110650740A (ko)
AU (2) AU2018248425B2 (ko)
BR (1) BR112019020430A2 (ko)
CA (1) CA3058654A1 (ko)
CL (1) CL2019002839A1 (ko)
CO (1) CO2019012336A2 (ko)
EA (1) EA201992356A1 (ko)
ES (1) ES2950453T3 (ko)
IL (1) IL269743B (ko)
MX (1) MX394915B (ko)
MY (1) MY199462A (ko)
SG (1) SG11201909207VA (ko)
TW (1) TW201841636A (ko)
UA (1) UA125658C2 (ko)
WO (1) WO2018187473A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018250214B2 (en) * 2017-04-05 2021-09-16 Alkahest, Inc. Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors
KR20210065950A (ko) * 2018-09-26 2021-06-04 알카헤스트 인코포레이티드 Ccr3-억제제를 사용한 노화 관련 장애 치료를 위한 방법 및 조성물
CN115697334A (zh) * 2020-06-11 2023-02-03 万能溶剂有限公司 使用ccr3抑制剂改善视网膜相关疾病结果的方法
CN112322719A (zh) * 2020-11-06 2021-02-05 温州医科大学 循环血外泌体miRNA作为视网膜静脉阻塞疾病诊断标志物中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2002112800A (ru) 2002-05-16 2004-03-10 Евгений Ильич Зарайский (RU) Способ лечения диабетической ретинопатии
US8008092B2 (en) 2007-10-09 2011-08-30 University Of Kentucky Research Foundation CCR3 inhibition for ocular angiogenesis and macular degeneration
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
EP2785338A1 (en) 2011-12-01 2014-10-08 Glaxo Group Limited Methods of treatment and prevention of eye diseases
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US20130261153A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) * 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
AU2018250214B2 (en) 2017-04-05 2021-09-16 Alkahest, Inc. Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX394915B (es) 2025-03-24
KR20190131121A (ko) 2019-11-25
IL269743B (en) 2022-09-01
AU2018248425B2 (en) 2024-03-28
US20240024305A1 (en) 2024-01-25
EP4245295A3 (en) 2023-11-01
EP3606521B1 (en) 2023-04-19
IL269743A (en) 2019-11-28
CN110650740A (zh) 2020-01-03
US11590118B2 (en) 2023-02-28
US11951102B2 (en) 2024-04-09
JP7179755B2 (ja) 2022-11-29
EA201992356A1 (ru) 2020-03-23
TW201841636A (zh) 2018-12-01
MY199462A (en) 2023-10-30
JP2020513004A (ja) 2020-04-30
CA3058654A1 (en) 2018-10-11
EP3606521A1 (en) 2020-02-12
AU2024204133A1 (en) 2024-07-04
ES2950453T3 (es) 2023-10-10
WO2018187473A1 (en) 2018-10-11
MX2019012012A (es) 2019-12-11
BR112019020430A2 (pt) 2021-03-30
US20210106577A1 (en) 2021-04-15
CL2019002839A1 (es) 2020-06-05
SG11201909207VA (en) 2019-11-28
UA125658C2 (uk) 2022-05-11
CO2019012336A2 (es) 2020-04-01
EP4245295A2 (en) 2023-09-20
AU2018248425A1 (en) 2019-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951102B2 (en) Methods and compositions for treating retina-associated disease using CCR3-inhibitors
AU2018250214B2 (en) Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors
TW200911265A (en) Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
JP2018090566A (ja) 非小細胞肺癌の治療のためのｅｇｆｒ ｔ７９０ｍ阻害剤およびｃｄｋ阻害剤の組合せ
CN105636590A (zh) 眼病的治疗剂或预防剂
TWI833535B (zh) 賽佩普斯特(Sepetaprost)及Rho激酶抑制劑之組合醫藥
TW201929854A (zh) 含有吡啶基胺乙酸化合物之醫藥製劑
JP2020536929A (ja) Ｃｃｒ３阻害剤を用いた、そう痒症、乾皮症、及び関連疾患を治療するための方法及び組成物
CN1917922B (zh) 1,2,3-取代中氮茚衍生物在制备治疗病理学脉络膜血管生成相关疾病的药物中的用途
HK40012545A (en) Methods and compositions for treating retina-associated disease using ccr3-inhibitors
CN115697334A (zh) 使用ccr3抑制剂改善视网膜相关疾病结果的方法
WO2016006621A1 (ja) Ｐｇｄ２拮抗剤を含有するアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬
US20210061800A1 (en) Compounds for treating eye diseases and methods thereof
HK40035915A (en) Treatment of autoimmune disease
TW201927303A (zh) 歐米德尼培（Ｏｍｉｄｅｎｅｐａｇ）之組合
TW201919597A (zh) 利用新斯的明（neostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法
EA041892B1 (ru) Способы и композиции для лечения ассоциированных со старением нарушений с применением ccr3-ингибиторов
HK1238150A1 (en) Treatment of autoimmune disease
CN111568905A (zh) 自身免疫疾病的治疗

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20191105

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20210402

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20230530

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20231203

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20230530

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
PX0901 Re-examination

Patent event code: PX09011S01I

Patent event date: 20231203

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20230728

Comment text: Amendment to Specification, etc.

PX0701 Decision of registration after re-examination

Patent event date: 20240305

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PX07013S01D

Patent event date: 20240227

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20231203

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX07011S01I

Patent event date: 20230728

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20240415

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20240416

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration