KR102652866B1 - Ｙａｐ/ｔａｚ-ｔｅａｄ 상호작용의 억제제인 신규 화합물 및 악성 중피종의 치료에서의 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식:
의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1 내지 R7은 설명부에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제제로서 유용하다.
의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1 내지 R7은 설명부에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제제로서 유용하다.
Description
본 발명은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제제인 신규 화합물, 및 치료법에서, 특히 악성 중피종의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Hippo 경로는 정상적인 조직 발달을 보장하기 위해 다세포 유기체에서 세포 증식, 세포 사멸 및 세포 분화를 조절한다 (Tumaneng K et al., Curr. Biol., 2013, 22, R368-379; Yu Fx et al., Genes Dev. 2013, 27, 355-371). 지난 몇 년에 걸쳐, 초파리 및 포유류에서의 다양한 유전 및 생화학 연구들은 매우 보존된 핵심 hippo 신호전달 모듈을 정의하였다 (Huang et al., Cell, 2005, 122, 421-434; Zeng et al., Cancer Cell, 208, 13, 188-192; Badouel et al., Curr. Opin. Cell. Biol., 2009, 21, 837-843).
본질적으로, 핵심 hippo 신호전달 모듈은 MOB 활성화제 1A (MOB1A)와 MOB1B 및 AGC (단백질 키나제 A(PKA)/PKG/PKC-유사) 키나제 계열과 함께 Ste20-유사 키나제, (MST1/2) 및 거대 종양 저해제 1/2 (LATS1/2)의 구성원으로 이루어진다 (Hong W et al., Cell. Dev. Biol., 2012, 23, 785-793).
Lats1 및 2, AGC 키나제 (초파리 사마귀와 상동성)는 Mob1 (Mps 하나의 결합제 키나제 활성화제-유사 1A 및 1B)과의 결합 (초파리에서의 Mats) 및 STE20 계열 단백질 키나제 MST1 및 2에 의한 인산화 (초파리에서의 Hippo)에 의해 활성화된다.
Hippo 신호전달의 최종 출력은 파리 및 포유류에서의 복합체 Lats/Mob에 의한 인산화에 의한 전사적 공동-활성화제 YAP (Yes-관련 단백질; 초파리에서의 Yorkie)/ TAZ (PDZ-결합 모티프를 갖는 전사적 공동-활성화제)의 억제이다 (Hong W et al., Cell. Dev. Biol., 2012, 23, 785-793; Zhao et al., Cancer Res., 2009, 69, 1089-98; Lei et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28, 2426-2436).
기능적으로, hippo 경로가 활성화될 때, YAP 및 TAZ는 세포질에서 격리되어 분해된다. 이와 달리, hippo 경로가 불활성화될 때, YAP 및 TAZ는 핵으로 전위하고 전사 인핸서 인자 (TEF; TEAD라고도 함) 및 기타와 같은 전사 인자와 복합체를 형성함으로써 다운스트림 유전자의 전사를 촉진한다. TEAD는 CTGF, Cyr61, FGF1과 같은 표적 유전자의 발현을 유도함으로써 (Wang L et al., Tumor Biol., 2014, 14, 463-468) YAP/TAZ의 성장 및 종양형성 가능성의 주요 매개자인 것으로 보인다 (Zhao et al., Genes Dev., 2008, 22, 1962-1971; Harvey et al., Nat. Rev. Cancer, 2013,13, 246-257).
Hippo 경로의 탈조절에 따른 YAP 및 TAZ의 과활성화는 암에서 널리 퍼져 있으며, 실제로, YAP/TAZ의 수준 및 핵 국재화는 폐, 갑상선, 피부, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 식도, 간 및 유방 암과 같은 다수의 종양에서 증가된다 (Harvey et al., Nat. Rev. Cancer, 2013,13, 246-257; Avruch et al., Cell Cycle, 2012, 1090-1096; De Christofaro T, Eur. J. Cancer, 2011, 926-933; Zhou et al., Oncogene, 2011, 30, 2181-2186; Wang et al., Cancer Sci., 2010, 101, 1279-85; Chad et al., Cancer Res., 2010, 70, 8517-25; Steinhardt et al., Hum.. Pathol., 2008, 39, 1582-9, Zhao et al. Genes Dev., 2007, 21: 2747-2761; Dong et al. Cell, 2007, 130: 1120-1133).
비록 hippo 신호전달이 인간 암에서 명백히 변형되지만, hippo 신호전달 성분의 단지 몇 가지 생식선 및 체세포 돌연변이 만이 지금까지 설명되었으며, 이것은 특히 핵심 hippo 경로 유전자에 적용된다. Hippo 경로 핵심 성분의 업스트림 성분인 뉴로피브로민 2 (초파리에서의 NF2 또는 merlin)만이 유전성 암 증후군과 관련이 있으며 종양 억제 유전자로 분류되었다. 수백종의 체세포 획득 돌연변이가 NF2에서, 주로 수막종, 중피종 및 말초 신경초 종양에서 뿐만 아니라 다른 암 유형에서도 보고되었다. (Harvey et al., Nat. Rev. Cancer, 2013, 13, 246-257; Bianchi et al., Nat. Genet., 1994, 6, 185-192; Ruttledge et al., Nat. Genet., 1994, 6, 180-184).
악성 흉막 중피종 (MPM)은 석면 노출과 주로 관련된 공격적 인간 악성 종양이다 (Carbone et al., Clin. Cancer Res., 2012, 18, 598-604). 4가지 중 약 3가지 중피종은 흉막 중피종이다. MPM은 희귀 질환이며 MPM을 보고한 56개국에서 1994-2008년 동안의 15년 누적 빈도는 174300 건이다 (Park et al., Environ. Health Perspect., 2011, 119, 514-518). 그러나 석면 생산자를 포함하여 MPM 사망률이 보고되지 않은 국가들이 있기 때문에 MPM의 실제 발생률은 알려져 있지 않다. 화학요법, 방사선 요법 또는 수술로의 치료에도 불구하고, 예후는 좋지 않으며, 진단 후 환자의 중간 생존 시간은 7-12개월에 불과하다. (Bianchi et al. Natl. Acad.. Sci., USA, 1995, 92, 10854-10858; Sekido et al., Cancer Res., 1995, 55, 1227; Deguen et al., Int. J. Cancer, 1998, 77, 554-560).
악성 흉막 중피종은 NF2-종양 억제 유전자의 빈번한 불활성화를 보여 주며, 실제로 암에서의 체세포 돌연변이 카탈로그의 데이터 마이닝은 MPM에서 주로 돌연변이되는 유전자가 사이클린-의존성 키나제 활성화제 (CDKN2A), 신경섬유종증 2형 및 BRCA-관련 단백질 1 (BAP1)임을 보여준다 (Forbe et al., Nucleic Acids Res., 2011, 39, D945-950).
최근에, NF2 돌연변이 이외에, Lats1/2의 돌연변이 및 YAP의 증폭을 불활성화시킴을 포함하여, hippo 신호전달 경로의 성분에서의 유전자 변형이 또한 확인되었다. NF2 돌연변이와 함께, MPM은 빈번한 Merlin-Hippo 경로 불활성화를 보여주며, 이것이 MPM 사례의 70%를 초과하는 YAP 활성화를 초래한다 (Bott et al., Nat. Genet., 2011, 43, 668-672; Murakami et al., Cancer Res., 2011, 71, 873-883; Yokoyama et al., Carcinogenesis, 2008, 29, 2139-2146; Sekido et al., Pathol. Int., 2011, 61, 331-344).
Hippo 경로 효과기 YAP 및 TAZ의 활성의 억제는, Hippo 경로 탈조절이 다수의 암에서 주로 관찰되어 YAP/TAZ 핵 전좌로 이어지기 때문에, 여러 암 치료를 위한 귀중한 접근방식을 나타낼 것 같다.
따라서 hippo 경로 다운스트림 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 교란이 YAP/TAZ의 발암 특성을 없애는 것으로 믿어진다. 본 발명의 화합물은 TEAD에 결합시 이러한 상호작용을 차단하도록 설계되며 암을 위한, 특히 악성 중피종의 치료를 위한 약물로 더욱 개발될 수 있다.
제WO 2004/087153호 및 제WO 2013/123071호는 암 치료와 관련하여 일반적으로 사용되기 쉬운 수백 개의 소분자를 개시한다. 본 출원에 개시된 것과는 상이한 두 개의 하이드로조벤조티아졸 유도체가 개시되어 있지만, 특정 항암 활성은 말할 것도 없고 YAP/TAZ-TEAD 상호작용 억제 활성도 보고되어 있지 않다.
본 발명은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제제로서 확인된 신규 화합물, 및 특히 YAP/TAZ-TEAD 상호작용을 억제하는 신규한 하이드로조벤조티아졸 유도체를 제공한다.
본 발명은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서:
R1은 할로, 하이드록실, 알콕실, 알킬티오, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-R8, -O-알킬-R8, -NR9R10, -CO-NR9R10, 옥소, 티옥소 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹이고;
R2는 한 개 또는 두 개의 R8 또는 -아릴-R8로 임의로 치환된 알킬이고;
R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕실, 보론산 또는 보론산 유도체로 치환된 알콕실, 하이드록시카보닐, 아릴, -O-아릴, 보론산 또는 보론산 유도체, 포스폰산 또는 포스폰산 유도체, 알킬-R8, -O-알킬-R8, -COOR11, -NO2, -NR9R10 또는 -CO-NR9R10이고;
R7은 H 또는 알킬이거나;
R2 및 R7은 함께 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 할로, 하이드록실, 알콕실, -NR9R10, -CO-X-R11, -CN, -CF3, 아릴, 사이클로알킬, -O-알킬-알콕실, -O-CO-알킬, -CO-NR9R10 또는 -O-CO-NR9R10이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, -CO-알킬이거나 질소원자와 함께 3원 내지 6원 사이클릭 그룹을 형성하고;
X는 -O- 또는 -NR12-이고;
R11은 H 또는 알킬이고;
R12는 H, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
X가 -NR12-인 경우, R11 및 R12는 함께 결합하여 4원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성할 수 있고;
단 R1은 3,4-디메톡시페닐 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐이 아니며,
단 R2 및 R7이 함께 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고 R3, R4, R5 및 R6이 각각 H인 경우 R1은 치환된 아릴 그룹이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 중피종 세포 NCI-H2052에서 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제제로서의 본 발명의 대표적인 화합물의 항-증식 활성을 나타낸다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제제인 이러한 신규한 부류의 화합물을 대표한다.
본 발명에 따르면, 용어 "알킬" 또는 접두사 "alk"는 그룹 메틸 또는 메틸렌, 에틸 또는 에틸렌, 프로필 또는 프로필렌, 이소프로필 또는 이소프로필렌, 부틸 또는 부틸렌, 이소부틸 또는 이소부틸렌 및 3급부틸 또는 3급부틸렌을 포함한 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬 잔기, 특히 C1-C4 알킬 잔기, 보다 특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 잔기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬 잔기는 메틸 또는 메틸렌, 에틸 또는 에틸렌, 프로필 또는 프로필렌 중에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 용어 "사이클로알킬"은 3원 내지 6원 사이클, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미한다.
본 발명에 따르면, "할로" 그룹은 F, Cl, Br 또는 I 중에서 선택되고, 특히 F 또는 Cl, 보다 특히 F이다.
보론산 유도체는 바람직하게는 화학식 -B(O-R17)2의 유도체이고, 여기서 각각의 R17은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 두 개의 OR17은 함께 5원 내지 8원 헤테로사이클, 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일, 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일 또는 N-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온을 형성한다.
보론산 또는 보론산 유도체로 치환된 알콕실은 화학식 -O-알킬- B(O-R17)2로 나타낼 수 있으며, 여기서 알킬 및 R17은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.
포스폰산 유도체는 바람직하게는 화학식 -PO(O-R17)2의 유도체이며, 여기서 각각의 R17은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
R2 및 R7이 질소원자와 함께 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하는 경우, 이들은 특히 -C(R15)2-C(R16)2- 및 -C(R15)2-(CR16)2-C(R18)2-로부터 선택된 알킬렌 잔기를 나타내며, 여기서 R15, R16 및 R18은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬-R8 또는 -아릴-R8이다. 독립적으로는 R15 둘 다, R16 둘 다 및 R18 둘 다가 각각 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 하나의 실시양태에서, R15, R16 및 R18 모두는 동일하다. 또 다른 실시양태에서, R15, R16 및 R18 중의 적어도 하나는 다른 R15, R16 또는 R18과는 상이하다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 R15는 H이고 적어도 하나의 R16은 알킬 그룹이다. 또 다른 실시양태에서, R15 중의 적어도 하나 및 R16 중의 하나는 H이고 다른 R15 또는 R16 중의 하나는 알킬 그룹이고, 특히 하나의 R15는 알킬 그룹이고 R16 둘 다는 H이며, 바람직한 실시양태에서, R18 둘 다는 H이다.
R9 및 R10이 질소원자와 함께 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클을 포함한 3원 내지 6원 사이클릭 그룹을 형성하는 경우, 상기 그룹은 바람직하게는 아지리디닐, 아제티디닐, 디아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 옥사지닐, 티오모르폴리닐, 티아지닐로부터 선택된다. 바람직한 사이클릭 그룹은 모르폴리닐이다. 3원 내지 6원 사이클릭 그룹은 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
동일한 정의는 X가 -NR12-인 경우에 R11 및 R12가 함께 결합하여 4원 내지 7원 사이클릭 그룹을 형성할 때 적용된다. 바람직하게는 사이클릭 그룹은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 아제판 및 옥사제판 중에서 선택된다.
R7은 바람직하게는 H이다.
본 발명의 실시양태에 따르면, R3, R4, R5 및 R6은 H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R3, R4, R5 및 R6 중의 하나는 보론산 또는 보론산 유도체 또는 보론산 또는 보론산 유도체로 치환된 알콕실이다. 특히 R3, R4, R5 및 R6 중의 하나는 -B(O-R17)2이고 나머지는 H이다.
바람직한 실시양태에서 R5는 -B(O-R17)2이고, R3, R4 및 R6은 H이고 R1, R2 및 R7 내지 R16은 상기 및 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 염은 치료법에 사용하기 위한 활성 성분의 제조에서의 이들의 사용에 대해 알려져 있는 산 또는 염기의 염이다. 음이온의 공급원으로서 적합한 약제학적으로 허용되는 산의 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Weinheim/Zrich:Wiley-VCH/VHCA, 2002)]에 개시된 것들이다.
본 발명에 따르면, "아릴"은 페닐, 나프틸, 피라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 티에닐, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린], 및 이들의 유도체를 포함하는, 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개의 환을 포함하는 방향족 또는 부분 불포화된 (헤테로)사이클을 의미한다. 아릴 그룹은 R1과 관련되지 않는 경우 알킬 및 할로 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
특히, R1의 아릴은 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택되고, 이들 마지막 세 개의 그룹은 옥소로 임의로 치환된다.
하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I']
위의 화학식 I'에서:
R1은 할로, 하이드록실, 알콕실, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-R8, -O-알킬-R8, -NR9R10, -CO-NR9R10, 옥소 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹이고;
R2는 한 개 또는 두 개의 R8, 또는 -아릴-R8로 임의로 치환된 알킬이고;
R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 하이드록시카보닐, 아릴, -O-아릴, 보론산 또는 보론산 유도체, 포스폰산 또는 포스폰산 유도체, 알킬-R8, -O-알킬-R8, -COOR11, -NO2, -NR9R10 또는 -CO-NR9R10이고;
R7은 H 또는 알킬이거나;
R2 및 R7은 함께 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 할로, 하이드록실, 알콕실, -NR9R10, -CO-X-R11, -CN, -CF3, 또는 아릴이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬 또는 -CO-알킬이거나, 질소원자와 함께 3원 내지 6원 사이클릭 그룹을 형성하고;
X는 -O- 또는 -NR12-이고;
R11은 H 또는 알킬이고;
R12는 H, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
단 R1은 3,4-디메톡시페닐 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐이 아니며,
단 R2 및 R7이 함께 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고 R3, R4, R5 및 R6이 H인 경우 R1은 치환된 아릴 그룹이다.
제1 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 R1이 화학식 Ia를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
위의 화학식 Ia에서,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알콕실, OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬-R8, -O-알킬-R8, -NR9R10 및 -CO-NR9R10으로부터 선택되며, 단 R14가 메톡실인 경우, R13은 하이드록실 또는 메톡실이 아니다.
바람직하게는, R13은 할로, 알콕실, 알킬 또는 알콕시알콕실이고, R14는 H, OH, OCF3, 알콕실 또는 알킬티오이다.
할로 그룹은 바람직하게는 F이고, 알콕실은 바람직하게는 메톡실 또는 에톡실이며, 알킬티오는 바람직하게는 메틸설파닐이고 알콕시알콕실은 바람직하게는 2-메톡시-에톡실이다.
제2 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 R1이 화학식 Ib를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
위의 화학식 Ib에서,
Y 및 Z 중의 하나는 N이고 다른 하나는 CH이며,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알콕실, 알킬, 사이클로알킬, 알킬티오, 알킬-R8 및 -O-알킬-R8로부터 선택된다.
바람직하게는, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 알콕실 및 알콕시알콕실로부터 선택된다. 특히 R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, OH, 메톡실 및 에톡실로부터 선택된다.
제3 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 R1이 화학식 Ic를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ic]
위의 화학식 Ic에서,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 알콕시알콕실, 알킬티오, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-R8, -O-알킬-R8로부터 선택되거나 R13 및 R14는 함께 결합하여 3원 내지 6원 사이클을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 직쇄 또는 측쇄 알킬은 하나 이상의 할로, 특히 불소로 임의로 치환된다. 알킬은 유리하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 이소프로필로부터 선택되고, 이들 각각은 1개 이상의 할로, 특히 플루오로로 임의로 치환된다. 알킬이 하나 이상의 불소원자, 특히 2개 또는 3개의 불소원자로 치환되는 경우, 불소원자는 동일한 탄소에 부착된다. 이러한 플루오로-치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸이다.
바람직한 3원 내지 6원 사이클은 사이클로프로판 및 사이클로부탄이다.
특정 실시양태에서, R13 또는 R14 중의 하나는 H이고 다른 하나는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 보다 특히 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 특정 실시양태에서, R13 및 R14는 둘 다 상기 정의된 바와 같은 알킬, 보다 특히 메틸 또는 에틸이다.
제4 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 R1이 화학식 Id를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Id]
위의 화학식 Id에서,
W는 O 또는 S이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 및 알킬-R8로부터 선택되고,
R8은 바람직하게는 하이드록실, 알콕실, 알콕시알콕실, -O-CO-알킬, -CO-NR9R10 또는 -CF3이다.
바람직하게는, 직쇄 또는 측쇄 알킬은 하나 이상의 할로, 특히 불소로 임의로 치환된다. 알킬은 유리하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 이소프로필로부터 선택되고, 이들 각각은 1개 이상의 할로, 특히 플루오로로 임의로 선택된다. 알킬이 하나 이상의 불소원자, 특히 2개 또는 3개의 불소원자로 치환되는 경우, 불소원자는 동일한 탄소에 부착된다. 이러한 플루오로-치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸이다.
사이클로알킬은 유리하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R13 또는 R14 중의 하나는 H이고 다른 하나는 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이고, 보다 특히 메틸, 에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸 및 사이클로부틸로부터 선택된다.
제5 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 R1이 화학식 Ie를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ie]
위의 화학식 Ie에서,
R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 알킬-R8 또는 -NR9R10이다.
바람직하게는, R13은 -NR9R10이고, 여기서 R9 및 R10은 질소원자와 함께 3원 내지 6원 사이클릭 그룹, 특히 4원 또는 5원 사이클릭 환을 형성한다.
제6 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 R1이 화학식 If를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 If]
위의 화학식 If에서,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알콕실, 알킬티오, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-R8, -O-알킬-R8로부터 선택되거나 R13 및 R14는 함께 결합하여 3원 내지 6원 사이클을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 직쇄 또는 측쇄 알킬은 하나 이상의 할로, 특히 불소로 임의로 치환된다. 알킬은 유리하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 이소프로필로부터 선택되고, 이들 각각은 1개 이상의 할로, 특히 플루오로로 임의로 치환된다. 알킬이 하나 이상의 불소원자, 특히 2개 또는 3개의 불소원자로 치환되는 경우, 불소원자는 동일한 탄소에 부착된다. 이러한 플루오로-치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸이다. 바람직한 3원 내지 6원 사이클은 사이클로프로판 및 사이클로부탄이다.
특정 실시양태에서, R13 또는 R14 중의 하나는 H이고 다른 하나는 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, 보다 특히 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 특정 실시양태에서, R13 및 R14는 둘 다 상기 정의된 바와 같은 알킬, 보다 특히 메틸 또는 에틸이다.
R2는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, 하이드록시에틸, 하이드록실-n-프로필, 2-피리딜에틸, 페닐에틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 및 2-클로로메틸-3-하이드록시프로필로부터 선택된다.
R1이 화학식 Ia의 그룹인 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 2-[3-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]페녹시]에탄올
- N-메틸-N-[(E)-(4-모르폴리노페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-[3-(디메틸아미노)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 메틸 2-[3-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]페닐]아세테이트
- N-[(E)-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-프로폭시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-이소프로폭시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 2-[5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-플루오로-페녹시]에탄올
- N-[(E)-[4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-[3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-플루오로-벤즈아미드
- 2-(디메틸아미노)-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]벤즈아미드
- [4-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-메톡시-페닐]메탄올
- 2-[4-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-메톡시-페닐]-N-메틸-아세트아미드
- N-[(E)-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 2-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]에탄올
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-(2-에톡시에틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]프로판-1-올
- 2-(클로로메틸)-3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]프로판-1-올
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-N-(2-페닐 에틸)-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-5-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]아세트아미드
- N3-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N3-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3,6-디아민
- 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올
- 6-벤질옥시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 5-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-5-이소프로폭시-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-5-페녹시-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-5-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드
- 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 6-디에톡시포스포릴-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- [3-[에틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
- 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- N-[(E)-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- [3-[사이클로부틸메틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [5-플루오로-3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-[3-(디메틸아미노)-4-플루오로-페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시메틸보론산
- 5-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]보론산
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시메틸보론산
- 4-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]부탄-1-올
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소프로필-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 1-(아제티딘-1-일)-2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]에타논
- 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세트아미드
- 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드
- 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시메틸]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- 3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌 아미노]아미노]-2,2-디메틸-프로판-1-올
- [3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-3,5-디하이드로피리다진-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
- 6-디에톡시포스포릴-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
R1이 화학식 Ib의 그룹인 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- 6-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-4-메톡시-피리딘-3-올
- N-[(E)-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
R1이 화학식 Ic의 그룹인 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-인돌린-2-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
- [3-[[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
- 5-[(E)-[(6-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
- 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-메톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
- 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-이소프로폭시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
- 5-[(E)-[(5-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
R1이 화학식 Id의 그룹인 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
- 3-사이클로프로필-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온
- [3-[이소부틸-[(E)-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3-메틸-5-[(E)-[메틸-(5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
- [3-[이소부틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-티온
- [3-[에틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-에틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[에틸-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(메톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1-(메톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
- [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
- [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 부타노에이트
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(2-메톡시에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
- [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 N,N-디메틸카바메이트
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
R1이 화학식 Ie의 그룹인 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- N-[(E)-(2-아미노티아졸-5-일)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-메틸-1,1-디옥소-N-[(E)-(2-피롤리딘-1-일티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-메틸-N-[(E)-(2-모르폴리노티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-메틸-1,1-디옥소-N-[(E)-(2-페닐티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-[(E)-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- N-메틸-N-[(E)-(2-메틸티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
R1이 화학식 If의 그룹인 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-이소인돌린-1-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
- 5'-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 제6 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R4, R7 및 R17은 상기 정의된 바와 같고, 보다 특히 R2는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)알킬이고, R1은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 아릴이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIa]
위의 화학식 IIa에서:
R2 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, 특히 R2는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)알킬 또는 -알킬-R8이고 R7은 H이거나 R2 및 R7은 함께 결합하여 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, 알킬, 또는 할로이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알콕실, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-R8, -O-알킬-R8, -NR9R10 및 -CO-NR9R10으로부터 선택되고, 단 R14가 메톡실인 경우, R13은 하이드록실 또는 메톡실이 아니고;
R8은 하이드록실, 알콕실, 사이클로알킬 또는 -CF3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 두 개의 OR17은 함께 5원 내지 8원 헤테로사이클, 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일, 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일 또는 N-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 각각의 R17은 H이다.
바람직하게는, R13은 할로, 알콕실, 알킬 또는 알콕시알킬하이드록실이고, R14는 H, OH 또는 알콕실이다.
할로 그룹은 바람직하게는 F이고, 알콕실은 바람직하게는 메톡실 또는 에톡실이며 알콕시알킬하이드록실은 바람직하게는 2-메톡시-에톡실이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IId의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IId]
위의 화학식 IId에서:
R2는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)알킬 또는 알킬-R8이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 및 알킬-R8로부터 선택되고;
R8은 하이드록실, 알콕실, 사이클로알킬 또는 -CF3이고;
각각의 R17은 H 또는 알킬이거나, 두 개의 OR17은 함께 5원 내지 8원 헤테로사이클, 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일, 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일 또는 N-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, R17은 H이다.
바람직하게는 R13은 H이다.
보다 바람직하게는 R13은 H이고 R14는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)사이클로알킬이다.
화학식 IIa의 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
- [3-[에틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
- 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[사이클로부틸메틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [5-플루오로-3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소프로필-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 IId의 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- [3-[이소부틸-[(E)-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[이소부틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 75: [3-[에틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-에틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[에틸-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 III]
위의 화학식 III에서,
R1, R3, R4, R5, R6, R15, R16은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, R1은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 아릴이고, 특히 R13은 할로, 알콕실, 알킬 또는 알콕시알킬하이드록실이며, R14는 H, OH 또는 알콕실이다.
할로 그룹은 바람직하게는 F이고, 알콕실은 바람직하게는 메톡실 또는 에톡실이고 알콕시알킬하이드록실은 바람직하게는 2-메톡시-에톡실이다.
바람직하게는, R5는 상기 정의된 바와 같은 보론산 또는 보론산 유도체이다.
화학식 III의 화합물은 특히 다음으로부터 선택된다:
- [3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
- 3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-3,5-디하이드로피리다진-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법은 당업계에 널리 알려져 있다. 특히, 조성물은 활성 성분으로서 적어도 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 경로에 의한 투여를 위해, 특히 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 경로로 투여하기 위해 제형화된다. 약제학적 조성물의 형태는 특히 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하 투여 형태, 피하, 국소, 근육내, 정맥내, 비내 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
이러한 형태, 부형제 및 이들의 제조를 위한 방법은 문헌 (Handbook of pharmaceutical Excipients, Rowe et al, seventh edition, June 2012; Rules and Guidance For Pharma Manufacturers and distributors 205, Medecines and Healthcare products Regulatory Agency, London UK)에 기술된 바와 같이 당업계에 널리 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 또한 치료법에서, 특히 YAP가 폐, 갑상선, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 식도, 간, 유방 및 피부 암과 같은 종양 세포의 핵에 국재화된 임의의 암 징후의 치료에서, 보다 특히 악성 중피종의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 암은 YAP가 폐, 갑상선, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 식도, 간, 유방 및 피부 암, 특히 악성 중피종과 같은 종양 세포의 핵에 국재화된 임의의 암 징후이다.
숙련된 의사는, 화학식 I의 화합물의 활성 및 환자의 체중에 따라, 화합물의 적절한 용량 및 투여 섭생을 결정해야 한다. 이러한 용량은 일반적으로 성인의 경우 경구로 1일당 5mg 내지 1000mg이다. 일반적으로 의사는 연령, 체중 및 치료하고자 하는 대상체에 특이적인 기타의 인자에 따라 적합한 투여량을 결정할 것이다.
특정 실시양태에서, YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제제, 및 특히 화학식 I의 화합물은 암, 특히 악성 중피종의 다른 치료, 예를 들어 수술, 화학요법(특히 시스플라틴, 카보플라틴, 알림타(페메트렉시드), 겜시타빈 및 독소루비신) 및 방사선과 조합하여 함께 또는 별도로 사용된다.
일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물은 반응식 I - VI, XVIII, XIX에 예시된 합성 변환을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 본원에 기술된 과정 (반응식 VII - XVII)에 의해, 문헌 과정에 의해, 또는 유기 화학 분야의 숙련가에게 널리 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I, 단계 a에서, 알콜 중의 용액으로의 알데히드 (상업적으로 이용 가능하거나 반응식 IX - XVII에 따라 제조됨)를 상업적으로 이용 가능한 하이드라진 및 (나트륨 아세테이트, 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은) 유기 또는 무기 염기와 반응시킨다 (예를 들면, Kurian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24(17), 41764180; Loghmani-Khouzani et al., J. Chem. Res. Syn., 2001, (2), 80-81). 단계 b, 사카린 유사체 (상업적으로 이용 가능하거나 반응식 VIII에 따라 제조됨)를 디메틸포름아미드 또는 다른 염소화제, 예를 들어 오염화인, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드의 존재하에서 티오닐-클로라이드와 반응시킨다 (예를 들면, Differding et al., Hel. Chim. Acta, 1989; 72(6), 1248-52; Raw et al., Tet. Lett., 2011, 52(50), 6775--78). 단계 c, 하이드라조노 유도체 (단계 a에서 또는 반응식 VII에 따라 수득됨) 및 단계 b에서 수득된 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 유사체를 유기 또는 무기 염기를 사용하거나 사용하지 않고서 함께 반응시켜 (예를 들면, Haffner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(23), 6989-92; Haffner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(23), 6983-88) 1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3일 하이드라조노 유도체를 제공할 수 있다.
[반응식 I]
반응식 II, 단계 a에서, 하이드라진으로의 클로로-사카린 (상업적으로 이용 가능하거나 반응식 I 단계 b에 기술된 변환을 사용하여 제조됨)의 방향족 치환은 반응식 I 단계 c에 기술된 바와 유사한 조건에서 수행될 수 있다. 단계 b, 단계 a에서 수득된 1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일-하이드라진 유도체를 반응식 I, 단계 a에 기술된 바와 유사한 조건에서 알데히드 (상업적으로 이용 가능하거나 반응식 IX - XVII에 따라 제조됨)와 반응시킨다.
[반응식 II]
반응식 III, 단계 a에서, 비스 피나콜보란으로의 브로모 유도체 (반응식 I 또는 II에 따라 제조됨)의 방향족 치환은 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행된다 (예를 들면, Dzhevakov et al., Adv. Synth. Catal., 2016, 358(6), 977-983, Burns et al. WO 2009/029998). 단계 b, 상응하는 보론산 유사체는 아세톤/물 중의 나트륨 페리오데이트에 이어 아세토니트릴 중의 염산을 사용하여 수득된다 (예를 들면, Murphy et al., Org. Lett., 2007, 9(5), 757-760 ; Tzchucke et al., Org. Lett., 2007, 9(5), 761-764; Blaquiere et al. WO 2015/025025). 단계 c, 보론산을 톨루엔 중의 디올 시약으로 추가로 디-알킬화시킬 수 있거나 (예를 들면, Li et al., Org. Proc. Res. Dev., 2016, 20(8), 1489-1499; Dastbaravardeh et al., Org. Lett., 2012, 14(7), 1930-1933) 황산마그네슘과 같은 탈수제의 존재 또는 부재하에서 톨루엔 및/또는 데메틸설폭사이드 중의 이산 시약으로 디-아실화시킬 수 있다 (예를 들면, Naidu et al. WO 2014/028384). 단계 d, 브로모 유도체의 방향족 치환은 또한 아세토니트릴 중의 (팔라듐 아세테이트와 같은) 팔라듐 촉매의 존재하에서 트리알킬포스파이트로 수행될 수 있다. 단계 e, 상응하는 포스폰산은 디클로로메탄 중의 브로모트리메틸실란을 사용하여 수득된다 (예를 들면 단계 d 및 e, Keglevich et al., Heteroatom Chem., 2012, 23(6), 574-582; Chen et al., JACS, 2014, 136(49), 17337-17342).
[반응식 III]
반응식 IV, 단계 a에서, 페놀로의 브로모 유도체 (반응식 I 또는 II에 따라 제조됨)의 방향족 치환은 (팔라듐 아세테이트와 같은) 팔라듐 촉매, 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐, 톨루엔 중의 인산칼륨의 존재하에서 수행된다 (예를 들면, Aranyos et al., JACS, 1999, 121(18), 4369-4378).
[반응식 IV]
반응식 V, 단계 a에서, 피나콜 보란 유사체 (반응식 III, 단계 a에 따라 제조됨)를 과산화수소로 가수분해하여 상응하는 페놀 유도체를 제공한다 (예를 들면, Schumacher et al., WO 2007/038367). 단계 b, 하이드록실 그룹의 알킬화는 할로게노 알킬화제와 (트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은) 무기 또는 유기 염기를 사용하여 또는 트리페닐 포스핀 및 (디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트 등과 같은) 아조디카복실레이트 시약의 존재하에서 미쓰노부 반응에 의해 수행될 수 있다. 단계 c, 3급-부틸 에스테르를 (트리플루오로아세트산, 염산 등과 같은) 산성 배지에서 가수분해한다. 단계 d, 아미드는 고전적 커플링제 (예를 들어 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, 디사이클로헥실 카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 1-하이드록시 벤조트리아졸......)를 사용하여 형성된다.
[반응식 V]
반응식 VI, 단계 a에서, 니트로 유도체 (반응식 I 또는 II에 따라 제조됨)를 (촉매적 수소화, 철 환원 등과 같은) 널리 공지된 환원 방법을 사용하여 환원시킨다 (예를 들면, Hudlicky Reductions in Organic Chemistry ACS monograph 188 second edition). 단계 b, 아닐린은 (디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등과 같은) 유기 염기 또는 산의 존재하에서 (반응식 V, 단계 d로서) 고전적 커플링제 시약으로 아실클로라이드를 사용하여 아실화시킨다.
[반응식 VI]
반응식 VII, 단계 a에서, 3급-부톡시카보닐 하이드라지드와 알데히드 (상업적으로 이용 가능하거나 반응식 IX - XVII에 따라 제조됨)의 축합은 반응식 I, 단계 a에 기술된 바와 유사한 조건을 사용하여 수행된다. R1에 존재하는 민감한 관능기를 위해, 산 절단 가능한 그룹을 사용한 일부 보호 단계는 다음 알킬화 단계 전에 수행될 수 있다 (예를 들면 Green et al. Protective group in organic synthesis, Wiley, third edition). 단계 b, 알킬화는 디메틸포름아미드 중의 (트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은) 무기 또는 유기 염기와 할로게노 알킬화제를 사용하여 수행된다. 단계 c, 3급-부틸카복실 보호 그룹의 절단은 디옥산 중의 염산을 사용하여 수득된다.
[반응식 VII]
사카린 제조는 반응식 VIII에 기술되어 있다. 단계 a 설포닐화는 메탄올 또는 디클로로메탄 중의 상업적으로 이용 가능한 페닐설포닐 클로라이드와 암모니아로부터 출발하여 수행된다 (예를 들면, Blanchet et al., JOC, 2007, 72(9), 3199-3206; Schneider et al., 2011, Org. Lett., 13(14) 3588-3591). 단계 b, 메틸 그룹의 산화는 아세톤 중의 과망간산칼륨으로 실시된다 (예를 들면, Sam et al., JACS, 1972, 94, 4024-4025). 단계 c, 사카린으로의 폐환은 황산을 사용하여 수득된다 (예를 들면, Perez et al. WO 2010/100139). 단계 d, 사카린 유도체는 또한 테트라하이드로푸란 중의 암모니아를 사용한 상업적으로 이용 가능한 2-메톡시카보닐-페닐 설포닐 클로라이드의 폐환에 의해 일단계로 제조될 수 있다 (예를 들면 Subramanyam et al. U.S., 5306818; Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18(14), 4181-4185).
[반응식 VIII]
반응식 IX는 3-치환된-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드를 제조하는데 사용되는 상이한 경로를 기술한다. 제1 경로, 단계 a, 테트라하이드로푸란 중의 아민으로의 상업적으로 이용 가능한 3-플루오르-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르의 방향족 치환 (예를 들면, Liu et al., Molecules, 2012, 17, 4545-4559; Zhang et al., Bioorg. Med; Chem. Lett., 2008, 18(23), 6067-6070). 단계 b, 니트로 그룹의 환원은 목탄상 팔라듐으로의 촉매적 수소화 또는 산성 매질에서의 철 환원에 의해 수행된다 (예를 들면, Bandarage et al., Bioorg. Med. Chem.Lett., 2009, 19(17), 5191-5194; Mukhina et al., Angew. Chem., Inter. Ed., 2015, 54(39), 11516-11520). 단계 c, 벤즈이미다졸론 에스테르로의 폐환은 카보닐디이미다졸을 사용하여 수득되며 (예를 들면, Zhang et al., J. Med. Chem., 2009, 52(18) 5703-5711), 이러한 벤즈이미다졸론 에스테르는 상업적으로 이용 가능한 상응하는 산의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다 (단계 f). 단계 d, 에스테르 그룹의 환원은 널리 알려진 환원제 (예를 들어 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬 등)를 사용하여 수행된다 (예를 들면, Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, ACS monograph 188, second edition). 단계 e, 알데히드는 데스-마틴 시약, 또는 피리디늄 디크로메이트를 사용한 산화, 또는 Svern 반응에 의해 수득된다 (예를 들면, Dutta et al. U.S. Pat. Appl. Publ., 20140309427 ; Tohma et al., Adv. Syn. Catal., 2004, 346, 111-124; Omura et al., Tetrahedron, 1978, 34 (11), 1651-1660). 제2 경로는 에스테르 그룹의 존재가 R9에서의 관능기와 양립할 수 없는 경우 사용된다. 단계 g, 에스테르의 환원은 디클로로메탄 중의 수소화디이소부틸알루미늄으로 수행된다. 단계 h, 벤질 알콜을 (3급-부틸-디에틸실릴 클로라이드, 디메틸포름아미드 중의 인다졸과 같은) 고전적인 방법을 사용하여 3급-부틸-디메틸실릴 그룹으로 보호한다 (예를 들면 Green et al., Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, third edition). 단계 I, 방향족 치환은 단계 a와 동일한 조건을 사용하여 수행되며, 부분 실릴 그룹 절단이 이 반응 동안 발생하여 (단계 h와 동일한 조건을 사용한) 단계 j에서의 새로운 보호 단계가 필요하다. 단계 k, 니트로 관능기의 환원은 단계 b와 동일한 조건을 사용하여 수행된다. 단계 l에서의 폐환을 단계 c에서와 같이 카보닐디이미다졸을 사용하여 수행한 다음 실릴 그룹을 테트라하이드로푸란 중의 3급-부틸 암모늄 플루오라이드로 절단하여 벤질 알콜 유도체 (단계 m)를 수득하며, 이것은 알데히드로 더욱 산화된다 (단계 e).
[반응식 IX]
반응식 X, 단계 a에서, 잘 기술된 고전적 방법을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 브로모 이소인돌린-1-온을 3급-부틸 카바메이트 또는 p-메톡시 벤질로 보호한다 (예를 들면 Green et al. Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, third edition). 단계 b, 두 가지 방법이 알킬화를 위해 사용된다: 알킬 요오다이드 및 모노 알킬화를 위해서는 염기로서 리튬 헥사메틸디실라잔 (예를 들면, Deniau et al., Tetrahedron, 2001, 57(13), 2581-2588) 및 디-알킬화를 위해 염기로서 수소화나트륨 (예를 들면, Aebi et al., WO 2016/055394). 단계 c, 고전적인 기술된 방법을 사용한 보호 그룹의 절단. 단계 d, 알데히드의 형성은 테트라하이드로푸란 중의 메틸마그네슘 브로마이드, 3급-부틸 리튬 및 디메틸포름아미드로 수행된다 (예를 들면, Aiguade et al., WO 2013/068554).
[반응식 X]
반응식 XI, 단계 a에서, 상업적으로 이용 가능한 브로모 인돌린-1-온을 잘 기술된 고전적 방법을 사용하여 3급-부틸 카바메이트로 보호한다. 단계 b, 알킬화는 알킬 요오다이드 및 염기로서의 수소화나트륨으로 수행되며 (예를 들면, Meerpoel et al., WO 2012/084804), 3급-부틸 카바메이트 절단이 후처리 동안 발생한다. 단계 c, 알데히드의 형성은 반응식 X 단계 d와 동일한 조건을 사용하여 수행된다.
[반응식 XI]
반응식 XII, 단계 a에서, 상업적으로 이용 가능한 하이드록실-벤즈알데히드의 알킬화는 디메틸포름아미드 중의 할로게노 알킬화제 및 유기 또는 무기 염기 (예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘 등)로 수행된다 (예를 들면, Luehr et al., Bioorg. Med. Chem., 2010, 18(4), 1388-1395; Ebright et al., WO 2013/192352).
[반응식 XII]
반응식 XII, 단계 a에서, 상업적으로 이용 가능한 시아노-벤즈알데히드의 가수분해는 황산 중에서 실시된다 (예를 들면, Zil'berman et al., Russ. Chem. Rev., 1984, 53, 900-912).
[반응식 XIII]
반응식 XIV, 단계 a에서, 아미드는 고전적인 커플링제 (예를 들어 카보닐 디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-하이드록시벤조트리아졸, o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등)를 사용하여 형성된다. 단계 b, 포밀화는 반응식 X, 단계 d와 동일한 조건을 사용하여 수행된다.
[반응식 XIV]
반응식 XV, 단계 a에서, 알킬화 및 에스테르화 둘 다는 디메틸포름아미드 중의 메틸 요오다이드 및 탄산칼륨을 사용하여 일단계로 수행된다. 단계 b, 라디칼 브롬화는 테트라클로로카본 중의 N-브로모석신이미드, 벤조일퍼옥사이드를 사용하여 수행된다 (예를 들면, Sun et al., 2008, JOC, 73(18), 7361-7364; Baldwin et al., WO 2008/156817). 단계 c, 알데히드로의 전환은 아세톤 중의 질산은을 사용하여 수행된다 (예를 들면, Traynelis et al., WO 2014/025942). 단계 d, 디옥솔란으로의 알데히드의 보호는 널리 알려진 방법 (산, 예를 들어 p-톨루엔 설폰산, 트리에틸오르토포르메이트 등의 존재하에서 에탄디올)을 사용하여 수득된다 (예를 들면, Green et al. Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, 3rd edition). 단계 e, 에스테르의 환원은 수소화알루미늄리튬을 환원제로서 사용하여 수행된다. 단계 f, 알데히드는 (염산, 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 등과 같은) 산 매질에서 회수된다.
[반응식 XV]
피리딘 카브알데히드의 제조는 반응식 XVI 및 XVII에 기술되어 있다. 반응식 XVI, 단계 a에서, 벤질 보호는 염기성 매질에서 벤질브로마이드로 고전적 방법을 사용하여 수득된다 (예를 들면, Green et al. Protective Group in Organic Synthesis, Wiley, third edition). 단계 b, 피리디논으로의 전환은 알콜성 암모니아 용액으로 수행된다 (예를 들면, Xie et al., Eur. J. Med. Chem., 2016, 115, 132-140). 단계 c, 알킬화는 트리메틸실릴 디아조메탄으로 수행된다 (예를 들면, Meyers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(5), 1543-1547). 단계 d, 알데히드는 이산화망간, 데스-마틴 시약, 피리디늄 디크로메이트를 사용한 산화 또는 Svern 반응에 의해 수득된다 (예를 들면, Timmer et al., Chem. Commun. (Cambridge, United Kingdom), 2016, 52(83), 12326-12329; Fuchida et al., Bul. Chem. Soc. Jp., 2015, 88(6) 784-791; Garcia et al., Chem. Commun. (Cambridge, United Kingdom), 2016, 52(58), 9059-9062). 단계 e, 벤질 절단은 메탄올 중의 목탄상 팔라듐으로 촉매적 수소화에 의해 수행된다.
[반응식 XVI]
반응식 XVII, 단계 a에서, 환원은 테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬으로 수행된다. 단계 b, 알데히드는 반응식 XVI 단계 c와 동일한 산화 조건을 사용하여 수득된다.
[반응식 XVII]
반응식 XVIII, 단계 a에서, Weinreb 아미드의 형성은 고전적 조건을 사용하여 디클로로메탄 중의 피리딘의 존재하에 메톡시메탄아민으로 수행된다. 단계 b, 케톤은 THF 중에서 염기로서 부틸 리튬을 사용하여 상응하는 브로모 유도체와 Weinreb 아미드로부터 수득된다 (예를 들면, Goulet. et al WO 00/04013). 단계 c, 테트라하이드로피리다진으로의 폐환은 에탄올 중의 하이드라진 하이드레이트로 수행된다. 단계 d는 어떠한 용매도 없이 (사카린 염소화제로서의) 옥시염화인을 사용하여 반응식 I 단계 b 및 c에 기술된 바와 유사한 조건을 사용하여 수행되는 원 포트 반응 (one pot reaction)이다.
[반응식 XVIII]
반응식 XIX, 단계 a에서, 석신산 개환은 THF 중의 (상응하는 페닐브로마이드와 마그네슘 터닝으로부터 제조된) 페닐마그네슘브로마이드를 사용하여 수행된다 (예를 들면, Sakai et al. Chemistry Letters, 2015, 44(11), 1503-1505). 단계 b, 테트라하이드로피리다진으로의 폐환은 에탄올 중의 하이드라진 하이드레이트로 수행된다 (예를 들면, Gouault et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2001, 53(7), 981-985). 단계 c, 환원은 THF 중의 수소화알루미늄리튬을 사용하여 수행된다 (예를 들면, Winton. et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1984, 21(3), 889-91).
[반응식 XIX]
반응식 XX에서, 벤즈이미다졸론의 알킬화는 디메틸포름아미드 중의 염기로서의 수소화나트륨을 사용하여 알킬브로닌 또는 클로라이드를 알킬화제로 하여 고전적 조건을 사용하여 수행된다.
[반응식 XX]
약어
Ac = 아세틸; AcOH = 아세트산; ACN = 아세토니트릴; Bn = 벤질; Boc = t-부톡시카보닐; Boc2O = 디-3급-부틸-디카보네이트; BSA = 소 혈청 알부민; Bt = 벤조트리아졸릴; n-BuLi = n-부틸리튬; s-BuLi = 2급-부틸리튬; t-BuLi = 3급-부틸리튬; Bu4NBr = 테트라부틸암모늄 브로마이드; CaCl2 = 염화칼슘; DCM = 디클로로메탄; D2O = 중수소수; CDCl3 = 중수소화된 클로로포름; CDI = 카보닐 디이미다졸; Cs2CO3 = 탄산세슘; d = 이중항; dba = 디벤질리덴아세톤; DCC = 디사이클로헥실카보디이미드; DCE = 디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; dd = 이중항의 이중항; DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트; DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIBAL = 수소화디이소부틸알루미늄; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센; EDCI = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드; eq = 당량(들); EtOAc = 에틸 아세테이트; Et2O = 에테르; EtOH = 에탄올; g = 그램(들); h = 시간(들); HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HCl = 염산; Hz = 헤르츠; HOAt = 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸; HCOOH = 포름산; HOBt = 하이드록시벤조트리아졸; HMDS = 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔; KF = 불화칼륨; K2CO3 = 탄산칼륨; KOH = 수산화칼륨; LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석법; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; LiAlH4 = 수소화알루미늄리튬; LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; m = 다중항; min = 분; MeOH = 메탄올; mg = 밀리그램; MgSO4 = 황산마그네슘; min = 분(들); mmol = 밀리몰; mp = 융점; MW = 마이크로파; N = 노말; NaCl = 염화나트륨; NaH = 수소화나트륨; NaHCO3 = 중탄산나트륨; NaBH3CN = 수소화시아노붕소나트륨; Na2CO3 = 탄산나트륨; NaOH = 수산화나트륨; Na2SO4 = 황산나트륨; NBS = N-브로모석신이미드; NH3 = 암모니아; NH4Cl = 염화암모늄; NMM = N-메틸모르폴린; NMP = M-메틸피롤리돈; NMR = 핵자기 공명; PBS = 인산염 완충 염수; PCC = 피리디늄 클로로크로메이트; PDC = 피리디늄 디크로메이트; Pd/C = 탄소상 팔라듐; PdCl2(dppf) = 디클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II); Pd2(dba)3 = 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0); Pd(OAc)2 = 팔라듐 (II) 아세테이트; Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0); Ph = 페닐; ppm = 백만부 당 부; PPTS = 피리디늄 p-톨루엔설포네이트; PrOH = 프로판올; PSI = 제곱 인치 당 파운드; q = 사중항; quant = 정량적; quint = 오중항; Rt = 체류 시간; rt = Rt; s = 일중항; sept = 칠중항; sext = 육중항; SiO2 = 실리카; SnCl2 = 염화주석; t = 삼중항; TBAF = 테트라부틸 암모늄 플루오라이드; TBDMS = t-부틸디메틸실릴; TEA = 트리에틸아민; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라하이드로푸란; TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸 에틸렌 디아민.
일반
달리 명시되지 않는 한, 상업적 공급처로부터 입수된 시약 및 용매는 추가의 정제없이 사용된다. 분석 데이터는 아래 과정 내에 포함되어 있다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Advance 분광계에 기록되었다. 화학적 이동은 ppm (δ)으로 보고되고 중수소화되지 않은 용매 공명을 내부 표준으로 사용하여 보정되었다. 융점은 핫스테이지 장치에서 측정되었고 보정하지 않는다.
분석적 방법들
실시예
1: N-[(E)-(4-
플루오로페닐
)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
1,4-디옥산 (350 ml) 중의 사카린 (70.00 g; 382.13 mmol; 1.00 eq.), 티오닐 클로라이드 (41.58 ml; 573.19 mmol; 1.50 eq.) 및 촉매량의 DMF (2.10 ml)의 혼합물을 환류하에 24h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 (200 ml)으로 4회 공동-증발시키고 건조시켜 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (77.00 g; 99%)를 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.19 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1H) ; 7.99 (m, 3H).
단계 B: 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진
3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (7.00 g; 0.03 mol; 1.00 eq.)를 무수 THF (56 ml)에 용해시킨 다음 THF (56 ml) 중의 메틸 하이드라진 (2.22 ml; 0.04 mol; 1.20 eq.)의 용액에 적가하였다. 그후 반응물을 환류하에 1h 교반하고 형성된 고체를 여과하였다. 이것을 물로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (5.92 g; 81%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.97 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
단계 C: N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
1,4-디옥산 (2 ml) 중의 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (70.0 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (54 μl; 0.50 mmol; 1.50 eq.)의 혼합물을 환류하에 6h 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 약간의 디옥산에 흡수시키고 고체를 여과하고, 디옥산으로 1회 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (46.00 mg; 43.48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; 7.93 (m, 4H) ; 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 3.81 (s, 3H).
실시예
2: 2
-[3-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]
페녹시
]에탄올
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 70.0 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.) 및 3-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데히드 (82.6 mg, 0.5 mmol, 1.5 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[3-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-페녹시]에탄올 (24.0 mg; 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.87 (m, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.92 (m, 2H) ; 7.48 (m, 2H) ; 7.42 (m, 1H) ; 7.11 (m, 1H) ; 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 4.10 (t, J = 5.0 Hz, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.77 (q, J = 5.3 Hz, 2H).
실시예
3: N-
메틸
-N-[(E)-(4-
모르폴리노페닐
)
메틸렌아미노
]-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 50.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 4-(4-모르폴리닐)벤즈알데히드 (49.8 mg, 0.26 mmol, 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-메틸-N-[(E)-(4-모르폴리노페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (60.0 mg; 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H) ; 8.37 (s, 1H) ; 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H) ; 7.89 (m, 2H) ; 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ; 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 4H) ; 3.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H). mp: 258-261℃.
실시예
4: N-[(E)-[3-(디메틸아미노)페닐]
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 70.0 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.) 및 3-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (74.2 mg; 0.50 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-[3-(디메틸아미노)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조-티아졸-3-아민 (49.0 mg; 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (dd, J = 2.3 Hz, J = 6.3 Hz, 1H) ; 8.42 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.18 (m, 2H) ; 6.90 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 2.99 (s, 6H).
실시예
5: N-[(E)-(2-
아미노티아졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 50.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 2-아미노티아졸-5-카복스알데히드 (36.4 mg; 0.28 mmol; 1.2 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(2-아미노티아졸-5-일)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (11.2 mg; 14%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.07 (m, 1H) ; 7.84 (m, 4H) ; 7.57 (s, 1H) ; 3.73 (s, 3H).
실시예
6: N-
메틸
-1,1-
디옥소
-N-[(E)-(2-
피롤리딘
-1-
일티아졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 50.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(1-피롤리디닐)-1,3-티아졸-5-카브알데히드 (51.8 mg; 0.28 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-메틸-1,1-디옥소-N-[(E)-(2-피롤리딘-1-일-티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,2-벤조티아졸-3-아민 (29.0 mg; 33%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.75 (m, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.05 (m, 1H) ; 7.88 (m, 2H) ; 7.74 (s, 1H) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.51 (m, 4H) ; 2.02 (m, 4H). mp: 205-246℃.
실시예
7: N-
메틸
-N-[(E)-(2-
모르폴리노티아졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 50.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(4-모르폴리노)티아졸-5-카복스알데히드 (56.3 mg; 0.28 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-메틸-N-[(E)-(2-모르폴리노티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (61.0 mg; 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.74 (m, 1H) ; 8.59 (s, 1H) ; 8.05 (m, 1H) ; 7.89 (m, 2H) ; 7.76 (s, 1H) ; 3.75 (m, 4H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.59 (m, 4H). mp: 281-300℃.
실시예
8: N-
메틸
-1,1-
디옥소
-N-[(E)-(2-
페닐티아졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 50.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 2-페닐-1,3-티아졸-5-카브알데히드 (53.8 mg; 0.28 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-메틸-1,1-디옥소-N-[(E)-(2-페닐티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,2-벤조티아졸-3-아민 (58.0 mg; 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (m, 1H) ; 8.77 (s, 1H) ; 8.38 (s, 1H) ; 8.10 (m, 3H) ; 8.03 (dt, J = 1.2 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.92 (dt, J = 1.1 Hz, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.58 (m, 3H) ; 3.80 (s, 3H). mp: 271-353℃.
실시예
9: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-1,1-
디옥소
-N-[2-(2-피리딜)에틸]-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-[2-(2-피리딜)에틸]하이드라진
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 200 mg; 0.99 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(2-피리딜)에틸하이드라진 (158 mg; 1.09 mmol; 1.10 eq.)으로부터 출발하여 실시예 1 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-[2-(2-피리딜)에틸]하이드라진 (144 mg; 48%)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.00 (m, 1H) ; 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.93 (m, 1H) ; 7.81 (m, 3H) ; 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.33 (t, J = 6.4 Hz, 1H) ; 5.73 (br s, 2H) ; 4.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H) ; 3.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-[2-(2-피리딜)에틸]하이드라진 (50.0 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.) 및 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (31.0 mg; 0.2 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-N-[2-(2-피리딜)-에틸]-1,2-벤조티아졸-3-아민 (50.0 mg; 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 8.52 (m, 2H) ; 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.73 (t, J = 7.5 Hz 1H) ; 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (m, 3H) ; 7.25 (m, 1H) ; 4.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H). mp: 211-213℃.
실시예
10:
메틸
2-[3-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]페닐]아세테이트
단계 A: 메틸 2-(3-비닐페닐)아세테이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (252.2 mg; 0.22 mmol; 0.10 eq.) 및 트리부틸(비닐)주석 (953 μl; 3.27 mmol; 1.50 eq.)을 불활성 대기하에 톨루엔 (10 ml) 중의 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (500.0 mg; 2.18 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1h 30분간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 10g, 유량 15ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 75/25 사이클로헥산 / EtOAc의 구배)로 정제하여 메틸 2-(3-비닐페닐)아세테이트 (422.0 mg; quant.)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.36 (m, 2H) ; 7.29 (m, 1H) ; 7.17 (m, 1H) ; 6.72 (dd, J = 10.9 Hz, J = 17.7 Hz, 1H) ; 5.82 (dd, J = 1.0 Hz, J = 17.7 Hz, 1H) ; 5.26 (dd, J = 1.0 Hz, J = 10.9 Hz, 1H) ; 3.68 (s, 2H) ; 3.62 (s, 3H).
단계 B: 메틸 2-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]아세테이트
AD-믹스-알파 (4.00 g)를 3급-부탄올 (4.20 ml) 및 물 (4.20 ml)의 혼합물 중의 메틸 2-(3-비닐페닐)아세테이트 (422.0 mg; 2.39 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 그후 반응물을 실온에서 16h 교반하였다. 아황산나트륨 (4.27 g; 33.84 mmol; 14.13 eq.)을 첨가하고 반응물을 1h 교반하였다. 그후 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 회수하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 25g, 유량 25ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 50/50 사이클로헥산 / EtOAc의 구배)로 정제하여 메틸 2-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]아세테이트 (245.0 mg; 49%.)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.24 (m, 3H) ; 7.12 (td, J = 1.8 Hz, J = 6.4 Hz, 1H) ; 5.22 (d, J = 4.3 Hz, 1H) ; 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H) ; 4.50 (dt, J = 4.3 Hz, J = 5.9 Hz, 1H) ; 3.65 (s, 2H) ; 3.61 (s, 3H) ; 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
단계 C: 메틸 2-(3-포밀페닐)아세테이트
나트륨 메타페리오데이트 (498.5 mg; 2.33 mmol; 2.00 eq.)를 물 (5.90 ml) 및 아세톤 (11.70 ml) 중의 메틸 2-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]아세테이트 (245.0 mg; 1.17 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 교반하고 포화 수성 티오황산나트륨의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 유기 층을 회수하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜, 메틸 2-(3-포밀페닐)아세테이트 (220.0 mg; quant.)를 무색 오일로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.01 (s, 1H), 7.83 (m, 2H) ; 7.60 (m, 2H) ; 3.83 (s, 2H) ; 3.63 (s, 3H).
단계 D: 메틸 2-[3-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]페닐]아세테이트
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 79.0 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.) 및 메틸 2-(3-포밀페닐)아세테이트 (100.0 mg; 0.56 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 2-[3-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]페닐]아세테이트 (70.0 mg; 49%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.89 (m, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.93 (m, 2H) ; 7.81 (s, 1H) ; 7.79 (td, J = 1.1 Hz, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.44 (td, J = 1.3 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.66 (s, 3H).
실시예
11: N-[(E)-(3-
에톡시
-4-
플루오로
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데히드
브로모에탄 (213 μl; 2.85 mmol; 4.00 eq.)을 첨가한 다음 탄산칼륨 (493.2 mg; 3.57 mmol; 5.00 eq.)을 DMF (2.00 ml) 중의 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드 (100.00 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3h 30분간 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 5g, 유량 15ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 80/20 사이클로헥산 / EtOAc의 구배)로 정제하여 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데히드 (108.70 mg; 91%.)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.94 (s, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.57 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.47 (dd, J = 8.1 Hz, J = 10.9 Hz, 1H) ; 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 B: N-[(E)-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 100.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) 및 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데히드 (105.0 mg; 0.62 mmol; 1.32 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (100.0 mg; 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60 (m, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H ; 7.91 (m, 2H) ; 7.62 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.47 (ddd, J = 2.2 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, J = 10.8 Hz, 1H) ; 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H). mp: 190-212℃.
실시예
12: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
프로폭시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 4-플루오로-3-프로폭시-벤즈알데히드
화합물을 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드 (100.00 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.) 및 브로모프로판 (260 μl; 2.85 mmol; 4.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 11 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 4-플루오로-3-프로폭시-벤즈알데히드 (106.8 mg; 82%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.94 (s, 1H) ; 7.64 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.57 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.47 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ; 1.78 (sext, J = 7.1 Hz, 2H) ; 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-프로폭시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 100.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) 및 4-플루오로-3-프로폭시-벤즈알데히드 (103.0 mg; 0.57 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-프로폭시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (122.8 mg; 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (m, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.91 (m, 2H) ; 7.63 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.47 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.6 Hz, J = 11.0 Hz, 1H) ; 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 1.82 (sext, J = 7.1 Hz, 2H) ; 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). mp: 178-191℃.
실시예
13: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
이소프로폭시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 4-플루오로-3-이소프로폭시-벤즈알데히드
화합물을 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드 (100.00 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.) 및 2-브로모프로판 (268 μl; 2.85 mmol; 4.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 11 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 4-플루오로-3-이소프로폭시-벤즈알데히드 (84.6 mg; 65%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.93 (s, 1H) ; 7.66 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.55 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.46 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.77 (sept, J = 6.0 Hz, 1H) ; 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-이소프로폭시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 85.0 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.) 및 4-플루오로-3-이소프로폭시-벤즈알데히드 (81.0 mg; 0.44 mmol; 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-이소프로폭시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (40.6 mg; 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (m, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.63 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.47 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.6 Hz, J = 11.0 Hz, 1H) ; 4.74 (sept, J = 6.1 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 1.38 (d, J = 5.9 Hz, 6H). mp: 222-235℃.
실시예
14: 2
-[5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-2-플루오로-페녹시]에탄올
단계 A: 4-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데히드
화합물을 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드 (100.0 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.) 및 2-브로모에탄올 (203 μl; 2.85 mmol; 4.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 11 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 4-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데히드 (116.4 mg; 89%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.94 (s, 1H) ; 7.67 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.58 (ddd, J = 1.7 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.48 (dd, J = 8.1 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H) ; 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
단계 B: 2-[5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-플루오로-페녹시]에탄올
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 100.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) 및 4-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데히드 (110.0 mg; 0.60 mmol; 1.26 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-플루오로-페녹시]에탄올 (100.4 mg; 56%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.86 (m, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.68 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.47 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.6 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 5.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H) ; 3.81 (q, J = 4.8 Hz, 2H) ; 3.79 (s, 3H). mp: 209-222℃.
실시예
15: N-[(E)-[4-
플루오로
-3-(2-
메톡시에톡시
)페닐]
메틸렌아미노
]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드
화합물을 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드 (100.0 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄 (272 μl; 2.85 mmol; 4.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 11 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (120.4 mg; 85%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.94 (s, 1H) ; 7.67 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.59 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.49 (dd, J = 8.1 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.27 (m, 2H) ; 3.71 (m, 2H) ; 3.32 (s, 3H).
단계 B: N-[(E)-[4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 100.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) 및 4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (115.0 mg; 0.58 mmol; 1.23 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-[4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (113.5 mg; 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.86 (m, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.66 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.48 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.6 Hz, J = 11.0 Hz, 1H) ; 4.30 (m, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.75 (m, 2H) ; 3.32 (s, 3H). mp: 187-197℃.
실시예
16: N-[(E)-[3-
플루오로
-5-
메톡시
-4-(2-
메톡시에톡시
)-페닐]-
메틸렌아미노
]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드
화합물을 3-플루오로-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (100.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄 (224 μl; 2.35 mmol; 4.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 11 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (112.3 mg; 84%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 7.44 (m, 2H) ; 4.24 (m, 2H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.60 (m, 2H) ; 3.27 (s, 3H).
단계 B: N-[(E)-[3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 100.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) 및 3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (110.0 mg; 0.48 mmol; 1.02 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-[3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (114.4 mg; 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (m, 1H) ; 8.42 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.92 (m, 2H) ; 7.38 (t, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.33 (dd, J = 1.9 Hz, J = 10.9 Hz, 1H) ; 4.19 (m, 2H) ; 3.94 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3.29 (s, 3H). mp: 135-144℃.
실시예
17: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-2-플루오로-벤즈아미드
단계 A: 2-플루오로-5-포밀-벤즈아미드
황산 (10.00 ml) 중의 2-플루오로-5-포밀벤조니트릴 (1.00 g; 6.71 mmol; 1.00 eq.)을 100℃에서 1h 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙냉수로 희석시키고, 여과하고 고체를 진공하에 50℃에서 건조하기 전에 물로 세척하였다. 그후 여액을 AcOEt로 추출하고 유기 층을 NaHCO3 sat. 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 건조될 때까지 농축시켜 2차 고체를 수득하였다. 두 개의 고체를 배합하여 2-플루오로-5-포밀-벤즈아미드 (1.01 g; 90%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.02 (s, 1H) ; 8.21 (dd, J = 2.2 Hz, J = 7.0 Hz, 1H) ; 8.07 (ddd, J = 2.2 Hz, J = 5.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.91 (br s, 1H) ; 7.80 (br s, 1H) ; 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 10.2 Hz, 1H).
단계 B: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-플루오로-벤즈아미드
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 1.05 g; 4.97 mmol; 1.00 eq.) 및 3-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (1.00 g; 5.96 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-플루오로-벤즈아미드 (1.56 g; 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (m, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.16 (dd, J = 2.2 Hz, J = 7.0 Hz, 1H) ; 8.11 (m, 1H) ; 8.06 (ddd, J = 2.3 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.89 (m, 3H) ; 7.78 (br s, 1H) ; 7.49 (dd, J = 8.6 Hz, J = 10.1 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H).
실시예
18: 2
-(디메틸아미노)-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]벤즈아미드
단계 A: 2-(디메틸아미노)-5-포밀-벤즈아미드
화합물을 2-(디메틸아미노)-5-포밀벤조니트릴 (200.0 mg; 1.15 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 17 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-(디메틸아미노)-5-포밀-벤즈아미드 (106.6 mg; 48%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.73 (s, 1H) ; 7.88 (br s, 1H) ; 7.77 (m, 1H) ; 7.73 (m, 1H) ; 7.43 (br s, 1H) ; 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 2.97 (s, 6H).
단계 B: 2-(디메틸아미노)-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]벤즈아미드
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 97.1 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(디메틸아미노)-5-포밀-벤즈아미드 (106.0 mg; 0.55 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-(디메틸아미노)-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]벤즈아미드 (154.0 mg; 87%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (m, 1H) ; 8.42 (s, 1H) ; 8.07 (m, 1H) ; 8.01(br s, 1H) ; 7.88 (m, 3H) ; 7.82 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.47 (br s, 1H) ; 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 2.91 (s, 6H).
실시예
19: [4-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-2-메톡시-페닐]메탄올
단계 A: 메틸 2-메톡시-4-메틸-벤조에이트
탄산칼륨 (817.5 mg; 5.92 mmol; 3.00 eq.)을 DMF (6.00 ml) 중의 4-메틸살리실산 (300.0 mg; 1.97 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 min 교반하였다. 그후, 메틸 요오다이드 (368 μl; 5.92 mmol; 3.00 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 19h 교반하였다. 그후 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 메틸 2-메톡시-4-메틸-벤조에이트 (330.3 mg; 93%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.97 (s, 1H) ; 6.83 (m, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H).
단계 B: 메틸 4-(디브로모메틸)-2-메톡시-벤조에이트
N-브로모석신이미드 (738.3 mg; 4.15 mmol; 2.30 eq.) 및 벤조일 퍼옥사이드 (21.8 mg; 0.09 mmol; 0.05 eq.)를 사염화탄소 (18.20 ml) 중의 메틸 2-메톡시-4-메틸-벤조에이트 (325.0 mg; 1.80 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20h 30분간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 물로 희석시키고 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 티오황산나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 메틸 4-(디브로모메틸)-2-메톡시-벤조에이트 (604.7 mg; 99%)를 오렌지색 수지로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 7.29 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H).
단계 C: 메틸 4-포밀-2-메톡시-벤조에이트
질산은 (607.1 mg; 3.57 mmol; 2.00 eq.)을 아세톤 (4.00 ml) 및 물 (1.00 ml) 중의 메틸 4-(디브로모메틸)-2-메톡시-벤조에이트 (604.0 mg; 1.79 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 그후 혼합물을 암흑하에 실온에서 2h 30분간 교반하였다. 이를 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 25g, 유량 25ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 80/20 사이클로헥산 / EtOAc의 구배)로 정제하여 메틸 4-포밀-2-메톡시-벤조에이트 (200.1 mg; 52%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.05 (s, 1H) ; 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ; 7.57 (dd, J = 1.4 Hz, J = 7.7 Hz, 1H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H).
단계 D: 메틸 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시-벤조에이트
트리에틸오르토포르메이트 (165 μl; 0.99 mmol; 1.10 eq.) 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로아미드 (16.9 mg; 0.05 mmol; 0.05 eq.)를 에틸렌 글리콜 (201 μl; 3.60 mmol; 4.00 eq.) 중의 메틸 4-포밀-2-메톡시-벤조에이트 (175.0 mg; 0.90 mmol; 1.00 eq.)의 현탁액에 첨가하였다. 그후 혼합물을 실온에서 4h 교반하였다. 포화 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 메틸 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시-벤조에이트 (202.0 mg; 94%)를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 E: [4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시-페닐]메탄올
LiAlH4 (63.7 mg; 1.68 mmol; 2.00 eq.)를 0℃에서 THF (3.00 ml) 중의 메틸 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시-벤조에이트 (200.0 mg; 0.84 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 소량씩 나누어 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 교반하였다. 글라우버 염 (500.0 mg)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 여과하고 고체를 THF 및 EtOAc로 연속해서 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 10g, 유량 15ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 60/40 사이클로헥산 / EtOAc의 구배)로 정제하여 [4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시-페닐]메탄올 (79.3 mg; 45%)을 무색 수지로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.01 (dd, J = 1.4 Hz, J = 7.7 Hz, 1H) ; 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 5.70 (s, 1H) ; 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H) ; 4.05 (m, 2H) ; 3.95 (m, 2H) ; 3.78 (s, 3H).
단계 F: 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤즈알데히드
MeOH (4.00 ml)와 HCl (1.00 ml)의 혼합물 중의 [4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시-페닐]메탄올 (75.0 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)의 용액을 실온에서 40 min 교반하였다. MeOH를 증발시키고 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤즈알데히드 (49.3 mg; 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.97 (s, 1H) ; 7.63 (m, 1H) ; 7.56 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 5.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 4.56 (d, J = 5.3 Hz, 2H) ; 3.86 (s, 3H).
단계 G: [4-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-메톡시-페닐]메탄올
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 47.7 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.) 및 4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-벤즈알데히드 (45.0 mg; 0.27 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [4-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-메톡시-페닐]메탄올 (61.6 mg; 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 8.47 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.92 (m, 2H) ; 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.48 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H) ; 5.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H).
실시예
20: 2
-[4-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-2-메톡시-페닐]-N-메틸-아세트아미드
단계 A: 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드
2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)아세트산 (200.0 mg; 0.78 mmol; 1.0 eq.)을 NMP (3.00 ml)에 용해시킨 다음 MeNH2 용액 (MeOH 중의 2M 용액, 3.88 ml; 7.75 mmol; 9.93 eq.) 및 DIPEA (276 μL; 1.55 mmol; 2.00 eq.)를 첨가한 다음 프로필포스폰산 무수물 (THF 중의 50% 용액, 1.19 ml; 1.94 mmol; 2.49 eq.)을 소량씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5h 교반한 다음 물에 붓고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 물에 연마시키고 여과하여 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (99.0 mg; 50%)를 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (방법 B): Rt = 2.24 min ; MS : m/z = 258-260 [M+H]+
단계 B: 2-(4-포밀-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드
무수 THF (1.00 ml) 중의 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (95.0 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3M 용액, 132 μL; 1.10 mmol; 2.97 eq.)를 첨가하였다. 1h 후, 무수 THF (4.00 ml)를 내부 반응 온도를 -50℃의 역치 아래로 유지시키는 속도로 첨가하였다. 그후 반응물을 -78℃로 냉각시키고 3급-부틸 리튬 (펜탄 중의 1.7M 용액, 864 μL; 1.47 mmol; 3.97 eq.)을 적가하였다. 30 min 후, DMF (143 μL; 1.84 mmol; 4.97 eq.)를 첨가하고 반응물을 실온에서 12h 교반하였다. 이를 물로 켄칭시키고 휘발물질의 제거 후, 수성 잔류물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 2-(4-포밀-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (76.0 mg; quant.)를 황색 고체로서 수득하였다. 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (방법 B): Rt = 1.60 min ; MS : m/z = 208 [M+H]+
단계 C: 2-[4-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-메톡시-페닐]-N-메틸-아세트아미드
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 41.0 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(4-포밀-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드 (40.0 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[4-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-메톡시-페닐]-N-메틸-아세트아미드 (28.0 mg; 36%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H) ; 7.87 (m, 3H) ; 7.39 (m, 3H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.45 (s, 2H) ; 2.59 (d, J = 4.6 Hz, 3H). mp: 228-231℃.
실시예
21: N-[(E)-[4-(2-
메톡시에톡시
)페닐]
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: N-[(E)-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]메탄아민
나트륨 아세테이트 (22.8 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.) 및 메틸 하이드라진 (15 μL; 0.28 mmol; 1.00 eq.)을 에탄올 (1.00 ml) 중의 4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (50.0 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 80℃에서 5분간 가열하였다. 그후 혼합물을 진공하에 농축시켜 N-[(E)-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]메탄아민 (57.0 mg; 99%)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (방법 A): Rt = 1.13min ; MS : m/z = 209 [M+H]+
단계 B: N-[(E)-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
N-[(E)-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]메탄아민 (57.0 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.)을 THF (3.00 ml)에 현탁시켰다. 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 55.2 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 2h 교반하였다. 그후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 고체를 THF 및 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 N-[(E)-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (68.0 mg; 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.89 (m, 1H) ; 8.43 (s, 1H) ; 8.07 (m, 1H) ; 7.92 (m, 2H) ; 7.83 (m, 2H) ; 7.13 (m, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.33 (s, 3H). mp: 206℃.
실시예
22: N-[(E)-[3-(2-
메톡시에톡시
)페닐]
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: N-[(E)-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]메탄아민
화합물을 3-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (50.0 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]메탄아민 (57.0 mg; 99%)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (방법 A): Rt = 1.40min ; MS : m/z = 209 [M+H]+
단계 B: N-[(E)-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 55.2 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]메탄아민 (57.0 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 N-[(E)-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (56.0 mg; 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.87 (m, 1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.92 (m, 2H) ; 7.48 (m, 2H) ; 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 4.20 (m, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.72 (m, 2H) ; 3.33 (s, 3H). mp: 170℃.
실시예
23: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-이소부틸-
하이드라조노
]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: 메틸 3-(메틸아미노)-4-니트로-벤조에이트
메틸아민 (THF 중의 2.00 mol/l, 99.43 ml; 198.86 mmol; 2.00 eq.)을 THF (100.00 ml) 중의 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (19.80 g; 99.43 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2h 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하고 THF를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 회수하고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 메틸 3-(메틸아미노)-4-니트로-벤조에이트 (20.80 g; quant.)를 오렌지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 7.25 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.7 Hz, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
단계 B: 메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트
메틸 3-(메틸아미노)-4-니트로-벤조에이트 (20.80 g; 98.96 mmol; 1.00 eq.)를 EtOAc (350.00 ml) 및 THF (350.00 ml)에 용해시켰다. 그후, Pd/C 10% (4.21 g; 39.58 mmol; 0.40 eq.)를 첨가하고 혼합물을 수소 대기 (1atm) 하에 실온에서 13h 교반하였다. 혼합물을 여과하고, Pd 잔류물을 EtOAc 및 THF로 세척하고, 진공하에 농축시켜 메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트 (17.80 g; quant.)를 갈색 분말로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.16 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 5.34 (s, 2H) ; 4.79 (q, J = 4.8 Hz, 1H) ; 3.73 (s, 3H), 2.74 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
단계 C: 메틸 3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
1,1'-카보닐디이미다졸 (19.22 g; 0.12 mol; 1.20 eq.)을 THF (750.00 ml) 중의 메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트 (17.80 g; 0.10 mol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하고 혼합물을 환류하에 8h 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HCl 1N에 흡수시키고, 여과하고 고체를 여액의 pH가 중성으로 될 때까지 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시키고, 디에틸 에테르로 다시 세척하고 진공하에 다시 건조시켜 메틸 3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (15.60 g; 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.27 (br s, 1H) ; 7.69 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.33 (s, 3H).
단계 D: 5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
메틸 3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (16.00 g; 0.08 mol; 1.00 eq.)을 THF (300.00 ml) 중의 LiAlH4 (4.42 g; 116.39 mmol; 1.50 eq.)의 현탁액에 소량씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15h 교반하였다. 혼합물을 글라우버 염 (20.00 g)을 소량씩 나누어 가함으로써 켄칭시켰다. 그후, 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 배합된 유기물 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (3.00 g; 22%)을 회색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.75 (br s, 1H) ; 7.03 (m, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 5.10 (br t, J = 5.0 Hz, 1H) ; 4.49 (d, J = 3.6 Hz, 2H) ; 3.26 (s, 3H).
단계 E: 3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (3.00 g; 16.84 mmol; 1.00 eq.)을 DCM (75.00 ml)에 용해시키고 데스-마틴 페리오디난 (DCM 중의 15% w/w, 70.00 ml; 33.67 mmol; 2.00 eq.)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16h 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 적가하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 340g, 유량 100ml/min, 100% DCM 내지 90/10 DCM / MeOH의 구배)로 정제하여 3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (1.88 g; 63%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.36 (br s, 1H) ; 9.91 (s, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.34 (s, 3H).
단계 F: 3급-부틸 N-[(E)-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]카바메이트
3급-부틸 카바제이트 (7.17 g; 54.25 mmol; 1.00 eq.)를 EtOH (179.00 ml) 중의 3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (10.18 g; 54.89 mmol; 1.02 eq.)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 44h 교반한 다음 진공하에 농축시켜 3급-부틸 N-[(E)-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (16.06 g; quant.)를 오렌지색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.01 (s, 1H) ; 10.78 (br s, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.21 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.30 (s, 3H) ; 1.47 (s, 9H).
단계 G: 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
탄산세슘 (27.00 g; 82.87 mmol; 1.50 eq.)에 이어 디-3급-부틸 디카보네이트 (17.00 ml; 79.45 mmol; 1.44 eq.)를 DMF (240.00 ml) 중의 3급-부틸 N-[(E)-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (16.06 g; 55.31 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 그후 반응물을 실온에서 2h 교반하였다. 물을 첨가하고 생성된 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (41.47 g; quant.)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.92 (br s, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.36 (m, 2H) ; 3.33 (s, 3H) ; 1.60 (s, 9H) ; 1.48 (s, 9H).
단계 H: 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
탄산세슘 (54.08 g; 165.97 mmol; 3.00 eq.)에 이어 1-브로모-2-메틸프로판 (9.02 ml; 82.98 mmol; 1.50 eq.)을 DMF (300.00 ml) 중의 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (21.60 g; 55.32 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 그후 반응물을 80℃에서 3h 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 수성 층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 750g, 유량 200ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 60/40 사이클로헥산 / EtOAc의 구배)로 정제하여 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (9.50 g; 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.01 (s, 1H) ; 7.72 (m, 1H) ; 7.47 (m, 2H) ; 3.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 2.00 (m, 1H) ; 1.60 (s, 9H) ; 1.50 (s, 9H) ; 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 I: 5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
1,4-디옥산 (114.00 ml) 중의 HCl 4.0M 용액 중의 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (9.50 g; 21.27 mmol; 1.00 eq.)의 용액을 실온에서 15 min 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜 5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (5.24 g; quant.)을 오렌지색 페이스트로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.25 (s, 1H) ; 8.62 (s, 1H) ; 7.63 (m, 1H) ; 7.46 (s, 1H) ; 7.39 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.32 (s, 3H) ; 3.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H) ; 2.10 (sept, J = 6.8 Hz, J = 13.5 Hz, 1H) ; 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 J: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 4.29 g; 21.27 mmol; 1.00 eq.) 및 5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (5.24 g; 21.27 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (6.45 g; 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.21 (s, 1H) ; 8.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.08 (m, 1H) ; 7.91 (m, 2H) ; 7.58 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.57 (s, 1H) ; 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.37 (s, 7H) ; 2.27 (sept, J = 7.3 Hz, 1H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 263-287℃.
실시예
24: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: 메틸 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
황산 (24 μl; 0.44 mmol; 0.30 eq.)을 MeOH (3.00 ml) 중의 3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-카복실산 (300.0 mg; 1.45 mmol; 1.00 eq.)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 24h 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 메틸 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (231.6 mg; 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.27 (s, 1H) ; 7.69 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.66 (m, 1H) ; 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ; 3.84 (s, 3H) ; 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 3-에틸-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 메틸 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (300.0 mg; 1.36 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 D에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-에틸-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (234.0 mg; 89%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.72 (s, 1H) ; 7.07 (s, 1H) ; 6.92 (m, 2H) ; 5.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H) ; 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
화합물을 3-에틸-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (234.0 mg; 1.22 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 E에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (170.0 mg; 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.39 (s, 1H) ; 9.91 (s, 1H) ; 7.64 (s, 1H) ; 7.62 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ; 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 D: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 50.0 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) 및 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (55.5 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (65.8 mg; 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.92 (m, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.59 (s, 1H) ; 7.56 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H). mp: 258-294℃.
실시예
25: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: (3-플루오로-4-니트로-페닐)메탄올
수소화디이소부틸알루미늄 (DCM 중의 1M, 6.54 ml; 56.59 mmol; 2.30 eq)을 -78℃에서 DCM (100.00 ml) 중의 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (4.90 g; 24.61 mmol; 1.00eq)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2h 동안 교반하였다. 추가의 DIBAL (DCM 중의 1M, 6.54 ml; 56.59 mmol; 2.30 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응물을 실온에서 18h 교반하였다. DIBAL (DCM 중의 1M, 6.54 ml; 56.59 mmol; 2.30 eq)을 0℃에서 새로 첨가하고 반응물을 다시 실온에서 44h 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 로쉘의 염(Rochelle's salt)의 1M 용액에 붓고 혼합물을 두 개의 투명 층이 나타날 때까지 교반하였다. 유기 층을 회수하고 수성 층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 (3-플루오로-4-니트로-페닐)메탄올 (4.16 g; 99%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.14 (t, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.47 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 5.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H) ; 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
단계 B: 3급-부틸-[(3-플루오로-4-니트로-페닐)메톡시]-디메틸-실란
이미다졸 (1.99 g, 29.00 mmol, 1.20 eq) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.05 ml, 29.00 mmol, 1.20 eq)를 DMF (20.00 ml) 중의 (3-플루오로-4-니트로-페닐)메탄올 (4.16 g, 24.30 mmol, 1.00 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 교반한 다음 물에 희석시키고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 3급-부틸-[(3-플루오로-4-니트로-페닐)메톡시]-디메틸-실란 (5.97 g, 86%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.34 (m, 1H) ; 7.27 (m, 1H) ; 4.73 (s, 2H) ; 0.81 (m, 9H) ; 0.11 (s, 6H).
단계 C: [4-니트로-3-(프로필아미노)페닐]메탄올
프로필아민 (860 μL, 10.40 mmol, 1.50 eq) 및 트리에틸아민 (1.89 ml, 14.03 mmol, 2.00 eq)을 DMF (25.00 ml) 중의 3급-부틸-[(3-플루오로-4-니트로-페닐)메톡시]-디메틸-실란 (2.00 g, 7.01 mmol, 1.00 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 1h 교반하였다. 그후 이를 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 HCl 1M, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 [4-니트로-3-(프로필아미노)페닐]메탄올 (1.96 g, quant.)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H) ; 8.02 (m, 1H) ; 6.98 (s, 1H) ; 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 5.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H) ; 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H) ; 2.25 (m, 2H) ; 1.65 (m, 2H) ; 0.96 (t, J = 7.43 Hz, 3H).
단계 D: 5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-니트로-N-프로필-아닐린
화합물을 [4-니트로-3-(프로필아미노)페닐]메탄올 (1.96 g; 9.32 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 25 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-니트로-N-프로필-아닐린 (1.95 g; 55%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.26 (t, J = 5.53 Hz, 1H) ; 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ; 6.58 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.9 Hz, 1H) ; 4.73 (s, 2H) ; 3.29 (m, 2H) ; 1.64 (m, 2H) ; 0.94 (t, J = 7.43 Hz, 3H) ; 0.93 (s, 9H) ; 0.10 (s, 6H).
단계 E: 4-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-N2-프로필-벤젠-1,2-디아민
화합물을 5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-니트로-N-프로필-아닐린 (1.95 g; 6.01 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 4-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-N2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (1.65 g; 89%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 6.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 6.33 (dd, J = 1.7 Hz, J = 7.6 Hz, 1H) ; 4.50 (s, 2H) ; 4.43 (br s, 2H) ; 4.38 (br s, 1H) ; 2.97 (m, 2H) ; 1.60 (sext, J = 7.3 Hz, 2H) ; 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 0.88 (s, 9H) ; 0.03 (s, 6H).
단계 F: 5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 4-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-N2-프로필-벤젠-1,2-디아민 (1.65 g; 5.60 mmol; 1. eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 C에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (1.76 g; 78%)을 흑색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.77 (s, 1H) ; 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ; 7.04 (s, 1H) ; 6.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H) ; 4.70 (s, 2H) ; 3.72 (t , J = 7.1 Hz, 2H) ; 1.64 (sext, J = 7.3 Hz, 2H) ; 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 0.83 (s, 9H) ; 0.06 (s, 6H).
단계 G: 5-(하이드록시메틸)-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
5-[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (1.76 g; 5.49 mmol; 1.00 eq)을 TBAF (THF 중의 1M, 21ml; 71.00 mmol; 13.00 eq)에 용해시키고 반응 혼합물을 50℃에서 1h 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 50g, 유량 40ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 100% EtOAc의 구배)로 정제하여 5-(하이드록시메틸)-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (519.7 mg; 46%)을 갈색 수지로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.72 (s, 1H) ; 7.06 (s, 1H) ; 6.91 (m, 2H) ; 5.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H) ; 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H) ; 1.65 (sext, J = 7.3 Hz, 2H) ; 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 H: 2-옥소-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
화합물을 5-(하이드록시메틸)-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (50.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 E에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-옥소-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (32.1 mg; 65%)를 갈색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.39 (s, 1H) ; 9.90(s, 1H) ; 7.64 (s, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H) ; 1.68 (sext, J = 7.3 Hz, 2H) ; 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 I: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 28.0 mg; 0.13 mmol; 1 eq.) 및 2-옥소-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (29.8 mg; 0.15 mmol; 1.1 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (24.0 mg; 46%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H) ; 8.92 (m, 1H) ; 8.50 (m, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.89 (m, 2H) ; 7.59 (br s, 1H) ; 7.55 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 3.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.74 (sext, J = 7.2 Hz, 2H) ; 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). mp: 224-303℃.
실시예
26: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: 메틸 3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
화합물을 3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (1.00 g; 4.54 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 24 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (700.0 mg; 66%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.27 (s, 1H) ; 7.71 (m, 1H) ; 7.68 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.60 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 3H) ; 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 B: 5-(하이드록시메틸)-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 메틸 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (700.0 mg; 2.99 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 D에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-(하이드록시메틸)-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (616.0 mg; quant.)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.25 (br s, 1H) ; 7.17 (s, 1H) ; 6.90 (s, 2H) ; 4.55 (sept, J = 7.1 Hz, 1H) ; 4.48 (s, 2H) ; 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 C: 3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
화합물을 5-(하이드록시메틸)-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (620.0 mg; 3.01 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 E에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (366.0 mg; 60%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.38 (br s, 1H) ; 9.91 (s, 1H) ; 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.61 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 4.62 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 D: 3-이소프로필-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (100.0 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-이소프로필-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (113.0 mg; 99%)을 베이지색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 0.84min ; MS : m/z = 233 [M+H] +
단계 E: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 98.1 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.) 및 3-이소프로필-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (113.0 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (126.0 mg; 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.92 (m, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.88 (m, 2H) ; 7.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H) ; 7.56 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.66 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예
27: 3
-
사이클로프로필
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: 메틸 3-사이클로프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
화합물을 3-사이클로프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (1.00 g; 4.58 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 24 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 3-사이클로프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (800.0 mg; 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.17 (s, 1H) ; 7.69 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.66 (m, 1H) ; 7.04 (dt, J = 0.7 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.85 (s, 3H) ; 2.90 (quint J = 3.6 Hz, 1H) ; 1.05 (m, 2H) ; 0.88 (m, 2H).
단계 B: 3-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 메틸 3-사이클로프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (800.0 mg; 3.44 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 D에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (700.0 mg; quant.)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 C: 3-사이클로프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
화합물을 3-사이클로프로필-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (700.0 mg; 3.43 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 E에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (400.0 mg; 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.29 (br s, 1H) ; 9.92 (s, 1H) ; 7.62 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.60 (m, 1H) ; 7.14 (dd, J = 0.3 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) ; 2.91 (quint, J = 3.6 Hz, 1H) ; 1.04 (m, 2H) ; 0.89 (m, 2H).
단계 D: 3-사이클로프로필-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-사이클로프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (100.0 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로프로필-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (113.0 mg; 99%)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 E: 3-사이클로프로필-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 99.0 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.) 및 3-사이클로프로필-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (113.0 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로프로필-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (84.0 mg; 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.09 (s, 1H) ; 8.95 (m, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.92 (m, 2H) ; 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.53 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 2.96 (sept, J = 4.0 Hz, 1H) ; 1.08 (m, 2H) ; 0.96 (m, 2H).
실시예
28: 3
-
사이클로부틸
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: 메틸 3-(사이클로부틸아미노)-4-니트로-벤조에이트
화합물을 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (500.0 mg; 2.51 mmol; 1.00 eq.) 및 사이클로부틸아민 (398 μL; 4.65 mmol; 1.85 eq)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 3-(사이클로부틸아미노)-4-니트로-벤조에이트 (590.0 mg; 74%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H) ; 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.18 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.9 Hz, 1H) ; 4.18 (m, 1H) ; 3.89 (s, 3H) ; 2.43 (m, 2H) ; 2.06 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H).
단계 B: 메틸 4-아미노-3-(사이클로부틸아미노)벤조에이트
화합물을 메틸 3-(사이클로부틸아미노)-4-니트로-벤조에이트 (590.0 mg; 2.36 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 4-아미노-3-(사이클로부틸아미노)벤조에이트 (507.0 mg; 96%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.13 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 5.42 (s, 2H) ; 4.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H) ; 3.82 (m, 1H) ; 2.36 (m, 2H) ; 1.82 (m, 4H).
단계 C: 메틸 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
화합물을 메틸 4-아미노-3-(사이클로부틸아미노)벤조에이트 (507.0 mg; 2.30 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (539.0 mg; 91%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.28 (s, 1H) ; 7.77 (m, 1H) ; 7.69 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.07 (dd, J = 0.5 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 4.84 (m, 1H) ; 3.84 (s, 3H) ; 2.83 (m, 2H) ; 2.30 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H).
단계 D: 3-사이클로부틸-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 메틸 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (539.0 mg; 2.19 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 D에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (417.0 mg; 55%)을 갈색 오일로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.24 (s, 1H) ; 6.88 (m, 2H) ; 4.81 (m, 1H) ; 4.48 (s, 2H) ; 2.83 (m, 2H) ; 2.23 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H).
단계 E: 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
화합물을 3-사이클로부틸-5-(하이드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (417.0 mg; 1.91 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 E에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (193.0 mg; 47%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.40 (br s, 1H) ; 9.92 (s, 1H) ; 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.62 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.86 (m, 1H) ; 2.82 (m, 2H) ; 2.29 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H).
단계 F: 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 50.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (61.4 mg; 0.28 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (58.0 mg; 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.21 (s, 1H) ; 8.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.83 (m, 2H) ; 7.82 (m, 1H) ; 7.57 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.90 (quin, J = 9.0 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 2.86 (dquin, J = 2.6 Hz, J = 9.5 Hz, 2H) ; 2.37 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H). mp: 323-336℃.
실시예
29: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: 메틸 3-(이소부틸아미노)-4-니트로-벤조에이트
화합물을 메틸 3-플루오로-4-니트로-벤조에이트 (2.00 g; 10.04 mmol; 1.00 eq.) 및 이소부틸아민 (1.86 ml; 18.58 mmol; 1.85 eq)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 3-(이소부틸아미노)-4-니트로-벤조에이트 (2.54 g; quant.)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.17 (br s, 1H) ; 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.7 Hz, 1H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H) ; 1.97 (m, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 B: 메틸 4-아미노-3-(이소부틸아미노)벤조에이트
화합물을 메틸 3-(이소부틸아미노)-4-니트로-벤조에이트 (2.54 g; 10.07 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 4-아미노-3-(이소부틸아미노)벤조에이트 (2.40 g; quant.)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.13 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 5.45 (br s, 2H) ; 4.56 (t, J = 4.6 Hz, 1H) ; 3.72 (s, 3H) ; 2.85 (dd, J = 4.8 Hz, J = 6.4 Hz, 2H) ; 1.90 (sept, J = 6.7 Hz, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 C: 메틸 3-이소부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
화합물을 메틸 4-아미노-3-(이소부틸아미노)벤조에이트 (2.40 g; 10.80 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 3-이소부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (2.35 g; 87%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.29 (s, 1H) ; 7.69 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ; 2.09 (sept, J = 6.8 Hz, 1H) ; 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 D: 5-(하이드록시메틸)-3-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 메틸 3-이소부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (2.35 g; 9.45 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 D에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-(하이드록시메틸)-3-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (1.48 g; 71%)을 베이지색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 11.30 (s, 1H) ; 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 6.61 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) ; 4.39 (s, 2H) ; 3.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H) ; 2.08 (sept, J = 6.6 Hz, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 E: 3-이소부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
화합물을 5-(하이드록시메틸)-3-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (400.0 mg; 1.82 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 E에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-이소부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (262.0 mg; 66%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.40 (br s, 1H) ; 9.90 (s, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.62 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.1 Hz, 1H) ; 7.17 (m, 1H) ; 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H) ; 2.12 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 F: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 64.5 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) 및 3-이소부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (100.0 mg; 0.46 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (58.0 mg; 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H) ; 8.91 (m, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.10 (td, J = 0.9 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.89 (m, 2H) ; 7.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H) ; 7.54 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H) ; 2.18 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예
30: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: 메틸 2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트
화합물을 2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (1.00 g; 3.84 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 24 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 메틸 2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (936.0 mg; 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.58 (br s, 1H) ; 7.85 (m, 1H) ; 7.75 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J = 0.3 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 4.84 (q, J = 9.4 Hz, 2H) ; 3.85 (s, 3H).
단계 B: 5-(하이드록시메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 메틸 2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트 (932.0 mg; 3.40 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 D에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-(하이드록시메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (776.0 mg; 93%)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.05 (br s, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H) ; 5.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 4.70 (q, J = 9.5 Hz, 2H) ; 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 C: 2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
화합물을 5-(하이드록시메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (775.0 mg; 3.15 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 E에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (200.0 mg; 26%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.69 (br s, 1H) ; 9.91 (s, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.70 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.84 (q, J = 9.4 Hz, 2H).
단계 D: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 36.1 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.) 및 2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (50.0 mg; 0.20 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온 (49.0 mg; 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H) ; 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.09 (td, J = 1.0 Hz, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.92 (dt, J = 1.0 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.81 (dt, J = 1.2 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.58 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.88 (q, J = 9.4 Hz, 2H) ; 3.81 (s, 3H). mp: 329-373℃.
실시예
31: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3-메틸 -
이소인돌린
-1-온
단계 A: 3급-부틸 5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-카복실레이트
5-브로모이소인돌린-1-온 (1.00 g; 4.63 mmol; 1.00 eq)을 DCM (35.00 ml)에 용해시킨 다음 디-3급-부틸 디카보네이트 (1.50 g; 6.93 mmol; 1.50 eq), 트리에틸아민 (705 μl; 5.09 mmol; 1.10 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (621.0 mg; 5.08 mmol; 1.10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18h 교반한 다음 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (100% n-헵탄 내지 50/50 n-헵탄 / EtOAc의 구배)로 정제하여 3급-부틸 5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-카복실레이트 (1.33 g; 92%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 E): Rt = 2.24min ; MS : m/z = 256-258 [M+H-tBu]+
단계 B: 3급-부틸 5-브로모-3-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-카복실레이트
3급-부틸 5-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-카복실레이트 (1.33 g; 4.25 mmol; 1.00 eq)를 무수 THF (20.00 ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (THF 중의 1.5 M 용액, 4.25 ml; 6.37 mmol; 1.50 eq)을 적가하였다. -78℃에서 1 h 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (793 μl; 12.74 mmol; 3.00 eq)를 첨가하고 추가의 MeI (793 μl; 12.74 mmol; 3.00 eq) 전에 교반을 -78℃에서 5h 계속하였다. -78℃에서 2h 후, 혼합물을 염수로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (100% n-헵탄 내지 80/20 n-헵탄 / EtOAc의 구배)로 정제하여 3급-부틸 5-브로모-3-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-카복실레이트 (288.0 mg; 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.96 (s, 1H) ; 7.69 (m, 2H) ; 5.06 (q, J = 6.5 Hz, 1H) ; 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; 1.51 (s, 9H).
단계 C: 5-브로모-3-메틸-이소인돌린-1-온
1,4-디옥산 (2.50 ml) 중의 3급-부틸 5-브로모-3-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-카복실레이트 (185.0 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq)의 용액에 HCl로 포화된 1,4-디옥산 (2.50 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1h 교반하였다. 그후 용매를 제거하고 증발시켜 5-브로모-3-메틸-이소인돌린-1-온 (120.0 mg; quant)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.72 (s, 1H) ; 7.82 (s, 1H) ; 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.62 (q, J = 6.7 Hz, 1H) ; 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 D: 3-메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카브알데히드
화합물을 5-브로모-3-메틸-이소인돌린-1-온 (70.0 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq)으로부터 출발하여 실시예 20 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카브알데히드 (42.0 mg; quant)를 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 B): Rt = 1.68 min ; MS : m/z = 176 [M+H]+
단계 E: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-이소인돌린-1-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 48.0 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.) 및 3-메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카브알데히드 (60.0 mg; 0.35 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-이소인돌린-1-온 (30.0 mg; 36%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.84 (m, 2H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.95 (m, 4H) ; 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 4.75 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) ; 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). mp > 298℃.
실시예
32: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
단계 A: 5-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]이소인돌린-1-온
THF (25.00 ml) 및 DMF (4.50 ml)의 혼합물에 용해시킨 5-브로모이소인돌린-1-온 (1.00 g; 4.63 mmol; 1.00 eq)을 THF (23.00 ml) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 185 mg; 4.62 mmol; 1.00 eq) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (349.0 mg; 0.92 mmol; 0.20 eq)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1.5 h 교반한 후, 4-메톡시벤질 클로라이드 (724.0 mg; 4.63 mmol; 1.00 eq)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18h 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하지 않고 후속 단계에 사용하였다. LC/MS (방법 E): Rt = 2.73 min ; MS : m/z = 332-334 [M+H]+
단계 B: 5-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 925.0 mg; 23.12 mmol; 5.00 eq)을 5-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]이소인돌린-1-온의 반응 혼합물에 첨가한 다음 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 그후 메틸 요오다이드 (1.73 ml; 27.74 mmol; 6.00 eq)를 첨가하고 혼합물을 66℃에서 1h 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (100% n-헵탄 내지 50/50 n-헵탄 / EtOAc의 구배)로 정제하여 5-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온 (990.0 mg; 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 D): Rt = 2.29 min ; MS : m/z = 360-362 [M+H]+
단계 C: 5-브로모-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
아세토니트릴 (14.00 ml) 및 물 (7.00 ml) 중의 5-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온 (990.0 mg; 2.75 mmol; 1.00 eq) 및 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트 (4.61 g; 8.24 mmol; 3.00 eq)의 용액을 0℃에서 1h 및 실온에서 18h 교반하였다. 그후, 더 많은 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트 (1.00 g; 1.78 mmol; 0.65 eq)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 1h 동안 교반을 계속하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (100% 클로로포름 내지 95/5 클로로포름 / MeOH의 구배)로 정제하여 5-브로모-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온 (559.0 mg; 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.72 (s, 1H) ; 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.4 Hz, 1H) ; 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 1.44 (s, 6H).
단계 D: 3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카브알데히드
화합물을 5-브로모-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온 (456.0 mg; 1.90 mmol; 1.00 eq)으로부터 출발하여 실시예 20 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카브알데히드 (212.0 mg; 59%)를 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 B): Rt = 1.71 min ; MS : m/z = 190 [M+H]+
단계 E: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 56.0 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.) 및 3-메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카브알데히드 (78.0 mg; 0.39 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온 (26.0 mg; 26%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.83 (m, 2H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.89 (m, 4H) ; 7.77 (d, J =7.7 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 1.51 (s, 6H). mp > 295℃.
실시예
33: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3,3-디메틸-인돌린-2-온
단계 A: 3,3-디메틸-2-옥소-인돌린-5-카브알데히드
화합물을 5-브로모-3,3-디메틸-인돌린-2-온 (100.0 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq)으로부터 출발하여 실시예 20 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디메틸-2-옥소-인돌린-5-카브알데히드 (39.0 mg; 52%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.84 (br s, 1H) ; 9.85 (s, 1H) ; 7.83 (s, 1H) ; 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 1.29 (s, 6H).
단계 B: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-인돌린-2-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 40.0 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.) 및 3,3-디메틸-2-옥소-인돌린-5-카브알데히드 (36.0 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-인돌린-2-온 (48.0 mg; 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.68 (s, 1H) ; 8.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.75 (m, 2H) ; 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 1.33 (s, 6H). mp > 300℃.
실시예
34: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
단계 A: 3급-부틸 5-브로모-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
5-브로모인돌린-2-온 (1.50 g; 6.93 mmol; 1.00 eq)을 THF (45.00 ml)에 용해시킨 다음 디-3급-부틸 디카보네이트 (2.29 g; 10.40 mmol; 1.50 eq) 및 NaHCO3 (5.24 g; 62.41 mmol; 9.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3h 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (100% n-헵탄 내지 80/20 n-헵탄 / EtOAc의 구배)로 정제하여 3급-부틸 5-브로모-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (1.52 g; 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 C): Rt = 2.85 min ; MS : m/z = 212-214 [M+H-Boc]+
단계 B: 5-브로모-3,3-디에틸-인돌린-2-온
3급-부틸 5-브로모-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (1.00 g; 3.20 mmol; 1.00 eq)를 Ar 대기하에 무수 THF (13.00 ml)에 용해시키고 에틸 요오다이드 (769 μL; 9.61 mmol; 3.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨 (광유 중의 55%, 308.0 mg; 7.05 mmol; 2.20 eq)을 내부 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 45 min에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 그후 물을 첨가하기 전에 혼합물을 3 h 교반하고 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (80/20 n-헵탄 / EtOAc 내지 70/30 n-헵탄 / EtOAc의 구배)로 정제하여 5-브로모-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (128.0 mg; 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 E): Rt = 2.68 min ; MS : m/z = 269-270 [M+H]+
단계 C: 3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-카브알데히드
화합물을 5-브로모-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (128.0 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq)으로부터 출발하여 실시예 20 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-카브알데히드 (118.0 mg; quant.)를 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 E): Rt = 2.14 min ; MS : m/z = 218 [M+H]+
단계 D: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 107.0 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.) 및 3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-카브알데히드 (110.0 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (29.0 mg; 14%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.70 (s, 1H) ; 8.87 (m, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.08 (m, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 1.80 (m, 4H) ; 0.59 (t, J = 7.1 Hz, 6H). mp: 288-289℃.
실시예
35: N-[(E)-1H-
벤조트리아졸
-5-
일메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 46.0 mg; 0.31 mmol; 1.10 eq.) 및 1H-벤조트리아졸-5-카브알데히드 (문헌[Krasavin, M. et al Syn. Commun., 2005, 35, 2587-2595]에 공지된 과정에 따라 제조됨), (60 mg; 0.28 mmol; 1. eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-1H-벤조트리아졸-5-일메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (52.0 mg; 54%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 8.69 (s, 1H) ; 8.39 (s, 1H) ; 8.02 (m, 5H) ; 3.84 (s, 3H). mp: 313-315℃.
실시예
36: 6
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-4-메톡시-피리딘-3-올
단계 A: 5-벤질옥시-2-(하이드록시메틸)피란-4-온
수산화나트륨 (1.00 mol/l, 7.74 ml; 7.74 mmol; 1.10 eq.)을 MeOH (7.00 ml) 중의 코지산 (1.00 g; 7.04 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 가하였다. 그후, 벤질 브로마이드 (926 μL; 7.74 mmol; 1.10 eq.)를 적가하고 반응물을 환류하에 18h 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 15ml의 HCl 1N을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20min 동안 교반하고 고체를 여과한 다음 물로 세척하였다. 이를 헵탄/AcOEt 1/1의 혼합물에 넣고, 연마하고, 다시 여과하고 진공하에 건조시켜 5-벤질옥시-2-(하이드록시메틸)피란-4-온 (1.28 g; 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (s, 1H) ; 7.38 (m, 5H) ; 6.32 (s, 1H) ; 5.68 (br s, 1H) ; 4.94 (s, 2H) ; 4.29 (br d, J = 3.0 Hz, 2H).
단계 B: 5-벤질옥시-2-(하이드록시메틸)-1H-피리딘-4-온
5-벤질옥시-2-(하이드록시메틸)피란-4-온 (1.27 g; 5.47 mmol; 1.00 eq.) 및 암모니아 (MeOH 중의 7N, 13.28 ml; 92.97 mmol; 17.00 eq.)를 압력 반응기 용기 (Q-튜브)에서 배합하고 90℃에서 24h 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물에 연마하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시켜 5-벤질옥시-2-(하이드록시메틸)-1H-피리딘-4-온 (957.8 mg; 76%)을 갈색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.36 (m, 7H) ; 6.09 (br s, 1H) ; 5.54 (br s, 1H) ; 5.01 (s, 2H) ; 4.33 (s, 2H).
단계 C: (5-벤질옥시-4-메톡시-2-피리딜)메탄올
트리메틸실릴 디아조메탄 (디에틸 에테르 중의 2.00 mol/l, 4.11 ml; 8.22 mmol; 2.00 eq.)을 MeOH (9.00 ml)와 DMF (30.00 ml)의 혼합물 중의 5-벤질옥시-2-(하이드록시메틸)-1H-피리딘-4-온 (950.0 mg; 4.11 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18h 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 50g, 유량 40ml/min, 100% DCM 내지 95/5 DCM / MeOH의 구배)로 정제하여 (5-벤질옥시-4-메톡시-2-피리딜)메탄올 (535.2 mg; 53%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.08 (s, 1H) ; 7.39 (m, 5H) ; 7.09 (s, 1H) ; 5.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H) ; 5.13 (s, 2H) ; 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.85 (s, 3H).
단계 D: 5-벤질옥시-4-메톡시-피리딘-2-카브알데히드
산화망간(IV) (1.70 g; 19.57 mmol; 10.00 eq.)을 DCM (9.60 ml) 중의 (5-벤질옥시-4-메톡시-2-피리딜)메탄올 (480.0 mg; 1.96 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 48h 교반하였다. 여과 후, 고체를 DCM으로 세척하고 여액을 진공하에 농축시켜 5-벤질옥시-4-메톡시-피리딘-2-카브알데히드 (334.4 mg; 70%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.83 (s, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 7.52 (s, 1H) ; 7.47 (m, 5H) ; 5.34 (s, 2H) ; 3.94 (s, 3H).
단계 E: 5-하이드록시-4-메톡시-피리딘-2-카브알데히드
5-벤질옥시-4-메톡시-피리딘-2-카브알데히드 (70.0 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.)를 MeOH (1.40 ml)에 용해시켰다. 그후 Pd/C 10% (24.5 mg; 0.12 mmol; 0.40 eq.)를 첨가하고 혼합물을 수소 대기 (1atm) 하에 실온에서 3h 30분 교반하였다. 혼합물을 와트만지 상에서 여과하였다. 고체를 MeOH로 세척하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 5g, 유량 15ml/min, 100% DCM 내지 95/5 DCM / MeOH의 구배)로 정제하여 5-하이드록시-4-메톡시-피리딘-2-카브알데히드 (35.2 mg; 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.67 (br s, 1H) ; 9.79 (s, 1H) ; 8.21 (s, 1H) ; 7.49 (s, 1H) ; 3.93 (s, 3H).
단계 F: 6-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-4-메톡시-피리딘-3-올
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 40.0 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.) 및 5-하이드록시-4-메톡시-피리딘-2-카브알데히드 (34.8 mg; 0.23 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-4-메톡시-피리딘-3-올 (9.4 mg; 14%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.17 (br s, 1H) ; 9.05 (m, 1H) ; 8.27 (d, J = 0.4 Hz, 1H) ; 8.16 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.93 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.89 (dt, J = 1.3 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.54 (s, 1H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H).
실시예
37: N-[(E)-(6-
클로로
-5-
플루오로
-2-
피리딜
)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: (6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메탄올
6-클로로-5-플루오로피콜린산 (1.50 g; 8.38 mmol; 1.00 eq.)을 무수 THF (42.00 ml)에 용해시킨 다음 수소화알루미늄리튬 (477.0 mg; 12.57 mmol; 1.50 eq.)을 0℃에서 소량씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18h 교반하고 EtOAc로 희석시키고, Celite™의 짧은 패드를 통해 여과하고, 추가의 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 (6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메탄올 (1.36 g; quant.)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 생성물은 LCMS 분석에 의해 검출되지 않았다.
단계 B: 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카브알데히드
아세톤 (42.00 ml) 중의 (6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메탄올 (1.36 g; 8.43 mmol; 1.00 eq.)의 현탁액을 아르곤으로 퍼징시킨 다음 피리디늄 디크로메이트 (3.56 g; 9.27 mmol; 1.10 eq.)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18h 교반하고 Celite™의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 고체를 추가의 DCM으로 세척하고 여액을 진공하에 농축시켜 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카브알데히드 (1.45 g, quant.)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 후속 단계로 보냈다. 생성물은 LCMS 분석에 의해 검출되지 않았다.
단계 C: N-[(E)-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 200.0 mg; 0.95 mmol; 1.00 eq.) 및 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카브알데히드 (302.0 mg; 1.89 mmol; 2.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(6-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (93.0 mg; 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.10 (m, 1H) ; 8.39 (s, 1H) ; 8.09 (m, 3H) ; 7.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H). mp: 219-221℃.
실시예
38: N-에틸-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]에탄아민
화합물을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (558.7 mg; 3.62 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸하이드라진 하이드로클로라이드 (350.0 mg; 3.62 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]에탄아민 (711.2 mg; quant.)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.08 (s, 1H) ; 7.41 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.25 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 7.19 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 B: N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 21, 단계 A, 729.3 mg; 3.93 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]에탄아민 (771.0 mg; 3.93 mmol; 1 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐) 메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (627.0 mg; 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (m, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.92 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.89 (dt, J = 1.1 Hz, J = 6.8 Hz, 1H) ; 7.67 (m, 1H) ; 7.66 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.49 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.1 Hz, J = 10.8 Hz, 1H) ; 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). mp: 199-206℃.
실시예
39: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]프로판-2-아민
화합물을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (100.0 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) 및 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (71.7 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]프로판-2-아민 (158.0 mg; quant.)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.60 (s, 1H) ; 7.26 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.3 Hz, 1H) ; 7.00 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.43 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 286.9 mg; 1.43 mmol; 2.20 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]프로판-2-아민 (136.0 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (55.0 mg; 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H) ; 8.47 (m, 1H) ; 8.07 (m, 1H) ; 7.85 (m, 2H) ; 7.70 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.51 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 8.4 Hz, J = 10.8 Hz, 1H) ; 5.18 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 6H). mp: 149-166℃.
실시예
40: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메틸-프로판-1-아민
화합물을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (100.0 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.) 및 2-메틸프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (80.78mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메틸-프로판-1-아민 (146.0 mg; quant.)을 담황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.50 (s, 1H) ; 7.26 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.13 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.4 Hz, 1H) ; 6.98 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 2.92 (d, J = 6.6 Hz, 2H) ; 1.86 (m, 1H) ; 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 156.4 mg; 0.78 mmol; 1.20 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메틸-프로판-1-아민 (145.0 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (41.0 mg; 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (m, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.92 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.89 (dt, J = 1.3 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.66 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.49 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.1 Hz, J = 11.4 Hz, 1H) ; 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 2.28 (sept, J = 6.8 Hz, 1H) ; 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H). mp: 182-184℃.
실시예
41: 2
-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]아미노]에탄올
단계 A: 2-[(2E)-2-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌]하이드라지노]에탄올
화합물을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (3.00 g; 19.46 mmol; 1.00 eq.) 및 2-하이드록시에틸 하이드라진 (1.45 ml; 21.41 mmol; 1.10 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[(2E)-2-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌]하이드라지노]에탄올 (4.13 g; quant.)을 담황색 페이스트로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.56 (s, 1H) ; 7.27 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.4 Hz, 1H) ; 6.99 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H) ; 3.18 (m, 2H).
단계 B: 2-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌 아미노]아미노]에탄올
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 3.57 g; 17.69 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메틸-프로판-1-아민 (4.13 g; 19.46 mmol; 1.10 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]에탄올 (4.75 g; 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (m, 1H) ; 8.66 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.93 (dt, J = 1.3 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.91 (dt, J = 1.1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 2H) ; 5.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.80 (q, J = 5.9 Hz, 2H). mp: 194-237℃.
실시예
42: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-(2-
메톡시에틸
)-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메톡시-에탄아민
화합물을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (200.0 mg; 1.30 mmol; 1.00 eq.) 및 (2-메톡시에틸)하이드라진 하이드로클로라이드 (180.7 mg; 1.43 mmol; 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메톡시-에탄아민 (359.3 mg; quant.)을 오렌지색 페이스트로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 1.65 min ; MS : m/z = 227 [M+H] +
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 70.0 mg; 0.35 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메톡시-에탄아민 (94.3 mg; 0.42 mmol; 1.20 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (34.7 mg; 25%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (m, 1H) ; 8.61 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.91 (m, 2H) ; 7.63 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.46 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.30 (s, 3H).
실시예
43: N-(2-
에톡시에틸
)-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트
화합물을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (10.00 g; 64.88 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (17.06 g; 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.94 (br s, 1H) ; 7.97 (s, 1H) ; 7.38 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 7.15 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 1.47 (s, 9H).
단계 B: 3급-부틸 N-(2-에톡시에틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌 아미노]카바메이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (200.0 mg; 0.75 mmol; 1.00 eq.) 및 2-브로모에틸 에틸 에테르 (93 μL; 0.82 mmol; 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-(2-에톡시에틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-메틸렌아미노]카바메이트 (253.9 mg; quant.)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.04 (s, 1H) ; 7.49 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.25 (m, 2H) ; 4.02 (m, 2H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H) ; 3.44 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 1.49 (s, 9H) ; 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 C: 2-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]에탄아민
화합물을 3급-부틸 N-(2-에톡시에틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌 아미노]카바메이트 (253.0 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]에탄아민 (178.0 mg; quant.)을 황색 오일로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.02 (s, 1H) ; 7.39 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.24 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 7.17 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ; 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 D: N-(2-에톡시에틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 179.8 mg; 0.89 mmol; 1.20 eq.) 및 2-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]에탄아민 (178.0 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-(2-에톡시에틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (184.5 mg; 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (m, 1H) ; 8.63 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.91 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 2H) ; 4.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.50 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 3H). mp: 170-172℃.
실시예
44: 3
-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]아미노]프로판-1-올
단계 A: 3급-부틸 N-[3-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (실시예 43, 단계 A, 300 mg; 1.12 mmol; 1.0 eq.) 및 (3-브로모프로폭시)-3급-부틸 디메틸실란 (389 μL; 1.68 mmol; 1.5 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-[3-[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시프로필]-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (501.2 mg; 74%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.89 (s, 1H) ; 7.42 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.20 (m, 2H) ; 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.60 (t, J = 6.0 Hz , 2H) ; 1.65 (quint., J = 6.0 Hz, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 0.83 (s, 9H) ; 0.00 (s, 6H).
단계 B: 3-[(2E)-2-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌]하이드라지노]프로판-1-올
화합물을 3급-부틸 N-[3-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (200.0 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[(2E)-2-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌]하이드라지노]프로판-1-올 (75.0 mg; quant.)을 황색 오일로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.35 (br s, 1H) ; 7.48 (m, 1H) ; 7.32 (m, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H).
단계 C: 3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌 아미노]아미노]프로판-1-올
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 100.2 mg; 0.50 mmol; 1.50 eq.) 및 3-[(2E)-2-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌]하이드라지노]프로판-1-올 (75.0 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]프로판-1-올 (87.1 mg; 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (m, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.92 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.89 (dt, J = 1.3 Hz, J = 7.0 Hz, 1H) ; 7.64 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.47 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H) ; 4.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.57 (q, J = 6.2 Hz, 2H) ; 1.89 (m, 2H). mp: 172℃.
실시예
45: 2
-(
클로로메틸
)-3-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]프로판-1-올
단계 A: 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(옥세탄-3-일메틸)카바메이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (실시예 43, 단계 A, 161.0 mg; 0.60 mmol; 1.00 eq.) 및 3-브로모메틸-옥세탄 (99.7 mg; 0.66 mmol; 1.10 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐) 메틸렌아미노]-N-(옥세탄-3-일메틸)카바메이트 (175.0 mg; 86%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.00 (s, 1H) ; 7.48 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.26 (m, 2H) ; 4.62 (dd, J = 6.0 Hz, J = 7.8 Hz, 2H) ; 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.30 (m, 1H) ; 1.49 (s, 9H).
단계 B: 2-(클로로메틸)-3-[(2E)-2-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌]하이드라지노]프로판-1-올
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(옥세탄-3-일메틸)카바메이트 (175.0 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[(2E)-2-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌]하이드라지노]프로판-1-올 (123.2 mg; 86%)을 황색 오일로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 1.77 min ; MS : m/z = 275 [M+H] +
단계 C: 2-(클로로메틸)-3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]프로판-1-올
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 125.1 mg; 0.62 mmol; 1.38 eq.) 및 2-(클로로메틸)-3-[(2E)-2-[(4-플루오로-3-메톡시-페닐) 메틸렌]하이드라지노]프로판-1-올 (123.2 mg; 0.45 mmol; 1 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-(클로로메틸)-3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]프로판-1-올 (58.4 mg; 26%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (m, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.92 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 7.5 Hz, J = 15.0 Hz, 1H) ; 7.90 (ddd, J = 1.3 Hz, J = 7.3 Hz, J = 14.5 Hz, 1H) ; 7.62 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 2H) : 4.97 (br s, 1H) ; 4.47 (m, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.84 (m, 2H) ; 3.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H) ; 2.47 (m, 1H).
실시예
46: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-1,1-
디옥소
-N-(2-페닐 에틸)-1,2-
벤조티아졸
-3-
아민
단계 A: 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-페닐 에틸)카바메이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (실시예 43, 단계 A, 100.0 mg; 0.37 mmol; 1. eq.) 및 (2-브로모에틸)벤젠 (100 μL; 0.74 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-페닐에틸) 카바메이트 (83.0 mg; 60%)를 수득하였다. LC/MS (방법 D): Rt = 2.75 min ; MS : m/z = 317 [M+H-tBu]+
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-페닐-에탄아민
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-페닐에틸)카바메이트 (83.0 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-페닐-에탄아민 (61.0 mg; quant.)을 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 B): Rt = 3.07 min ; MS : m/z = 273 [M+H]+
단계 C: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-N-(2-페닐 에틸)-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A, 99.0 mg; 0.49 mmol; 2.20 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-페닐-에탄아민 (61.0 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-N-(2-페닐에틸)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (55.0 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.32 (m, 7H) ; 4.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.07 (t, J =7.2 Hz, 2H). mp: 256-258℃.
실시예
47: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-5-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민
화합물을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (1.00 g; 6.57 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (2.08 g; quant.)을 베이지색 분말로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.38 (s, 1H) ; 7.34 (m, 1H) ; 7.30 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.3 Hz, 1H) ; 7.02 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 3H) ; 2.80 (d, J=1.7 Hz, 3H).
단계 B: 3-클로로-5-니트로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
5-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (1.00 g; 4.38 mmol; 1.00 eq.) 및 PCl5 (1.00 g; 4.82 mmol; 1.10 eq.)를 혼합하고 170℃에서 1h30 동안 가열하였다. 디에틸 에테르를 첨가한 다음 반응물을 진공하에 농축시켜 3-클로로-5-니트로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (1.08 g; quant.)를 베이지색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.61 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 8.42 (dd, J = 0.5 Hz, J = 2.1 Hz, 1H) ; 8.27 (dd, J = 0.5 Hz, J = 8.3 Hz, 1H).
단계 C: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-5-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-5-니트로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (1.08 g; 4.38 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (1.18 g; 6.48 mmol; 1.48 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-5-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (979.2 mg; 57%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.62 (dd, J = 0.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.69 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.39 (dd, J = 0.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.70 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.51 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.45 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.0 Hz, 1H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H).
실시예
48: N-[3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-
메틸
-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]아세트아미드
단계 A: N3-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N3-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3,5-디아민
THF (28.60 ml) 중의 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-5-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (실시예 47) (953.0 mg; 2.43 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 철 분말 (1.36 g; 24.29 mmol; 10.00 eq.), 물 (4.80 ml)에 가용화된 염화암모늄 (1.04 g; 19.43 mmol; 8.00 eq.) 및 농축된 HCl (203 μl; 2.43 mmol; 1.00 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하고 EtOAc 및 MeOH로 희석시켰다. 고체를 여과하고 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 여액의 농축 후, 잔류물을 DCM에 흡수시키고 고체를 여과하고 DCM, 물 및 THF로 세척하였다. 고체를 배합하고, DMF에 용해시키고 진공하에 농축시켜 N3-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐) 메틸렌아미노]-N3-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3,5-디아민 (173.0 mg; 17%)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H) ; 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.60 (m, 2H) ; 7.47 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.37 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 6.87 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.30 (br s, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.73 (s, 3H).
단계 B: N-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]아세트아미드
아세트산 무수물 (1.50 ml) 중의 N3-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N3-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3,5-디아민 (50.0 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)의 현탁액을 140℃에서 1h 교반하였다. 그후 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, EtOH로 수회 세척하고 45℃에서 18h 진공하에 건조시켰다. 고체를 마지막으로 물로 연마하고, 여과하고, 물로 세척하고 45℃에서 다시 진공하에 건조시켜 N-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]아세트아미드 (10.5 mg; 18%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H) ; 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.76 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.66 (m, 2H) ; 7.36 (dd, J = 8.6 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 2.13 (s, 3H).
실시예
49: N3-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N3-
메틸
-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3,6-디아민
단계 A: 3-클로로-6-니트로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
화합물을 6-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (200.0 mg; 0.88 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 47 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-클로로-6-니트로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (213.0 mg; 99%)를 베이지색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.78 (dd, J = 0.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.57 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 8.06 (dd, J = 0.5 Hz, J = 8.3 Hz, 1H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-6-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-클로로-6-니트로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (210.0 mg; 0.85 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (실시예 47, 단계 A), (294.8 mg; 1.62 mmol; 1.90 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-6-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (150.1 mg; 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 8.77 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 7.64 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.53 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.5 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H).
단계 C: N3-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N3-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3,6-디아민
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-6-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (140.0 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 48 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N3-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N3-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3,6-디아민 (37.8 mg; 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 7.60 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.40 (m, 2H) ; 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.84 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.67 (br s, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.70 (s, 3H).
실시예
50: [3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-
메틸
-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 5-브로모-2-메틸-벤젠설폰아미드
MeOH 중의 암모니아 (25.00 ml; 7.00 mol/L; 175.00 mmol; 9.40 eq.)를 THF (50 ml) 중의 5-브로모-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (5.00 g; 18.55 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 적가하고 반응물을 실온에서 1h 교반하였다. 고체를 여과하고 EtOAc로 2회 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고 진공하에 건조시켜 5-브로모-2-메틸-벤젠설폰아미드 (4.94 g; 92%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.69 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.47 (br s, 2H) ; 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)
단계 B: 4-브로모-2-설파모일-벤조산
과망간산칼륨 (6.72 g; 42.50 mmol; 2.50 eq.)을 5% 수성 NaOH (85 ml) 중의 5-브로모-2-메틸-벤젠설폰아미드 (4.94 g; 17.00 mmol; 1.00 eq.)의 현탁액에 첨가하였다. 그후 반응물을 100℃에서 5h 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 여과 후, 여액을 HCl conc.를 사용하여 pH 1로 산성화시키고 형성된 고체를 여과하였다. 이를 EtOAc에 용해시키고 생성된 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 4-브로모-2-설파모일-벤조산 (4.84 g; 88%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13.82 (br s, 1H) ; 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.91 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.35 (s, 2H).
단계 C: 6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온
4-브로모-2-설파모일-벤조산 (4.83 g; 17.24 mmol; 1.00 eq.)을 H2SO4 (18 ml)에 용해시키고 반응물을 실온에서 5h 교반하였다. 그후 반응물을 얼음 (250 ml)에 붓고 고체를 여과하였다. 이를 물 (3x)로 세척하고 EtOAc에 용해시켰다. 생성된 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (4.07 g; 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 8.08 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
단계 D: 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (2.18 g; 8.25 mmol; 1.00 eq.)을 옥시염화인(V) (19.00 ml; 201.36 mmol; 24.40 eq.)에 현탁시키고 혼합물을 환류하에 18h 교반하였다. 그후 반응물을 건조될 때까지 농축시키고 톨루엔으로 3회 공동증발시켜 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (2.89 g; quant.)를 베이지색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 8.13 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
단계 E: 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (2.12 g; 7.56 mmol; 1. eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (실시예 47, 단계 A), (1.42 g; 7.79 mmol; 1.03 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌 아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (1.00 g; 31%)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.46 (m, 2H) ; 8.17 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.60 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H).
단계 F: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민
비스(피나콜라토)디보론 (1.13 g; 4.46 mmol; 2.00 eq.), 칼륨 아세테이트 (656.2 mg; 6.69 mmol; 3.00 eq.) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (364.00 mg; 0.45 mmol; 0.20 eq.)를 질소 대기하에 1,4-디옥산 (19 ml) 중의 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (950.00 mg; 2.23 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 그후, 반응물을 환류하에 2h 교반하였다. 그후 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 이를 1,4-디옥산, EtOAc로 세척하고 DCM으로 2회 세척하였다. 그후 여액을 건조될 때까지 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 흡수시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 세척하고 진공하에 건조시켜 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (1.21 g; quant.)을 갈색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.44 (m, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 1.21 (s, 12H).
단계 G: [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
나트륨 메타페리오데이트 (1.43 g; 6.69 mmol; 3.00 eq.) 및 암모늄 아세테이트 (378.0 mg; 4.90 mmol; 2.20 eq.)를 아세톤 (40 ml) 중의 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (1.05 g; 2.23 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 그후 물 (40 ml)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3h 교반하였다. 고체를 여과하고 물, EtOH 및 DCM로 한 번 세척하였다. 이것을 마지막으로 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (357.80 mg; 39%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 8.66 (s, 2H) ; 8.47 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.48 (s, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H).
실시예
51: 3
-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-
메틸
-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올
N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (실시예 50, 단계 F), (1.60 g; 3.38 mmol; 1.00 eq.)을 THF (64 ml)에 현탁시켰다. 과산화수소 (479 μL; 8.45 mmol; 2.50 eq.) 및 수산화나트륨 (5.07 ml; 물 중의 1M; 5.07 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 그후 반응물을 HCl 1N을 사용하여 pH 1로 되도록 산성화시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물에 흡수시키고 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올 (1.07 g; 78%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.25 (s, 1H) ; 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.41 (s, 1H) ; 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 2H) ; 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.21 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.9 Hz, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H). mp: 258℃.
실시예
52: 6
-
벤질옥시
-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
탄산세슘 (134.5 mg; 0.41 mmol; 1.50 eq.)을 DMF (2.00 ml) 중의 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올 (실시예 51), (100.0 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 min 교반하였다. 그후, 벤질 브로마이드 (50 μL; 0.41 mmol; 1.50 eq.)를 첨가하고 반응물을 50℃에서 1h 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 10ml의 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고 물, EtOH로 한 번 세척하고 50℃에서 3h 진공하에 건조시켜 6-벤질옥시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (73.8 mg; 57%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 8.43 (s, 1H) ; 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.44 (m, 8H) ; 5.33 (s, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H). mp : 141-220℃.
실시예
53: 5
-
에톡시
-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 5-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온
NH3 (50.00 ml) 32% aq.을 0℃에서 THF (100.00 ml) 중의 메틸 5-브로모-2-(클로로설포닐)벤조에이트 (10.00 g; 31.89 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 진공하에 농축시키기 전에 실온에서 6h 교반하였다. 잔류물을 NaHCO3의 포화 용액에 흡수시키고 디에틸 에테르로 한 번 추출하였다. 그후, 수성 층을 농축된 HCl을 사용하여 pH 1로 되도록 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 5-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (7.70 g; 92%)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.04 (m, 3H).
단계 B: 5-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
화합물을 5-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (1.00 g; 3.82 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 1 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (1.07 g; quant.)를 베이지색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
단계 C: 5-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 5-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (1.07 g; 3.81 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (실시예 47, 단계 A), (690.0 mg; 3.81 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (1.34 g; 77%)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.04 (dd, J = 0.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.11 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.08 (dd, J = 0.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.62 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 2H) ; 4.02 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H). mp: 318℃.
단계 D: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 5-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (600.0 mg; 1.41 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (500.0 mg; 75%)을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.22 (s, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.08 (m, 2H) ; 7.65 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.60 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 1.34 (s, 12H).
단계 E: 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (305.0 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 51에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (216.6 mg; 89%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.89 (br s, 1H) ; 8.43 (s, 1H) ; 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.44 (m, 2H) ; 7.18 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H).
단계 F: 5-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (75.0 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸 요오다이드 (25 μl; 0.32 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (70.0 mg; 83%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (s, 1H) ; 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.63 (m, 1H) ; 7.41 (m, 3H) ; 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예
54: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-5-
이소프로폭시
-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
트리부틸포스핀 (129 μl; 0.52 mmol; 2.50 eq.) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (102 μl; 0.52 mmol; 2.50 eq.)를 0℃에서 무수 THF (1.90 ml)에 용해시켰다. 그후, 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (실시예 53, 단계 E), (75.0 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 10 min 교반 후, 프로판-2-올 (40 μl; 0.52 mmol; 2.50 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18h 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 5g, 유량 15ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 50/50 사이클로헥산 / EtOAc의 구배)로 정제하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-5-이소프로폭시-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (37.0 mg; 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (s, 1H) ; 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.41 (m, 3H) ; 4.81 (sept, J = 5.7 Hz, 1H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 1.30 (d, J = 5.9 Hz, 6H). mp: 180-287℃.
실시예
55: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-디옥소-5-페녹시-1,2-벤조티아졸-3-아민
5-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (실시예 53, 단계 C), (50.0 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.)을 불활성 대기하에 톨루엔 (2.00 ml)에 현탁시켰다. 그후, 페놀 (11 μL; 0.12 mmol; 1.00 eq.)을 첨가한 다음 인산칼륨, 3가(49.8 mg; 0.23 mmol; 2.00 eq.), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.6 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.) 및 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐 (5.25 mg; 0.02 mmol; 0.15 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 24h 교반한 다음 여과하고 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 5g, 유량 15ml/min, 100% 사이클로헥산 내지 70/30 사이클로헥산 / EtOAc의 구배)로 정제하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-5-페녹시-1,2-벤조티아졸-3-아민 (13.4 mg, 25%)을 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.41 (s, 1H) ; 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.54 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.46 (m, 3H) ; 7.22 (m, 4H) ; 6.97 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.2 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.84 (s, 3H) ; 3.76 (s, 3H).
실시예
56: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-5-(2-
메톡시에톡시
)-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (실시예 53, 단계 E), (75.0 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄 (30 μl; 0.31 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-5-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (63.0 mg; 71%)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (s, 1H) ; 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.63 (m, 1H) ; 7.42 (m, 3H) ; 4.26 (m, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.74 (m, 2H) ; 3.32 (s, 3H). mp : 200℃.
실시예
57: 5
-[2-(디메틸아미노)
에톡시
]-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)메틸렌 아미노]-N-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-
아민
화합물을 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (실시예 53, 단계 E), (75.0 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) 및 디메틸아미노 에탄올 (52 μl; 0.52 mmol; 2.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 54에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (19.0 mg; 21%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H) ; 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.42 (m, 3H) ; 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ; 2.21 (s, 6H).
실시예
58: 2
-[[3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-
메틸
-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드
단계 A: 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세테이트
화합물을 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (실시예 53, 단계 E), (300.0 mg; 0.83 mmol; 1.00 eq.) 및 3급-부틸 브로모아세테이트 (240 μl; 1.65 mmol; 2.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세테이트 (300.0 mg; 76%)를 베이지색 분말로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 2.46 min ; MS : m/z = 478 [M+H]+
단계 B: 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세트산
트리플루오로아세트산 (2.00 ml)를 DCM (3.00 ml) 중의 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세테이트 (300.00 mg; 0.63 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4h 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 생성된 고체를 여과하고 물로 2회 세척하고 진공하에 건조시켜 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세트산 (230.0 mg; 87%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 1.90 min ; MS : m/z = 422 [M+H]+
단계 C: 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드
N-메틸모르폴린 (21.6 mg; 0.21 mmol; 1.20 eq.) 및 HATU (81.2 mg; 0.21 mmol; 1.20 eq.)를 DMF (1.50 ml) 중의 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세트산 (75.0 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 5 min 교반한 후, 디메틸아민 (THF 중의 2M, 267 μl; 0.53 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1h30 교반하였다. 그후, 수성 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드 (74.0 mg; 91%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (s, 1H) ; 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 1H) ; 7.40 (m, 1H) ; 7.36 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 5.05 (s, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 2.96 (s, 3H) ; 2.82 (s, 3H). mp: 220℃.
실시예
59: 6
-(5,5-디메틸-1,3,2-
디옥사보리난
-2-일)-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-메톡시-페닐)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-
아민
[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (실시예 50), (100.0 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.)을 톨루엔 (3.00 ml)에 현탁시켰다. 이소프로필렌 글리콜 (39.9 mg; 0.38 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하고 혼합물을 환류하에 6h 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 3회 세척하고 진공하에 건조시켜 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌 아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (70.0 mg; 59%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (dd, J = 0.4 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.17 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.62 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.47 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.82 (s, 4H) ; 3.77 (s, 3H), 0.99 (s, 6H).
실시예
60: 6
-
디에톡시포스포릴
-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
아세토니트릴 (1.60 ml) 중의 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (실시예 50, 단계 E), (200.00 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.), 트리에틸포스파이트 (111 μL; 0.66 mmol; 1.40 eq.) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (10.5 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.)의 용액을 마이크로파 조사하에 160℃에서 45분간 교반하였다. 그후, 반응물을 ACN으로 희석시키고 침전을 일으켰다. 고체를 여과하고, ACN으로 광범위하게 세척하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에 흡수시키고, 여과하고, EtOH로 한 번 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시켜 6-디에톡시포스포릴-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (104.4 mg; 46%)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.00 (dd, J = 2.6 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.27 (m, 2H) ; 7.64 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.52 (m, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.13 (m, 4H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예
61: N-[(E)-[2-(
아제티딘
-1-일)티아졸-5-일]
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: N-[(E)-(2-클로로티아졸-5-일)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B, 100.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) 및 2-클로로티아졸-5-카브알데히드 (70.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(2-클로로티아졸-5-일)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (136.0 mg; 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H) ; 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 8.16 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.97 (td, J = 1.0 Hz, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.89 (td, J = 1.0 Hz, J = 7.6 Hz, 1H) ; 3.76 (s, 3H).
단계 B: N-[(E)-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
아제티딘 하이드로클로라이드 (16.0 mg; 0.18 mmol; 1.20 eq.)를 무수 아세토니트릴 (0.75 ml)에 용해시킨 다음 N,N-디이소프로필에틸아민 (51 μL; 0.29 mmol; 2.00 eq.) 및 N-[(E)-(2-클로로티아졸-5-일)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (50.0 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12h 교반하였다. 더 많은 아제티딘 하이드로클로라이드 (8.0 mg; 0.09 mmol; 0.60 eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (51 μL; 0.29 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하고 2일 후, 혼합물을 EtOH로 희석시키고 침전물을 여과 제거하고 EtOH에 이어 아세토니트릴로 세척하였다. 그후, 고체를 EtOAc에 용해시키고 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시키고 70℃에서 진공하에 건조시켜 N-[(E)-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (29.0 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.78 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.3 Hz, 1H) ; 8.63 (s, 1H) ; 8.12 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.3 Hz, 1H); 7.93 (m, 2H) ; 7.77 (s, 1H) ; 4.22 (t, J = 7.5 Hz, 4H) ; 3.79 (s, 3H) ; 2.51 (m, 2H). mp: 256-258℃.
실시예
62: [3-[에틸-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 6-브로모-N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (228 mg; 0.81 mmol; 1.2 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]에탄아민 (실시예 38, 단계 A), (191.0 mg; 0.97 mmol; 1.20 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (85.2 mg; 23%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 8.16 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.48 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 5.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, J = 10.9 Hz, 1H) ; 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (80.0 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (65.9 mg; 77%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.17 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 7.66 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.51 (ddd, J = 2.1 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 1.35 (s, 12H) ; 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 C: [3-[에틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (60.0 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.)을 아세토니트릴 (1.50 ml) 및 HCl (물 중의 1M, 1.23 ml; 1.23 mmol; 10.00 eq.)의 혼합물에 현탁시켰다. 그후, 혼합물을 환류하에 5h30 가열하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고 고체를 여과하고, 물 (3x)로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 수득된 고체를 1:1 DMSO/ACN 혼합물에서 연마하고, 여과하고 ACN으로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 LCMS-분취용 (컬럼: C18, 21,2 x 150mm 5μm (phenomenex); 유량: 25 ml/min; 용출: H2O, 0.1% HCOOH / ACN, 0.1% HCOOH)로 정제하여 [3-[에틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (14.80 mg; 29%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.77 (dd, J = 0.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.64 (s, 2H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.34 (d, J = 0.7 Hz, 1H) ; 8.24 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.68 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
63: [3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (2.32 g; 8.27 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메틸-프로판-1-아민 (실시예 40, 단계 A), (2.77 g; 8.53 mmol; 1.03 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (700.0 mg; 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.16 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.48 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 2.26 (sept, J = 6.4 Hz, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (600.0 mg; 1.24 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (495.7 mg; 77%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.17 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 7.66 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.51 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 2.27 (m, 1H) ; 1.35 (s, 12H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 C: [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (495.0 mg; 0.96 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 G에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (151.0 mg; 36%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.64 (s, 2H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.24 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.68 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.50 (ddd, J = 1.9 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 2.28 (sept, J = 6.8 Hz, 1H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 203-236℃.
실시예
64: [3-[[(E)-(4-
플루오로페닐
)
메틸렌아미노
]-
메틸
-아미노]-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]메탄아민
화합물을 4-플루오로벤즈알데히드 (234.6 mg; 1.89 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (287.0 mg; quant.)을 백색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (530.2 mg; 1.89 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (287.0 mg; 1.89 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (220.0 mg; 29%)을 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 2.27 min ; MS : m/z = 396-398 [M+H]+
단계 C: N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (220.0 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로페닐) 메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (140.0 mg; 57%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.23 (dd, J = 0.9 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 8.08 (s, 1H) ; 7.97 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 1.35 (s, 12H).
단계 D: [3-[[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (140.0 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(4-플루오로페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (100.0 mg; 88%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.63 (s, 2H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.27 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.96 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 3.80 (s, 3H).
실시예
65: [3-[이소부틸-[(E)-(3-
메틸
-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노]
아미노]-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-6-일]
보론산
단계 A: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (527.4 mg; 1.88 mmol; 1.00 eq.) 및 5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 23, 단계 I, 839.5 mg; 1.88 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (430.0 mg; 47%)을 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 2.10 min ; MS : m/z = 490-492 [M+H]+
단계 B: [3-[이소부틸-[(E)-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (430.0 mg; 0.88 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온을 수득하였다. 후자를 LCMS-분취용 (컬럼: Kinetex C18,30 x 150mm 5μm (phenomenex); 유량: 42 ml/min; 용출: H2O, 0.1% HCOOH / ACN, 0.1% HCOOH; 구배: 12분에 걸쳐 10 내지 100% ACN)로 직접 정제하여 [3-[이소부틸-[(E)-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (80.0 mg; 19%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.32 (s, 1H) ; 8.27 (dd, J = 0.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ; 3.39 (s, 3H) ; 2.27 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예
66: [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3-에틸-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (실시예 24, 단계 E), (200.0 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-에틸-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (252.0 mg; quant.)을 백색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00 (br s, 1H) ; 7.47 (s, 1H) ; 7.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.11 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.05 (br s, 1H) ; 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.81 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 2.79 (s, 3H) ; 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (245.3 mg; 0.87 mmol; 1.00 eq.) 및 3-에틸-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (229.0 mg; 1.05 mmol; 1.20 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (130.0 mg; 32%)을 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.26 (s, 1H) ; 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 8.12 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.55 (m, 2H) ; 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 C: 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (130.0 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (65.0 mg; 45%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 7.59 (m, 2H) ; 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.35 (s, 12H) ; 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 D: [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (65.0 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (35.0 mg; 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.64 (s, 2H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 8.24 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; 7.56 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
67: [3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (212.6 mg; 0.76 mmol; 1.00 eq.) 및 3-이소프로필-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 26, 단계 D), (176.0 mg; 0.76 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (267.0 mg; 69%)을 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.06 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 7.57 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.64 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B: 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (240.0 mg; 0.50 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (179.0 mg; 68%)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H) ; 8.93 (dd, J = 0.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.12 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.09 (t, J = 0.8 Hz, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.60 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.66 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.35 (s, 12H).
단계 C: [3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (150.0 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (18.2 mg; 14%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.20 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H) ; 7.58 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.67 (quint, J = 6.8 Hz, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예
68: 2
-[3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-
메틸
-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (실시예 50), (200.0 mg; 0.51 mmol; 1.00 eq.)을 톨루엔 (3.60 ml) 및 DMSO (400 μl)의 혼합물에 현탁시켰다. N-메틸이미노디아세트산 (112.8 mg; 0.77 mmol; 1.50 eq.) 및 MgSO4 (310.0 mg; 2.58 mmol; 5.00 eq.)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 1h 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 톨루엔, EtOH (3x)로 세척하고 건조시켜 투명 회색 고체로서 수득하였다. 후자를 Na2CO3의 수용액 (2x), 물 (5x) 및 EtOH로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (85.00 mg; 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82 (dd, J = 0.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.47 (s, 1H) ; 8.11 (m, 1H) ; 7.99 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.64 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.52 (ddd, J = 1.9 Hz, J = 4.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 4.42 (d, J = 17.2 Hz, 2H) ; 4.23 (d, J = 17.2 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 2.63 (s, 3H).
실시예
69: 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
화합물을 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (실시예 63), (70.0 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 68에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (70.0 mg; 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 7.98 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.67 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.54 (ddd, J = 1.9 Hz, J = 4.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 4.42 (d, J = 17.4 Hz, 2H) ; 4.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 4.22 (d, J = 17.2 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 2.63 (s, 3H) ; 2.28 (m, 1H) ; 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예
70: 3
-
메틸
-5-[(E)-[
메틸
-(5-
메틸
-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일) 하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
단계 A: 5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온
화합물을 메틸 2-클로로설포닐-5-메틸-벤조에이트 (4.90 g; 19.70 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 53 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (3.13 g; 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.82 (br s, 1H) ; 7.78 (m, 1H) ; 2.50 (s, 3H).
단계 B: 3-클로로-5-메틸-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
화합물을 5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (300.0 mg; 1.52 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 1 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-클로로-5-메틸-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (330.0 mg; quant.)를 담황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.85 (br s, 1H) ; 7.81 (m, 1H) ; 2.51 (s, 3H).
단계 C: 1-메틸-1-(5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라진
화합물을 3-클로로-5-메틸-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (326.0 mg; 1.51 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 1-메틸-1-(5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라진 (189.0 mg; 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.81 (s, 1H) ; 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 5.58 (s, 2H) ; 3.42 (s, 3H) ; 2.45 (s, 3H).
단계 D: 3-메틸-5-[(E)-[메틸-(5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 1-메틸-1-(5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라진 (100.0 mg; 0.44 mmol; 1.00 eq.) 및 3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (실시예 23 단계 E), (82.1 mg; 0.47 mmol; 1.05 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-메틸-5-[(E)-[메틸-(5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (110.0 mg; 62%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1H) ; 8.47 (s, 1H) ; 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.56 (s, 1H) ; 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.38 (s, 3H) ; 2.58 (s, 3H).
실시예
71: [3-[이소부틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)메틸렌 아미노]아미노]-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-6-일]
보론산
단계 A: 5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (실시예 26, 단계 C), (295.0 mg; 1.44 mmol; 1.00 eq.) 및 2-메틸프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (216.0 mg; 1.73 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (524.9 mg; quant.)을 황색 수지로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.92 (s, 1H) ; 7.86 (br s, 1H) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.56 (m, 1H) ; 2.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H) ; 1.91 (m, 1H) ; 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (530.0 mg; 1.89 mmol; 1.33 eq.) 및 5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (390.0 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (420.4 mg; 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.18 (s, 1H) ; 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.03 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.71 (s, 1H) ; 7.57 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.63 (m, 1H) ; 4.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ; 2.26 (m, 1H) ; 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 C: [3-[이소부틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌 아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (400.0 mg; 0.75 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온을 수득하였다. 후자를 LC/MS-분취용 (컬럼: Kinetex C18 21,20 x 150mm 5μm (phenomenex); 유량: 25 ml/min; 용출: H2O, 0.1% HCOOH / ACN, 0.1% HCOOH; 구배: 12분에 걸쳐 10 내지 100% ACN)로 직접 정제하여 [3-[이소부틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (93.6 mg; 25%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.59 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.66 (m, 1H) ; 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 2.29 (m, 1H) ; 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H). mp: 268-282℃.
실시예
72: [3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-(2-
메톡시에틸
)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (499.2 mg; 1.78 mmol; 1.10 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메톡시-에탄아민 (실시예 42, 단계 A), (366.0 mg; 1.62 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (580.0 mg; 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.61 (s, 1H) ; 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.17 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.60 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.42 (m, 2H) ; 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.29 (s, 3H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (580.0 mg; 1.23 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (523.0 mg; 82%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 8.17 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 7.64 (m, 1H) ; 7.39 (m, 2H) ; 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H) ; 3.30 (s, 3H) ; 1.35 (s, 12H).
단계 C: [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (523.0 mg; 1.01 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (78.0 mg; 17%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.65 (s, 2H) ; 8.59 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 8.24 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.64 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 2H) ; 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.30 (s, 3H). mp: 106-222℃.
실시예
73: [3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3급-부틸 N-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌 아미노]카바메이트
화합물을 3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (실시예 26, 단계 C), (500.0 mg; 2.45 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (829.4 mg; 정량적)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.98 (s, 1H) ; 10.77 (br s, 1H) ; 7.99 (s, 1H) ; 7.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ; 7.21 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) ; 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.57 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 1.47 (s, 9H) ; 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 B: 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (780.0 mg; 2.38 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 G에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (663.0 mg; 67%)를 오렌지색 수지로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.92 (br s, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.35 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.60 (sept, J = 6.6 Hz, 1H) ; 1.59 (s, 9H) ; 1.47 (m, 15H).
단계 C: 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (560.0 mg; 1.34 mmol; 1.00 eq.) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (191 μL; 2.01 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (472.1 mg; 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.08 (s, 1H) ; 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 4.62 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 4.03 (m, 2H) ; 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ; 3.27 (s, 3H) ; 1.59 (s, 9H) ; 1.50 (s, 9H) ; 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 D: 3-이소프로필-5-[(E)-(2-메톡시에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (470.0 mg; 0.97 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 3-이소프로필-5-[(E)-(2-메톡시에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온을 오렌지색 검으로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 7.57 (s, 1H) ; 7.37 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.59 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) ; 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H) ; 3.32 (s, 3H) ; 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 E: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸) 하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (530.0 mg; 1.89 mmol; 1.95 eq.) 및 3-이소프로필-5-[(E)-(2-메톡시에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (267.0 mg; 0.97 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸)-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (489.4 mg; 95%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.63 (s, 1H) ; 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.04 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.54 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.65 (m, 1H) ; 4.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 F: 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸)-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (485.0 mg; 0.91 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (288.6 mg; 56%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.63 (s, 1H) ; 8.10 (m, 2H) ; 7.71 (d, J = 0.7 Hz, 1H) ; 7.58 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.67 (m, 1H) ; 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ; 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 1.35 (s, 12H).
단계 G: 3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (285.0 mg; 0.50 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (129.2 mg; 53%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H) ; 8.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.66 (s, 2H) ; 8.62 (s, 1H) ; 8.36 (s, 1H) ; 8.18 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.53 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.67 (sept, J = 7.0 Hz, 1H) ; 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.31 (s, 3H); 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H). mp: 243-266℃.
실시예
74: 3
-
사이클로부틸
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-티온
단계 A: 5-브로모-N-사이클로부틸-2-니트로-아닐린
4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (600 mg; 2.73 mmol; 1.00 eq.)을 무수 DCM (12.00 mL)에 용해시켰다. 사이클로부틸아민 (351 μL; 4.09 mmol; 1.50 eq.) 및 K2CO3 (565 mg; 4.09 mmol; 1.50 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 2회 추출하였다. 배합된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-브로모-N-사이클로부틸-2-니트로-아닐린 (719.0 mg; 97%)을 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 b): Rt = 3.07 min ; MS : m/z = 271-273 [M+H]+
단계 B: 4-브로모-N2-사이클로부틸-벤젠-1,2-디아민
5-브로모-N-사이클로부틸-2-니트로-아닐린 (719 mg; 2.65 mmol; 1.00 eq.)을 EtOH (10.00 mL) 및 HCl conc. (2.40 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 그후 SnCl2.H2O (2.99 g; 13.26 mmol; 5.00 eq.)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고 물로 희석시킨 후, aq. KOH 용액을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 그후, 이를 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-브로모-N2-사이클로부틸-벤젠-1,2-디아민 (500.0 mg, 78%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. LC/MS (방법 b): Rt = 2.76 min ; MS : m/z = 241-243 [M+H]+
단계 C: 5-브로모-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-티온
4-브로모-N2-사이클로부틸-벤젠-1,2-디아민 (600.0 mg; 2.48 mmol; 1.00 eq.) 및 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (1.10 g; 6.19 mmol; 2.50 eq.)을 무수 THF (12.00 mL)에서 배합하고 환류하에 12 h 동안 교반하였다. 그후, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 25g, 유량 25ml/min, 100% n-헵탄 내지 80/20 n-헵탄 / EtOAc의 구배)로 정제하여 5-브로모-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-티온 (206.0 mg; 30%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 11.21 (s, 1H) ; 7.71 (s, 1H) ; 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 5.73 (m, 1H) ; 2.90 (m, 2H) ; 2.51 (m, 2H) ; 2.02 (m, 2H).
단계 D: 3-사이클로부틸-2-티옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드
화합물을 5-브로모-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-티온 (87.0 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq)으로부터 출발하여 실시예 20 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-2-티옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (27.0 mg; 38%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 B): Rt = 2.24 min ; MS : m/z = 233 [M+H]+
단계 E: 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-티온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B), (24.0 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.) 및 3-사이클로부틸-2-티옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (27.0 mg; 0.12 mmol; 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-티온 (14.0 mg; 28%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13.08 (s, 1H) ; 8.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.63 (s, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.84 (m, 3H) ; 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 5.72 (m, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 2.97 (m, 2H) ; 2.41 (m, 2H) ; 1.97 (m, 2H). mp: > 270℃.
실시예
75: [3-[에틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)메틸렌 아미노]아미노]-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-6-일]
보론산
단계 A: 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (실시예 43, 단계 B), (640.0 mg; 1.53 mmol; 1.00 eq.) 및 요오도에탄 (171 μL; 2.29 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (470.4 mg; 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.00 (s, 1H) ; 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.45 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.62 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) ; 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H) ; 1.59 (s, 9H) ; 1.50 (s, 9H) ; 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ; 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 B: 5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (470.0 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온을 황색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.27 (s, 1H) ; 8.65 (s, 1H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.45 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.59 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) ; 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (530.0 mg; 1.89 mmol; 1.83 eq.) 및 5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (254.1 mg; 1.03 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (357.7 mg; 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.05 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.58 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.64 (sept, J = 7.1 Hz, 1H) ; 4.39 (q, J = 6.7 Hz, 2H) ; 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 D: 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (350.0 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (113.0 mg; 29%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.59 (s, 1H) ; 8.11 (m, 2H) ; 7.75 (s, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.65 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) ; 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 1.35 (m, 15H).
단계 E: [3-[에틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (110.0 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[에틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (67.0 mg; 72%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 8.19 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H) ; 7.60 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.67 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) ; 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). mp: 123-152℃.
실시예
76: [3-[[(E)-(3-
사이클로부틸
-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3-사이클로부틸-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (실시예 28, 단계 E), (614.1 mg; 2.84 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (693.0 mg; quant.)을 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (796.7 mg; 2.84 mmol; 1.00 eq.) 및 3-사이클로부틸-5-[(E)-(메틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (693.8 mg; 2.84 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (637.0 mg; 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 2.05 min ; MS : m/z = 488-491 [M+H]+
단계 C: 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (637.0 mg; 1.30 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (610.0 mg; 87%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.22 (br s, 1H) ; 8.84 (br d, J = 6.8 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.03 (m, 2H) ; 7.82 (s, 1H) ; 7.57 (br d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.16 (br d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 4.90 (quint., J = 9.1 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H) ; 2.35 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 1.23 (s, 12H).
단계 D: [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (620.0 mg; 1.16 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (310.0 mg; 58%)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.83 (s, 1H) ; 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 4.90 (quint., J = 8.8 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H) ; 2.38 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H).
실시예
77: [3-[[(E)-(3-
사이클로부틸
-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-에틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3-사이클로부틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (실시예 28, 단계 E), (307.1 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.) 및 1-에틸하이드라진 하이드로클로라이드 (137.1 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (366.0 mg; quant.)을 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 1.36 min ; MS : m/z = 259 [M+H]+
단계 B: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (398.4 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.) 및 3-사이클로부틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (366.8 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (280.0 mg; 39%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 2.13 min ; MS : m/z = 502-504 [M+H]+
단계 C: 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (280.0 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (200.0 mg; 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.21 (br s, 1H) ; 8.78 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 8.57 (m, 1H) ; 8.01 (m, 2H) ; 7.83 (s, 1H) ; 7.59 (br d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.16 (br d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 4.89 (quint., J = 8.9 Hz, 1H) ; 4.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H) ; 2.86 (m, 2H) ; 2.34 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 1.31 (br t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 1.22 (s, 12H).
단계 D: [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-에틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (200.0 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-에틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (105.0 mg; 60%)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.19 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.61 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.90 (quint., J = 8.9 Hz, 1H) ; 4.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H) ; 2.86 (dquint., J = 2.9 Hz, J = 9.7 Hz, 2H) ; 2.38 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예
78: N-[(E)-[4-
플루오로
-3-(
트리플루오로메톡시
)페닐]
메틸렌아미노
]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B), (100.0 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (108.4 mg; 0.52 mmol; 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (118.4 mg; 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.78 (m, 1H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.11 (m, 1H) ; 8.01 (m, 2H) ; 7.89 (m, 2H) ; 7.73 (dd, J = 8.6 Hz, J = 10.1 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H). mp: 230-280℃.
실시예
79: [3-[[(E)-(3-
사이클로부틸
-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3-사이클로부틸-5-[(E)-(2-메톡시에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (실시예 28, 단계 E), (307.1 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.) 및 (2-메톡시에틸)하이드라진 하이드로클로라이드 (179.8 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-(2-메톡시에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (409.0 mg; quant.)을 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 1.42 min ; MS : m/z = 289 [M+H]+
단계 B: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸) 하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (398.4 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.) 및 3-사이클로부틸-5-[(E)-(2-메톡시에틸 하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (409.0 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (260.0 mg; 34%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 a): Rt = 2.11 min ; MS : m/z = 532-534 [M+H]+
단계 C: 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 -[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸) 하이드라조노]메틸]-3-사이클로부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (260.0 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (220.0 mg; 78%)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.21 (br s, 1H) ; 8.77 (m, 1H) ; 8.61 (s, 1H) ; 8.02 (m, 2H) ; 7.79 (s, 1H) ; 7.55 (m, 1H) ; 7.16 (m, 1H) ; 4.88 (quint., J = 8.9 Hz, 1H) ; 4.58 (br s, 2H) ; 3.74 (br t, J = 5.1 Hz, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 2.87 (m, 2H) ; 2.34 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 1.23 (s, 12H).
단계 D: [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 3-사이클로부틸-5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (220.0 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (123.0 mg; 65%)을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.22 (s, 1H) ; 8.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.64 (m, 3H) ; 8.36 (s, 1H) ; 8.19 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.81 (s, 1H) ; 7.54 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.90 (quint., J = 8.9 Hz, 1H) ; 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 2.87 (dquint., J = 2.5 Hz, J = 9.7 Hz, 2H) ; 2.37 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H).
실시예
80: [3-[
사이클로부틸메틸
-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)메틸렌 아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3급-부틸 N-(사이클로부틸메틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐) 메틸렌아미노]카바메이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (실시예 43, 단계 A), (500.0 mg; 1.86 mmol; 1.00 eq.) 및 브로모메틸사이클로부탄 (416.6 mg; 2.80 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-(사이클로부틸메틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (592.0 mg; 94%)를 무색 수지로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.92 (s, 1H) ; 7.49 (m, 1H) ; 7.25 (m, 2H) ; 3.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H) ; 3.87 (s, 3H) ; 2.62 (quint., J = 7.4 Hz, 1H) ; 1.95 (m, 2H) ; 1.78 (m, 4H) ; 1.49 (s, 9H).
단계 B: 1-사이클로부틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민
화합물을 3급-부틸 N-(사이클로부틸메틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]카바메이트 (585.0 mg; 1.74 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 1-사이클로부틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (410.0 mg; quant.)을 황색 수지로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.27 (s, 1H) ; 7.45 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 7.24 (m, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H) ; 2.68 (quint., J = 7.3 Hz, 1H) ; 2.05 (m, 2H) ; 1.84 (m, 4H).
단계 C: 6-브로모-N-(사이클로부틸메틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐) 메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (530.0 mg; 1.89 mmol; 1.09 eq.) 및 1-사이클로부틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]메탄아민 (410.0 mg; 1.74 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-N-(사이클로부틸메틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (552.0 mg; 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.15 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.62 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.46 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 10.9 Hz, 1H) ; 4.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 2.84 (quint., J = 7.6 Hz, 1H) ; 1.91 (m, 6H).
단계 D: [3-[사이클로부틸메틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 6-브로모-N-(사이클로부틸메틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (550.0 mg; 1.14 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-(사이클로부틸메틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민을 수득하였다. 후자를 LC/MS-분취용 (컬럼: Kinetex C18 21,20 x 150mm 5μm (phenomenex); 유량: 25 ml/min; 용출: H2O, 0.1% HCOOH / ACN, 0.1% HCOOH; 구배: 36분에 걸쳐 5 내지 95% ACN)로 직접 정제하여 [3-[사이클로부틸메틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐) 메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (73.9 mg; 14%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.32 (s, 1H) ; 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.50 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.3 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 2.86 (quint., J = 7.6 Hz, 1H) ; 2.02 (m, 2H) ; 1.88 (m, 4H). mp: 199-242℃.
실시예
81: [5-
플루오로
-3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-이소부틸아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드
화합물을 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (1.00 g; 3.48 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 50 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드 (907.6 mg; 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; 7.57 (s, 2H) ; 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H) ; 2.56 (s, 3H).
단계 B: 4-브로모-5-플루오로-2-설파모일-벤조산
화합물을 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰아미드 (900.0 mg; 3.36 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 50 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 4-브로모-5-플루오로-2-설파모일-벤조산 (495.1 mg; 50%)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H) ; 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.38 (s, 2H).
단계 C: 6-브로모-5-플루오로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온
화합물을 4-브로모-5-플루오로-2-설파모일-벤조산 (495.0 mg; 1.66 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-5-플루오로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (328.8 mg; 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H) ; 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 D: 6-브로모-3-클로로-5-플루오로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
화합물을 6-브로모-5-플루오로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (325.0 mg; 1.15 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 D에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-3-클로로-5-플루오로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (334.9 mg; 97%)을 백색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H) ; 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
단계 E: 6-브로모-5-플루오로-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-3-클로로-5-플루오로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (334.9 mg; 1.12 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메틸-프로판-1-아민 (실시예 40, 단계 A), (436.0 mg; 1.94 mmol; 1.73 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 6-브로모-5-플루오로-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (272.0 mg; 50%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H) ; 8.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 7.66 (m, 1H) ; 7.43 (m, 2H) ; 4.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 2.25 (m, J = 7.0 Hz, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 F: [5-플루오로-3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 6-브로모-5-플루오로-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (270.0 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-플루오로-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민을 수득하였다. 후자를 LC/MS-분취용 (컬럼: Kinetex C18 21,20 x 150mm 5μm (phenomenex); 유량: 25 ml/min; 용출: H2O, 0.1% HCOOH / ACN, 0.1% HCOOH; 구배: 36분에 걸쳐 5 내지 95% ACN)로 직접 정제하여 [5-플루오로-3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (110.9 mg; 43%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.53 (s, 1H) ; 8.47 (d, J = 10.1 Hz, 1H) ; 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H) ; 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 2H) ; 4.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 2.26 (m, J = 6.7 Hz, 1H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 212-250℃.
실시예
82: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-에틸-
하이드라조노
]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
단계 A: 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]카바메이트
화합물을 3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-카브알데히드 (실시예 34, 단계 C), (1.80 g; 8.28 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 F에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (2.42 g; 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.76 (br s, 1H) ; 10.54 (s, 1H) ; 7.95 (s, 1H) ; 7.47 (s, 1H) ; 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 1.75 (m, 4H) ; 1.46 (s, 9H) ; 0.51 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 B: 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (2.22 g; 6.70 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 G에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시 카보닐하이드라조노)메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (2.88 g; quant)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 d): Rt = 2.32 min ; MS : m/z = 376 [M+H-tBu]+
단계 C: 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (400.0 mg; 0.93 mmol; 1.00 eq.) 및 브로모에탄 (104 μL; 1.39 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (320.0 mg; 75%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (m, 2H) ; 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ; 7.50 (dd, J = 6.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H) ; 3.93 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 1.64 (s, 9H) ; 1.57 (s, 6H) ; 1.55 (s, 3H) ; 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
단계 D: 3,3-디에틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (317.0 mg; 0.69 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디에틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온 (241.0 mg; 정량적)을 갈색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 b): Rt = 2.23 min ; MS : m/z = 260 [M+H]+
단계 E: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A), (62.0 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.) 및 3,3-디에틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온 (80.0 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (17.0 mg; 13%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.71 (s, 1H) ; 8.82 (m, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.08 (m, 1H) ; 7.87 (m, 2H) ; 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 4.39 (m, 2H) ; 1.80 (m, 4H) ; 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 0.59 (t, J = 7.1 Hz, 6H). mp: 284-286℃.
실시예
83: [3-[에틸-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노]
아미노]-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-6-일]
보론산
단계 A: 3급-부틸 N-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]카바메이트
화합물을 3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드 (실시예 24, 단계 C), (4.31 g; 13.60 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 조악한 3급-부틸 N-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (4.50 g; 정량적)를 담황색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00 (s, 1H) ; 10.79 (br s, 1H) ; 7.99 (s, 1H) ; 7.35 (s, 1H) ; 7.21 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 1.47 (s, 9H) ; 1.20 (m, 3H).
단계 B: 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌 아미노]카바메이트 (4.00 g; 13.14 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 G에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (4.46 g; 84%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.93 (br s, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.35 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 1.59 (s, 9H) ; 1.48 (s, 9H) ; 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (250.0 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.) 및 브로모에탄 (69 μL; 0.93 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (200.0 mg; 75%)를 베이지색 수지로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.14 (s, 1H) ; 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.46 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.87 (m, 4H) ; 1.60 (s, 9H) ; 1.50 (s, 9H) ; 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 D: 3-에틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(에틸)하이드라조노]메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (320.0 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 조악한 3-에틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온을 황색 수지로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.33 (s, 1H) ; 8.76 (s, 1H) ; 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ; 7.46 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ; 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H) ; 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 E: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (249.1 mg; 0.89 mmol; 1.20 eq.) 및 3-에틸-5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (171.9 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (280.0 mg; 79%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.19 (s, 1H) ; 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.10 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.57 (m, 2H) ; 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 1.29 (m, 6H).
단계 F: 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (280.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 조악한 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (333.0 mg; 정량적)을 갈색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
단계 G: [3-[에틸-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-에틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (307.0 mg; 0.59 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[에틸-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌-아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (37.3 mg; 14%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6 + 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.32 (s, 1H) ; 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.63 (m, 2H) ; 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.41 (br q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.93 (br q, J = 7.3 Hz, 2H) ; 1.31 (m, 6H). mp: 221-342℃.
실시예
84: [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-
벤즈이미다졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (실시예 83, 단계 B), (300 mg; 0.74 mmol; 1 eq.) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (121 μL; 1.11 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (220 mg; 64%)를 베이지색 수지로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.00 (s, 1H) ; 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ; 7.47 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ; 3.70 (d, J = 7.4 Hz, 2H) ; 2.00 (m, J = 6.9 Hz, 1H) ; 1.60 (s, 9H) ; 1.50 (s, 9H) ; 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 B: 3-에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3-에틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (220.0 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 조악한 3-에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온을 황색 수지로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.25 (s, 1H) ; 8.61 (s, 1H) ; 7.50 (s, 1H) ; 7.40 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H) ; 2.10 (m, J = 6.9 Hz, 1H) ; 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 C: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (160.8 mg; 0.57 mmol; 1.20 eq.) 및 3-에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (124.4 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (172.0 mg; 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.20 (s, 1H) ; 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 8.10 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.58 (m, 2H) ; 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.26 (m, J = 6.9 Hz, 1H) ; 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 D: 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (172.0 mg; 0.34 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 조악한 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (230 mg; 정량적)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.20 (s, 1H) ; 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.15 (dd, J = 0.9 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 7.61 (m, 2H) ; 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 4.29 (br d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.27 (m, 1H) ; 1.35 (s, 12H) ; 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 E: [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (188.0 mg; 0.34 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (49.2 mg; 31%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H) ; 8.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.65 (s, 2H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.22 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.58 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 2.27 (m, J = 7.0 Hz, 1H) ; 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 267-286 °C
실시예
85: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-에틸-
하이드라조노
]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
단계 A: 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-일)메틸렌아미노]카바메이트
화합물을 3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카브알데히드 (실시예 32, 단계 D), (359.0 mg; 1.90 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (482.0 mg; 84%)를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.06 (br s, 1H) ; 8.68 (s, 1H) ; 8.08 (s, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 7.63 (m, 2H) ; 1.47 (s, 9H) ; 1.45 (s, 6H).
단계 B: 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-일)메틸렌아미노]-N-에틸-카바메이트
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-일)메틸렌아미노]카바메이트 (250.0 mg; 0.82 mmol; 1.00 eq.) 및 브로모에탄 (92 μL; 1.24 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-일)메틸렌아미노]-N-에틸-카바메이트 (217.0 mg; 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H) ; 8.05 (s, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 1.50 (s, 9H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 C: 5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
화합물을 3급-부틸 N-[(E)-(3,3-디메틸-1-옥소-이소인돌린-5-일)메틸렌 아미노]-N-에틸-카바메이트 (200.0 mg; 0.60 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온 (170.0 mg; 정량적)을 황색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
단계 D: 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A), (18.0 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.) 및 5-[(E)-(에틸하이드라조노)메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온 (70.0 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온 (20.0 mg; 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.80 (m, 2H) ; 8.65 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H). mp: 289-291℃.
실시예
86: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메틸설파닐
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B), (60.0 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.) 및 4-플루오로-3-(메틸 설파닐)벤즈알데히드 (53.2 mg; 0.31 mmol; 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (54.0 mg; 52%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (m, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.91 (m, 2H) ; 7.82 (dd, J = 2.1 Hz, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.72 (ddd, J = 2.2 Hz, J = 5.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 10.1 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 2.61 (s, 3H).
실시예
87: [3-[[(E)-(3,3-
디에틸
-2-옥소-
인돌린
-5-일)
메틸렌아미노
]-(2-
메톡시에틸
)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (실시예 82, 단계 B), (400.0 mg; 0.93 mmol; 1.00 eq.) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (130 μL; 1.39 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (295.0 mg; 65%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.07 (s, 1H) ; 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.61 (s, 1H) ; 7.50 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.6 Hz, 1H) ; 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.37 (s, 3H) ; 1.97 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 1.64 (s, 9H) ; 1.57 (s, 9H) ; 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
단계 B: 3,3-디에틸-5-[(E)-(2-메톡시에틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (292.0 mg; 0.60 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디에틸-5-[(E)-(2-메톡시에틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온 (167.0 mg; 정량적)을 갈색 오일로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 B): Rt = 2.11 min ; MS : m/z = 290 [M+H]+
단계 C: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸) 하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (113.0 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.) 및 3,3-디에틸-5-[(E)-(2-메톡시에틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온 (117.0 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸) 하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (137.0 mg; 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.71 (s, 1H) ; 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.03 (s, 3H) ; 1.81 (m, 4H) ; 0.58 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
단계 D: 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-(2-메톡시에틸) 하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (55.0 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 조악한 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조-티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (103 mg; 정량적)을 갈색 오일로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 C): Rt = 2.30 min ; MS : m/z = 499 [M+H-피나콜릴 에스테르]+
단계 E: [3-[[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-(2-메톡시에틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (103.0 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (25.0 mg; 57%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.72 (s, 1H) ; 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 8.65 (s, 2H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 4.56 (t, J = 5.3 Hz, 2H) ; 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H) ; 3.30 (s, 3H) ; 1.80 (m, 4H) ; 0.59 (t, J = 7.3 Hz, 6H). mp: 260-263℃.
실시예
88: [3-[[(E)-(3,3-
디에틸
-2-옥소-
인돌린
-5-일)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-(3급-부톡시카보닐하이드라조노)메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (실시예 82, 단계 B), (400.0 mg; 0.93 mmol; 1.00 eq.) 및 이소부틸 브로마이드 (151 μL; 1.39 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 H에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (271.0 mg; 60%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (m, 2H) ; 7.61 (s, 1H) ; 7.50 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.6 Hz, 1H) ; 3.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H) ; 2.06 (m, 1H) ; 1.96 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 1.64 (s, 9H) ; 1.57 (s, 9H) ; 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ; 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
단계 B: 3,3-디에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[3급-부톡시카보닐(이소부틸)하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (268.0 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온 (154.0 mg; 98%)을 황색 고체로서 수득하고, 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 b): Rt = 3.37 min ; MS : m/z = 288 [M+H]+
단계 C: 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (92.0 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.) 및 3,3-디에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]인돌린-2-온 (94.0 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (110.0 mg; 63%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.72 (s, 1H) ; 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ; 2.25 (m, 1H) ; 1.81 (m, 4H) ; 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
단계 D: 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
화합물을 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (48.0 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 조악한 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (95.0 mg; 정량적)을 갈색 오일로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 C): Rt = 2.08 min ; MS : m/z = 579 [M+H]+
단계 E: [3-[[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (95mg; 0.16 mmol; 1 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (19 mg; 23%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.72 (s, 1H) ; 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 8.64 (s, 2H) ; 8.51 (s, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.71 (s, 1H) ; 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 2.27(m, 1H) ; 1.80 (m, 4H) ; 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 0.59 (t, J = 7.2 Hz, 6H). mp: 267-270℃
실시예
89: 5
'-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]
스피로
[사이클로프로판-1,3'-
이소인돌린
]-1'-온
단계 A: 5'-브로모스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온
메틸 4-브로모-2-시아노벤조에이트 (800.0 mg; 3.33 mmol; 1.00 eq.)를 아르곤 대기하에 무수 디에틸 에테르 (16 mL) 중의 티탄(IV) 이소프로폭사이드 (1.10 mL; 3.67 mmol; 1.10 eq.)와 배합하고 에틸마그네슘 브로마이드 (2.22 mL; 디에틸 에테르 중의 3 M 용액; 6.67 mmol; 2.00 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 2h 교반 후, 반응물을 1N HCl (2 mL)로 켄칭시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 n-헵탄의 혼합물로부터 재결정화하여 5'-브로모스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온 (385.0 mg; 49%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92 (s, 1H) ; 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.23 (s, 1H) ; 1.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ; 1.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 B: 1'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-5'-카브알데히드
화합물을 5'-브로모스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온 (120.0 mg; 0.50 mmol; 1.00 eq)으로부터 출발하여 실시예 20 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 1'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-5'-카브알데히드 (100.0 mg; 정량적)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (방법 B): Rt = 1.64 min ; MS : m/z = 188 [M+H]+
단계 C: 5'-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]스피로 [사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B), (45.0 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) 및 1'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-5'-카브알데히드 (100.0 mg; 0.27 mmol; 1.28 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5'-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온 (5.0 mg; 5%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.89 (s, 1H) ; 8.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.93 (m, 4H) ; 7.69 (s, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.53 (br s, 4H). mp: > 300℃.
실시예
90: N-[(E)-[3-(디메틸아미노)-4-
플루오로
-페닐]
메틸렌아미노
]-N-
메틸
-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B), (150.0 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.) 및 상업적으로 이용 가능한 3-(디메틸아미노)-4-플루오로-벤즈알데히드 (131.8 mg; 0.79 mmol; 1.11 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-[3-(디메틸아미노)-4-플루오로-페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (28.0 mg; 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.87 (m, 1H) ; 8.44 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.90 (m, 2H) ; 7.46 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H) ; 7.39 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.5, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.29 (dd, J = 8.3 Hz, J = 13.1 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 2.89 (s, 3H) ; 2.88 (s, 3H). mp: 181-187℃.
실시예
91: 3
-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (실시예 63, 단계 B), (3.00 g; 5.82 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 51에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올 (360.0 mg; 15%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.25 (br s, 1H) ; 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.46 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.0 Hz, 1H) ; 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 7.20 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H) ; 4.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 2.24 (m, J = 6.6 Hz, 1H) ; 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H). mp: 245℃.
실시예
92: [3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시메틸보론산
탄산칼륨 (475.0 mg; 3.44 mmol; 5.57 eq.)을 ACN (5.00 ml) 중의 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올 (실시예 91), (250.0 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 min 교반하였다. 그후, (브로모메틸)보론산 비스(이소프로필) 에스테르 (613.00 mg; 2.75 mmol; 4.46 eq.)를 첨가하고 반응물을 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 건조될 때까지 농축시키고 수득된 고체를 여과하고 중성 pH로 될 때까지 물로 세척하였다. 그후 고체를 LC/MS-분취용 (컬럼: Kinetex C18 21,20 x 150mm 5μm (phenomenex); 유량: 42 ml/min; 용출: H2O, 0.1% HCOOH / ACN, 0.1% HCOOH; 구배: 10 내지 100% ACN)로 정제하여 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시 메틸보론산 (42.0 mg; 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.17 (s, 2H) ; 7.64 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.47 (m, 2H) ; 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, J = 11.0 Hz, 1H) ; 7.34 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.0 Hz, 1H) ; 4.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.87 (s, 2H) ; 2.25 (m, J = 6.8 Hz, 1H) ; 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 206℃.
실시예
93: 5
-
에톡시
-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
단계 A: 5-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 5-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 53, 단계 B), (1.70 g; 6.06 mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-2-메틸-프로판-1-아민 (실시예 40, 단계 A), (1.36 g; 6.06 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (1.30 g; 46%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 8.61 (s, 1H) ; 8.11 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 8.08 (dd, J = 0.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.67 (m, 1H) ; 7.45 (m, 2H) ; 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 4.01 (s, 3H) ; 2.26 (m, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 5-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (1.1 g; 2.35 mmol; 1 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (1.2 g; 정량적)을 갈색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.54 (s, 1H) ; 8.17 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 7.66 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.51 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 2.27 (m, 1H) ; 1.35 (s, 12H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 C: 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (1.00 g; 1.94 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 51에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌 아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (500.0 mg; 64%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (br s, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.65 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.18 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 4.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 2.26 (m, J = 7.1 Hz, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H). mp: 235℃.
단계 D: 5-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (50.0 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸 요오다이드 (45 μl; 0.18 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (33.0 mg; 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H) ; 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.66 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.43 (m, 3H) ; 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 2.26 (m, J = 7.3 Hz, 1H) ; 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 164℃.
실시예
94: [3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]보론산
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (실시예 93, 단계 B), (100.0 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]보론산 (32.0 mg; 37%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.31 (s, 1H) ; 8.58 (s, 2H) ; 8.53 (s, 1H) ; 8.24 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) ; 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.68 (m, 2H) ; 7.37 (dd, J = 8.9 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H) ; 3.95 (s, 3H), 2.27 (m J = 7.1 Hz, 1H) ; 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예
95: [3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시메틸보론산
화합물을 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (실시예 93, 단계 C), (100.0 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 92에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시메틸보론산 (60.0 mg; 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H) ; 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 8.16 (s, 2H) ; 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.66 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.48 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.39 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H) ; 7.32 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.79 (s, 2H) ; 2.26 (m, J = 7.0 Hz, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 210℃.
실시예
96: 3
,3-
디에틸
-5-[(E)-[(6-
하이드록시
-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
단계 A: 3급-부틸 3,3-디에틸-5-포밀-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-카브알데히드 (실시예 34, 단계 C), (3.29 g; 15.18 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 31 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 3,3-디에틸-5-포밀-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (4.24 g; 88%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.96 (s, 1H) ; 7.91 (m, 3H) ; 1.86 (m, 4H) ; 1.57 (s, 9H) ; 0.53 (m, 6H).
단계 B: 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
이소부틸하이드라진 하이드로클로라이드 (785.0 mg, 6.30 mmol, 1.00 eq.)를 EtOH (20.00 mL) 중의 3급-부틸 3,3-디에틸-5-포밀-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (2.00 g, 6.30 mmol, 1.00 eq.)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공하에 농축시켜 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (3.33 g; 정량적)를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 C): Rt = 1.91 min ; MS : m/z = 388 [M+H]+
단계 C: 3급-부틸 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 6-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 50, 단계 D), (507.0 mg; 1.81 mmol; 1.00 eq.) 및 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-(이소부틸하이드라조노)메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (1.40 g; 1.81 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (391.0 mg; 34%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.92 (s, 2H) ; 7.79 (s, 1H) ; 4.27 (d, J = 7.4 Hz, 2H) ; 2.28 (m, 1H) ; 1.87 (m, 4H) ; 1.59 (s, 9H) ; 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ; 0.58 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 D: 3급-부틸 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[(6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (387.0 mg; 0.61 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (185.0 mg; 44%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 F): Rt = 2.18 min ; MS : m/z = 679 [M+H]+
단계 E: 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[[1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (690.0 mg; 1.02 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 51에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (399.0 mg ; 69%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.08 (s, 1H) ; 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.54 (s, 1H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 4.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ; 2.34 (m, 1H) ; 2.05 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 1.26 (s, 9H) ; 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
단계 F: 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
화합물을 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (85.0 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]인돌린-2-온 (28.0 mg; 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.34 (br s, 1H) ; 10.74 (s, 1H) ; 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.15 (dd, J = 8.7 Hz, J =2.1 Hz, 1H) ; 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ; 2.23 (m, 1H) ; 1.78 (m, 4H) ; 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 0.59 (t, J = 7.2 Hz, 6H). mp: > 300℃.
실시예
97: 5
-[(E)-[(6-
에톡시
-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
단계 A: 3급-부틸 5-[(E)-[(6-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (실시예 96, 단계 E), (100.0 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸 요오다이드 (21 μl; 0.26 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[(6-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (57.0 mg; 54%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 7.91 (s, 1H) ; 7.87 (s, 1H) ; 7.74 (s, 1H) ; 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.29 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.1 Hz, 1H) ; 4.20 (m, 4H) ; 2.17 (m, 1H) ; 1.83 (m, 4H) ; 1.55 (s, 9H) ; 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 0.55 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
단계 B: 5-[(E)-[(6-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[(6-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (55.0 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(6-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (5.0 mg; 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.07 (s, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.08 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 4.20 (m, 4H) ; 2.34 (m, 1H) ; 1.94 (m, 4H) ; 1.50 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 6H). mp: 280-281℃.
실시예
98: 3
,3-
디에틸
-5-[(E)-[이소부틸-(6-
메톡시
-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
단계 A: 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-메톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (실시예 96, 단계 E), (100.0 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.) 및 메틸 요오다이드 (16 μl; 0.26 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-메톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (102.0 mg; 99%)를 수득하였다. LC/MS (방법 D): Rt = 2.91 min ; MS : m/z = 583 [M+H]+
단계 B: 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-메톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
화합물을 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-메톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (102.0 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-메톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온 (5.0 mg; 7%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.70 (s, 1H) ; 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.47 (s, 1H) ; 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.66 (m, 2H) ; 7.34 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.3 Hz, 1H) ; 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 4.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 2.24 (m, 1H) ; 1.80 (m, 4H) ; 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; 0.58 (t, J = 7.2 Hz, 6H). mp: 242-243℃.
실시예
99: 3
,3-
디에틸
-5-[(E)-[이소부틸-(6-
이소프로폭시
-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
단계 A: 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-이소프로폭시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (실시예 96, 단계 E), (100.0 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.) 및 이소-프로필 요오다이드 (26 μl; 0.26 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-이소프로폭시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (59.0 mg; 55%)를 수득하였다. LC/MS (방법 F): Rt = 3.45 min ; MS : m/z = 611 [M+H]+
단계 B: 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-이소프로폭시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
화합물을 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-이소프로폭시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (56.0 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 23 단계 I에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-이소프로폭시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온 (5.0 mg; 11%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 8.06 (s, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.04 (m, 2H) ; 4.71 (m, 1H) ; 4.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ; 2.34 (m, 1H) ; 1.94 (m, 4H) ; 1.42 (d, J = 5.9 Hz, 6H) ; 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ; 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 6H). mp: 293-294℃.
실시예
100: 4
-[[3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]부탄-1-올
단계 A: 4-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]부틸 아세테이트
화합물을 (4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올 (실시예 91), (100.0 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.) 및 4-브로모부틸 아세테이트 (54 μl; 0.37 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 4-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]부틸 아세테이트 (85.1 mg; 66%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 7.64 (m, 2H) ; 7.46 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (m, 2H) ; 4.23 (m, 4H) ; 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 2.26 (m, 1H) ; 2.00 (s, 3H) ; 1.78 (m, 4H) ; 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B: 4-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]부탄-1-올
물 (3.00 mL) 중의 LiOH (20.6 mg; 0.49 mmol; 3.06 eq.)의 용액을 THF (3.00 mL) 중의 4-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]부틸 아세테이트 (85.1 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.)의 현탁액에 첨가하고 반응물을 실온에서 1h30 교반하였다. 그후, 이를 1M HCl 용액을 사용하여 산성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고 EtOAc로 추출하였다. 생성된 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 LC/MS-분취용 (컬럼: Kinetex C18 30 x 150mm 5μm (phenomenex); 유량: 42 ml/min; 용출: H2O, 0.1% HCOOH / ACN, 0.1% HCOOH; 구배: 10 내지 100% ACN)로 정제하여 4-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]부탄-1-올 (12.6 mg; 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 7.64 (m, 2H) ; 7.47 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.41 (m, 2H) ; 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H) ; 4.22 (m, 4H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.46 (m, 2H) ; 2.25 (m, J = 7.0 Hz, 1H) ; 1.79 (m, 2H) ; 1.58 (m, 2H) ; 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예
101: 3
,3-
디에틸
-5-[(E)-[이소부틸-(5-
메톡시
-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온
단계 A: 3급-부틸 5-[(E)-[(5-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 5-브로모-3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 53, 단계 B), (1.7 g; 6.06 mmol; 1.00 eq.) 및 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-(이소부틸 하이드라조노)메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (실시예 96, 단계 B), (1.40 g; 1.81 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[(5-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (884 mg; 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.02 (s, 1H) ; 8.58 (s, 1H) ; 8.09 (m, 2H) ; 7.87 (m, 3H) ; 4.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ; 3.58 (m, 1H) ; 1.92 (m, 4H) ; 1.59 (s, 9H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
단계 B: 3급-부틸 5-[(E)-[[1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[(5-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (640.0 mg; 1.01 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 5-[(E)-[[1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 카복실레이트 (478.0 mg; 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 C): Rt = 2.26 min ; MS : m/z = 679 [M+H]+
단계 C: 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(5-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트
화합물을 3급-부틸 5-[(E)-[[1,1-디옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-일]-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (500.0 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 51에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(5-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (164.0 mg ; 59%)를 수득하였다. LC/MS (방법 F): Rt = 2.15 min ; MS : m/z = 569 [M+H]+
단계 D: 5-[(E)-[(5-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온
화합물을 3급-부틸 3,3-디에틸-5-[(E)-[(5-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트 (81.0 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸 요오다이드 (10 μl; 0.13 mmol; 0.9 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정에 이어 단순히 실시예 23 단계 I의 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(5-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온 (21.0 mg; 30%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.73 (s, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.72 (m, 2H) ; 7.38 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.3 Hz, 1H) ; 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.21 (m, 4H) ; 2.25 (m, 1H) ; 1.77 (m, 4H) ; 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ; 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 6H). mp: 228-230℃.
실시예
102: [3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소프로필-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
중간체 하이드라존을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (372 mg; 2.41 mmol; 1.00 eq.) 및 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드 (267 mg; 2.41 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 21 단계 A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 하이드라존을 이후 6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (실시예 50, 단계 C), (633 mg; 2.42 mmol; 1.00 eq.)과 옥시염화인(V) (5.7 ml; 60.36 mmol; 25.00 eq.)에 혼합하고 혼합물을 환류하에 3h 교반하였다. 그후, 옥시염화인(V)을 증발시키고 잔류물을 물 (30 mL)에 흡수시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (3x), ACN (3x)로 세척하고 60℃에서 3h 동안 진공하에 건조시켰다. 그후 이를 이전에 수득된 ACN 여액과 혼합하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르에 흡수시키고, 여과하고, 디에틸 에테르 (3x)로 세척하고 60℃에서 3h 동안 진공하에 건조시켜 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (545.0 mg; 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.71 (s, 1H) ; 8.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.09 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.67 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.50 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.5, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 5.16 (sept., J = 6.9 Hz, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 B: N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (220 mg; 0.48 mmol; 1.0 eq.)으로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (96 mg; 40%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.71 (s, 1H) ; 8.52 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.09 (m, 2H) ; 7.69 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.52 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 5.18 (sept., J = 6.9 Hz, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.34 (s, 12H).
단계 C: [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소프로필-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸-3-아민 (92.0 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소프로필-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (20.0 mg; 24%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.71 (s, 1H) ; 8.63 (s, 2H) ; 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.32 (s, 1H) ; 8.16 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.71 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H); 7.52 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H); 5.18 (sept., J = 6.9 Hz, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예
103: 1
-(
아제티딘
-1-일)-2-[[3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)메틸렌 아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-5-일]
옥시
]
에타논
단계 A: 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세테이트
화합물을 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (실시예 93, 단계 C), (200.0 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.) 및 3급-부틸 브로모아세테이트 (144 μl; 0.98 mmol; 2.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세테이트 (220.0 mg; 86%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): Rt = 2.61 min ; MS : m/z = 520 [M+H]+
단계 B: 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세트산
화합물을 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세테이트 (200.0 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 58 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세트산 (170.0 mg; 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53 (s, 1H) ; 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.66 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.46 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (m, 2H) ; 4.90 (s, 2H) ; 4.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 2.27 (m, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 C: 1-(아제티딘-1-일)-2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]에타논
화합물을 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]아세트산 (50.0 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.) 및 아제티딘 (11 μl; 0.16 mmol; 1.50 eq.)으로부터 출발하여 실시예 58 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 1-(아제티딘-1-일)-2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]에타논 (35.0 mg; 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53 (s, 1H) ; 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.66 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.46 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.8, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 10.8 Hz, 1H) ; 7.36 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 4.79 (s, 2H) ; 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 4.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ; 2.24 (m, 3H) ; 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H). mp: 211℃.
실시예
104: 2
-[[3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세트아미드
단계 A: 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세테이트
화합물을 (4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올 (실시예 91), (300.0 mg; 0.74 mmol; 1.00 eq.) 및 3급-부틸 브로모아세테이트 (216 μl; 1.48 mmol; 2.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세테이트 (350.0 mg; 91%)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (방법 A): Rt = 2.65 min ; MS : m/z = 520 [M+H]+
단계 B: 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세트산
화합물을 3급-부틸 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세테이트 (300.0 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 58 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세트산 (266.0 mg; 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.48 (ddd, J = 1.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.41 (m, 2H) ; 4.98 (s, 2H) ; 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 2.26 (m, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 C: 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세트아미드
화합물을 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세트산 (50.0 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.) 및 염화암모늄 (57.7 mg; 1.08 mmol; 10.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 58 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세트아미드 (33.0 mg; 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 7.65 (m, 2H) ; 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.48 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 4.71 (s, 2H) ; 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 2.25 (m, J = 6.9 Hz, 1H) ; 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 112℃.
실시예
105: 2
-[[3-[[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)
메틸렌아미노
]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드
화합물을 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-올 (실시예 93, 단계 C), (150.0 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.) 및 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (79.6 mg; 0.74 mmol; 2.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드 (14.0 mg; 8%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H) ; 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 8.15 (br q, J = 4.5 Hz, 1H) ; 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.68 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.49 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 8.5 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 7.37 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 4.69 (s, 2H) ; 4.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H) ; 2.27 (m, 1H) ; 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예
106: 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시메틸]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사-보로칸-4,8-디온
화합물을 [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시메틸보론산 (실시예 92), (100.0 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 68에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시메틸]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온 (50.0 mg; 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.50 (s, 1H) ; 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 7.64 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.48 (m, 2H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.0 Hz, 1H) ; 4.35 (d, J = 17.2 Hz, 2H) ; 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.84 (s, 2H) ; 3.00 (s, 3H) ; 2.25 (m, 1H); 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H). mp: 169℃.
실시예
107: N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메틸설파닐
-페닐)
메틸렌아미노
]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
4-플루오로-3-(메틸설파닐)벤즈알데히드 (150.0 mg; 0.88 mmol; 1.00 eq.) 및 2-메틸프로필하이드라진 하이드로클로라이드(120.8 mg; 0.97 mmol; 1.10 eq.)를 실온에서 THF (4.00 mL) 중에서 함께 혼합하고, 중간체 하이드라존이 완전히 형성될 때까지 30분간 교반하였다. 그후, 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A), (159.9 mg; 0.79 mmol; 0.90 eq.)를 첨가하고 반응물을 환류하에 1h30 교반하였다. 그후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 THF를 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에 흡수시키고 수득된 고체를 여과하고, EtOH로 2회 세척하고 진공하에 건조시켜 N-[(E)-(4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (206.4 mg; 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (m, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.88 (m, 3H) ; 7.73 (ddd, J = 2.1 Hz, J = 5.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 10.1 Hz, 1H) ; 4.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 2.61 (s, 3H) ; 2.28 (td, J = 6.9 Hz, J = 13.7 Hz, 1H) ; 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예
108: 3
-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)메틸렌아미노]아미노]-2,2-디메틸-프로판-1-올
화합물을 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (63.0 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.), 3-하이드라지닐-2,2-디메틸프로판-1-올 (76.0 mg; 0.49 mmol; 1.20 eq.) 및 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A), (65.0 mg; 0.32 mmol; 0.78 eq.)로부터 출발하여 실시예 107에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐) 메틸렌아미노]아미노]-2,2-디메틸-프로판-1-올 (23.0 mg; 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 8.37 (s, 1H) ; 7.99 (d , J = 7.4 Hz, 1H) ; 7.71 (m, 2H) ; 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.22 (m, 2H) ; 4.31 (s, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.19 (m, 1H) ; 1.08 (s, 6H). mp: 207-208℃.
실시예
109: [3-[6-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)-3-
메틸
-4,5-
디하이드로
-3H-피리다진-2-일]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
단계 A: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-펜탄아미드
0℃에서 DCM (480 mL) 중의 상업적 4-클로로펜타노일 클로라이드 (40.0 g; 258.03 mmol; 1.00 eq.) 및 O,N 디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (27.69 g; 283.87 mmol; 1.10 eq.)의 현탁액에 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 20 min 동안 DCM (200 mL) 중의 피리딘 (48.0 mL; 593.47 mmol; 2.30 eq.)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1h 교반한 다음 밤새 실온으로 가온시켰다. 그후, 혼합물을 수성 1N HCl (500 mL), 수성 포화 NaHCO3 용액 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-펜탄아미드 (42.79 g; 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4.21 (m, 1H) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.09 (s, 3H) ; 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ; 1.99 (m, 1H) ; 1.79 (m, 1H) ; 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 B: 4-클로로-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)펜탄-1-온
아르곤하에 화염 건조시킨 1 l 삼구 환저 플라스크에서, 2-플루오로-5-브로모아니솔 (27.40 g; 133.64 mmol; 1.20 eq.)을 THF (200 mL)에 희석시키고 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 그후, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6M (98.0 mL; 1.6 mol/L; 156.8 mmol; 1.41 eq.)을 온도를 -65℃ 아래로 유지시키면서 20 min 동안 서서히 첨가하고 반응물을 -78℃에서 1h 동안 교반하였다. 그후, THF (100 mL) 중의 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-펜탄아미드 (20.00 g; 111.33 mmol; 1.00 eq.)의 용액을 온도를 -65℃ 아래로 유지시키면서 리튬화된 화학종에 25 min 동안 서서히 첨가하였다. 그후 반응물을 -78℃에서 40 min 교반하고 수성 1N HCl (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜 4-클로로-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)펜탄-1-온 (32.50 g; 정량적; 47% LC/MS 순도)을 황색 액체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. LC/MS (방법 A): Rt = 2.20 min ; MS : m/z = 245 [M+H]+
단계 C: 6-브로모-3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
4-클로로-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)펜탄-1-온 (31.44 g; 60.39 mmol; 1.00 eq.) 및 하이드라진 하이드레이트 (18.0 mL; 35% w/w; 198.56 mmol; 3.29 eq.)를 EtOH (295 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 환류하에 1 h 동안 교반하였다. 그후, 이를 진공하에 농축시켜 과량의 에탄올 및 하이드라진을 제거하여 중간체 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진을 담황색 검으로서 수득하였다. 후자를 옥시염화인(V) (125.0 mL; 1 324.74 mmol; 21.94 eq.)에 용해시키고 6-브로모-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-온 (실시예 50, 단계 C), (15.83 g; 60.40 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1h 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 얼음 (400 mL)에 매우 서서히 부었다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (3x)로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 마지막으로, 이를 디에틸 에테르 (3x)로 세척하고 50℃에서 2h 동안 진공하에 건조시켜 6-브로모-3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (19.64 g; 70%; 75% LCMS 순도)를 갈색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.12 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.60 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.44 (ddd, J = 2.1 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.37 (dd, J = 8.4 Hz, J = 10.9 Hz, 1H) ; 4.90 (m, 1H) ; 3.94 (s, 3H) ; 3.05 (m, 1H) ; 2.79 (m, 1H) ; 2.12 (m, 2H) ; 1.32 (d, J =6 .8 Hz, 3H).
단계 D: 3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
화합물을 6-브로모-3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (19.98 g; 42.85 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 50 단계 F에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (10.27 g; 43%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.76 (dd, J = 0.7 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) ; 8.10 (m, 2H) ; 7.63 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.47 (ddd, J = 2.1 Hz, J = 4.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.38 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.92 (m, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.06 (m, 1H) ; 2.79 (m, 1H) ; 2.14 (m, 2H) ; 1.34 (s, 12H) ; 1.16 (s, 3H).
단계 E: [3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산
화합물을 3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (10.27 g; 20.00 mmol; 1.00 eq.)로부터 출발하여 실시예 62 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산 (3.06 g; 35%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6+ 10% v/v D2O, 400 MHz): δ 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.32 (s, 1H) ; 8.19 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.46 (ddd, J = 2.2 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.38 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.0 Hz, 1H) ; 4.93 (m, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.02 (m, 1H) ; 2.82 (m, 1H) ; 2.13 (m, 2H) ; 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). mp: 315℃.
실시예
110: 3
-[6-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)-4,4-디메틸-3,5-
디하이드로피리다진
-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-
디옥사이드
단계 A: 4-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-4-옥소-부탄산
THF (10 mL) 중의 2-플루오로-5-브로모아니솔 (1.00 g; 4.88 mmol; 1.00 eq.) 및 1,2-디브로모에탄 (0.23 mL; 2.68 mmol; 0.55 eq.)의 용액을 아르곤하에 THF (10mL) 중의 마그네슘 (0.59 g; 24.39 mmol; 5.00 eq.)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 45min 동안 가벼운 환류하에 가열한 다음 0℃로 냉각시키고 2,2-디메틸석신산 무수물 (0.56 g; 4.39 mmol; 0.90 eq.)을 첨가하였다. 0℃에서 10min 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 이를 수성 NH4Cl sat.로 켄칭시키고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 25g, 유량 25ml/min, 85/15 사이클로헥산/EtOAc 내지 100% EtOAc의 구배)로 정제하여 4-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-4-옥소-부탄산 (50.0 mg; 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.52 (ddd, J = 2.2 Hz, J = 4.2 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.13 (dd, J = 8.4 Hz, J = 10.6 Hz, 1H) ; 3.94 (s, 3H) ; 3.28 (s, 2H) ; 1.36 (s, 6H).
단계 B: 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1,4-디하이드로피리다진-6-온
4-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-4-옥소-부탄산 (50.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.)을 EtOH (1.00 mL)에 용해시키고 하이드라진 모노하이드레이트 (16 μL; 0.33 mmol; 2.00 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 3h30 교반한 다음 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 5g, 유량 15ml/min, 85/15 사이클로헥산/EtOAc 내지 50/50의 구배)로 정제하여 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1,4-디하이드로피리다진-6-온 (19.0 mg; 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.88 (s, 1H) ; 7.51 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.29 (m, 2H) ; 3.88 (s, 3H) ; 2.84 (s, 2H) ; 1.08 (s, 6H).
단계 C: 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-4,6-디하이드로-1H-피리다진
LiAlH4 (8.2 mg; 0.22 mmol; 3.00 eq.)를 Q-튜브에서 THF (360 μL) 중의 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-1,4-디하이드로피리다진-6-온 (18.0 mg; 0.07 mol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류하에 1h 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, Na2SO4의 수성 포화 용액 (3x)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켜 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-4,6-디하이드로-1H-피리다진 (11.0 mg; 65%)을 무색 오일로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.43 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.9 Hz, 1H) ; 7.02 (m, 2H) ; 3.92 (s, 3H) ; 2.82 (t, J = 1.2 Hz, 2H) ; 2.27 (t, J = 1.2 Hz, 2H) ; 1.05 (s, 6H).
단계 D: 3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-3,5-디하이드로피리다진-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드
화합물을 3-클로로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (실시예 1, 단계 A), (9.4 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.) 및 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-4,6-디하이드로-1H-피리다진 (11.0 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.)으로부터 출발하여 실시예 21 단계 B에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 5g, 유량 15ml/min, 85/15 사이클로헥산/EtOAc 내지 50/50의 구배)로 정제하여 3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-3,5-디하이드로피리다진-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드 (13.0 mg; 64%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.78 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.92 (m, 1H) ; 7.73 (m, 1H) ; 7.65 (dd, J = 1.1 Hz, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.45 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.25 (tdd, J = 2.2 Hz, J = 4.2 Hz, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.19 (dd, J = 8.5 Hz, J = 10.5 Hz, 1H) ; 3.97 (s, 3H) ; 3.90 (s, 2H) ; 2.56 (s, 2H) ; 1.16 (s, 6H).
실시예
111: 3
-
사이클로부틸
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-하이드라조노]메틸]-1-(메톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 7.33 mg; 0.18 mmol; 1.50 eq.)을 DMF (1.00 mL) 중의 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 28, 단계 F), (50.0 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고 클로로메틸 메틸 에테르 (10 μL; 0.13 mmol; 1.10 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24h 교반한 다음 수성 NH4Cl sat.의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (3x)로 세척하고 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 그후 고체를 LC/MS-분취용 (컬럼: Kinetex C18 21,20 x 150mm 5μm (phenomenex); 유량: 25 ml/min; 용출: H2O, 0.1% HCOOH / ACN, 0.1% HCOOH; 구배: 10 내지 100% ACN)로 정제하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(메톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온 (24.1 mg; 44%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.11 (m, 1H) ; 7.91 (dt, J = 1.1 Hz, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H) ; 7.86 (dt, J = 1.3 Hz, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.66 (dd, J = 1.4 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 5.26 (s, 2H) ; 4.94 (quin, J = 8.9 Hz, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.27 (s, 3H) ; 2.88 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H). mp: 162-180℃.
실시예
112: 5
-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-
하이드라조노
]메틸]-3-이소프로필-1-(메톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
화합물을 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 26, 단계 E), (250.0 mg; 0.63 mmol; 1.00 eq.) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (72 μL; 0.94 mmol; 1.50 eq.)로부터 출발하여 실시예 111에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1-(메톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온 (238.0 mg; 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.0 Hz, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.11 (dd, J = 1.5 Hz, J = 6.8 Hz, 1H) ; 7.89 (m, 2H) ; 7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H) ; 7.65 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 5.27 (s, 2H) ; 4.72 (sept., J = 7.0 Hz, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.28 (s, 3H) ; 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H). mp: 232℃.
실시예
113: [3-
사이클로부틸
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 2,2-
디메틸프로파노에이트
화합물을 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 28, 단계 F), (100.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 클로로메틸 피발레이트 (43 μL; 0.29 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 111에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 (51.2 mg; 40%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.92 (m, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 7.88 (m, 3H) ; 7.68 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 5.90 (s, 2H) ; 4.93 (quint., J = 8.9 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H) ; 2.41 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 1.12 (s, 9H). mp: 245-265℃.
실시예
114: [3-
사이클로부틸
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 부타노에이트
화합물을 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 28, 단계 F), (100.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 클로로메틸 부티레이트 (37 μL; 0.29 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 111에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 부타노에이트 (10.5 mg; 8%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.92 (m, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.11 (m, 1H) ; 7.89 (m, 3H) ; 7.69 (dd, J = 1.3 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 5.91 (s, 2H) ; 4.93 (m, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H) ; 2.41 (m, 2H) ; 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 1.53 (sext., J = 7.3 Hz, 2H) ; 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예
115: 3
-
사이클로부틸
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-하이드라조노]메틸]-1-(2-메톡시에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 28, 단계 F), (100.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 1-(클로로메톡시)-2-메톡시-에탄 (34 μL; 0.29 mmol; 1.20 eq.)으로부터 출발하여 실시예 111에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(2-메톡시에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온 (72.2 mg; 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.11 (m, 1H) ; 7.88 (m, 3H) ; 7.66 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 5.32 (s, 2H) ; 4.94 (t, J = 8.9 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.61 (dd, J = 3.7 Hz, J = 5.7 Hz, 2H) ; 3.42 (m, 2H) ; 3.19 (s, 3H) ; 2.87 (dt, J = 2.3, J = 9.7 Hz, 2H) ; 2.36 (m, 2H) ; 1.91 (m, 2H). mp: 161-172℃.
실시예
116: 3
-
사이클로부틸
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-
메틸
-하이드라조노]메틸]-1-(에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온
화합물을 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 28, 단계 F), (100.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 클로로메틸 에틸 에테르 (28 μL; 0.29 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 111에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온 (60.5 mg; 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.92 (m, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.13 (m, 1H) ; 7.88 (m, 3H) ; 7.70 (m, 1H) ; 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 5.29 (s, 2H) ; 4.93 (m, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 2H) ; 2.86 (m, 2H) ; 2.39 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H). mp: 119-142℃.
실시예
117: [3-
사이클로부틸
-5-[(E)-[(1,1-
디옥소
-1,2-
벤조티아졸
-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸
N,N
-
디메틸카바메이트
화합물을 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 28, 단계 F), (100.0 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 (N,N-디메틸)카바모일옥시메틸 클로라이드 (40.3 mg; 0.29 mmol; 1.20 eq.)로부터 출발하여 실시예 52에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 N,N-디메틸카바메이트 (40.0 mg; 30%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; 7.89 (m, 3H) ; 7.69 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 5.86 (s, 2H) ; 4.93 (quint., J = 8.9 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 2.87 (m, 2H) ; 2.83 (s, 3H) ; 2.81 (s, 3H) ; 2.39 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H). mp: 265℃.
실시예
118: N-
메틸
-N-[(E)-(2-
메틸티아졸
-5-일)
메틸렌아미노
]-1,1-
디옥소
-1,2-벤조티아졸-3-아민
화합물을 1-(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-1-메틸-하이드라진 (실시예 1, 단계 B), (60.0 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.) 및 2-메틸-1,3-티아졸-5-카브알데히드 (39.7 mg; 0.31 mmol; 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하여 N-메틸-N-[(E)-(2-메틸티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (54.0 mg; 58%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (m, 1H) ; 8.69 (s, 1H) ; 8.12 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 7.91 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 2.76 (s, 3H). mp: 248℃.
실시예
119: 6
-
디에톡시포스포릴
-N-[(E)-(4-
플루오로
-3-
메톡시
-페닐)메틸렌 아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민
6-브로모-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (실시예 63, 단계 A), (1.00 g; 2.14 mmol; 1.00 eq.)을 톨루엔 (20.00 mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (297 μL; 2.14 mmol; 1.00 eq.), 디에틸 포스파이트 (353.9 mg; 2.56 mmol; 1.20 eq.) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (87.2 mg; 0.11 mmol; 0.05 eq.)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 톨루엔을 제거하고 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (컬럼 SiO2 50g, 유량 50ml/min, 70/30 사이클로헥산 / EtOAc 내지 100% EtOAc의 구배)로 정제하여 6-디에톡시포스포릴-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민 (570.0 mg; 51%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.97 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.27 (m, 2H) ; 7.67 (dd, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.54 (ddd, J = 1.9 Hz, J = 4.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, J = 11.1 Hz, 1H) ; 4.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ; 4.12 (m, 4H) ; 3.98 (s, 3H) ; 2.28 (m, J = 6.9 Hz, 1H) ; 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ; 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). mp: 85℃.
분석
세포-기반
TEAD
-
GAL4
전사활성화 분석에 대한 화합물의 효과
YAP-TEAD 상호작용의 억제제를 확인하기 위해, 일시적 전사활성화 분석을 전장 TEAD1 서열, 전장 YAP 돌연변이체 (S127A, S397A) 및 루시퍼라제 유전자 리포터를 함유하는 플라스미드를 사용하여 HEK293 세포주 (HEK293 GripTiteTM 293 MSR (Invitrogen R795-07)) 내에서 수행하였다. 모든 발현 작제물은 SV40 프로모터가 CMV 프로모터로 대체된 pSG5 골격 플라스미드로 수행되었다. TEAD1 구축물은 Gal4 DNA 결합 도메인 (AA 1-148)과 융합하여 전장 인간 TEAD1 cDNA를 pSG5_CMV로 클로닝하여 TEAD1(FL)_hum_pSG5Gal4_CMV를 생성함으로써 제조되었다. 전장 YAP 돌연변이체 (S127A, S397A)를 또한 pSG5_CMV로 클로닝하여 YAP(FL)_hum_pSG5_mutS127A_S397A_CMV를 생성하였다. 리포터 플라스미드 GAL4(5xRE)_TK(-105/+56)_pGL3-Basic은 pGL3-Basic 벡터에 삽입된 티미딘 키나제 (TK) 프로모터 (-105/+56)의 업스트림에 GAL4 반응성 요소 (5'-TCGGAGGACAGTACTCC-3')의 5개 카피를 함유한다. YAP-TEAD 상호작용을 차단하는데 있어서의 우리의 화합물의 선택성을 평가하기 위해, 카운터-스크리닝 단백질-단백질 상호작용 전사활성화 분석을 또한 확립하였다. 간략히, Gal4와 융합하여 P53 (AA 72-390)을 발현하는 pBD-P53 및 SV40 큰 T 항원 (AA 84-708,AgT)을 발현하는 pAD-SV40T의 두 개의 다른 발현 플라스미드를 생성하였다. HEK293 세포를 8% CO2의 가습 대기에서 37℃에서 4.5 g/L D-글루코스, 10% 고 불활성화 (HI) 태아 소 혈청 1% 글루타맥스, 1% 비필수 아미노산 및 1% 나트륨 피루베이트 및 0.5% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지에서 96 웰 플레이트 (분석 플레이트)에 5 X 104개 세포/웰로 시딩하였다. 24 h 후, 제조자의 지침 (N/P = 10) 및 비율 YAP/TEAD=10 (웰 당: 50 ng의 YAP(FL), 5 ng의 TEAD(FL) 및 50 ng의 리포터 플라스미드)에 따라 Jet-PEI를 형질감염체 (101B-010 Polyplus Transfection)로서 사용하여 형질감염을 수행하였다. 세포를 형질감염시킨지 6시간 후, 플레이트 ('분석 플레이트')를 웰 당 100 μl PBS로 세척하고 세포를 페놀 레드가 없는 DMEM 4,5g/L D-글루코스, 0.3% BSA, 1% 글루타맥스, 1% NEAA, 1% 나트륨 피루베이트에서 0.1μM 내지 30μM의 반-로그의 화합물로 또는 DMSO 0.5%를 대조군으로 하여 처리하였다. 24시간 후, 루시퍼라제 활성을 제조자의 지침에 따라 100μl의 Steady GloTM 루시퍼라제 분석 시스템 (Promega E2550)의 첨가 후 결정하였다. 세포 추출물에서 루시퍼라제 활성은 Envision 장치를 사용하여 발광을 판독함으로써 측정된다.
세포 반응은 3-파라미터 곡선 적합 방정식을 사용하여 농도 반응 곡선을 맞추고 루시퍼라제 활성을 50%까지 억제시키는 농도를 결정함으로써 결정되었다.
악성 중피종 종양 세포 성장의 억제
YAP-TEAD 상호작용 억제제의 종양 세포 성장 억제 활성을 NF2 돌연변이를 갖는 NCI-H2052 중피종 세포주에서 평가하였다. 이 세포주는 이의 돌연변이 상태 및 세포 증식을 억제하는 YAP, TAZ 또는 TEAD1-4에 대해 지시된 siRNA의 능력에 기초하여 선택되었다. 합류점에서의 YAP의 핵 국재화가 또한 고려되었다. 이러한 관찰에 기초하여, 우리는 YAP가 명백하게 핵이고 세포 성장 억제가 siRNA (NCI-H2052, SKOV-3, ACHN, A549)를 사용하여 관찰되는 몇몇 "YAP 의존성 세포" 및 YAP가 세포질에 우선적으로 위치하고 siRNA (SW620, Met-5a)를 사용하여 세포 성장의 억제가 관찰되지 않는 "YAP 비의존적 세포"를 분류할 수 있었다. 10000개 세포/웰을 그 다음날 1% 혈청을 함유한 기아 배지로 교체되는 혈청을 갖는 정규 배지 (각 세포주에 대해 ATCC로부터 제안된 바와 같음)에서 투명 평저 TC-처리된 이미징 플레이트 (Falcon #353219)를 갖는 96-웰 블랙 플레이트에 플레이팅하였다. 기아 배지에서 하루 성장시킨 후, 세포를 화합물과 함께 배양하였다. 출발 농도는 30 μM이었고 DMSO 및 배지에서의 연속 희석을 0.1μM까지 수행하여 0.5%의 최종 DMSO 농도를 달성하였다. 그후 세포를 3일간 성장되도록 한 다음 EdU (Invitrogen, Molecular Probe)를 각 웰에서 10 μM의 최종 농도로 첨가하고 세포를 추가 24h 동안 배양기로 복귀시켰다. 기아 배지를 제거하고 Hoechst 염료를 함유한 100 μl의 PFA 4%를 각 웰에 첨가하여 세포를 고정시켰다. 그후 플레이트를 실온에서 15분 동안 배양하고, PBS로 2회 세척하고 세포를 0.3% BSA를 함유하는 트리톤-100의 웰당 100 μl를 첨가함으로써 투과화시켰다. 20분 후 세포를 PBS로 세척하고 EdU 검출을 제조자의 지침에 따라 수행하였다. ImageXpress Micro를 사용하여 이미지 획득을 수행하고 MetaXpress 소프트웨어 (Molecular Device)를 사용하여 분석하였다.
결과는 0.5% DMSO 처리 단독으로 수득된 세포 증식 값의 억제 퍼센트 (%)로 표현되었다. 세포 반응은 3 파라미터 곡선 적합 방정식을 사용하여 농도 반응 곡선을 맞추고 세포 성장을 50% 내지 100% 억제하는 농도를 결정함으로써 결정되었다.
화합물 (실시예 28, 50, 65 및 68)은 Met5A 세포주, "YAP-비의존적 세포주"에서 어떠한 영향도 나타내지 않으면서 NCI-H2052 중피종 세포 증식 (NF2 돌연변이된 세포주; 도 1)을 억제시켰다, 도 1. 또한 우리의 화합물은 "YAP 비의존적" 세포주, Met-5a의 증식에 영향을 미치지 않으면서 다른 중피종 및 비소세포 폐암 세포 성장을 억제시켰다 (데이터는 나타내지 않음).
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Claims (20)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 하기로부터 선택되는 아릴 그룹이고;
(i) 화학식 Ia의 그룹:
[화학식 Ia]
상기 식에서, R13은 할로이고, R14는 할로, 하이드록실, 알콕실, 알킬티오, -OCF3, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-R8, -O-알킬-R8, -NR9R10 및 -CO-NR9R10으로부터 선택됨,
(ii) 화학식 Ic의 그룹:
[화학식 Ic]
상기 식에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 알콕시알콕실, 알킬티오, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-R8 및 -O-알킬-R8로부터 선택되거나, R13 및 R14는 함께 결합하여 3-원 내지 6-원 사이클을 형성할 수 있음,
(iii) 화학식 Id의 그룹:
[화학식 Id]
상기 식에서, W는 O 또는 S이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-R8로부터 선택되고, R8은 하이드록실, 알콕실, 알콕시알콕실, -O-CO-알킬, -CO-NR9R10 또는 -CF3임,
(iv) 화학식 Ie의 그룹:
[화학식 Ie]
상기 식에서, R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 알킬-R8 또는 -NR9R10임,
(v) 화학식 If의 그룹:
[화학식 If]
상기 식에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알콕실, 알킬티오, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-R8 및 -O-알킬-R8로부터 선택되거나, R13 및 R14는 함께 결합하여 3-원 내지 6-원 사이클을 형성할 수 있음;
R2는 한 개 또는 두 개의 R8 또는 -아릴-R8로 임의로 치환된 알킬이고;
R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕실, 보론산 또는 보론산 유도체로 치환된 알콕실, 하이드록시카보닐, 아릴, -O-아릴, 보론산 또는 보론산 유도체, 포스폰산 또는 포스폰산 유도체, 알킬-R8, -O-알킬-R8, -COOR11, -NO2, -NR9R10 또는 -CO-NR9R10이고;
R7은 H 또는 알킬이거나;
R2 및 R7은 함께 결합하여 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 할로, 하이드록실, 알콕실, -NR9R10, -CO-X-R11, -CN, -CF3, 아릴, 사이클로알킬, -O-알킬-알콕실, -O-CO-알킬, -CO-NR9R10 또는 -O-CO-NR9R10이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 -CO-알킬이거나, 질소 원자와 함께 3-원 내지 6-원 사이클릭 그룹을 형성하고;
X는 -O- 또는 -NR12-이고;
R11은 H 또는 알킬이고;
R12는 H, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
X가 -NR12-인 경우, R11 및 R12는 함께 결합하여 4-원 내지 7-원 사이클릭 그룹을 형성할 수 있다. - 제1항에 있어서, R1이 화학식 Ia의 그룹을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(3-에톡시-4-플루오로-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-프로폭시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-이소프로폭시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 2-[5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-플루오로-페녹시]에탄올;
- N-[(E)-[4-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-플루오로-벤즈아미드;
- N-에틸-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소프로필-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 2-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]에탄올;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-(2-메톡시에틸)-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-(2-에톡시에틸)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]프로판-1-올;
- 2-(클로로메틸)-3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]프로판-1-올;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-N-(2-페닐 에틸)-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-5-니트로-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]아세트아미드;
- N3-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N3-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3,6-디아민;
- 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올;
- 6-벤질옥시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 5-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-5-이소프로폭시-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-5-페녹시-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-5-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N,N-디메틸-아세트아미드;
- 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 6-디에톡시포스포릴-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- [3-[에틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온;
- 2-[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온;
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- N-[(E)-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- [3-[사이클로부틸메틸-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [5-플루오로-3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-[3-(디메틸아미노)-4-플루오로-페닐]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-올;
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시메틸보론산;
- 5-에톡시-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]보론산;
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시메틸보론산;
- 4-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]부탄-1-올;
- [3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소프로필-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 1-(아제티딘-1-일)-2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]에타논;
- 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시]아세트아미드;
- 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-5-일]옥시]-N-메틸-아세트아미드;
- 2-[[3-[[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]옥시메틸]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온;
- N-[(E)-(4-플루오로-3-메틸설파닐-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- 3-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]아미노]-2,2-디메틸-프로판-1-올;
- [3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-3H-피리다진-2-일]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 3-[6-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-3,5-디하이드로피리다진-2-일]-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥사이드;
- 6-디에톡시포스포릴-N-[(E)-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)메틸렌아미노]-N-이소부틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민; 및
이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R1이 화학식 Ic의 그룹을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제4항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-인돌린-2-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온;
- [3-[[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[[(E)-(3,3-디에틸-2-옥소-인돌린-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 3,3-디에틸-5-[(E)-[(6-하이드록시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]인돌린-2-온;
- 5-[(E)-[(6-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온;
- 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-메톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온;
- 3,3-디에틸-5-[(E)-[이소부틸-(6-이소프로폭시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]인돌린-2-온;
- 5-[(E)-[(5-에톡시-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디에틸-인돌린-2-온; 및
이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R1이 화학식 Id의 그룹을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-이소부틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- 3-사이클로프로필-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- [3-[이소부틸-[(E)-(3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 3-메틸-5-[(E)-[메틸-(5-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-온;
- [3-[이소부틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 3-[[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-티온;
- [3-[에틸-[(E)-(3-이소프로필-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-메틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-에틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[[(E)-(3-사이클로부틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-(2-메톡시에틸)아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[에틸-[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- [3-[[(E)-(3-에틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸렌아미노]-이소부틸-아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-6-일]보론산;
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(메톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-이소프로필-1-(메톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온;
- [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트;
- [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 부타노에이트;
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(2-메톡시에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온;
- 3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-1-(에톡시메틸)벤즈이미다졸-2-온;
- [3-사이클로부틸-5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]메틸 N,N-디메틸카바메이트; 및
이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R1이 화학식 Ie의 그룹을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
- N-[(E)-(2-아미노티아졸-5-일)메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-메틸-1,1-디옥소-N-[(E)-(2-피롤리딘-1-일티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-메틸-N-[(E)-(2-모르폴리노티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-메틸-1,1-디옥소-N-[(E)-(2-페닐티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-[(E)-[2-(아제티딘-1-일)티아졸-5-일]메틸렌아미노]-N-메틸-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민;
- N-메틸-N-[(E)-(2-메틸티아졸-5-일)메틸렌아미노]-1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-아민; 및
이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R1이 화학식 If의 그룹을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제10항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3-메틸-이소인돌린-1-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온;
- 5-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-에틸-하이드라조노]메틸]-3,3-디메틸-이소인돌린-1-온;
- 5'-[(E)-[(1,1-디옥소-1,2-벤조티아졸-3-일)-메틸-하이드라조노]메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온; 및
이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 II]
상기 식에서,
R1, R2, R4 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같고;
각각의 R17은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 두 개의 OR17은 함께, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일, 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일 및 N-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온으로부터 선택되는 5-원 내지 8-원 헤테로사이클을 형성한다. - 제12항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 IIa]
상기 식에서,
R2, R7, R13 및 R14는 제1항에 정의된 바와 같고;
R4는 H, 알킬 또는 할로이고;
각각의 R17은 제12항에 정의된 바와 같다. - 제12항에 있어서, 화학식 IId의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 IId]
상기 식에서,
R2는 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 또는 알킬-R8이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-R8로부터 선택되고;
R8은 하이드록실, 알콕실, 사이클로알킬 또는 -CF3이고;
각각의 R17은 제12항에 정의된 바와 같다. - 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 III]
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬-R8 또는 -아릴-R8이다. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, YAP가 종양 세포의 핵에 국재화된 암 징후의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 암 징후가 폐암, 갑상선암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 식도암, 간암, 유방암 및 피부암으로부터 선택되는, 화합물.
- 제17항에 있어서, 악성 중피종의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, YAP가 종양 세포의 핵에 국재화된 암 징후의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 암 징후가 폐암, 갑상선암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 식도암, 간암, 유방암 및 피부암으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 악성 중피종의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
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