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KR102658015B1 - 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3h-1,2-디티올-3-티온의 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

4-메틸-5-(피라진-2-일)-3h-1,2-디티올-3-티온의 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR102658015B1
KR102658015B1 KR1020197010583A KR20197010583A KR102658015B1 KR 102658015 B1 KR102658015 B1 KR 102658015B1 KR 1020197010583 A KR1020197010583 A KR 1020197010583A KR 20197010583 A KR20197010583 A KR 20197010583A KR 102658015 B1 KR102658015 B1 KR 102658015B1
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앤서니 크리스 갈랜드
바르바라-장 앤 보먼-케네디
보미 프람로제
브렛 베르너
마이클 에드워드 그래스
케이시 키스 재거
코리 제이 블룸
마크 조지프 카스탄틴
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에스티 아이피 홀딩 아게
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Abstract

본 명세서는 다른 것들 중에서도, 올티프라즈 결정의 양을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 상기 조성물의 제조 방법, 및 상기 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 하기 출원을 우선권 주장한다: 인도 출원 번호 201611031045(2016년 9월 12일 출원), 및 미국 가출원 62,412,681 (2016년 10월 25일 출원). 각 출원의 명세서, 청구범위 및 도면을 포함한 전체 내용은 명시적으로 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본원 개시내용은 화합물 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 (하기 화학식 I에 도시됨)을 포함하는 새로운 약학적 조성물, 뿐만 아니라 이러한 제제의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 화합물(이는 또한 올티프라즈로도 알려짐)은 의학 분야에서 공지된 용도를 갖는다.
[화학식 I]
점막염(Mucositis)은 암의 화학요법/방사선요법에 의해 종종 발생되는 점막의 통증성 염증 및 궤양이다. 점막염은 전형적으로 위장(GI)관에서, 예를 들어 구강(예를 들어 협강)에서 발생한다. 구강 및 위장(GI) 점막염은, 고용량 화학요법, 조혈 줄기세포 이식 등과 같은 치료를 받는 환자의 통상적인 통증성 부작용이다.
점막염의 병소는 광범위하고 깊은 궤양을 일으키는 점막 파열를 특징으로 한다. 과립구감소증 암 환자 중, 궤양에 의해 생성된 점막 무결성의 손실은, 종종 패혈증 또는 균혈증을 일으키는 토착 구강 박테리아에 대한 침입구의 생성을 초래한다. 점막염은 항-신생 약물 요법을 받는 환자의 1/3 초과에서 어느 정도로 나타난다. 빈도 및 중증도는 백혈병에 대한 유도 요법으로 또는 조혈 줄기세포 골수 이식에 대한 많은 컨디셔닝 방식으로 치료되는 환자들에서 현저히 더 높다. 중간 정도 내지 중증 점막염은 두경부의 종양에 대한 방사선 요법을 받는 실질적으로 모든 환자에서 나타나고, 전형적으로 20 Gy의 누적 노출로 시작되며, 이어서 60 Gy 이상의 총 용량에 도달함에 따라 악화된다.
임상적으로 점막염은 하기 3개 단계(stage)를 통해 진행된다:
1. 국소 마취제 또는 비-마약성 진통제로 경감될 수 있는 조기의 통증성 점막 홍반(painful mucosal erythema).
2. 위막(pseudomembrane) 형성을 갖는 통증성 궤양. 통증이 비경구 마약성 진통제를 필요로 할 정도의 강도를 가짐.
3. 항-신생 요법을 중단한지 약 2 내지 4주 후에 발생하는, 자발적 치유.
지금까지, 점막염에 대한 요법은 대부분 경감성 요법이었으며, 통증 조절 및 영양 유지에 초점을 두었다. 예를 들어, 구강 점막염은 실제로 종종 단지 경감성 수단, 예컨대 구강 위생의 개선에 의해서만 단독으로, 또는 이것과 진통제 요법, 예컨대 리도카인의 투여의 조합에 의해 처리되었다. 이러한 접근은 통상 효능이 낮아서, 점막염의 중증 케이스를 다루기에는 불충분하였다. 심지어 오피오이드조차도 점막염 통증 조절에 있어 종종 불충분하다. 지금까지 점막염에 대한 다양한 제약 요법이 제안되고 있으나, 점막염에 대한 개선된 치료에 대한 명백한 필요성이 존재한다. 이와 관련하여, 가능성 있는 후보로서 올티프라즈(4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온)이 제안되었다. 예를 들어, 문헌 [Fahl 외 PCT/US2001/014464(WO2001085142로서 공개됨)] 및 [Prendergast PCT/EP2008/052969 (WO 2008/110585로서 공개됨)]을 참조한다.
그러나, 올티프라즈의 공지된 형태의 특성은 치료제로서의 그의 사용을 비-실용적으로 만든다. 올티프라즈는 결정 형태로 존재한다고 공지되어 있다. 그러나, 지금까지, 올티프라즈의 재결정화에 의해 제조되는 공지된 결정성 올티프라즈 제제 (예를 들어, WO2016207914 참조)는, 크기가 최장축을 따라 최대 밀리미터까지 길이가 달라지는 올티프라즈 결정들의 혼합물을 포함하고, 이 결정들은 물 중에서 고도로 불용성이어서, 국소 또는 경구 투여시 생체이용률이 낮았다.
따라서, 점막염과 같은 병태의 치료를 위한 개선된 특성을 갖는 올티프라즈의 새로운 제제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 올티프라즈의 새로운 약학적 조성물 및 투여 형태에 대한 필요성이 존재한다.
개요
본 발명자들은, 놀랍게도, 입자 크기를 포함한 결정 파라미터가 조절되는 조성물의 제제화에 의해, 결정성 올티프라즈의 특성이 개선될 수 있음을 발견하였다. 결정 입자 크기 및 제제화를 조절함으로써, WO2016207914에 개시된 방법에 따라 제조된 재결정화된 올티프라즈와 같은 이전에 공지된 올티프라즈의 형태에 비해, 수성 현탁액 중에서의 연장된 크기-안정성 및 수 용해도가 개선된 올티프라즈의 결정이 제공된다. 예를 들어, 본 발명자들은, 조절된 훨씬 더 작은 크기를 갖는 올티프라즈의 결정을 포함하는 제제가, 건조 조성물의 형태로 탁월한 안정성, 및/또는 수성 조성물 중에서 용이하게 재현탁되어, 당업계에 공지된 올티프라즈의 다른 형태에 비해 실질적으로 개선된 용해도, 크기-안정성 및/또는 효능을 전형적으로 나타내는 올티프라즈 결정의 실질적으로 균질한 분산액을 형성하는 능력과 같은 유리한 특성을 가짐을 발견하였다. 또한, 재결정화된 올티프라즈와 달리, 본원에 개시된 제제는 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 글루타티온 퍼옥시다제 4(GPX4) 및/또는 미엘로퍼옥시다제(MPO)의 유전자 발현을 증가시킬 뿐만 아니라, 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 퍼옥시레독신 2(PRDX2)의 유전자 발현을 감소시킬 수 있다. 올티프라즈 결정의 새로운 형태 및 조성물은, 예를 들어 점막염의 치료에서 치료 용도를 갖고, 이와 관련하여, 올티프라즈 결정의 새로운 형태 및 조성물은 상기 재결정화된 올티프라즈에 비해 개선된 유리한 특성을 나타낸다.
따라서 본 개시내용은 30 내지 2000nm의 MHD를 갖는 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정을 제공한다. 하기에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 용어 'MHD'는 입자 크기의 척도이며, 동적 광 산란의 누적 핏팅에 의해 측정된, 강도 평균화된 평균 수력학 직경( m ean h ydrodynamic d iameter)(Z-평균)을 지칭한다. 결정은 이전의 올티프라즈의 결정 형태에 비해 수용액 중에서 개선된 용해도를 갖고, 약학적 조성물 중에 포함되는 경우, 증가된 치료 효능을 제공한다.
본 개시내용은 또한 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 양을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서 결정은 30 내지 2000nm 범위의 동적 광 산란(DLS)에 의해 측정된, 강도 평균화된 평균 수력학 직경(Z-평균)을 갖는다 [편의상, 본 개시내용에서 "동적 광 산란의 누적 핏팅에 의해 측정된, 강도 평균화된 평균 수력학 직경( m ean h ydrodynamic d iameter)(Z-평균)" 데이터는 "MHD"로서 약칭되며, MHD를 측정하기 위해 DLS 측정을 수행할 수 있는 정확한 방법은 하기에 제공된다]. 통상적으로, 결정은 30 내지 1200nm; 보다 흔히 100 내지 700nm, 또한 더욱 더 전형적으로는 150 내지 450nm, 또는 400nm 내지 700nm, 또는 400nm 내지 600nm의 MHD를 갖는다. 특정 구현예에서, 결정은 30 내지 100nm, 100 내지 1200nm, 150 내지 600nm, 150 내지 450nm, 400nm 내지 700nm, 400nm 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm의 표적 범위 내의 MHD를 갖는다.
조성물은 전형적으로, 결정이 물 중에서 25℃에서 1 내지 24시간의 기간, 예컨대 1시간, 6시간, 또는 24시간의 기간 동안 방치되는 경우, 100 내지 2000nm의 표적 범위 내의 MHD를 유지하도록 결정을 안정화시키는 적어도 하나의 안정화제를 포함한다. 통상적으로, 안정화된 결정은, 물 중에서 25℃에서 약 1 내지 약 24시간, 예컨대 약 6시간의 기간 동안 방치되는 경우, 30 내지 100, 100 내지 1200nm, 150 내지 600nm, 150 내지 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm의 표적 범위 내의 MHD를 유지한다. 통상적으로, 안정화된 결정은, 물 중에서 25℃에서 1시간, 6시간, 또는 24시간의 기간 동안 방치되는 경우, 30 내지 100, 100 내지 1200nm, 150 내지 600nm, 150 내지 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm의 표적 범위의 MHD를 유지할 것이다. 전형적으로, 안정화제는 중합체, 계면활성제 및/또는 벌킹제 중 하나 이상이다. 특정 구현예에서, 결정은 중합체 및 계면활성제와 같은 안정화제의 조합에 의해 안정화되며, 이들은 함께 결정을 안정화시키는 작용을 한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 결정을 포함하는 건조 및 액체 조성물을 제공한다. 건조 조성물을 물 및/또는 또 다른 액체와 혼합하여 이러한 결정의 액체 조성물을 제공할 수 있다. 본 개시내용은 또한 이러한 건조 및 액체 현탁액의 제조 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한, 예를 들어, 결정 및 벌킹제를 포함하는 수성 조성물로부터 제조된, 분무-건조 또는 동결건조된 조성물을 포함한 건조 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 이러한 결정을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 결정을 포함하는 액체 약학적 조성물의 일정 용량을 제조 및 투여하기 위한 제약 용기를 제공한다. 본 개시내용은 또한, 인간 및 비-인간 동물 환자를 본원에 개시된 약학적 조성물로 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본원에 기재된 결정, 및 인간 또는 비-인간 동물 환자의 치료에 사용하기 위한 이러한 결정을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 결정, 및 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자의 치료를 위한 의약 제조에서의 사용을 위한 이러한 결정을 포함하는 조성물을 제공한다.
도 1 및 2는, 각각, 현탁된 결정의 샘플의 DLS 분석에 대한 상관도표 및 강도 크기 분포이다. 완화시간은 1180 마이크로초이고, Z-ave는 403nm이고, PdI는 0.364이다.
도 3a는 안정성 시험 전 실시예 2에 기재된 올티프라즈를 포함하는 조성물의 5000X 배율의 주사 전자 현미경측정(SEM) 이미지이다.
도 3b는 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 안정성 시험 후 실시예 2에 기재된 건조 조성물의 5000X 배율의 SEM 이미지이다.
도 3c는 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 안정성 시험 후 실시예 2에 기재된 건조 조성물의 1500X 배율의 SEM 이미지이다.
도 4a는 실시예 3에 기재된 구강 점막염 평가에서의 체중 변화에 대한 평균 백분율의 그래프이다. 도 4b는 실시예 3에 기재된 구강 점막염 평가에서의 평균 1일 점막염 점수의 그래프이다.
도 5는 실시예 3에 기재된 구강 점막염 평가에서의 ≥3의 점막염 점수를 갖는 동물 일일 퍼센트의 카이-제곱 분석의 그래프이다.
도 6은 제제화된 올티프라즈 조성물을 포함하는 실시예 4에 기재된 5종의 수성 현탁액을 나타낸 것이다. 도 6은 수성 현탁액 중의 올티프라즈 결정의 안정성에 대한 상이한 벌킹제의 효과를 나타낸다.
도 7은 1차 인간 윗잇몸 상피 세포(HGEPp)의 생존율에 대한 과산화수소(H2O2)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 8은, HGEPp 세포에서 H2O2-유도된 산화적 스트레스에 대한 재결정화된 올티프라즈, 본원에 기재된 바와 같은 제제화된 올티프라즈 조성물, 및 대조 그룹 분말의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는, HGEPp 세포에서 반응성 산소종(ROS)의 생성에 대한 재결정화된 올티프라즈 및 본원에 기재된 바와 같은 제제화된 올티프라즈 조성물의 효과를 나타내는 그래프이다.
상세한 설명
A. 4- 메틸 -5-( 피라진 -2-일)-3H-1,2- 디티올 -3- 티온의 결정을 포함하는 조성물의 개요
본 개시내용은 30 내지 2000nm의 MHD를 갖는 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온("올티프라즈")의 결정을 제공한다. 본 개시내용은 또한, 이러한 결정을 포함하는 조성물(즉, 일정량의 이러한 결정을 포함하는 조성물), 및 이러한 결정 및 이를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 조성물 및 방법은, 30 내지 2000nm, 예컨대 30 내지 1200nm, 예를 들어 100 내지 600nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 바람직하게는 150 내지 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm 범위의 MHD를 갖는 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정에 관한 것이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 특정 구현예는, 일정량의, 30 내지 100, 100 내지 200nm 범위의 MHD를 갖는 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온, 30 내지 100, 100 내지 1200nm, 150 내지 600nm, 150 내지 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm의 표적 범위 내의 MHD를 갖는 구현예의 결정을 포함한다. 결정의 MHD는, 본원에 기재된 바와 같은 동적 광 산란을 포함한, 당업자에게 공지된 임의 수의 방식으로 측정될 수 있다. 상기에 언급된 바와 같이, 올티프라즈로서 공지된, 화합물 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온은 결정 형태로 제조될 수 있다. 그러나, 본원에 제공된 결정 조성물의 구현예는, 연장된 기간 동안 안정하고, 수성 조성물 중에 용이하게 재현탁되어, 이전의 이용가능한 결정 형태에 비해 실질적으로 개선된 특성을 나타낼 수 있는 올티프라즈 결정의 건조 조성물을 제공하는 것으로 나타났다.
본원에 기재된 조성물 중의 올티프라즈 결정은 전형적으로 또한, 표준 방법으로부터 제조된 올티프라즈 결정(예를 들어, 20㎛ 내지 200㎛ 또는 그 초과의 범위)에 비해, 예를 들어, 20℃에서, 실질적으로 증가된 용해 속도 및 수 중 용해도를 나타낸다. 예를 들어, 본 개시내용의 조성물 중의 올티프라즈 결정은 전형적으로, 20 내지 200㎛의 직경을 가지며, 20℃에서 재결정화로부터 제조된 올티프라즈의 결정의 100 내지 약 250%의 수 중 용해도를 갖는다. 보다 전형적으로, 본 개시내용의 조성물 중의 올티프라즈 결정은, 20 내지 200㎛의 직경을 갖는 올티프라즈 결정의 것의 약 130 내지 약 220%, 예컨대 약 160% 내지 약 200%, 예를 들어 약 170 내지 약 190%의 용해도를 갖는다.
하기 실시예 5에서 논의된 바와 같이, 본원에 개시된 조성물의 특정 구현예에서 20℃에서 올티프라즈의 수 중 용해도는 더 큰 올티프라즈 결정의 거의 두배이다 (예를 들어, >80% 증가). >3.5㎍/㎖, >4.0㎍/㎖, >4.5㎍/㎖, >5.0㎍/㎖ 및 > 5.5㎍/㎖의 용해도 값이 모두 가능하고, 이는 예를 들어, 약 5.1㎍/㎖, 약 5. 2㎍/㎖, 약 5.3㎍/㎖, 약 5.4㎍/㎖, 약 5.5㎍/㎖, 약 5.6㎍/㎖, 및 약 5.7㎍/㎖를 포함한다. 따라서, 하기 예시 범위의 20℃에서의 수 중 용해도 값이 가능하다: 3.5㎍/㎖ 내지 8.0㎍/㎖, 3.5㎍/㎖ 내지 7.0㎍/㎖, 3.5㎍/㎖ 내지 6.0㎍/㎖, 3.5㎍/㎖ 내지 5.7㎍/㎖, 4.0㎍/㎖ 내지 8.0㎍/㎖, 4.0㎍/㎖ 내지 7.0㎍/㎖, 4.0㎍/㎖ 내지 6.0㎍/㎖, 4.0㎍/㎖ 내지 5.7㎍/㎖, 4.5㎍/㎖ 내지 8.0㎍/㎖, 4.5㎍/㎖ 내지 7.0㎍/㎖, 4.5㎍/㎖ 내지 6.0㎍/㎖, 4.5㎍/㎖ 내지 5.7㎍/㎖, 5.0㎍/㎖ 내지 8.0㎍/㎖, 5.0㎍/㎖ 내지 7.0㎍/㎖, 5.0㎍/㎖ 내지 6.0㎍/㎖, 5.0㎍/㎖ 내지 5.7㎍/㎖, 5.5㎍/㎖ 내지 8.0㎍/㎖, 5.5㎍/㎖ 내지 7.0㎍/㎖, 5.5㎍/㎖ 내지 6.0㎍/㎖, 5.5㎍/㎖ 내지 5.7㎍/㎖, 6.0㎍/㎖ 내지 6.5㎍/㎖, 6.0㎍/㎖ 내지 7.0㎍/㎖, 6.0㎍/㎖ 내지 8.0㎍/㎖, 6.5㎍/㎖ 내지 7.0㎍/㎖, 6.5㎍/㎖ 내지 8.0㎍/㎖, 7.0㎍/㎖ 내지 8.0㎍/㎖, 및 8.0㎍/㎖ 초과.
따라서, 전형적으로, 본 개시내용의 조성물 중의 올티프라즈 결정은 20℃에서 약 3.5 내지 약 8 ㎍/㎖, 보다 전형적으로 약 4 내지 약 7.5 ㎍/㎖, 예컨대 약 4.5 내지 약 7 ㎍/㎖ 예를 들어 약 5 내지 약 6.5 ㎍/㎖, 예컨대 약 5.5 내지 약 6 ㎍/㎖, 예를 들어 약 5.7 ㎍/㎖의 수 중 용해도를 갖는다.
본 개시내용의 결정은, 올티프라즈를 하기에 기재되는 방법을 사용하여 요망되는 크기 범위를 갖는 결정으로 가공함으로써 제조될 수 있다. 그러나, 일부 상황에서, 요망되는 크기가 달성되면, 수성 또는 다른 액체 용액 중의 결정은, 예를 들어, 보다 큰 결정을 형성하는 응집 및/또는 재결정화에 의해,시간에 따라 보다 크게 성장하는 경향이 있을 것이다. 따라서, 결정이 일정 기간 동안 보다 크게 성장하는 것을 막는 것이 요망되는 경우, 적어도 하나의 안정화제를 조성물에 첨가하여 결정을 액체 용액 중에서 요망되는 크기 범위에서 유지하도록 도울 수 있다.
전형적으로, 안정화제는 중합체이며, 이는 단독으로 또는 계면활성제와 같은 하나 이상의 다른 안정화제와 조합되어 사용되어, 예를 들어, 응집, 성숙(예를 들어 오스트발트(Ostwald) 성숙), 및/또는 재결정화를 통한, 보다 큰 결정의 형성을 적어도 일정 기간 동안 억제하고/거나 막음으로써 개개의 결정을 안정화시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 중합체는 대전된 모이어티를 포함하는 중합체일 수 있다. 다른 구현예에서, 중합체는 중성일 수 있다. 때로는, 하나 이상의 계면활성제가, 단독으로 또는 중합체와 함께, 안정화제로서 사용될 수 있다. 다양한 중합체 및/또는 표면 활성 분자가 올티프라즈 결정 표면에 대해 친화력을 가질 수 있고, 예를 들어, 그에 따라 이들은 결정의 전부 또는 일부를 코팅하거나, 그에 흡착되거나, 부착되거나 또는 다른 방식으로 그와 회합되고, 이로써 더 큰 결정을 형성하는 결정 응집, 성숙, 및/또는 재결정화를 저해할 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 그에 따라 액체 현탁액 중의 결정의 양을, 예를 들어, 벌킹제를 결정의 액체 조성물과 혼합하고, 이어서 조성물로부터 액체를 제거하여 건조 조성물을 형성함으로써 (예를 들어 수성 조성물의 분무-건조 또는 동결건조에 의해) 추가로 처리하여 건조 조성물을 생성할 수 있다. 벌킹제가 또한, 단독으로 또는 다른 안정화제와 조합되어 안정화제로서 제공될 수 있다. 따라서, 벌킹제가 사용되는 경우, 건조 조성물은 결정성 약물 및 벌킹제, 뿐만 아니라 물 및/또는 다른 액체 용매의 제거 전에 액체 조성물 중에 존재하는 임의의 다른 안정화제 또는 다른 성분을 포함할 것이다. 이어서, 건조 조성물을 액체(예를 들어, 물)와 혼합하는 경우, 건조 조성물 중에 존재하는 약물 결정 및 다른 성분이 액체 내로 방출될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "건조 조성물"은, 물 또는 다른 용매가 실질적으로 배제된 조성물을 지칭한다. 본 개시내용에서 사용되는 용어 "실질적으로"는, "전적으로" 및 "거의, 그러나 전적으로는 아님" 둘 다를 포함하도록 의도된다. 따라서, 실질적으로 물이 배제된 건조 조성물은 물(및/또는 다른 용매)이 전적으로 배제된 또는 물(및/또는 다른 용매)이 거의 배제된 건조 조성물이다. 즉, 건조 조성물은 물 또는 용매를 갖지 않거나, 또는 조성물이 습하거나 습윤 상태가 아니도록 하는 거의 소량 또는 잔류량의 물 또는 용매만을 갖는다.
B. 현탁액 중의 결정을 포함하는 액체 조성물
임의의 적합한 방법을 사용하여 본 개시내용의 올티프라즈 결정을 제조할 수 있다. 예를 들어, 올티프라즈 결정을, 응집, 성숙 및/또는 재결정화에 의해 결정의 성장을 감소시키거나 방지하도록 약물 결정을 안정화시키는 것을 도울 수 있는 적어도 하나의 안정화제의 존재 하에 습윤 밀링할 수 있다. 이에 따라 안정화제의 존재 하에서의 올티프라즈 결정의 습윤 밀링은 조성물에서 현탁액 중의 올티프라즈 결정을 포함하는 액체(예를 들어, 수성) 조성물을 생성한다. 안정화제의 조합을 습윤 밀링 조성물에 첨가하여 결정의 안정화를 용이하게 할 수 있다.
대안적으로, 올티프라즈 결정을, 다른 나노결정 제조 방법에 의해, 예를 들어, 반용매 (antisolvent) 침전, 초임계 유체 침전, 반도체 산업으로부터 적합화된 인쇄 기술, 또는 3차원 인쇄 또는 다른 공지된 나노입자 제조 수단에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용의 결정의 적어도 일부 및 선택적으로 다른 첨가제를 포함하는 액체 조성물(예를 들어, 습윤 밀링 또는 반용매 방법으로부터의 것)을 벌킹제와 혼합하여 현탁액 중의 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서는, 이어서, 결정의 적어도 일부 및 다른 첨가제를 포함하는 액체 조성물(예를 들어, 습윤 밀링 또는 반용매 방법으로부터의 것)을 벌킹제와 혼합하여 현탁액 중의 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물을 형성할 수 있다. 이어서, 이 액체 조성물을, 수용액의 경우에는 분무-건조 또는 동결건조에 의해, 또한 필요한 경우 추가의 건조에 의해 액체가 제거되도록 처리하여 실질적으로 물이 배제된 건조 조성물을 형성할 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 결정을 포함하는 건조 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 액체 조성물을 건조를 위해 당 구체 또는 비드 상에 분무할 수 있다. 건조시, 당 구체 또는 비드는 약물 및 다른 첨가제, 예를 들어, 안정화제(들) 및 벌킹제(들)에 대한 용해가능 담체가 된다. 따라서, 건조 조성물은 올티프라즈 결정 및 액체 조성물 중에 존재하였던 액체 용매(예를 들어, 물) 이외의 임의의 성분을 포함한다. 이어서, 건조 조성물을 이후에 물을 포함하는 액체와 혼합할 수 있고, 이때 벌킹제는 결정의 방출을 용이하게 하여 다시 현탁액 중의 이러한 결정을 포함하는 수성 조성물을 형성할 수 있다. 물 또는 다른 용매의 제거 전에 액체 조성물에 존재하는 임의의 추가의 비휘발성 성분은 건조 조성물 중에서 함께 이동하고 또한 재현탁된 수성 조성물 내로 방출될 것이다.
밀링 또는 다른 나노결정 생성 방법, 예컨대 반용매 침전에서 사용되는 물 및/또는 다른 액체의 양에 따라, 올티프라즈 결정은, 임의의 벌킹제의 첨가 전에 액체 조성물의 2 중량% 이하 내지 40 중량% 이상 범위의 양으로 존재할 수 있다. 하기 중량 퍼센트 범위가 범위 내에 포함된다: 1-20%, 2 내지 5%, 5 내지 10%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 15 내지 30%, 20 내지 30%, 25 내지 35%, 30 내지 40%, 또는 40% 초과. 일부 구현예에서, 결정은 액체 조성물의 6 내지 11 중량%, 예를 들어, 7 내지 10 중량%일 수 있다. 특정 이러한 구현예에서, 액체 중의 결정의 농도는 현탁액의 약 1% 내지 약 30 중량%, 약 4% 내지 약 15 중량%, 약 5% 내지 약 10 중량%, 약 6% 내지 약 10 중량%, 약 6% 내지 약 12 중량%, 약 7% 내지 약 10 중량%, 약 8% 내지 약 10 중량%, 또는 약 8.6 중량%이다. 따라서, 액체 조성물은 전형적으로, 임의의 벌킹제의 첨가 전에 액체 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 40 wt%, 예컨대 약 2 내지 약 20 wt%, 예를 들어 약 4 내지 약 15 wt%, 전형적으로 약 6 내지 약 12 wt%, 예컨대 약 7 내지 약 10 wt%, 예를 들어 약 8 내지 약 9 wt%, 예컨대 약 8.6 wt%의 올티프라즈 결정을 포함한다.
대안적으로, 결정의 양은 벌킹제의 첨가 전에 조성물 중의 물 또는 다른 액체 용매 이외의 성분에 대한 퍼센트로서 계산될 수 있다. 비-용매 성분에 대한 퍼센트로서, 결정은, 임의의 벌킹제의 첨가 전에 비-용매 성분의 10% 미만 내지 60 중량% 초과의 양으로 존재할 수 있다. 하기 중량 퍼센트 범위가 범위 내에 포함된다: 1 내지 5%, 5 내지 10%, 10 내지 15%, 15 내지 20%, 20 내지 30%, 25 내지 40%, 30 내지 40%, 40 내지 50%, 50 내지 60%, 60 내지 70%, 및 70% 초과. 특정 구현예에서, 결정은, 임의의 벌킹제의 첨가 전에 비-용매 성분의 30 내지 70%, 예를 들어, 50 내지 65%, 또는 55 내지 60%, 또는 약 57 중량%를 구성한다. 따라서, 조성물 중의 비-용매 성분은 전형적으로, 조성물 중의 비-용매 성분의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 70 wt% 올티프라즈 결정을 포함하고; 보다 전형적으로 비-용매 성분은, 조성물 중의 비-용매 성분의 총 중량을 기준으로 하여 약 30 내지 약 65 wt%, 예컨대 약 50 내지 약 60 wt%, 예를 들어 약 55 내지 약 58 wt%, 예컨대 약 57 wt%의 조성물을 포함한다.
벌킹제가 첨가되면, 올티프라즈 결정의 중량 백분율은 전형적으로 감소할 것이다. 물 또는 다른 액체 용매의 제거 전, 그러나 벌킹제의 첨가 후에, 액체 조성물 내에서, 결정은 액체 조성물의 1% 내지 10% 또는 그 초과를 구성할 수 있다. 이러한 범위 내에는, 예를 들어, 1 내지 2%, 1 내지 3%, 2 내지 3%, 2 내지 4%, 2 내지 5%, 2 내지 6%, 3 내지 5%, 3 내지 6%, 3 내지 7%, 4 내지 7%, 4 내지 8%, 5 내지 9% 및 6 내지 10%가 포함된다. 일부 구현예에서, 결정은 벌킹제를 포함하는 액체 현탁액의 2 내지 6%, 예를 들어, 3 내지 5%, 또는 약 4%를 구성할 수 있다. 특정 이러한 구현예에서, 액체 중의 결정의 농도는 제제에 대하여 약 0.1% 내지 약 4 중량%, 약 0.2% 내지 약 3.5 중량%, 약 0.5% 내지 약 3.5 중량%, 약 1% 내지 약 3.5 중량%, 약 1.5% 내지 약 3 중량%, 약 2% 내지 약 3 중량%, 또는 약 2.5 중량%이다. 따라서, 액체 중의 올티프라즈 결정의 농도는 (물 또는 다른 액체 용매의 제거 전, 그러나 존재하는 경우 벌킹제의 첨가 후 액체 조성물의 중량을 기준으로 하여) 전형적으로 약 0.1 내지 약 10 wt%, 보다 흔히 약 0.5 내지 약 8 wt%, 예를 들어 약 1 내지 약 6 wt%, 예컨대 약 2 wt% 내지 약 5 wt%, 예컨대 약 2.5 wt% 내지 약 4 wt%이다.
대안적으로, 결정의 양은, 벌킹제의 첨가 후 비-용매(예를 들어, 비-물) 성분에 대한 퍼센트로서 계산될 수 있다. 비-용매 성분 중의 이러한 올티프라즈의 백분율은 또한, 이것이 건조 조성물 중의 올티프라즈 결정의 양을 나타내기 때문에, "건조 로딩"으로서 언급될 수 있다. 비-용매 성분, 즉, 고체에 대한 백분율로서, 올티프라즈 결정은 2% 미만 내지 25% 또는 그 초과의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 하기 중량 퍼센트 범위가 범위 내에 포함된다: 0.5 내지 1%, 1% 내지 2%, 2 내지 4%, 3 내지 5%, 4 내지 7%, 5 내지 8%, 5 내지 10%, 6 내지 8%, 6 내지 9%, 6 내지 10%, 7 내지 11%, 7 내지 12%, 8 내지 12%, 8 내지 13%, 9 내지 13%, 9 내지14%, 10 내지 15%, 11 내지 16%, 12 내지 17%, 13 내지 18%, 14 내지 19%, 15 내지 20% 및 20 내지 25%. 따라서, 올티프라즈 결정은 전형적으로 약 0.5 내지 약 25 wt% (존재하는 경우, 벌킹제의 첨가 후 비-용매 성분의 중량을 기준으로 함), 보다 흔히 약 1 내지 약 25 wt%, 예컨대 약 5 내지 약 20 wt% 예를 들어 약 6 내지 약 19 wt%, 예컨대 약 10 내지 약 18 wt%, 예를 들어 약 15 내지 약 17 wt, 예컨대 약 16 wt % (예를 들어, 약 16.7 wt%)이다. 결정은 비-용매 성분의 약 5% 내지 약 10 중량%, 예를 들어, 약 6% 내지 약 9%, 예컨대 약 7%를 구성할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서 결정은 비-용매 성분의 5 내지 10 중량%, 예를 들어, 6 내지 9%, 또는 약 7%를 구성할 수 있다. 다른 구현예에서, 결정은 분말의 10 내지 20 중량%, 예를 들어, 13 내지 17%, 예를 들어, 비-용매 성분의 약 15 중량%를 구성한다.
일부 구현예에서, 약 15%의 건조 로딩을 포함하는 건조 조성물은 물과 재구성시 우수한 결과를 제공할 것이고, 즉, 건조 조성물은 중간 정도의 또는 온화한 진탕으로 분산액을 빠르게(예를 들어, 1분 내에) 형성하고, 여기서 결정은 건조 전에 실질적으로 이들의 MHD를 유지한다. 전형적으로, 약 20% 이상의 건조 로딩을 포함하는 건조 조성물은 물과 재구성시 보다 덜 바람직한 결과를 제공하고, 즉, 건조 조성물은 중간 정도의 또는 격렬한 진탕으로 서서히(예를 들어, 수 분) 분산액을 형성하고, 분산액은 보다 큰 입자, 예를 들어, 최대 2마이크론 크기의 입자를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 건조 로딩을, 결정의 원래의 MHD를 유지하는 결정의 분산액을 빠르게 형성하는 것과 관련하여 요망되는 특징을 제공하는 보다 낮은 수준으로 감소시키는 것이 유리하다. 임의의 특정 이론에 의해 국한되지 않지만, 건조 조성물 내의 올티프라즈 결정의 농도가 20%에 접근함에 따라, 개개의 결정을 분리하는 조성물 중의 다른 성분(예를 들어, 안정화제 및/또는 벌킹제)가 보다 적게 존재하고, 이는 또한 결정간의 보다 많은 상호작용을 초래하여, 수성 또는 다른 용매 환경에서의 분산액의 형성을 보다 느리게 하고, 또한 예를 들어 응집에 의해 보다 큰 입자를 형성시킨다. 따라서, 12 내지 20%의 건조 로딩을 갖는 조성물이 고려되며, 이는 12 내지 13%, 12 내지 14%, 12 내지 15%, 13 내지 14%, 13 내지 15%, 13 내지 16%, 14 내지 15%, 14 내지 16%, 14 내지 17% 15 내지 16%, 15 내지 17%, 15 내지 18%, 16 내지 17%, 16 내지 18%, 16 내지 19%, 17 내지 18%, 17 내지 19%, 17 내지 20%, 18 내지 19%, 18 내지 20%를 포함하고, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19% 및 약 20%의 약물 로딩의 포함이 모두 고려된다. 따라서, 건조 조성물은 전형적으로 약 12 내지 약 20 wt%, 예컨대 약 14 내지 약 18 wt%, 예를 들어 약 15 내지 약 17 wt, 예컨대 약 16 또는 약 16.7 wt%의 건조 로딩을 갖는다.
안정화제
상기에 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 올티프라즈 결정을 포함하는 액체 조성물은 전형적으로 또한 결정의 안정화를 위한 하나 이상의 안정화제를 포함한다. 일부 상황에서, 적어도 하나의 안정화제(또는 함께 안정화시키도록 작용하는 작용제의 조합)의 부재 하에,시간에 따라, 액체 현탁액 중의 올티프라즈 결정은 응집, 성숙 및/또는 재결정화되어 보다 큰 결정을 형성할 수 있다. 결정을, 습윤 밀링, 반용매 침전 또는 다른 결정-제조 방법으로부터 유래된 크기 범위 내에서, 예를 들어, 가공에서 다음 단계 전에 물질의 저장을 가능하게 하는, 또는 올티프라즈 결정의 배치의 결정 크기 또는 일부 다른 특징의 시험 또는 확인을 가능하게 하는 기간 동안 유지하는 것이 전형적으로 바람직하다. 이러한 경우, 결정을 안정화시킴으로써 밀링된 결정이 응집, 재결정화 및/또는 성숙되어 보다 큰 결정을 형성하는 것을 막고/거나 억제하기 위해, 예를 들어, 밀링 동안 및/또는 후, 또는 반용매 침전 동안 및/또는 후, 결정의 액체 조성물에 적어도 하나의 안정화제가 제공될 수 있다. 따라서, 결정을 안정화시킴으로써 밀링된 결정이 응집, 재결정화 및/또는 성숙되어 보다 큰 결정을 형성하는 것을 막고/거나 억제하기 위해 단독의 또는 또 다른 작용제와 조합된 임의의 작용제가 제공되며, 이것이 안정화제로서 고려된다. 2종 이상의 작용제의 조합을 사용하여 결정을 안정화시키는 경우, 조합 내의 개개의 작용제가 단독으로는 결정을 안정화시키지 못할 수 있거나, 요망되는시간 길이 동안 단독으로는 결정을 안정화시키지 못할 수 있더라도, 2종 이상의 공동안정화제 각각이 안정화제인 것으로 고려된다.
대안적으로, 올티프라즈 결정이, 예를 들어, 벌킹제와의 혼합에 의해, 또한 분무-건조 또는 동결건조됨으로써 빠르게 건조 형태로 전환되어야 하는 경우, 안정화제가 필수적이지 않을 수 있다. 이는, 의도된 투여 방법이 올티프라즈 결정이 이후에 물 중의 재현탁시 안정성을 가질 것을 필요로 하지 않는 경우, 예를 들어, 재현탁이, 예를 들어 환제 또는 정제 형태의, 건조 조성물의 투여 직전에 나타나는 경우, 이것이 허용가능한 대안일 수 있다. 대안적으로, 코포비돈 또는 PVP-VA64(폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트, 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 6:4 질량비의 공중합체, 예를 들어 바스프(BASF) 사에서 제품 번호 95405-2-43로 시판 중임)와 같은 단일 작용제가 안정화제 및 벌킹제 둘 다로서 제공될 수 있고, 이로써 추가의 안정화제를 불필요하게 하고, 물 및/또는 다른 액체 중의 재현탁시 안정성을 나타내는 조성물을 제공한다.
일반적으로, 안정화제는 일부 방식으로 결정의 표면에 영향을 주는 표면 활성제이다. 안정화제가 결정을 안정화시키도록 작용할 수 있는 특정 이론으로 국한되길 바라지는 않지만, 안정화는 전형적으로 두가지 형태 중 하나를 취할 수 있다고 여겨진다. 결정을 결정 표면과 상호작용하는 양친매성 또는 수용성 물질과 혼합함으로써 입체 안정화가 달성될 수 있고, 이는 결정 사이에 배리어를 제공함으로써 결정 면이 상호작용하지 못하도록 유지한다. 이는 전형적으로 중합체, 계면활성제, 또는 이들 둘 다의 첨가에 의해 달성된다. 대안적으로, 대전된 화합물(중합체, 계면활성제, 또는 다른 상호작용 대전된 분자 또는 이온)의 첨가를 통해 결정 표면을 전하로 개질함으로써 정전기 안정화가 달성될 수 있다. 이에 따라 모든 또는 적어도 많은 결정이 동일한 전하를 갖기 때문에, 이론적으로 이들은 서로 밀어내고, 이로써 2개의 결정 면이 함께 융합되기에 충분히 가까워지기 위해 요구되는 에너지 배리어를 증가시킨다.
전형적으로, 안정화제는 액체 조성물 중의 결정의 크기를 습윤 밀링 후 일정 기간 동안 특정된 크기 범위 내에서 유지시킨다. 이러한 기간은 수시간 정도의 크기, 예를 들어, 적어도 1시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 및 적어도 6개월, 또는 그 초과일 수 있다.
전형적으로, 안정화제는 중성이거나, 또는 예를 들어, 결정 코팅, 또는 이들과의 흡착 또는 다른 방식의 회합에 의해 개개의 밀링된 올티프라즈 결정과 대전된 모이어티의 회합이 가능한 중합체를 포함한다. 따라서 이러한 중합체는 중성일 수 있거나, 또는 중합체에 양전하 또는 음전하를 제공하는 모이어티를 포함할 수 있고, 이러한 방식으로, 결정과 회합된 대전된 모이어티는 이들의 표면 상의 같은 전하를 갖는 다른 결정을 밀어낼 수 있다. 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 중합체가 안정화제로서 사용될 수 있고, 이는 특히 제약상 허용되는 비이온성, 양이온성 및 음이온성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체의 조합 또한 사용될 수 있다. 때로는, 안정화제는 탄수화물 및/또는 단백질, 예를 들어, 알부민을 포함할 수 있다.
중합체는 동일한 또는 상이한 단량체로부터 유래된 복수의 반복 단위로 구성된 아크릴레이트 중합체일 수 있다. 상이한 유형의 반복 단위를 포함하는 아크릴레이트 중합체는 본원에서 "공중합체"로서 언급된다. 아크릴레이트 중합체의 예시적 반복 단위는 메타크릴레이트, 알킬 아크릴레이트(예컨대 메틸 아크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트), 히드록시에틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 또는 알킬 시아노아크릴레이트로부터 유래된 반복 단위를 포함한다. 전형적으로, 아크릴레이트의 카르복실산 관능기가 에스테르로서 보호되지 않는 경우, 산은 양성자화된 카르복실산(-COOH)으로서 또는 음이온성 염(예를 들어, -COONa)으로서 존재할 수 있다.
중합체는 또한 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체(예를 들어, 카르보폴(Carbopol )® 유형 중합체, 예컨대 카르보폴 974P NF), 폴리비닐피롤리딘(예를 들어, PVP K15 또는 K30), 셀룰로스 중합체, 예컨대 양이온성 히드록시에틸 셀룰로스(예를 들어, 폴리머(Polymer) JR 패밀리), 히드록시프로필셀룰로스(HPC, 예를 들어 전형적으로 약 80 kDa의 분자량을 갖는 HPC EF), 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 예를 들어 전형적으로 물 중 2%에서 약 3 cP의 점도를 갖는 HMPC E3), 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, HPMCAS일 수 있다. 중합체는 또한 코포비돈(예를 들어, PVP-VA64), 폴리(에틸렌 옥시드), 또는 폴록사머(예를 들어, 폴리(프로필렌 옥시드) 및 폴리(에틸렌 옥시드) 공중합체)일 수 있다. 중합체는 또한 아크릴아미드 중합체일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 아크릴아미드로부터 유래된 반복 단위로 구성될 수 있다.
반복 단위는 투과성, 소수성, 또는 제제의 다른 특성을 변화시킬 수 있는 기를 첨가함으로써 관능화될 수 있다. 예를 들어, 특정 반복 단위를 3급 아민에 의해 또는 4급 아민, 예컨대 4급 트리알킬암모늄 치환체에 의해 관능화할 수 있다.
아크릴레이트 중합체는 메타크릴레이트 단량체로부터 유래된 반복 단위로 구성될 수 있다. 특정 구현예에서, 아크릴레이트 중합체는 아크릴레이트 단량체로부터 유래된 반복 단위 및 메타크릴레이트 단량체로부터 유래된 반복 단위를 포함한다. 전형적으로, 아크릴레이트 중합체는 에틸 아크릴레이트로부터 유래된 반복 단위 및 메틸 메타크릴레이트로부터 유래된 반복 단위를 포함한다. 전형적으로, 에틸 아크릴레이트 단량체 단위의 일부를 에틸기 상에서 트리메틸암모늄 클로라이드 기에 의해 관능화한다. 결정의 아크릴레이트 중합체는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2일 수 있다. 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2는 유드라지트(Eudragit)® RL로서 판매될 수 있다. 유드라지트 패밀리에서 다른 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체는, 예를 들어, 유드라지트 S, L, E 또는 RS로서 사용될 수 있다.
전형적으로, 중합체는 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64, 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL 중 하나 이상이다. 보다 흔히, 중합체는 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL 중 하나 이상이다.
상기 중합체에 대해 대안적으로, 또는 추가로, 현탁액 중의 결정을 안정화시키도록 돕기 위한 결정을 포함하는 다른 표면 활성 성분을 액체 조성물에 첨가할 수 있다. 결정을 안정화시키도록 돕는 것에 추가로, 이러한 계면활성제는 또한, 특정 액체 조성물 중의 결정 및/또는 다른 성분의 분산을 보조할 수 있다. 실로, 이러한 계면활성제는, 본원에 기재된 건조 조성물로부터 제조된 본원에 기재된 액체 조성물 중의 결정 및/또는 다른 성분의 분산을 보조하기 위해 단독으로 첨가될 수 있다.
본원에 기재된 조성물에서 사용하기에 적합한 계면활성제는, 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 이들은, 나트륨 이소스테아레이트, 세틸 알콜, 폴리소르베이트(폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80), 스테아레트-10(Brij 76), 나트륨 도데실 술페이트(나트륨 라우릴 술페이트), 라우릴 디메틸 아민 옥시드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB), 폴리에톡실화 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 옥톡시놀, N,N-디메틸도데실아민-N-옥시드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(HTAB), 폴리옥실 10 라우릴 에테르, 담즙산 염(예컨대 나트륨 데옥시콜레이트 또는 나트륨 콜레이트), 폴리옥실 피마자유, 노닐페놀 에톡실레이트, 시클로덱스트린, 레시틴, 디메티콘 코폴리올, 라우르아미드 DEA, 코카미드 DEA, 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 디세틸 포스페이트(디헥사데실 포스페이트), 세테아레트-10 포스페이트, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 디세틸 포스페이트, 세테트-10 포스페이트 (세테트-10은 n이 평균 10의 값을 갖는 세틸 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르이고; 세테트-10 포스페이트는 세테트-10의 인산 에스테르의 혼합물임), 세테트-20, Brij S10(폴리에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르, 평균 Mn ~ 711), PEG-20 파이토스테롤, 및 폴록사머 [폴록사머 188(HO(C2H4O)a(CH(CH3)CH2O)b(C2H4O)aH, 평균 분자량 8400) 및 폴록사머 407 (HO(C2H4O)a(CH(CH3)CH2O)b(C2H4O)aH, 여기서 a는 약 101이고, b는 약 56임)을 포함하나 이에 제한되지는 않음]를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 폴록사머는, 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥시드))의 2개의 친수성 사슬에 의해 플랭킹된 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥시드))의 중심 소수성 사슬로 구성된 비-이온성 트리블록 공중합체이다. 따라서, 또한 상표명 플루로닉(Pluronic) 계면활성제로 판매되는, 폴록사머 계면활성제, 예를 들어, 플루로닉 F-68(또한 폴록사머 188로서 공지됨)이 사용될 수 있다. 제제에서 사용될 수 있는 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르(예를 들어, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 및 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 예컨대 Brij® 세제), 폴리옥시프로필렌 글리콜 알킬 에테르, 글루코시드 알킬 에테르(예를 들어, 데실 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 또는 옥틸 글루코시드), 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬페놀 에테르(예를 들어 트리톤(Triton) X-100, 노녹시올-9), 글리세롤 알킬 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트), 소르비탄 알킬 에스테르, 코카미드, 및 폴록사머(상기에 언급됨)일 수 있다. 특정 구현예에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80)일 수 있다. 폴리소르베이트 80은 상표명 트윈(Tween) 80으로 입수가능하다.
전형적으로, 계면활성제는 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68(즉, 폴록사머 188), 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 80(트윈 80), 포비돈 기재의 중합체, 레시틴, PEG-피마자유 유도체, TPGS, 담즙산, 틸록사폴, 아카시아, 및 나트륨 라우릴 술페이트 중 하나 이상이다. 보다 전형적으로, 계면활성제는 폴리소르베이트 80(트윈 80)이다.
하기에서 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 상기의 것들과 같은 계면활성제의 적절한 조합 또는 혼합물을 상기에 기재된 중합체와 같은 다른 물 중에 방치될 경우,와 함께 또는 이들 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 안정화제는 중성 중합체 및 중성 계면활성제, 양이온성 중합체 및 중성 계면활성제의 조합, 또는 중성 중합체 및 음이온성 계면활성제의 조합을 포함할 수 있다. 그러나, 상기에 기재된 바와 같이, 벌킹제가 또한 안정화제로서 작용하는 경우 또는 안정화제가 요망되지 않는 경우, 이러한 안정화제가 불필요할 수 있다.
이러한 안정화제가 사용되는 경우, 밀링 공정에서 사용되는 물 및/또는 다른 용매의 양에 따라, 안정화제(들)는 임의의 벌킹제의 첨가 전에 1 중량% 미만 내지 25 중량% 이상 범위의 양으로 존재할 수 있다. 하기 중량 퍼센트 범위가 범위 내에 포함된다: 0.1 내지 1%, 1 내지 3%, 3 내지 7%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 5 내지 20%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 10 내지 25%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 7.5 내지 25%, 또는 25% 초과. 일부 구현예에서, 안정화제(들)는 2 내지 10%, 예를 들어, 4 내지 8% 또는 약 6.4%를 구성할 수 있다. 따라서, 임의의 벌킹제의 첨가 전에 액체 조성물 중의 안정화제(들)의 양은 전형적으로 약 0.1 내지 약 25 wt%, 예컨대 약 1 내지 약 20 wt%, 예컨대 약 2 내지 약 10 wt%, 예를 들어 약 4 내지 약 8 wt%, 예컨대 약 5 내지 약 7 wt%, 예를 들어 약 6 wt, 예컨대 약 6.4 wt%이다.
대안적으로, 안정화제의 양은 벌킹제의 첨가 전에 비-용매 성분에 대한 퍼센트로서 계산될 수 있다. 비-용매 성분에 대한 퍼센트로서, 안정화제는, 임의의 벌킹제의 첨가 전에 비-액체 성분의 10 중량% 이하 내지 75 중량% 이상 범위의 양으로 존재할 수 있다. 하기 중량 퍼센트 범위가 범위 내에 포함된다: 0.1 내지 10%, 10 내지 20%, 20 내지 30%, 30 내지 40%, 40 내지 50%, 50 내지 60%, 60 내지 75% 또는 그 초과. 일부 구현예에서, 안정화제는 비-용매 성분의 30 내지 55 중량%, 예를 들어, 35 내지 50%, 또는 40 내지 45%, 또는 약 42.7%일 수 있다. 따라서, 임의의 벌킹제의 첨가 전에 조성물 중의 안정화제(들)의 양은, 비-용매 성분의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 1 내지 약 75 wt%, 예컨대 약 10 내지 약 60 wt%, 예컨대 약 20 내지 약 55 wt%, 예를 들어 약 30 내지 약 50 wt%, 예컨대 약 40 내지 약 45 wt%, 예를 들어 약 42 wt, 예컨대 약 42.7 wt%이다.
벌킹제가 첨가되면, 안정화제(들)의 중량 백분율은 전형적으로 감소할 것이다. 벌킹제의 첨가 후, 물 및/또는 다른 액체 용매의 제거 전에, 액체 조성물 내에서, 안정화제(들)는, 또한 물 제거 단계 전의 조성물 중의 물 또는 다른 용매의 양에 따라, 액체 조성물의 1% 미만 내지 30% 또는 그 초과를 구성할 수 있다. 이러한 범위 내에는, 예를 들어, 0.5 내지 1%, 1 내지 2%, 1 내지 3%, 2 내지 3%, 2 내지 4%, 2 내지 5%, 3 내지 6%, 3 내지 7%, 4 내지 7%, 4 내지 8%, 5 내지 9% 및 6 내지 10%, 10 내지 15%, 15 내지 20%, 20 내지 25%, 25 내지 30%, 및 30% 초과가 포함된다. 일부 구현예에서, 안정화제(들)는 벌킹제를 포함하는 액체 현탁액의 1 내지 5 중량%, 예를 들어, 약 2 내지 4%, 또는 약 3.1%를 구성할 수 있다. 따라서, 액체 조성물 중의 안정화제(들)의 양 (물 또는 다른 액체 용매의 제거 전, 그러나, 존재하는 경우 벌킹제의 첨가 후 액체 조성물의 중량을 기준으로 함)은, 전형적으로 약 0.1 내지 약 30 wt%, 예컨대 약 1 내지 약 10 wt%, 예컨대 약 2 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 3 내지 약 4 wt, 예컨대 약 3.1 wt%이다.
대안적으로, 안정화제(들)의 양은 벌킹제의 첨가 후에 비-용매 성분에 대한 퍼센트로서 계산될 수 있다. 비-액체 성분에 대한 퍼센트로서, 안정화제(들)는 2% 미만 내지 20% 또는 그 초과 범위의 양으로 존재할 수 있다. 하기 중량 퍼센트 범위가 범위 내에 포함된다: 2 내지 4%, 3 내지 5%, 4 내지 7%, 5 내지 8%, 5 내지 10%, 6 내지 8%, 6 내지 9%, 6 내지 10%, 7 내지 11%, 7 내지 12%, 8 내지 12%, 8 내지 13%, 9 내지 13%, 9 내지 14%, 10 내지 15%, 11 내지 16%, 12 내지 17%, 13 내지 18%, 14 내지 19% 및 15 내지 20%, 및 20% 초과. 예를 들어, 특정 구현예에서 안정화제는 비-용매 성분의 5 내지 15 중량%, 예를 들어, 9 내지 13%, 또는 약 11.2%를 구성한다. 이러한 양은 또한 건조 조성물 중의 안정화제의 양에 상응할 것이다. 따라서, 조성물 중의 안정화제(들)의 양은 (존재하는 경우 벌킹제의 첨가 후에 비-용매 성분의 중량을 기준으로 하여), 전형적으로 약 2 내지 약 20 wt%, 예컨대 약 4 내지 약 17 wt%, 예컨대 약 8 내지 약 15 wt%, 예를 들어 약 10 내지 약 12 wt, 예컨대 약 11 wt%, 예를 들어 약 11.2 wt%이다.
안정화제의 조합
상기에 기재된 바와 같이, 액체 조성물 중의 결정의 안정화를 보조하기 위해 및/또는 건조 조성물로부터의 결정의 분산을 보조하기 위해 안정화제의 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같이, 특정 구현예에서는, 비-이온성 계면활성제가 양이온성 중합체 또는 음이온성 중합체와 조합될 수 있다. 다른 구현예에서는, 이온성 계면활성제(음이온성 또는 양이온성)가 중성 중합체와 조합된다. 다른 구현예는 중성 중합체 및 비-이온성 계면활성제를 조합할 수 있다.
일부 예시적 조합은, 소포제, 예컨대 시메티콘과 함께 또는 이것 없이, (i) 유드라지트 RL과 트윈 80, 플루로닉 F-68 및/또는 나트륨 라우릴 술페이트의 조합, (ⅱ) 카르보폴 974P NF RL과 트윈 80, 플루로닉 F-68 및/또는 나트륨 라우릴 술페이트의 조합, (ⅲ) PVP(K15 또는 K30) RL과 트윈 80, 플루로닉 F-68 및/또는 나트륨 라우릴 술페이트의 조합, (iv) HPC EF RL과 트윈 80, 플루로닉 F-68 및/또는 나트륨 라우릴 술페이트의 조합, 및 (v) HPMC E3 RL과 트윈 80, 플루로닉 F-68 및/또는 나트륨 라우릴 술페이트의 조합을 포함한다. 이러한 조합의 일부 예를 하기 표 1에 예시하였다.
성분 제제 조성물(mg/㎖)
기능 명칭 1 2 3 4 5 6
API 올티프라즈 50 50 50 50 50 50

안정화제
(중합체)		 유드라지트 RL 25
카르보폴 974P NF 5*
PVP(K15 또는 K-30) 25
HPC EF 25 25
HPMC E3 25
안정화제
(계면활성제)		 트윈 80 12.5 12.5
플루로닉 F68 12.5 12.5 12.5
SLS 12.5
소포제 시메티콘 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
*밀링 후 첨가됨
다양한 조합 중, 유드라지트 RL과 트윈 80의 조합 또는 HPC EF와 트윈 80의 조합이 본 발명자에 의해 허용가능한 결과를 제공하는 것으로, 또한 전형적으로 일정 기간 동안 작은 결정을 안정하게 형성하고 유지하는 것과 관련하여 특히 유리한 것으로 나타났다. 하기에서 논의되는 바와 같이, 특정 조성 및 투여 방법에 따라 상기 중합체 및 계면활성제의 다른 조합이 적합할 수 있다. 이러한 조합에서 개개의 성분의 양은 개개의 성분에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
다른 표면 활성제
상기에 기재된 바와 같이, 상기에 나열된 것들을 포함한 표면 활성제를, 올티프라즈 결정의 안정화 이외의 목적, 예를 들어, 물 및/또는 다른 액체로의 재현탁시 결정의 분산 보조, 또는 결정의 안정화 이외의 다른 목적 제공을 위해 본원에 기재된 액체 조성물에 첨가할 수 있다(예를 들어, 유화제 및 소포제)예를 들어, 이러한 성분은 공정 및/또는 조성물, 예컨대 결정의 제조 공정 또는 결정을 포함하는 조성물의 특성의 개선을 위해 첨가될 수 있다.
특정 구현예에서는, 예를 들어, 유화제가 첨가될 수 있다. 적합한 유화제는, 글리신 대두 단백질, 나트륨 라우로일 락틸레이트, 폴리글리세릴-4 디이소스테아레이트-폴리히드록시스테아레이트-세바케이트, 베헨트리모늄 메토술페이트-세테아릴 알콜, 비-이온성 유화제, 예컨대 유화 왁스, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 카르보머, 세토스테아릴 알콜(세테아릴 알콜), 세테아레트-12, 세테아레트-20, 세테아레트-25, 세테아레트-30, 세테아레트 알콜, 세테트-20(세테트-20은 n이 평균 20의 값을 갖는 세틸 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르임), 올레산, 올레일 알콜, 글리세릴 스테아레이트, PEG-75 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 및 PEG-100 스테아레이트, 세라미드 2, 세라미드 3, 스테아르산, 콜레스테롤, 라우레트-12, 스테아레트-2, 및 스테아레트-20, 또는 이들의 조합/혼합물, 뿐만 아니라 양이온성 유화제, 예컨대 스테아르아미도 프로필 디메틸아민 및 베헨트리모늄 메토술페이트, 또는 이들의 조합/혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 구현예에서는, 소포제가 첨가될 수 있다. 소포제는, 예를 들어, 결정 제조 공정에서, 발포체의 형성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 소포제는, 오일계 소포제[예를 들어, 광유 또는 식물유 중의 소수성 실리카 또는 왁스(예를 들어, 파라핀, 에스테르 왁스, 지방 알콜 왁스, 에틸렌 비스(스테아르아미드))], 분말 디포머, 수계 디포머(예를 들어, 장쇄 지방 알콜, 지방산 비누, 또는 화이트 오일 또는 식물유 중의 에스테르), 실리콘계 디포머[실리콘 오일 중의 소수성 실리카], 폴리에틸렌 글리콜- 또는 폴리프로필렌 글리콜계 디포머, 또는 알킬 폴리아크릴레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 바람직한 구현예에서, 소포제는 실리콘계 소포제이다. 특정 구현예에서, 소포제는 폴리(디메틸실록산), 또는 이산화규소(시메티콘)이다.
벌킹제의 첨가 전에, 밀링 공정에서 사용되는 물 및/또는 다른 액체의 양에 따라, 추가의 표면 활성 성분(들)은, 액체 현탁액의 1 중량% 미만 내지 10 중량% 초과 범위의 누적 양으로 존재할 수 있다. 하기 중량 퍼센트 범위가 그 범위 내에 포함된다: 0.1 내지 1%, 1 내지 3%, 1 내지 4%, 1 내지 5%, 2 내지 5%, 2 내지 6%, 3 내지 6%, 3 내지 7%, 4 내지 7%, 4 내지 8%, 5 내지 8%, 5 내지 9%, 및 6 내지 10%, 및 10% 초과. 예를 들어, 소포제는 결정을 포함하는 액체 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 예를 들어 결정의 약 0.01% 내지 약 2%, 약 0.05% 내지 약 1.5%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.3% 내지 약 0.9%, 또는 약 0.4% 내지 약 0.8 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 전형적으로, 소포제는 결정을 포함하는 액체 조성물 중의 고체 성분(존재하는 경우 벌킹제 배제)의 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 예를 들어 결정의 약 0.01% 내지 약 2%, 예컨대 약 0.05% 내지 약 1.5%, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 1%, 예컨대 약 0.3% 내지 약 0.9%, 예를 들어 약 0.4% 내지 약 0.8 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용의 올티프라즈 결정을 포함하는 조성물은 전형적으로 (i) 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64, 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL 중 하나 이상; 및 (ⅱ) 나트륨 라우릴 술페이트, 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상으로부터 선택된 가용화제의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 표면 활성 성분, 예컨대 유화제 및/또는 소포제가 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, 조성물은 (i) 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트 RL, 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 예컨대 카르보폴 974P NF; 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVP(K15 또는 K-30); 히드록시프로필셀룰로스, 예컨대 HPC EF 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예컨대 HPMC E3 중 하나 이상; (ⅱ) 나트륨 라우릴 술페이트, 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상; 및 선택적으로 (ⅲ) 소포제, 예컨대 폴리(디메틸실록산) 또는 이산화규소(시메티콘) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 더욱 더 전형적으로, 조성물은 (i) 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL 중 하나 이상; (ⅱ) 폴리소르베이트 80(트윈 80); 및 선택적으로 (ⅲ) 시메티콘을 포함할 수 있다. 이러한 조성물에서, 성분 (i)의 양은, 조성물 중의 고체 성분(벌킹제 배제)의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 5 내지 약 40 wt%, 바람직하게는 약 20 내지 약 35 wt%, 예컨대 약 25 내지 약 30 wt%이다. 성분(ⅱ)의 양은, 조성물 중의 고체 성분(벌킹제 배제)의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 10 내지 약 20 wt%, 바람직하게는 약 12 내지 약 18 wt%, 예컨대 약 14 내지 약 15 wt%이다. 존재하는 경우, 성분(ⅲ)의 양은, 조성물 중의 고체 성분(벌킹제 배제)의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 0.1 내지 약 1 wt%, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.8 wt%, 예컨대 약 0.5 내지 약 0.7 wt%이다.
다른 성분
본원에 기재된 액체 조성물은 또한 물에 추가로 액체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 액체는 수성 완충액일 수 있다. 제약상 허용되는 완충제는, 아세테이트(예를 들어, 나트륨 아세테이트), 나트륨 카르보네이트, 시트레이트(예를 들어, 나트륨 시트레이트), 타르트레이트, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 아르기닌, 나트륨 디히드로겐 포스페이트, 이나트륨 히드로겐 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 및 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 대안적으로, 수성 조성물로서의 본원에 기재된 조성물이 대신에 물을 함유하는 것 이외의 액체 용매, 예를 들어, 극성 유기 용매, 예컨대 메탄올 및/또는 에탄올 중에서 제조될 수 있다. 물 이외의 액체가 사용되는 경우, 유리하게는, 액체는, 올티프라즈가 최소 이하로 가용성인 것, 예를 들어, 0.35%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 0.005%, 0.001%, 또는 0.0008 중량% 이하로 올티프라즈가 용매 중에서 용매화되는 것이다. 따라서, 전형적으로, 물 이외의 액체가 사용되는 경우, 액체는 올티프라즈가 최소 이하로 가용성인 것이고, 예를 들어, 액체는 용매 중에서 0.35% 이하, 예를 들어 0.1% 이하, 예컨대 0.05% 이하, 예를 들어 0.01% 이하, 예컨대 0.005% 이하, 예를 들어 0.001% 또는 0.0008 중량% 이하로 용매 중에서 용매화된 올티프라즈를 지지한다. 물과 다른 액체, 예컨대 하나 이상의 극성 유기 용매의 조합을 포함한 액체의 조합이 또한 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용 전반에 걸쳐 수성 조성물이 사용될 수 있는 것으로 고려되지만, 본원에 기재된 임의의 수성 조성물 중의 물 성분은 전적으로 또는 부분적으로 물 이외의 액체로 대체될 수 있는 것으로 고려된다. 물 이외의 또는 물에 추가로 용매가 사용되는 경우, 안정화제 및 다른 성분에 대해 상기에 주어진 백분율이 동일하게 또는 실질적으로 동일하게 유지된다.
본원에 기재된 액체 조성물, 예를 들어, 수성 또는 다른 액체 조성물이 밀링에 유용할 수 있다. 본원에 기재된 다른 액체 조성물이 분무-건조 또는 동결건조에 기초한 건조 조성물 중의 결정 생성 방법에 유용할 수 있다. 이러한 액체 제제 중의 성분의 총 농도는 제제 중의 합쳐진 고체의 중량 백분율에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 합쳐진 고체는 비-용매 성분, 예를 들어, 용매가 제거될 때 유지되는 결정 및 임의의 첨가제, 예컨대 안정화제, 계면활성제, 및/또는 벌킹제이다. 본원에 기재된 바와 같은 액체 조성물 중의 고체의 적절한 수준은 조성물의 용도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 습윤 밀링되는 조성물 중의 총 고체는, 또한 벌킹제를 포함하고 액체가 제거되는 공정, 예를 들어, 분무-건조 또는 동결건조가 진행되는 조성물 중의 총 고체보다 높거나 낮을 수 있다. 예를 들어 밀링 및/또는 분무-건조 또는 동결건조를 위한 조성물을 포함하는 특정 구현예에서, 본원에 기재된 액체 중의 고체의 농도는 약 5 중량% 내지 약 35 중량% 또는 그 초과, 예컨대 5 내지 10%, 10 내지 15%, 10% 내지 20%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 20 내지 25%, 20 내지 30%, 25 내지 30%, 25 내지 35%, 또는 35% 초과의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 총 고체는 제제의 약 12 중량% 내지 약 18 중량%, 약 13 중량% 내지 약 18 중량%, 약 14 중량% 내지 약 17 중량%, 또는 약 16 중량%일 수 있다. 따라서, 전형적으로, 총 고체는 제제의 약 12 중량% 내지 약 18 중량%, 예를 들어 약 13 중량% 내지 약 18 중량%, 예컨대 약 14 중량% 내지 약 17 중량%, 예를 들어 약 16 중량%일 수 있다. 전형적으로, 밀링을 위한 일부 액체 조성물에서, 총 고체는 약 20 내지 30 중량%, 예를 들어, 약 22 내지 약 27 중량%, 예컨대 약 25 중량%일 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 밀링을 위한 일부 액체 조성물에서, 총 고체는 약 20 내지 30 중량%, 예를 들어, 약 22 내지 27 중량%, 약 25 중량%일 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 분무-건조 조성물에서, 총 고체는 약 25 내지 30 중량%, 예를 들어, 약 28 중량%일 수 있다. 본원에 제공된 지침을 사용하여, 당업자는 본원에 기재된 조성물에 대해 허용가능한 수준의 고체를 결정할 것이다.
결정 크기 및 분포, 예컨대 액체 현탁액 중에서의 결정 크기 및 분포
습윤 밀링 또는 다른 결정-형성 공정, 예컨대 반용매 침전의 고유 가변성으로 인해, 이러한 공정으로부터 형성된 올티프라즈의 개개의 결정은 전형적으로 크기가 다양하고, 따라서 이러한 공정에 의해 생성된 올티프라즈 결정의 양은 전형적으로 다양한 크기의 결정의 분포를 특징으로 할 수 있다. 본원에 기재된 결정의 양은, 수성 현탁액 중에 있는 경우, 일반적으로 30 내지 2000nm의 MHD를 가질 것이다. 일반적으로, 보다 큰 결정은 수성 조성물에서 보다 빠르게 침강되는 경향이 있을 것이고, 따라서, 더 작은 결정, 예를 들어 30 내지 100nm, 또는 100 내지 600nm, 예컨대 40 내지 80nm, 40 내지 60nm, 또는 150 내지 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 및 450 내지 550nm의 MHD를 갖는 것들의 양은, 종종 결정의 수성 현탁액에 대한시간에 따른 더 우수한 현탁 특징과 관련하여 이점을 제공하고, 예를 들어, 결정은 더 긴 시간 동안 실질적으로 완전히 현탁되어 유지될 것이다. 일반적으로, 습윤 밀링에 의한 결정의 생성은 100nm 초과의 MHD를 가질 것이지만, 보다 긴 밀링시간 또는 상이한 밀링 파라미터에서는 100nm 미만의 MHD 값이 얻어질 수 있다. 반용매 침전과 같은 방법은 100nm 미만, 예를 들어, 30-100nm, 40-80nm 및 40-60nm 범위의 MHD 값을 갖는 결정 조성물을 생성할 수 있다.30 내지 2000nm의 MHD 범위 내에는, 30 내지 100nm, 40 내지 80nm, 40 내지 60nm, 100 내지 250nm, 100 내지 1200nm, 150 내지 450nm, 150 내지 600nm, 200 내지 500nm, 200 내지 520, 200 내지 600nm, 300 내지 600nm, 300 내지 700nm, 300 내지 800nm, 400 내지 600nm, 400 내지 700nm, 800nm, 500 내지 750nm, 750 내지 1000nm, 1000 내지 1500nm, 및 1500 내지 2000nm의 MHD 범위가 포함된다. 따라서, 본 개시내용의 올티프라즈 결정은, 동적 광 산란에 의해 측정시, 전형적으로 30 내지 1200nm, 예컨대 100 내지 600nm, 예를 들어 150 내지 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm, 예를 들어, 약 300 내지 400nm, 예컨대 약 350 내지 390nm, 또는 400 내지 600nm, 예컨대 약 500nm의 강도 평균화된(Z-평균) MHD를 갖는다.
또한, 본원에 개시된 MHD 측정은, 임의의 추가의 성분, 예컨대 안정화제(들)의 존재(이들이 결정과 함께 조성물 중에 존재한다면)를 반영할 수도 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 바와 같이, 수성 분산액 중에 결정 및 하나 이상의 안정화제, 계면활성제 또는 다른 성분을 포함하는 완전한 수성 분산액에 대해 얻어지는 MHD 측정이 결정 자체의 MHD 측정인 것으로 여겨진다.
MHD는, 적절한 장치, 예를 들어, 말베른 제타사이저 나노 (Malvern Zetasizer Nano)-ZSP를 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적 방법을 사용하여 DLS에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 결정을 1㎖당 0.01 - 0.1mg (올티프라즈의 중량 기준)의 농도로 탈이온수를 갖는 수성 현탁액 중에 넣은 후 분석할 수 있다. 결과는 투명한 오렌지-적색 현탁액일 것이다. 후방산란(173˚) 검출기가 사용될 수 있다. 온도는 25℃로 셋팅하고, 샘플을 90초 동안 평형화한 후 분석한다. 지속기간, 실행 수, 감쇠기 셋팅, 및 초점 위치는 소프트웨어에 의해 자동으로 셋팅할 수 있다. 180 - 500 kcp의 평균 카운트 속도로 4 - 6의 감쇠기 셋팅으로 MHD 값을 기록할 수 있다.
본원에서 논의된 결정 크기의 모든 계산은 말베른 제타사이저 소프트웨어에서 수행할 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, 본원에서 논의된 평균 결정 크기는 강도-평균화된 평균 수력학 반경(Z-평균)이다. 크기는 자동상관 함수 및 스톡스-아인슈타인 수식(Stokes-Einstein equation)의 평균 붕괴시간으로부터 계산된다. 25℃에서의 물의 점도(0.8872 cP)를 사용하였다. 결정 크기 분포가 주어진 경우, 말베른 제너럴 퍼포즈(Malvern General Purpose)(정상 해상도) 방법이 사용되고, 이는 붕괴 곡선의 비-음수 최소 제곱(NNLS) 핏팅을 사용한다. 말베른 제타사이저의 기능화를 100nm 폴리스티렌 비드 보정 표준물을 사용하여 주기적으로 검사할 수 있다. DLS 실험에서 완화시간은 600 내지 1500 마이크로초이고, 바람직한 완화시간은 500 내지 1300 마이크로초이다.
본원에서 보고된 결정 크기의 크기 계산은 하기 수식을 사용하는 누적 방법에 기초한다: Γq2=D=kBT/3πηd
여기서, D는 측정된 붕괴 속도(Γ)로부터 계산된 확산 계수이고, kBT/3ðηd는 스톡스-아인슈타인 수식이고, d는 입자 직경이고, q는 상기에 나열된 바와 같은 특정 장치 방법 파라미터에 따라 달라지는 산란 파동 벡터이다. 산란 파동 벡터의 크기는 수식 q = 4 Pi(용매의 굴절률) Sin(세타/2)/파장에 따라 계산된다. 상이한 장치가 상이한 q의 값을 사용하는 경우, 예상 붕괴시간이 달라질 것이다. 본원에서 사용되는 계산을 위해, 세타 = 173도, 물에 대한 1.333의 굴절률을 사용하고, 633nm의 레이저 파장은 q = 0.0264nm^(-1)의 값을 제공한다.
상기에서 논의된 바와 같이, 습윤 밀링 공정의 고유 가변성은, 임의의 주어진 양의 결정에서 개개의 결정의 크기가 달라지고, 따라서 본 개시내용에 따라 제조된 결정의 양은 다양한 크기의 결정의 분포에 의해 특성화될 수 있음을 의미한다. 크기 분포의 한가지 척도는 양에서의 결정의 다분산도 지수(PdI)이다. PdI의 측정을 위한 수학식: PdI =(σ/d)2
여기서, σ는 표준 편차이고, d는 평균 수력학 직경 (Z-평균)으로, 0.80 미만이고, 여기서 PdI =(σ/d)2이고, 여기서 σ는 표준 편차이고, d는 평균 수력학 직경(Z-평균)이다. 보다 낮은 PdI 값은 주어진 결정의 양에서 보다 균일한 결정의 분포를 나타낸다. 전형적으로, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정 또는 이러한 결정의 양은 1 미만, 통상적으로 0.8 미만, 흔히는 0.6 미만의 PdI를 가질 수 있고; 이는 예를 들어 0.10 내지 0.60, 예를 들어 0.10 내지 0.45, 예컨대 0.1 내지 0.35 예를 들어 0.1 내지 0.25일 수 있다. 본 개시내용에 따른 결정의 양의 특정 구현예는 1 미만, 0.8 미만, 0.6 미만의 PdI를 가질 수 있고, 이는 예를 들어, 0.10 내지 0.60, 0.10 내지 0.45, 0.1 내지 0.35, 또한 0.1 내지 0.25일 수 있다.
따라서, 전형적으로, 본 개시내용은, 30 내지 1200nm의 강도 평균화된(Z-평균) MHD (동적 광 산란에 의해 측정됨)를 갖는 올티프라즈 결정을 제공하고, 여기서 결정의 PdI는 0.1 내지 0.6이다. 보다 전형적으로 본 개시내용은 약 100 내지 약 600nm의 강도 평균화된(Z-평균) MHD를 갖는 올티프라즈 결정을 제공하고, 여기서 결정의 PdI는 0.1 내지 0.45이다. 더욱 더 전형적으로 본 개시내용은 약 150 내지 약 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm의 강도 평균화된(Z-평균) MHD를 갖는 올티프라즈 결정을 제공하고, 여기서 결정의 PdI는 0.1 내지 0.35이다.
도 1 및 2는, 25℃에서 현탁된 결정의 샘플의 DLS 분석에 대한 상관도표 및 강도 크기 분포를 나타낸다. 완화시간은 1180 마이크로초이고, MHD는 403nm이고, PdI는 0.364이다. 두 플롯에 대한 x축은 대수임을 인지한다. MHD 및 PdI는 둘 다 얻어진 데이터에 기초하여 장치에 의해 계산된 것이고, 도로부터 육안으로 측정한 것이 아니다.
C. 결정을 포함하는 건조 조성물
상기에서 논의된 바와 같이, 현탁액 중의 결정을 포함하는 액체 조성물을 벌킹제와 혼합하고, 이어서 분무 건조시키거나 동결건조시키거나 또는 다른 방식으로 가공하여 물 및/또는 다른 액체를 제거하여 건조 조성물을 형성할 수 있다. 생성된 건조 조성물은, 주로 벌킹제를 포함하며 올티프라즈 결정보다 훨씬 더 클 수 있는 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 최대 200 마이크론 (200,000nm) 이상의 입자가 얻어질 수 있다. 요망되는 경우, 분무 건조와 같은 공정으로부터 얻어진 입자의 크기를 주사 전자 현미경측정, 레이저 회절 또는 광 현미경측정에 의해 측정할 수 있다. 본 개시내용에 따라 제조된 건조 조성물은 일반적으로 오렌지-적색 분말의 형태로 존재할 것이고, 가시적인 변색 또는 큰 입자 또는 틈 없이 제조될 수 있다.
벌킹제
벌킹제의 존재는 건조 조성물, 예컨대 분무-건조된 또는 동결건조된 분말에서 결정-결정 표면 접촉의 가능성을 감소시킨다(조성물의 궁극적 사용이 액체 조성물 중에서의 재현탁인 경우 직접적 접촉은 결정이 재현탁되기 어렵게 만들 수 있기 때문). 일반적으로 물 중에서 매우 가용성인 벌킹제는 재현탁시 개개의 결정으로서 결정을 방출시킬 수 있다. 따라서, 물 중에서 매우 가용성인 벌킹제가 전형적으로 본 개시내용의 조성물에서 사용된다. 당업자는 특정 조성 및 의도된 전달 방식에 기초하여 적절한 벌킹제를 선택할 수 있다. 또한, 벌킹제는 전체 건조 조성물 생성물의 이러한 큰 부분일 수 있기 때문에, 그의 특성은 물 중에서의 재현탁 속도에 영향을 줄 수 있을 뿐만 아니라 경구 투여되는 경우, 가능하게는 현저히, 조성물의 맛에 잠재적으로 영향을 줄 수 있다.
특정 벌킹제가 특정 구현예에서 적절한지를 결정하기 위해 평가될 수 있는 하나의 인자는, 벌킹제가, 예를 들어, 분무 건조 또는 동결건조를 통한, 물 제거 전에 현탁액 중의 결정의 초기 크기를 변경시키지 않는지의 여부를 포함한다. 건조 조성물의 의도된 용도가 경구 투여 또는 다른 투여 형태의 액체 조성물 제조를 위한 물 또는 다른 액체와의 재현탁인 경우, 유리하게는, 벌킹제는 전형적으로 (i) 물과의 재현탁시 침전물의 큰 입자를 생성하지 않고, (ⅱ) 물과의 혼합시 지나치게 느리게 용해되는 건조 분말을 생성하지 않고, 또한 (ⅲ) 취급 및 저장을 위해 비교적 안정한, 예를 들어, 건조 조성물의 취급이 어렵게 되도록 흡습성이 아닌 건조 분말을 생성하는 것이 선택된다. 표면 활성제는 액체 조성물 중에서 또는 건조 조성물에 건조 조성물에서의 이러한 특성을 향상시키기 위해 제제에 첨가될 수 있다. 그러나, 이러한 특성은, 건조 조성물이 경구 투여용 환제, 정제, 캡슐, 겔 캡슐 등으로 제제화되어야 하는 경우에는, 덜 중요할 수 있다. 건조 조성물의 의도된 용도가 환제, 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여인 경우, 벌킹제는 또한 투여 후 요망되는 약리적 프로파일을 제공하는 그의 능력에 대해 평가되어야 한다. 안정화제로 코팅된 보다 작은 결정성 약물 입자가 블렌딩 또는 과립화(예컨대 롤러 압착, 유동층, 또는 고전단) 동안 벌킹제의 보다 큰 입자 상에 흡착되는 경우, 수용성 벌킹제, 예컨대 만니톨, 또는 불용성 작용제, 예컨대 미세결정성 셀룰로스가 이들 입자에 대한 담체로서 작용하고 캡슐 또는 정제로부터의 용해 속도를 보조할 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 원칙적으로, 벌킹제는 또한 안정화제로서 작용할 수 있다. 벌킹제의 예는, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, PVP K30 및 PVP-VA64), 셀룰로스 중합체, 예컨대 HPC, HPMC, HPMC E3, 트레할로스, 및 덱스트란, 예컨대 덱스트란 10 또는 덱스트란 40으로 이루어진 군을 포함하나, 결코 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 특정 구현예에 대하여 허용가능한 결과를 제공하는 PVP-VA64 및 HPC EF와 같은 벌킹제의 예가 본원에 제공된다. 가장 전형적으로 벌킹제는 PVP-VA64이다. 때로는 벌킹제가 덱스트란 40이 아닌 것이 바람직하다. 상기에 기재된 바와 같이, 적절한 벌킹제 또는 벌킹제의 조합이 특정 조성 및 전달 방식에 대해 결정될 수 있다. 특정 구현예에 대한 하나 이상의 허용가능한 벌킹제를 결정하는데 있어 결정의 의도된 투여 방식(예를 들어, 결정이 환제 또는 캡슐과 같이 건조 형태로 투여되어야 하는지 여부, 또는 물과 같이 액체로 재현탁되어야 하는지 여부)과 같은 인자가 모두 고려될 수 있다. 다른 인자, 예컨대 결정의 크기 및 양, 사용되는 안정화제의 유형 및 양(사용되는 경우), 액체 조성물 중의 총 고체, 조성물 및 임의의 재현탁액 중의 액체, 및 물(및/또는 다른 액체)의 제거 방법 또한, 허용가능한 벌킹제 또는 벌킹제의 조합을 결정하는 데 있어 고려될 수 있다.
일부 상황에서, 덱스트란 10은 물 중에 재현탁시 지나치게 큰 입자 크기를 제공하는 건조 조성물을 제공할 수 있다. 다른 구현예에서, HPMC는 물과 재현탁시 요망되는 것보다 더 느리게 용해되는 조성물을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 트레할로스는 통상적 취급을 위해 요망되는 것보다 더 흡습성인 조성물을 제공할 수 있다. 특수 패키징 또는 건조제의 첨가를 사용하여 저장 안정성 동안 이러한 흡습성 약학적 조성물의 낮은 수분 함량을 유지할 수 있다. 따라서, 때로는 벌킹제가 덱스트란 10이 아니고/거나 HPMC이 아니고/거나 트레할로스가 아닌 것이 바람직하다. 그러나, 상이한 구현예에서, 예를 들어, 상이한 안정화제, 계면활성제를 사용하거나, 또는 상이한 의도된 투여 방식을 위한 경우, 이러한 벌킹제가 허용가능한 조성물을 제공할 수 있다.
수성 또는 액체 조성물 내에서, 사용되는 액체의 양에 따라, 벌킹제(들)는 조성물의 약 1 내지 40 중량% 또는 그 초과를 구성할 수 있다. 이러한 범위 내에는, 예를 들어, 1 내지 5%, 5 내지 10%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 15 내지 20%, 15 내지 25%, 20 내지 25%, 20 내지 30%, 25 내지 30%, 25 내지 35%, 30 내지 35%, 30 내지 40%가 포함된다. 물 제거를 위해 선택된 방법에 따라, 조성물 중의 총 고체는 건조 조성물의 가공을 용이하게 하기 위해 특정 수준 미만으로, 예를 들어, 특정 구현예에서, 30%, 또는 약 28% 미만으로 유지되어야 할 수 있고, 따라서 사용되는 벌킹제(들)의 양은 이러한 고려사항에 의해 제한될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 벌킹제는 15% 내지 25%, 예를 들어, 약 20 또는 21%를 구성할 수 있다. 따라서, 벌킹제(들)는 전형적으로 액체 조성물의 약 1 내지 약 40 wt%, 예컨대 약 10 내지 약 30 wt%, 예를 들어 약 15 내지 약 25 wt%, 예컨대 약 20 내지 약 21 wt%를 구성할 수 있다.
대안적으로, 다른 성분과 같이, 벌킹제의 양은 고체, 즉, 비-용매 성분에 대한 퍼센트로서 계산될 수 있다. 고체에 대한 퍼센트로서, 벌킹제(들)는 40% 미만 내지 98% 또는 그 초과, 예를 들어, 40 내지 50%, 50 내지 60%, 55 내지 65%, 60 내지 70%, 60 내지 75%, 60 내지 80%, 65 내지 75%, 65 내지 80%, 70 내지 80%, 75 내지 85%, 75 내지 90%, 80 내지 90%, 80 내지 95%, 85 내지 95%, 90 내지 98%, 및 98 중량% 초과 범위의 중량 기준양으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 벌킹제(들)는 총 고체의 65 내지 80 중량%, 예를 들어, 약 70 내지 78%, 예를 들어, 총 고체의 약 74 중량%를 구성할 수 있다. 따라서, 벌킹제(들)는 전형적으로 비-용매(즉, 고체)의 약 40 내지 약 90 wt%, 예컨대 약 65 내지 약 80 wt%, 예를 들어 약 70 약 78 wt%, 예컨대 약 73 내지 약 75 wt%를 구성한다. 이러한 양은 또한 건조 조성물 중의 벌킹제(들)의 양에 상응할 것이다.
따라서, 본 개시내용은 동적 광 산란에 의해 측정시 약 30 내지 약 2000nm의 MHD를 가지며, 20℃에서 약 3.5 내지 약 8 ㎍/㎖의 수 중 용해도를 갖는 올티프라즈의 결정을 제공한다. 보다 전형적으로 본 개시내용은 동적 광 산란에 의해 측정시 약 100 내지 약 800nm의 MHD를 가지며, 20℃에서 약 4.5 내지 약 7 ㎍/㎖의 수 중 용해도를 갖는 올티프라즈의 결정을 제공한다. 더욱 더 전형적으로 본 개시내용은 동적 광 산란에 의해 측정시 150 내지 약 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm의 MHD를 가지며, 20℃에서 5 내지 약 6.5 ㎍/㎖의 수 중 용해도를 갖는 올티프라즈의 결정을 제공한다.
본 개시내용은 또한, 벌킹제를 포함하지 않는, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정을 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서:
- 조성물은 액체 조성물의 중량을 기준으로 약 1 내지 약 40 wt%의 올티프라즈 결정을 포함하고;
- 조성물 중의 비-용매 성분은 통상 약 1 내지 약 70 wt% 올티프라즈 결정을 포함하고; 그리고
- 조성물은 (i) 약 5 내지 약 40 wt% (조성물 중의 고체 성분의 중량 기준)의, 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64, 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 10 내지 약 20 wt% (조성물 중의 고체 성분의 중량 기준)의, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함한다.
본 개시내용은 또한, 벌킹제를 포함하지 않는, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정을 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서:
- 조성물은 액체 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 4 내지 약 15 wt%의 올티프라즈 결정을 포함하고,
- 조성물 중의 비-용매 성분은 전형적으로 약 50 내지 약 60 wt% 올티프라즈 결정을 포함하고;
- 조성물은 (i) 약 20 내지 약 35 wt% (조성물 중의 고체 성분의 중량 기준)의, 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트 RL, 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 예컨대 카르보폴 974P NF 중 하나 이상; 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVP(K15 또는 K-30); 히드록시프로필셀룰로스, 예컨대 HPC EF 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예컨대 HPMC E3 중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 12 내지 약 18 wt% (조성물 중의 고체 성분의 중량 기준)의, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함하고;
- 액체 용매는 물 또는 수성 완충액이고;
- 조성물은 선택적으로, 조성물 중의 비-용매 성분을 기준으로 하여 0.1 내지 1 wt%의 폴리(디메틸실록산) 또는 이산화규소(시메티콘)를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 벌킹제를 포함하지 않는, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정을 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서:
- 상기 조성물은 액체 조성물의 중량을 기준으로 약 7내지 약 10 wt%의 올티프라즈 결정을 포함하고;
- 조성물 중의 비-용매 성분은 통상 약 55 내지 약 58 wt% 올티프라즈 결정을 포함하고;
- 조성물은 (i) 약 25 내지 약 30 wt% (조성물 중의 고체 성분의 중량 기준)의, 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL 중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 14 내지 약 15 wt% (조성물 중의 고체 성분의 중량 기준)의 폴리소르베이트 80(트윈 80)을 포함하고;
- 액체 용매는 물이고; 그리고
- 조성물은 선택적으로, 조성물 중의 비-용매 성분을 기준으로 하여 0.1 내지 1 wt% 시메티콘을 포함한다.
올티프라즈 결정을 포함하지만 벌킹제를 포함하지 않는 액체 조성물은 전형적으로 밀링에 적합하다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정 및 벌킹제를 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서:
- 액체 중의 올티프라즈 결정의 농도는 액체 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 wt%이고;
- 조성물 중의 비-용매 성분은 통상 약 0.5 내지 약 25 wt%의 올티프라즈 결정을 포함하고;
- 조성물은 (i) 약 5 내지 약 40 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64, 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 10 내지 약 20 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함하고;
- 조성물은 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, PVP K30 및 PVP-VA64), 셀룰로스 중합체, 예컨대 HPC, HPMC, HPMC E3, 트레할로스, 덱스트란(예컨대 덱스트란 10 또는 덱스트란 40), PVP-VA64 및 HPC EF로부터 선택된 벌킹제를 (조성물의 총 중량을 기준으로) 약 1 내지 약 40 wt% 포함한다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정 및 벌킹제를 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서:
- 액체 중의 올티프라즈 결정의 농도는 액체 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 6 wt%이고;
- 조성물 중의 비-용매 성분은 전형적으로 약 5 내지 약 20 wt% 올티프라즈 결정을 포함하고;
- 조성물은 (i) 약 20 내지 약 35 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트 RL, 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 예컨대 카르보폴 974P NF; 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVP(K15 또는 K-30); 히드록시프로필셀룰로스, 예컨대 HPC EF 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예컨대 HPMC E3 중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 12 내지 약 18 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함하고;
- 조성물은 약 10 내지 약 30 wt% (조성물의 총 중량 기준)의, PVP-VA64 및 HPC EF로부터 선택된 벌킹제를 포함하고;
- 액체 용매는 물 또는 수성 완충액이고;
- 조성물은 선택적으로, 조성물 중의 비-용매 성분(벌킹제 배제)을 기준으로 하여 0.1 내지 1 wt%의 폴리(디메틸실록산) 또는 이산화규소(시메티콘)를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정 및 벌킹제를 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서:
- 액체 중의 올티프라즈 결정의 농도는 액체 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 5 wt%이고;
- 조성물 중의 비-용매 성분은 통상 약 10 내지 약 18 wt% 올티프라즈 결정을 포함하고;
- 조성물은 (i) 약 25 내지 약 30 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL 중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 14 내지 약 15 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의 폴리소르베이트 80(트윈 80)을 포함하고;
- 조성물은 약 15 내지 약 25 wt% (조성물의 총 중량을 기준으로)의 PVP-VA64인 벌킹제를 포함하고;
- 액체 용매는 물이고; 또한
- 조성물은 선택적으로, 조성물 중의비-용매 성분(벌킹제 배제)을 기준으로 하여 0.1 내지 1 wt% 시메티콘을 포함한다.
본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정 및 벌킹제를 포함하는 액체 조성물은 전형적으로 건조, 예를 들어 분무 건조에 적합하다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정 및 벌킹제를 포함하는 건조 조성물을 제공하고, 여기서:
- 조성물 중의 올티프라즈의 백분율(즉, 건조 로딩)은 약 12 내지 약 20 wt%이고;
- 조성물은 (i) 약 5 내지 약 40 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64, 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 10 내지 약 20 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함하고;
- 조성물은 (조성물의 총 중량을 기준으로) 약 40 내지 약 90 wt%의, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, PVP K30 및 PVP-VA64), 셀룰로스 중합체, 예컨대 HPC, HPMC, HPMC E3, 트레할로스, 덱스트란 (예컨대 덱스트란 10 또는 덱스트란 40), PVP-VA64 및 HPC EF로부터 선택된 벌킹제를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정 및 벌킹제를 포함하는 건조 조성물을 제공하고, 여기서:
- 조성물 중의 올티프라즈의 백분율(즉, 건조 로딩)은 약 14 내지 약 18 wt%이고;
- 조성물은 (i) 약 20 내지 약 35 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트 RL, 아크릴레이트- 및 알케닐 에테르 기재의 공중합체, 예컨대 카르보폴 974P NF; a 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVP(K15 또는 K-30); 히드록시프로필셀룰로스, 예컨대 HPC EF 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예컨대 HPMC E3 중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 12 내지 약 18 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴록사머, 예컨대 플루로닉 F-68 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함하고;
- 조성물은 약 65 내지 약 80 wt% (조성물의 총 중량 기준)의, PVP-VA64 및 HPC EF로부터 선택된 벌킹제를 포함하고; 또한
- 조성물은 선택적으로, 조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 1 wt%의 폴리(디메틸실록산) 또는 이산화규소(시메티콘) 을 포함한다.
본 개시내용은 본 개시내용에 따른 올티프라즈 결정 및 벌킹제를 포함하는 건조 조성물을 제공하고, 여기서:
- 조성물 중의 올티프라즈의 백분율(즉, 건조 로딩)은 약 15 내지 약 17 wt%이고;
- 조성물은 (i) 약 25 내지 약 30 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의, 코포비돈, 예컨대 PVP-VA64 및 폴리메타크릴레이트 기재의 공중합체, 예컨대 유드라지트® RL 중 하나 이상; 및/또는 (ⅱ) 약 14 내지 약 15 wt% (조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량 기준)의 폴리소르베이트 80(트윈 80)을 포함하고;
- 조성물은 약 70 내지 약 78 wt% (조성물의 총 중량 기준)의 PVP-VA64인 벌킹제를 포함하고; 조성물은 선택적으로, 조성물 중의 벌킹제를 배제한 고체 성분의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 1 wt% 시메티콘을 포함한다.
상기에 기재된 건조 조성물을 액체 중에 현탁시켜 액체 현탁액을 형성할 수 있고; 전형적으로 고체:액체의 중량비는 약 1:10 내지 1:200, 예컨대 약 1:20 내지 1:150, 예를 들어 1:30 내지 1:100이다.
상기에 기재된 액체 조성물 중의 올티프라즈 결정은 전형적으로 30 내지 1200nm의 MHD를 적어도 1시간 동안 유지하고; 보다 전형적으로 올티프라즈 결정은 100 내지 800nm의 MHD를 적어도 6시간 동안 유지하고; 더욱 더 전형적으로 올티프라즈 결정은 150 내지 450nm, 400 내지 700nm, 400 내지 600nm, 또는 450 내지 550nm의 MHD를 적어도 24시간 동안 유지한다.
상기에 기재된 고체 조성물 중의 올티프라즈 결정은 전형적으로 약 3.5 내지 약 8 ㎍/㎖, 보다 전형적으로 약 4.5 내지 약 7㎍/㎖, 더욱 더 전형적으로 약 5 내지 약 6.5 ㎍/㎖의 20℃에서의 수 중 용해도를 갖는다.
D. 결정을 포함하는 조성물의 제조 방법
본원에 기재된 조성물의 제조 방법은 전형적으로 이들의 확장성(scalability)으로 인해 이점을 제공한다. 본원에 기재된 방법은, 올티프라즈 결정을 포함하는 조성물의, 대량의 산업적 규모 제조(예를 들어, 킬로그램 양)에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법의 특정 구현예는 물-제거 방법, 예컨대 분무-건조 또는 동결건조를 사용하여 수성 조성물로부터 제조된 벌킹제와 올티프라즈의 결정을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다. 따라서, 이러한 구현예는 다량의 유기 용매 폐기물을 생성하지 않는다.
습윤 밀링
올티프라즈는 합성될 수 있거나, 또는 상업적 회사, 예를 들어 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)® 및 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)®사로부터 입수할 수 있다. 올티프라즈 (4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온)의 합성 방법은 당업계에 기재되어 있다(예를 들어 하기 특허 참조: 미국 특허 번호 4,110,450).
올티프라즈의 습윤 밀링은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 올티프라즈를 먼저 물 중에 현탁시켜 수성 조성물을 형성할 수 있다. 물에 추가로, 또는 물 대신에, 상이한 액체를 사용할 수 있다. 올티프라즈 현탁액을, 분쇄 매질, 예컨대 0.5mm 이트륨-안정화된 지르코늄 산화물 구체를 사용하여 온도 조절된 분쇄 챔버 (예컨대 디노-밀(Dyno-mill), 모델 KDL)에서 밀링할 수 있다. 총 분쇄시간은, 상기에 기재된 바와 같이, DLS에 의해 측정시 표적 MHD를 제공하도록 선택된다. 분쇄의시간은 밀의 유형, 또한 이것이 재순환되는지에 따라 달라진다. 디노-밀은 더 작은 배치에 적합할 수 있지만, 더 큰 다른 밀, 예컨대 네츠(Netzsch) 밀이 동일한 표적 MHD를 갖는 결정의 배치의 훨씬 더 큰 스케일에 대해 공정을 적합화시킬 수 있다. 상기에서 논의된 바와 같이, 하나 이상의 안정화제 및/또는 계면활성제를 습윤-밀링 조 성물에 첨가할 수 있다. 적어도 하나의 안정화제가 제공되는 경우, 결정이 일정 기간 동안 액체 조성물 중에서 안정할 수 있다. 즉, 결정의 MHD가 일정 기간, 예를 들어, 적어도 1시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간 및 72시간 동안 표적 범위 내에서 유지될 수 있다. 액체 밀링 조성물 중의 올티프라즈의 중량 퍼센트는 1% 내지 20% 또는 그 초과(밀링 매질의 중량 배제)로 달라질 수 있다. 하기 부분-범위가 이러한 범위 내에 포함된다: 1 내지 5%, 5 내지 10%, 5 내지 15%, 10 내지 15%, 10 내지 20%, 및 20% 초과. 특정 구현예에서, 벌킹제의 첨가 전에, 밀링 동안 올티프라즈의 로딩은 수성 조성물의 약 5 내지 10 중량%, 또는 약 8.6%이다. 다른 구현예에서, 벌킹제의 첨가 전에, 밀링 동안 올티프라즈 및 다른 비-수성 성분, 예컨대 안정화제(들)의 로딩은 13 내지 17%, 예를 들어, 약 15%일 수 있고, 이는 습윤 밀링에 대한 고체의 높은 로딩을 나타낸다.
밀링 동안, 조성물이 동결점에 접근하는 것을 막기 위해 온도는 40℃ 미만, 그러나 2℃ 초과일 수 있다. 그러나, 일반적으로, 화학적 분해를 최소화하기 위해(약물-분해 불순물을 피하기 위해), 또한 화합물의 용해도를 감소시키기 위해(따라서 밀링된 결정이 용해/재결정화 메커니즘으로 인해 성장하지 않도록) 보다 저온이 더 좋다. 이러한 조건의 사용은, 수성 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온에 대하여 약물-분해 불순물을 1% 미만, 예를 들어 0.5% 미만, 예를 들어 0.1% 미만으로 최소화시키고, 수성 현탁액 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온에 대하여 약물-분해 불순물을 2% 미만, 예컨대 1% 미만 또는 0.5% 미만으로 최소화시킬 수 있다. 전형적으로, 이러한 조건은, 수성 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온에 비해 약물-분해 불순물을 1% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.1% 미만으로 최소화시키고, 수성 현탁액 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온에 비해 약물-분해 불순물을 2% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만으로 최소화시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 온도는 약 10℃에서 유지될 수 있다. 밀링으로부터 제조된 액체 조성물을 사용하여 추가의 조성물, 예를 들어, 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 대안적으로, 결정의 건조 조성물이 요망되는 경우, 액체 조성물을 하기에서 논의되는 바와 같은 추가의 가공에 적용하여 물 및/또는 다른 용매 액체의 제거를 수행할 수 있다.
다른 결정-형성 방법
상기에 기재된 바와 같이, 올티프라즈 결정은 밀링 이외의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 올티프라즈의 결정은 반용매 침전, 초임계 유체 침전 또는 본원에 기재된 크기 범위 내의 MHD를 갖는 입자를 포함하는 조성물의 생성에 대한 다른 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 안정화제를 습윤 밀링 공정에서와 같이 첨가할 수 있고, 액체의 제거가 또한 필수적일 수 있다.
액체 제거
올티프라즈 결정의 표적 MHD에 도달하면, 현탁액의 전부 또는 일부를 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 벌킹제와 혼합할 수 있다. 생성된 혼합물을 요망되는 표적 고체 함량을 달성하기 위해 요망되는 바에 따라 추가로 희석한 후 추가로 가공하여 물 및/또는 다른 액체를 조성물로부터 제거할 수 있다. 최종 현탁액을 액체 제거 단계 전에 교반할 수 있다.
조성물의 액체가 물인 경우, 공지된 방법, 예컨대 분무 건조 또는 동결건조를 사용하여 물을 조성물로부터 제거할 수 있다. 예시적 분무-건조 공정이 하기 실시예 1에 제공되어 있다. 이어서, 생성된 조성물을 요망되는 바에 따라 추가로 가공할 수 있다. 분말이 바람직하게는 일정 기간 동안, 예를 들어, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 또는 적어도 6개월, 1년, 2년, 또는 2년 초과 동안 안정하다. 분말의 안정성은 실온(예를 들어, 70℉ 또는 21℃) 또는 실온 미만의 온도(예를 들어, 5℃) 또는 더욱 고온 및 상대 습도, 예를 들어, 40℃ 및 75% RH에서 측정할 수 있다. 분말의 안정성은, 순도, 효능, 또는 재현탁되고 액체 조성물 중에서 실질적으로 재현탁되어 유지되는 능력을 포함한 다수의 수단에 따라 측정할 수 있다(실시예 4 참조).
밀링 및 분무 건조를 조합하여 수행하는 경우, 하기 파라미터가 고려되고 허용가능한 또는 최적 결과를 달성하기 위해 조정되어야 할 수 있다.
처리량(throughput):이는 습윤 밀링 단계 및 액체 제거 동안 얼마나 높은 고체 로딩이 존재할지를 나타낼 수 있기 때문에 중요한 공정 고려사항일 수 있다. 즉, 요망되는 처리량이 높을수록, 밀링 및 분무-건조 동안 요구되는 고체 로딩이 높다. 밀링 단계에서 높은 고체 로딩은 약 15%이지만, 보다 높은 양, 예컨대 약 20%이 달성될 수 있다. 또한, 높은 고체 로딩(예를 들어, 15 wt%)으로 밀링하고, 임의의 시점에 수성 조성물을 물로 희석하지 않을 수 있다(즉, 보다 많은 생성물 회수를 위한 세척 단계를 피함). 이어서, 이 높은 고체-로딩 조성물을 분무 건조에 공급하고, 높은 고체 로딩, 예를 들어, 약 28% 고체로 분무할 수 있다. 처리량에 대한 요망은, 분무가 물로부터 수행되고, 여기서 유사한 증기 조성에서 유기 용매에 비해 물의 높은 이슬점은 분무 건조를 수행할 수 있는 속도를 제한한다는 사실에 의해 나타날 수 있다.
노즐 및 건조 기체 유속:특정 구현예에서, 높은 처리량에서의 이러한 용액의 분무 건조는, 분무화(atomization)를 위한 2-유체 노즐의 사용 및 요망되는 입자 크기 분포를 얻기 위한 분무화 기체 유속의 조정에 의해 용이해질 수 있다. 충분한 기체 유속을 유지함으로써, 공정이 용액/현탁액 유속의 변동에 대해 비교적 둔감하게 될 수 있다. 그러나, 분무화 기체 속도가 지나치게 느린 경우, 입자 크기가 현탁액 유동 변동에 대해 매우 민감하게 될 수 있다. 고도로 점성인 분무 현탁액은 현저한 변동 없이는 필수적인 유속으로 진행되기 어려울 수 있기 때문에, 보다 강건한 방식으로의 진행이 중요할 수 있다.
시간:분쇄 환경에서의 올티프라즈 결정의 총 체류시간도 밀링에 대한 파라미터이다. 주어진 밀링 조건의 세트에서, 예를 들어, 올티프라즈 로딩, 사용되는 습윤-밀링 기계 및 밀링 매질, 밀링 온도, 및 표적 입자 크기는 밀링을 위한 총 체류시간을 나타내는 파라미터에 포함된다. 보다 작은 MHD 값을 갖는 결정의 조성물은 전형적으로 보다 긴 밀링시간을 필요로 할 것이고, 당업자는 통상적 실험을 통해 요망되는 MHD를 위해 필요한 밀링시간을 결정할 수 있을 것이다.
밀링 기계 및 파라미터: 주어진 표적 결정 크기에서, 당업자는 표적 결정 크기를 달성할 수 있는 습윤-밀링 기계 및 습윤-밀링 매질의 조합을 찾을 수 있다. 예를 들어, 150 내지 600nm, 예를 들어, 150 내지 450nm의 MHD의 표적 범위는, 디노밀 또는 랩램 (LabRAM) 밀링 기계로 달성될 수 있다. 이러한 MHD 범위에 대해, 약 3000 rpm의 디노밀의 회전자 속도 및 0.5mm 분쇄 구체가 사용될 수 있다. 랩램의 경우, 50g의 가속도 및 0.2mm 및 0.6mm 분쇄 구체의 조합 사용이 허용가능한 결과를 제공할 수 있다. 그러나, 두 시스템은 상이한 시간을 필요로 할 것이다.
상기에 기재된 바와 같이, 다른 구현예에서, 결정은 침전, 반용매 침전, 초임계 액체 침전, 유체층 과립화, 습윤-함침, 증발(예를 들어, 회전 증발, 진공 건조) 및 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
E. 약학적 조성물
건조 조성물
본원에 기재된 결정을 사용하여 다양한 종류의 제약 제제를 제제화할 수 있다. 조제물은 전형적으로 상기에 기재된 건조 조성물을 포함한다. 실제로, 건조 조성물을 포함하는 약학적 조성물은 임의의 양의 올티프라즈 결정을 포함할 수 있다. 조성물의 양은 올티프라즈의 요망되는 투여량 및 건조 조성물 중의 올티프라즈의 농도에 따라 달라질 것이다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 건조 조성물은 최대 5000mg, 예를 들어, 100 내지 500mg, 500 내지 1000mg, 1000 내지 1500mg, 및 1500 내지 2000mg, 2000 내지 2500mg, 2500mg 내지 3000mg, 3000mg 내지 4000mg 및 4000mg 내지 5000mg의 단일 용량을 포함한다. 따라서, 용량은 100 내지 5000mg, 예컨대 500 내지 4000mg, 예컨대 1000 내지 3000mg, 예를 들어 1500 내지 2000mg일 수 있다. 5000mg 초과의 단일 투여량이 사용될 수도 있다. 최대 600mg의 상기에 기재된 바와 같은 건조 조성물, 최대 500mg의 건조 약학적 조성물, 최대 400mg의 건조 약학적 조성물, 최대 350mg의 건조 조성물, 또는 최대 300mg의 본원에 기재된 바와 같은 건조 조성물의 예시적 양이 이러한 범위 내에 포함된다. 또한, 이러한 범위 내의 예시적 양은 250mg, 300mg, 350,mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 650mg, 700mg, 750mg, 800mg, 850mg, 900mg, 950mg 및 1000mg, 1100mg, 1200mg, 1300mg, 1400mg, 1500mg, 1600mg, 1700mg, 1800mg, 1900mg 및 2000mg을 포함한다. 상기에 기재된 바와 같이, 이러한 건조 약학적 조성물은 5% 내지 25% 초과의 올티프라즈 결정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 건조 조성물이 5% 올티프라즈 결정을 포함하는 경우, 상기 투여량은 최대 250mg의 올티프라즈를 포함한다. 건조 조성물이 15% 올티프라즈 결정을 포함하는 경우, 상기 투여량은 최대 750mg의 올티프라즈를 포함하고, 건조 조성물이 25% 올티프라즈 결정을 포함하는 경우, 상기 투여량은 최대 1250mg의 올티프라즈를 포함한다.
건조 약학적 조성물은 또한 상당히 정전기적인 경향이 있을 수 있고, 따라서 소량의 하나 이상의 제약상 허용되는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 실리카 옥시드가 건조 조성물의 양을 계량하는 공정을 보조할 수 있다. 다른 가공 기술, 예컨대 과립화(예를 들어, 롤러 압착, 고전단 또는 유동층)를 사용하여, 보다 용이하게 가공되고 여전히 빠른 용해 및 보다 큰 용해도를 갖는 결합제 또는 다른 제약 부형제를 갖는 보다 큰 입자를 제조할 수 있다.
액체 조성물
특정 구현예에서는, 건조 조성물을 액체 조성물로서 경구 투여를 위해 물 및/또는 다른 액체 중에, 건조 조성물 1부 및 10부 미만 내지 200부 또는 그 초과의 물(또는 다른 액체)의 물의 양의 중량:중량 비율로 재현탁시킬 수 있다. 예를 들어, 건조 조성물 1부당 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-7, 70-80, 80-90, 90-100, 100-125, 125-150, 150-175, 175-200, 또는 200부 초과의 물(또는 다른 액체)이 이러한 범위 내에 포함된다. 따라서, 건조 조성물 대 액체의 비율은 1:10 내지 1:200, 예컨대 1:20 내지 1:150, 예를 들어 1:30 내지 1:100, 예컨대 1:40 내지 1:70, 예를 들어 약 1:50 내지 1:60일 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, 조성물이 적어도 하나의 안정화제를 사용하여 제조되는 경우, 조성물 중의 결정의 MHD는 일정 기간, 예를 들어, 적어도 1시간, 적어도 3시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간 또는 적어도 24시간, 또는 그 초과 동안 표적 범위 내에서 유지될 수 있다. 또한, 안정화제(들)(존재하는 경우), 및 벌킹제(존재하는 경우) 및 결정 크기의 조합에 따라, 재현탁된 조성물은 또한, 예를 들어, 15분 미만, 10분 미만, 5분 미만, 3분 미만, 2분 미만, 1분 미만, 또는 30초 미만 동안 격렬한 진탕으로, 용이하게 용해될 수 있고, 또한 일정 기간, 예를 들어, 적어도 1시간, 적어도 3시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 또는 적어도 24시간 동안 실질적으로 균질하게 현탁되어 유지될 수 있다. 올티프라즈 결정의 현탁액은, 소정의 기간(예를 들어, 1분 미만, 1분, 2분, 5분, 10분, 또는 15분) 후 액체 조성물의 상단으로부터 얻어진 시험 샘플 중의 올티프라즈의 농도가 원래의 농도에 대해 요망되는 최소 표적 백분율, 예를 들어, 조성물을 재현탁시켜 실질적으로 균질한 조성물을 형성한 직후 액체 조성물로부터 얻어진 샘플 중의 올티프라즈의 농도에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 98%을 포함하는 경우, 실질적으로 균질한 것으로 고려될 수 있다.
경구 투여용 약학적 조성물의 제제는 구강 세척제, 또는 탄산 액체, 또는 경구 스프레이 또는 에어로졸, 또는 경구 연고, 또는 크림으로서 제공될 수 있다.
특정 구현예에서, 경구 투여, 예를 들어, 협측 투여용 올티프라즈 조성물의 제제화에 적합한 액체는, 물; 염수; 완충액(예를 들어, 크렙스-링거 비카르보네이트(Krebs-Ringer Bicarbonate; KRB), 시트레이트 완충제, 비카르보네이트 완충제, 또는 포스페이트 완충제); 유기 용매, 예컨대 알콜(구체적으로, 에탄올) 글리콜(예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리(에틸렌 글리콜), 부틸렌 글리콜, 및 글리세롤(글리세린)), 지방족 알콜(예컨대 라놀린); 물과 유기 용매(예컨대 물과 알콜)의 혼합물, 및 유기 용매, 예컨대 알콜과 글리세롤(선택적으로 또한 물)의 혼합물; 지질 기재의 물질, 예컨대 지방산, 아실글리세롤(예컨대 오일, 예컨대 광유, 및 천연 또는 합성 기원의 지방), 포스포글리세리드, 스핑고리피드 및 왁스; 단백질 기재의 물질, 예컨대 콜라겐 및 젤라틴; 실리콘 기재의 물질(비-휘발성 및 휘발성 둘 다), 예컨대 시클로메티콘, 디메티코놀, 디메티콘, 및 디메티콘 코폴리올; 탄화수소 기재의 물질, 예컨대 바셀린 및 스쿠알란; 폴리사카라이드 기재의 물질, 예컨대 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 관능화된 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 구강으로의 투여에 적합한 다른 비히클 및 비히클 성분, 뿐만 아니라 상기에 나타낸 또는 당업계에 공지된 바와 같은 협측 비히클 성분의 혼합물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 경구 제제는 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 예를 들어, 제제는 메토셀(METHOCEL)™ 및 완충액으로 구성될 수 있다. 메토셀™은 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스의 중합체를 지칭한다. 메토셀™ 중합체는 셀룰로스 중합체 주쇄 상의 이들의 메톡시- 및/또는 히드록시프로필-치환도가 다양하다. 제제는 대안적으로 셀룰로스 중합체, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 에틸메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸 셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스를 포함할 수 있다. 메토셀™은 약 0.02 wt% 내지 약 2 wt%의 양으로 완충제 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 메토셀™은 약 0.1 wt% 내지 약 0.5 wt%의 양으로 완충제 중에 존재할 수 있다. 메토셀™은 완충제 중에서 약 0.25 wt%일 수 있다. 메토셀™은 그의 메톡시 및/또는 히드록시프로필 치환도(예를 들어, 이들을 갖는 단량체 단위의 백분율)에 의해 특성화될 수 있다. 제제는 또한 점도 개질제, 예컨대 폴록사머 및 알기네이트를 포함할 수 있다. 경구 제제(예를 들어, 협측 제제)에서 유용한 예시적 완충제 용액은 크렙스-링거 비카르보네이트(KRB) 완충제, 시트레이트 완충제, 비카르보네이트 완충제, 또는 포스페이트 완충제를 포함한다. 다른 구현예에서, 액체는 물 또는 염수일 수 있다. 전형적으로, 액체 중의 결정의 농도는 액체 제제의 약 0.004% 내지 약 0.4%, 예컨대 약 0.010% 내지 약 0.040%, 예를 들어 약 0.012 중량%이다. 특정 구현예에서, 액체 중의 결정의 농도는 액체 제제의 약 0.004% 내지 약 0.4%, 0.010% 내지 약 0.040%, 또는 0.012 중량%이다. 농도는 또한 액체 제제 중의 결정의 중량 백분율로서 나타내어질 수 있다. 전형적으로, 결정은 제제의 약 0.026% 내지 약 2.6%, 예를 들어 약 0.04% 내지 약 0.4%, 예컨대 약 0.078 중량%의 양으로 존재한다. 특정 이러한 구현예에서, 결정은 제제의 약 0.026% 내지 약 2.6%, 0.04% 내지 약 0.4%, 또는 약 0.078 중량%의 양으로 존재한다. 다른 중합체 농후화제, 예컨대 PVP 또는 PVP/VA 64가 또한 사용될 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는, 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가로, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 시클로덱스트린 및 이들의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물에 추가로, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 마이크로결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 결정 크기의 유지에 의해, 또한 계면활성제의 사용에 의해 적당한 유동성이 유지될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 추가의 성분, 예컨대 착색제, 향미제, 향, 항미생물제, 또는 감미제(추가로 기재됨)를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 조성물의 대안적 구현예는, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐), 사셰, 스틱팩, 환제, 정제, 로젠지(향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 리오필(lyophile), 분말, 과립, 삽입가능 조성물 형태의, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 예컨대 주사 또는 주입에 적합한 조성물로서, 또는 수-중-유 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스티유(불활성 베이서, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 세척제 등으로서의 조성물을 포함하며, 이는 각각 활성 성분으로서 본원에 기재된 바와 같은 일정량의 결정을 포함하는 조성물을 소정량 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 당제, 분말, 과립 등)를 제조하기 위해, 일정량의 올티프라즈 결정을 포함하는 조성물, 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 건조 조성물을, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 임의의 것과 혼합할 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 마이크로결정성 셀룰로스, 말토덱스트린, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카르보네이트; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 실리카 옥시드, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대, 변형 및 비-변형 시클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 캡슐에서 충전제로서 유사한 유형의 고체 조성물이 사용될 수 있다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴, PVP, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표변-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
약학적 조성물의 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 선택적으로, 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제 분야에서 널리 공지된 다른 코팅으로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 요망되는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 사용하여, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수, 또는 다른 멸균 주사가능 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 사용 직전에 혼입함으로써, 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)만을, 또는 바람직하게는, 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우 하나 이상의 상기에 기재된 부형제와 함께, 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
조성물은 적용된 제제의 안정성 또는 유효성을 개선시키도록 적합화된 성분을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 우레아, 예컨대 이미다졸리디닐 우레아 및 디아졸리디닐 우레아; 클로르페네신; 메틸이소티아졸리논; 페녹시에탄올; 나트륨 메틸 파라벤, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 및 프로필파라벤; 에틸헥실 글리세린; 칼륨 소르베이트; 나트륨 벤조에이트; 소르브산; 벤조산; 카프릴릴 글리콜; 포름알데히드; 파이토스핑고신; 시트르산; 나트륨 시트레이트; 아연 시트레이트; 염소 이산화물; 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 데쿠알리늄 클로라이드, 및 세틸피리디늄 클로라이드; 수은계 작용제, 예컨대 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 및 티메로살; 피로크톤 올라민; 비티스 비니페라 ( Vitis vinifera ) 종자유; 및 알콜계 작용제, 예를 들어, 클로로부탄올, 디클로로벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 및 벤질 알콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 항산화제는, 아스코르브산 및 그의 에스테르, 나트륨 비술파이트, 부틸화된 히드록시톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔, 토코페롤(예컨대 -토코페롤), 토코페릴 아세테이트, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 옥시도리덕타제, 아라비도프시스 탈리아나(Arabidopsis thaliana) 추출물, 크리신, 블랙 라스베리 종자유, 라스베리 종자유, 석류 종자유, 크랜베리 종자유, 나트륨 아스코르베이트/아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 및 킬레이팅제, 예컨대 EDTA(예를 들어, 이나트륨 EDTA), 시트르산, 및 나트륨 시트레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 보존제 또는 항산화제의 조합 또는 혼합물이 사용될 수도 있다.
적합한 완충제 염이 첨가될 수도 있다. 그 예는, 나트륨 시트레이트, 시트르산, 나트륨 포스페이트 일염기성, 나트륨 포스페이트 이염기성, 나트륨 포스페이트 삼염기성, 칼륨 포스페이트 일염기성, 칼륨 포스페이트 이염기성, 및 칼륨 포스페이트 삼염기성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 점도 조정제(즉, 농후화 및 희박화제 또는 점도 개질제)가 또한 첨가될 수 있고, 이는 보호 콜로이드 또는 비-이온성 검, 예컨대 히드록시에틸셀룰로스, 잔탄 검, 및 균핵 검, 뿐만 아니라 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 마이크로결정성 왁스, 비즈왁스, 파라핀, 및 세틸 팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트의 가교중합체가 또한 고려된다. 추가로, 이들 점도 조정제의 적절한 조합 또는 혼합물이 활용될 수 있다.
추가의 구성성분은, 상피 보호제, 흡착제, 항산화제, 코팅제, 착색제, 완화제, 연화제, 보습제, 지속 방출 물질, 가용화제, 상피-투과제, 수딩제, 비타민, 항-자극제, 흡수제, 항-케이킹제, 대전방지제, 아스트린젠트(예를 들어, 위치 하젤, 알콜, 및 허브 추출물, 예컨대 캐모마일 추출물), 결합제/부형제, 완충제, 킬레이팅제, 필름 형성제, 컨디셔닝제, 불투명화제, 지질, 면역조절제, 감미제, 향미제, 방향제, 항미생물제 및 pH 조정제(예를 들어, 시트르산, 수산화나트륨 및 나트륨 포스페이트)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 통상적으로 건강 상피(또는 이들의 기능적 등가물)에서 나타나는 지질이 에멀젼 내에 혼입될 수 있다. 특정 구현예에서, 지질은 세라미드, 콜레스테롤, 및 유리 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 지질의 예는, 세라미드 1, 세라미드 2, 세라미드 3, 세라미드 4, 세라미드 5, 세라미드 6, 히드록시프로필 비스팔미타미드 MEA, 및 히드록시프로필 비스라우르아미드 MEA, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
진피-상피 연결부의 단백질 구조와 상호작용하는 펩티드의 예는, 팔미토일 디펩티드-5 디아미노부틸로일 히드록시트레오닌, 팔미토일 트리펩티드-5, 세틸 옥타펩티드-3, 펜타펩티드-3, 팔미토일 디펩티드-5 디아미노히드록시부티레이트, 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트, 팔미토일 테트라펩티드-7, 팔미토일 올리고펩티드, 및 팔미토일 디펩티드-6 디아미노히드록시부티레이트를 포함한다.
상피 수딩제의 예는, 조류 추출물, 쑥 추출물, 스테아릴 글리시르헤티네이트, 비스아볼롤, 알란토인, 알로에, 아보카도유, 녹차 추출물, 홉 추출물, 캐모마일 추출물, 콜로이달 오트밀, 칼라민, 오이 추출물, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비타민의 예는, 비타민 A, B, B5, D, E, K, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비타민 유사체가 또한 고려되며; 예를 들어, 비타민 D 유사체 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올이 고려된다.
적합한 향, 향미제, 감미제, 및 착색제가 본원에 기재된 조성물에서 사용될 수 있다. 감미제의 예는 수크로스 또는 사카린을 포함하며; 향미제의 예는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미제를 포함한다. 협측 생성물에서의 사용에 적합한 향, 향미제, 및 착색제의 추가의 예가 당업계에 공지되어 있다.
인간에 대한 투여에 있어 안전한 것으로 일반적으로 인식되고, 올티프라즈 조성물과 함께 공동 투여되거나 올티프라즈 조성물과 투여 방식의 부분으로서 별도로 공동 투여될 수 있는 하나 이상의 추가의 작용제는, N-아세틸 시스테인 및/또는 다른 항산화제, BHT, 판토텐산(비타민 B5) 또는 글루타티온 합성을 향상시키는 다른 작용제, 글루타티온, 예를 들어, 국소 투여를 위한 것, 메디허니(Medihoney)(국소 투여용), 커큐민(국소 투여용) 또는 다른 NF-카파B 억제제, 메살라민 및/또는 다른 항염증제, 예를 들어, 경구 또는 직장 투여 조성물을 위한 것, 및 수퍼옥시드 디스뮤타제 또는 반응성 O2 - (수퍼옥시드)로부터의 손상을 방지하는 다른 화합물을 포함한다.
경구 투여용 장치
특정 구현예에서, 경구 투여용 액체 제제는 약학적 조성물의 단일 용량의 투여를 용이하게 하는 장치를 사용하여 제조 및 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 이러한 장치는, 건조 조성물 및 액체, 예컨대 물 및/또는 비-수성 용매가 혼합될 수 있고, 이어서 장치 내의 개구를 통해 환자에게 투여될 수 있는 공동 또는 저장소를 포함할 수 있다. 전형적으로, 이러한 장치는, 건조 분말이 체류할 수 있는, 공동과 분리된 구획을 포함한다. 투여 시점 후, 분말이, 일부 구현예에서는, 구획을 공동 또는 저장소로부터 분리하는 배리어 파열에 의해, 구획으로부터 공동 또는 저장소 내로 방출된다. 그 후, 분말은, 전형적으로 진탕에 의해, 조기에 또는 그 시점에 첨가된 것일 수 있는, 공동 내의 액체와 혼합될 수 있다. 공동은 건조 약학적 조성물 및 건조 약학적 조성물의 혼합으로부터 액체 조성물 형성을 가능하게 하기에 충분한 양의 물 및/또는 비-수성 용매를 포함하는 일정량의 액체 둘 다를 보유하도록 충분한 크기를 갖는다. 액체는, 투여 시점에 함께 혼합될 수 있는 건조 조성물 및 액체 둘 다를 포함하는 자체 함유 생성물을 생성하도록 패키징 시점에 용기에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 용기는 단지 건조 약학적 조성물을 함유할 수 있고, 이어서 액체가 투여 전에 첨가된다. 액체는 하기에서 논의되는 바와 같이 향미 첨가제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 분말 및 액체를, 파열가능 시일에 의해 분리된 서로 나란히 또는 위아래로 놓인 2 형태 충전 밀봉 파우치 내에 밀봉할 수 있다. 이어서, 약물을 투여받는 사람은 시일을 파열하고, 내용물을 용해될 때까지 2 구획 사이에서 앞뒤로 혼합한다.
조성물이 실질적으로 균질한 경우(예를 들어, 진탕으로부터), 이는, 예를 들어, 액체 혼합물을 함유하는 공동이 노출되도록 장치의 일부를 분리시킴으로써, 생성된 장치 내의 개구를 통해 환자에게 투여된다. 예를 들어, 장치의 일부, 예를 들어, 상단을, 나사형 부분을 용기의 또 다른 나사형 부분으로부터 나사 해제시켜 액체 혼합물을 함유하는 공동을 노출시킴으로써 제거할 수 있고, 이어서 이것이 환자에게 또는 환자에 의해 투여될 수 있다. 이러한 장치의 예가 하기 문헌에 제공되어 있다: 미국 특허 6,148,996, 미국 특허 출원 20080202949, 및 미국 특허 3,156,369. 이러한 단일 사용 장치가, 특히 하기에 기재되는 바와 같은 구강 점막염 또는 그의 증상의 예방 또는 치료를 위해, 본원에 기재된 액체 조성물의 경구 투여에 사용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 또한, (i) 본원에 기재된 바와 같은 올티프라즈 결정 또는 올티프라즈 결정을 포함하는 조성물 및 (ⅱ) 이러한 결정 또는 조성물의 경구 투여를 위한 장치를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 선택적으로 사용을 위한 지시를 추가로 함유한다.
국소 투여용 조성물
일부 구현예에서, 제제는 국소 투여에 적합할 수 있고, 이는 하기에 요약된 임의의 구성성분을 포함할 수 있다.
제제에서의 사용에 적합한 보습제는, 락트산 및 다른 히드록시산 및 그의 염, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 나트륨 PCA, 나트륨 히알루로네이트, 카르보왁스(Carbowax) 200, 카르보왁스 400, 및 카르보왁스 800을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 보습제는, 판테놀, 세틸 팔미테이트, 글리세롤(글리세린), PPG-15 스테아릴 에테르, 라놀린 알콜, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 바셀린, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 옥틸 스테아레이트, 광유, 이소세틸 스테아레이트, 미리스틸 미리스테이트, 옥틸 도데카놀, 2-에틸헥실 팔미테이트(옥틸 팔미테이트), 디메티콘, 페닐 트리메티콘, 시클로메티콘, C12-C15 알킬 벤조에이트, 디메티코놀, 프로필렌 글리콜, 테오브로마 그란디플로룸 ( Theobroma grandiflorum ) 시드 버터, 해바라기 종자유, 세라미드(예를 들어, 세라미드 2 또는 세라미드 3), 히드록시프로필 비스팔미타미드 MEA, 히드록시프로필 비스라우르아미드 MEA, 히드록시프로필 비스이소스테아르아미드 MEA, 1,3-비스(N-2-(히드록시에틸)스테아로일아미노)-2-히드록시 프로판, 비스-히드록시에틸 토코페릴-숙시노일아미도 히드록시프로판, 우레아, 알로에, 알란토인, 글리시르헤틴산, 홍화유, 올레일 알콜, 올레산, 스테아르산, 디카프릴레이트/디카프레이트, 디에틸 세바케이트, 이소스테아릴 알콜, 펜틸렌 글리콜, 이소노닐 이소노나노에이트, 폴리쿼터늄-10 (4급화 히드록시에틸 셀룰로스), 카멜리아 올레이페라 잎 추출물, 파이토스테릴 카놀라 글리세리드, 시어 버터, 카프릴/카프르 트리글리세리드, 푸니카 그라나툼 스테롤, 에틸헥실 스테아레이트, 베타인, 베헤닐 알콜(도코사놀), 스테아릴 알콜(1-옥타데칸올), 라미나리아 오크롤레우카(laminaria ochroleuca) 추출물, 베헨산, 카프로일 스핑고신, 카프로일 파이토스핑고신, 디메티콘-디비닐디메티콘-실세스퀴옥산 가교중합체, 칼륨 락테이트, 나트륨 히알루로네이트 가교중합체, 가수분해된 히알루론산, 나트륨 부티로일-포르모일 히알루로네이트, 폴리글루탐산, 테트라데실 아미노부티로일발릴아미노부티릭 우레아 트리플루오로아세테이트, 마이크로코쿠스 리세이트, 가수분해된 쌀겨 단백질, 글리신 대두 단백질, 및 1,3-비스(N-2-(히드록시에틸)팔미토일아미노)-2-히드록시프로판을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
국소용 조성물은 또한, 피부 상에 적용되는 패치를 통해 경피 전달될 수 있고, 이러한 패치는 당업계에 널리 공지되어 있다.
당업자는 사용될 수 있는 다른 국소 전달 조성물 및 비히클을 인식할 것이다.
직장/결장 전달용 조성물
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 공지된 방법 및 조성물을 사용하여 결장-특이적 전달을 제공하도록 직장 투여용으로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 직장 투여 방식을 통한 약학적 조성물의 전달은 좌제, 관장제, 연고, 크림 또는 발포체를 사용함으로써 달성될 수 있다. 좌제는 가장 통상적인 직장 투여 형태에 포함되고, 염기는 일반적으로 성질상 지방이지만, 수용성 또는 수-혼화성 염기가 활용될 수도 있다. 요망되는 생체이용률을 달성하기 위해, 활성 성분은 직장 또는 결장 점막과 접촉되어야 한다.
직장 투여용 조성물의 제조에 적합한 부형제, 예컨대 비히클, 보존제, 계면활성제, 유화제, 광유, 추진제, 농후화제, 윤활제, 보존제, pH 조정제, 킬레이팅제, 연화제 및/또는 보습제, 투과 향상제, 현탁액-형성제 또는 점막접착제 또는 이들의 조합(이에 제한되지는 않음)을 포함할 수 있다. 비히클은 수성, 비-수성 또는 히드로-알콜 비히클을 포함할 수 있다. 직장 및 결장 점막과 상용성인 적합한 수성 비히클은, 에탄올, 폴리알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 글리세릴 에스테르 및 이들의 조합(이에 제한되지는 않음)으로부터 선택된 수용성 알칸올을 포함할 수 있다. 제약 직장 발포체 조성물에서 사용될 수 있는 비-수성 비히클은, 식물유, 예컨대 올리부유; 주사가능 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
직장 투여용 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 계면활성제는, 예를 들어 음이온성 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 및 양쪽성(양쪽 이온성) 계면활성제이다. 음이온성 계면활성제는, 암모늄 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 암모늄 라우레트 술페이트, 나트륨 라우레트 술페이트, 알킬 글리세릴 에테르 술포네이트, 트리에틸아민 라우릴 술페이트, 트리에틸아민 라우레트 술페이트, 트리에탄올아민 라우릴 술페이트, 트리에탄올아민 라우레트 술페이트, 모노에탄올아민 라우릴 술페이트, 모노에탄올아민 라우레트 술페이트, 디에탄올아민 라우릴 술페이트, 디에탄올아민 라우레트 술페이트, 라우릭 모노글리세리드 나트륨 술페이트, 칼륨 라우릴 술페이트, 칼륨 라우레트 술페이트, 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 라우릴 사르코신, 코코일 사르코신, 암모늄 코코일 술페이트, 암모늄 라우로일 술페이트, 나트륨 코코일 술페이트, 나트륨 라우로일 술페이트, 칼륨 코코일 술페이트, 칼륨 라우릴 술페이트, 트리에탄올아민 라우릴 술페이트, 트리에탄올아민 라우릴 술페이트, 모노에탄올아민 코코일 술페이트, 모노에탄올아민 라우릴 술페이트, 나트륨 트리데실 벤젠 술포네이트, 나트륨 도데실 벤젠 술포네이트, 코코넛 알킬 트리에틸렌 글리콜 에테르 술페이트의 나트륨 및 암모늄 염; 탈로우 알킬 트리에틸렌 글리콜 에테르 술페이트, 탈로우 알킬 헥사옥시에틸렌 술페이트, 이나트륨 N-옥타데실술포숙시네이트, 이나트륨 라우릴 술포숙시네이트, 디암모늄 라우릴 술포숙시네이트, 사나트륨 N-(1,2-디카르복시에틸)-N-옥타데실술포숙시네이트, 나트륨 술포숙신산의 디아밀 에스테르, 나트륨 술포숙신산의 디헥실 에스테르, 나트륨 술포숙신산의 디옥틸 에스테르, 도쿠세이트 나트륨, 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
비-이온성 계면활성제는, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 세틸 옥타노에이트, 코카미드 DEA, 코카미드 MEA, 코카미도 프로필 디메틸 아민 옥시드, 코코넛 지방산 디에탄올 아미드, 코코넛 지방산 모노에탄올 아미드, 디글리세릴 디이소스테아레이트, 디글리세릴 모노이소스테아레이트, 디글리세릴 모노라우레이트, 디글리세릴 모노올레에이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에톡실화 피마자유, 글리세릴 모노이소스테아레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리이소스테아레이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 모노스테아레이트, 이소옥틸 스테아레이트, 라우르아미드 DEA, 라우르산 디에탄올 아미드, 라우르산 모노에탄올 아미드, 라우르산/미리스트산 디에탄올 아미드, 라우릴 디메틸 아민 옥시드, 라우릴/미리스틸 아미드 DEA, 라우릴/미리스틸 디메틸 아민 옥시드, 메틸 글루세트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 올레아미드 DEA, PEG-디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 부틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 아민, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 아민, 폴리옥시에틸렌 올레일 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에스테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 아민, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 탈로우 아민, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 스테아르아미드 DEA, 스테아르산 디에탄올 아미드, 스테아르산 모노에탄올 아미드, 라우레트-4, 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
양쪽성 계면활성제는, 나트륨 N-도데실-베타-알라닌, 나트륨 N-라우릴-베타-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인, 라우릴 술포베타인, 나트륨 3-도데실-아미노프로피오네이트, 나트륨 3-도데실아미노프로판 술포네이트, 나트륨 라우로암포아세테이트, 코코디메틸 카르복시메틸 베타인, 코코아미도프로필 베타인, 코코베타인, 라우릴 아미도프로필 베타인, 올레일 베타인, 라우릴 디메틸 카르복시메틸 베타인, 라우릴 디메틸 알파카르복시에틸 베타인, 세틸 디메틸 카르복시메틸 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시에틸)카르복시메틸 베타인, 스테아릴 비스-(2-히드록시프로필)카르복시메틸 베타인, 올레일 디메틸 감마-카르복시프로필 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시프로필)알파-카르복시에틸 베타인, 올레아미도프로필 베타인, 코코 디메틸 술포프로필 베타인, 스테아릴 디메틸 술포프로필 베타인, 라우릴 디메틸 술포에틸 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시에틸)술포프로필 베타인, 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
양이온성 계면활성제는, 베헤닐 트리메틸 암모늄 클로라이드, 비스(아실옥시 에틸)히드록시에틸 메틸 암모늄 메토술페이트, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코카미도 프로필아민 옥시드, 디스테아릴 디메틸 암모늄 클로라이드, 디탈로우디모늄 클로라이드, 구아 히드록시프로필트리모늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드, 라우릴 디메틸아민 옥시드, 라우릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 폴리옥시에틸렌 디메틸아민 옥시드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 라우트리모늄 클로라이드, 메틸-1-올레일 아미드 에틸-2-올레일 이미다졸리늄 메틸 술페이트, 피콜린 벤질 암모늄 클로라이드, 폴리쿼터뮴, 스테아르알코늄 클로라이드, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 스테아릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸글리신, 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
직장 투여용 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 농후화제 또는 점도 개질제는, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 잔탄검, 아가, 구아검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 결장 흡수는 결장에서 활성 올티프라즈를 방출시키도록 디자인된 조성물의 경구 투여를 통해 달성될 수 있다. 이러한 조성물은, 투여 형태가 결장 내에 있을 때까지 지연 방출을 제공하는 경구 투여 형태, 예를 들어 환제 또는 캡슐로 존재할 수 있다.
흡입 투여용 조성물 및 장치
다른 구현예에서, 올티프라즈-함유 조성물은, 조성물을 흡입가능 형태로, 예를 들어 흡입기 장치 내에서, 건조 분말 형태로 또는 액체 담체 중에서 제공함으로써 기도를 통해 전달될 수 있다. 예를 들어, 흡입가능 조성물은 건조 분말 흡입기 내에 제공된 건조 분말 조성물 중에 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, WO2014177519 및 US20140065219를 참조한다. 대안적으로, 흡입가능 조성물은 액체 담체, 예컨대 에탄올 중의 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, EP2536412 A2를 참조한다.
따라서, 본 개시내용은 또한, (i) 본원에 기재된 바와 같은 올티프라즈 결정 또는 올티프라즈 결정을 포함하는 조성물 및 (ⅱ) 흡입에 의한 이러한 결정 또는 조성물의 투여를 위한 장치를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 선택적으로 사용을 위한 지시를 추가로 함유한다.
F. 치료 방법
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자의 치료에 사용될 수 있다. 환자는 전형적으로 인간 환자일 것이지만, 본 개시내용의 약학적 조성물은 비-인간 동물, 예를 들어 수의학 용도로 사용될 수도 있다. 본 개시내용의 조성물은, 올티프라즈로의 치료가 공지되어 있는 질병 및 병태를 포함한 폭넓게 다양한 질병 및 병태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질병 및 병태의 예는, 점막염, HIV, 암, 간염(HBV 및 HCV 포함), 케라틴 기재의 피부 질병, 예컨대 피부 물집 및 단순성 수포성 표피박리증 및 관련 질병, 염증성 질환 또는 질병(내피 기능이상 및 심혈관 질환 포함), 패혈증, 조영제-유발 신장병, 당뇨, 비만, PCOS, 지방증, 고지혈증, 및 고혈압, 만성 신장병, 폐 섬유증, 저산소 병태, 화학-유도 폐 손상, 호흡 곤란 장애, 음이온차 산증, 신장염, 루푸스, 간질성 폐 질환, 이식편 기능이상, 간염, 급성 신장 손상, 소음-유도 청력 손상, 독 섭취, 망막증, 신경독성, 암-유도 손상, 예컨대 내이독성, 호흡기 감염, 자폐증, 혈관경련 관련 병태, 및 n-아세틸 시스테인, 주사가능 환원 글루타티온, 또는 공지된 세포내 글루타티온 향상제의 공급에 의해 치료가능한 것으로 고려되는 병태를 포함한다.
전형적으로, 조성물은 유효량으로 환자에게 제공된다. 용어 "유효량"은 본원에서, 현저한 생물학적 반응(예를 들어, 염증의 현저한 감소)을 생성하기에 충분한 치료 조성물의 양을 지칭한다. 치료 조성물 중의 올티프라즈의 실제 투여량 수준은, 특정 피험체 및/또는 용도에 대한 요망되는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양을 투여하도록 변화될 수 있다. 물론, 임의의 특정 경우의 유효량은 제제, 투여 방식, 다른 약물 또는 치료와의 조합, 치료되는 병태의 중증도, 및 치료되는 피험체의 신체 상태 및 이전 병력을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "피험체"는 인간 및 동물 피험체를 포함하며, 그에 따라 수의학적 치료 용도도 본 개시내용에 따라 제공된다용어 "치료" 또는 "치료하는"은 관심 병태(예를 들어, 점막염, 염증성 질환 또는 암)의 임의의 치료를 지칭하며, 이는 예방적 치료 및 치료적 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 관심 병태 또는 관심 병태의 발달 예방; 관심 병태의 진행 억제; 관심 병태의 추가의 발달 저지 또는 예방; 관심 병태의 중증도 감소; 관심 병태와 관련된 증상의 개선 또는 경감; 및 관심 병태 또는 관심 병태와 관련된 증상 중 하나 이상의 퇴행 유발을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
조성물은, 예를 들어 구강 내(협강 내 포함), 소화관 내, 결장 및/또는 직장 내, 및/또는 피부 상의 점막염을 앓고 있는 환자의 치료에 적합하다. 이러한 환자는, 예를 들어, 화학요법 및/또는 방사선요법, 예를 들어 두경부 영역 내의, 또는 신체의 또 다른 영역에 대한 방사선 치료를 받는 중일 수 있다. 이러한 조성물은 인간 또는 비-인간 동물 환자에 대한 하기 유리한 효과 중 하나, 하나 초과, 또는 모두를 달성하기 위해 사용될 수 있다: 즉, (i) 구강 점막염 (예를 들어, 점막의 염증)을 포함한 점막염의 개시의 예방적 방지 또는 지연, (ⅱ) 구강 점막염을 포함한 기존 점막염의 치료, (ⅲ) 구강 점막염을 포함한 점막염과 관련된 증상 완화, (iv) 구강 점막염을 포함한 기존 점막염의 중증도 감소 또는 완화, (v) 구강 점막염을 포함한 점막염의 해결 또는 치유 촉진, (vi) 구강 점막염, 예를 들어, 경증, 중간 정도 및 중증 구강 점막염을 포함한 점막염의 발병 및/또는 지속기간 감소, (vii) 구강 점막염을 갖는 환자에 의한 체중 손실 개시의 예방적 방지 또는 지연, (viii) 구강 점막염을 갖는 환자가 경험하는 체중 손실의 양 완화, 및/또는 (ix) 구강 점막염을 갖는 환자가 입으로 음식을 섭취하는 능력 증가. 이러한 조성물은 또한, 연하장애 (연하 곤란)을 갖는 환자의 예방 및/또는 치료에(예를 들어, 암 환자에서), 또는 연하장애의 개시 지연 또는 연하장애의 중증도 완화에(예를 들어, 암 환자에서) 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 구강건조증(구강 건조의 주관적 느낌)을 갖는 환자의 예방 및/또는 치료에, 또는 구강건조증의 개시 지연, 구강건조증의 중증도 완화, 및/또는 중간 정도 내지 중증 구강건조증의 발병 감소에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기에 기재된 단일 사용 장치는 구강 점막염, 연하장애 및 구강건조증과 관련된 상기의 것들 중 하나, 하나 초과, 또는 모두를 달성하기 위한 액체 조성물의 투여에 사용될 수 있다. 유리하게, 제제는 또한, 비-자극성, 잘 용인되는, 맛이 좋은(경구 투여시), 비-세포독성, 약한 민감화 또는 비-민감화, 비-민감화 제제이다.
본원에서 특정 구현예는, 점막염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 점막염의 치료 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한, 점막염의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한, 점막염의 치료를 위한 의약 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 환자에 대한 제제의 투여는 협측 투여를 포함한 경구 투여일 수 있다. 본원에 기재된 투여 방법은 소정의 지속기간, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 초과의 치료 방식을 나타낼 수 있다. 본 개시내용에 따른 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 필요한만큼 적용 또는 투여될 수 있다. 환자가 화학요법 및/또는 방사선요법을 받고 있는 상황에서, 투여량은 치료 전에, 예를 들어, 치료 전 1시간 내에, 3시간 내에, 6시간 내에, 12시간 내에, 24시간 내에, 또는 24시간 초과에 투여될 수 있다. 추가로, 또는 대안적으로, 투여량은 치료 후에, 예를 들어, 치료 후 1시간 내에, 3시간 내에, 6시간 내에, 12시간 내에, 24시간 내에, 또는 치료 후 24시간 초과에 투여될 수 있다.
액체 조성물이 투여되는 경우, 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들어, 피하, 근육내, 흉골내, 또는 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여가 사용되는 경우, 액체 조성물은 단순히 삼켜질 수 있거나, 또는 이는 "머금고 삼키는 (swish and swallow)" 방식 또는 "머금고 뱉는 (swish and spit)" 방식에 의해 투여될 수 있다. 구강 점막염을 갖는 환자에게 액체 형태로 조성물을 경구 투여함으로써, 조성물은 투여 부위에서 올티프라즈의 치료 투여량을 제공할 수 있고, 이는 상기에 기재된 바와 같은 점막염과 관련된 치료적 이점을 제공할 수 있고, 즉, 이는 점막염의 개시를 예방적으로 방지하고/거나, 기존 점막염을 치료하고/거나, 점막염과 관련된 증상(예를 들어, 점막의 염증)을 완화시키고/거나, 기존 점막염의 중증도를 감소 또는 완화시키고/거나, 점막염의 해결 또는 치유를 촉진시킬 수 있다. 이러한 경우, 음전하를 갖는 성분, 예를 들어 양이온성 계면활성제 또는 중합체, 예컨대 유드라지트 RL을 포함하는 액체 조성물은, 양전하를 갖는 경향이 있는 구강 점막과의 부착 또는 회합을 제공함으로써 추가의 이점을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 조성물의 물리적 및 화학적 특성은, 안정성, 점막으로의 활성제의 전달, 및 투여 용이성과 같은 특징을 제제에 부여할 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 올티프라즈 조성물은, 함께 또는 치료 방식의 부분으로서 별도로, 다른 치료제와 함께 공동-투여될 수 있다. 이러한 작용제는 N-아세틸 시스테인 및/또는 다른 항산화제, 판토텐산(비타민 B5) 또는 글루타티온 합성을 향상시키는 다른 작용제, 글루타티온, 예를 들어, 국소 투여를 위한 것, 메디허니(국소 투여용), 커큐민(국소 투여용) 또는 다른 NF-카파B 억제제, 메살라민 및/또는 다른 항염증제, 예를 들어, 경구 또는 직장 투여 조성물을 위한 것, 및 수퍼옥시드 디스뮤타제 또는 반응성 O2 - (수퍼옥시드)로부터의 손상을 방지하는 다른 화합물을 포함한다.
실시예
본 개시내용의 특정 구현예를 하기 실시예에 의해 추가로 예시하며, 이는 어떠한 방식으로든 제한적인 것으로 해석되어선 안된다.
실시예 1: 올티프라즈 조성물의 제조 방법
올티프라즈, 안정화제 폴리소르베이트 80 및 유드라지트 RL, 및 완충 중합체, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(PVP-VA64)를 포함하는 약학적 조성물을 하기 단계에 의해 제조하였다.
교반기를 갖는 적절한 크기조절된 용기 내에, 제제 성분을 하기 순서로 첨가하였다: 안정화 중합체, 정제수, 폴리소르베이트 80, 이어서 올티프라즈. 혼합물을 교반하여 균질 현탁액 비히클을 생성하였다. 밀링 전 현탁액 비히클의 조성물을 표 2에 나타내었다. 현탁액 비히클을 분쇄 매질로서 0.5mm 이트륨-안정화된 산화지르코늄을 사용하여 온도 조절된 분쇄 챔버(예컨대 디노-밀, 모델 KDL) 내에서 밀링하였다. 추가의 밀 파라미터의 목록을 표 3에 나타내었다. 현탁액의 총 밀링시간은 270분이었고, 이는 분쇄 챔버 내에서의 7분의 표적 평균 체류시간에 기초하여 결정되었다(수식 1 참조). 밀링된 현탁액 중의 결정/입자의 MHD를 상기에 기재된 바와 같이 수행되는 동적 광 산란(DLS)에 의해 측정하였고, 이는 330nm였다.
밀링된 현탁액을 새로운 적절히 크기조절된 용액 탱크로 옮기고, 완충 중합체 PVP-VA64를 첨가하고, 이어서 추가의 정제수를 첨갛여 현탁액을 28% 총 고체로 희석하였다. 이어서, 표 4에 나타낸 최종 현탁액 조성물을 적어도 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 표 5에 나타낸 파라미터를 사용하여 니로(Niro) PSD-1 분무 건조기로 분무 건조시켰다. 분무 건조된 분말 사이클론에서 수집하였다.
현탁액 비히클의 조성
성분 기능 조성물(현탁액의 중량 퍼센트)
유드라지트 RL 안정화제 4.3
폴리소르베이트 80 안정화제 2.1
올티프라즈 활성 8.6
물, USP 정제 용매 85.0
디노 -밀 KDL과 사용된 파라미터
파라미터 값
챔버 크기 0.6ℓ
교반기 패들 64 mm
갭 크기 0.2 mm
회전자 속도 대략 3000 rpm(벨트 위치 3)
밀 모드 연속식
분쇄 매질 부피 2000g
현탁액 온도(저장소) 2.0 - 40.0℃
현탁액 온도(밀 유출구) 2.0 - 40.0℃
현탁액 유속 500㎖/min
밀 진행시간 270 - 300분
현탁액 비히클의 총 필요한 밀링시간 에 대한 예시적 계산.
작업 챔버 부피는 비어있는 챔버 부피 마이너스 분쇄 매질의 부피로서 정의되었다.
분무 현탁액의 조성
성분 기능 조성(현탁액에 대한 % )
밀링된 현탁액(표 1로부터) - 48.7
PVP-VA 64 완충 중합체 20.7
물, USP 정제 용매 30.6
PSD -1 스케일 분무 건조기에서의 분무 건조 공정 조건
공정 조건 값
분무화기 분무 시스템 2-유체 2850/120
분무화 기체 압력(psig) 20
건조-기체 유입구 온도(℃) 105
건조-기체 유출구 온도(℃) 50
용액 유속(g/min) 35
건조-기체 유속(g/min) 1850
분무 건조된 분말을 분석하여 2분 내에 물 중에 재현탁된 분말을 확인하였고, 생성된 올티프라즈 밀링된 결정 크기는 밀링 단계 동안 달성된 원래의 결정 크기와 유사하였다. 두가지 시험을 수행하였다: 첫째, 분말을 5mg/㎖의 올티프라즈 농도로 물 중에 재현탁시키고, 가시적 관찰에 의해 균일한 현탁액까지의시간을 기록하였다. 둘째, 현탁액의 생성된 결정 크기를 DLS에 의해 측정하였다. 분무 건조된 분말을 2분 내에 격렬한 진탕과 함께 물 중에 재현탁시키고, 생성된 현탁액 결정 크기는 370nm이었고, 이는 원래의 밀링된 현탁액 결정 크기와 유사하였다.
실시예 2: 올티프라즈 조성물의 안정성 시험
실시예 1에서 제조된 것과 유사한 다수의 건조 올티프라즈 조성물의 샘플을5℃, 25℃ 및 60% 상대 습도(RH), 및 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 안정성 시험에 적용하였다. 샘플(10g)을 LDPE(저밀도 폴리에틸렌) 파우치 내에 넣고, 이어서 이를 호일 백의 내부에 배치하였다. 건조제(1g)를 호일 백 내에 넣고, 이어서 호일 백을 기밀 가열 밀봉하였다. 결과는 하기와 같았다:
ㆍ분말은 여전히 동일한 강도의 오렌지색이다.
ㆍ예상과 같이, 유동성은 정적 상태로 인해 낮았다. 임의의 조건에서 클럼핑은 없다.
ㆍ재현탁을 5mg/㎖로 수행하였다. 분말은 15 sec 미만의 진탕에서 완전히 재현탁되었다는 점에서 이는 매우 빨랐다.
ㆍ재현탁 직후 수행된 DLS에서는, 재현탁된 결정의 입자 크기가 600nm 미만으로 유지됨을 나타내었다(하기 표 6 참조).
ㆍ3-개월 시점에, 현탁액의 24시간 안정성을 시험하였다. 초기 시험 후, 현탁액을 카운터에 24시간 방치시켰다. 그시간 동안 약간의 침강이 나타났지만, 15초 진탕으로 모두 재현탁되었다. DLS에서는 입자 크기가 변하지 않은 것으로 나타났다.
ㆍ효능 결과는 오차범위 내에서 예상된 바와 같았다.
ㆍ분무 건조된 결정의 유리 전이 온도 및 결정성 용융 온도는 3-개월에 변하지 않았다.
물 중의 올티프라즈 결정 현탁액의 강도에 의한 Z-평균 입자 크기( nm )(n 평균=2)
조건 t=0 1개월 3개월 3개월＋1일 현탁
5℃ 370 422 377 299
25℃ 및 60% RH 370 412 325 302
40℃ 및 75% RH 370 393 324 314
도 3a는 t=0에서의 올티프라즈를 포함하는 건조 조성물의 5000×배율의 SEM 이미지이다. 도 3b는 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 안정성 시험 후 건조 조성물의 5000× 배율의 SEM 이미지이다. 도 3c는 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 안정성 시험 후 건조 조성물의 1500× 배율의 SEM 이미지이다. 이들 도로부터 알 수 있는 바와 같이, 입자 형태(morphology)는 시험 조건 하에 시간에 따라 변하지 않았다. 입자는 결정 성장 또는 입자 융합의 증거 없이 여전히 건포도형 내지 구형 입자이다.
실시예 3: 햄스터에서의 급성 방사선에 의해 유도된 구강 점막염의 치료에 대한 올티프라즈 조성물의 평가를 위한 연구
24마리의 수컷 시리안 골든 햄스터를 연구에 사용하였다. 제0일에 좌측 협측 볼주머니에 40 Gy의 급성 방사선량을 지향시킴으로써 점막염을 유도하였다. 점막염을 제6일에 시작하여 제28일까지 격일로 계속하여 임상적으로 평가하였다. 위약, 재결정화된(순수상태(neat)) 올티프라즈, 또는 제제화된 올티프라즈 조성물(하기에 기재됨)을 5mg/㎖의 농도(현탁액 중의 결정의 양 기준)로 좌측 볼주머니로 지향된0.2mL의 국소 적용에 의해 제3일(방사선조사 전 최초 투여)부터 제28일까지 1일 2회(BID; 1mg/용량; 2mg/일) 투여하였다.
제제화된 올티프라즈 조성물을 일반적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 이는 16.7% wt/wt의, 유드라지트 RL, 트윈 80 및 PVP-VA64와 제제화되고 분무-건조된 나노밀링된 올티프라즈 결정(MHD < 350nm)을 함유하였다. 순수상태 올티프라즈는 WO2016207914에 개시된 방법에 따라 제조된 재결정화된 올티프라즈였다.
결과 및 결론
ㆍ이 연구 동안 어느 시점에도 동물 사망은 없었다.
ㆍ제3일 내지 제28일에서 위약 대조 그룹과 치료 그룹 사이에 전체적 평균 퍼센트 의 유의한 차이는 없었지만, 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물이 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물에 비해 유의하게 빠른 속도로 실질적으로 체중 증가가 더 컸고(도 4a), 이는 활성 수준의 생물학적 차이를 나타낸다.
ㆍ위약 그룹에서 나타난 최대 평균 점막염 점수는 3.13±0.09였고, 제16일에 나타났다. 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물(그룹 2)은 제16일에 3.25±0.11의 피크 평균 점막염 점수를 가졌다. 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물(그룹 3)은 2.63±0.13의 피크 평균 점막염 점수를 가졌고, 제14일에 처음 나타났다.
ㆍ평균 1일 블라인드 점막염 점수를 도 4b에 나타내었다. 위약 투여된 동물(그룹 1) 및 순수상태 올티프라즈 투여된 동물은 가깝게 함께 진행되었다. 비히클 그룹에서 나타난 최대 평균 점막염 점수는 3.13±0.09였고, 제16일에 나타났다. 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물(그룹 2)은 제16일에 3. 25±0.11의 피크 평균 점막염 점수를 가졌다. 반면, 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물(그룹 3)은 위약이 투여된 동물(그룹 1) 또는 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물(그룹 2)에 비해 실질적으로 관찰가능하게 감소된 점막염을 나타내었다. 이 관찰을 지지하며, 제제화된 올티프라즈 조성물을 수용한 동물(그룹 3)은 제16일에 단지 2.63±0.13의 피크 평균 점막염 점수를 나타내었다.
ㆍ연구 과정에 걸쳐, 위약 그룹에서 궤양성 점막염(점수≥3)을 갖는 동물 일일 백분율은 58.33%였다. 반면, ≥3의 점수를 갖는 동물-일일 백분율은 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물에서 극적으로 더 낮았다 (43.75%; p = 0.006).
체중 변화
평균 1일 퍼센트 체중 변화 데이터를 모든 그룹의 동물에 대해 도 4a에 나타내었다. 모든 동물은 연구 과정에 걸쳐(제3일 내지 제28일) 꾸준히 중량 증가되었지만, 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물(그룹 2)은 위약이 투여된 동물(그룹 1) 또는 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물(그룹 3)에 비해 보다 느린 속도로 중량 증가되었고, 이는 순수상태 올티프라즈의 투여가 중량 증가에 부정적 영향을 줄 수 있음을 시사한다. 체중 대시간 곡선 하 면적(AUC) 분석 후 1원 아노바 (ANOVA) 및 홀름-시닥 (Holm- Sidak)의 다중 비교 시험으로의 평가(삽입도) 비교에서 그룹간에 누적 평균 퍼센트 체중 변화의 유의한 차이는 없었지만, 도 4a에 나타낸 바와 같이, 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물(그룹 2)에서의 전체 백분율 체중 변화는 위약이 투여된 동물(그룹 1)보다 실질적으로 더 낮았고, 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물에 비해서도 여전히 더 낮았다(그룹 3). 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물에서의 체중 변화의 백분율 비율은 위약 또는 제제화된 올티프라즈가 투여된 동물에서의 비율보다 실질적으로 더 낮았다.
점막염 점수부여
점막염을 인증된 사진 스케일에 대한 비교에 의해 정상에 대한 0점으로부터 중증 궤양에 대한 5점(임상적 점수부여)의 범위로 가시적으로 점수 부여하였다. 기술적으로, 이 스케일은 하기 표 7에 기재된 바와 같이 정의된다:
점수 설명
0 볼주머니가 완전히 건강함. 홍반 또는 혈관확장 없음.
1 경증 내지 중증 홍반 및 혈관확장. 점막 짓무름 없음.
2 중증 홍반 및 혈관확장. 벗겨진 부분을 남기는 점막의 표면 외관의 짓무름 점막의 감소된 스티플링(stippling).
3 하나의 이상의 위치에서 회백색 궤양의 형성. 궤양은 위막으로 인해 황색/회색을 가질 수 있음. 궤양의 누적 크기가 볼주머니의 ¼ 이하임중증 홍반 및 혈관확장.
4 궤양의 누적 크기가 볼주머니의 약 ½임. 유연성 상실. 중증 홍반 및 혈관확장.
5 실질적으로 모든 볼주머니가 궤양화됨. 유연성 상실(볼주머니가 입으로부터 단지 부분적으로 추출될 수 있음).
궤양성 점막염의 지속기간
3점 이상의 점막염 점수는 궤양성 점막염을 나타내고, 이는 임상적으로 유의한 역치임. 대조 그룹 및 치료 그룹 사이에서 나타나는 차이의 임상적 유의성을 정량화하기 위해, 점막염 점수가 ≥3 및 ＜3인 동물-일일 카이-제곱 분석을 사용하여 그룹간 비교하였다. 이 분석의 결과를, 전체 연구 지속기간 동안(제28일까지) 표 8 및 도 5에 나타내었다. 연구 과정에 걸쳐(표 8, 도 5), 비히클 그룹에서 ≥3의 점수를 갖는 동물 일일 백분율은 58.33%였다. ≥3의 점수를 갖는 일일 백분율은 비히클 그룹에 비해 그룹 3에서의 동물에 대해 극적으로, 또한 통계적으로 더 낮았다(그룹 1; p<0.01).
하기 표 8은 점막염 점수 ≥3을 갖는 동물 일일 백분율의 카이-제곱 분석을 제공한다. 개방 궤양 (점수 ≥3) 표시로 정의되는, 임상적으로 유의한 점막염의 수준을 평가하기 위해, 동물이 상승된 점수를 나타낸 총 일수를 합산하고, 이를 각 그룹에 대해 점수부여된 총 일수에 대한 백분율로서 나타내었다. 나타난 차이의 통계적 유의성을 카이-제곱 분석을 사용하여 계산하였다.
도 5는 전체 연구 지속기간 동안 점막염 점수 ≥3을 갖는 동물 일일 백분율의 그래프를 제공한다. 개방 궤양 (점수 ≥3) 표시로 정의되는, 임상적으로 유의한 점막염의 수준을 평가하기 위해, 동물이 상승된 점수를 나타낸 총 일수를 합산하고, 이를 전체 연구 지속기간 동안(제6일-제28일) 점수부여된 총 일수에 대한 백분율로서 나타내었다. 통계적 유의성을 비히클 대조군과의 비교로 카이-제곱 시험을 사용하여 평가하였고; 그룹 3 결과(**)에 대한 통계적 유의성은 p<0.01이었다.
점막염 중증도
만-휘트니(Mann-Whitney) 순위합 분석을 사용하여 점막염의 중증도 분석을 수행하여 각각의 분석일에 대한 그룹 2 및 3과 비히클 대조 그룹(그룹 1)에 대한 가시적 점막염 점수를 비교하였다. 이 분석의 결과를 하기 표 9에 나타내었다. 이 분석에서는, 임상적으로 의미있는 것으로 간주되기 전에 점막염 점수의 2일 연속 유의한 감소가 일반적으로 요구된다. 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물(그룹 3)은, 위약이 투여된 동물(그룹 1)에 비해 일련의 연속 4일의 통계적으로 유의한 개선(제14-18일)을 포함한 비히클 대조 그룹에 비해, 점막염 점수의 유의한 개선의 4개 경우를 나타내었다.
일일 점막염 점수에서 나타난 그룹 차이의 유의성을 만-휘트니 순위합 시험을 사용하여 결정하였다. 이 비모수 통계는 가시적 점막염 점수부여 스테일에 있어 적절하다. 각각의 계산에 대한 p-값을 나타내었다. "x"는 점막염 점수의 유의한 차이를 나타낸다. "y"는 비히클 그룹에 비해 증가 (개선)을 나타내고, "z"는 감소를 나타낸다.
일별 궤양성 점막염을 갖는 동물의 퍼센트
각 평가일에 궤양성 점막염을 갖는 각 그룹의 동물의 백분율을 표 10에 나타내었다. 이 평가는 궤양성 점막염의 과정에 그의 최대 영향을 갖는 치료일을 명확히 하도록 의도되었다. 위약이 투여된 동물(그룹 1)에 비해, 연속 10일(제14-24일)에 걸쳐 제제화된 올티프라즈 조성물 투여시(그룹 3) 궤양성 점막염을 나타내는 동물이 거의 없었다.
개방 궤양 (점수 ≥3) 표시로 정의되는, 임상적으로 유의한 점막염의 수준을 평가하기 위해, 각 연구일에 개방 궤양을 나타낸 각 치료 그룹으로부터의 동물의 백분율을 측정하였다. "y"는 비히클 그룹에 비해 증가를 나타내고, "z"는 감소(개선)를 나타낸다. 결과는, 순수상태 올티프라즈 또는 위약에 비해 제제화된 올티프라즈 조성물에서의 궤양 점수 개선을 나타낸다. 제26일 결과는 제24일로부터의 1마리 동물 플레어(flare)에 기인하는 것으로 보이고, 제28일 결과는 단일 동물 점수의 차이에 기인하는 것으로 보인다.
결론
ㆍ이 연구 동안 어느 시점에도 동물 사망은 없었다.
ㆍ제3일 내지 제28일에서 위약 대조 그룹과 치료 그룹 사이에 전체적 평균 퍼센트 체중 변화의 유의한 차이는 없었지만, 도 4a에 나타낸 바와 같이, 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물(그룹 2)에서의 전체 백분율 체중 변화는 위약이 투여된 동물(그룹 1)에 비해 실질적으로 더 낮았고, 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물에 비해 여전히 더 낮았다(그룹 3).
ㆍ위약 그룹에서 나타난 최대 평균 점막염 점수는 3.13±0.09였고, 제16일에 나타났다. 순수상태 올티프라즈가 투여된 동물(그룹 2) 은 제16일에 3. 25±0.11의 피크 평균 점막염 점수를 가졌다. 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물(그룹 3)은 2.63±0.13의 피크 평균 점막염 점수를 가졌고, 제14일에 처음 나타났다.
ㆍ연구 과정에 걸쳐, 위약 그룹에서 궤양성 점막염(점수≥3)을 갖는 동물 일일 백분율은 58.33%였다. 반면, ≥3의 점수를 갖는 동물-일일 백분율은 제제화된 올티프라즈 조성물이 투여된 동물에서 극적으로 더 낮았다(43.75%; p = 0.006).
실시예 4: 올티프라즈 조성물의 가시적 정성 평가
상기에 기재된 바와 같이, 수성 현탁액 중의 올티프라즈 결정의 안정성을 3 방식으로 평가할 수 있다. 첫째, 이들을 DLS에 의해 평가하여 MHD 증가가 있는지를 결정한다. 둘째, 현탁액의 상단을 샘플링함으로써 현탁액의 효능 (또한 그에 따른 안정성)을 결정할 수 있고, 이는 현탁액 내로 임의의 침전물이 다시 혼합되지 않음을 확인하는 것이다. 현탁액 중의 약물의 농도는 주어진 기간 내에 소정량만큼, 예를 들어, 예를 들어, 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간 및 24시간으로부터 선택된 기간 내에 소정량 초과 1%, 2%, 5%, 10%, 15% 또는 20%만큼 감소되지 않아야 한다.
세번째 방식은 가시적 정성 평가에 의한 것이다. 실질적으로 안정한 현탁액에서는, 주변 온도(예를 들어, 25℃)에서 현탁액을 교반되지 않은 상태로 방치시 24시간 후에, 단지 최소량의 고체가 용기의 저부에 형성될 것이고, 남아있는 현탁액은 색 또는 외관에서 질적으로 변하지 않아야 한다. 소정 기간 동안 안정하지 않은 현탁액은 현저한 침강, 현탁액의 보다 적색빛의 색으로의 이동, 또는 현탁액의 불투명성 변화를 나타낼 것이다. 도 6은 일반적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 올티프라즈 결정을 포함하는 분무 건조된 조성물로부터 제조된 다양한 현탁액의 농도를 나타낸다. 분무 건조된 조성물을 DLS에 의한 분석을 위해 조제물 중에 희석하고, 이어서 교반하지 않고 방치시켰다. 알 수 있는 바와 같이, 벌킹제로서 덱스트란 40을 사용하여 제조된 샘플 D는, 현저한 침강 및 현탁액의 투명성의 증가를 나타내었고, 이는 이 특정 조성물이 연장된 기간 동안 안정하지 않음을 나타낸다.5종의 샘플의 조성을 하기 표 11에 나타내었다:
성분 샘플 A 샘플 B 샘플 C 샘플 D 샘플 E
ST-617 API 14. 8% 14. 8% 14. 8% 14. 8% 14. 8%
유드라지트 RL 7.5% 7.5% 7.5% 7.5% 7.5%
트윈 80 3.6% 3.6% 3.6% 3.6% 3.6%
PVP VA64 74.0%
콜리돈 30 게이스마르 74.0%
트레할로스 74.0%
덱스트란 40 74.0%
HPMC-E3 74.0%
실시예 5: 올티프라즈 조성물의 용해도 분석
일반적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 분무 건조된 조성물 중의 올티프라즈 결정의 용해도를 측정하고, WO2016207914에 개시된 방법에 따라 순수상태 결정성 올티프라즈의 용해도와 비교하였다. 분무 건조된 조성물 중의 올티프라즈 결정의 MHD는 369.5nm였고, 다분산도는 0.324였다(물 중에서 분말 재구성 후 DLS에 의해 측정). 순수상태 결정성 올티프라즈 중의 결정은 20㎛ 내지 200㎛의 크기 범위였다. 용해도는 하기 중에서 20℃에서 측정하였다: 물 및 표준 2% 모사 장액(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific, USA)카탈로그 번호 7109-16). 결과를 하기 표 12에 기록하였다.
샘플 조건 측정된 용해도 ㎍/㎖(평균 n=2)
물 중 순수상태 올티프라즈 3.1
물 중 분무-건조된 조성물에서의 활성 성분(올티프라즈 결정)의 용해도 5.7
2% 모사 장액 중 순수상태 올티프라즈 15.8
2% 모사 장액 중 분무-건조된 조성물에서의 활성 성분(올티프라즈 결정)의 용해도 22.6
알 수 있는 바와 같이, 물 중에서의 올티프라즈 결정의 용해도는 순수상태 올티프라즈 결정에 비해 거의 2배였고, 이는 83% 증가를 나타낸다. 모사 장액에서의 증가는 40% 초과, 즉, 대략 43%였다.
실시예 6: 올티프라즈 조성물의 동결건조
300nm 미만의 입자 크기로 나노-밀링된 50mg의 올티프라즈 결정, 25mg의 유드라지트 및 12.5mg의 트윈80을 함유하는 87.5mg 샘플을 495mg의 PVP-VA64를 함유하는 5ml 수용액에 첨가하였다. 샘플을 드라이 아이스에 의해 동결시키고, 4시간 동안10 x 10(-4) mbar 진공에서 랩콘코(Labconco) 동결건조기에서의 표준 동결건조(냉동 건조)에 적용하였다. 생성된 분말을 동일한 현탁액을 분무 건조시킴으로써 형성된 분말과 비교하였고, 이는 실시예 1에서 제조된 샘플과 실질적으로 동일한 벌크 밀도 및 물리적 특징을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 7: MTT 세포 생존율 및 HGEPp 세포를 사용한 세포내 ROS 분석
증가된 산화적 스트레스와 결합된 반응성 산소종(ROS)의 축적은 많은 질병의 발병과 연관된다. 자유 라디칼 및 다른 반응성 종은 생체내에서 지속적으로 생성되고, 생분자에 대하여 산화적 손상을 일으키고, 다중 항산화제 및 복구 시스템에 의해 과정이 검사된다. 재결정화된 올티프라즈(WO2016207914에 개시된 방법에 따라 제조됨) 및 일반적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 제제화된 올티프라즈 조성물을, 과산화수소(H2O2)에 의해 유도된 산화적 손상으로부터 1차 인간 윗잇몸 상피 세포(HGEPp)를 보호하는 것에 대한 이들의 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 두 치료 모두, 95% 신뢰 수준으로 HGEPp 세포에서 세포내 반응성 산소종의 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. 제제화된 올티프라즈 조성물은 80% 신뢰 수준으로 재결정화된 올티프라즈에 비해 더 높은 보호 효과를 나타내었다. 데이터는, 재결정화된 올티프라즈에 비해 제제화된 올티프라즈 조성물에서의 보호 활성 수준의 수치 증가를 나타내었다. 데이터는, 재결정화된 올티프라즈에 비해 제제화된 올티프라즈 조성물에서의 세포내 ROS의 통계적으로 유의한 감소(P < 0.2)를 나타내었다.
목적
1. TACS MTT 세포 생존율 분석 키트를 사용한, H2O2로 처리된 HGEPp 세포 내의 세포 증식에 대한 재결정화된 올티프라즈, 제제화된 올티프라즈 조성물 및 대조군 분말의 효과 측정
2. 셀 바이오랩스 옥시셀렉트(Cell Biolabs' OxiSelect)™ 세포내 ROS 분석 키트를 사용한, HGEPp 세포 내의 히드록실, 퍼옥실 및 다른 반응성 산소종에 대한 재결정화된 올티프라즈 및 제제화된 올티프라즈의 효과 측정. 이 분석에서는 세포-침투성 형광발생 프로브 2', 7'-디클로로디히드로플루오레신 디아세테이트(DCFH-DA)가 사용되고, 이는 세포 내로 확산되고, 세포 에스테라제에 의해 비-형광성 DCFH로 탈아세틸화되고, 이어서 ROS에 의해 고도 형광성 2', 7'-디클로로디히드로플루오레세인(DCF)으로 빠르게 산화된다.
물질
ㆍ서포티브 테라퓨틱스 엘엘씨(Supportive Therapeutics LLC)에 의해 제조된 재결정화된 올티프라즈(외관:적색 분말(98.6% HPLC 순도)
ㆍ실시예 1에서 상기에 기재된 바와 같이 제조된 제제화된 올티프라즈 결정(서포티브 테라퓨틱스 엘엘씨). 동적 광 산란(DLS)에 의해 측정된 결정의 MHD는 약 300nm였다. (외관:적색 분말)
ㆍ실시예 1에서 상기에 기재된 바와 같이 제조된, 그러나 올티프라즈 결정은 갖지 않는 대조군 분말(서포티브 테라퓨틱스 엘엘씨) (외관:적색 분말)
ㆍHGEPp 세포는 셀텍 어드밴스드 셀 시스템즈 아게(CellnTec Advanced Cell Systems AG)로부터 구입하였다.
ㆍTACS MTT 세포 생존율 키트는 트레비겐 인코포레이티드(Trevigen Inc. , USA)로부터 구입하였다.
ㆍ옥시셀렉트(OxiSelect)™ 세포내 ROS 분석 키트는 셀 바이오랩스 인코포레이티드 유에스에이(Cell Biolabs Inc USA)로부터 구입하였다.
방법
세포 배양
합친 1차 HGEPp를, 둘베코 (Dulbecco) 포스페이트-완충 식염수(DPBS) 중에 희석된 30mg/㎖ 타입 I 래트 테일 콜라겐(비디 바이오사이언시즈 (BD Biosciences))으로 코팅된 100mm 페트리 디쉬 상에 셀른텍 (CellnTec)에 의해 제공된 CnT-프라임 상피 배지에서 번식시켰다. 본원에 기재된 제제화된 올티프라즈 조성물이 현탁액 제제에서 구강 점막염의 치료제로서 작용할 가능성을 가짐에 따라 이 세포 유형을 선택하였고, 이로써 이러한 조성물을 HGEPp 세포와 근접 접촉시켰다. 세포가 광 현미경측정에 의해 관찰시 70-90% 밀집성에 도달할 때 세포를 수확하였다. 통상적 재배를 위해, 배지를 3일마다 교체하였다. 세포 생존율 및 ROS 분석 둘 다, 3 내지 7 통과로부터 세포를 5×103, 2.5×104, 5×104 세포/㎠ 밀도로 분주하여 세포 단층을 24-웰 평바닥 조직 배양 플레이트에서 성장시키고, 37℃에서 밤새 순응시켰다.
투여 용액의 제조
1. 재결정화된 올티프라즈를 서포티브 테라퓨틱스로부터 분말로서 수용하고, 100mM DMSO 모액을 제조하였다. 100 mM DMSO 모액으로부터 추가의 희석액을 DMSO 중에서 제조하고, 이어서 DMSO 희석액을 10㎖의 둘베코 포스페이트-완충 식염수에 첨가하여 10, 50 및 100㎛의 최종 농도에 도달하였다.
2. 정상(대조) 그룹은 치료 그룹과 동일한 백분율의 DMSO를 갖는 염수를 함유하였다.
3. 모든 투여 용액은 0.3%의 DMSO를 함유하였고, 이는 HGEPp 세포에 대한0.8%의 최대 용인 DMSO 퍼센트 훨씬 미만이다.
4. 제제화된 올티프라즈 결정 및 대조군 분말을 분말로서 수용하고, 각 분말에 대해 500 mM DMSO 모액을 제조하였다.
5. 500 mM DMSO 모액으로부터 5×희석액을 DMSO 중에서 제조하고, 이어서 각 DMSO 희석액을 10㎖의 둘베코 포스페이트-완충 식염수 중에 첨가하여 10, 50, 및 100㎛의 제제화된 올티프라즈 조성물 및 대조군 분말의 최종 농도에 도달하였다.
세포 생존 분석( TACS MTT 키트 )
1. 플레이트 세포 농도를 6.25×105/㎖로 선택하여 대조 곡선의 선형 부분 내에서 OD 흡광도를 얻었다.
2. HGEPp 세포가 배양되고 마이크로플레이트 상에서 준비되면, 배지를 모든 웰로부터 제거하고, 폐기하였다. 세포를 온화하게 DPBS로 2 내지 3회 세척하고, 최종 세척에서 제거 및 폐기하였다.
3. 10㎕의 MTT 시약을 각 웰에 첨가하였다.
4. 37℃에서 6시간 동안 플레이트를 배양시켰다. 반전 현미경을 사용하여 세포를 관찰하여 세포내 침전물의 외관을 확인하였다.
5. 100㎕의 세제 시약을 플레이트가 진탕되지 않도록 주의하며 대조군 웰을 포함한 모든 웰에 첨가하였다.
6. 플레이트를 실온에서 밤새 암소에서 방치시켰다.
7. 플레이트 커버를 제거하고, 570nm에서의 블랭크를 포함하여 웰의 흡광도를 측정하였다.
8. 블랭크에 대한 평균 값을 차감한 후 3중 판독으로부터 평균 값을 측정하였다.
산화적 스트레스 측정 ROS 분석(옥시셀렉트 키트)
1. 사용 전에 모든 시약을 제조하고 철저히 혼합하였다. (키트 지시)
2. HGEPp 세포가 배양되고 마이크로플레이트 상에서 준비되면, 배지를 모든 웰로부터 제거하고, 폐기하였다. 세포를 온화하게 DPBS로 2 내지 3회 세척하였다. 최종 세척에서 제거하고, 이를 폐기하였다.
3. 100㎕의 1×DCFH-DA/배지 용액을 세포에 첨가하였다. 37℃에서 60분 동안 배양시켰다. 용액을 제거하고 폐기하였다.
4. DCFH-DA 로딩 세포를 표적 농도로 재결정화된 올티프라즈, 제제화된 올티프라즈 조성물 및 대조군 분말로, 또한 염수/DMSO 대조군으로 처리하였다.
5. 1시간 후 형광 플레이트 상에서 형광을 판독하였다. 모든 처리 배치를 웰로부터 주의깊게 제거하고 폐기하였다. 세포를 온화하게 DPBS로3회 세척하였다. 100㎕의 배지를 각 웰에 첨가하였다. 100㎕의 2×세포 용해 완충제를 첨가하고, 철저히 혼합하고, 5분 동안 배양시켰다. 150㎕의 혼합물을 530nm에서의 형광 측정을 위해 신선한 24-웰 플레이트로 옮겼다.
결과
용량-의존적 방식의 H 2 O 2 -유도된 세포독성
HGEPp 세포를 상이한 농도의 H2O2에 4h 동안 노출시켜 H2O2-유도된 산화적 스트레스를 검사하였다. 세포를 0 - 0.6 mM H2O2에 4h 동안 노출시키고, TACS MTT 세포 증식 분석 키트를 사용하여 세포 생존율을 평가하였다. 대조군의 광학 밀도(OD)에 대한 시험 샘플의 OD의 비율×100%을 사용하여 세포 생존 백분율을 측정하였다. 결과는 H2O2가 농도-의존적 방식으로 산화적 스트레스를 초래하였음을 보여주었다. 세포를 0.3 mM H2O2로 처리시 세포수의 48% 감소가 있었다(도 7). 따라서, 이 농도를 HGEPp 세포에서 H2O2의 IC50으로 정하고, 이후 실험에 사용하였다. 데이터는 6개 웰에서의 3회 실험의 평균 +/-SD이다.
HGEPp에서 H2O2-유도된 산화적 스트레스에 대한 효과
H2O2와 함께 HGEPp의 배양은 세포 생존율을 현저히 감소시켰다(도 7). 이 생존율은 재결정화된 올티프라즈 및 제제화된 올티프라즈 조성물에 의해 조절되었지만, 대조군 분말에 의해서는 조절되지 않았다(도 8). 이 결과는, 50 내지 800㎍/㎖ 범위 농도의 재결정화된 올티프라즈 및 제제화된 올티프라즈 조성물이 세포 증식을 촉진시키고, HGEPp 생존에서 H2O2-유도된 감소를 감소시킴을 보여준다.
정상 대조군 세포를 0.3% DMSO를 함유하는 DPBS에서 배양하였다. 양성 대조군(PC): 4시간 동안 0.3 mM H2O2로 처리한 후의, 산화적 스트레스를 받은 그룹 세포. 나머지 세포 그룹을 재결정화된 올티프라즈, 제제화된 올티프라즈 조성물, 및 대조군 분말로 12.5, 25, 50, 100, 200, 400, 800㎍/㎖)로 H2O2로의 처리 전에 24 h 동안 전처리하였다. 세포 생존 백분율을 대조군의 광학 밀도(OD)에 대한 시험 샘플의 OD의 비율×100%에 의해 결정하였다. 데이터는 6개 웰에서 3회로 수행된 측정의 평균 +/- SD로서 나타내었고, PC에 대하여 50 - 800㎍/㎖에서 재결정화된 올티프라즈 및 제제화된 올티프라즈 조성물에 대하여 *P < 0.05였다. 데이터는, 재결정화된 올티프라즈에 비해 제제화된 올티프라즈 조성물에서의 보호 활성 수준의 수치 증가를 나타낸다.
HGEPp 세포에서 ROS 생성에 대한 효과
반응성 산소종(ROS)의 형성은 산화적 스트레스의 지표이다. 정상 대조군 세포(100%)에 비해 H2O2-처리된 hGEP 세포에서는 현저히 더 높은 ROS 수준(128%)이 존재하였다. 결과는, 100㎍/㎖ 및 200㎍/㎖에서의 재결정화된 올티프라즈 및 제제화된 올티프라즈 조성물이 H2O2 처리된 HGEPp 세포에서 ROS 수준을 현저히 감소시켰음을 보여준다. (도 9)
정상: 정상 대조군 세포를 0.3% DMSO를 함유하는 DPBS에서 배양하였다. 양성 대조군(PC): 4시간 동안 0.3 mM H2O2로 처리한 후의 산화적 스트레스를 받은 그룹 세포. 나머지 세포 그룹을 H2O2로의 처리 전에, 24 h 동안 각각 재결정화된 올티프라즈, 제제화된 올티프라즈 조성물 및 대조군 분말로 50, 100, 200 ㎍/㎖로 전처리하였다.
세포내 ROS를 스펙트라맥스(Spectramax) M3 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정하였다. 데이터는 6개 웰에서 3회로 수행된 측정의 평균 +/- SD로서 나타내었고, PC에 대하여 100 및 200 ㎍/㎖에서 재결정화된 올티프라즈 및 제제화된 올티프라즈 조성물에 대하여 *P < 0.05였다. 데이터는 또한, 재결정화된 올티프라즈에 비해 제제화된 올티프라즈 조성물에서 세포내 ROS의 통계적으로 유의한(80%) 감소(P < 0.2)를 보여준다. 즉, 데이터는, 재결정화된 올티프라즈에 비해 제제화된 올티프라즈 조성물에서 통계적으로 유의한(80% 신뢰 수준) 우수성을 보여준다.
따라서, 본 개시내용의 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 투여 방법을 사용하여, 임의의 인간 또는 비-인간 동물 환자를 치료하여, 세포내 반응성 산소종(ROS)을 감소시키고/거나 산화적 스트레스를 감소시킬 수 있다(산화적 스트레스를 제공하는 치료, 예컨대 화학요법 및 방사선요법을 받는 환자 포함). 본 개시내용의 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 투여 방법을 사용하여, 임의의 인간 또는 비-인간 동물 환자를 치료하여, 산화방지 효과를 제공할 수 있다(산화적 스트레스를 제공하는 치료, 예컨대 화학요법 및 방사선요법을 받는 환자 포함). 또한, 본 개시내용의 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 투여 방법을 사용하여, 환자에서 산화적 손상(예를 들어, 구강 점막염을 포함한 점막염)의 개시를 늦추고/거나 중증도를 감소시키고/거나 지속기간을 감소시킬 수 있다(산화적 스트레스를 제공하는 치료, 예컨대 화학요법 및 방사선요법을 받는 환자 포함).
실시예 8: 스트레스 유전자의 상대적 발현
Nrf2 시스템은, II기 해독 및 산화방지 효소를 코딩하는 유전자를 활성화시키는 것에 의한 산화적 손상에 대한 주요 세포 방어 메커니즘인 것으로 고려된다. 인간 산화적 스트레스 PCR 배열을 사용하여, HGEPp 세포 내에서 100μM의 재결정화된 올티프라즈(WO2016207914에 개시된 방법에 따라 제조됨), 제제화된 올티프라즈 조성물 (일반적으로 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조됨)(약 350nm 미만의 MHD) 및 음성 대조군(올티프라즈가 없는 제제화된 올티프라즈 조성물)로의 전처리 후 84개의 스트레스 유전자의 상대적 발현을 평가하였다. 총 RNA를 처리된 HGEPp 세포로부터 단리하고, 정제하고, 역전사를 사용하여 cDNA를 생성하였다. 이를 키아겐(Qiagen) RT2 SYBR 그린 ROX 96-웰 배열 키트와 조합하고, 열 사이클링(바이오라드(BioRad)) 후, 유전자 발현을 기록하고(MyiQ 검출 시스템), 키아겐 온라인 데이터 분석 도구를 사용하여 배수 변화(Fold Change)로 전환하였다.
음성 대조군은 임의의 유전자 조절에서 변화를 나타내지 않았다. 재결정화된 올티프라즈 및 제제화된 올티프라즈 조성물 둘 다, ALOX12, GPX1, GCLC, GCLM, NQO1, SOD1 및 GAPDH 유전자에 대해 배수 변화 > 2에서 상향 조절 및 GTF2I, PTGS1 및 UCP2 유전자에 대해 배수 변화 > 2에서 하향 조절을 나타내었다.
단지 제제화된 올티프라즈 조성물만이 추가로, 배수 변화 > 2에서 GPX4(글루타티온 퍼옥시다제 4 - 세포막 산화방지 활성에 대해 특이적임) 및 MPO(미엘로퍼옥시다제)의 상향 조절 및 PRDX2(퍼옥시레독신 2)의 하향 조절을 나타내었다.
따라서, 본 개시내용의 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 투여 방법을 사용하여 임의의 인간 또는 비-인간 동물 환자를 치료하여, GPX4 및/또는 MPO의 유전자 발현을 증가시킬 수 있다. 따라서, 또한 본 개시내용의 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 투여 방법을 사용하여 임의의 인간 또는 비-인간 동물 환자를 치료하여, PRDX2의 유전자 발현을 감소시킬 수 있다. 따라서, 또한 본 개시내용의 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 투여 방법을 사용하여 임의의 인간 또는 비-인간 동물 환자를 치료하여, GPX4 및/또는 MPO의 유전자 발현을 증가시키고 PRDX2의 유전자 발현을 감소시킬 수 있다.
구현예의 설명
1. 결정의 양을 포함하는 조성물에 있어서, 상기 양은 30 내지 2000nm의 강도 평균화된 평균 수력학적 직경 (Z-평균) ("MHD")를 갖는 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정을 실질적으로 포함하되,
여기에서 MHD는 25℃에서 물 1㎖당 0.01 내지 0.1mg의 결정 농도의 물 중 결정의 현탁액에서의 동적 광 산란에 의해 결정되는, 조성물.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 양은 30 내지 100nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
3. 구현예 1에 있어서, 상기 양은 100 내지 1200nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
4. 구현예 1에 있어서, 상기 양은 150 내지 600nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
5. 구현예 1에 있어서, 상기 다량은 150 내지 450nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
6. 구현예 2에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 양은 25℃에서 1시간 동안 물 중에 방치될 경우, 30 내지 100nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
7. 구현예 2에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 양은 25℃에서 1시간 동안 물 중에 방치될 경우, 30 내지 100nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
8. 구현예 3에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 양은 25℃에서 1시간 동안 물 중에 방치될 경우, 100 내지 1200nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
9. 구현예 3에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 양은 25℃에서 24시간 동안 물 중에 방치될 경우, 100 내지 1200nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
10. 구현예 4에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 양은 25℃에서 1시간 동안 물 중에 방치될 경우, 150 내지 600nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
11. 구현예 4에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 양은 25℃에서 24시간 동안 물 중에 방치될 경우, 150 내지 600nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
12. 구현예 5에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 다량은 25℃에서 1시간 동안 물 중에 방치될 경우, 150 내지 450nm 범위의 MHD를 갖는 결정을 실질적으로 포함하는, 조성물.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 수성 조성물 중에서 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 1 퍼센트 미만의 약물-분해성 불순물, 및 수성 현탁액 중에서 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 2 퍼센트 미만의 총 불순물을 포함하는, 조성물.
14. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 수성 조성물 중에서 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 0.1 퍼센트 미만의 약물-분해성 불순물, 및 수성 현탁액 중에서 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 0.5 퍼센트 미만의 총 불순물을 포함하는, 조성물.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양 내의 결정의 다분산 지수 (PdI)는 0.80 미만이고, 여기에서 PdI = (σ/d)2이고, 상기 σ는 표준 오차이고, d는 평균 수력학적 직경 (Z-평균)인, 조성물.
16. 구현예 15에서, 상기 양 내의 결정의 다분산 지수 (PdI)는 0.60 미만인, 조성물.
17. 구현예 15에서, 상기 양 내의 결정의 다분산 지수 (PdI)는 0.10 내지 0.60인, 조성물.
18. 구현예 15에서, 상기 양 내의 결정의 다분산 지수 (PdI)는 0.10 내지 0.45인, 조성물.
19. 구현예 1-18 중 어느 하나에 있어서, 결정의 양은 조성물 중에 존재하는 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 전체 양을 실질적으로 포함하는, 조성물.
20. 구현예 5-19 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 안정화제는 중합체를 포함하는, 조성물.
21. 구현예 20에 있어서, 상기 중합체는 양이온성 또는 음이온성 중합체인, 조성물.
22. 구현예 21에 있어서, 중합체는 양이온성 중합체인, 조성물.
23. 구현예 22에 있어서, 양이온성 중합체는 암모늄 관능기를 포함하는, 조성물.
24. 구현예 22에 있어서, 양이온성 중합체는 4급 암모늄 관능기를 포함하는, 조성물.
25. 구현예 21-24 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 중합체는 적어도 하나의 아크릴레이트-함유 화합물을 포함하는 화합물들의 중합화로부터 형성된 중합체인, 조성물.
26. 구현예 21-25 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 중합체는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 (Eudragit RL)를 포함하는, 조성물.
27. 구현예 1-19 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 안정화제는 계면활성제를 포함하는, 조성물.
28. 구현예 20-26 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 계면활성제를 포함하는, 조성물.
29. 구현예 27 또는 28에 있어서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제인, 조성물.
30. 구현예 27-29 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제는 소르비탄 에스테르인, 조성물.
31. 구현예 27-30 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트인, 조성물.
32. 구현예 27 또는 28에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 수소첨가 피마자유, 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록 공중합체, 소듐 라우릴 설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 소듐 도쿠세이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 조성물.
33. 구현예 1-19 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 벌킹제를 포함하는, 조성물.
34. 구현예 20-26 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 벌킹제를 포함하는, 조성물.
35. 구현예 27에 있어서, 조성물은 벌킹제를 포함하는, 조성물.
36. 구현예 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 벌킹제를 포함하는, 조성물.
37. 구현예 5 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 안정화제는 벌킹제를 포함하는, 조성물.
38. 구현예 33 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제는 폴리비닐피롤리돈 화합물를 포함하는, 조성물.
39. 구현예 38에 있어서, 벌킹제는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리(비닐 아세테이트)의 공중합체를 포함하며, 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트 단량체 (PVP-VA64)의 비가 대략 6:4인, 조성물.
40. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물을 포함하는, 조성물.
41. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 조성물.
42. 구현예 40 또는 41에 있어서, 결정의 양은 4 내지 15 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
43. 구현예 40 또는 41에 있어서, 결정의 양은 6 내지 12 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물
44. 구현예 20-26 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물을 포함하는, 조성물.
45. 구현예 20-26 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 조성물.
46. 구현예 44 또는 45에 있어서, 결정의 양은 4 내지 15 중량%의 조성물을 포함하고, 중합체는 7.5 퍼센트 내지 25 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
47. 구현예 27-32 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물을 포함하는, 조성물.
48. 구현예 27-32 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 조성물.
49. 구현예 47 또는 48에 있어서, 결정의 양은 4 내지 15 중량%의 조성물을 포함하고, 계면활성제는 5 중량% 미만의 조성물을 포함하는, 조성물.
50. 구현예 28-32 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물을 추가로 포함하는, 조성물.
51. 구현예 28-32 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 조성물.
52. 구현예 50 또는 51에 있어서, 결정의 양은 4 내지 15 중량%의 조성물을 포함하고, 중합체는 2 내지 10 중량%의 조성물을 포함하고, 계면활성제는 5 중량% 미만의 조성물을 포함하는, 조성물.
53. 구현예 33-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물을 포함하는, 조성물.
54. 구현예 33-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 조성물.
55. 구현예 53 또는 54에 있어서, 결정의 양은 1 내지 10 중량%의 조성물을 포함하고, 벌킹제는 10 내지 30 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
56. 구현예 34-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물을 포함하는, 조성물.
57. 구현예 34-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 조성물.
58. 구현예 56 또는 57에 있어서, 결정의 양은 1 내지 10 중량%의 조성물을 포함하고, 중합체는 5 중량% 미만의 조성물을 포함하고, 벌킹제는 10 내지 30 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
59. 구현예 35-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물을 포함하는, 조성물.
60. 구현예 35-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 조성물.
61. 구현예 60 또는 61에 있어서, 결정의 양은 1 내지 10 중량%의 조성물을 포함하고, 계면활성제는 4 중량% 미만의 조성물을 포함하고, 벌킹제는 10 내지 30 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
62. 구현예 36-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물을 포함하는, 조성물.
63. 구현예 36-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 조성물.
64. 구현예 61에 있어서, 결정의 양은 1 내지 10 중량%의 조성물을 포함하고, 중합체는 5 중량% 미만의 조성물을 포함하고, 계면활성제는 4 중량% 미만의 조성물을 포함하고, 벌킹제는 10 내지 30 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
65. 구현예 33-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물 및 어느 비-수성 용매를 실질적으로 배제하는, 조성물.
66. 구현예 65에 있어서, 벌킹제는 50 내지 90 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
67. 구현예 65에 있어서, 벌킹제는 60 내지 85 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
68. 구현예 34-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물 및 어느 비-수성 용매를 실질적으로 배제하는, 조성물.
69. 구현예 68에 있어서, 벌킹제는 50 내지 90 중량%의 조성물을 포함하고, 중합체는 3 내지 12 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
70. 구현예 35-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물 및 어느 비-수성 용매를 실질적으로 배제하는, 조성물.
71. 구현예 70에 있어서, 벌킹제는 50 내지 90 중량%의 조성물을 포함하고, 계면활성제는 1 내지 8 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
72. 구현예 70에 있어서, 벌킹제는 60 내지 85 중량%의 조성물을 포함하고, 계면활성제는 1 내지 6 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
73. 구현예 36-39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 물 및 어느 비-수성 용매를 실질적으로 배제하는, 조성물.
74. 구현예 73에 있어서, 벌킹제는 50 내지 90 중량%의 조성물을 포함하고, 중합체는 3 내지 12 중량%의 조성물을 포함하고, 계면활성제는 1 내지 8 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
75. 구현예 73에 있어서, 벌킹제는 60 내지 85 중량%의 조성물을 포함하고, 중합체는 5 내지 10 중량%의 조성물을 포함하고, 계면활성제는 1 내지 6 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
76. 구현예 64-75 중 어느 하나에 있어서, 결정의 양은 5 내지 25 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
77. 구현예 64-75 중 어느 하나에 있어서, 결정의 양은 10 내지 20 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
78. 구현예 64-75 중 어느 하나에 있어서, 결정의 양은 12 내지 17 중량%의 조성물을 포함하는, 조성물.
79. 구현예 64-75 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 실질적으로 물을 배제하며, 상기 조성물은 결정의 양의 실질적으로 완전한 수성 현탁액을 형성할 수 있는, 조성물.
80. 구현에 79에 있어서, 조성물은 25℃에서 물 10부 당 건조 조성물 1부(중량:중량 비)로 물과 혼합되는 경우, 15분 미만의 격렬한 진탕으로 실질적으로 완전한 수성 현탁액을 형성하는, 조성물.
81. 구현에 79에 있어서, 조성물은 25℃에서 물 10부 당 건조 조성물 1부(중량:중량 비)로 물과 혼합되는 경우, 10분 미만의 격렬한 진탕으로 실질적으로 완전한 수성 현탁액을 형성하는, 조성물.
82. 구현에 79에 있어서, 조성물은 25℃에서 물 10부 당 건조 조성물 1부(중량:중량 비)로 물과 혼합되는 경우, 5분 미만의 격렬한 진탕으로 실질적으로 완전한 수성 현탁액을 형성하는, 조성물.
83. 구현에 79에 있어서, 조성물은 25℃에서 물 10부 당 건조 조성물 1부(중량:중량 비)로 물과 혼합되는 경우, 2분 미만의 격렬한 진탕으로 실질적으로 완전한 수성 현탁액을 형성하는, 조성물.
84. 구현에 79에 있어서, 조성물은 25℃에서 물 10부 당 건조 조성물 1부(중량:중량 비)로 물과 혼합되는 경우, 1분 미만의 격렬한 진탕으로 실질적으로 완전한 수성 현탁액을 형성하는, 조성물.
85. 구현예 64-84 중 어느 하나에 있어서, 물을 실질적으로 배제하고, 분무 건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 조성물.
86. 물 및 구현예 1-63 중 어느 하나에 의한 조성물을 포함하는 수성 제형을 분무 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된, 물을 실질적으로 배제하는 조성물.
87. 구현예 64-84 중 어느 하나에 있어서, 물을 실질적으로 배제하고, 동결 건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 조성물.
88. 물 및 구현예 1-63 중 어느 하나에 의한 조성물을 포함하는 수성 제형을 동결 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된, 물을 실질적으로 배제하는 조성물.
89. 구현예 1-39 및 64-88중 어느 하나에 의한 조성물로서, 물 및 어느 비-수성 용매를 실질적으로 배제하는 조성물을 포함하는, 건조 약학적 조성물.
90. 구현예 89에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 건조 약학적 조성물
91. 구현예 89 또는 90에 있어서, 미생물 생장을 억제하는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 건조 약학적 조성물.
92. 구현예 89-91 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용가능한 윤활제를 포함하는, 건조 약학적 조성물.
93. 구현예 92에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 또는 실리카 옥사이드인, 건조 약학적 조성물.
94. 구현예 92 또는 93에 있어서, 상기 윤활제는 최대 2 중량%의 약학적 조성물의 양으로 존재하는, 건조 약학적 조성물.
95. 구현예 89-94 중 어느 하나에 의한 건조 약학적 조성물을 최대 2000mg 포함하는, 건조 약학적 조성물.
96. 구현예 89-94 중 어느 하나에 의한 건조 약학적 조성물을 최대 1000mg 포함하는, 건조 약학적 조성물.
97. 구현예 89-94 중 어느 하나에 의한 건조 약학적 조성물을 최대 500mg 포함하는, 건조 약학적 조성물.
98. 액체 및 구현예 1-63 중 어느 하나에 의한 조성물을 포함하는 경구 투여에 적합한, 약학적 조성물.
99. 비-수성 액체 및 구현예 1-63 중 어느 하나에 의한 조성물을 포함하는 경구 투여에 적합한, 약학적 조성물.
100. 물 및 구현예 1-63 중 어느 하나에 의한 조성물을 포함하는 경구 투여에 적합한, 약학적 조성물.
101. 액체 및 구현예 89-97 중 어느 하나에 의한 건조 약학적 조성물을 포함하는 성분들의 조합을 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된, 수성 약학적 조성물.
102. 구현예 101에 있어서, 상기 혼합물은 중량:중량 비로, 1부의 건조 약학적 조성물 및 최대 100부의 액체를 포함하는, 약학적 조성물.
103. 구현예 101에 있어서, 상기 혼합물은 중량:중량 비로, 1부의 건조 약학적 조성물 및 최대 60부의 액체를 포함하는, 약학적 조성물.
104. 구현예 101에 있어서, 상기 혼합물은 중량:중량 비로, 1부의 건조 약학적 조성물 및 최대 40부의 액체를 포함하는, 약학적 조성물.
105. 구현예 101에 있어서, 상기 혼합물은 중량:중량 비로, 1부의 건조 약학적 조성물 및 최대 20부의 물을 포함하는, 약학적 조성물.
106. 구현예 101-105 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 맛-개선 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
107. 구현예 101-106 중 어느 하나에 있어서, 상기 액체는 물을 포함하는, 약학적 조성물.
108. 구현예 101-107 중 어느 하나에 있어서, 상기 액체는 비-수성 용매를 포함하는, 약학적 조성물.
109. 구현예 1-78 중 어느 하나에 의한 조성물 및 국소 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하는, 국소 투여용 약학적 조성물.
110. 구현예 1-78 중 어느 하나에 의한 조성물 및 직장 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하는, 직장 투여용 약학적 조성물.
111. 구현예 1-78 중 어느 하나에 의한 조성물 및 결장 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하는, 결장 투여용 약학적 조성물.
112. 구현예 1-39 및 64-99 중 어느 하나에 의한 조성물을 포함하는, 흡입 투여용 약학적 조성물.
113. 흡입기 및 구현예 112에 의한 흡입 투여용 약학적 조성물을 포함하는, 의약 장치.
114. 구현예 112에 의한 약학적 조성물의 일 투여량을 흡입기로 적가하는 단계를 포함하는, 구현예 113에 의한 의학 장치의 제조 방법.
115. 구현예 1-39 및 64-99 중 어느 하나에 의한 조성물을 포함하는, 경구 투여용 약학적 조성물.
116. 구현예 115에 있어서, 상기 투여양은 실질적으로 물을 배제한 알약, 정제 또는 캡슐의 형태인, 약학적 조성물.
117. 구현예 115에 있어서, 상기 투여양은 액체의 형태인, 약학적 조성물.
118. 구현예 117에 있어서, 상기 투여양은 연질 겔 캡슐 내에 있는, 약학적 조성물.
119. 수성 약학적 조성물을 제공하기 위한 약학적으로 허용가능한 용기로서, 건조 약학적 조성물, 및 상기 건조 약학적 조성물의 혼합을 허용하여 액체 조성물을 형성하는데 충분한 양의 물을 포함하는 액체의 양을 모두 담기에 충분한 크기의 공동을 포함하되, 상기 건조 약학적 조성물은 구현예 1-39 및 64-97 중 어느 하나에 의한 조성물로서, 물 및 어느 비-수성 용매을 실질적으로 배제하는 조성물을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
120. 구현예 119에 있어서, 용기 내에 상기 용기로부터 액체 조성물을 내놓도록 구성된 개방부를 제공하기 위한 분리형 커플링을 추가로 포함하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
121. 구현예 119에 있어서, 상기 공동과는 별개의 구획을 포함하되, 상기 구획은 건조 약학적 조성물의 투여량을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
122. 구현예 120에 있어서, 상기 공동과는 별개의 구획을 포함하되, 상기 구획은 건조 약학적 조성물의 투여량을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
123. 구현예 122에 있어서, 상기 분리형 커플링은 상기 동공을 포함하는 용기의 일부를 상기 구획을 포함하는 용기의 일부와 연결하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
124. 구현예 120-123 중 어느 하나에 있어서, 상기 구획과 상기 공동 사이에 파열가능한 시일을 추가로 포함하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
125. 구현예 119-124 중 어느 하나에 있어서, 물을 포함하는 액체를 추가로 포함하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
126. 구현예 119-125 중 어느 하나에 있어서, 비-수성 용매를 포함하는 액체를 추가로 포함하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
127. 구현예 125 또는 126에 있어서, 액체는 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 맛-개선 첨가제도 포함하는, 약학적으로 허용가능한 용기.
128. 액체 및 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온을 포함하는 조성물을 습윤 밀링하여, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정을 포함하는 액체 조성물을 형성하는 단계를 포함하되,
상기 습윤 밀링으로 100 내지 2000의 강도 평균화된 평균 수력학적 직경 (Z-평균) ("MHD")을 갖는 결정의 양을 수득하고, 상기 MHD은 25℃ 및 물 1㎖당 0.01 내지 0.1mg의 결정 농도에서의 동적 광 산란에 의해 결정되는, 방법.
129. 구현예 128에 있어서, 습윤 밀링으로 100 내지 1200nm의 MHD를 갖는 결정의 양을 수득하는, 방법.
130. 구현예 128에 있어서, 습윤 밀링으로 150 내지 600nm의 MHD를 갖는 결정의 양을 수득하는, 방법.
131. 구현예 128에 있어서, 습윤 밀링으로 150 내지 450nm의 MHD를 갖는 결정의 양을 수득하는, 방법.
132. 구현예 128에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 결정의 양은 25℃에서 적어도 1시간 동안 물에 방치되는 경우, 100 내지 2000nm의 MHD를 갖게 될, 방법.
133. 구현예 132에 있어서, 상기 결정의 양은 25℃에서 적어도 24시간 동안 물에 방치되는 경우, 100 내지 2000nm의 MHD를 갖게 될, 방법.
134. 구현예 129에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 결정의 양은 25℃에서 적어도 1시간 동안 물에 방치되는 경우, 100 내지 1200nm의 MHD를 갖게 될, 방법.
135. 구현예 134에 있어서, 상기 결정의 양은 25℃에서 적어도 24시간 동안 물에 방치되는 경우, 100 내지 1200nm의 MHD를 갖게 될, 방법.
136. 구현예 130에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 결정의 양은 25℃에서 적어도 1시간 동안 물에 방치되는 경우, 150 내지 600nm의 MHD를 갖게 될, 방법.
137. 구현예 136에 있어서, 상기 결정의 양은 25℃에서 적어도 24시간 동안 물에 방치되는 경우, 150 내지 600nm의 MHD를 갖게 될, 방법.
138. 구현예 131에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 상기 결정의 양은 25℃에서 적어도 1시간 동안 물에 방치되는 경우, 150 내지 450nm의 MHD를 갖게 될, 방법.
139. 구현예 138에 있어서, 상기 결정의 양은 25℃에서 적어도 24시간 동안 물에 방치되는 경우, 150 내지 4500nm의 MHD를 갖게 될, 방법.
140. 구현예 132-140 중 어느 하나에 있어서, 안정화제는 중합체를 포함하는, 방법.
141. 구현예 140에 있어서, 중합체는 양이온성 또는 음이온성 중합체를 포함하는, 방법.
142. 구현예 140에 있어서, 중합체는 양이온성 중합체인, 방법.
143. 구현예 142에 있어서, 양이온성 중합체는 암모늄 관능기를 포함하는, 방법.
144. 구현예 143에 있어서, 양이온성 중합체는 4급 암모늄 관능기를 포함하는, 방법.
145. 구현예 141-144 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 중합체는 적어도 하나의 아크릴레이트-함유 화합물들을 포함하는 화합물의 중합화로부터 형성된 중합체를 포함하는, 방법.
146. 구현예 141-145 중 어느 하나에 있어서, 양이온성 중합체는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 (Eudragit RL)를 포함하는, 방법.
147. 구현예 132-146 중 어느 하나에 있어서, 안정화제는 10 내지 20 중량%의 액체 조성물을 포함하는, 방법.
148. 구현예 132-146 중 어느 하나에 있어서, 안정화제는 12 내지 17 중량%의 액체 조성물을 포함하는, 방법.
149. 구현예 128-148 중 어느 하나에 있어서, 액체 조성물은 계면활성제를 포함하는, 방법.
150. 구현예 149에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 수소첨가 피마자유, 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록 공중합체, 소듐 라우릴 설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 소듐 도쿠세이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
151. 구현예 149 또는 150에 있어서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함하는, 방법.
152. 구현예 149-151 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제는 소르비탄 에스테르를 포함하는, 방법.
153. 구현예 149-152 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트인, 방법.
154. 구현예 149-153 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제는 1 내지 5 중량%의 조성물을 포함하는, 방법.
155. 구현예 149-153 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제는 1 내지 3 중량%의 조성물을 포함하는, 방법.
156. 구현예 128-155 중 어느 하나에 있어서, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 양은 20 중량% 미만의 액체 조성물을 포함하는, 방법.
157. 구현예 128-155 중 어느 하나에 있어서, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 양은 15 중량% 미만의 액체 조성물을 포함하는, 방법.
158. 구현예 128-155 중 어느 하나에 있어서, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 양은 5 내지 12 중량%의 액체 조성물을 포함하는, 방법.
159. 구현예 128-155 중 어느 하나에 있어서, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 양은 7 내지 10 중량%의 액체 조성물을 포함하는, 방법.
160. 구현예 128-159 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제를 상기 액체 조성물의 적어도 일부와 합쳐서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
161. 구현예 160에 있어서, 벌킹제를 합치는 단계는 벌킹제와 결정 포함 액체 조성물을 혼합하여 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물을 형성하는 것을 포함하는, 방법.
162. 구현예 160-161 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제는 폴리비닐피롤리돈 화합물을 포함하는, 방법.
163. 구현예 160-162 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리(비닐 아세테이트)의 공중합체를 포함하며, 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트 단량체 (PVP-VA64)의 몰비는 대략 6:4인, 방법.
164. 구현예 128-163 중 어느 하나에 있어서, 액체 조성물은 물을 포함하는, 방법.
165. 구현예 128-164 중 어느 하나에 있어서, 액체 조성물은 비-수성 용매를 포함하는, 방법.
166. 구현예 160-165 중 어느 하나에 있어서, 물을 포함하는 액체를 첨가하여, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물의 퍼센트 고체 함량을 조절하는 단계를 포함하는, 방법.
167. 구현예 160-166 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제는 벌킹제 및 결정을 포함하는 30 중량% 미만의 액체 조성물을 포함하는 방법.
168. 구현예 160-166 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제는 벌킹제 및 결정을 포함하는 15 내지 25 중량%의 액체 조성물을 포함하는 방법.
169. 구현예 160-168 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물은 35 퍼센트 초과의 총 고체를 포함하는 방법.
170. 구현예 160-168 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물은 30 내지 35 퍼센트의 총 고체를 포함하는 방법.
171. 구현예 160-168 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물은 25 내지 30 퍼센트의 총 고체를 포함하는 방법.
172. 구현예 160-168 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물은 20 내지 25 퍼센트의 총 고체를 포함하는 방법.
173. 구현예 160-168 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물은 15 내지 20 퍼센트의 총 고체를 포함하는 방법.
174. 구현예 160-168 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물은 15 퍼센트 초과의 총 고체를 포함하는 방법.
175. 구현예 160-168 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물은 약 28 퍼센트의 총 고체를 포함하는 방법.
176. 구현예 160-175 중 어느 하나에 있어서, 액체를 실질적으로 배제하는 건조 조성물을 형성하기 위한 하나 이상의 단계를 추가로 포함하되, 상기 하나 이상의 단계는 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물을 분무 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
177. 구현예 160-175 중 어느 하나에 있어서, 액체를 실질적으로 배제하는 건조 조성물을 형성하기 위한 하나 이상의 단계를 추가로 포함하되, 상기 하나 이상의 단계는 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물을 동결 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
178. 구현예 128-175 중 어느 하나에 있어서, 상기 액체 조성물은 액체 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 1 퍼센트 미만의 약물-분해성 불순물, 및 액체 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 2 퍼센트 미만의 총 불순물을 포함하는, 방법.
179. 구현예 128-175 중 어느 하나에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 액체 조성물은 액체 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 0.5 퍼센트 미만의 약물-분해성 불순물, 및 액체 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 1 퍼센트 미만의 총 불순물을 포함하는, 방법.
180. 구현예 176 또는 177에 있어서, 건조 조성물이 액체 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 1 퍼센트 미만의 약물-분해성 불순물, 및 액체 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 2 퍼센트 미만의 총 불순물을 포함하는, 방법.
181. 구현예 176 또는 177에 있어서, 벌킹제 및 결정을 포함하는 건조 조성물이 액체 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 0.5 퍼센트 미만의 약물-분해성 불순물, 및 액체 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온 대비 1 퍼센트 미만의 총 불순물을 포함하는, 방법.
182. 구현예 128-181 중 어느 하나에 있어서, 상기 양 내의 결정의 다분산 지수 (PdI)는 0.80 미만이고, 여기에서 PdI = (σ/d)2이고, 상기 σ는 표준 오차이고, d는 평균 수력학적 직경 (Z-평균)인, 방법.
183. 구현예 182에 있어서, 상기 양 내의 결정의 다분산 지수 (PdI)는 0.60 미만인, 방법.
184. 구현예 182에 있어서, 상기 양 내의 결정의 다분산 지수 (PdI)는 0.10 내지 0.60인, 방법.
185. 구현예 182에 있어서, 상기 양 내의 결정의 다분산 지수 (PdI)는 0.10 내지 0.45인, 방법.
186. 구현예 128-185 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정의 양은 액체 조성물 중에 존재하는 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 전체 양을 실질적으로 포함하는, 방법.
187. 이하의 단계들을 포함하는 방법에 있어서,
공동을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용기를 제공하는 단계, 및
상기 용기에 건조 약학적 조성물의 투여량을 첨가하는 단계로서, 상기 건조 약학적 조성물은 구현예1-39 및 64-99 중 어느 하나에 의한 조성물로서, 물을 실질적으로 배제하는 조성물을 포함하는 단계를 포함하되,
상기 공동은 건조 약학적 조성물, 및 상기 건조 약학적 조성물과 액체의 혼합을 허용하여 액체 약학적 조성물을 형성하기에 충분한 양의 액체를 둘다 보유하기에 충분한 크기인, 방법.
188. 이하의 단계들을 포함하는 방법에 있어서,
공동을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용기를 제공하는 단계, 및
상기 용기에 건조 약학적 조성물의 투여량을 첨가하는 단계로서, 상기 건조 약학적 조성물이 구현예 176 또는 177에 따라 제조된 건조 조성물을 포함하는, 단계를 포함하되,
상기 공동은 건조 약학적 조성물, 및 상기 건조 약학적 조성물과 액체의 혼합을 허용하여 액체 약학적 조성물을 형성하기에 충분한 양의 액체를 둘다 보유하기에 충분한 크기인, 방법.
189. 구현예 187 또는 188에 있어서, 상기 용기는 상기 공동과는 별개의 구획을 포함하고, 상기 건조 약학적 조성물이 상기 구획에 첨가되는, 방법.
190. 구현예 187-188 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 상기 용기로부터 액체 약학적 조성물을 빼내기 위한 개구를 제공하도록, 용기의 일부를 분리하기 위한 분리형 커플링을 포함하는, 방법.
191. 구현예 189에 있어서, 상기 용기는 액체 조성물을 용기로부터 빼내도록 용기의 일부를 분리하기 위한 분리형 커플링을 추가로 포함하며, 상기 분리형 커플링은 공동을 포함하는 용기의 일부와 건조 약학적 조성물의 투여량을 함유하는 구획을 포함하는 용기의 일부를 연결하는, 방법.
192. 구현예 189-191 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 상기 구획과 상기 공동의 사이에 파열가능한 시일을 추가로 포함하고, 상기 건조 약학적 조성물은 상기 시일이 파열되지 않은 경우 공동과는 별도로 유지되고, 상기 시일이 파열되는 경우 건조 약학적 조성물은 공동으로 도입되는, 방법.
193. 구현예 187-192 중 어느 하나에 있어서, 액체를 약학적으로 허용가능한 용기에 첨가하는 단계, 및 상기 액체 및 상기 건조 약학적 조성물을 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
194. 구현예 119-124에 의한 약학적으로 허용가능한 용기의 공동에 액체를 첨가하는 단계, 및 상기 건조 약학적 조성물의 투여량과 상기 액체를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
195. 구현예 122-124에 의한 약학적으로 허용가능한 용기의 공동에 액체를 첨가하는 단계, 구획 내의 건조 약학적 조성물을 공동에 도입되도록 하는 단계, 및 건조 약학적 조성물의 투여량과 액체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
196. 구현예 124에 의한 약학적으로 허용가능한 용기의 공동에 액체를 첨가하는 단계, 상기 구획과 상기 공동 사이에 시일을 파열하는 단계, 구획 내의 건조 약학적 조성물을 공동에 도입되도록 하는 단계, 및 건조 약학적 조성물의 투여량과 액체를 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
197. 구현예 193-196 중 어느 하나에 있어서, 상기 액체는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 맛-개선 첨가제를 추가로 포함하는, 방법.
198. 구현예 193-197 중 어느 하나에 있어서, 혼합 단계는 상기 용기를 10분 이하 동안 진탕함으로서 실시되는, 방법.
199. 구현예 193-197 중 어느 하나에 있어서, 혼합 단계는 상기 용기를 5분 이하 동안 진탕함으로서 실시되는, 방법.
200. 구현예 193-197 중 어느 하나에 있어서, 혼합 단계는 상기 용기를 3분 이하 동안 진탕함으로서 실시되는, 방법.
201. 구현예 193-197 중 어느 하나에 있어서, 혼합 단계는 상기 용기를 2분 이하 동안 진탕함으로서 실시되는, 방법.
202. 구현예 193-197 중 어느 하나에 있어서, 혼합 단계는 상기 용기를 1분 이하 동안 진탕함으로서 실시되는, 방법.
203. 구현예 193-202 중 어느 하나에 있어서, 액체는 물을 포함하는, 방법.
204. 구현예 193-203 중 어느 하나에 있어서, 상기 액체는 비-수성 용매를 포함하는, 방법.
205. 환자에게 구현예 193-204 중 어느 하나에 의해 제조된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자의 치료 방법.
206. 구현예 98-108 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자의 치료 방법.
207. 구현예 205 또는 206에 있어서, 상기 투여는 경구 투여를 포함하는, 방법.
208. 구현예 207에 있어서, 상기 투여는 협측 투여를 포함하는, 방법.
209. 구현예 208에 있어서, 상기 협측 투여는 머금고 삼키는 투여(swish and swallow administration)를 포함하는, 방법.
210. 구현예 208에 있어서, 상기 협측 투여는 머금고 뱉는 투여(swish and spit administration)를 포함하는, 방법.
211. 환자에게 구현예 109-112 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자의 치료 방법.
212. 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자에 대해 점막염을 예방, 치료, 개선, 중증도를 약화시키고, 및/또는 점막염 지속기간을 단축하기 위한 방법에 있어서, 구현예 115-118 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물의 경구 투여 단계를 포함하는, 방법.
213. 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자에 대해 점막염을 예방, 치료, 개선, 중증도를 약화시키고, 및/또는 점막염 지속기간을 단축하기 위한 방법에 있어서, 구현예 193-204 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물의 경구 투여 단계를 포함하는, 방법.
214. 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자에 대해 점막염을 예방, 치료, 개선, 중증도를 약화시키고, 및/또는 점막염 지속기간을 단축하기 위한 방법에 있어서, 구현예 98-108 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물의 경구 투여 단계를 포함하는, 방법.
215. 구현예 212-214 중 어느 하나에 있어서, 점막염은 구강 점막염인, 방법.
216. 구현예 212-214 중 어느 하나에 있어서, 점막염은 소화관의 점막염인, 방법.
217. 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자에 대해 점막염을 예방, 치료, 개선, 중증도를 약화시키고, 및/또는 점막염 지속기간을 단축하기 위한 방법에 있어서, 구현예 109에 의한 약학적 조성물의 국소 투여 단계를 포함하는, 방법.
218. 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자에 대해 점막염을 예방, 치료, 개선, 중증도를 약화시키고, 및/또는 점막염 지속기간을 단축하기 위한 방법에 있어서, 구현예 110 또는 111에 의한 약학적 조성물의 직장 투여 단계를 포함하는, 방법.
219. 이를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물 환자에 대한 점막염을 예방, 치료, 개선, 중증도를 약화시키고 , 및/또는 점막염 지속기간을 단축하기 위한 방법에 있어서, 구현예 112에 의한 약학적 조성물의 흡입 투여 단계를 포함하는, 방법.
220. 구현예 205-219 중 어느 하나에 있어서, 환자는 방사선 치료를 받고 있는, 방법.
221. 구현예 222에 있어서, 환자는 그 또는 그녀가 다음 방사선 치료를 받기 이전에 투여를 받는, 방법.
222. 구현예 221에 있어서, 상기 투여는 환자가 방사선 치료를 받기 1시간 이하의 이전에 실시되는, 방법.
223. 구현예 221에 있어서, 상기 투여는 환자가 방사선 치료를 받기 하루 이하의 이전에 실시되는, 방법.
224. 구현예 220-223 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 환자가 방사선 치료를 받은 후 실시되는, 방법.
225. 구현예 224에 있어서, 상기 투여는 환자가 방사선 치료를 받은 후 1시간 이내에 실시되는, 방법.
226. 구현예 224에 있어서, 상기 투여는 환자가 방사선 치료를 받은 후 1일 미만 이내에 실시되는, 방법.
227. 구현예 205-226 중 어느 하나에 있어서, 올티프라즈를 포함하는 상기 조성물은 항산화제, 글루타티온 합성을 향상시키는 제제, 글루타티온, 메디허니, NF-카파B 저해제, 항염증제, 및 반응성 O2 - (수퍼옥사이드)로부터의 손상을 방지하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 제제과 함께 공동-투여되는, 방법.
228. 구현예 205-226 중 어느 하나에 있어서, 올티프라즈를 포함하는 상기 조성물은 N-아세틸시스테인, 판토텐산 (비타민 B5), 글루타티온, 메디허니, 커큐민, 메살라민, 및 수퍼옥사이드 디스뮤타제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 제제과 함께 공동-투여되는, 방법.
229. 구현예 205-226 중 어느 하나에 있어서, 올티프라즈를 포함하는 상기 조성물은 투여 요법의 일부로서, 항산화제, 글루타티온 합성을 향상시키는 제제, 글루타티온, 메디허니, NF-카파B 저해제, 항염증제, 및 반응성 O2 - (수퍼옥사이드)로부터의 손상을 방지하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 제제과 함께 공동-투여되는, 방법.
230. 구현예 205-226 중 어느 하나에 있어서, 올티프라즈를 포함하는 상기 조성물은 투여 요법의 일부로서, N-아세틸시스테인, 판토텐산 (비타민 B5), 글루타티온, 메디허니, 커큐민, 메살라민, 및 수퍼옥사이드 디스뮤타제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 제제과 함께 공동-투여되는, 방법.
231. 구현예 40-112 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 적어도 5.0㎍/물 ㎖인, 조성물.
232. 구현예 40-108 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 적어도 5.5㎍/물 ㎖인, 조성물.
233. 구현예 40-108 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 5.5㎍/물 ㎖ 내지 6.0㎍/물 ㎖인, 조성물
234. 구현예 40-108 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 6.0㎍/물 ㎖ 내지 8.0㎍/물 ㎖인, 조성물.
235. 구현예 119-127 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 적어도 5.0㎍/물 ㎖인, 약학적으로 허용가능한 용기.
236. 구현예 119-127 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 적어도 5.5㎍/물 ㎖인, 약학적으로 허용가능한 용기.
237. 구현예 119-127 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 5.5㎍/물 ㎖ 내지 6.0㎍/물 ㎖인, 약학적으로 허용가능한 용기.
238. 구현예 119-127 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 중의 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 6.0㎍/물 ㎖ 내지 8.0 ㎍/물 ㎖인, 약학적으로 허용가능한 용기.
239. 구현예 128-230 중 어느 하나에 있어서, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 적어도 5.0㎍/물 ㎖인, 방법.
240. 구현예 128-230 중 어느 하나에 있어서, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 적어도 5.5㎍/물 ㎖인, 방법.
241. 구현예 128-230 중 어느 하나에 있어서, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 5.5 ㎍/물 ㎖ 내지 6.0 ㎍/물 ㎖인, 방법.
242. 구현예 128-230 중 어느 하나에 있어서, 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온의 결정의 용해도는 20℃에서 6.0 내지 8.0 ㎍/물 ㎖인, 방법.
243. 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 글루타티온 퍼옥시다제 4 (GPX4) 및/또는 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 유전자 발현을 증가시키는 방법에 있어서, 구현예 89-112 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
244. 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 페록시레독신 2 (PRDX2)의 유전자 발현을 감소시키는 방법에 있어서, 구현예 89-112 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
245. 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 글루타티온 퍼옥시다제 4 (GPX4) 및/또는 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 유전자 발현을 증가시키고, 페록시레독신 2 (PRDX2)의 유전자 발현을 감소시키는 방법에 있어서, 구현예 89-112 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
246. 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 글루타티온 퍼옥시다제 4 (GPX4) 및/또는 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 유전자 발현을 증가시키는 방법에 있어서, 구현예 187-204 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
247. 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 페록시레독신 2 (PRDX2)의 유전자 발현을 감소시키는 방법에 있어서, 구현예 187-204 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
248. 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 글루타티온 퍼옥시다제 4 (GPX4) 및/또는 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 유전자 발현을 증가시키고, 페록시레독신 2 (PRDX2)의 유전자 발현을 감소시키는 방법에 있어서, 구현예 187-204 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
249. 구현예 243-248 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 화학치료 및/또는 방사선 치료를 받고 있는, 방법.
250. 구현예 249에 있어서, 상기 환자는 점막염을 갖는, 방법.
251. 구현예 250에 있어서, 상기 점막염은 구강 점막염인, 방법.
252. 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 세포내 반응성 산소종(ROS)을 감소시키고 및/또는 산화성 스트레스를 감소시키는 방법에 있어서, 구현예 89-112 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
253. 인간 또는 비-인간 동물 환자에서 세포내 반응성 산소종(ROS)을 감소시키고 및/또는 산화성 스트레스를 감소시키는 방법에 있어서, 구현예 187-204 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
254. 구현예 252-253 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 산화적 스트레스를 제공하는 치료, 예컨대 화학요법 및 방사선요법을 받고 있는, 방법.
255. 구현예 252-254 중 어느 하나에 있어서, 산화적 스트레스는 환자에서의 점막염을 초래하거나 이에 기여하는, 방법.
256. 구현예 255에 있어서, 상기 점막염은 구강 점막염인, 방법.
257. 인간 또는 비-인간 동물 환자에 항산화제 효과를 제공하는 방법에 있어서, 구현예 89-112 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
258. 인간 또는 비-인간 동물 환자에 항산화제 효과를 제공하는 방법에 있어서, 구현예 187-204 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
259. 구현예 257-258 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 화학치료 또는 방사선 치료를 받고 있는, 방법.
260. 구현예 257-259 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 점막염을 갖는, 방법.
261. 구현예 260에 있어서, 상기 점막염은 구강 점막염인, 방법.
262. 산화성 손상의 개시의 지연, 산화성 손상의 중증도 감소, 및/또는 인간 또는 비-인간 동물 환자 내의 산화성 손상의 지속시간 감소로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 효과를 제공하는 방법으로서, 구현예 89-112 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
263. 산화성 손상의 개시의 지연, 산화성 손상의 중증도 감소, 및/또는 인간 또는 비-인간 동물 환자 내의 산화성 손상의 지속시간 감소로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 효과를 제공하는 방법으로서, 구현예 187-204 중 어느 하나에 의한 약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
264. 구현예 262-263 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 화학치료 및/또는 방사선 치료를 받고 있는, 방법.
265. 구현예 262-264 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 점막염을 갖는, 방법.
266. 구현예 265에 있어서, 상기 점막염은 구강 점막염인, 방법.
정의
편의상, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어를 여기에 요약한다. 이들 정의는 전체 개시내용에 비추어 해석되고 당업자에 의한 것과 같이 이해되어야 한다.
본원에서 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이 관사 "a" 및 "an"은, 달리 명백히 지시되지 않는 한, "적어도 하나의"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이 어구 "및/또는"은, 이렇게 연결된 요소, 즉, 일부 경우에는 연결되어 존재하는, 또한 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소 중 "어느 한쪽 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 나열된 다수의 요소는 동일한 방식으로, 즉, 이렇게 연결된 요소 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. "및/또는" 항목에 의해 구체적으로 기재된 요소 이외에 다른 요소는, 구체적으로 기재된 이들 요소과 관련되든 관련되지 않든, 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한적 예로서, "A 및/또는 B"의 언급은, 개방형 언어, 예컨대 "포함하는"과 함께 사용시, 하나의 구현예에서는, A 단독(선택적으로 B 이외의 요소 포함); 또 다른 구현예에서는, B 단독(선택적으로 A 이외의 요소 포함); 또한 또 다른 구현예에서는, A 및 B 둘 다(선택적으로 다른 요소 포함); 등을 나타낼 수 있다.
본원에서 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이 어구 "또는"은, 이렇게 연결된 요소, 즉, 일부 경우에는 연결되어 존재하는, 또한 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소 중 "어느 한쪽 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "또는"과 함께 나열된 다수의 요소는 동일한 방식으로, 즉, 이렇게 연결된 요소 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. "또는" 항목에 의해 구체적으로 기재된 요소 이외에 다른 요소는, 구체적으로 기재된 이들 요소과 관련되든 관련되지 않든, 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한적 예로서, "A 또는 B"의 언급은, 개방형 언어, 예컨대 "포함하는"과 함께 사용시, 하나의 구현예에서는, A 단독(선택적으로 B 이외의 요소 포함); 또 다른 구현예에서는, B 단독(선택적으로 A 이외의 요소 포함); 또한 또 다른 구현예에서는, A 및 B 둘 다(선택적으로 다른 요소 포함); 등을 나타낼 수 있다.
본원에서 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 어구 "적어도 하나"는, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여, 요소의 목록 내의 요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 나열된 각각의 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니고, 요소의 목록 내의 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 또한, 어구 "적어도 하나"가 가리키는 요소의 목록 내에 구체적으로 기재된 요소 이외의 요소가, 구체적으로 기재된 이들 요소과 관련되든 관련되지 않든, 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비-제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는, 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 하나의 구현예에서는, 적어도 하나의(선택적으로 하나 초과 포함) A의 존재와, B의 부재(및 선택적으로 B 이외의 요소 포함); 또 다른 구현예에서는, 적어도 하나의(선택적으로 하나 초과 포함) B의 존재와, A의 부재(및 선택적으로 A 이외의 요소 포함); 또한 또 다른 구현예에서는, 적어도 하나의(선택적으로 하나 초과 포함) A 및 적어도 하나의(선택적으로 하나 초과 포함) B(및 선택적으로 다른 요소 포함)의 존재; 등을 나타낼 수 있다.
또한, 달리 명백히 지시되지 않는 한, 본원에 기재되고 하기에서 청구되는 방법은 언급된 단계에 추가되는 단계를 포함할 수 있고, 단계의 순서 또는 방법의 행위는, 언급된 단계의 순서 또는 방법의 행위로 반드시 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 본 개시내용과 관련하여, 용어 "공정" 및 "방법"은 동의어이다.
청구범위에서, 뿐만 아니라 명세서에서, 모든 전환 어구, 예컨대 "포함하는", "~로 구성된", "비롯한", "가지는", "갖는", "함유하는", "포함한", "보유하는", "~로 구성되는" 등은 개방형인 것으로, 즉, 포함하는, 그러나 제한되지는 않음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단지 전환 어구 "~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진"이 각각 폐쇄형 또는 반-폐쇄형 전환 어구이며, 이는 미국 특허청 특허 심사 절차 지침, 섹션 2111.03에 기재되어 있다.
당업자는 단지 통상적 실험을 사용하여 본원에 기재된 구체적 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되도록 의도된다.

Claims (23)

  1. 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온("올티프라즈")의 결정의 양을 포함하는 조성물을 제조하는 방법이며, 상기 방법은
    i) 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 물, 폴리소르베이트, 및 올티프라즈를 합쳐서 현탁액 비히클을 생성하는 단계; 및
    ii) 상기 현탁액 비히클을 습윤 밀링하여 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물을 제조하는 단계
    를 포함하며, 여기서 임의의 벌킹제 첨가 전 현탁액 비히클의 중량을 기준으로 1 내지 25 wt%의 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 물, 1 내지 5 wt%의 폴리소르베이트 및 4 내지 15 wt%의 올티프라즈를 교반하여 현탁액 비히클을 생성하고, 여기서 물 ㎖당 0.01 내지 0.1 mg의 결정 농도의 물 중 결정의 현탁액에 대하여 25℃에서 동적 광 산란에 의해 측정한 경우, 현탁액 중 올티프라즈 결정의 Z-평균의 평균 수력학적 직경 (MHD)이 100 내지 800 nm이 될 때까지 현탁액 비히클을 습윤 밀링하는 것인, 올티프라즈의 결정의 양을 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    iii) 단계 i)에서 제조되는 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물에 폴리비닐피롤리돈 및 셀룰로스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 벌킹제를 첨가하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    iv) 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물로부터 액체를 제거하여 건조 조성물을 형성하는 단계이며, 액체 조성물로부터 액체를 제거하는 단계가 액체 조성물을 분무-건조 또는 동결건조시키는 단계를 포함하는 것인 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  4. 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3H-1,2-디티올-3-티온("올티프라즈")의 결정의 양을 포함하는 조성물을 제조하는 방법이며, 상기 방법은 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 물, 폴리소르베이트, 및 올티프라즈를 포함하는 현탁액 비히클을 습윤 밀링하여 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물을 제조하는 단계를 포함하며,
    여기서 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 정제수, 폴리소르베이트 및 올티프라즈를 교반하여 현탁액 비히클을 생성하고, 여기서 물 ㎖당 0.01 내지 0.1 mg의 결정 농도의 물 중 결정의 현탁액에 대하여 25℃에서 동적 광 산란에 의해 측정한 경우, 현탁액 중 올티프라즈 결정의 Z-평균의 평균 수력학적 직경 (MHD)이 100 내지 800 nm이 될 때까지 현탁액 비히클을 습윤 밀링하는 것인, 올티프라즈의 결정의 양을 포함하는 조성물을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 현탁액 비히클에 첨가되고 이어서 추가의 정제수가 첨가되어 현탁액이 28 wt% 미만의 총 고체로 희석되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 습윤 밀링으로 300 내지 800 nm의 MHD를 갖는 올티프라즈 결정의 양을 수득하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 올티프라즈 결정의 양이 25℃에서 적어도 1 시간 동안 물 중에서 방치되는 경우, 100 내지 800 nm의 MHD를 갖는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 올티프라즈의 결정의 양이 액체 조성물 내 존재하는 올티프라즈의 전체 양을 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 올티프라즈의 결정의 양이 액체 조성물의 1 중량% 내지 20 중량%를 구성하는 것인 방법.
  10. 제2항에 있어서, 액체 조성물이, 벌킹제 및 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물의 30 중량% 미만으로 벌킹제를 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 습윤 밀링 후 올티프라즈 결정의 양 내의 결정의 다분산도 지수(PdI)가 0.8 미만이고, 여기서 PdI =(σ/d)2이고, σ는 표준 편차이고, d는 Z-평균 수력학 직경인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물 내 폴리소르베이트가 액체 조성물의 1 내지 5 중량%의 양으로 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 벌킹제를 올티프라즈의 결정을 포함하는 상기 액체 조성물의 적어도 일부와 합쳐서 벌킹제 및 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 벌킹제가 폴리비닐피롤리돈 및 폴리(비닐 아세테이트)의 공중합체를 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 벌킹제 및 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물이 액체 조성물의 5 중량% 내지 35 중량%, 또는 35 중량% 초과의 총 고체를 포함하는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 액체를 배제하는 건조 조성물을 형성하는 하나 이상의 단계를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 단계가 벌킹제 및 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물을 분무 건조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 액체를 배제하는 건조 조성물을 형성하는 하나 이상의 단계를 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 단계가 벌킹제 및 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물을 동결건조하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 액체 조성물이 액체 조성물 중의 올티프라즈 대비 1% 미만의 약물-분해성 불순물 및 액체 조성물 중의 올티프라즈 대비 2% 미만의 총 불순물을 포함하는 것인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 벌킹제 및 올티프라즈의 결정을 포함하는 액체 조성물이 액체 조성물 중의 올티프라즈 대비 0.5% 미만의 약물-분해성 불순물 및 액체 조성물 중의 올티프라즈 대비 1% 미만의 총 불순물을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는 조성물.
  21. 점막염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위하여 제20항에 따른 조성물을 사용하는 방법.
  22. 건조 약학적 조성물, 및 상기 건조 약학적 조성물의 혼합을 허용하여 액체 조성물을 형성하는데 충분한 양의 물을 포함하는 액체의 양을 모두 담기에 충분한 크기의 공동을 포함하는, 수성 약학적 조성물을 제공하기 위한 약학적으로 허용가능한 용기이며,
    여기서 건조 약학적 조성물이 물 및 임의의 비-수성 용매를 배제하는 제20항에 따른 조성물을 포함하는 것인, 약학적으로 허용가능한 용기.
  23. 삭제
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