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KR102642407B1 - 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태 - Google Patents

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태 Download PDF

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KR102642407B1
KR102642407B1 KR1020197031635A KR20197031635A KR102642407B1 KR 102642407 B1 KR102642407 B1 KR 102642407B1 KR 1020197031635 A KR1020197031635 A KR 1020197031635A KR 20197031635 A KR20197031635 A KR 20197031635A KR 102642407 B1 KR102642407 B1 KR 102642407B1
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얀레이 장
마이클 에이. 갈렐라
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A가 개시되어 있다. 형태 A는 순수한 결정질 형태이다. 형태 A에 대한 특징화 데이터가 개시되어 있다.

Description

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/478,789를 우선권 주장하며, 이 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태에 관한 것이다.
발명의 배경
화합물, 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드는, 화학식 (I)의 구조를 가지며:
Figure 112019109259123-pct00001
본원에서 "화합물 (I)"로 지칭된다. 화합물 (I)은 미국 특허 9,505,748 B2에서 실시예 52로서 개시되어 있으며, 이 특허는 본 양수인에게 양도된다. 미국 특허 9,505,748 B2는 화합물 (I)을 이용하는 치료 방법을 또한 개시한다.
화합물 (I)은 자가-면역 및 자가-염증성 질환 예컨대 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신장염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환, 크론병 및 강직성 척추염의 치료를 위해 현재 임상 시험 중인 Tyk2 억제제이다.
제약 용도를 위한 화학적 화합물의 합성에서, 화합물을 제약 제제로 제공하기 위해 합성 공정의 완료시 및 추가 가공 전에 화합물을 단리 및 정제할 필요가 있다. 조합된 또는 분리된 연속 단계일 수 있는 단리 및 정제 단계는, 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 단리하는 동안에 및/또는 단리된 화합물 샘플로부터 불순물을 제거하는 정제 동안에 수율 손실을 최소화하면서 정제된 고체로서 화합물을 제공한다.
단리 및/또는 정제 단계로부터 재현 가능하게 제조될 수 있는 고체 형태를 제공하는 것이 바람직하다.
추가로, 정제된 화합물을 다양한 저장 조건, 예컨대 온도 및 습도의 상이한 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적인 고체 형태로 단리하는 것이 바람직하다.
더욱이, 예를 들어, 무정형 형태와 같은 다른 고체 형태로 전환될 수 있는 추가 가공이 가능한 고체 형태로 화합물을 제공하는 것이 또한 바람직하다.
더 더욱이, 다른 고체 형태의 제조를 허용하기 위해 용매/용액에 충분한 용해도를 갖는 고체 형태로 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 출원인은 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적인 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 밝혀냈다.
추가로, 본 출원인은 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적이고, 예를 들어, 무정형 형태와 같은 다른 고체 형태로 전환될 수 있는 추가 가공이 가능한 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 밝혀냈다.
추가로, 본 출원인은 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적이고, 예를 들어, 무정형 형태와 같은 다른 고체 형태로 전환될 수 있는 추가 가공이 가능하며, 다른 고체 형태의 제조를 허용하기 위해 용매/용액에 충분한 용해도를 갖는 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 밝혀냈다.
본 발명은 또한 다른 중요한 측면에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 제공한다. 구체적 형태, 예를 들어 "형태 A" 등을 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭은, 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 임의의 다른 물질과 관련하여 제한적인 것으로 간주되어서는 안되며, 오히려 이 명명은 본원에 또한 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하는 단순한 식별자라는 것을 이해하여야 한다.
도 1은 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 관찰된 분말 x-선 회절 패턴 (CuKα, T = 25℃에서 λ = 1.54178Å)을 도시한다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
도 3은 화합물 (I)의 형태 A의 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 도시한다.
도 4는 25℃에서 측정된 화합물 (I)의 형태 A에 대한 등온 흡습 곡선을 도시한다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 쉽게 이해될 수 있다. 명확성을 이유로, 개별 실시양태의 맥락에서 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음을 인식하여야 한다. 반대로, 간결성을 이유로, 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위 조합을 형성할 수 있다.
구체적 형태, 예를 들어 "형태 A" 등을 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭은 본원에 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하고 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 임의의 다른 물질을 배제하도록 제한되지 않는 단순한 식별자이다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
성분, 중량 백분율, 온도 등의 양을 나타내는 모든 숫자 앞에 있는 단어 "약"은 단지 근사치로서, 언급된 수의 위 및 아래의 약간의 변화가 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성하는데 사용될 수 있도록 함을 이해하여야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 수치 파라미터 앞에 단어 "약"은 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 아무리 적어도, 그리고 청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니고, 각각의 수 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.
모든 측정은 실험 오차의 적용을 받으며 본 발명의 사상 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "다형체"는 동일한 화학 구조를 가지나 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 상이한 공간 배열을 갖는 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 예리한 최대치를 가진 결정적인 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 "실질적으로 순수한"은, 결정질 형태와 관련하여 사용될 때, 화합물의 중량을 기준으로 하여, 화합물 (I) 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량%를 포함하고, 또한 약 100 중량%와 동일함을 포함한, 90 중량% 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물, 및/또는 다른 형태(들)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는 이 시점에서 관련 기술분야에 공지되어 있고 일반적으로 수용되는 수단에 의해 측정된 바, 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 여겨질 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 무정형 및/또는 다른 형태(들)의 화합물 (I) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 피크의 특정된 군으로부터 선택된 다수의 피크를 "포함하는" 분말 x-선 회절 (PXRD) 패턴은, 피크의 특정된 군에 포함되지 않은 추가 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, A, B, C, D, E, F, G, 및 H로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴은 다음을 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다: (a) A, B, C, D, E, F, G, 및 H로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값; 및 (b) 피크 A, B, C, D, E, F, G, 및 H 중 하나가 아닌 0개 이상의 피크.
반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는, 관련 기술분야에 공지된 분석 기술, 예컨대, 예를 들어, 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분석법, 및/또는 적외선 분광법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단위 셀 파라미터 "단위 셀당 분자"는 단위 셀에서의 화합물 (I)의 분자의 수를 지칭한다.
실시예 (I)의 형태 A
한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 A를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 순수한(neat) 결정질 형태이다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 다음과 대략 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:
a = 8.90 ± 0.05 Å
b = 10.48 ± 0.05 Å
c = 11.34 ± 0.05 Å
α = 96.7 ± 0.5°
β = 90.8 ± 0.5°
γ = 100.4 ± 0.5°
공간 군: P-1
단위 셀당 분자 (Z): 2
단위 셀 부피 = 1032 ± 10 Å3
계산치 밀도 1.369 g/cm3
여기서 화합물 (I)의 형태 A의 단위 셀 파라미터는 약 25℃의 온도에서 측정된다.
<표 1>
화합물 (I)의 형태 A
선택된 PXRD 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)
Figure 112019109259123-pct00002
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다;
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다;
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 6개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다;
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å); 및 7.8±0.2; 8.7±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 및 19.3±0.2로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 (i) 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴; 약 25℃의 온도에서 측정됨; 및 (ii) 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 관찰된 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 (i) 약 25℃의 온도에서 측정된, 10.1±0.2 및 15.8±0.2에서의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴; 및 (ii) 실질적으로 도 2에 도시된 것에 따르는 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 약 150℃의 온도로 가열될 때, 형태 A의 샘플의 중량을 기준으로 하여, 0.2% 미만의 중량 손실을 갖는 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열중량 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 등온 흡습 곡선을 나타낸다.
또 다른 추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 A로 이루어진다. 본 실시양태의 결정질 형태는, 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 wt.%, 바람직하게는 적어도 약 95 wt.%, 그리고 더 바람직하게는 적어도 약 99 wt.%의 화합물 (I)의 형태 A를 포함할 수 있다.
한 실시양태는 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하는 조성물이며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 wt.%, 바람직하게는 적어도 97 wt.%, 그리고 더 바람직하게는 적어도 99 wt.% 가 결정질 형태 A인 조성물을 제공한다.
결정질 형태는 예를 들어, 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 제트 분무를 포함한, 여러 가지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화 기술은, 예를 들어, 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에 반 용매(antisolvent) (역 용매(countersolvent))의 첨가를 포함한다. 다형체를 포함한 결정질 형태를 제조하기 위해 고 처리량 결정화 기술이 이용될 수 있다.
다형체를 포함한 약물의 결정, 제조 방법, 및 약물 결정의 특징화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에서 논의된다.
용매를 이용하는 결정화 기술의 경우, 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술, 및 용매의 증기압에 의존한다. 용매의 조합물이 이용될 수 있으며, 예를 들어, 화합물을 제1 용매에 가용화시켜 용액을 수득한 후, 반 용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시키고 결정의 형성을 수득할 수 있다. 반 용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.
결정을 제조하는 한 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에서 현탁 및/또는 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가적 양의 화합물을 또한 함유하여 주어진 온도에서 화합물과 용매의 불균질 혼합물을 수득할 수 있다.
시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 시딩을 이용하여 특정한 다형체의 성장을 제어하거나 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어할 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은, 예를 들어, 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이 평균 생성물 입자의 원하는 크기 및 이용 가능한 시드의 크기에 의존한다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위해 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 밀링, 또는 미세화에 의해, 또는 용액의 미세-결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미세화가 원하는 결정 형태에서의 결정도의 변화 (즉, 무정형으로의 또는 다른 다형체로의 변화)를 결과하지 않도록 주의하여야 한다.
냉각된 결정화 혼합물은 진공하에 여과시킬 수 있고, 단리된 고체는 적합한 용매, 예컨대 냉 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼지하에 건조시켜 원하는 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체는 적합한 분광 또는 분석 기술, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정법, 분말 x-선 회절 등에 의해 분석하여, 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 보장할 수 있다. 생성된 결정질 형태는 전형적으로, 결정화 절차에서 원래 이용된 화합물의 중량을 기준으로 하여, 약 70 중량% 초과의 단리 수율, 바람직하게는 90 중량% 초과의 단리 수율의 양으로 생성된다. 필요한 경우, 생성물을 공동밀링하거나 메시 스크린을 통과시켜 생성물을 분쇄(delump)할 수 있다.
결정질 형태는 화합물 (I)의 최종 제조 방법의 반응 매질로부터 직접 제조될 수 있다. 이는, 예를 들어, 최종 공정 단계에서 화합물 (I)이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 이용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는, 예를 들어, 양성자성 극성 용매 예컨대 알콜, 및 비양성자성 극성 용매 예컨대 케톤을 포함한, 상기 언급된 비극성 용매 및 극성 용매를 포함한다.
샘플에서 하나 초과의 다형체의 존재는 분말 x-선 회절 (PXRD) 또는 고체-상태 핵 자기 공명 분광법과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 시뮬레이션된 PXRD 패턴의 비교에서 가외의(extra) 피크의 존재는 샘플 중의 하나 초과의 다형체를 나타낼 수 있다. 시뮬레이션된 PXRD는 단결정 x-선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)] 참조.
화합물 (I)의 형태 A는 다양한 기술을 사용하여 특징화될 수 있으며, 그의 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 형태는 고정된 분석 온도에서 단결정의 단위 셀 측정에 기초한 단결정 x-선 회절을 사용하여 특징화되고 구별될 수 있다. 단위 셀에 대한 상세한 설명은 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에 제공되며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 대안적으로, 결정질 구조를 특징화하는 또 다른 수단은 분말 x-선 회절 분석에 의한 것이고, 여기서 회절 프로파일은 순수한 분말 물질을 나타내는 시뮬레이션된 프로파일과 비교되며, 둘 다 동일한 분석 온도에서 시행되고, 일련의 2θ 값 (보통 4개 이상)으로서 특징지워진 대상 형태에 대한 측정이다.
형태를 특징짓는 다른 수단, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR), 시차 주사 열량측정법, 열적 분석, 및 진동 분광법이 사용될 수 있다. 이들 파라미터는 또한 대상 형태를 특징화하기 위해 조합하여 사용될 수 있다.
유용성
화합물 (I)의 결정질 형태 A를 사용하여 합성 공정의 완료시 화합물 (I)을 다른 성분으로부터 단리할 수 있고/거나; 하나 또는 일련의 결정화 단계에 의해 화합물 (I)을 정제할 수 있다. 단리 및 정제 단계는 별도의 공정 단계로서 조합되거나 실시될 수 있다.
실시예
본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 작업 실시예(들)에 의해 추가로 기재될 것이다. 달리 명시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 (℃)이다. 이들 예는 제한적이라기 보다는 예시적이며 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 다른 실시양태 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
용이한 참조를 위해, 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다.
약어
Figure 112019109259123-pct00004
실시예 1: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (1.2 g)를 Rotovap 및 초음파처리를 통해 40 mL의 디옥산에 용해시켰다. 질소 기체로 5분 동안 퍼지 후, 0.6 g의 시클로프로판카르복스아미드, 0.3 g의 Pd2(dba)3, 0.3 g의 XANTPHOS, 및 2.1 g의 Cs2CO3을 여전히 퍼지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가열한 다음에, 여과하고 농축하여 디옥산을 제거하였다. 메탄올 및 DCM을 첨가하여 생성물을 용해시키고 그 후 셀라이트를 첨가하였다. 물질을 건조시키고 순수 에틸 아세테이트로 용리시키는 ISCO로 정제하고, 생성된 생성물을 컬럼으로부터 제거하여 화합물 (I)을 결정질 형태 A (100% 순도)로서 수득하였다.
실시예 2: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
2 g의 화합물 (I)을 143 mL THF 및 7 mL 물에 화합물 (I)이 완전히 가용화될 때까지 실온 (25℃)에서 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 용액을 실온에서 연마 여과한 다음에, 스피드백(Speedvac)을 사용하여 밤새 건조시켰다. 생성된 고체를 60℃에서 12 mL의 EtOAc에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 60℃에서 밤새 에이징시켰다. 슬러리를 여과하고 습윤 케이크를 5 mL의 EtOAc로 세척하였다. 습윤 케이크를 50-60℃ 범위의 온도에서 진공 오븐에서 건조시켜 1.5 g의 형태 A의 화합물 (I) (98.3% 순도)을 수득하였다.
실시예 3: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
1.9 g 1-메틸이미다졸, 17 mL ACN, 3.3 g (2H3)메탄아민, 17.0 g 6-시클로프로판아미도-4-{[2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]아미노}피리다진-3-카르복실산, 반 아연 염(hemi zinc salt), 17 mL ACN, 및 8.5 mL NMP를 34 mL NMP에 충전함으로써 용액을 제조하였다. 용액을 65℃로 가열하였다. 65℃에서 1시간 에이징시킨 후, 3.3 g HOBt 및 10.3 g EDC HCl을 용액에 충전하여 반응을 시작하였다. 용액을 15분 동안 에이징시켜 반응을 완료시킨 다음에, 17 mL의 ACN을 충전하였다. 새로 형성된 슬러리를 65℃에서 30분 동안 에이징시킨 후, 17 mL의 물 및 51 mL의 ACN을 충전하였다. 슬러리를 2시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시킨 다음에 12시간 동안 에이징시켰다. 냉 슬러리를 여과하고 결정질 고체를 51 mL의 2:1 물:ACN에 이어서 51 mL의 ACN으로 세척하였다. 습윤 케이크를 50 - 100℃ 범위의 온도에서 진공 오븐에서 건조시켜 형태 A의 화합물 (I)을 수득하였다.
실시예 4: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
10 g의 화합물 (I)을 55 mL NMP에 혼합하고 슬러리를 화합물 (I)이 완전히 가용화될 때까지 70℃로 가열함으로써 용액을 제조하였다. 용액을 62.5 - 85℃ 범위의 배치 온도로 연마 여과하였다. 여액을 70℃로 가온한 다음에, 30 mL의 IPA를 배치에 첨가하였다. 배치를 70℃로 되돌리고, 이 시점에서 1 wt%의 화합물 (I) 시드를 첨가하였다. 새로 형성된 슬러리를 70℃에서 1시간 동안 에이징시킨 후, 60 mL의 IPA를 1시간에 걸쳐 배치에 충전하였다. 슬러리를 3.5 시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시켰다. 냉 슬러리를 -10℃에서 12시간 동안 에이징시켰다. 냉 슬러리를 여과하고 결정질 고체를 2 x 40 mL IPA로 세척하였다. 습윤 케이크를 50 - 100℃ 범위의 온도에서 진공 오븐에서 건조시켜 8.5 g의 형태 A의 화합물 (I) (> 99.9 AP 순도)을 수득하였다.
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 합성
단계 1: 화합물 2의 제조
Figure 112019109259123-pct00005
유리-라이닝된 반응기에 톨루엔 (0.26 kg), 술포란 (3.4 kg), 화합물 1 (1.0 kg) 및 POCl3 (2.7 kg)을 충전하였다. 조 물질을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.89 kg)을 충전하고, 생성된 조 혼합물을 65℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 반응물을 5℃로 냉각시켰다.
별도의 반응기에서, 물 (7.5 kg)을 충전하고 5℃로 냉각시켰다. 반응물을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 수용액에 서서히 첨가하였다. 추가의 물 (0.5 kg)을 사용하여 반응기를 세정하고 이송을 보조하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, MTBE로 3회 추출하였다 (3 x 4.5 kg). 합해진 유기 층을 수성 pH 7 완충제 용액 (5.0 L/kg, 15 wt% KH2PO4/K2HPO4) 및 물 (2.5 kg)로 순차적으로 세척하였다. 조 물질을 총 부피가 대략 3 L/kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. ACN (2 x 6.3 kg)을 첨가한 후 ~3 L/kg로 다시 추가 증류시켰다. 조 물질을 20℃로 냉각시켜 화합물 2를 30-36 wt% 용액으로서 90-95% 수율로 수득하였다.
단계 2: 화합물 3의 제조
Figure 112019109259123-pct00006
ACN (2.7 kg), 브로민화리튬 (1.18 kg) 및 물 (0.65 kg)을 25℃에서 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 상기에서 제조한 화합물 2의 조 용액 (제한 시약)에 이어서, DIPEA (1.82 kg)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 반응이 완료에 이를 때까지 25℃에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 고체를 ACN (1.6 kg)으로 세척하였다. 케이크를 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 3을 98 AP 및 83% 수율로 단리하였다.
단계 3: 화합물 8의 제조
Figure 112019109259123-pct00007
물 (6.0 kg, 6.0 L/kg) 및 화합물 7 (1.0 kg)을 25℃에서 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 아연 아세테이트 탈수물 (1.08 kg, 1.0 당량)에 이어서, 화합물 3 (1.28 kg, 1.20 당량)을 첨가하였다. 반응기 라인을 2-프로판올 (0.79 kg, 1.0 L/kg) 및 물 (1.50 kg, 1.50 L/kg)로 세정하였다. 생성된 균질 용액을 65℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 물 (7.0 kg, 7.0 L/kg)을 첨가하고, 조 혼합물을 20℃로 냉각시키고 30분 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 고체를 물 (6.0 kg, 6.0 L/kg), 물 (6.0 kg, 6.0 L/kg), THF (5.3 kg, 6.0 L/kg) 및 THF (5.3 kg, 6.0 L/kg)로 순차적으로 세척하였다. 케이크를 70℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 8을 98 AP 및 94% 수율로 단리하였다.
단계 4: 화합물 9의 제조
Figure 112019109259123-pct00008
별도의 유리-라이닝된 반응기를 질소로 플러싱하였다. 톨루엔 (0.87 kg, 1.0 L/kg) 및 MeCN (0.79 kg, 1.0 L/kg)에 이어서, (2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]에틸]-2-(디시클로헥실포스피노)페로센 (조시포스 SL-009-01) (14.1 g, 1.0 mol%) 및 팔라듐 아세테이트 (2.9 g, 0.5 mol%)를 충전하였다. 반응기 라인을 톨루엔 (0.43 kg, 0.5 L/kg)으로 세정하였다. 생성된 미리 형성된 촉매 용액을 추가 사용까지 질소하에 유지시켰다.
20℃에서, 톨루엔 (3.46 Kg, 4.0 L/kg) 및 ACN (1.57 kg, 2.0 L/kg)을 질소로 플러싱된 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 화합물 8 (1.00 kg)에 이어서, DBU (0.39 kg, 1.00 당량)를 첨가하였다. 반응기 라인을 톨루엔 (0.43 kg, 0.5 L/kg)으로 세정하였다. 화합물 10 (0.54 kg, 2.5 당량) 및 K2CO3 (325 메시 등급, 0.70 kg, 2.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 톨루엔 (1.30 kg, 1.5 L/kg) 및 ACN (0.79 kg, 1.0 L/kg)을 첨가하였다. 미리 형성된 촉매 용액을 반응 혼합물에 옮긴 다음에, 이를 75℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다.
반응 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 수성 아세트산 (50 부피%, 4.0 kg, 4.0 L/kg)을 1시간의 과정에 걸쳐 서서히 충전하였다. 이어서 빙초산 (10.5 kg, 10.0 L/kg)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 헵탄으로 2회 (2 x 3.42 kg, 2 x 5.0 L/kg) 세척하였다. 기저의 수성 층을 수집하여 깨끗한 반응기로 옮겼다. 물 (5.0 kg, 5.0 L/kg)에 이어서, 화합물 9 시드 (0.01 kg, 1.0 wt%)를 첨가하였다. 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 에이징시켰다. 추가의 물 (2.0 kg, 2.0 L/kg)을 첨가하고, 슬러리를 6시간 동안 추가로 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 케이크를 수성 ACN (50 부피%, 4.5 kg, 5.0 L/kg)에 이어서 ACN (3.9 kg, 5.0 L/kg)으로 세척하였다. 케이크를 65℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 9를 98.5 AP 및 84% 수율로 단리하였다.
단계 5: 화합물 (I)의 제조
Figure 112019109259123-pct00009
NMP (2.06 kg, 2.0 L/kg) 및 ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하고 20℃에서 교반하였다. N-메틸이미다졸 (0.13 kg, 0.7 당량), 화합물 13 (0.17 kg, 1.2 당량) 및 화합물 9 (1.00 kg)를 반응 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 균질할 때까지 에이징시켰다. HOBt 20% 습윤 (0.17 kg, 0.5 당량)에 이어서, EDC HCl (0.54 kg, 1.4 당량)을 그 다음에 반응 혼합물에 충전하였다. 반응기를 ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg)으로 세정한 다음에, 반응이 완료에 이를 때까지 생성된 혼합물을 65℃에서 에이징시켰다. 반응물을 물 (1.0 kg, 1 L/kg)을 충전함으로써 켄칭한 다음에, ACN (3.0 Kg, 3 L/kg)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 에이징시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 추가의 12시간 동안 0℃에서 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 2:1 물:ACN (2.8 kg, 3 L/kg) 이어서 ACN (2.4 kg, 3 L/kg)으로 세척한 후, 65℃에서 완전 진공하에 건조시켰다. 화합물 I을 >99.5% 순도 및 91% 수율로 단리하였다.
NMP (6.2 kg, 6.0 L/kg) 및 화합물 I (1.0 kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 배치를 70℃로 가열하여 담황색 용액을 형성한 다음에, 이를 70℃에서 연마 필터(polish filter)를 통해 깨끗한 용기로 옮겼다. 2-프로판올 (2.4 kg, 3 L/kg)에 이어서, 화합물 I 시드 (0.005 kg, 0.005 kg/kg)를 첨가하였다. 1시간 동안 에이징시킨 후, 추가의 2-프로판올 (4.8 kg, 6 L/kg)을 2시간 (3 L/kg/hr)의 과정에 걸쳐 충전하였다. 슬러리를 1시간 동안 70℃에서 에이징시키고, 0℃로 서서히 냉각하고 추가의 12시간 동안 0℃에서 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 2-프로판올 (2 x 3.1 kg, 2 x 4 L/kg)로 세척한 후 65℃에서 완전 진공하에 건조시켰다. 화합물 I을 >99.9% 순도 및 83% 수율로 단리하였다.
화합물 7의 제조
단계 1: N-메틸-N-포르밀 히드라진의 제조
Figure 112019109259123-pct00010
유리-라이닝된 반응기에 0℃에서 메탄올 (1.6 kg/kg, 2.0 L/kg) 및 메틸 히드라진 (1 kg)을 충전하였다. 메틸 포르메이트 (0.57 kg/kg, 1.1 당량)를 적가하였다. 조 물질을 20℃로 가온시키고 추가의 6시간 동안 에이징시켰다. 조 물질을 총 부피가 대략 0.5 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 2-MeTHF를 사용한 5회 풋/테이크(put/take) 증류 (5 x 3.6 kg/kg)를 착수하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. N-메틸-N-포르밀 히드라진을 89-90 wt% 용액으로서 89-91% 수율로 단리하였다.
단계 2: 화합물 5의 제조
Figure 112019109259123-pct00011
유리-라이닝된 반응기에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (1.5 kg/kg, 2.4 당량) 및 THF (12.2 kg/kg)를 충전하였다. 화합물 4 (1.0 kg), N-메틸-N-포르밀 히드라진 (1.0 kg/kg, 2.30 당량) 및 THF (5.3 kg/kg, 6.0 L/kg)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 반응기 라인을 THF (0.5 kg/kg)로 세정하였다. 반응 조 물질을 반응이 완료에 이를 때까지 0℃에서 에이징시켰다. 물 (5.0 kg/kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 에이징시키고, 40℃로 가열하고 추가의 30분 동안 에이징시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 폐기하였다. 유기 층을 염수 (15 wt%, 5.7 kg/kg)로 세척한 후 총 부피가 대략 5 L/kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 에틸 아세테이트를 사용한 4회 풋/테이크 증류 (4 x 10 L/kg)를 착수하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 황산 (0.66 kg/kg, 1.10 당량)을 첨가하고, 슬러리를 2-3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 6.5 L/kg) 및 헵탄 (8 L/kg)으로 연속적으로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 5를 99 AP 및 83% 수율로 단리하였다.
단계 3: 화합물 6의 제조
Figure 112019109259123-pct00012
유리-라이닝된 반응기에 0-5℃에서 농축 황산 (4.5 kg/kg) 및 화합물 5 (1.0 kg)를 충전하였다. 질산 (68 wt%, 0.35 kg/kg, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 반응이 완료에 이를 때까지 0-5℃에서 교반하였다.
별도의 반응기에서, 물 (12 kg/kg) 및 메탄올 (6.5 kg/kg, 8.3 L/kg)을 20℃에서 잘 혼합하였다. 질화 조 물질을 메탄올 물 혼합물로 서서히 옮겼다. 반응기 라인을 메탄올 (0.5 kg/kg)로 세정하였다. 조 물질을 40-45℃로 가열하였다. 수성 수산화암모늄 (25 wt%, 7.4 kg/kg)을 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 물 (2 x 6 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 6을 99 AP 및 95% 수율로 단리하였다.
단계 4: 화합물 7의 제조
Figure 112019109259123-pct00013
질소로 플러싱된 고압 반응기에 메탄올 (8.0 kg/kg) 및 화합물 6 (1.0 kg)을 충전하였다. 산소를 조심스럽게 배제하면서, 중탄산나트륨 (0.6 kg/kg, 2.0 당량) 및 Pd/C (10% 로딩, 50% 습윤, 0.02 kg/kg)를 첨가하였다. 반응기를 수소 (41-46 psi)로 가압하고, 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 에이징시킨 다음에 45℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 반응기를 질소로 플러싱하고, 반응 조 물질을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 메탄올 (5 kg/kg)을 사용하여 이송을 보조하였다. 합해진 여액을 총 부피가 대략 2.5 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 물 (10 kg/kg)을 첨가하고, 조 물질을 총 부피가 대략 2.5 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 조 물질을 70℃로 가열하였다. 염수 (25 wt%, 9.0 kg/kg)를 첨가하고, 생성된 조 물질을 6시간 동안 70℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 조 물질을 6시간 동안 추가로 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 염수 (0℃로 미리 냉각시킴, 25 wt%, 2.0 kg/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 7을 99 AP 및 88% 수율로 단리하였다.
화합물 13의 제조
단계 1: 화합물 11 및 화합물 12의 제조
Figure 112019109259123-pct00014
질소로 플러싱된 유리-라이닝된 반응기에 물 (16.3 L/kg) 및 수산화나트륨 (3.3 kg, 3.0 당량)을 충전하였다. 수산화나트륨이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 에이징시켰다. 조 물질을 0℃로 냉각시켰다. d4-메탄올 (1.0 kg) 및 THF (4.5 L/kg)를 충전하였다. THF (6.3 kg, 7.1 L/kg) 중 TsCl (6.3 kg, 1.2 당량)의 용액을 2시간의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 완료에 이를 때까지 조 물질을 0℃에서 교반하였다. 배치를 20℃로 가온시켰다. 층을 분리하였다. 수집된 유기 층을 MTBE (4.0 kg, 5.4 L/kg)로 희석하고, 염수로 2회 (25 wt%, 4.0 kg에 이어서 12 kg) 세척하였다. 유기 층을 총 부피가 대략 10 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 ACN을 사용한 2회 풋/테이크 증류 (2 x 10 L/kg)를 착수하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. ACN (10.0 kg, 12.8 L/kg) 및 NaN(CHO)2 (3.3 kg, 1.2 당량)를 첨가하였다. 조 물질을 65℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 조 케이크를 ACN으로 2회 (2 x 2.5 kg, 2 x 3.2 L/kg) 세척하였다. 합해진 여액을 총 부피가 대략 3 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 화합물 12를 80-85 wt%를 가진 오일로서 60-70% 수율로 단리하였다.
단계 2: 실시예 13의 제조
Figure 112019109259123-pct00015
유리-라이닝된 반응기에 20℃에서 화합물 12 (1.0 kg) 및 메탄올 (3.9 kg, 5.0 L/kg)을 충전하였다. IPA 중 HCl의 용액 (5-6 노르말, 4.5 kg, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다. THF (10 kg, 11.2 L/kg)를 서서히 첨가하고 조 물질을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켜 슬러리를 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (3.7 kg, 4.1 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 13을 80% 수율로 단리하였다.
화합물 13의 임의적 재결정화:
메탄올 (5.6 kg, 8.3 L/kg) 및 화합물 13 (1.0 kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. DBU (0.1 kg)를 서서히 첨가하였다. 조 물질을 1시간 동안 교반하였다. THF (12.4 kg, 13.9 L/kg)를 서서히 첨가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (2.6 kg, 2.9 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 13을 60% 수율 (제1 크롭)로 단리하였다. 모액을 총 부피가 대략 1 L/Kg가 될 때까지 진공하에 증류시켰다. 메탄올을 사용한 2회 풋/테이크 증류 (2 x 2.8 kg, 2 x 3.6 L/kg)를 수행하고 용액을 ~ 1 L/kg로 다시 농축하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. THF (4.8 kg, 5.4 L/kg)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (1.0 kg)로 세척하고, 45℃에서 진공하에 건조시켰다. 화합물 13을 25% 수율 (제2 크롭)로 단리하였다.
실시예 5: 화합물 (I)의 형태 A의 물리적 및 화학적 안정성
화합물 (I)의 미세화된 형태 A의 샘플을 4주 동안 온도 및 습도의 상이한 조건에서 저장하였다. DSC, TGA, 및 PXRD에 의해 특징화된, 물리적 안정성을 2주 및 4주에 측정하였다. 4주 동안 저장된 샘플에서 어떤 물리적 형태의 변화도 검출되지 않았다. 표 2의 데이터는 샘플의 화학적 안정성에서 어떤 측정치 변화도 없었음을 보여준다.
<표 2>
Figure 112019109259123-pct00016
화합물 (I)의 형태 A의 등온 흡습 곡선은 도 4에 도시되어 있다. 화합물 (I)의 형태 A는 25℃에서 25 내지 75% 상대 습도에서 0.1 중량% 미만의 증가를 가진 비흡습성이다.
결과는 화합물 (I)의 형태 A가 비흡습성 물질이고, 양호한 효능을 유지하였으며, 어떤 유의한 물리적 또는 화학적 분해를 갖지 않았으며, 그의 불순물 프로파일은 시험된 온도 및 습도 조건에서 변하지 않은 채로 유지됨을 보여 주었다.
단결정 데이터
단결정 X-선 데이터는 APEX II CCD 검출기 및 단색 Cu Kα 방사선 (λ = 1.54178 Å)의 마이크로스타(MICROSTAR) 마이크로포커스 회전 애노드 X-선 발생기가 장착된 브루커 카파(Bruker Kappa) 회절계를 사용하여 수집하였다. 단결정은 데이터 수집 동안에 실온 (대략 25℃)에 있었다.
최종 단위 셀 파라미터는 전체 데이터 세트를 사용하여 결정하였다. 구조는 직접 방법으로 해석하였고 SHELXTL 소프트웨어 패키지 (지. 엠. 셀드릭(G. M. Sheldrick), SHELXTL, 브루커(Bruker) AXS, 미국 위스콘신주 매디슨)를 사용하는 완전 행렬 최소 제곱법(full-matrix least-squares) 접근법에 의해 정밀화하였다. 구조 정밀화는 ∑w(|F o | - |F c |)2에 의해 정의된 함수의 최소화를 수반하였으며, 여기서 w는 관측된 강도의 오차에 기초한 적절한 가중 계수이고, F o 는 측정된 반사에 기초한 구조 계수이며, F c 는 계산된 반사에 기초한 구조 계수이다. 정밀화된 결정 구조 모델과 실험적 X-선 회절 데이터 사이의 일치성을 잔류 계수(residual factor) R = ∑||F o |-|F c ||/∑|F o | 및 wR = [∑w(|F o |-|F c |)2/∑w|F o |]1/2를 사용함으로써 평가하였다. 차이 푸리에 지도(Difference Fourier map)를 모든 정밀화 단계에서 검사하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 열적 변위 파라미터로 정밀화하였다. 수소 원자는 일반적으로 이상적인 기하학적 구조를 사용하여 계산하고, 등방성 온도 계수를 할당하고, 고정 파라미터를 사용한 구조 계수 계산에 포함되었다.
PXRD
X-선 분말 회절 (PXRD) 데이터는 박텍(Vantec)-500 검출기를 갖춘 브루커 C2 GADDS를 사용하여 수득하였다. 방사선은 Cu Kα (40 KV, 40 mA)였다. 샘플-검출기 거리는 ~20 cm였다. 입사 광학(Incident optics)은 괴벨 미러(Goebel mirror) 및 0.3 mm 콜리메이터를 포함한다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣었고; 모세관은 데이터 수집 동안에 회전시켰다. 적어도 1000초의 샘플 노출 시간으로 2≤2θ≤35° 동안 데이터를 수집하였다. 생성된 2차원 회절 아크는 통합되어 ~2 내지 ~30°2θ의 범위에서 0.05°2θ의 스텝 크기를 가진 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 창출하였다.
DSC
시차 주사 열량측정법 (DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠(Instruments)™ 모델 Q2000에서 수행하였다. 샘플 (약 2-6 mg)을 알루미늄 팬에서 칭량하고 백분의 일 밀리그램으로 정확하게 기록하고, DSC로 옮겼다. 기기를 50 mL/분으로 질소 기체로 퍼지하였다. 10℃/분 가열 속도로 실온과 300℃ 사이에서 데이터를 수집하였다. 플롯은 흡열 피크가 아래쪽을 향하도록 작성하였다.
TGA (개방 팬)
열 중량 분석 (TGA) 실험을 TA 인스트루먼츠™ 모델 Q5000에서 수행하였다. 샘플 (약 10-30 mg)을 이전에 무게를 잰 백금 팬에 넣었다. 샘플의 중량은 정확하게 측정하고 기기에 의해 천분의 일 밀리그램으로 기록하였다. 퍼니스는 100 mL/분으로 질소 기체로 퍼지되었다. 10℃/분 가열 속도로 실온과 300℃ 사이에서 데이터를 수집하였다.
VTI
대략 10 mg의 샘플을 사용하여 TA 인스트루먼츠 VTI-SA+ 증기 수착 분석기에서 등온 흡습 곡선을 수집하였다. 샘플은 10분 동안 0.0005 wt%/분의 손실률이 수득될 때까지 60℃에서 건조시켰다. 샘플은 25℃ 및 3 또는 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85, 및 95% 상대 습도 (RH)에서 시험하였다. 0.0003 wt%/분의 속도가 35분 동안에 또는 최대 600분에 달성되었을 때 각각의 상대 습도에서의 평형이 도달되었다.

Claims (30)

  1. (a) 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드인 화합물 (I) 2 그램을 THF 143 mL 및 물 7 mL 중에, 화합물 (I)이 가용화될 때까지 혼합하여 용액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 용액을 연마 여과(polish filtering)하는 단계;
    (c) 연마 여과한 용액을 건조시켜 고체를 수득하는 단계;
    (d) 상기 고체를 EtOAc 12 mL 중에 현탁시켜 슬러리를 수득하는 단계;
    (e) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 케이크를 수득하는 단계;
    (f) 상기 습윤 케이크를 EtOAc 5 mL로 세척하는 단계; 및
    (g) 세척한 습윤 케이크를 건조시켜 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A를 수득하는 단계
    를 포함하는, 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A를 제조하는 방법이며,
    여기서 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A는 다음 중 적어도 하나를 특징으로 하는 것인, 방법.
    (i) 다음의 단위 셀 파라미터:
    a = 8.90 ± 0.05 Å
    b = 10.48 ± 0.05 Å
    c = 11.34 ± 0.05 Å
    α = 96.7 ± 0.5°
    β = 90.8 ± 0.5°
    γ = 100.4 ± 0.5°
    공간 군: P-1
    단위 셀당 분자 (Z): 2
    (여기서 형태 A의 단위 셀 파라미터는 25℃의 온도에서 측정됨);
    (ii) 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 25℃의 온도에서 측정됨);
    (iii) 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열.
  2. 제1항에 있어서, 혼합을 25℃에서 수행하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 연마 여과를 25℃에서 수행하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    현탁을 60℃에서 수행하고,
    수득된 슬러리를 여과 전에 60℃에서 에이징시키는 것인
    방법.
  5. 제4항에 있어서, 건조를 진공 오븐 내에서 50℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  6. (a) 1-메틸이미다졸 1.9 그램, ACN 17 mL, (2H3)메탄아민 3.3 그램, 6-시클로프로판아미도-4-{[2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]아미노}피리다진-3-카르복실산, 헤미 아연 염 17.0 그램, ACN 17 mL, 및 NMP 8.5 mL를 NMP 34 mL에 첨가하여 용액을 수득하는 단계;
    (b) 상기 용액을 가열하는 단계;
    (c) 가열된 용액을 에이징시키는 단계;
    (d) 에이징시킨 가열된 용액에 HOBt 3.3 g 및 EDC HCl 10.3 그램을 첨가하는 단계;
    (e) (d)의 결과물을 에이징시키는 단계;
    (f) (e)의 결과물에 ACN 17 mL를 첨가하여 슬러리를 수득하는 단계;
    (g) 상기 슬러리를 에이징시키는 단계;
    (h) 에이징시킨 슬러리에 물 17 mL 및 ACN 51 mL를 첨가하는 단계;
    (i) (h)의 결과물을 냉각시켜 차가운 슬러리를 수득하는 단계;
    (j) 상기 차가운 슬러리를 에이징시키는 단계;
    (k) 에이징시킨 차가운 슬러리를 여과하여 결정질 고체를 수득하는 단계;
    (l) 상기 결정질 고체를 2:1 물:ACN 51 mL, 이어서 ACN 51 mL로 세척하여 습윤 케이크를 수득하는 단계; 및
    (m) 상기 습윤 케이크를 건조시켜 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A를 수득하는 단계
    를 포함하는, 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A를 제조하는 방법이며,
    여기서 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A는 다음 중 적어도 하나를 특징으로 하는 것인, 방법.
    (i) 다음의 단위 셀 파라미터:
    a = 8.90 ± 0.05 Å
    b = 10.48 ± 0.05 Å
    c = 11.34 ± 0.05 Å
    α = 96.7 ± 0.5°
    β = 90.8 ± 0.5°
    γ = 100.4 ± 0.5°
    공간 군: P-1
    단위 셀당 분자 (Z): 2
    (여기서 형태 A의 단위 셀 파라미터는 25℃의 온도에서 측정됨);
    (ii) 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 25℃의 온도에서 측정됨);
    (iii) 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열.
  7. 제6항에 있어서,
    (b)에서, 용액을 65℃로 가열하고,
    (c)에서, 가열된 용액을 65℃에서 1시간 동안 에이징시키는 것인
    방법.
  8. 제7항에 있어서, (e)에서, 에이징이 15분 동안 일어나는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, (g)에서, 슬러리를 65℃에서 30분 동안 에이징시키는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    (i)에서, (h)의 생성물을 2시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시키고,
    (j)에서, 차가운 슬러리를 12시간 동안 에이징시키는 것인
    방법.
  11. 제10항에 있어서, (m)에서, 건조를 진공 오븐 내에서 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  12. (a) 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드인 화합물 (I) 10 그램을 NMP 55 mL 중에 혼합하여 슬러리를 형성하는 단계;
    (b) 상기 슬러리를 가열하여 NMP 중 화합물 (I)의 용액을 수득하는 단계;
    (c) 상기 용액을 연마 여과하여 여과물을 수득하는 단계;
    (d) 상기 여과물을 가열하는 단계;
    (e) 가열된 여과물에 IPA 30 mL를 첨가하는 단계;
    (f) (e)의 결과물의 온도를 냉각되도록 하고, 이어서 화합물 (I)의 시드를 1 wt%의 양으로 첨가하는 단계;
    (g) (f)의 결과물을 에이징시키는 단계;
    (h) (g)의 결과물에 IPA 60 mL를 첨가하는 단계;
    (i) (h)의 결과물을 냉각시켜 차가운 슬러리를 수득하는 단계;
    (j) 상기 차가운 슬러리를 에이징시키는 단계;
    (k) 에이징시킨 차가운 슬러리를 여과하여 결정질 고체를 수득하는 단계;
    (l) 상기 결정질 고체를 매회 IPA 40 mL로 2회 세척하여 습윤 케이크를 수득하는 단계; 및
    (m) 상기 습윤 케이크를 건조시켜 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A를 수득하는 단계
    를 포함하는, 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A를 제조하는 방법이며,
    여기서 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 A는 다음 중 적어도 하나를 특징으로 하는 것인, 방법.
    (i) 다음의 단위 셀 파라미터:
    a = 8.90 ± 0.05 Å
    b = 10.48 ± 0.05 Å
    c = 11.34 ± 0.05 Å
    α = 96.7 ± 0.5°
    β = 90.8 ± 0.5°
    γ = 100.4 ± 0.5°
    공간 군: P-1
    단위 셀당 분자 (Z): 2
    (여기서 형태 A의 단위 셀 파라미터는 25℃의 온도에서 측정됨);
    (ii) 7.8±0.2; 8.7±0.2; 10.1±0.2; 12.0±0.2; 12.4±0.2; 13.0±0.2; 15.8±0.2; 18.9±0.2; 19.3±0.2; 및 20.4±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (CuKαλ=1.5418 Å)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴 (여기서 형태 A의 PXRD 패턴은 25℃의 온도에서 측정됨);
    (iii) 264℃ 내지 269℃의 범위의 흡열.
  13. 제12항에 있어서, (b)에서, 슬러리를 70℃로 가열하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, (c)에서, 연마 여과를 62.5℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    (d)에서, 여과물을 70℃로 냉각시키고,
    (f)에서, (e)의 결과물의 온도를 70℃로 냉각되도록 하는 것인
    방법.
  16. 제15항에 있어서, (g)에서, (f)의 결과물을 70℃에서 1시간 동안 에이징시키는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, (h)에서, IPA를 1시간에 걸쳐 첨가하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    (i)에서, (h)의 결과물을 3.5시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시키고,
    (j)에서, 차가운 슬러리를 -10℃에서 12시간 동안 에이징시키는 것인
    방법.
  19. 제18항에 있어서, (m)에서, 건조를 진공 오븐 내에서 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2890981C (en) 2012-11-08 2022-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. responses
ES2864450T3 (es) * 2017-03-30 2021-10-13 Bristol Myers Squibb Co Proceso para la preparación de 6-(ciclopropanamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida
WO2019232138A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide
KR20210119426A (ko) * 2019-01-28 2021-10-05 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 피리다진 유도체 억제제, 및 그의 제조 방법 및 용도
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN114174284A (zh) * 2019-06-12 2022-03-11 百时美施贵宝公司 6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的结晶盐形式
AU2020349524A1 (en) 2019-09-18 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Dosage forms for Tyk2 inhibitors
US20230039086A1 (en) * 2019-12-17 2023-02-09 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Bms-986165 crystal form, preparation method therefor and use thereof
US20230049130A1 (en) * 2020-01-19 2023-02-16 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Deucravacitinib crystal form, preparation method therefor and use thereof
WO2021143430A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型及其制备方法和用途
WO2021170046A1 (en) * 2020-02-26 2021-09-02 Beigene, Ltd. Tyk-2 inhibitor
CN113735836B (zh) * 2020-05-28 2023-05-30 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其应用
CN113773262B (zh) * 2020-06-09 2024-08-09 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物
CN118978514A (zh) * 2020-07-24 2024-11-19 上海翰森生物医药科技有限公司 一种哒嗪类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
WO2022021684A1 (zh) * 2020-07-31 2022-02-03 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型csv及其制备方法和用途
BR112023004824A2 (pt) 2020-09-18 2023-04-18 Bristol Myers Squibb Co Formas de dosagem para inibidores tyk2 compreendendo núcleos intumescíveis
CN116615200B (zh) * 2020-10-20 2025-04-29 杭州领业医药科技有限公司 哒嗪衍生物的晶型
EP4284796B1 (en) 2021-01-29 2025-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
EP4313974A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
US11866414B2 (en) 2021-05-14 2024-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
US20240368130A1 (en) 2021-08-20 2024-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3- (1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide
AU2022350509A1 (en) * 2021-09-23 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating hair-loss disorders with tyk2 inhibitors
EP4422690A1 (en) 2021-10-28 2024-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Topical formulations of deucravacitinib
EP4441043A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Teva Czech Industries s.r.o Solid state forms of deucravacitinib, deucravacitinib hcl and process for preparation of deucravacitinib and intermediates
US12222104B2 (en) * 2022-03-21 2025-02-11 General Electric Company Turbine engine combustor and combustor liner
WO2023181075A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous solid dispersions of deucravacitinib and processes for the preparation thereof
CN114989103B (zh) * 2022-06-09 2024-07-09 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法
WO2024017150A1 (zh) * 2022-07-18 2024-01-25 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种氘可来昔替尼的合成方法
CN120187715A (zh) * 2022-10-28 2025-06-20 浙江华海药业股份有限公司 一种哒嗪酰胺类化合物、其药物组合物及其作为tyk2抑制剂的用途
WO2024236491A1 (en) * 2023-05-15 2024-11-21 Glenmark Life Sciences Limited Process for the preparation of deucravacitinib, and crystalline forms thereof
EP4538259A1 (en) 2023-10-09 2025-04-16 Farmhispania Group, S.L. Processes for the preparation of deucravacitinib
WO2025131031A1 (zh) * 2023-12-22 2025-06-26 上海奥博生物医药股份有限公司 一种TyK2抑制剂及其中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
WO2013091011A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Biota Europe Ltd Heterocyclic urea compounds
WO2013104573A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6023649B2 (ja) * 1976-09-08 1985-06-08 東ソー株式会社 臭化水素酸による臭化メチルの製造方法
JPS5455501A (en) * 1977-10-05 1979-05-02 Toyo Soda Mfg Co Ltd Continuous preparation of methyl bromide
US4254061A (en) * 1979-09-11 1981-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of monomethylamine
EP1725231A1 (en) * 2003-12-22 2006-11-29 Eli Lilly And Company Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivatives as ppar modulators for the treatment of diabetes
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
KR101292510B1 (ko) * 2005-09-29 2013-08-01 바스프 에스이 알루미노실리케이트 및 산화알루미늄을 함유하는 성형체 및메틸아민의 연속 제조 방법
WO2011045224A1 (de) * 2009-10-12 2011-04-21 Bayer Cropscience Ag 1- (pyrid-3-yl) -pyrazole und 1- (pyrimid-5-yl) -pyrazole als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2011109799A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
JP5433087B2 (ja) * 2010-03-18 2014-03-05 ▲蘇▼州▲澤▼▲ジン▼生物制▲薬▼有限公司 重水素化メチルアミン及びその塩の製造方法
WO2013171643A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Piramal Enterprises Limited An improved process for preparation of irbesartan
CA2890981C (en) 2012-11-08 2022-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. responses
AR094537A1 (es) * 2013-11-07 2015-08-12 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa
ES2864450T3 (es) * 2017-03-30 2021-10-13 Bristol Myers Squibb Co Proceso para la preparación de 6-(ciclopropanamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida
WO2019232138A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
WO2013091011A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Biota Europe Ltd Heterocyclic urea compounds
WO2013104573A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors

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