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KR102637915B1 - 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도 - Google Patents

유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도 Download PDF

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KR102637915B1
KR102637915B1 KR1020220077174A KR20220077174A KR102637915B1 KR 102637915 B1 KR102637915 B1 KR 102637915B1 KR 1020220077174 A KR1020220077174 A KR 1020220077174A KR 20220077174 A KR20220077174 A KR 20220077174A KR 102637915 B1 KR102637915 B1 KR 102637915B1
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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 암, 자가면역질환 및 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규한 헤테로사이클릭 화합물은 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 브루톤 티로신 키나제 (Bruton's tyrosine kinase; BTK) 분해작용 효과를 가지고 있는 이작용성 화합물로서 암, 자가면역질환 및 파킨슨 병 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용가능하다.

Description

유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도 {New bifunctional heterocyclic compounds for degrading BTK via ubiquitin proteosome pathway and uses thereof}
본 발명은 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 브루톤 티로신 키나제 (Bruton's tyrosine kinase; BTK) 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 화합물에 관한 것이다.
암(cancer)은 인체에서 무절제하게 번식하여 장기를 파괴하는 조직 중, 번식력이 강하며 전이성이 높아 생명을 위협하는 신생물을 뜻하며 악성종양이라고도 한다. 무절제한 증식 및 침윤의 특성이 있으며 발생한 첫 장기를 떠나 임파선이나 혈관을 통해 신체의 각 부분, 특히 간·폐·뼈·뇌 등으로 전이하여 결국은 생명을 위협하게 된다.
암의 발생원인이나 기원에 대해서는 현대의학의 발전에도 불구하고 완전히는 밝히지 못한 실정이지만, 현재 발생 원인으로 생각되고 있는 것들은 발암화학물질(약 1,500여 종), 방사선, 계속적인 자극 및 손상, 유전력 요소 및 바이러스에 의한 것 등이 인정되고 있다. 암발생의 80∼90％ 정도가 직간접적으로 환경요인과 관련되어 있으며, 외인성 발암인자의 90％ 이상이 자연환경에 존재하는 각종 화합물이라고 인정되고 있다. 또한 암은 종류가 많고, 또 종류마다 병기에 차이가 있으며, 치료방법이나 원칙에 차이가 있기 때문에 복잡다단하다. 암의 치료에는 대부분 수술이나 방사선 요법 및 세포증식을 억제하는 화학요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다.
이 중 화학 요법제는 각각의 암이 발생한 표적에 직접 작용하는 표적 치료제가 아니기 때문에 화학 요법 치료가 반복되면 세포 독성으로 인한 부작용과 약제에 대한 내성이 생겨, 화학 요법 시 사용된 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고, 암의 투병 기간이 길어지거나 재발병하는 경우 세포 독성으로 인한 부작용 및 약제에 대한 내성에 의해 결국에는 치료가 실패하게 된다. 따라서, 이러한 화학 요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암 작용 기전이 명확한 표적 치료제의 개발이 지속적으로 필요하다. 이에, 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히, 분자생물학적 인자들은 암의 예후 예측이나 화학 요법 및 방사선 치료 여부를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다.
브루톤 티로신 키나제 (Bruton's tyrosine kinase; BTK)는 티로신 키나제의 Tec 계열의 구성원으로, 조기 B-세포의 발생과 성숙 B-세포의 활성화에 영향을 주며, 신호전달 및 생존을 조절하는 조절 인자이다. BTK는 B-세포수용체(BCR)를 통한 B-세포 신호전달을 통해 활성화되며, 세포 내에서 다양한 주요 신호 전달 경로 조절 및 세포 생존에 필수적인 신호 전달 유도를 통해 B 세포의 신호 전달 및 발달에 결정적인 역할을 한다.
그러나 B 세포에서 BCR에 의한 비정상적인 신호 전달에 의해 BTK가 과발현하게 되면, BCR 신호 전달 체계의 하위 분자들이 단계적으로 과도한 인산화가 일어나며, 비정상적인 B세포 증식 및 병리학적 자가항체의 형성을 야기하게 되고, 이에 따라 전신성 홍반성 루프스, 류마티스 관절염과 같은 자가 면역 질환, 암, B 세포 악성 종양 및 염증성 질환을 유도할 수 있다.
또한, BTK는 B-세포 전구체-급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 비호치킨 림프종과 같은 B-계통 악성 림프구 종양에서 과발현 되는 것으로 알려져 있다. 비정상적인 B세포의 증식에서 BTK를 저해하는 경우 BCR에 의한 신호 전달이 차단되어 B세포를 매개로 하는 질병을 차단할 수 있어, BTK 저해제의 사용은 B-세포 매개 질병 치료를 위한 유용한 접근일 수 있다. 종래에는 자가 면역 질환이나 B 세포 악성 종양에 대한 실험 동물 모델에서 BTK 억제를 통해 유효한 효과가 증명되었기 때문에, BTK 억제제가 이러한 질환의 치료 약물로 주목되었다.
본 발명의 PROTAC(Proteolysis-targeting chimaera) 기술은 저분자화합물 기반 신약개발 플랫폼 기술로서 E3 ligase 결합 모듈-연결체-표적 단백질 결합 모듈로 구성되며, 질병 유발 표적단백질의 유비퀴틴화를 통해 생체 내 분해를 유도하여 기존의 약물 개발 기법으로는 공략하기 어려운 80% 이상의 질병 유발 단백질을 분해할 수 있으며 기존 약물의 내성 문제를 극복 가능하다.
따라서 기존의 신약개발 방법으로는 접근할 수 없었던 치매, 암 등 난치성 질환 관련 단백질을 약물 표적으로 이용할 수 있으며, 이는 현재는 존재하지 않는 질병의 치료제의 개발을 앞당길 수 있을 것으로 예상된다
한편 종래 선행문헌으로 한국공개특허 제10-2016-0062103호와 한국등록특허 제2128018호에는 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK) 억제제에 대해 개시한 바 있으나, 질병 유발 표적단백질의 유비퀴틴화를 통해 생체 내 분해를 유도하여 제거하는 본 발명과는 차이가 있다.
또한, 국제공개특허 WO 2020-081450호에는 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 BTK 분해작용을 갖는 화합물이 개시되어 있으나 본 발명의 화합물과 그 구조와 작용활성이 다르다.
이러한 배경 하에, 본 발명의 발명자들은 본 발명 화학식 1과 같은 새로운 화합물을 이용하여 질병 유발 표적단백질을 선택적으로 우수하게 분해할 수 있음을 발견하고, 이를 암, 자가면역질환 및 파킨슨 병 등의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학적 조성물 개발가능성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
한국공개특허 제10-2016-0062103호, 브루톤 티로신 키나제의 억제제, 2016년 06월 01일, 공개. 한국등록특허 제2128018호, 피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 2020년 6월 23일, 등록. 국제공개특허 WO 2020-081450호, Bifunctional compounds for degrading BTK via ubiquitin proteosome pathyway, 2020년 04월 23일, 공개.
이상호·박세진·하재두·황종연, 차세대 신약개발 플랫폼: 표적 단백질 분해 기술, KEIT PD Issue Report, 18(3), 18-40, 2018.
본 발명의 목적은 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 화합물 및 이를 포함하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨 병 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있으며, 보다 구체적으로는 질병 유발 표적단백질에 대한 선택적 분해효과가 우수한 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 화합물 및 이를 포함하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨 병 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 표적화 리간드-링커(L)-바인더(B)로 구성된 하기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식 중,
W는 -NH-, -N(C1-C6알킬)-, -O-, 또는 -NHC(O)-이며;
R1은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 인다닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
좀더 상세하게는 R1은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 인다닐, 또는 치환 또는 비치환된 4각 내지 12각의 헤테로아릴이고,
상기, 치환된 페닐, 인다닐, 또는 헤테로아릴은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -NHC(O)페닐로 치환되고,
상기 치환된 -NHC(O)페닐은 페닐 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, 또는 할로겐으로 치환되며;
또는 R1-W는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며;
R2는 -H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 카보사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고,
좀더 상세하게는 R2는 -H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 카보사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 헤테로사이클릴이고,
상기 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2로 치환되며;
A는 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 카보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 6각 내지 12각의 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
좀더 상세하게는 A는 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 카보사이클릴, 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 6각 내지 12각의 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 4각 내지 12각의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NH2로 치환되며;
또한, 상기 L은 하기 화학식 2이고,
[화학식 2]
상기 식 중,
D는 각기 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -O-, -NH-, -CH(OH)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2O-, -NHC(O)CH2NH-, -C(O)CH2NH-, -C(=S)-, 또는 -C(CN)=CH- 이며;
E는 각기 독립적으로 직접 결합, 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 카보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 6각 내지 12각의 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
좀더 상세하게는 E는 각기 독립적으로 직접 결합, 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 카보사이클릴, 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 6각 내지 12각의 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 4각 내지 12각의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, -CN, -OH, 또는 -NH2로 치환되며;
m은 각기 독립적으로 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
또한, 상기 B는 하기 화학식 3 내지 7로부터 선택되고,
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 식 중,
Z는 -C(RA)2-, -C(O)-, -C(RA)2-C(RA)2-, -C(RA)=C(RA)-, -C(RA)=N-, -N=C(RA)-, 또는 -N=N- 이며;
Y는 직접 결합, -C(RA)2-, -N(RA)-, -C(O)NH-, -SO2NH- 또는 -O- 이며;
X는 각기 독립적으로 C, CH 또는 N이며;
RA는 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 할로 C1-C6 알콕시이며;
R은 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, -CN, -OH, 또는 -NH2이며; 및
q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수;이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1에서,
W, R1, R2 및 A는 아래와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물;
상기 식 중,
W는 -NH-이며;
R1은 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 인다닐이고,
상기, 치환된 페닐 또는 인다닐은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -NHC(O)페닐로 치환되고,
상기 치환된 -NHC(O)페닐은 페닐 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로 C1-C6 알킬로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
A는 하기 화학식 8 또는 9이고,
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 식 중,
X는 각기 독립적으로 CH 또는 N이며;
RA는 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬아민이며; 및
p는 각기 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수;이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1에서,
L은 상기 화학식 2에 대해 아래와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물;
상기 식 중,
D는 각기 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -O-, -NH-, -CH(OH)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2O-, -NHC(O)CH2NH-, -C(O)CH2NH-, -C(=S)-, 또는 -C(CN)=CH- 이며;
m은 각기 독립적으로 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
E는 각기 독립적으로 직접 결합, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 하기 화학식 10 또는 11로부터 선택되고,
상기 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐 또는 아제티디닐은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 히드록시, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환 가능하고,
[화학식 10]
[화학식 11]
상기 식 중,
p는 각기 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수이며; 및
r은 각기 독립적으로 1 내지 2로부터 선택된 정수;이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1에서,
B는 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 또는 화학식 7로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물;
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 식 중,
X는 각기 독립적으로 C, CH 또는 N이며;
Y는 직접 결합, -C(RA)2-, -N(RA)-, -C(O)NH- 또는 -SO2NH- 이며;
Z는 -C(RA)2-, -C(O)-, 또는 -N=N- 이며;
RA는 각기 독립적으로 -H 또는 할로 C1-C6 알콕시이며;
R은 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이며; 및
q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수;이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물;
[화학식 1]
상기 식 중,
W는 -NH-이며;
R1은 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 인다닐이고,
상기, 치환된 페닐 또는 인다닐은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -NHC(O)페닐로 치환되고,
상기 치환된 -NHC(O)페닐은 페닐 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로 C1-C6 알킬로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
A는 하기 화학식 8 또는 9이고,
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 식 중,
X는 각기 독립적으로 -CH= 또는 -N=이며;
RA는 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬아민이며;
p는 각기 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수이며;
L은 하기 화학식 2이고,
[화학식 2]
상기 식 중,
D는 각기 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -O-, -NH-, -CH(OH)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2O-, -NHC(O)CH2NH-, -C(O)CH2NH-, -C(=S)-, 또는 -C(CN)=CH- 이며;
m은 각기 독립적으로 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
E는 각기 독립적으로 직접 결합, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 하기 화학식 10 또는 11로부터 선택되고,
상기 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐 또는 아제티디닐은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 히드록시, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환 가능하고,
[화학식 10]
[화학식 11]
상기 식 중,
p는 각기 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수이며;
r은 각기 독립적으로 1 내지 2로부터 선택된 정수이며;
B는 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 또는 화학식 7로부터 선택되고,
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 식 중,
X는 각기 독립적으로 C, CH 또는 N이며;
Y는 직접 결합, -C(RA)2-, -N(RA)-, -C(O)NH- 또는 -SO2NH- 이며;
Z는 -C(RA)2-, -C(O)-, 또는 -N=N- 이며;
RA는 각기 독립적으로 -H 또는 할로 C1-C6 알콕시이며;
R은 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이며; 및
q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수;이다.
본 발명의 최종화합물인 화학식 1의 다양한 구조를 갖는 “BTK 표적화 리간드-L(링커)-B(E3 ligase 바인더)" 제조방법 및 반응조건은 다음과 같다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 제조는 본 발명자가 발명한 한국등록특허 제2128018호에 공지된 피라졸로 피리미딘 제조방법을 활용하여 “BTK 표적화 리간드”를 제조하였다.
<BTK 표적화 리간드>
본 발명의 표적화 리간드-링커(L)-바인더(B) 화합물은 아래 Scheme 1 내지 4와 같은 방법으로 제조하였다.
[Scheme 1]
BTK 억제제 S1을 1차 또는 2차 아민이 보호된 친전자체와 반응하여 S1-1을 합성하고, 보호기를 제거하여 1차 또는 2차 아민 S1-2를 얻는다. S1-2와 카르복실산-링커를 가지고 있는 CRBN 바인더를 아마이드 반응하여 프로탁 P1-1을 합성한다. S1-2와 친전자체-링커를 가지는 CRBN 바인더와 반응하여 프로탁 P1-2를 합성한다. S1-2와 플루오르를 가지는 CRBN 바인더와 SNAr(nucleophilic aromatic substitution) 반응하여 프로탁 P1-3을 합성한다.
[Scheme 2]
BTK 억제제 S1을 카르복실산-링커를 가지고 있는 CRBN 바인더와 아마이드 반응하여 프로탁 P2-1을 합성한다. S1을 알데하이드-링커를 가지고 있는 CRBN 바인더와 reductive alkylation하여 프로탁 P2-2를 합성한다. S1을 고리형 케톤을 가지고 있는 CRBN 바인더와 반응하여 reductive alkylation하여 프로탁 P2-3을 합성한다. S1을 아이소사이아네이트-링커를 가지고 있는 CRBN 바인더와 반응하여 프로탁 P2-4를 합성한다.
[Scheme 3]
BTK 억제제 S1을 카르복실산을 가지는 링커와 반응하여 S3-1을 합성한다. S3-1을 1차 또는 2차 아민-링커를 가지고 있는 CRBN 바인더와 아마이드 반응하여 프로탁 P3-1을 합성한다. S3-1을 1차 아민을 가지고 있는 CRBN 바인더와 아마이드 반응하여 프로탁 P3-2를 합성한다. S1에 할로젠을 가지고 있는 링커와 반응하여 S3-2를 합성한다. S3-2를 1차 아민-링커를 가지고 있는 CRBN 바인더와 반응하여 프로탁 P3-3을 합성한다.
[Scheme 4]
상기 Scheme 4에서 출발물질 1 (한국등록특허 10-2128018)을 적절한 보호기 (P)로 보호된 아민 2와 산 존재 하 반응, 염기 존재 하 반응, 또는 금속 촉매 반응을 수행하여 중간체 3을 얻고, 이를 탈 보호하여 중간체 4를 수득할 수 있다. 중간체 4를 CRBN ligand에 헤테로사이클릴이 연결되고 aldehyde 또는 leaving group (LG)이 도입된 중간체 5 (WO2018/140809, WO2019/149922)와 reductive amination 또는 N-alkylation 반응을 수행하여 최종 화합물 6을 효율적으로 합성할 수 있다.
한편, 중간체 4를 적절한 보호기 (P)로 보호된 헤테로사이클릴에 aldehyde 또는 leaving group (LG)이 존재하는 화합물 7과 reductive amination 또는 N-alkylation 반응을 수행하여 중간체 8을 얻고, 이를 탈 보호하여 중간체 9를 수득한 후 CRBN ligand에 halogen (Hal)이 치환된 화합물 10 (WO2017/197051, WO2018/140809)과 고온 반응하여 최종 화합물 6을 합성할 수도 있다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
4-((6-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-옥소헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 1),
5-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 2),
4-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 3),
N-(2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 4),
N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 5),
N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-(7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부탄아미드(화합물 6),
4-((12-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-12-옥소도데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 7),
5-((14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 8),
N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 9),
N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미드(화합물 10),
tert-부틸 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-17-오에이트(화합물 11),
N-(2-(2-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드(화합물 12),
4-((14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d])피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 13),
tert-부틸 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 14),
5-((15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 15),
N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 16),
N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드(화합물 17),
N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드(화합물 18),
N-(2-(2-(2-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미드(화합물 19),
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드(화합물 20),
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 21),
N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드(화합물 22),
2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 23),
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 24),
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 25),
5-(4-((R)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 26),
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르복사미드(화합물 27),
5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 28),
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 29),
5-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 30),
5-(4-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 31),
5-(4-(2-((R)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 32),
5-(4-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 33),
5-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 34),
5-((2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 35),
5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 36),
3-(6-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 37),
1-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 38),
5-(4-(2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 39),
5-(4-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 40),
5-(4-(((3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)벤질)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 41),
5-(4-(4-(((3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)벤질)아미노)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 42),
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 43),
5-(4-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 44),
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 45),
3-(6-((4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 46),
5-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 47),
3-(6-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 48),
5-(2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 49),
5-(3-((4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 50),
5-((2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 51),
3-(6-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 52),
3-(7-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 53),
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 54),
3-(6-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 55),
5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 56),
3-(6-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d])피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 57),
3-(6-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 58),
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 59),
3-(7-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 60),
3-(7-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 61),
3-(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 62),
3-(7-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 63),
3-(4-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 64),
3-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 65),
5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 66),
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 67),
3-(7-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 68),
3-(7-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 69),
5-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 70),
3-(7-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 71),
5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 72),
5-(4-((5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 73),
3-(7-(4-((5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 74),
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 75),
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 76),
5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2'-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-[2,5'-비이소인돌린]-1',3'-디온(화합물 77),
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 78),
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 79),
3-(5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 80),
3-(5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 81),
5-(4-((7-((3-((2,6-디클로로페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 82),
5-(4-((7-((3-((2,4-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 83),
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((1-메틸-3-(o-톨릴아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 84),
5-(4-((7-((3-((2-클로로-6-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 85),
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 86),
5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87),
5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 88),
5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 89),
2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 90),
2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 91),
4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복사미드(화합물 92),
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 93),
2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드(화합물 94),
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 95),
7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드(화합물 96),
2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(화합물 97),
3-(5-(((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 98),
7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드(화합물 99),
N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 100),
N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 101),
N4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1,4-디카르복사미드(화합물 102),
3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 103),
3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 104),
3-(5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 105),
3-(5-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 106),
(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피발레이트(화합물 107),
2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 108),
5-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 109),
5-((2-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 110),
1-(5-(4-(2-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 111),
1-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 112),
N-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤즈아미드(화합물 113),
N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 114),
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 115),
3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 116),
3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 117),
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 118),
5-(4-((7-((3-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 119),
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 120),
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 121),
N-(4-((6-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 122),
5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 123),
5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 124),
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 125),
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 126),
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 127),
5-(4-(((1r,4r)-4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 128),
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 129),
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 130),
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 131),
3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 132),
3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 133),
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 134),
5-(4-((1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 135),
5-(4-((4-(3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 136),
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피콜린아미드(화합물 137),
5-(3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 138),
5-(4-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 139),
5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 140),
5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 141),
5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 142),
5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 143),
5-((R)-3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 144),
5-((S)-3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 145),
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 146),
5-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 147),
5-((1R,5S,6S)-6-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 148),
5-(4-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 149),
5-((R)-3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 150),
5-((S)-3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 151),
5-(3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 152),
5-((1R,5S,6S)-6-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 153),
5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 154),
5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 155),
5-(4-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 156),
5-(4-(2-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 157),
5-(3-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 158),
5-(3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 159),
5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 160),
5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 161),
5-(4-((4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 162),
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 163),
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 164),
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 165),
5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 166),
5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 167),
5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 168),
5-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 169),
3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 170),
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 171),
5-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 172),
5-((R)-3-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 173),
5-((S)-3-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 174),
5-(4-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 175),
5-((R)-3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 176),
5-((S)-3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 177),
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 178),
5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 179),
5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 180),
5-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 181),
5-(3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 182),
5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 183),
5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 184),
5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 185),
5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 186),
3-(2-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 187),
3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 188),
2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-(N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)설파모일)-4-메틸페닐)아세트아미드(화합물 189),
7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-(3-(N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)설파모일)-4-메틸페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드(화합물 190),
3-(3-((3-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 192),
3-(3-((3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 193),
5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 194),
5-(4-((7-((3-((2-브로모-6-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 195),
5-(4-(((1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 199),
3-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 201),
N-(1-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로필)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 204),
N-(1-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로필)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 205),
(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 비스트리플루오로아세틱 애시드(화합물 206),
(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 4-메틸펜타노에이트(화합물 207),
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 208),
3-(5-(1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 209),
5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 210),
5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 211),
5-(4-((7-((3-((2,6-디브로모페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 217),
5-(4-((7-((3-((2-브로모-6-클로로페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 218),
5-(4-((7-((3-((2-클로로-6-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 219),
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 220),
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-플루오로-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 221),
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 222),
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 225),
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 226),
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 227),
5-(3-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 228),
5-(3-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 229),
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 230),
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 231),
5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 232),
5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 233),
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 234),
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 235),
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 236),
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 237),
5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 238),
5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 239),
(E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 240),
(E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 241),
5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 243),
5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 244),
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 245),
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 246),
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 247),
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 248),
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 250),
5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 253),
5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 254),
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 255),
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 256),
3-(5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 257),
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 258),
(E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 259),
(E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)글리실)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 260),
(E)-2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)글리실)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 261),
3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 262),
5-(3-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 263),
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 264),
5-(4-((4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 268), 및
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 272).
또한, 본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
상기 용어 “알킬”은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸 및 헥실 등이 있다.
상기 용어 "알케닐"은 2 내지 16개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 적어도 1개의 탄소간 이중결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다.
상기 용어 "알키닐"은 2 내지 16개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 적어도 1개의 탄소간 삼중결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다.
상기 용어 “알콕시”는 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미하며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
상기 용어 "알콕시알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 알콕시기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 지칭하기 위해서 통상적인 의미로 사용된다.
상기 용어 "할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알킬기를 나타내며, 알킬 및 할로기는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 할로 및 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "사이클" 및 "고리"는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고/있거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있고, 모노사이클, 바이사이클, 폴리사이클, 또는 스파이로사이클일 수 있는 치환족 또는 방향족기를 지칭한다.
상기 용어 "카보사이클릴"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 탄소 및 수소 원자 단독으로 구성된 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 실시양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 당해 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카보사이클릴은 포화 (즉, 단일 C-C 결합만을 함유) 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유)될 수 있다. 완전하게 포화된 카보사이클릴 라디칼은 "시클로알킬"이라 칭하기도 한다. 단환식 시클로알킬의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 카보사이클릴은 "시클로알케닐"이라 칭하기도 한다. 단환식 시클로알케닐의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함한다. 다환식 카보사이클릴 라디칼은 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 인다닐, 아다만틸, 데칼리닐, 7,7-디메틸바이시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
상기 용어 "헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3-원 내지 12-원의 비-방향족 고리 라디칼을 의미한다. 명세서 내에서 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계이다. 당해 헤테로사이클릴 라디칼 내의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 당해 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 당해 헤테로사이클릴은 고리(들) 중의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로이소인돌리닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 아자스피로데카닐, 2-아자비시클로[2.1.0]펜타닐, 옥타히드로-1H-시클로펜타[c]피리디닐, 7-아자스피로[3.5]노나닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.2.0]옥타닐 등을 포함한다.
상기 용어 “아릴”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미하며, 페닐, 벤질, 나프틸, 안트릴, 인다닐, 비페닐, 트리페닐 등이 있다.
상기 용어 “헤테로아릴”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 방향족 고리화합물을 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피라졸로피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 피리딜, 피롤릴, 피롤리디닐, 퓨란일, 퀴놀리디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 디벤조티오펜일, 디벤조푸라닐, 디벤조셀레노페닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조셀레노페닐, 카르바졸릴, 인돌로카르바졸릴, 피리딜인돌릴, 피롤로디피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸일, 옥사디아졸일, 옥사트리아졸일, 디옥사졸일, 티아디아졸일, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아진일, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인독사진일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 크산테닐, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤조푸로피리디닐, 푸로디피리디닐, 벤조티에노피리디닐, 티에노디피리디닐, 벤조셀레노페노피리디닐 및 셀레노페노디피리디닐 등이 있다.
나아가, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산(예. 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 호박산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 의미하며, 상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, ,남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 혈액암은 백혈병, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다.
또한 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 아동 관절염, 루푸스, 당뇨, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스질환, 쇼그렌증후군, 다발성경화증, 길랑바레 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성소화 장애증, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소증 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담증성 간경변, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트 병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성방광염, 신경근긴장증, 피부경화증 및 외음부통증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 피리미딘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01 mg/㎏/일 내지 대략 2000 mg/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1 mg/㎏/일 내지 500 mg/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 상기 약학 조성물은 암, 자가면역질환 및 파킨슨 병의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 신규한 이작용성 화합물 및 이를 포함하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨 병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 신규한 이작용성 화합물은 브루톤 티로신 키나아제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)를 억제하는 선택적이고 우수한 효과가 있어 암, 자가면역질환 및 파킨슨 병 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용가능하다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 화합물 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명 화합물 1 내지 화합물 272의 합성과정은 다음과 같다.
화합물 1. 4-((6-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-옥소헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1 mL)에 녹인 화합물 1-1(한국등록특허 제2128018호)(10 mg, 0.021 mmol) 용액에 EDCI(20.1 mg, 0.105 mmol), HOBt(14.1 mg, 0.105 mmol), 화합물 1-2(WO2020/200291)(10.0 mg, 0.021 mmol) 및 DIPEA(21.7 mg, 0.168 mmol)를 첨가하여 16 시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 냉수를 첨가하고 5 % MeOH/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 냉수 및 염수로 세척하고 유기층을 감압농축하여 31 ㎎의 조 혼합물을 얻었다. 조 생성물을 preparative TLC로 정제하여 6 ㎎의 화합물 1을 갈색 오일로 얻었다.
화합물 2. 5-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸-2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 2-3) 합성
화합물 2-2(Angene, AG01C1H7)(tert-부틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트; 83.3 mg, 0.380 mmol)를 1.0 mL DMSO에 녹이고 DIPEA(187.6 mg, 1.488 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 반응혼합물에 화합물 2-1(Combi-Blocks, HD-3240)(5-플루오로탈리도마이드; 100 mg, 0.362 mmol)을 첨가하고 90℃로 가열하고 반응완료 될 때까지 교반하였다. 반응혼합물에 냉수를 첨가하고 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 물 및 염수로 세척하고 유기층을 감압농축한 다음 미정제 물질을 preparative TLC로 정제하여 화합물 2-3 26 ㎎을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트산(화합물 2-4) 합성
화합물 2-3(25 mg, 0.05 mmol)을 5.0 mL 디클로로메탄에 녹이고 TFA(30.0 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기용매를 감압농축하고, 생성된 조물질을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 중화시킨다음 EtOAc로 추출하고 유기층을 감압농축하여 화합물 2-4 15.0 ㎎을 얻었다.
단계 3: 5-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 2) 합성
0.5 mL DMF에 화합물 2-4(10.0 mg, 0.02 mmol)를 녹이고 HATU(30.4 mg, 0.08 mmol) 및 TEA(16.1 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 화합물 2-5(한국등록특허 제2128018호)(9.25 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 10 mL에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축한 다음 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 2 6.0 ㎎을 갈색 고체로 얻었다.
화합물 3. 4-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 3-3) 합성
화합물 3-2(Angene, AG01C1H7) (41.6 mg, 0.190 mmol)을 1.0 mL DMSO에 녹이고 DIPEA(93.8 mg, 0.721 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 반응혼합물에 화합물 3-1(Axis Pharm, AP12129)(4-플루오로탈리도마이드; 50.0 mg, 0.181 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 냉수를 첨가하고 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 물 및 염수로 세척하고 유기층을 감압농축한 다음 미정제 물질을 preparative TLC로 정제하여 화합물 3-3 (40.0 mg, 0.08 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)아세트산(화합물 3-4) 합성
5.0 mL DCM 중 화합물 3-3(25 mg, 0.084 mmol) 용액에 TFA(48 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 용매를 진공하에 증발시켜 화합물 3-4 46 ㎎을 갈색 오일로 얻었다.
단계 3: 4-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 3) 합성
화합물 3-4(45.0 mg, 0.0946 mmol)를 2 mL DMF에 녹인 용액에 HATU (144.0 mg, 0.378 mmol) 및 TEA(76.1 mg, 0.752 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 3-5(한국등록특허 제2128018호)(37.5 mg, 0.0946 mmol)를 첨가하고 40℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축한 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 3 26 ㎎을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 4. N-(2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드
단계 1: tert- 부틸 2-(2-(2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미도)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 4-3) 합성
화합물 4-1(WO 2020/162725) (50.0 mg, 0.129 mmol)을 DMF 1 mL에 녹인 용액에 EDCI (38.5 mg, 0.285 mmol), HOBt·H2O(49.4 mg, 0.285 mmol), 화합물 4-2(Angene, AG01C1H7) (28.5 mg, 0.129 mmol), 및 DIPEA(66.8 mg, 0.516 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 감압농축한 다음 미정제 물질을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 4-3 44 ㎎을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: 2-(2-(2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미도)에톡시)에톡시)아세트산(화합물 4-4) 합성
DCM 1 mL 중 화합물 4-3(39 mg, 0.066 mmol) 용액에 TFA(38 mg, 0.33 mmol)를 실온에서 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고 잔류 용매를 고진공 펌프로 제거하여 화합물 4-4 34 ㎎을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-(2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 4) 합성
화합물 4-4(15 mg, 0.028 mmol)을 2 mL DMF에 녹인 용액에 HATU(42 mg, 0.11 mmol) 및 TEA(33 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 화합물 4-5(한국등록특허 제2128018호)(11.3 mg, 0.0280 mmol)를 넣고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 10 mL에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축한 다음 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 4 10 ㎎을 주황색 고체로 수득하였다.
화합물 5. N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드
단계 1: tert- 부틸 1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-일)-1-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헥사데칸-16-오에이트(화합물 5-3) 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 5-1(WO 2020/162725) (50.0 mg, 0.129 mmol) 용액에 EDCI(38.5 mg, 0.285 mmol), HOBt·H2O(49.4 mg, 0.285 mmol), 화합물 5-2(Combi-Blocks, HD-3240) (40.0 mg, 0.129 mmol) 및 DIPEA(66.8 mg, 0.516 mmol)를 실온에서 첨가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 5-3 21 ㎎을 황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-일)-1-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자헥사데칸-16-오익산(화합물 5-4) 합성
DCM 1 mL 중 화합물 5-3(20 mg, 0.029 mmol) 용액에 TFA(17 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고 잔류용매를 고진공 펌프로 제거하여 화합물 5-4 17 ㎎을 암갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 5) 합성
2 mL DMF 중 화합물 5-4(10 mg, 0.016 mmol) 용액에 HATU(24 mg, 0.064 mmol) 및 TEA(13 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 5-5(한국등록특허 제2128018호)(6.3 mg, 0.016 mmol)를 넣고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC로 정제하여 화합물 5 8.0 ㎎을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 6. N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-(7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부탄아미드
단계 1: 4-(7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부타노익 애시드(화합물 6-3) 합성
건조 THF 중 화합물 6-1(한국등록특허 제2128018호)(100 mg, 0.199 mmol)의 교반된 용액에 숙신산 무수물인 화합물 6-2(TCI, S0107)(100 mg, 0.997 mmol)를 0℃에서 1 시간 동안 첨가하였다. 나중에 온도를 40℃로 올리고 TEA 2 방울을 첨가하여 반응물을 용해시키고 26 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 보여주고, THF를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고 물로 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 5% MeOH : DCM을 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 6-3 (98 mg, 0.163 mmol, 90%)를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 2: N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-(7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부탄아미드(화합물 6) 합성
2 mL DMF 중 화합물 6-3(10.0 mg, 0.016 mmol) 용액에 HATU(25 mg, 0.064 mmol) 및 TEA(13 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 6-4(WO 2019/148055)(9.0 mg, 0.016 mmol)를 넣고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 6 10 ㎎을 주황색 고체로 얻었다.
화합물 7. 4-((12-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-12-옥소도데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 12-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)도데카노익산(화합물 7-3) 합성
0.5 mL DMSO 중 화합물 7-2(Combi-Blocks, QB-6982) (12-아미노도데카노익산; 4.7 mg, 0.021 mmol) 용액에 DIPEA(14 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 7-1(Axis Pharm, AP12129) (4-포말리도마이드; 5.0 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 냉수를 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 유기층은 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 감압농축시켜 얻은 조 생성물을 MPLC로 정제하여 녹색 고체로서 화합물 7-3 7 ㎎을 얻었다.
단계 2: 4-((12-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-12-옥소도데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 7) 합성
0.5 mL DMF에 화합물 7-3(7.0 mg, 0.014 mmol)를 녹인 용액에 HATU(21.2 mg, 0.0561 mmol) 및 TEA(11.3 mg, 0.112 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 7-4(한국등록특허 제2128018호)(5.9 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 7 7.1 ㎎을 주황색 고체로 수득하였다.
화합물 8. 5-((14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸-2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 8-3) 합성
1.0 mL DMSO 중의 화합물 8-1(Combi-Blocks, HD-3240) (5-플루오로 포말리도마이드; 50 mg, 0.18 mmol) 용액에 DIPEA(188 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 8-2(BLDpharm, BD00927562) (58 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 얼음과 물로 희석하고 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감암농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC로 정제하여 녹색 오일로서 화합물 8-3 18 ㎎을 수득하였다.
단계 2: 14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노익산(화합물 8-4) 합성
DCM(0.2 mL) 중 화합물 8-3(18 mg, 0.031 mmol) 용액에 TFA(0.2 mL)를 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고 잔류용매를 감압농축 제거하여 화합물 8-4 13 ㎎의 암갈색 오일로 수득하였다.
단계 3: 5-((14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 8) 합성
0.5 mL DMF 중 화합물 8-4(13.0 mg, 0.0250 mmol) 용액에 HATU(38.2 mg, 0.100 mmol) 및 TEA(20.2 mg, 0.200 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 8-5(한국등록특허 제2128018호)(10.3 mg, 0.0250 mmol)를 첨가하고 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 8 8.0 ㎎을 연갈색 고체로 수득하였다.
화합물 9. N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드
단계 1: tert- 부틸-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-17-오에이트(화합물 9-3) 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 9-1(WO 2020/160198) (30 mg, 0.0903 mmol) 용액에 EDCI (24.2 mg, 0.180 mmol), HOBt·H2O(34.5 mg, 0.180 mmol), 화합물 9-2(BLDpharm, BD00927562) (30.5 mg, 0.993 mmol) 및 DIPEA(46.6 mg, 0.360 mmol)를 실온에서 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 9-3 22 ㎎을 투명한 오일로 수득하였다.
단계 2: 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-17-오익산(화합물 9-4) 합성
DCM(2 mL) 중 화합물 9-3(22 mg, 0.038 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압농축하여 화합물 9-4 19 ㎎을 회백색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 9) 합성
0.5 mL DMF 중 화합물 9-4(14.0 mg, 0.0247 mmol) 용액에 HATU(40.3 mg, 0.106 mmol) 및 TEA(85.8 mg, 0.850 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 9-5(한국등록특허 제2128018호)(10.0 mg, 0.0247 mmol)를 첨가하고 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 9 7.0 ㎎을 밝은 갈색 고체로 얻었다.
화합물 10. N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 1: tert- 부틸 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-17-오에이트(화합물 10-3) 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 10-1(WO 2020/162725) (30 mg, 0.090 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(24.5 mg, 0.180 mmol), HOBt·H2O(34.7 mg, 0.181 mmol), 화합물 10-2(BLDpharm, BD00927562) (30.6 mg, 0.996 mmol) 및 DIPEA(47.0 mg, 0.362 mmol)를 첨가한 다음 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 10-3 26 ㎎을 황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-17-오익산(화합물 10-4) 합성
DCM(1 mL) 중 화합물 10-3(26 mg, 0.041 mmol)의 현탁액에 TFA(1 mL)를 실온에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고 잔류용매를 고진공 펌프로 제거하여 화합물 10-4 22 ㎎을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3: N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미드(화합물 10) 합성
0.5 mL DMF 중 화합물 10-4(15.0 mg, 0.0246 mmol) 용액에 HATU(40.3 mg, 0.106 mmol) 및 TEA(85.8 mg, 0.850 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 10-5(한국등록특허 제2128018호)(10.6 mg, 0.0265 mmol)를 첨가하고 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트 10 mL에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 10 14 ㎎을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 11. tert- 부틸 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-17-오에이트
단계 1: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(2-(프로-2-핀-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 11-1) 합성
DMF (0.5mL)에 녹인 화합물 11-1-A(한국등록특허 제2128018호) (20 mg, 0.050 mmol) 용액에 화합물 11-1-B(TCI, P1272)(프로파길 브로마이드; 7.1 mg, 0.060 mmol) 및 탄산세슘 (20 mg, 0.060 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소비를 나타내었다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 수성층을 EtOAc (3×15 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 용액(3×10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 압력 하에 증발시켜 화합물 11-1(15 mg, 0.034 mmol, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N 6 -(2-((1-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 11-3) 합성
물/t-BuOH(1:1) 중 화합물 11-1(5.0 mg, 0.011 mmol)의 현탁액에 화합물 11-2(BroadPharm, BP-20692) (아지도-PEG2-아민; 2.4 mg, 0.013 mmol), 아스코르브산나트륨(0.87 mg, 0.0044 mmol, 3 eq.) 및 황산구리(0.35 mg, 0.0022 mmol, 1 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고 질소 하에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 증발시키고 잔류물에 DCM을 첨가하고 DCM 층을 물로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 화합물 11-3 11 ㎎(crude)을 암갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: tert- 부틸 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-17-오에이트(화합물 11) 합성
DMF(1 mL)에 녹인 화합물 11-4(WO 2020/162725)(5.30 mg, 16.1 mmol) 용액에 EDCI(4.8 mg, 35.8 mmol), HOBt·H2O(6.86 mg, 35.8 mmol), 화합물 11-3(11.0 mg, 17.9 mmol) 및 DIPEA(9.20 mg, 71.6 mmol)를 실온에서 첨가하고 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 11 3.0 ㎎을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 12. N-(2-(2-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드
단계 1: N-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드(화합물 12-3) 합성
DMF(1 mL)에 녹인 화합물 12-1(WO 2020/162725) (30.0 mg, 90.6 mmol) 용액에 EDCI(24.48 mg, 181.2 mmol), HOBt·H2O(34.73 mg, 181.2 mmol), 화합물 12-2(BroadPharm, BP-20692) (아지도-2PEG-아민; 17.3 mg, 99.6 mmol) 및 DIPEA(46.93 mg, 962.2 mmol)를 실온에서 첨가하고 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 12-3 20 ㎎을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2: N-(2-(2-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드(화합물 12) 합성
물/t-BuOH(1:1)에 녹인 화합물 12-4(화합물 11-1과 동일)(10 mg, 22.0 mmol) 현탁액에 화합물 12-3(11.8 mg, 24.0 mmol), 아스코르브산나트륨(13.0 mg, 66.0 mmol) 및 황산구리(3.70 mg, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에서 70 ℃로 14시간 교반하였다. 휘발물을 진공하에 증발시키고 잔류물에 DCM을 첨가하고 유기층을 물로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 12 4.0 ㎎을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 13. 4-((14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d])피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸-2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 13-3) 합성
1.0 mL DMSO 중 화합물 13-1(Axis Pharm, AP12129) (4-플루오로포말리도마이드; 30 mg, 0.10 mmol) 용액에 DIPEA(111 mg, 0.860 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 13-2(BLDpharm, BD00927562) (58 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 얼음을 첨가하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 13-3 17 ㎎을 갈색 오일로 얻었다.
단계 2: tert- 부틸(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)카바메이트(화합물 13-4) 합성
40% TFA/DCM(2 mL)에 화합물 13-3 (17 mg, 0.030)을 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 화합물 13-4(15 mg, 0.029, 98%)을 갈색 오일로 얻었다.
단계 3: 4-((14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 13) 합성
DMF(0.5 mL)에 녹인 화합물 13-4(15 mg, 0.029 mmol) 용액에 HATU (44 mg, 0.12 mmol) 및 TEA (23 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 13-5(한국등록특허 제2128018호)(12 mg, 0.030 mmol)을 첨가하고 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 13 6 ㎎을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 14. tert- 부틸 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트
단계 1: 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14,17-펜타옥사-5-아자이코산-20-오익산(화합물 14-2) 합성
THF(25 mL)에 녹인 화합물 14-1(BroadPharm, BP-20423) (4-PEG 아미노산; 200 mg, 0.753 mmol) 용액에 TEA(91.4 mg, 0.904 mmol) 및 (Boc)2O(197 mg, 0.904 mmol)을 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 유기용매를 농축하여 얻은 잔류물에 DCM을 첨가하고 0.5 N-HCl로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 투명한 오일로서 화합물 14-2 230 ㎎을 수득하였다.
단계 2: tert- 부틸 (15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)카바메이트(화합물 14-4) 합성
DMF(5 mL) 중 화합물 14-2(151 mg, 0.413 mmol) 용액에 HATU(428.0 mg, 1.12 mmol) 및 TEA(190 mg, 1.87 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 14-3(한국등록특허 제2128018호)(150 mg, 0.375 mmol)을 첨가하고 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 14-4 190 mg을 주황색 고체로 얻었다.
단계 3: 1-아미노-15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-온 히드로클로라이드(화합물 14-5) 합성
DCM(5 mL) 중 화합물 14-4(180 mg, 0.241 mmol) 용액에 0℃에서 HCl/디옥산(1.5당량)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 화합물 14-5 161 mg을 갈색 고체로 얻었다.
단계 4: tert- 부틸 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 14) 합성
1.0 mL DMSO 중 화합물 14-5(20 mg, 0.031 mmol) 용액에 DIPEA (32 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 화합물 14-6(Axis Pharm, AP12129) (10.3 mg, 0.0371 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 얼음을 첨가하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 14 7.4 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 15. 5-((15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1.0 mL DMSO 중 화합물 15-1(화합물 14-5와 동일) (20 mg, 0.031 mmol) 용액에 DIPEA (32 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 화합물 15-2(Combi-Blocks, HD-3240) (10.3 mg, 0.0371 mmol)를 첨가하고 90℃로 가열하고 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 얼음을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 15 7 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 16. N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 16-2(WO 2020/160198) (9.0 mg, 0.027 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(11 mg, 0.058 mmol), HOBt·H2O(7.8 mg, 0.058 mmol), 화합물 16-1(화합물 14-5와 동일)(20 mg, 0.029 mmol) 및 DIPEA(18 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 16 14 mg을 회백색 고체로 수득하였다.
화합물 17. N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 17-2(WO 2020/263935) (9.0 mg, 0.027 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(11 mg, 0.058 mmol), HOBt·H2O(7.8 mg, 0.058 mmol), 화합물 17-1(화합물 14-5와 동일) (20 mg, 0.029 mmol) 및 DIPEA(18 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 17 16 mg을 회백색 고체로 수득하였다.
화합물 18. N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드
DMF(0.5 mL)에 녹인 화합물 18-2(WO 2020/160193) (8.0 mg, 0.020 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(8.0 mg, 0.042 mmol), HOBt·H2O(5.6 mg, 0.042 mmol), 화합물 18-1(화합물 14-5와 동일) (15 mg, 0.021 mmol) 및 DIPEA(13.6 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 18 10 mg을 회백색 고체로 수득하였다.
화합물 19. N-(2-(2-(2-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미드
단계 1: N-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드(화합물 19-1) 합성
DMF (1 mL) 중의 화합물 19-1-A(WO 2020/162725)(50.0 mg, 0.151 mmol) 용액에 실온에서 EDCI (57.9 mg, 0.302 mmol), HOBt·H2O (40.8 mg, 0.302 mmol), 화합물 19-1-B(BROADPHARM, BP-20580)(아지도-2PEG 아민; 36.2 mg, 0.166 mmol) 및 DIPEA (78.2 mg, 0.604 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 ??칭한 후 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 혼합물을 용리액으로 10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19-1 (34 mg, 0.064 mmol)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로-2-핀-1-온(화합물 19-2) 합성
DMF (2 mL) 중의 화합물 19-2-B(TCI, P0497)(프로피올산; 21 mg, 0.30 mmol) 용액에 HATU (380 mg, 1.00 mmol) 및 TEA (156 mg, 0.400 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후 화합물 19-2-A(한국등록특허 제2128018호)(20 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응혼합물을 얼음물로 ??칭하고 형성된 고체를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 10 mL에 용해시키고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 용리액으로서 10% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 19-2(91 mg, 0.20 mmol, 80%)를 주황색 고체로 수득하였다.
단계 3: N-(2-(2-(2-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미드(화합물 19) 합성
t-BuOH(1 mL) 중 화합물 19-1 (10 mg, 22.0 mmol)의 현탁액에 화합물 19-2 (11.8 mg, 24.0 mmol), 아스코르브산나트륨(13.0 mg, 66.0 mmol), 황산구리(3.70 mg, 22.0 mmol) 및 TEA(2.9 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고 아르곤 하에서 14시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소비를 나타냈다. 휘발물을 진공하에 증발시키고 잔류물에 DCM을 첨가하고 DCM 층을 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 용리액으로 10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 19(4.0 mg, 0.0040 mmol, 22%)을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 20. N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드
단계 1: 2-(2-(( tert- 부톡시카르보닐)아미노)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(화합물 20-2) 합성
DCM(20 mL) 중의 화합물 20-2-A(BROADPHARM, BP-23275)(tert-부틸 (2-(2-히드록시에톡시)에틸)카바메이트; 1.0 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고 TEA (0.97 g, 9.6 mmol) 및 DMAP (0.29 g, 2.4 mmol)를 충전하고 천천히 충전된 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (1.4 g, 7.3 mmol)를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응을 DCM 20 mL로 희석하고 물로 세척하였다. 수층을 DCM(25 mL×2)으로 추출하고 조합된 유기층을 10% NaOH 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하고 50% EA:HEX 용매 혼합물로 용출하여 투명한 오일 형태의 화합물 20-2 (1.1 g, 3.0 mmol, 62%)을 얻었다.
단계 2: tert- 부틸(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)카바메이트(화합물 20-3) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 20-2(20 mg, 0.056 mmol) 용액에 화합물 20-1(한국등록특허 제2128018호)(30 mg, 0.051 mmol) 및 탄산칼륨(14 mg, 0.10 mmol)을 실온에서 첨가하고 70℃에서 16시간 교반하였다. 반응을 마치고 혼합물에 물을 첨가하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고 고체를 DCM에 용해시켰다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC로 분리하여 화합물 20-3 23 mg을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3: N 6 -(2-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드(화합물 20-4) 합성
DCM 1 mL 중의 화합물 20-3(23 mg, 0.039 mmol) 용액에 4 N-HCl/디옥산 (0.23 mL, 0.058 mmol)을 첨가하고 0℃에서 실온으로 온도를 올리고 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고 형성된 노란색 고체를 디에틸에테르로 세척하고 휘발물질을 증기 하에서 증류시켜 화합물 20-4 18 mg을 노란색 고체로 수득하였다.
단계 4: N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드(화합물 20) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 20-5(WO 2020/160193)(7.2 mg, 0.018 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(6.9 mg, 0.036 mmol), HOBt·H2O(4.8 mg, 0.036 mmol), 화합물 20-4(10 mg, 0.018 mmol) 및 DIPEA(12 mg, 0.090 mmol)를 첨가한 후 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 비정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 20 4 mg을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 21. N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드
단계 1: 2-(2-(( tert- 부톡시카르보닐)아미노)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(화합물 21-1-B2) 합성
DCM(20 mL) 중 화합물 21-1-B1(tert-부틸 (2-(2-히드록시에톡시)에틸)카바메이트)(Sigma-Aldrich, 749648)(1.0 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각하고 TEA (0.97 g, 9.6 mmol), DMAP (0.29 g, 2.4 mmol) 및 천천히 충전된 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (1.4 g, 7.3 mmol)를 첨가하고나서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응을 DCM 20 mL로 희석하고 물로 세척하였다. 수층을 25 mL×2 DCM으로 추출하고 조합된 유기층을 10% NaOH 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하고 50% EA:HEX 용매 혼합물로 용출하여 화합물 21-1-B2(1.1 g, 3.0 mmol, 62%)을 투명한 오일 형태로 얻었다.
단계 2: tert- 부틸 (2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)카바메이트(화합물 21-1-C) 합성
DMF (0.5 mL) 중의 화합물 21-1-B2(20 mg, 0.056 mmol) 용액에 화합물 21-1-A(한국등록특허 제2128018호) 및 탄산칼륨 (14 mg, 0.10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 교반하였다. TLC는 출발물질의 소비를 나타내었다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고 고체를 물로 3 회 세척하고 DCM에 용해시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 압력 하에 증발시켰다. 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제된 조물질을 백색 고체로서 화합물 21-1-C(23 mg, 0.039 mmol, 47%)를 수득하였다.
단계 3: N 6 -(2-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드(화합물 21-1) 합성
DCM 1 mL 중의 화합물 21-1-C(23 mg, 0.039 mmol) 용액에 4 N HCl/디옥산 (0.23 mL, 0.058 mmol)을 첨가하고 0℃에서 실온으로 온도를 올리고 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고 형성된 노란색 고체를 디에틸에테르로 세척하고 휘발물을 증기 하에서 증류시켜 화합물 21-1(18 mg, 0.037 mmol, 94%)을 노란색 고체로 수득하였다.
단계 4: N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 21) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 21-2(WO 2020/162725)(8.8 mg, 0.022 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(8.4 mg, 0.044 mmol), HOBt·H2O(5.9 mg, 0.044 mmol), 화합물 21-1(12 mg, 0.022 mmol) 및 DIPEA(14 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21 4 mg을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 22. N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 22-2(WO 2020/162725)(4.6 mg, 0.014 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(5.3 mg, 0.028 mmol), HOBt·H2O(3.7 mg, 0.028 mmol), 화합물 22-1(화합물 14-5와 동일)(10 mg, 0.014 mmol) 및 DIPEA(9.0 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 22 10 mg을 회백색 고체로 수득하였다.
화합물 23. 2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드
단계 1: tert- 부틸 2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 23-1-B) 합성
무수 DCM 3 mL 중 트리페닐포스핀(70.8 mg, 0.27 mmol) 용액에 이미다졸(22.46 mg, 0.33 mmol)을 0℃에서 첨가하고 용해될 때까지 교반하였다. 요오드(68.5 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고 용액이 황색으로 변하였다. 2 mL DCM 중 화합물 23-1-A(BLDpharm, MFCD25959245)(tert-부틸 2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)아세테이트; 50 mg, 0.22 mmol) 용액을 첨가하고 반응을 23℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타내었고, 반응을 DCM으로 희석하고 1N HCl로 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 1:1 EA:HEX 용리시스템을 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 23-1-B(44 mg, 0.13 mmol)를 백색 액체로 얻었다.
단계 2: 2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)아세트산(화합물 23-1) 합성
DCM (5 mL)에 화합물 23-1-B(500 mg, 1.51 mmol)을 용해시킨 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하고 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응완료 후 용매를 증발시켜 화합물 23-1(410 mg, 1.49 mmol, 98%)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
단계 3: N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2-(2-(2-이오도에톡시)에톡시)아세트아미드(화합물 23-3) 합성
무수 THF(10 mL) 중 화합물 23-1(250 mg, 0.0366 mmol) 용액에 티오닐클로라이드(342 mg, 2.86 mmol)를 0℃에서 첨가하고 염산이 형성될 때까지 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염산의 형성 후 용매 및 과량의 티오닐클로라이드를 용매와 함께 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 THF에 용해시키고, 용액에 화합물 23-2(WO 2019/148055)(100 mg, 0.366 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 반응이 완료 될 때까지 80℃로 4시간 동안 가열하였다. THF는 진공하에 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 감압농축한 다음 생성된 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 23-3 112 mg을 백색 고체로 수득하였다.
단계 4: 2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 23) 합성
DMF(0.5 mL) 중 화합물 23-4(한국등록특허 제2128018호)(15 mg, 0.037 mmol)의 용액에 50℃에서 화합물 23-3(20 mg, 0.037 mmol) 및 TEA (15 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고 고체를 DCM에 용해시킨 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC로 정제하여 화합물 23 9 mg을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 24. N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드
단계 1: tert- 부틸(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)카바메이트(화합물 24-3) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 24-2(화합물 20-2와 동일)(99.0 mg, 0.275 mmol) 용액에 화합물 24-1(한국등록특허 제2128018호)(100 mg, 0.250 mmol) 및 탄산칼륨(39.1 mg, 0.500 mmol)을 실온에서 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마치고 반응혼합물에 물을 첨가하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고 고체를 DCM에 용해시킨 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC로 정제하여 회백색 고체로서 화합물 24-3 89 mg을 수득하였다.
단계 2: N 6 -(2-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드(화합물 24-4) 합성
DCM 1 mL 중의 화합물 24-3(23 mg, 0.039 mmol) 용액에 4 N-염산/디옥산 (0.050 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고 0℃에서 실온으로 온도를 올리고 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고 형성된 황색고체를 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 휘발물을 증류시켜 화합물 24-4 80 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 24) 합성
DMF(0.5 mL) 중 화합물 24-5(WO 2020/162725)(6.2 mg, 0.028 mmol)의 용액에 실온에서 EDCI(11 mg, 0.056 mmol), HOBt·H2O(7.5 mg, 0.056 mmol), 화합물 24-4(15 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA(18 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음으로 ??칭하고, 형성된 침전물을 물로 세척하고 형성된 침전물을 DCM에 용해시켰다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 24 10 mg을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 25. N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 25-2(WO 2020/160198)(6.0 mg, 0.018 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(7.2 mg, 0.038 mmol), HOBt·H2O(5.1 mg, 0.038 mmol), 화합물 25-1(화합물 21-1과 동일) (10 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA(12 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 25 4.0 mg을 회백색 고체로 수득하였다.
화합물 26. 5-(4-((R)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드(화합물 26-3) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 26-2(Sigma aldrich, 483818)(26 mg, 0.12 mmol) 용액에 실온에서 EDCI (47 mg, 0.24 mmol), HOBt·H2O(33 mg, 0.24 mmol), 화합물 26-1(한국등록특허 제2128018호)(50 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(78 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭하고 형성된 침전물을 여과하고 물로 4회 세척하였다. 침전물을 DCM에 용해시키고 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 26-3 70 mg을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드(화합물 26-4) 합성
DCM 1 mL 중의 화합물 26-3(23 mg, 0.039 mmol) 용액에 4 N-염산/디옥산 (0.050 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고 형성된 노란색 고체를 디에틸에테르로 세척하고 휘발성 물질을 증류시켜 화합물 26-4 50 mg을 노란색 고체로 수득하였다.
단계 3: 5-(4-((R)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 26) 합성
DMF(0.5 mL) 중 화합물 26-5(WO 2020/162725)(4 mg, 0.009 mmol)의 용액에 실온에서 50% T3P/EA (17 mg, 0.027 mmol), 화합물 26-4(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA (4.5 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 조 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 26 1 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 27. N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르복사미드
DMF(0.5 mL) 중 화합물 27-2(WO 2020/038415)(6.7 mg, 0.019 mmol) 용액에 실온에서 50% T3P/EA(36 mg, 0.057 mmol), 화합물 27-1(화합물 21-1과 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 TEA(12 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 27 1.7 mg을 녹색 고체로서 수득하였다.
화합물 28. 5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 28-3) 합성
MeOH(4.0 mL) 중의 화합물 28-2(TCI, B3873)(1-Boc-피페리딘-4-카르복스알데히드; 120 mg, 0.56 mmol) 용액에 화합물 28-1(한국등록특허 제2128018호)(200 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고 AcOH(0.5 mL)를 촉매로 사용하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨시아노보로하이드라이드(48 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고 반응완료 될 때까지 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 MeOH을 증발시켰다. 물과 EA를 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 수층을 EA로 추출한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 28-3 175.8 mg의 녹색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(2-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드(화합물 28-4) 합성
DCM(10.0 mL) 중 화합물 28-3(159 mg, 0.27 mmol)의 용액에 4 N-HCl/디옥산(0.13 mL, 0.054 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 종료후 용매를 진공하에 증발시켜 황색 고체 화합물인 화합물 28-4 137.6 mg을 얻었다.
단계 3: 5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 28) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 28-5(WO 2020/162725)(7.0 mg, 0.018 mmol) 용액에 실온에서 HATU(21 mg, 0.056 mmol), 화합물 28-4(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA(10 mg, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 28 3.5 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 29. 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMSO(5 mL)에 녹인 화합물 29-2(Combi-Blocks, HD-3240)(167 mg, 0.604 mmol) 용액에 실온에서 화합물 29-1(화합물 28-4와 동일)(300 mg, 0.604 mmol) 및 DIPEA(234 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 형광 녹색 고체로서 화합물 29 304 mg을 수득하였다.
화합물 30. 5-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(0.5 mL)에 녹인 화합물 30-2(WO 2020/160198)(6.0 mg, 0.018 mmol) 용액에 HATU(21 mg, 0.056 mmol), 화합물 30-1(화합물 29-1과 동일)(10 mg, 0.018 mmol), TEA(10 mg, 0.090 mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA (15 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 흰색 고체로서 화합물 30(3.5 mg, 0.0040 mmol, 22%)을 수득하였다.
화합물 31. 5-(4-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
0.5 mL DMF에 녹인 화합물 31-2(WO 2020/160193)(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트산; 8.4 mg, 0.021 mmol) 용액에 HATU(28.8 mg, 0.076 mmol) 및 TEA(16.1 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 31-1(화합물 29-1과 동일)(10 mg, 0.019 mmol)을 첨가하고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 31 4.0 mg을 황색 고체로 얻었다.
화합물 32. 5-(4-(2-((R)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 32-2(WO 2020/160193)(11 mg, 0.028 mmol) 용액에 50% T3P/EA(34 mg, 0.034 mmol), 화합물 32-1(화합물 26-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA(14 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC (15 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 32(2.0 mg, 0.002 mmol, 12%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 33. 5-(4-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드(화합물 33-3) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 33-2(TCI, B1188)(26 mg, 0.12 mmol) 용액에 실온에서 EDCI(47 mg, 0.24 mmol), HOBt·H2O(33 mg, 0.24 mmol), 화합물 33-1(한국등록특허 제2128018호)(50 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(78 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 ??칭하고 형성된 침전물을 여과하고 물로 4회 세척하였다. 침전물을 DCM에 용해시키고 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 33-3 70 mg을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드(화합물 33-4) 합성
DCM 1 mL 중의 화합물 33-3(60 mg, 0.10 mmol)의 용액에 4 N-HCl/디옥산(0.050 mL, 0.20 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고 형성된 노란색 고체를 디에틸에테르로 세척하고 휘발성 물질을 증기 하에서 증류시켜 화합물 33-4 44 mg을 노란색 고체로 수득하였다.
단계 3: 5-(4-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 33) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 33-5(WO 2020/160193)(6.9 mg, 0.018 mmol) 용액에 실온에서 50% T3P/EA(34 mg, 0.034 mmol), 화합물 33-4(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA(14 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 혼합물을 MPLC에서 정제하여 화합물 33 5.4 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 34. 5-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(0.5 mL) 중 화합물 34-2(WO 2020/160198)(6.0 mg, 0.018 mmol)의 용액에 실온에서 50% T3P/EA(34 mg, 0.034 mmol), 화합물 34-1(화합물 33-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA(14 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고 MC로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 34 2 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 35. 5-((2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(0.5 mL) 중 화합물 35-2(WO 2020/162725)(6.0 mg, 0.018 mmol)의 용액에 실온에서 50% T3P/EA(34 mg, 0.034 mmol), 화합물 35-1(화합물 33-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA( 14 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 35 4.4 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 36. 5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 36-2(WO 2020/162725)(6.0 mg, 0.018 mmol) 용액에 실온에서 50% T3P/EA(35 mg, 0.056 mmol), 화합물 36-1(화합물 28-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA(10 mg, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 36 2 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 37. 3-(6-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 37-2(WO 2020/162725)(6.5 mg, 0.018 mmol) 용액에 실온에서 50% T3P/EA(35 mg, 0.056 mmol), 화합물 37-1(화합물 28-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA(10 mg, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 37 6 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 38. 1-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
단계 1: 3-((2-카르복시에틸)아미노)-4-메톡시벤조익산(화합물 38-3) 합성
화합물 38-2 (TCI, A0141) (아크릴산, 8.05 mL, 117 mmol)에 화합물 38-1 (TCI, A1955) (3-아미노-4-메톡시벤조산, 5.0g, 29 mmol)를 넣은 현탁액을 100℃로 가열하고 10분 동안 교반하였다. 10분 후 교반을 150 rpm으로 늦추고 반응을 100℃에서 3시간 동안 유지하였다. 3시간 후 TLC는 반응의 완료를 나타내었고, 반응을 냉각시켜 다음 단계를 위해 진행되는 회색 현탁액을 얻었다.
단계 2: 3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조익산(화합물 38-4) 합성
화합물 38-3의 잔류물에 아세트산(35 mL)과 요소(11.3 g, 188 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 100℃로 가열하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 냉각시키고 반응물에 1 N-HCl 150 mL 및 물 50 mL를 첨가하였다. reaction mass은 밤새 5℃로 유지되었다. reaction mass을 실온으로 만들고 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 50 mL 0.05 N-HCl로 분해한 다음 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 화합물 38-4 3.0 g을 보라색 고체 형태로 얻었다.
단계 3: 1-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 38) 합성
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 38-4(4.7 mg, 0.018 mmol) 용액에 실온에서 HATU(21 mg, 0.056 mmol), 화합물 38-5(화합물 28-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol) 및 TEA(10 mg, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 38 2.5 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 39. 5-(4-(2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(화합물 39-3) 합성
MeOH 25 mL 중 화합물 39-2(TCI, B5160)(102 mg, 0.550 mmol) 용액에 화합물 39-1(한국등록특허 제2128018호)(200 mg, 0.500 mmol) 및 아세트산(6 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaCNBH3(47.2 mg, 0.750 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 다음 용매를 완전히 증발시키고 남은 잔류물을 MC에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC로 정제하여 화합물 39-3 160 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N 6 -(2-(아제티딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드(화합물 39-4) 합성
DCM 10 mL 중의 화합물 39-3(150 mg, 0.263 mmol) 용액에 4 N-HCl/디옥산(0.131 mL, 0.527 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 용매를 증발시키고 잔류 디옥산을 20 mL CHCl3로 추출하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 화합물 39-4 140 mg을 얻었다.
단계 3: 5-(4-(2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 39) 합성
DMF(0.5 mL)에 녹인 화합물 39-5(WO 2020/160193)(6.8 mg, 0.017 mmol) 용액에 실온에서 HATU(20.0 mg, 0.052 mmol), 화합물 39-4(10 mg, 0.017 mmol) 및 TEA(8.6 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 DCM으로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 39 3.0 mg을 녹색 고체로서 수득하였다.
화합물 40. 5-(4-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(0.5 mL) 중의 화합물 40-2(WO 2020/162725)(7.3 mg, 0.019 mmol) 용액에 실온에서 T3P(38 mg, 0.0.059 mmol), 화합물 40-1(화합물 39-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 TEA(9.3 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 40 4.0 mg을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 41. 5-(4-(((3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)벤질)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: N 6 -(3-(아미노메틸)페닐)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 41-3) 합성
IPA 25 mL 중의 화합물 41-1(한국등록특허 제2128018호)(100 mg, 0.347 mmol)와 화합물 41-2(TCI, A2718)(84.8 mg, 0.347 mmol)의 현탁액에 p-TSA·H2O(72.6 g, 0.381 mmol)을 첨가하고 반응을 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에서 수득된 고체를 여과하고 에탄올(50 mL)로 세척하여 표제화합물의 pTSA 염을 황색 고체로 수득하고, 나중에 탄산나트륨 용액으로 중화하여 화합물 41-3 95.0 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert- 부틸 3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(화합물 41-5) 합성
MeOH 25 mL 중 화합물 41-4(TCI, B3873)(Boc-피페리딘알데히드; 63.0 mg, 0.894 mmol) 용액에 화합물 41-3(100 mg, 0.267 mmol) 및 아세트산(3.2 mg, 0.053 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다(imine generation). 반응물에 NaBH3CN(25.2 mg, 0.400 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료되었음을 확인하고 용매는 완전히 증발되었다. 잔류물을 MC에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC로 정제하여 화합물 41-5 80.2 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(3-(((피페리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드(화합물 41-6) 합성
DCM 2 mL 중의 화합물 41-5(70 mg, 0.123 mmol) 용액에 4 N-HCl/디옥산 (0.123 mL, 0.246 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 용매를 증발시키고 잔류 디옥산을 20 mL CHCl3로 추출하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 화합물 41-6 50 mg을 얻었다.
단계 4: 5-(4-(((3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)벤질)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 41) 합성
DMSO(0.5 mL)에 녹인 화합물 41-7(Combi-Blocks, HD-3240)(5.5 mg, 0.019 mmol) 용액에 화합물 41-6(10 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA(12.3 mg, 0.0950 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 41 3.0 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 42. 5-(4-(4-(((3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)벤질)아미노)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(0.5 mL)에 녹인 화합물 42-2(WO 2020/162725)(7.3 mg, 0.019 mmol) 용액에 실온에서 HATU(22 mg, 0.057 mmol), 화합물 42-1(화합물 41-6과 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 TEA(10 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 DCM으로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 MPLC에서 정제하여 화합물 42 3.6 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 43. 5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 43-3) 합성
1 mL DMF 중의 화합물 43-2(BLDPharm, BD00948389) (1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산; 32.8 mg, 0.14 mmol) 용액에 HATU(148.2 mg, 0.39 mmol) 및 TEA(52.6 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 43-1(한국등록특허 제2128018호)(50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 10 mL 물과 얼음을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 반응을 ??칭한 후, 화합물을 여과하고 물로 세척하였다. DCM을 사용하여 화합물을 추출하고 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제물을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 43-3 74.4 mg을 갈색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: (7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(피페리딘-4-일)메탄온 히드로클로라이드(화합물 43-4) 합성
DCM(3.0 mL) 중의 화합물 43-3(60 mg, 0.10 mmol) 용액에 4 N-HCl/디옥산(0.05 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 결과에서 출발물질이 관찰되지 않았다. 용매를 진공하에 증발시키고 황색 고체 화합물 화합물 43-4 46 mg을 얻었다.
단계 3: 5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 43) 합성
2 mL DMF 중의 화합물 43-5(WO 2020/160198)(6.9 mg, 0.021 mmol) 용액에 HATU(28.8 mg, 0.076 mmol) 및 TEA(16.1 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 43-4(10 mg, 0.018 mmol)을 첨가하여 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 물과 얼음으로 ??칭했다. 화합물은 용액에서 황색 고체를 얻었다. 화합물을 DCM으로 희석하고 화합물을 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 43 9.2 mg을 연황색 고체 형태로 얻었다.
화합물 44. 5-(4-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2 mL DMF 중 화합물 44-2(WO 2020/160193)(8.4 mg, 0.021 mmol) 용액에 HATU(28.8 mg, 0.076 mmol) 및 TEA(16.1 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 44-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol)을 첨가하여 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 물과 얼음으로 반응을 ??칭했다. 화합물은 용액에서 황색 고체를 얻었다. 화합물을 여과하고 물과 염수 용액으로 세척하였다. 화합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 44 4.8 mg을 연황색 고체 형태로 얻었다.
화합물 45. 5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2 mL DMF 중 화합물 45-2(WO 2020/162725)(6.9 mg, 0.021 mmol) 용액에 HATU(28.8 mg, 0.0757 mmol) 및 TEA(16.1 mg, 0.160 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 45-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol)을 첨가하여 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물과 얼음으로 반응을 ??칭했다. 화합물은 용액에서 황색 고체를 얻었다. 화합물을 여과하고 물과 염수 용액으로 세척하였다. 화합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 45 3.8 mg을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
화합물 46. 3-(6-((4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO(1.0 mL)에 녹인 화합물 46-2(WO 2020/162725)(10 mg, 0.020 mmol) 용액에 화합물 46-1(화합물 28-4와 동일)(10 mg, 0.018 mmol) 및 DIPEA(9.3 mg, 0.072 mmol)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 90℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 얼음을 첨가하여 반응을 ??칭한 후, EA로 추출하고 결합된 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 46 4.6 mg을 갈색 고체 형태로 얻었다.
화합물 47. 5-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMSO(2.0 mL) 중 화합물 47-2(Combi-Blocks, HD-3240)(8.6 mg, 0.031 mmol) 용액에 화합물 47-1(화합물 40-1과 동일)(15 mg, 0.031 mmol) 및 DIPEA(13.4 mg, 0.104 mmol)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 얼음을 가하여 반응을 ??칭한 후 DCM으로 추출하고 결합된 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 47 3.5 mg을 갈색 고체 형태로 얻었다.
화합물 48. 3-(6-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
1 mL DMF 중 화합물 48-2(WO 2020/162725)(6.9 mg, 0.021 mmol) 용액에 T3P(36.3 mg, 0.0570 mmol) 및 TEA(16.1 mg, 0.160 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 48-1(화합물 29-1과 동일)(10 mg, 0.019 mmol)을 넣고 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 혼합물을 물로 급랭시켰다. 수층을 DCM으로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 녹색 고체 형태의 화합물 48 3.8 mg을 얻었다.
화합물 49. 5-(2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF 1 mL 중 화합물 49-2(WO 2020/160198)(6.3 mg, 0.019 mmol) 용액에 T3P(38 mg, 0.059 mmol) 및 TEA (9.6 mg, 0.095 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 49-1(화합물 40-1과 동일)(10 mg, 0.019 mmol)을 넣고 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시켰다. 수층을 DCM으로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 49 2.9 mg을 백색 고체 형태로 얻었다.
화합물 50. 5-(3-((4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 3-((4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(화합물 50-3) 합성
0℃ 조건에서 MeOH(5.0 mL)에 녹인 화합물 50-2(TCI, B5160)(tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트; 19.3 mg, 0.104 mmol) 용액에 화합물 50-1(화합물 29-1과 동일)(47.1 mg, 0.0948 mmol)를 첨가하고 AcOH(0.1 mL)를 촉매로 사용하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다(imine generation). 나트륨 시아노보로하이드라이드(8.9 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 혼합물을 물로 급냉시키고 MeOH를 증발시켰다. 수층을 EA로 추출하고 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 녹색 고체 형태의 화합물 50-3 28.5 mg을 얻었다.
단계 2: N 6 -(2-((1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 50-4) 합성
DCM(5.0 mL) 중 화합물 50-3(20 mg, 0.030 mmol) 용액에 4 N-HCl/디옥산(0.02 mL, 0.060 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응완료후 용매를 진공하에 증발시켜 노란색 고체 화합물 15 mg을 얻었고, 화합물을 NaHCO3로 중화시키고 수층을 MC로 추출하고 유기층을 감압농축하여 화합물 50-4 16.0 mg을 백색 고체로 얻었다.
단계 3: 5-(3-((4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 50) 합성
DMSO(2.0 mL) 중 화합물 50-5(Combi-Blocks, HD-3240)(5.9 mg, 0.021 mmol) 용액에 화합물 50-4(10 mg, 0.018 mmol) 및 DIPEA(7.0 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 얼음을 첨가하여 반응을 ??칭한 후, DCM으로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액 (25 mL×3)으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 녹색 고체 형태의 화합물 50 6.4 mg을 얻었다.
화합물 51. 5-((2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1 mL DMF에 녹인 화합물 51-2(WO 2020/162725)(5.6 mg, 0.017 mmol) 용액에 T3P(32.4 mg, 0.0510 mmol) 및 TEA(8.6 mg, 0.085 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 51-1(화합물 40-1과 동일)(10 mg, 0.017 mmol)을 넣고 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후 물로 급랭시킨 다음 수층을 DCM으로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 51 3.5 mg을 황색 고체 형태로 얻었다.
화합물 52. 3-(6-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
1 mL DMF 중의 화합물 52-2(WO 2020/162725)(7.3 mg, 0.022 mmol) 용액에 HATU(30.4 mg, 0.0805 mmol) 및 TEA(16.2 mg, 0.161 mmol)를 첨가하여 10분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 52-1(화합물 29-1과 동일)(10 mg, 0.020 mmol)를 넣고 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 물로 반응을 ??칭한 다음 DCM으로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 52 6.4 mg을 주황색 고체 형태로 얻었다.
화합물 53. 3-(7-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로벤즈아미드(화합물 53-2-C) 합성
DMF (150 mL)에 녹인 화합물 53-2-A(BLDpharm, MFCD00075553)(2-아미노-4-플루오로벤조산; 12.5 g, 80.5 mmol) 용액에 DCM(50 mL)에 녹인 화합물 53-2-B(3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드; 19.9 g, 120.8 mmol) 용액, EDCI·HCl (30.8 g, 161 mmol), HOBt (24.6 g, 161 mmol), DIPEA(31.3 g, 241.5 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DCM을 제거하고, 물을 첨가하고 EtOAc (2×450 mL)로 추출하고 유기층을 염수 용액(2×250 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하였다. 미정제 혼합물을 MC 및 헥산(1:9)을 사용하여 결정화 및 정제하여 화합물 53-2-C(18 g, 67.86 mmol, 84%)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 3-(7-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 53-2) 합성
빙초산 (300 mL) 중의 화합물 53-2-C(18 g, 67.86 mmol) 용액에 아질산나트륨 (9.36 g, 135.7 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 ??칭한 후 EtOAc (2×250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 혼합물을 MC 및 헥산 (1:9)을 사용하여 결정화 및 정제하여 화합물 53-2(16.5 g, 59.7 mmol, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(7-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 53) 합성
DMSO(2.0 mL)에 녹인 화합물 53-2 (8.0 mg, 0.029 mmol) 용액에 화합물 53-1(화합물 29-1과 동일)(12 mg, 0.024 mmol) 및 DIPEA(9.3 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 ??칭한 후 DCM으로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하여 화합물 53 9.7 mg을 밝은 녹색 고체 형태로 얻었다.
화합물 54. 5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1 mL)에 녹인 화합물 54-2(WO 2020/162725)(8.0 mg, 0.021 mmol) 용액에 HATU (22 mg, 0.057 mmol), 화합물 54-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.057 mmol)를 상온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 54 6.0 mg을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 55. 3-(6-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-히드록시-2-니트로벤즈아미드(화합물 55-2-C) 합성
DMF(5 mL) 중의 화합물 55-2-A(BLDPharm, BD21759)(5-히드록시-2-니트로벤조산; 200 mg, 1.08 mmol) 용액에 화합물 55-2-B(BLDPharm, BD170886)(글루타르이미드염; 178 mg, 1.08 mmol), EDCI·HCl(228 mg, 1.18 mmol), HOBt·H2O(182 mg, 1.18 mmol), DIPEA(0.564 mL, 3.24 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 메탄올로 2 회 여과하였다. 그 후, 여과액을 진공하에 농축하여 오일을 얻었다. 조혼합물을 7%의 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 55-2-C(380 mg, 혼합물)을 황색 오일로서 수득 하였다.
단계 2: 2-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-히드록시벤즈아미드(화합물 55-2-D) 합성
MeOH (4 mL) 중의 화합물 55-2-C(380 mg, 1.08 mmol) 용액에 10% Pd/C(38 mg)를 첨가하고 수소 가스 환경 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 하에 제거하여 오일을 얻었다. 조혼합물을 7%의 DCM/MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 55-2-D(105 mg, 0.399 mmol, 37%)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 3: tert- 부틸 2-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-일)옥시)아세테이트(화합물 55-2-F) 합성
DMF (1 mL) 중의 화합물 55-2-D(48 mg, 0.175 mmol) 용액에 화합물 55-2-E(TCI, B1473)(tert-부틸 브로모아세테이트; 0.026 mL, 0.175 mmol), 탄산칼륨(36 mg, 0.262 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 급냉시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MPLC, Hex/EtOAc 55%)로 정제하여 화합물 55-2-F(33 mg, 0.085 mmol, 48%)을 백색 고체로서 수득 하였다.
단계 4: 2-((3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-6-일)옥시)아세트산(화합물 55-2) 합성
40% TFA/DCM (0.7 mL) 중의 화합물 55-2-F(30 mg, 0.077 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 화합물 55-2(33 mg, crude)을 백색 고체로 얻었다.
단계 5: 3-(6-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 55) 합성
DMF(1 mL) 중의 화합물 55-2(6.6 mg, 0.021 mmol) 용액에 HATU(22 mg, 0.057 mmol), 화합물 55-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.057 mmol)를 상온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 55 5.0 mg을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 56. 5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMSO(2 mL) 중의 화합물 56-2(WO 2020/162725)(5.2 mg, 0.019 mmol) 용액에 화합물 56-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA(12 mg, 0.095 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 56 6.0 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 57. 3-(6-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d])피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(1 mL) 중의 화합물 57-2(WO 2020/162725)(6.9 mg, 0.021 mmol) 용액에 HATU (22 mg, 0.057 mmol), 화합물 57-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.057 mmol)를 상온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 57 5.0 mg을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 58. 3-(6-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO(1 mL) 중의 화합물 58-2(WO 2020/162725)(5.8 mg, 0.021 mmol) 용액에 화합물 58-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA(7.4 mg, 0.057 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 58 6.0 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 59. 3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO(1 mL) 중 화합물 59-2(WO 2020/162725)(5.8 mg, 0.021 mmol) 용액에 화합물 59-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA(7.4 mg, 0.057 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 59 12 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 60. 3-(7-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- 부틸 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-7-일)피페리딘-4-카르복실레이트(화합물 60-1) 합성
DMSO (10 mL) 중의 화합물 60-1-A(화합물 53-2와 동일)(1.0 g, 3.62 mmol) 용액에 화합물 60-1-B(TCI, B3873)(tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트; 1.06 g, 5.43 mmol) 및 DIPEA(1.9 mL, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 DCM (25 ml×2)으로 추출하고 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하여 조혼합물을 수득하고 이를 MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 화합물 60-1(1.1 g, 2.49 mmol, 69%)을 황색 고체로서 수득 하였다.
단계 2: 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-7-일)피페리딘-4-카르복실산(화합물 60-2) 합성
DCM 1 mL 중 화합물 60-1(100 mg, 0.226 mmol) 용액에 TFA(0.25 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 용매를 증발시켜 황색 솜털같은 고체로서 유리 염기 화합물 60-2 80.0 mg을 수득하였다.
단계 3: 3-(7-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 60) 합성
DMF(1 mL)에 녹인 화합물 60-2(8.5 mg, 0.022 mmol) 용액에 화합물 60-3(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol), HATU(23 mg, 0.060 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.060 mmol)를 30℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(20 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 60(6.0 mg, 0.015 mmol, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 61. 3-(7-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(1 mL) 중 화합물 61-2(화합물 60-2와 동일)(8.5 mg, 0.022 mmol) 용액에 화합물 61-1(화합물 29-1과 동일)(10 mg, 0.019 mmol), HATU(23 mg, 0.060 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.060 mmol)를 30℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(20 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 61(7.0 mg, 0.015 mmol, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 62. 3-(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- 부틸 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일)피페리딘-4-카르복실레이트(화합물 62-2-C) 합성
DMSO(10 mL) 중의 화합물 62-2-A(WO 2020/162725)(1.0 g, 3.62 mmol)의 용액에 화합물 62-2-B(TCI, B3873)(tert-부틸피페리딘-4-카르복실레이트; 1.06 g, 5.43 mmol) 및 DIPEA(1.9 mL, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 DCM(25 mL×2)으로 추출하고 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하여 조혼합물을 수득하고 이를 MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 62-2-C(1.1 g, 2.49 mmol, 69%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-5-일)피페리딘-4-카르복실산(화합물 62-2) 합성
DCM 1 mL 중의 화합물 62-2-C(100 mg, 0.226 mmol) 용액에 4 N HCl/1,4-디옥산(1.0 mL)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 용매를 증발시키고, NaHCO3(aq)으로 중화시키고, DCM으로 추출하여, 황색 고체로서 화합물 62-2 80.0 mg을 수득하였다.
단계 3: 3-(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 62) 합성
DMF(1 mL) 중의 화합물 62-2(8.4 mg, 0.022 mmol) 용액에 HATU(22 mg, 0.057 mmol), 화합물 62-1(화합물 29-1과 동일)(10 mg, 0.020 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.057 mmol)를 30℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 DCM으로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 62 5.0 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 63. 3-(7-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- 부틸 (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-7-일)글리시네이트(화합물 63-1) 합성
DMSO (2 mL) 중의 화합물 63-1-A(화합물 53-2와 동일)(90 mg, 0.325 mmol)의 용액에 화합물 63-1-B(BLDPharm, BD22001)(tert-부틸 글리시네이트; 64 mg, 0.487 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.975 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 DCM (25 mL×2)으로 추출하고 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 조합 된 유기 층을 감압하에 농축하여 조혼합물을 수득하고 이를 MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 63-1(90 mg, 0.232 mmol, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[d][1,2,3]트리아진-7-일)글리신(화합물 63-2) 합성
DCM 10 mL 중의 화합물 63-1(50 mg, 120 mmol) 용액에 TFA/DCM (0.5 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 용매를 증발시키고 잔류물을 CHCl3으로 추출 및 농축하여 화합물 63-2 38.0 mg을 노란색 솜털같은 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(7-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 63) 합성
DMF(1 mL)에 녹인 화합물 63-2(7.2 mg, 0.022 mmol) 용액에 HATU(22 mg, 0.057 mmol), 화합물 63-3(화합물 29-1과 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.057 mmol)를 30℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 DCM으로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 63 3.5 mg을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 64. 3-(4-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(1 mL) 중의 화합물 64-1(화합물 29-1과 동일)(10.0 mg, 0.020 mmol) 용액에 HATU(23.0 mg, 0.060 mmol), 화합물 64-2(WO 2020/051235)(6.3 mg, 0.020 mmol) 및 TEA(11.0 mg, 0.080 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC(30 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 64(7.0 mg, 0.0088 mmol, 44%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 65. 3-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(1 mL) 중의 화합물 65-2(WO 2020/051235)(10 mg, 0.032 mmol) 용액에 HATU(33 mg, 0.87 mmol), 화합물 65-1(한국등록특허 제2128018호)(10 mg, 0.029 mmol) 및 TEA(12 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(30 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 65(9.0 mg, 0.012 mmol, 44%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 66. 5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMSO(1 mL) 중의 화합물 66-2(Combi-Blocks, HD-3240)(7.73 mg, 0.028 mmol) 용액에 화합물 66-1(화합물 67-4와 동일)(15.0 mg, 0.028 mmol)와 DIPEA(14.5 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(50 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 66 (4.0 mg, 0.053 mmol, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 67. 5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 67-3) 합성
DMF(1 mL) 중의 화합물 67-2(Sigma aldrich, 706590)(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산; 30.0 mg, 0.137 mmol)의 용액에 HATU(143 mg, 0.375 mmol), 화합물 67-1(한국등록특허 제2128018호)(50.0 mg, 0.125 mmol) 및 TEA(50.5 mg, 0.500 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 67-3 71 mg을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(2-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드(화합물 67-4) 합성
DCM 1.0 mL 중의 화합물 67-3(60.0 mg, 0.100 mmol) 용액에 4 N-HCl/디옥산(0.5 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 용매를 증발시키고 잔류 디옥산을 CHCl3로 추출하였다. 반응 생성물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 DCM으로 추출하고 유기층을 감압농축하여 황색 솜털같은 고체로서 화합물 67-4 45 mg을 수득하였다.
단계 3: 5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 67) 합성
DMF(1 mL) 중의 화합물 67-4(10.7 mg, 0.0281 mmol) 용액에 HATU(31.9 mg, 0.0843 mmol), 화합물 67-5(WO 2020/162725)(15.0 mg, 0.0281 mmol) 및 TEA(14.5 mg, 0.112 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 67 6.0 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 68. 3-(7-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(1 mL) 중의 화합물 68-2(화합물 63-2와 동일)(9.3 mg, 0.021 mmol) 용액에 HATU(22 mg, 0.057 mmol), 화합물 68-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 TEA(6.0 mg, 0.057 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 68 10.8 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 69. 3-(7-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO(1 mL) 중의 화합물 69-2(화합물 53-2와 동일)(5.8 mg, 0.019 mmol) 용액에 화합물 69-1(화합물 43-4와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA(12 mg, 0.095 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 69 4.5 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 70. 5-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMSO(0.5 mL) 중의 화합물 70-2(Combi-Blocks, HD-3240)(11.1 mg, 0.0402 mmol) 용액에 화합물 70-1(한국등록특허 제2128018호)(20.0 mg, 0.0402 mmol) 및 DIPEA(16.0 mg, 0.120 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(10 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 5% MeOH/MC(4%에서 용리됨)를 사용하여 MPLC에서 정제하여 형광 녹색 고체로서 화합물 70 (20.0 mg, 0.0305 mmol, 75%)을 수득하였다.
화합물 71. 3-(7-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO(0.5 mL) 중의 화합물 71-2(화합물 53-2와 동일)(11.1 mg, 0.0402 mmol) 용액에 화합물 71-1(한국등록특허 제2128018호)(20.0 mg, 0.0402 mmol) 및 DIPEA(16.0 mg, 0.120 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(10 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 형광 녹색 고체로서 화합물 71(18.0 mg, 0.0274 mmol, 68%)을 수득하였다.
화합물 72. 5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1 mL) 중의 화합물 72-1(한국등록특허 제2128018호)(10.0 mg, 0.020 mmol) 용액에 HATU(23.0 mg, 0.060 mmol), 화합물 72-2(WO 2020/162725)(6.3 mg, 0.020 mmol) 및 TEA(11.0 mg , 0.080 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 MC(30 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 72(30 mg, 0.042 mmol, 84%)을 네온 녹색 고체로서 수득하였다.
화합물 73. 5-(4-((5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-((5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 73-1-C) 합성
MeOH(1 mL) 내 화합물 73-1-A(한국등록특허 제2128018호)(92.0 mg, 0.0239 mmol) 용액에 화합물 73-1-B(TCI, B3873)(Boc-피페리딘 알데히드; 56.0 mg, 0.263 mmol), 아세트산 (2.73 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가한 다음 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaCNBH3 (22.5 mg, 0.195 mmol)를 첨가한 다음 3 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고 용매는 완전히 증발되었다. 잔류물을 MC에 용해시키고 물과 포화중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 MPLC 하에서 정제하여 화합물 73-1-C(70.0 mg, 0.120 mmol, 70%)를 흑색 고체로 하였다.
단계 2: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 73-1) 합성
DCM (5 mL) 중의 화합물 73-1-C(60 mg, 0.103 mmol)의 용액에 4 N HCl/1,4-디옥산 (360 ㎕, 0.360 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 용매를 증발시키고 NaHCO3 (aq.)로 중화시키고 DCM (20 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 진공하에 증발시켜 화합물 73-1(26 mg, 0.140 mmol, 53%)을 갈색 고체로 얻었다.
단계 3: 5-(4-((5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 73) 합성
DMSO(5 mL) 중 화합물 73-2(Combi-Blocks, HD-3240)(5.5 mg, 0.020 mmol)의 용액에 화합물 73-1(10.0 mg, 0.020 mmol) 및 DIPEA(8.0 mg, 0.062 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(50 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC(4%에서 용리됨)를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 73(9.0 mg, 0.012399 mmol, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 74. 3-(7-(4-((5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO(0.5 mL) 중의 화합물 74-2(화합물 53-2와 동일)(6.8 mg, 0.024 mmol) 용액에 화합물 74-1(화합물 73-1과 동일)(12.0 mg, 0.024 mmol) 및 DIPEA(0.072 mg, 9.32 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(10 mL×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 10% MeOH/MC(4%에서 용리됨)를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 74(1.6 mg, 0.0021 mmol, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 75. 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 75-3) 합성
DMSO(5 mL)에 녹인 화합물 75-1(Combi-Blocks, HD-3240)(480 mg, 1.73 mmol) 용액에 실온에서 화합물 75-2(TCI, P1653)(200 mg, 1.73 mmol) 및 DIPEA(372 mg, 519 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA로 추출하고 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 75-3 440 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(화합물 75-4) 합성
-78℃ DCM(25 mL) 중의 옥살릴클로라이드(256 mg, 0.673 mmol)의 용액에 DCM에 용해된 DMSO(315 mg, 4.03 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물에 DCM(5 mL)에 용해된 화합물 75-3(250 mg, 0.673 mmol)를 적가하고 10분 동안 교반하고, 여기에 TEA(612 mg, 6.05 mmol)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 수용액을 EA로 추출하고, 유기층을 물과 염수 용액으로 세척한 다음 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC에서 정제하여 화합물 75-4 110 mg을 황색 고체로 수득하였다.
단계 3: 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 75) 합성
MeOH 0.5 mL 중 화합물 75-4(20 mg, 0.053 mmol) 용액에 화합물 75-5(한국등록특허 제2128018호)(20 mg, 0.048 mmol) 및 아세트산을 첨가하고 1시간 동안 교반하고 NaCNBH3(4.5 mg, 0.072 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 완전히 증발시킨 다음 잔류물을 MC에 용해시키고 물과 포화중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 감압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC하에 정제하여 화합물 75 3.5 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 76. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
MeOH 0.5 mL 중 화합물 76-2(WO 2020/162725)(8.5 mg, 0.23 mmol) 용액에 화합물 76-1(한국등록특허 제2128018호)(10 mg, 0.021 mmol) 및 아세트산 방울을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaCNBH3(2.0 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고 용매는 완전히 증발되었다. 잔류물을 MC에 용해시키고 물과 포화중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 76(3.5 mg, 0.0012 mmol, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 77. 5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2'-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-[2,5'-비이소인돌린]-1',3'-디온
DMSO(0.5 mL)에 녹인 화합물 77-1(한국등록특허 제2128018호)(20.0 mg, 0.0519 mmol) 용액에 화합물 77-2(Combi-Blocks, HD-3240)(14.3 mg, 0.0519 mmol) 및 DIPEA(26.9μL, 0.156 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물과 DCM(80 mL×3)으로 추출한 다음 염수(50 mL×2)로 세척하였다. MPLC(MC 중 5% MeOH, gradient)를 사용하여 화합물 77(9.9 mg, 0.0154 mmol, 30%)을 노란색 고체로 얻었다.
화합물 78. 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
MeOH 10 mL 중 화합물 78-2(WO 2020/051564)(9.0 mg, 0.024 mmol) 용액에 화합물 78-1(한국등록특허 제2128018호)(10 mg, 0.022 mmol) 및 아세트산 방울을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaCNBH3(2.0 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 완전히 제거된 잔류물을 MC에 용해시키고 물과 포화중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 유기층을 김압농축하여 얻은 미정제 물질을 MPLC하에 정제하여 화합물 78 7.0 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 79. 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF (1 mL) 중의 화합물 79-1(화합물 29와 동일)(25 mg, 0.0332 mmol) 용액에 아이오도메탄 (4.24 mg, 0.0298 mmol)을 첨가한 다음 세슘 카보네이트 (21.6 mg, 0.0664 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타내었고, 반응을 물로 ??칭하고 수성층을 EtOAc (25 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매는 진공하에 증발되었다. 미정제 혼합물을 5% MeOH : DCM을 용리액으로 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 79 (20.0 mg, 0.0260 mmol, 78%)을 황색 결정성 고체로 수득하였다.
화합물 80. 3-(5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF (2 mL) 중의 화합물 80-2(WO 2020/162725)(14.0 mg, 0.044 mmol) 용액에 HATU (45.6 mg, 0.120 mmol), 화합물 80-1(화합물 29-1과 동일)(20.0 mg, 0.0402 mmol) 및 TEA (20.3 mg, 0.201 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA (30 mL×3)로 추출하고 물 (3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 회백색 고체로서 화합물 80 (6.0 mg, 0.040 mmol, 19%)을 수득하였다.
화합물 81. 3-(5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF (2 mL) 중 화합물 81-2(WO 2020/162725)(17.5 mg, 0.0550 mmol)의 용액에 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol), 화합물 81-1(한국등록특허 제2128018호)(20 mg, 0.0500 mmol) 및 TEA (25.2 mg, 0.250 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA (30 mL×3)로 추출하고 물 (3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 81 (11 mg, 0.0157 mmol, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 82. 5-(4-((7-((3-((2,6-디클로로페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
MeOH (1 mL)에 녹인 화합물 82-1(한국등록특허 제2128018호)(20.0 mg, 0.0454 mmol) 용액에 화합물 82-2(WO 2020/051564)(18.5 mg, 0.0499 mmol)을 아세트산 (0.519 ㎕, 0.00908 mmol)에 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. 반응에 NaCNBH3 (4.28 mg, 0.0681 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 82 (18.9 mg, 0.0455 mmol, 88%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 83. 5-(4-((7-((3-((2,4-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
MeOH (1 mL) 중의 화합물 83-1(한국등록특허 제2128018호)(23.0 mg, 0.0576 mmol) 용액에 화합물 83-2(WO 2020/051564)(23.4 mg, 0.0499 mmol)을 아세트산 (0.658 ㎕, 0.0115 mmol)에 첨가하고 12 시간 동안 교반했다. 반응에 NaCNBH3 (5.43 mg, 0.0864 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 hex 중 80% EA를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 83 (11.2 mg, 0.0149 mmol, 26%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 84. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((1-메틸-3-(o-톨릴아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
MeOH (1 mL)에 녹인 화합물 84-1(한국등록특허 제2128018호)(20.0 mg, 0.0518 mmol) 용액에 화합물 84-2(WO 2020/051564)(21.1 mg, 0.0571 mmol)을 아세트산 (0.593 ㎕, 0.0104 mmol)에 첨가하고 12 시간 동안 교반했다. 반응에 NaCNBH3 (4.89 mg, 0.0778 mmol)를 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 80% EA를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 84 (33.6 mg, 0.0455 mmol, 88%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 85. 5-(4-((7-((3-((2-클로로-6-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
MeOH (1 mL)에 녹인 화합물 85-1(한국등록특허 제2128018호)(11.0 mg, 0.0262 mmol) 용액에 화합물 85-2(WO 2020/051564)(10.6 mg, 0.0288 mmol)을 아세트산 (0.299 ㎕, 0.0104 mmol)에 첨가하고 2 시간 동안 교반했다. 반응에 NaCNBH3 (4.89 mg, 0.0393 mmol)를 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 85 (4.10 mg, 0.00530 mmol, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 86. 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
MeOH (1 mL) 중의 화합물 86-1(한국등록특허 제2128018호)(23.0 mg, 0.0576 mmol) 용액에 화합물 86-2(WO 2020/051564)(23.4 mg, 0.0499 mmol)을 아세트산 (0.658 ㎕, 0.0115 mmol)에 첨가하고 12 시간 동안 교반했다. 반응에 NaCNBH3 (5.43 mg, 0.0864 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 86 (2.00 mg, 0.00256 mmol, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 87. 5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 compound with 아제티딘-3-온(화합물 87-2)의 합성
40% TFA/DCM (6/9 mL)에 화합물 87-1(TCI, B3988)(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아제티디논; 200 mg, 1.168 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물 용매를 진공하에 증발시키고, 백색 침전물을 여과로 수집하고 에테르로 세척하였다. 불순물이 제거되지 않은 경우, 미정제 혼합물을 70% EA/HEX를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 87-2(196 mg, 1.166 mmol, 99%)을 아이보리 오일로 얻었다.
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87-4)의 합성
DMSO (2 mL)에 녹인 화합물 87-2 (196 mg, 1.166 mmol) 용액에 DMSO에 녹인 화합물 87-3(Combi-Blocks, HD-3240)(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온; 258 mg, 0.934 mmol)를 첨가했다. 그 후 DIPEA (0.8 mL, 4.664 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×30 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액으로 세척한다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 60% EA/HEX를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 87-4 (91 mg, 0.278 mmol, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87)의 합성
DMF (1 mL) 중 화합물 87-4 (25 mg, 0.0764 mmol)의 용액에 화합물 87-5(한국등록특허 제2128018호) (30 mg, 0.0764 mmol), AcOH (4.0㎕, 0.0764 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (24 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액인 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시킨 다음 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 87 (15 mg, 0.0021 mmol, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 88. 5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-옥소피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 88-3)의 합성
DMSO (5 mL)에 녹인 화합물 88-1(Combi-Blocks, HD-3240) (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온; 300 mg, 1.09 mmol) 용액에 화합물 88-2(Sigma aldrich, 841672)(4-피페리돈 모노하이드레이트 히드로클로라이드; 167 mg, 1.09 mmol) 및 DIPEA (0.8 mL, 4.344 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 물로 급냉시키고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하고, 물 (3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 5% MeOH/EtOAc를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 88-3 (155 mg, 0.436 mmol, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 88)의 합성
DMF (1 mL) 중의 화합물 88-3 (50 mg, 0.141 mmol) 용액에 실온에서 DMF (141 ㎕, 0.141 mmol) 중의 화합물 88-4(한국등록특허 제2128018호) (56 mg, 0.141 mmol) 및 1 M AcOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (45 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 NaHCO3 (aq)로 ??칭하고, EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 경화 혼합물을 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 88 (25.0 mg, 0.0338 mmol, 24%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 89. 5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 89-3)의 합성
DMSO (2 mL) 중의 화합물 89-1(Combi-Blocks, HD-3240) (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온; 127 mg, 0.461 mmol)의 용액에 화합물 89-2(Combi blocks, OS-1284)(피롤리딘-3-온 HCl 염; 70 mg, 0.576 mmol)을 첨가하였다. 그 후 DIPEA (0.4 mL, 2.304 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×50 mL)로 추출한 다음 물 (3×)과 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/EA를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 89-3 (40 mg, crude)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 89)의 합성
DMF (1 mL) 중 화합물 89-4(한국등록특허 제2128018호)(14 mg, 0.035 mmol)의 용액에 화합물 89-3 (18 mg, 0.053 mmol), AcOH (2.0 ㎕, 0.035 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (11 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액 인 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 89 (9.6 mg, 0.0132 mmol, 24%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 90. 2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드
단계 1: 2-클로로-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 90-3)의 합성
THF (2 mL) 중의 화합물 90-1(WO 2019/148055) (100 mg, 0.367 mmol)의 현탁액에 화합물 90-2(Sigma, 104493)(클로로아세틸클로라이드; 124 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 EA (25 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켜 화합물 90-3 (61.0 mg, 0.175 mmol, 48%)을 약간 불순한 밝은 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 90)의 합성
DMF (1 mL) 중 화합물 90-4(화합물 29-1과 동일)(20.0 mg, 0.040 mmol)의 용액에 화합물 90-3 (12.6 mg, 0.360 mmol), DIPEA (15.6 mg, 0.121 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 80℃로 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (15 mL×2) 및 염수 (15 mL×3)로 세척하고 조 혼합물을 5% MeOH를 사용하여 MPLC 하에서 정제했다. DCM을 용매 혼합물로 사용하여 화합물 90 (11.0 mg, 0.014 mmol, 34%)을 갈색 고체로 얻었다.
화합물 91. 2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드
단계 1: tert- 부틸 2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트(화합물 91-3)의 합성
DCM (2 mL) 중의 화합물 91-1(화합물 29-1과 동일)(50.0 mg 0.100 mmol) 용액에 화합물 91-2(TCI, B1473)(tert-부틸 브로모아세테이트; 38.7 mg, 0.201 mmol)및 37% NaOH (2 mL)을 첨가한 다음 TBAB (32.3 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)로 추출하였다. 조 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH : DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하고 갈색 고체로서 화합물 91-3 (39 mg, 0.0640 mmol, 63%)을 수득하였다.
단계 2: 2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틱 애시드(화합물 91-4)의 합성
40% TFA/DCM (1 mL)에 화합물 91-3 (35.0 mg, 0.057 mmol)을 용해시키고 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 용매를 완전히 증발시켜 화합물 91-4 (18.0 mg, 0.032 mmol, 57%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제없이 가져갔다.
단계 3: 2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 91)의 합성
DMF (2 mL) 중의 화합물 91-4 (15.0 mg, 0.0270 mmol) 용액에 HATU (20.5 mg, 0.0540 mmol), 화합물 91-5(WO 2019/148055)(7.01 mg, 0.0270 mmol) 및 TEA (10.9 mg, 0.108 mmol)를 실온에서 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (15 mL×2) 및 염수 (15 mL×3)로 세척하고 조 혼합물을 5% MeOH/DCM을 용매 혼합물로 사용하여 화합물 91 (9.1 mg, 0.011 mmol, 42.3%)을 갈색 고체로 얻었다.
화합물 92. 4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복사미드
DCM(5 mL) 중 화합물 92-1(WO 2019/148055)(20.0 mg, 0.0771 mmol)의 현탁액에 트리포스겐 (115 mg, 0.385 mmol) 및 TEA (39.0 mg, 0.385 mmol)를 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 완전히 증발시켜 이소시아네이트 중간체 화합물 92-2를 얻었다. 중간체 화합물 92-2에 THF(5 mL)를 첨가하고, 이 용액에 화합물 92-3(화합물 29-1과 동일)(38.2 mg, 0.0771 mmol) 및 TEA (15.5 mg, 0.0154 mmol)를 첨가하고 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 반응을 물로 ??칭하고 EA (25 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 10% MeOH : MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 92 (17.0 mg, 0021 mmol 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 93. 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF (2 mL) 중의 화합물 93-1(한국등록특허 제2128018호)(20.0 mg, 0.0501 mmol) 용액에 HATU (38.0 mg, 0.100 mmol), 화합물 93-2(WO 2020/160193)(20.0 mg, 0.0501 mmol) 및 TEA (10.9 mg, 0.108 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (15 mL×2) 및 염수 (15 mL×3)로 세척하고 조 혼합물을 5% MeOH/DCM을 용매 혼합물로 사용하여 화합물 93 (17.0 mg, 0.011 mmol, 42.3%)을 갈색 고체로 얻었다.
화합물 94. 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드
단계 1: tert- 부틸 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트(화합물 94-3)의 합성
0℃에서 THF (10 mL)에 녹인 화합물 94-1(한국등록특허 제2128018호)(100 mg, 0.250 mmol) 용액에 화합물 94-2(TCI, B1473)(tert-부틸 브로모아세테이트; 53.7 mg, 0.275 mmol)를 첨가한 다음 TEA (50.6 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)으로 추출하였다. 조 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 갈색 고체로서 화합물 94-3 (100 mg, 0.275 mmol, 78%)의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틱 애시드(화합물 94-4)의 합성
7 mL 바이알에 화합물 94-3 (95.0 mg, 0.184 mmol)를 첨가하고 40% TFA/DCM(5 mL)을 첨가하고 16 시간 동안 교반하였으며, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공 하에서 완전히 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여 황색 고체로서 화합물 94-4 (78.0 mg, 0.170 mmol, 67%)을 수득하였다.
단계 3: 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드(화합물 94)의 합성
DMF (2 mL)에 녹인 화합물 94-4 (15.0 mg, 0.0330 mmol) 용액에 HATU (24.9 mg, 0.100 mmol), 화합물 94-5(WO 2019/136016)(12.1 mg, 0.0330 mmol) 및 TEA (13.2 mg, 0.131 mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 진행되지 않았음을 나타냈고 새 스팟이 생성되었음을 나타냈다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (20 mL×2) 및 염수 (20 mL×2)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 94 (7.0 mg, 0.00982 mmol, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 95. 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF (2 mL)에 녹인 화합물 95-1(화합물 103-4와 동일)(15.0 mg, 0.0330 mmol) 용액에 HATU (24.9 mg, 0.0660 mmol), 화합물 95-2(WO 2020/160192)(11.2 mg, 0.0330 mmol) 및 TEA (13.2 mg, 0.131 mmol)를 실온에서 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 EA (15 mL×2)로 추출하고, 합친 유기층을 물 (20 mL×2) 및 염수 (20 mL×2)로 세척하고 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 상태에서 용매를 증발시켰다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 95 (7.0 mg, 0.00982 mmol, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 96. 7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
DCM(5 mL) 중의 화합물 96-1(WO 2020/012337)(20.0 mg, 0.0771 mmol)의 현탁액에 트리포스겐 (115 mg, 0.385 mmol) 및 TEA (15.5 mg, 0.0154 mmol)를 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 완전히 증발시켜 이소시아네이트 중간체 화합물 96-2를 얻었다. 중간체 화합물 96-2에 THF(5 mL)를 첨가하고, 이 용액에 화합물 96-3(한국등록특허 제2128018호)(30.8 mg, 0.0771 mmol) 및 TEA (15.5 mg, 0.0154 mmol)를 첨가하고 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 반응을 물로 ??칭하고 EA (25 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제한 다음, 나중에 MC 및 디에틸에테르를 용매 혼합물로 사용하여 재결정하여 화합물 96 (16 mg, 0.0233 mmol, 30%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 97. 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아세트아미드
DMF (2 mL) 중 화합물 97-1(화합물 103-4와 동일) (10.0 mg, 0.0221 mmol)의 용액에 HATU (16.6 mg, 0.0442 mmol), 화합물 97-2(WO 2021/058017) (7.79 mg, 0.0221 mmol) 및 TEA (8.84 mg, 0.0870 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였고 TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타냈다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCm (15 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (20 mL×2) 및 염수 (20 mL×2)으로 세척하고 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 97 (11.0 mg, 0.0142 mmol, 63%)을 녹색 고체로 수득하였다.
화합물 98. 3-(5-(((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: 2-클로로-1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(화합물 98-3)의 합성
실온에서 THF (5 mL)에 녹인 화합물 98-1(한국등록특허 제2128018호)(30.0 mg, 0.0751 mmol) 용액에 화합물 98-2(Sigma, 104493)(클로로아세틸클로라이드; 53.7 mg, 0.0826 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)으로 추출하였다. 조 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 98-3 (24.0 mg, 0.0505 mmol, 67%)의 혼합물을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: 3-(5-(((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 98)의 합성
ACN (2 mL) 중의 화합물 98-3 (10.0 mg, 0.0210 mmol) 용액에 소듐 카보네이트 (5.80 mg, 0.0420 mmol), 화합물 98-4(WO 2019/136016)(7.80 mg, 0.0210 mmol) 및 KI (0.697 mg, 0.00420 mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 EA (15 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 98 (7.0 mg, 0.0142 mmol, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 99. 7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드
DMF 2 mL 중 화합물 99-1(WO 2019/136016) (15.0 mg, 00410 mmol)의 현탁액에 TEA (8.21 mg, 0.0820 mmol), CDI (6.58 mg, 0.0490 mmol)를 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 나중에 화합물 99-2(한국등록특허 제2128018호)(10.0 mg, 0.490 mmol)를 첨가하고 80℃에서 12 시간 동안 교반했다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타내었고, 반응을 물로 ??칭하고 EA (25 mL×2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (20 mL×3) 및 염수 용액 (20 mL×3)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 9:1의 MC:MeOH를 사용하여 MPLC에서 정제하여 회백색 고체로서 화합물 99 (11.0 mg, 0.0410 mmol, 39%)을 수득하였다.
화합물 100. N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드
단계 1: tert- 부틸 4-((4-니트로페네틸)카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 100-3)의 합성
DMF (5 mL) 중 화합물 100-1(Combi-blocks, OR-2197) (2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드; 500.0 mg, 2.46 mmol)의 현탁액에 TEA (995.0 mg, 9.48 mmol)를 첨가한 다음 실온에서 HATU (1.87 g, 4.92 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 화합물 100-2(BLDPharm, BD00948389) (1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실릭 애시드; 565.0 mg, 2.46 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하도록 하였다. 조 반응 혼합물을 물 20 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×10 mL)과 염수(2×10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축하여 조 혼합물을 수득하고 EA/Hex 50%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 100-3 (565 mg, 1.49 mmol, 60%)을 자주색 고체로 수득하였다.
단계 2: tert- 부틸 4-((4-아미노페네틸)카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 100-4)의 합성
EtOAc (5 mL) 중의 화합물 100-3 (200 mg, 0.529 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온, 35 psi, 12 시간의 H2 (g) 조건하에 파르 반응기에서 흔들었다. TLC는 반응의 완료를 나타내었고, 셀라이트 필터를 사용하여 Pd/C를 제거하고 조합된 여액을 농축하여 화합물 100-4 (160 mg, 0.460 mmol, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 100-6)의 합성
IPA(5 mL)에 녹인 화합물 100-4 (100 mg, 0.287 mmol)의 현탁액에 화합물 100-5(한국등록특허 제2128018호)(82.3 mg, 287 mmol)과 PTSA·H2O (60.0 mg, 0.315 mmol)를 넣고 반응을 90℃로 가열하고 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 보여 주었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 희석하고 1 N HCl로 산성화하고 DCM으로 세척하고, 수성층을 포화 NaHCO3 (수성)로 염기성화하고, 수성층을 DCM (50 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 100-6 (80.0 mg, 0.160 mmol, 55%) 생성물을 황색 고체로 수득하였다.
단계 4: N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 100)의 합성
DMSO (1 mL) 중 화합물 100-6 (20.0 mg, 0.040 mmol)의 현탁액에 화합물 100-7(Combi-Blocks, HD-3240)(11.0 mg, 0.040 mmol)과 DIPEA (15.5 mg, 0.120 mmol)를 넣고 반응을 90℃로 가열하고 14 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 보여 주었다. 반응 용매를 물로 희석하고 수성층을 EA (20 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시키고 조 혼합물을 DCM/MeOH 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 100 (4.02 mg, 0.005 mmol, 13%) 생성물을 얻었다.
화합물 101. N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복사미드
DMSO (1 mL) 중 화합물 101-1(화합물 100-6과 동일)(15.0 mg, 0.030 mmol)의 현탁액에 화합물 101-2(WO 2020/038415)(10.50 mg, 0.030 mmol)와 DIPEA (11.6 mg, 0.090 mmol)를 넣고 반응을 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 보여 주었다. 반응을 물로 ??칭하고 수층을 EA (20 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시키고 조 혼합물을 DCM/MeOH 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 101 (14.0 mg, 0.0172 mmol, 57%)을 자주색 고체로 수득하였다.
화합물 102. N 4 -(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1,4-디카르복사미드
DCM(5 mL) 중 화합물 102-1(WO 2020/01233)(15.0 mg, 0.057 mmol)의 현탁액에 트리포스겐 (85.74 mg, 0.289 mmol) 및 TEA (29.21 mg, 0.289 mmol)를 충전하고 반응을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 보여 주었다. 반응 용매를 증발시키고 얻은 중간체 화합물 102-2를 THF에 용해시키고 THF에 녹인 화합물 102-3(화합물 100-6과 동일)(28.42 mg, 0.057 mmol) 용액과 TEA (11.52 mg, 0.114 mmol)를 rb에 충전하고 반응물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 보여 주었다. 반응 용매를 물로 희석하고 수성층을 EA (20 mL×3)로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시키고 조 혼합물을 감압하에 증발시키고, 이를 DCM/MeOH 5%를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로 화합물 102 (12 mg, 0.015 mmol, 26%) 생성물을 얻었다.
화합물 103. 3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틱 애시드(화합물 103-4)의 합성
단계 1-1. tert- 부틸 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트(화합물 103-3)의 합성
THF (1 mL)에 녹인 화합물 103-1(한국등록특허 제2128018호)(30 mg, 0.075 mmol) 용액에 화합물 103-2(TCI, B1473)(tert-부틸 브로모아세테이트; 12 ㎕, 0.083 mmol)를 첨가한 후 TEA (21 ㎕, 0.150 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×10 mL)로 추출하고 물 (3×)로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 103-3 (26 mg, 0.051 mmol, 67%)을 미황색 오일로서 수득하였다.
단계 1-2. 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틱 애시드(화합물 103-4)의 합성
40% TFA/DCM (0.4/0.6 mL)에 화합물 103-3 (26 mg, 0.051 mmol) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물 용매를 진공하에 증발시키고, 백색 침전물을 여과로 수집하고 에테르로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 건조하여 화합물 103-4 (19 mg, 0.034 mmol, 68%)을 미황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 103)의 합성
단계 2-1. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 103-7)의 합성
DMF (5 mL) 중의 화합물 103-5(TCI, M2941)(메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트; 1 g, 3.25 mmol)의 용액에 화합물 103-6(BLDPharm, BD170886)(3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드; 588 mg, 3.57 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.3 g, 9.74 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 건조하여 화합물 103-7 (856 mg, 2.649 mmol, 82%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 2-2. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸시릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(화합물 103-8)의 합성
DMF (1 mL) 중의 화합물 103-7 (200 mg, 0.62 mmol) 용액에 SEMCl (0.13 mL, 0.74 mmol), DBU (0.14 mL, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였고 반응이 끝난 후 NH4Cl로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액으로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 50% EA/HEX를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 103-8 (179 mg, 0.39 mmol, 64%)을 상아색 고체로서 수득하였다.
단계 2-3. tert- 부틸 4-(2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸시릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 103-10)의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 103-8 (100 mg, 0.221 mmol) 용액에 화합물 103-9(TCI, B2415)(1-Boc-피페라진; 49 mg, 0.265 mmol), 세슘 카보네이트 (223 mg, 0.684 mmol), RuPhos (21 mg, 0.044 mmol), RuPhos Pd G2 (34 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액으로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 50% EA/HEX를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 103-10 (56 mg, 0.100 mmol, 45%)을 상아색 고체로서 수득하였다.
단계 2-4. 3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온과 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 화합물(1:1)(화합물 103-11)의 합성
40% TFA/DCM (1.6/2.4 mL)에 화합물 103-10 (56 mg, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 반응이 끝난 후, 반응 혼합물 용매를 진공하에 증발시키고, 백색 침전물을 여과로 수집하고 에테르로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 건조하여 화합물 103-11 (32 mg, 0.097 mmol, 97%)을 미황색 고체로서 수득하였다.
단계 2-5. 3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 103)의 합성
DMF (1 mL) 중의 화합물 103-4 (19 mg, 0.034 mmol) 용액에 화합물 103-11 (12 mg, 0.038 mmol), EDCl (16 mg, 0.085 mmol), HOBt (7 mg, 0.051 mmol), DIPEA (24 ㎕, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액으로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 103 (6 mg, 0.008 mmol, 23%)을 미황색 고체로서 수득하였다.
화합물 104. 3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- 부틸 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세테이트(화합물 104-3)의 합성
THF (1 mL) 중의 화합물 104-1(화합물 103-11과 동일)(27 mg, 0.082 mmol) 용액에 화합물 104-2(TCI, B1473)(tert-부틸 브로모아세테이트; 13 ㎕, 0.090 mmol)를 첨가한 후 TEA (23 ㎕, 0.164 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×10 mL)로 추출하고 물 (3×)로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 104-3 (11 mg, 0.025 mmol, 31%)을 상아색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세틱 애시드와 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 화합물(1:1)(화합물 104-4)의 합성
40% TFA/DCM (0.4/0.6 mL)에 화합물 104-3 (11 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물 용매를 진공하에 증발시키고, 백색 침전물을 여과로 수집하고 에테르로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 건조하여 화합물 104-4 (10 mg, 0.021 mmol, 83%)을 상아색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 104)의 합성
DMF (1 mL) 중의 화합물 104-4 (10 mg, 0.021 mmol) 용액에 화합물 104-5(한국등록특허 제2128018호)(8 mg, 0.021 mmol), HATU (16 mg, 0.041 mmol), TEA (9 ㎕, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액으로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 104 (5 mg, 0.007 mmol, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 105. 3-(5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- 부틸 2-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸시릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세테이트(화합물 105-3)의 합성
질소 분위기 하에서 탈기된 MeCN (1 mL) 중의 화합물 105-1(화합물 103-8과 동일)(3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온; 100 mg, 0.22 mmol), 화합물 105-2(oakwood, 222563)(tert-부틸 2-히드록시아세테이트; 29 mg, 0.22 mmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (25 mg, 0.022 mmol), NiCl2(glyme) (24 mg, 0.11 mmol), dtbbpy (30 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (38 ㎕, 0.22 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 청색 LED 조명의 조사하에 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출한 다음 물 (3×)과 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 50% EA/HEX를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 105-3(61 mg, 0.121 mmol, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세틱 애시드(화합물 105-4)의 합성
40% TFA/DCM(3 mL)에 화합물 105-3(60 mg, 0.12 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물 용매를 진공하에 증발시키고, 백색 침전물을 여과로 수집하고 에테르로 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 건조하여 화합물 105-4(15 mg, 0.047 mmol, 79%)을 상아색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 105)의 합성
DMF (1 mL) 중 화합물 105-5(한국등록특허 제2128018호)(25 mg, 0.06 mmol) 용액에 화합물 105-4(20 mg, 0.06 mmol), HATU (48 mg, 0.13 mmol), TEA (36 ㎕, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출한 다음 물 (3×)과 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 105 (7 mg, 0.010 mmol, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 106. 3-(5-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF (1 mL)에 녹인 화합물 106-2(103-4와 동일)(30 mg, 0.07 mmol) 용액에 화합물 106-1(화합물 116-5와 동일)(23 mg, 0.07 mmol)와 EDCI (14 mg, 0.07 mmol), HOBt (10 mg, 0.07 mmol), DIPEA (37 uL, 0.210 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출한 다음 물 (3×)과 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 106 (8 mg, 0.010 mmol, 15%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 107. (3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피발레이트
DMF (1 mL) 중 화합물 107-1(화합물 29와 동일)(25 mg, 0.0332 mmol)의 용액에 화합물 107-2(TCI, P1012) (클로로메틸피발레이트; 4.24 mg, 0.0298 mmol)를 첨가한 다음 세슘 카보네이트 (21.6 mg, 0.0664 mmol) 및 TBAI (2.45 mg, 0.0664 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타내었고, 반응을 물로 ??칭하고 수성층을 EtOAc (25 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매는 진공하에 증발되었다. 미정제 혼합물을 5% MeOH/DCM을 용리액으로 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 107 (14.0 mg, 0.0161 mmol, 48%)을 황색 결정성 고체로 수득하였다.
화합물 108. 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드
단계 1: tert- 부틸 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트(화합물 108-3)의 합성
0℃에서 THF (5.0 mL) 중의 화합물 108-1(한국등록특허 제2128018호)(50.0 mg, 0.125 mmol) 용액에 화합물 108-2(TCI, B1473)(tert-부틸 브로모아세테이트; 26.5 mg, 0.137 mmol)를 첨가한 다음 TEA(25.2 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)으로 추출하였다. 조혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 갈색 고체로서 화합물 108-3의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틱 애시드(화합물 108-4)의 합성
7 mL 바이알에서 40% TFA/DCM(2 mL)에 화합물 108-3 (40.0 mg, 0.0779 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 교반하였으며, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공 하에서 완전히 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여 황색 고체로서 화합물 108-4 (28.0 mg, 0.061 mmol, 78%)을 수득하였다.
단계 3: 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 108)의 합성
DMF (2 mL) 중 화합물 108-4 (10.0 mg, 0.0218 mmol)의 용액에 HATU (16.5 mg, 0.0436 mmol), 화합물 108-5(WO 2020/01233)(5.66 mg, 0.0218 mmol) 및 TEA를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (20 mL×2) 및 염수 (20 mL×2)로 세척하고 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH : DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 108 (7.0 mg, 0.0100 mmol, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 109. 5-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 109-3)의 합성
MeOH 5 mL 중 화합물 109-2(TCI, B3873)(Boc-피페리딘 알데히드; 46.9 mg, 0.200 mmol) 용액에 화합물 109-1(한국등록특허 제2128018호)(80.0 g, 0.200 mmol) 및 아세트산 한방울을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaCNBH3(24.0 mg, 0.400 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었고 용매는 완전히 증발되었다. 잔류물을 MC에 용해시키고 물과 포화중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 109-3 (80.0 mg, 0.134 mmol, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(2-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 109-4)의 합성
DCM 5 mL 중의 화합물 109-3(80.0 mg, 0.134 mmol) 용액에 4 N HCl/디옥산(0.083 mL, 0.335 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 진공 하에서 완전히 증발시켰다. 잔류물을 물 15 mL에 용해시키고 DCM (15 mL×2)으로 세척하고, 수성층을 중탄산나트륨 분말로 염기성화하고 수성층을 DCM (20 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켜 화합물 109-4 (56.0 mg, 0.112 mmol, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 109)의 합성
DMSO(1 mL)에 녹인 화합물 109-5(Combi-Blocks, HD-3240)(5.56 mg, 0.0201 mmol) 용액에 화합물 109-4(10.0 mg, 0.0201 mmol) 및 DIPEA(6.09 mg, 1.08 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 반점의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA (30 mL×3)로 추출하고 물 (3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켜 조 혼합물을 수득하였다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH : MC를 사용하여 MPLC하에 정제하여 갈색 고체로서 화합물 109 (3.0 mg, 0.00398 mmol, 19%)을 수득하였다.
화합물 110. 5-((2-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(2 mL)에 녹인 화합물 110-1(화합물 109-4와 동일)(10.0 mg, 0.0201 mmol) 용액에 HATU(15.3 mg, 0.0402 mmol), 화합물 110-2(WO 2020/162725)(5.66 mg, 0.0218 mmol) 및 TEA(8.81 mg, 0.0872 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타내었다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 DCM (15 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (20 mL×2) 및 염수 (20 mL×2)로 세척하고 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 용매를 증발시켰다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH : DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 110 (8.0 mg, 0.00987 mmol, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 111. 1-(5-(4-(2-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DMF (2 mL) 중의 화합물 111-1(한국등록특허 제2128018호)(10.0 mg, 0.0250 mmol) 용액에 HATU (19.0 mg, 0.0500 mmol), 화합물 111-2(화합물 112-4와 동일)(9.75 mg, 0.0250 mmol) 및 TEA(7.58 mg, 0.0750 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 지점이 생성되었음을 나타내었다. 반응을 물 10 mL로 ??칭하고 EA (15 mL×2)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (20 mL×2) 및 염수 (20 mL×2)으로 세척하고 조합된 유기층을 나트륨상에서 건조시켰다 황산과 용매는 진공 하에서 증발되었다. 미정제 혼합물을 용매 혼합물로서 5% MeOH : DCM을 사용하여 MPLC하에 정제하여 화합물 111 (11.0 mg, 0.00142 mmol, 57%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 112. 1-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
단계 1: tert- 부틸 2-(1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)아세테이트(화합물 112-3)의 합성
10 mL DMF 중의 화합물 112-1(WO 2019/186358)(300 mg, 1.14 mmol)용액에 HATU (1.30g, 3.52 mmol) 및 DIPEA (590 mg, 4.56 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 112-2(BLDPharm, BD27827)(tert-부틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트; 300 mg, 1.14 mmol)를 넣고 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 10 mL 물과 얼음을 첨가하여 반응을 ??칭했다. 반응을 ??칭한 후 EA로 화합물을 추출하고 물로 세척하였다. 화합물을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하고 10% MeOH:DCM 용매 혼합물로 용출하여 화합물 112-3 (71 mg, 0.159 mmol, 14%)을 회백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2: 2-(1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)아세틱 애시드(화합물 112-4)의 합성
DCM (24 mL) 중의 화합물 112-3 (4.41 g, 9.98 mmol)의 현탁액에 TFA (16 mL)를 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었고, 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고 잔류 용매를 고진공 펌프로 제거하여 화합물 112-4 (60 mg, 9.90 mmol, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 112)의 합성
1 mL DMF 중 화합물 112-5(한국등록특허 제2128018호)(10 mg, 0.0250 mmol)용액에 HATU (28.5 mg, 0.0750 mmol) 및 DIPEA (16.2 mg, 0.125 mmol)를 첨가하고 10 분 동안 교반하고 마지막으로 화합물 112-4 (10.7 mg, 0.0275 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 40℃로 2시간 동안 교반 후 10 mL 물과 얼음을 첨가하여 반응을 ??칭했다. 반응을 ??칭한 후 흰색 침전이 관찰되었다. 회백색 고체를 여과하여 회백색 고체 형태의 화합물 112 (17 mg, 0.0221 mmol, 88%)을 얻었다.
화합물 113. N-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤즈아미드
단계 1: tert- 부틸 (3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)글리시네이트(화합물 113-3)의 합성
DMF (10 mL) 중의 화합물 113-1(화합물 112-1과 동일)(500 mg, 1.89 mmol) 용액에 화합물 113-2(TCI, G0254)(tert-부틸 글리시네이트·HCl; 248 mg, 1.89 mmol), HOBt (384 mg, 2.84 mmol), EDCI (544 mg, 2.84 mmol), DIPEA (1.6 mL, 9.45 mmol) 및 반응혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EA (3×30 mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 sat. NaCl(수성) 용액, Na2SO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조혼합물을 DCM 중 5% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 113-3 (638 mg, 1.69 mmol, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)글리신(화합물 113-4)의 합성
DCM(2 mL) 중 화합물 113-3 (625 mg, 1.66 mmol)의 용액에 40% TFA/DCM (10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 에테르를 첨가하여 고체를 만든 다음 정제하여 화합물 113-4 (532 mg, 1.41 mmol, 100%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3: N-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤즈아미드(화합물 113)의 합성
DMF (3 mL) 중의 화합물 113-4 (50.0 mg, 0.156 mmol) 용액에 화합물 113-5(한국등록특허 제2128018호)(64.0 mg, 0.156 mmol), HOBt (32.5 mg, 0.240 mmol), EDCI (46.0 mg, 0.240 mmol), DIPEA (138 ㎕, 0.801 mmol) 및 반응 혼합물을 실온에서 40도로 온도를 올린 후 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음 EA (3×30 mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 sat. NaCl (수성) 용액, Na2SO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 혼합물을 DCM 중 5% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 113 (110 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 114. N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복사미드
단계 1: tert- 부틸 1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-카르복실레이트(화합물 114-2-C) 합성
DMF (5 mL) 중 화합물 114-2-B(Combi-Blocks, QK-3943)(tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트; 126 mg, 0.681 mmol)의 현탁액에 DIPEA (293 mg, 2.26 mmol)에 이어 실온에서 HATU (574 mg, 1.51 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 화합물 114-2-A(WO 2019/186358)(200 mg, 0.756 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하도록 하였다. 잔류 용매는 진공하에 증발시켰다. 조반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸아세테이트 (3×15 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조혼합물을 수득하고 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 114-2-C(205 mg, 0.475 mmol, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-카르복실산(화합물 114-2) 합성
40% TFA/DCM(10 mL)에 화합물 114-2-C(200 mg, 0.463 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 완전히 증발시키고 조물질을 에테르를 사용하여 분쇄하고 진공 하에 건조시켜 화합물 114-2(102 mg, 0.271 mmol, 58%)을 상아색 고체로 얻었다.
단계 3: N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 114) 합성
DMF (2 mL) 중 화합물 114-2(16.0 mg, 0.0413 mmol)의 현탁액에 DIPEA (15.0 mg, 0.112 mmol)에 이어 실온에서 HATU (29.0 mg, 0.0750 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 15분 동안 저어준다. 화합물 114-1(한국등록특허 제2128018호)(15.0 mg, 0.0375 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하도록 하였다. 조반응혼합물을 물 10 mL로 희석하고 에틸아세테이트 (3×15 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 혼합물을 수득하고 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 114 (7.70 mg, 0.0101 mmol, 28%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
화합물 115. 3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (5 mL) 중의 화합물 115-1(103-11과 동일)(20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 트리포스겐 (70 mg, 0.235 mmol), Et3N (33 ㎕, 0.235 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 용매를 진공 하에서 완전히 증발시켜 이소시아네이트 중간체를 얻었다. 중간체에 THF (5 mL)를 첨가하고, 이 용액에 화합물 115-2(한국등록특허 제2128018호)(19 mg, 0.047 mmol), Et3N (13 ㎕, 0.094 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출하고 물 (3×)과 소금물로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 115 (3 mg, 0.004 mmol, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 116. 3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: 3-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온(화합물 116-2)의 합성
DMF (6 mL) 중의 화합물 116-1(WO 2020/160192)(1 g, 3.095 mmol)의 용액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드 (SEMCl; 1 mL, 5.570 mmol), 1,8-디아자비시클로(5,4,0)운덱-7-엔 (DBU; 1 mL, 6.808 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 NH4Cl로 ??칭하고 EA (3×30 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액으로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 50% EA/HEX를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 116-2(556 mg, 1.226 mmol, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert- 부틸 4-((2-(2,6-디옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 116-4)의 합성
MeCN (3 mL) 중의 화합물 116-2(100 mg, 0.221 mmol) 용액에 화합물 116-3(TCI, B2671)(tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트; 44 mg, 0.221 mmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (25 mg, 0.022 mmol), NiCl2 (glyme) (24 mg, 0.110 mmol), dtbbpy (30 mg, 0.110 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (38 ㎕, 0.221 mmol)를 첨가하고 질소가스 퍼징하였다. 반응 혼합물을 청색 LED 하에서 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출하고 물 (3×)과 염수 용액으로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조 후 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 50% EA/HEX를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 116-4(44 mg, 0.077 mmol, 35%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-(1-옥소-6-(피페리딘-4-일옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온과 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 화합물(1:1)(화합물 116-5)의 합성
40% TFA/DCM(1.6/2.4 mL)에 화합물 116-4(58 mg, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고 형성된 베이지색 고체를 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 농축하여 화합물 116-5(45 mg, 0.102 mmol, quant.)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 116)의 합성
DMF (1 mL) 중의 화합물 116-5(10 mg, 0.022 mmol) 용액에 화합물 116-6(화합물 103-4와 동일)(10 mg, 0.022 mmol), HATU (17 mg, 0.044 mmol), Et3N (9 ㎕, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출한 다음 물 (3×)과 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 116 (9 mg, 0.011 mmol, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 117. 3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- 부틸 2-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)옥시)피페리딘-1-일)아세테이트(화합물 117-3)의 합성
THF (1 mL) 중 화합물 117-1(화합물 116-5와 동일)(35 mg, 0.079 mmol)의 용액에 화합물 117-2(TCI, B1473)(tert-부틸 브로모아세테이트; 13 ㎕, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 그 후 Et3N (22 ㎕, 0.159 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×10 mL)로 추출하고 물 (3×)로 세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 117-3(8 mg, 0.017 mmol, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)옥시)피페리딘-1-일)아세틱 애시드(화합물 117-4)의 합성
40% TFA/DCM (0.4/0.6 mL)에 화합물 117-3(8 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고 형성된 상아빛 고체를 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 농축하여 상아색 고체로서 화합물 117-4(5 mg, 0.012 mmol, 71%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 117)의 합성
DMF (1 mL) 중의 화합물 117-4(5 mg, 0.012 mmol) 용액에 화합물 117-5(한국등록특허 제2128018호)(5 mg, 0.012 mmol), HATU (9 mg, 0.025 mmol), Et3N(5 ㎕, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물로 ??칭하고 EA (3×15 mL)로 추출한 다음 물 (3×)과 염수 용액으로 세척한다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 117 (7 mg, 0.009 mmol, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 118. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 6-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(화합물 118-1-C)의 합성
DMF(30 mL) 중의 화합물 118-1-A(Combi-block, QA-6971)(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 2 g, 12.94 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 화합물 118-1-B(TCI, I0074)(4.4 g, 19.41 mmol, 1.5 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 이어서 에틸아세테이트에 물을 첨가하고 용액을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 수득된 고체를 여과하고 에테르로 세척하고 건조하여 화합물 118-1-C(2.6 g, 72%)를 상아색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(화합물 118-1-D)의 합성
DMF(10 mL) 중의 화합물 118-1-C(2.6 g, 9.27 mmol, 1.0 eq.) 용액에 0℃에서 NaH(449 mg, 11.12 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (1.15 mL, 18.54 mmol, 2.0 eq.)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 30% EA/HEX를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 118-1-D(2.5 g, 91%)을 상아색 고체로 얻었다.
단계 3: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-((3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(화합물 118-1)의 합성
화합물 118-1-D(1 g, 3.4 mmol, 1.0 eq.) 용액에 0.08 M HCl/에톡시에탄올 중 화합물 118-1-E(한국등록특허 제2128018호)(830 mg, 3.4 mmol, 1.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 30% EA/HEX를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 118-1 (1.05 g, 61%)을 상아색 고체로 얻었다.
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-((3-((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(화합물 118-3)의 합성
톨루엔(2 mL) 중 화합물 118-1(50 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol, 10 eq.), Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (9.3 mg, 0.016 mmol, 0.16 eq.), 화합물 118-2(TCI, M1474) (4-메톡시-2-메틸아닐린; 13 ㎕, 0.1 mmol, 1.0 eq.)을 질소하에 첨가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸아세테이트에서 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조혼합물을 용리액으로 30% EA/HEX를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 118-3 (38 mg, 71%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: N 3 -(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 118-4)의 합성
THF (1 mL)/MeOH (0.5 mL)/H2O (0.5 mL) 중의 화합물 118-3(30 mg, 0.059 mmol, 1 eq) 용액에 LiOH·H2O(6.2 mg, 0.147 mmol, 2.5 eq)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후 반응을 물로 ??칭한 다음 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고체로서 화합물 118-4 (27 mg, quant.)을 수득하였다.
단계 6: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 118)의 합성
MeOH (1 mL) 중 화합물 118-4 (15 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 화합물 118-5(WO 2020/051564)(15 mg, 0.040 mmol), MeOH (36 ㎕) 중 1 M AcOH를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응물에 NaCNBH3 (3.4 mg, 0.054 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물로 급냉시키고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 5% MeOH/MC를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 118 (13 mg, 47%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 119. 5-(4-((7-((3-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 1-(7-((3-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(화합물 119-3)의 합성
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 119-1(화합물 118-1과 동일)(50 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Cs2CO3(326 mg, 1.0 mmol, 10 eq.) 용액에 Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (9.3 mg, 0.016 mmol, 0.16 eq.), 화합물 119-2(Sigma, 162108)(4-아미노인단; 12 ㎕, 0.1 mmol, 1.0 eq.)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 용리액으로 30% EA/HEX를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 119-3 (35 mg, 69%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 119-4)의 합성
THF (1 mL)/MeOH (0.5 mL)/H2O (0.5 mL) 중 화합물 119-3(30 mg, 0.0591 mmol, 1.0 eq.) 및 LiOH·H2O (6.2 mg, 0.148 mmol, 2.5 eq.)의 용액에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고, 반응을 물로 ??칭한 다음 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 화합물 119-4 (15 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-((7-((3-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 119)의 합성
MeOH (1 mL) 중의 화합물 119-4 (15 mg, 0.0365 mmol, 1.0 eq.) 용액에 화합물 119-5(WO 2020/051564)(15 mg, 0.0402 mmol), MeOH (36.5 ㎕) 중의 1M AcOH를 첨가하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaCNBH3 (3.4 mg, 0.054 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물로 급냉시키고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 5% MeOH/MC를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 119 (3.3 mg, 12%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 120. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-((3-((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(화합물 120-3)의 합성
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 120-1(화합물 118-1과 동일)(50 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol, 10 eq.), Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (9.3 mg, 0.016 mmol, 0.16 eq.), 화합물 120-2(TCI, F0529)(2-플루오로-4-메틸아닐린; 11 ㎕, 0.1 mmol, 1.0 eq.)을 질소하에 첨가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조혼합물을 용리액으로 30% EA/HEX를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 120-3 (18 mg, 36%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2-플루오로-4-메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 120-4)의 합성
THF (1 mL)/MeOH (0.5 mL)/H2O (0.5 mL) 중 화합물 120-3 (18 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq.) 및 LiOH·H2O (4 mg, 0.090 mmol, 2.5 eq.)의 용액에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후 반응을 물로 ??칭한 다음 EA로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 화합물 120-4 (14 mg, quant.)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 120)의 합성
MeOH (1 mL) 중의 화합물 120-4 (14 mg, 0.035 mmol, 1.0 eq.) 용액에 화합물 120-5(WO 2020/051564)(14 mg, 0.039 mmol), MeOH(35 ㎕) 중의 1 M AcOH를 첨가하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응에 NaCNBH3 (3.3 mg, 0.053 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물로 급냉시키고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조혼합물을 5% MeOH/MC를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 120 (14 mg, 53%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 121. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-((3-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(화합물 121-3)의 합성
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 121-1(화합물 118-1과 동일)(50 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol, 10 eq.), Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (9.3 mg, 0.016 mmol, 0.16 eq.), 화합물 121-2(TCI, F0398)(4-플루오로-2-메틸아닐린; 11 ㎕, 0.1 mmol, 1.0 eq.)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 용리액으로 30% EA/HEX를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 121-3 (14 mg, 28%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 2: N 3 -(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 121-4)의 합성
THF (1 mL)/MeOH (0.5 mL)/H2O (0.5 mL) 중의 화합물 121-3 (14 mg, 0.028 mmol, 1.0 eq.) 및 LiOH·H2O (3 mg, 0.070 mmol, 2.5 eq.)의 용액에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고, 반응을 물로 ??칭한 다음 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 화합물 121-4 (11.8 mg, quant.)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 121)의 합성
MeOH (1 mL) 중 화합물 121-4 (11.6 mg, 0.029 mmol, 1.0 eq.) 용액에 화합물 121-5(WO 2020/051564)(12 mg, 0.032 mmol), MeOH (29 ㎕) 중 1 M AcOH를 첨가하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응에 NaCNBH3 (2.8 mg, 0.044 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물로 급냉시키고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조혼합물을 5% MeOH/MC를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 121 (5 mg, 23%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 122. N-(4-((6-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 1: N-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 122-2-C)의 합성
0℃에서 DCM (15 mL)에 화합물 122-2-A(SIGMA, 250279)(3-(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드; 362 ㎕, 2.4 mmol, 1.0 eq.), TEA (665 ㎕, 4.8 mmol, 1.2 eq.)를 녹인다. 반응에 화합물 122-2-B(TCI, M1677)(3-메틸-4-니트로아닐린; 441 mg, 2.9 mmol, 2.0 eq.)을 0℃에서 적가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸아세테이트에서 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 30% EA/HEX를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 122-2-C를 상아색 고체로 얻었다.
단계 2: N-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 122-2)의 합성
화합물 122-2-C 혼합물 (800 mg, 2.467 mmol, 1.0 eq)에 철 분말 (689 mg, 12.335 mmol, 5.0 eq.), 에틸알코올/물(8:1 15 mL) 및 염산 (17 ㎕, 35% 수용액)을 첨가하고 질소 보호하에 90℃로 가열하고 12 시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 여과하고 여액을 감압농축한 후 물과 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 30% EA/HEX를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 122-2(684 mg, 94%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 3: N-(3-메틸-4-((1-메틸-6-((2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 122-3)의 합성
톨루엔 (2 mL) 중 화합물 122-1(화합물 118-1과 동일)(50 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Cs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol, 10 eq.), Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.), Xantphos (9.3 mg, 0.016 mmol, 0.16 eq.), 화합물 122-2(29 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 용리액으로 50% EA/HEX를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 122-3 (40 mg, 60%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 4: N-(3-메틸-4-((1-메틸-6-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 122-4)의 합성
THF (1 mL)/MeOH (0.5 mL)/H2O (0.5 mL) 중 화합물 122-3 (40 mg, 0.060 mmol, 1.0 eq.) 및 LiOH·H2O (6.3 mg, 0.15 mmol, 2.5 eq.)의 용액에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고, 반응을 물로 ??칭한 다음 EA로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 화합물 122-4 (28 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: N-(4-((6-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 122)의 합성
MeOH (1 mL) 중 화합물 122-4 (20 mg, 0.035 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 화합물 122-5(WO 2020/051564)(14 mg, 0.039 mmol), MeOH (35 ㎕) 중 1 M AcOH를 첨가하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응에 NaCNBH3 (3.3 mg, 0.053 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물로 급냉시키고 반응 혼합물을 MC로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 5% MeOH/MC를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 122 (10 mg, 31%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 123. 5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: N 6 -(2-(2-클로로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 123-2)의 합성
DCM(15 mL)에서 화합물 123-1(한국등록특허 제2128018호)(200 mg, 0.450 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각하고 TEA (410 mg, 4.05 mmol) 및 DMAP (30.0 mg, 0.225 mmol)를 충전하고 천천히 충전된 p-톨루엔 설포닐클로라이드 (130 mg, 0.676 mmol)를 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 DCM 20 mL로 희석하고 물로 세척하였다. 수층을 (25 mL×2) DCM으로 추출하고 조합된 유기층을 1 N HCl 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하고 5% MeOH/DCM 용매 혼합물로 용리하여 염소화 화합물인 화합물 123-2 (156 mg, 0.337 mmol, 75%)을 황색 고체로 얻었다.
단계 2: N 6 -(2-(2-아지도에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 123-3)의 합성
DMF 0.5 mL 중의 화합물 123-2 (50.0 mg, 0.108 mmol) 용액에 아지드화나트륨 (42.2 mg, 0.649 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 보여 주었다. 반응혼합물에 물을 첨가하고 생성물을 EA로 2 회 추출하고 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 화합물 123-3 (51.0 mg, 0.108 mmol, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: N 6 -(2-(2-아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 123-4)의 합성
MeOH(10 mL) 중 화합물 123-3 (50.0 mg, 0.192 mmol)용액에 Pd/C (10%, 5.0 mg)를 실온에서 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 수소풍선 하에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공하에 증발시키고 에테르로 세척하여 화합물 123-4 (40.0 mg, 0.0903 mmol, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 123)의 합성
DMSO(2 mL)에 녹인 화합물 123-4 (15.0 mg, 0.0338 mmol)의 교반된 용액에 화합물 123-5(Combi-Blocks, HD-3240)(9.33 mg, 0.0338 mmol)를 첨가하고 DIPEA (13.1 mg, 0.101 mmol)를 충전하고 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응을 DCM 20 mL로 희석하고 물로 세척하였다. 수층을 (25 mL×2) EA로 추출하고 조합된 유기층을 물 (20 mL×2) 및 (20 mL×2) 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼에서 정제하고 5% MeOH/DCM 용매 혼합물로 용리하여 염소화 화합물인 화합물 123 (6.0 mg, 0.00858 mmol, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 124. 5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산의 합성
7-아자스피로[3,5]노난-2-카르복실산 히드로클로라이드 (Combi-Blocks, ST-6386) (1.07g, 3.90 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(Combi-Blocks, HD-3240)(810 mg, 3.90 mmol), DIPEA(2.3 mL, 11.7 mmol)를 DMSO(6.5 mL)에 현탁시킨 후 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수(10 mL)를 가한 뒤 EtOAc(15 mL ×2)로 추출하고 유기층을 brine(15 mL ×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축시킨 뒤 고체화 (EtOAc/hexane)하여 황색 고체 800 mg (50%)을 수득하였다.
단계 2: 5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 124)의 합성
7-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실산(34.0 mg, 0.08 mmol), N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(한국등록특허 제2128018호)(33.4 mg, 0.08 mmol), HATU(45 mg, 0.12 mmol), DIPEA(0.04 mL, 0.24 mmol)를 DMF(1.5 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수(5 mL)를 가한 뒤 여과하고 고체를 증류수로 씻은 후 건조하여 황색 고체 17 mg(26%)을 수득하였다.
화합물 125. 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
7-아자스피로[3,5]노난-2-카르복실산 히드로클로라이드(Combi-Blocks, ST-6386) 대신 2-(피페리딘-4-일)아세틱 애시드 히드로클로라이드(Combi-Blocks, OR-5687)를 사용하여 화합물 124의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 125를 합성하였다.
화합물 126. 5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
7-아자스피로[3,5]노난-2-카르복실산 히드로클로라이드(Combi-Blocks, ST-6386) 대신 3-(피페리딘-4-일)프로파노익 애시드 히드로클로라이드(Combi-Blocks, QE-3962)를 사용하여 화합물 124의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 126을 합성하였다.
화합물 127. 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(한국등록특허 제2128018호)(20.8 mg, 0.05 mmol), 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)아세트산(Combi-Blocks, SS-3318)(13.5 mg, 0.05 mmol), HATU(30 mg, 0.80 mmol), DIPEA(0.03 mL, 0.16 mmol)를 DMF(1.5 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수(5 mL)를 가한 뒤 EtOAc(10 mL×2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(5% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 21 mg(63%)을 수득하였다.
단계 2: 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)에탄-1-온 히드로클로라이드의 합성
tert-부틸 4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(21 mg, 0.032 mmol)를 DCM(1 mL)에 현탁시킨 후 4 N HCl/디옥산(0.01 mL, 0.26 mmol)를 가하고 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 흰색 고체 16 mg(86%)을 수득하였다.
단계 3: 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 127)의 합성
1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)에탄-1-온 히드로클로라이드(16 mg, 0.03 mmol)를 DMSO(1.5 mL)에 현탁시킨 후 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(Combi-Blocks, HD-3240)(7.45 mg, 0.03 mmol), DIPEA(0.01 mL, 0.08 mmol)를 가하고 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수(7 mL)를 가한 뒤 EtOAc(10 mL×2)로 추출하고 유기층을 brine(10 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 PTLC(2.5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 4 mg(18%)을 수득하였다.
화합물 128. 5-(4-(((1r,4r)-4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
7-아자스피로[3,5]노난-2-카르복실산 히드로클로라이드(Combi-Blocks, ST-6386) 대신 (1r,4r)-4-(피페리딘-4-일옥시)시클로헥산-1-카르복실산(eNovation chemicals, K08283)를 사용하여 화합물 124의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 128을 합성하였다.
화합물 129. 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)아세트산(Combi-Blocks, SS-3318)대신 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)아세틱 애시드(Combi-Blocks, QK-2527)를 사용하여 화합물 127의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 129를 합성하였다.
화합물 130. 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(한국등록특허 제2128018호)(50 mg, 0.13 mmol), tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(TCI, B5501)(27 mg, 0.13 mmol)를 EtOH(2 mL)에 현탁시킨 후 TEA(0.03 mL, 0.19 mmol)를 가하고 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수(8 mL)를 가한 뒤 EtOAc(10 mL×2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(5% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 60 mg(78%)을 수득하였다.
단계 2: 4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드의 합성
tert-부틸 4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.09 mmol)를 DCM(1 mL)에 현탁시킨 후 4 N HCl/디옥산(0.03 mL, 0.9 mmol)를 가하고 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 황색 고체 48 mg(97%)을 수득하였다.
단계 3: 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 130)의 합성
4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드(31.30 mg, 0.06 mmol)를 DMSO(1.5 mL)에 현탁시킨 후 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(Combi-Blocks, HD-3240)(16.0 mg, 0.06 mmol), DIPEA(0.04 mL, 0.23 mmol)를 가하고 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수(7 mL)를 가한 뒤 EtOAc(10 mL×2)로 추출하고 유기층을 brine(10 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 PTLC(5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 7.2 mg(16%)을 수득하였다.
화합물 131. 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-히드록시-4-(2-(토실옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
t-부틸 4-히드록시-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (Achemblocks, Q61169) (100 mg, 0.40 mmol)를 DCM(2 mL)에 현탁시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(76.3 mg, 0.40 mmol), TEA(0.11 mL, 0.80 mmol)를 0℃에서 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N HCl 수용액(10 mL)를 가한 뒤 EtOAc(15 mL×2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(25% EtOAc/Hex)하여 흰색 오일 110 mg(69%)을 수득하였다.
단계 2: tert- 부틸 4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
t-부틸 4-히드록시-4-(2-(토실옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(53.2 mg, 0.33 mmol), N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(한국등록특허 제2128018호)(53.2 mg, 0.33 mmol), K2CO3(55.0 mg, 0.4 mmol)를 DMF(2 mL)에 현탁시킨 후 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수(10 mL)를 가한 뒤 EtOAc(15 mL×2)로 추출하고 유기층을 brine(5 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(6% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 39 mg(46%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드의 합성
t-부틸 4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(39 mg, 0.06 mmol)를 DCM(1 mL)에 현탁시킨 후 4 N HCl/디옥산(0.02 mL, 0.6 mmol)를 가하고 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 황색 고체 34 mg(97%)을 수득하였다.
단계 4: 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 131)의 합성
4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피페리딘-4-올 히드로클로라이드(34 mg, 0.06 mmol)를 DMSO(1.0 mL)에 현탁시킨 후 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(Combi-Blocks, HD-3240)(16.0 mg, 0.06 mmol), DIPEA(0.04 mL, 0.23 mmol)를 가하고 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수(7 mL)를 가한 뒤 EtOAc(10 mL×2)로 추출하고 유기층을 brine(10 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 PTLC(5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 8.0 mg(17%)을 수득하였다.
화합물 132. 3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온
t-부틸 4-히드록시-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Achemblocks, Q61169) 대신 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, AM-1024)를 사용하고 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(Combi-Blocks, HD-3240) 대신 3-(2-클로로-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(WO2018/140809)을 사용하여 화합물 131의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 132을 합성하였다.
화합물 133. 3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(Combi-Blocks, HD-3240) 대신 3-(2-클로로-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(WO2018/140809)을 사용하여 화합물 130의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 133을 합성하였다.
화합물 134. 5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 벤질 4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
벤질 4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (WO2008/147831) (300 mg, 0.86 mmol)를 EtOH(2 mL)과 THF(2 mL)의 혼합액에 녹인 후 SnCl2(830 mg, 4.40 mmol)을 가하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후 2 N NaOH 수용액을 가해 pH 14로 하고 DCM(20 mL)으로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(60% EtOAc/hexane)하여 갈색 오일 140 mg(52%)을 수득하였다.
단계 2: 벤질 4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
벤질 4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(80 mg, 0.28 mmol)를 IPA(3.2 mL)에 현탁시킨 후 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민(한국등록특허 제2128018호)(87 mg, 0.28 mmol), pTSA(53 mg, 0.28 mmol)를 가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수(10 mL)를 가한 뒤 EtOAc(15 mL×2)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 100 mg(64%)을 수득하였다.
단계 3: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 합성
벤질 4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(90 mg, 0.16 mmol)를 MeOH(3 mL)에 현탁시킨 후 Pd/C(10 wt% Pd, 10 mg)을 넣고 수소기류 하 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하여 황색 고체(66 mg, 96%)를 수득하였다.
단계 4: 5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 134)의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(31.0 mg, 0.07 mmol), 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드 (WO2018/140809) (26.6 mg, 0.07 mmol)를 MeOH(1.5 mL)에 현탁시킨 후 NaBH(OAc)3(30.5 mg, 0.14 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액(15 mL)를 가한 뒤 EtOAc(15 mL×2)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 PTLC(5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 27 mg(50%)을 수득하였다.
화합물 135. 5-(4-((1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: (1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
(1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(Combi-Blocks, JK-5095)(340 mg, 1.43 mmol)를 MeOH(7 mL)에 녹인 후 Pd/C(10 wt% Pd, 34 mg)을 넣고 수소기류 하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 및 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(50% EtOAc/hexane)하여 갈색 오일 250 mg(84%)을 수득하였다.
단계 2: (1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
(1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(60 mg, 0.21 mmol)를 IPA(2.5 mL)에 현탁시킨 후 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민(한국등록특허 제2128018호)(43.2 mg, 0.21 mmol), pTSA(40 mg, 0.21 mmol)를 가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수(10 mL)를 가한 뒤 EtOAc(15 mL×2)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 92 mg(95%)을 수득하였다.
단계 3: (1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
(1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(56 mg, 0.12 mmol)를 DCM(2 mL)에 현탁시킨 후 P-톨루엔설포닐 클로라이드(46.5 mg, 0.24 mmol), TEA(0.05 mL, 0.36 mmol)를 0℃ 상에서 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N HCl 수용액(10 mL)를 가한 뒤 EtOAc(15 mL×2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 58 mg(77%)을 수득하였다.
단계 4: 5-(4-((1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 135)의 합성
(1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(30 mg, 0.05 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(WO2018/119441)(16.4 mg, 0.05 mmol), K2CO3(20.3 mg, 0.15 mmol)를 DMF(1.5 mL)에 현탁시킨 후 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수(10 mL)를 가한 뒤 EtOAc(15 mL×2)로 추출하고 유기층을 brine(5 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC(8% MeOH/DCM)하여 황색 고체 6.0 mg(16%)을 수득하였다.
화합물 136. 5-(4-((4-(3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
벤질 4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 134 합성의 단계 1) 대신 벤질 4-(3-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(Tetrahedron, 2014, 70, 459-464)를 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 136을 합성하였다.
화합물 137. 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피콜린아미드
단계 1: 메틸 5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피콜리네이트의 합성
메틸 5-플루오로피콜리네이트(Combi-Blocks, PY-1211) (300 mg, 1.93 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(Combi-Blocks, OS-7789) (444.6 mg, 3.86 mmol), K2CO3 (1.33 g, 9.67 mmol)를 DMSO (9.6 mL)에 현탁시킨 후 120℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 mL)를 가한 뒤 EtOAc (25 mL×2)로 추출하고 유기층을 염수 용액 (20 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/HEX)하여 흰색 고체 240 mg (50%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-(4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-일)피콜리네이트의 합성
메틸 5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피콜리네이트 (97 mg, 0.39 mmol)를 DCM (2 mL)에 현탁시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (147.0 mg, 0.77 mmol), TEA (0.16 mL, 1.16 mmol)를 0℃에서 가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N HCl 수용액 (10 mL)를 가한 뒤 EtOAc (15 mL×2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 107 mg (68%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피콜리네이트의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(한국등록특허 제2128018호)(32.0 mg, 0.08 mmol), 메틸 5-(4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-일)피콜리네이트 (32.4 mg, 0.08 mmol), K2CO3 (33.0 mg, 0.24 mmol)를 DMF (1 mL)에 현탁시킨 후 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 mL)를 가한 뒤 EtOAc (15 mL×2)로 추출하고 유기층을 염수용액 (5 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 35.4 mg (70%)을 수득하였다.
단계 4: 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피콜리닉 애시드의 합성
메틸 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피콜리네이트 (49.0 mg, 0.08 mmol)를 THF/H2O = 3/1 (1.0 mL)에 현탁시킨 후 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (6.5 mg, 0.16 mmol)를 가한 후 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 mL)를 가한 뒤 EtOAc (15 mL×2)로 추출하고, 수층을 1 N HCl 수용액으로 pH 2로 맞춘 뒤 EtOAc (25 mL×2)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 백색 고체 40 mg (80%)을 수득하였다.
단계 5: 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피콜린아미드(화합물 137)의 합성
5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)피콜리닉 애시드 (50.0 mg, 0.08 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드(Combi-Blocks, QA-9228) (9.8 mg, 0.06 mmol), HATU (45.6 mg, 0.12 mmol), DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)를 DMF (1.0 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (15 mL)를 가한 뒤 EtOAc (15 mL×2)로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 흰색 고체 6 mg (10%)을 수득하였다.
화합물 138. 5-(3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(한국등록특허 제2128018호)(32 mg, 0.08 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 461350) (24 mg, 0.12 mmol)를 MeCN (3 mL)에 현탁시킨 후 NaBH(OAc)3 (51 mg, 0.24 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (30 mL)를 가한 뒤 DCM (15 mL×3)으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (2% MeOH/DCM)하여 밝은 황색 고체 10 mg (21%)을 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 합성
tert-부틸 4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (13 mg, 0.02 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 현탁시킨 후 4 N HCl/디옥산 (0.5 mL) 가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (30 mL)를 가한 뒤 DCM (15 mL×3)으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 황색 고체 화합물 10 mg (93%)을 수득하였다.
단계 3: 5-(3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 138)의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 (7 mg, 0.02 mmol), 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) (7.4 mg, 0.02 mmol)를 MeCN (2 mL)에 현탁시킨 후 NaBH(OAc)3 (9 mg, 0.04 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (20 mL)를 가한 뒤 DCM (10 mL×3)으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 PTLC (10% MeOH/DCM)하여 밝은 황색 고체 4.3 mg (37%)을 수득하였다.
화합물 139. 5-(4-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 139를 합성하였다.
화합물 140. 5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 140을 합성하였다.
화합물 141. 5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 141을 합성하였다.
화합물 142. 5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 142를 합성하였다.
화합물 143. 5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 143을 합성하였다.
화합물 144. 5-((R)-3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87-4) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 87의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 144를 합성하였다.
화합물 145. 5-((S)-3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87-4) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 87의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 145를 합성하였다.
화합물 146. 5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87-4) 대신 2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아세트알데히드(WO2018/071606)를 사용하여 화합물 87의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 146을 합성하였다.
화합물 147. 5-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 461350) 대신 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 722022)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87-4)을 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 147을 합성하였다.
화합물 148. 5-((1R,5S,6S)-6-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 87-4) 대신 (1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르발데히드 (WO2020/081450)를 사용하여 화합물 87의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 148을 합성하였다.
화합물 149. 5-(4-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 461350) 대신 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 696315)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 149를 합성하였다.
화합물 150. 5-((R)-3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 461350) 대신 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 696315)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 150을 합성하였다.
화합물 151. 5-((S)-3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 461350) 대신 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 696315)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 151을 합성하였다.
화합물 152. 5-(3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 461350) 대신 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 696315)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 152를 합성하였다.
화합물 153. 5-((1R,5S,6S)-6-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 461350) 대신 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 696315)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518) 대신 (1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 138의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 153을 합성하였다.
화합물 154. 5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 154를 합성하였다.
화합물 155. 5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 155를 합성하였다.
화합물 156. 5-(4-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-옥소피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 88-3)을 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 156을 합성하였다.
화합물 157. 5-(4-(2-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아세트알데히드(WO2018/071606)를 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 157을 합성하였다.
화합물 158. 5-(3-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-옥소아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87-4)을 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 158을 합성하였다.
화합물 159. 5-(3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518)를 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 159를 합성하였다.
화합물 160. 5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 160을 합성하였다.
화합물 161. 5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 134의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 161을 합성하였다.
화합물 162. 5-(4-((4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민(한국등록특허 제2128018호) (60.0 mg, 0.2 mmol), tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) (61.0 mg, 0.22), Pd2(dba)3 (18.2 mg, 0.02 mmol), 잔트포스 (23 mg, 0.04 mmol), tBuOK (35.0 mg, 0.31 mmol)를 디옥산 (2 mL)에 현탁시킨 후 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액에 증류수 (10 mL)를 가한 뒤 EtOAc (15 mL×2)로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 40 mg (38%)을 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드의 합성
tert-부틸 4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.08 mmol)를 DCM (2 mL)에 현탁시킨 후 4 N HCl/디옥산 (0.2 mL)를 가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 황색 고체 32 mg (98%)을 수득하였다.
단계 3: 5-(4-((4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 162)의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 히드로클로라이드 (43.0 mg, 0.1 mmol), 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) (40.8 mg, 0.11 mmol)를 MeOH/DCM = 1/1 (1.5 mL)에 현탁시킨 후 NaBH(OAc)3 (43 mg, 0.2 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 mL)를 가한 뒤 DCM (15 mL×2)으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 18 mg (23%)을 수득하였다.
화합물 163. 5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, AN-1426)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 163을 합성하였다.
화합물 164. 5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QK-5999)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 164를 합성하였다.
화합물 165. 5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(TCI, B5832)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 165를 합성하였다.
화합물 166. 5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(TCI, B5832)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 166을 합성하였다.
화합물 167. 5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(TCI, B5832)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 167을 합성하였다.
화합물 168. 5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(TCI, B5832)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-옥소피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 88-3)을 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 168을 합성하였다.
화합물 169. 5-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(TCI, B5832)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 169를 합성하였다.
화합물 170. 3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(TCI, B5832)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-카르발데히드를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 170을 합성하였다.
화합물 171. 5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(5-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(WO2008/141976)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 171을 합성하였다.
화합물 172. 5-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(Combi-Blocks, ST-5411)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 172를 합성하였다.
화합물 173. 5-((R)-3-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(Combi-Blocks, ST-5411)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 173을 합성하였다.
화합물 174. 5-((S)-3-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(Combi-Blocks, ST-5411)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 174를 합성하였다.
화합물 175. 5-(4-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 3-(4-아미노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, HA-2714)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 175를 합성하였다.
화합물 176. 5-((R)-3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 3-(4-아미노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, HA-2714)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 176을 합성하였다.
화합물 177. 5-((S)-3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 3-(4-아미노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, HA-2714)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 177을 합성하였다.
화합물 178. 5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- 부틸 4-(옥시란-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(Sigma aldrich, 343536) (225 mg, 1.2 mmol), 2-(클로로메틸)옥시란(TCI, E0012) (0.1 mL, 1.2 mmol)를 EtOH (2 mL)에 현탁시킨 후 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EtOAc/HEX)하여 흰색 오일 242 mg (83%)을 수득하였다.
단계 2: tert- 부틸 4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(한국등록특허 제2128018호)(46 mg, 0.11 mmol), tert-부틸 4-(옥시란-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (27 mg, 0.11 mmol)를 EtOH (2 mL)에 현탁시키고 TEA (0.02 mL, 0.17 mmol)를 가한 후 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 74 mg (77%)을 수득하였다.
단계 3: 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드의 합성
tert-부틸 4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (74 mg, 0.11 mmol)를 DCM (4 mL)에 현탁시키고 4N HCl/디옥산 (0.4 mL)를 가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 황색 고체 73 mg (105%)을 수득하였다.
단계 4: 5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 178)의 합성
1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-2-올 히드로클로라이드 (44 mg, 0.07 mmol)을 DMSO (1 mL)에 현탁시킨 후 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(Combi-Blocks, HD-3240) (21 mg, 0.07 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.38 mmol)를 가하고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 mL)를 가한 뒤 EtOAc (15 mL×2)로 추출하고 유기층을 염수용액 (15 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 PTLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 5 mg (5%)을 수득하였다.
화합물 179. 5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, AN-1426)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 179를 합성하였다.
화합물 180. 5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, AN-1426)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 (3R)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-3-카르발데히드(WO2020/081450)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 180을 합성하였다.
화합물 181. 5-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, AN-1426)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 181을 합성하였다.
화합물 182. 5-(3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 3-(4-아미노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, HA-2714)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 182를 합성하였다.
화합물 183. 5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 (S)-4-(4-아미노페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(WO2014/189466)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 183을 합성하였다.
화합물 184. 5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 (R)-4-(4-아미노페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(WO2014/189466)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 184를 합성하였다.
화합물 185. 5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 (S)-4-(4-아미노페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(WO2015/092431)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 185를 합성하였다.
화합물 186. 5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(Combi-Blocks, QE-9781) 대신 tert-부틸 (R)-4-(4-아미노페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(WO2015/092431)를 사용하고 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르발데히드(WO2018/140809) 대신 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르발데히드(WO2020/167518)를 사용하여 화합물 162의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 186을 합성하였다.
화합물 187. 3-(2-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- 부틸 3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(한국등록특허 제2128018호) (73.0 mg, 0.17 mmol), tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(TCI, B5160) (31.5 mg, 0.17 mmol)를 ACN (1.0 mL)에 현탁 시킨 후 NaBH(OAc)3 (72.0 mg, 0.34 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 NaHCO3 수용액 (15 mL)을 가한 뒤 DCM (15 mL×2)으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MPLC (50% EA/Hex)하여 황색 고체 70 mg (69%)을 수득하였다.
단계 2: N 6 -(4-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 합성
tert-부틸 3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.07 mmol)를 DCM (4 mL)에 현탁시킨 후 4 N HCl/디옥산 (0.3 mL)을 가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응액을 NaHCO3 수용액으로 중화한 뒤 DCM (10 mL×2)으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 황색 고체 26 mg (78%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(2-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 187)의 합성
N6-(4-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 (26 mg, 0.05 mmol)을 DMSO (1 mL)에 현탁시킨 후 3-(2-클로로-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(WO2018/140809) (15 mg, 0.05 mmol), DIPEA (0.02 mL, 0.10 mmol)를 가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 (20 mL)를 가한 뒤 EtOAc (15 mL×2)로 추출하고 유기층을 brine (15 mL×2)으로 씻은 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 PTLC (5% MeOH/DCM)하여 황색 고체 7 mg (20%)을 수득하였다.
화합물 188. 3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(TCI, B5160) 대신 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(TCI, B3873)를 사용하여 화합물 187의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 188을 합성하였다.
화합물 189. 2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)- N -(3-( N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)설파모일)-4-메틸페닐)아세트아미드
단계 1: N -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonamide의 합성
THF(5 mL) 중 화합물 189-1(TCI, M2178)(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드; 500 mg, 2.12 mmol)의 용액에 화합물 189-2(Combi-Blocks, QA-9228)(3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드; 698 mg, 4.24 mmol) 및 K2CO3(1.47 g, 10.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 용매를 완전히 증발시키고 5% MeOH/MC를 사용하는 MPLC 하에 직접 정제(건조 컬럼)하여 화합물 189-3(300 mg, 0.917 mmol, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-amino- N -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-methylbenzenesulfonamide의 합성
MeOH(10mL) 중 화합물 189-3(200 mg, 0.611 mmol)의 용액에 10% Pd/C(40 mg)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 조 혼합물을 셀라이트 필터로 여과하고 진공 하에 증발시켜 화합물 189-4(125 mg, 0.420 mmol, 69%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
단계 3: 2-chloro- N -(3-( N -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)sulfamoyl)-4-methylphenyl)acetamide의 합성
THF(1 mL) 중 화합물 189-4(50 mg, 0.168 mmol) 현탁액에 화합물 189-5(sigma, 104493)(클로로아세틸 클로라이드; 56.4 mg, 0.505 mmol) 및 TEA(46 uL, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고 EA(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 10% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 189-6(50 mg, 0.134 mmol, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)- N -(3-( N -(2,6-dioxopiperidin-3-yl)sulfamoyl)-4-methylphenyl)acetamide(화합물 189)의 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 189-7(화합물 28-4와 동일)(15 mg, 0.281 mmol)의 현탁액에 화합물 189-6(12.6 mg, 0.0338 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고 EA(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 이것을 DCM/MeOH 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 189(11.9 mg, 0.0143 mmol, 51%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 190. 7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)- N -(3-( N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)설파모일)-4-메틸페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복사미드
DCM(1 mL) 중 화합물 190-1(화합물 189-4와 동일)(27.9 g, 0.0939 mmol)의 용액에 트립포스겐(139 mg, 0.470 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다. THF(1 mL) 중 생성된 혼합물에 화합물 190-2(한국등록특허 제2128018호)(30 mg, 0.0751 mmol) 및 TEA(26.2 uL, 0.188 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 MeOH/DCM(10%)으로 정제하여 화합물 190(6 mg, 0.00830 mmol 11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 192. 3-(3-((3-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMF (1 mL) 중 화합물 192-1(WO2022/065962A1)(15 mg, 0.042 mmol)의 용액에 화합물 192-2(한국등록특허 제2128018호)(17 mg, 0.042 mmol), EDCI(20 mg, 0.105 mmol), HOBt(9 mg, 0.063 mmol), DIPEA(29 μl, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EA(15 mL ×3)로 추출하고, 물 및 염수 용액(15 mL ×3)으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/MC를 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 192(17 mg, 0.023 mmol, 55%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 193. 3-(3-((3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(1 mL) 중 화합물 193-1(WO2022/065962A1)(15 mg, 0.042 mmol)의 용액에 화합물 193-2(화합물 28-4와 동일)(21 mg, 0.042 mmol), EDCI(20 mg, 0.105 mmol), HOBt(9 mg, 0.063 mmol), DIPEA(29 μl, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EA(3× 15 mL)로 추출하고, 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/MC를 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 193(19 mg, 0.023 mmol, 54%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 194. 5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)acetic acid의 합성
40% TFA/DCM(1.6/2.4 mL) 중 화합물 194-1(WO2021/155321A1)(119 mg, 0.306 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고 형성된 베이지색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 농축하여 화합물 194-2(70 mg, 0.211 mmol, 69%)를 상아색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(2-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)-2-oxoethoxy)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 194)의 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 194-2(15 mg, 0.045 mmol)의 용액에 화합물 194-3(한국등록특허 제2128018호)(18 mg, 0.045 mmol), HATU(34 mg, 0.090 mmol), Et3N(19 μl, 0.135 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EA(3× 15 mL)로 추출하고, 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 194(14 mg, 0.020 mmol, 43%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 195. 5-(4-((7-((3-((2-브로모-6-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonyl chloride의 합성
둥근 바닥 플라스크의 POCl3(2.40 mL, 25.6 mmol)에 화합물 195-1(Sigma, 126268)(2,4-디히드록시피리미딘-5-카르복실산; 1.00 g, 6.41 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가한 다음, PCl5(4.67 g, 22.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가온하고 12시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, DCM(50 mL)으로 슬러리화하고, 침전된 고체를 여과하고 Hex 및 DCM으로 세척하였다. 여과물을 감압하에 증발시켜 화합물 195-2(1.56 g, 7.38 mmol, >100%)를 주황색 액체로서 수득하였다.
단계 2: N -(2-bromo-6-methylphenyl)-2,4-dichloropyrimidine-5-carboxamide의 합성
THF(50 mL) 중 화합물 195-2(한국등록특허 제2128018호)(1.35 g, 6.39 mmol) 용액에 화합물 195-3(Alfa, A11884)(2-브로모-6-메틸아닐린; 1.19 g, 6.39 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 고체 형성이 관찰되었고, 고체를 여과하고 물(3 × 50 mL)로 세척하였다. 고체를 Hex 및 EA(trituration)를 사용하여 정제하여 화합물 195-4(1.84 g, 6.39 mmol, 94%)을 상아색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N -(2-bromo-6-methylphenyl)-2-chloro-4-(1-methylhydrazineyl)pyrimidine-5-carboxamide의 합성
THF(30 mL) 중 화합물 195-4(1.70 g, 4.71 mmol)에 메틸 히드라진 설페이트(TCI, M0341)(746 mg, 5.18 mmol), 이어서 2 N NaOH(8.24 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 농축하여 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Hex 중 50% EA를 사용하여 MPLC 하에 정제하여 화합물 195-5(580 mg, 1.90 mmol, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: N -(2-bromo-6-methylphenyl)-6-chloro-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-3-amine의 합성
톨루엔 중 화합물 195-5(515 mg, 1.39 mmol)의 용액에 PCl5(318 mg, 1.53 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 13시간 동안 교반한 다음 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 이어서 물(20 mL) 및 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)을 첨가하여 수층을 염기성화시키고(pH 8-9) 유기층을 추출한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과액을 감압하에 농축하여 황색 고체의 화합물 195-6(198 mg, 0.561 mmol, 40%)을 수득하였다.
단계 5: 1-(7-((3-((2-bromo-6-methylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one의 합성
50 mL RB에 화합물 195-6(198 mg, 0.562 mmol)을 첨가한 후 화합물 195-7(한국등록특허 제2128018호)(151 mg, 0.618 mmol), PTSA(116 mg, 0.67 4mmol), IPA(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 농축하고 K2CO3를 사용하여 염기성화하고 DCM(50 mL ×2)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증류시켰다. 반응 혼합물을 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 MPLC 하에 정제하여 화합물 195-8(260 mg, 0.464 mmol, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: N 3 -(2-bromo-6-methylphenyl)-1-methyl- N 6 -(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-1H-pyrazolo[3,4- d ]pyrimidine-3,6-diamine의 합성
THF/MeOH/물(2:1:0.5)(1 mL) 중 화합물 195-8 혼합물(146 mg, 0.261 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(38.3 mg, 0.912 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 회전 증발기를 사용하여 농축하고 1 N HCl 및 NaHCO3 용액을 사용하여 산/염기 후처리하여 화합물 195-9(58.0 mg, 0.125 mmol, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 5-(4-((7-((3-((2-bromo-6-methylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 195)의 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 195-9(45.7 mg, 0.0984 mmol)의 용액에 화합물 195-10(WO 2020/162725)(40.0 mg, 0.108 mmol)을 아세트산(2방울)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 NaBH3CN(9.28 mg, 0.148 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 DCM(3× 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 조 혼합물을 MPLC(DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 195(42.7 mg, 0.0522 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 199. 5-(4-(((1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
MeOH 1 mL 및 첨가된 화합물 199-1(15.0 mg, 0.0310 mmol)의 용액에 화합물 199-2(WO 2020/162725)(11.5 g, 0.0310 mmol)을 첨가하고 아세트산(drop)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaCNBH3(4.87 mg, 0.0775 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었으며 용매가 완전히 증발되었음을 나타낸다. 잔류물을 MC에 용해시키고 물 및 포화 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 MPLC 하에 5% MeOH/MC를 사용하여 정제하여 화합물 199(6.00 mg, 0.0717 mmol, 23%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 201. 3-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1 H -피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온
디옥산(1.0 mL) 중 화합물 200-1(화합물 28-4와 동일)(20.0 mg 0.0375 mmol)의 용액에 화합물 200-2(WO2021/236885)(10.8 mg, 0.0375 mmol)을 첨가한 다음 TEA(9.47 mg, 0.0937 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(50 mL ×2)으로 추출하였다. 미정제 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 다음과 같은 화합물 201(19.0 mg, 0.0270 mmol, 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 204. N -(1-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)시클로프로필)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드
단계 1: N 6 -(2-((1-aminocyclopropyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-N 3 -(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine의 합성
50 mL 무수 THF 중 화합물 204-1(화합물 199-1과 동일)(200 mg, 0.414 mmol)의 용액에 BH3·THF(2.07 mL, 2.07 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 5 mL MeOH 용매로 켄칭하여 진공 하에 증발시켜 미정제물을 얻었다. 조 물질을 MeOH:디메틸아미노에탄올(DMAE)(5:1) 혼합물 20 mL에 용해시키고 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 물로 켄칭하고, 수성층을 (EA 15 mL X2)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 화합물 204-2(163.0 mg, 0.347mmol, 94%, crude)를 백색 고체로서 정제하지 않고 그대로 옮겨 LC/MS로 확인하였다.
단계 2: N -(1-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)시클로프로필)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 204)의 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 204-2(20.0 mg, 0.0426 mmol)의 용액에 HATU(32.4 mg, 0.0852 mmol), 화합물 204-3(WO2021/083949A1)(19.7 mg, 0.0512 mmol) 및 TEA(12.9 mg, 0.127 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 켄칭하고 EA(15 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2), 염수(20 mL ×2)로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 합한 유기층을 건조시켰다. 황산나트륨 상에서 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 10% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 204(11.0 mg, 0.0131 mmol, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 205. N -(1-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)시클로프로필)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드
DMF(1 mL) 중 화합물 205-1(화합물 204-2와 동일)(20.0 mg, 0.0426 mmol)의 용액에 HATU(32.4 mg, 0.0852 mmol), 화합물 205-2(화합물 194-2와 동일)(17.0 mg, 0.0512 mmol) 및 TEA(12.9 mg, 0.127 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 켄칭하고 EA(15 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2), 염수(20 mL ×2)로 세척하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 합한 유기층을 건조시켰다. 황산나트륨 상에서 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 10% MeOH:DCM을 사용하여 HPLC로 정제하여 화합물 205(8.0 mg, 0.0102 mmol, 23%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 206. (3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸피페리딘-4-카르복실레이트 비스트리플루오로아세틱 애시드
단계 1: 1-( tert- butyl)4-((3-(5-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxopiperidin-1-yl)methyl) piperidine-1,4-dicarboxylate의 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 206-1(화합물 29와 동일)(75.0 mg, 0.0996 mmol)의 용액에 탄산세슘(97.3 mg, 0.298 mmol) 및 TBAI(18.4 mg, 0.0498 mmol)를 첨가하고 20분 동안 교반한 다음, 화합물 206-2(WO2010/053732 A1)(55.3 mg, 0.199 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 206-3(48.0 mg, 0.0482 mmol, 48%)의 혼합물을 형광 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3-(5-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxopiperidin-1-yl)methylpiperidine-4-carboxylate bistrifluoroacetic acid(화합물 206)의 합성
DCM(2 mL) 중 화합물 206-3(30.0 mg, 0.0301 mmol)의 용액에 40% TFA/DCM 2 mL를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 용매를 증발시키고 디에틸 에테르 5 mL로 세척하고 생성물을 진공 하에 건조시켜 화합물 206(30.0 mg, 0.0267 mmol, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 207. (3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 4-메틸펜타노에이트
DMF(1 mL) 중 화합물 207-1(화합물 29와 동일)(25 mg, 0.0332 mmol)의 용액에 탄산세슘(21.6 mg, 0.0664 mmol) 및 TBAI(2.45 mg, 0.0664 mmol)를 첨가하고 20분 동안 교반한 다음, 화합물 207-2(Journal of Antibiotics (1986), 39(9), 1329-42)(10.9 mg, 0.0664 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 207(10.0 mg, 0.0113 mmol, 34%)의 혼합물을 형광 녹색 고체로서 수득하였다.
화합물 208. 5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온
단계 1: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5,6-difluoroisoindoline-1,3-dione의 합성
화합물 208-1(BLD, BD10776)(5,6-디플루오로이소벤조푸란-1,3-디온)(500 mg, 3.621 mmol), 화합물 208-2(Combi-Blocks, QA-9228)(3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드)(596 g, 3.62 mmol), 아세트산칼륨(710 mg, 7.24 mmol)의 혼합물에 실온에서 아세트산 50 mL를 첨가하고, 6시간 동안 120°C에서 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물에 물 150 mL를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 흡입 하에 여과하고 고진공 하에 건조시켜 화합물 208-3(825 mg, 2.80 mmol, 77%)을 보라색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoroisoindoline-1,3-dione(화합물 208)의 합성
DMSO(1 mL) 중 화합물 208-4(화합물 28-4와 동일)(20.0 mg, 0.0375 mmol)의 용액에 화합물 208-3(13.2 mg, 0.0450 mmol) 및 DIPEA(19.4 mg, 0.150 mmol)를 첨가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 208(14.0 mg, 0.0181 mmol, 48%)의 혼합물을 형광 녹색 고체로서 수득하였다.
화합물 209. 3-(5-(1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(2 mL) 중 화합물 209-1(화합물 103-4와 동일)(10.0 mg, 0.0218 mmol)의 용액에 HATU(16.5 mg, 0.0436 mmol), 화합물 209-2(WO2022/081976A1)(7.15 mg, 0.0218 mmol) 및 TEA(8.81 mg, 0.0872 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(15 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 209(11.0 mg, 0.0143 mmol, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 210. 5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- butyl 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carboxylate의 합성
DMSO(2 mL) 중 화합물 210-2(Combi-Blocks, QK-3943)(tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트 염산염)(31.4 mg, 0.169 mmol)의 용액에 화합물 210-1(화합물 208-3와 동일)(50.0 mg, 0.169 mmol) 및 DIPEA(87.5 mg, 0.676 mmol)를 첨가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20mL ×2) 및 염수 용액(20mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 210-3(61.0 mg, 0.132 mmol, 78%)의 혼합물을 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carboxylic acid의 합성
DCM(5 mL) 중 화합물 210-3(61.0 mg, 0.132 mmol)에 40% TFA/DCM 2 mL를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 용매를 증발시키고 디에틸 에테르 5 mL로 세척하고 생성물을 진공 하에 건조시켜 화합물 210-4(38.0 mg, 0.0942 mmol, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoroisoindoline-1,3-dione(화합물 210)의 합성
DMF(2 mL) 중 화합물 210-5(화합물 28-4와 동일)(15.0 mg, 0.0281 mmol)의 용액에 HATU(21.4 mg, 0.0562 mmol), 화합물 210-4(11.3 mg, 0.0281 mmol) 및 TEA(11.4 mg, 0.112 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(15 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 210(9.00 mg, 0.0102 mmol, 36%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
화합물 211. 5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- butyl (2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)glycinate의 합성
DMSO(2 mL) 중 화합물 211-2(TCI, G0254)(tert-부틸 글리시네이트 염산염)(28.3 mg, 0.169 mmol)의 용액에 화합물 211-1(화합물 208-3와 동일)(50.0 mg, 0.169 mmol) 및 DIPEA(87.5 mg, 0.676 mmol)를 첨가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 211-3(32.0 mg, 0.0789 mmol, 46%)의 혼합물을 형광 녹색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)glycine의 합성
화합물 211-3(30.0 mg, 0.0740 mmol)에 40% TFA/DCM 2 mL를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 용매를 증발시키고 디에틸 에테르 5 mL로 세척하고 생성물을 진공 하에 건조시켜 화합물 211-4(21.0 mg, 0.0601 mmol, 81%)을 갈색 녹색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 3: 5-((2-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoroisoindoline-1,3-dione(화합물 211)의 합성
DMF(2 mL) 중 화합물 211-5(화합물 28-4와 동일)(15.0 mg, 0.0281 mmol)의 용액에 HATU(21.4 mg, 0.0562 mmol), 화합물 211-4(9.81 mg, 0.0281 mmol) 및 TEA(11.4 mg, 0.112 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(15 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 211(7.00 mg, 0.00845 mmol, 30%)을 녹갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 217. 5-(4-((7-((3-((2,6-디브로모페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
상기 화합물 195의 합성법과 동일한 방법으로 2-bromo-6-methylaniline 대신에 2,6-dibromoaniline을 사용하여 합성하였다.
화합물 218. 5-(4-((7-((3-((2-브로모-6-클로로페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
상기 화합물 195의 합성법과 동일한 방법으로 2-bromo-6-methylaniline 대신에 2-bromo-6-chloroaniline을 사용하여 합성하였다.
화합물 219. 5-(4-((7-((3-((2-클로로-6-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
상기 화합물 195의 합성법과 동일한 방법으로 2-bromo-6-methylaniline 대신에 2-chloro-6-iodoaniline을 사용하여 합성하였다.
화합물 220. 3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO(2 mL) 중 화합물 220-1(화합물 28-4와 동일)(20.0 mg, 0.0402 mmol)의 용액에 화합물 220-2(WO2020/118098)(10.2 mg, 0.0362 mmol) 및 DIPEA(26.0 mg, 0.201 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(100 mL ×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 MeOH/DCM(5%) 컬럼으로 정제하여 화합물 220(2.5 mg, 0.0033 mmol, 9%)을 얻었다.
화합물 221. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-플루오로-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온
상기 화합물 195의 합성법과 동일한 방법으로 2-bromo-6-methylaniline 대신에 4-fluoro-2,6-dimethylaniline을 사용하여 합성하였다.
화합물 222. 5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: N 3 -(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl- N 6 -(4-(piperidin-4-yl)phenyl)-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidine-3,6-diamine의 합성
IPA(3 mL) 중 화합물 222-1(WO2018/208132A1)(200 mg, 0.609 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 222-2)(BLD Pharm, BD24501-25 g)(211 mg, 0.765 mmol) , PTSA(144 mg, 0.834 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 다이옥산에 4 M HCl을 넣고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 반응물을 농축하고 중탄산나트륨을 사용하여 염기성화하고 EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하였다. 생성된 백색 침전물을 감압 하에 건조시켜 화합물 222-3(197 mg, 0.461 mmol, 66%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 222)의 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 222-3(15 mg, 0.035 mmol)의 용액에 화합물 222-4(WO2021/083949)(14 mg, 0.035 mmol), EDCI(17 mg, 0.088 mmol), HOBt(7 mg, 0.053 mmol), DIPEA(37 μL, 0.210 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 222(10 mg, 0.012 mmol, 35%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 225. 5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1 mL) 중의 화합물 225-1(화합물 222-3와 동일)(15 mg, 0.035 mmol)의 용액에 화합물 225-2(화합물 18-2와 동일)(14 mg, 0.035 mmol), HATU(27 mg, 0.070 mmol), Et3N(15 μL, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 225(15 mg, 0.019 mmol, 53%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 226. 5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(3-플루오로-4-(피페리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 합성
IPA(1 mL) 중 화합물 226-1-A(한국등록특허 제2128018호)(70 mg, 0.24 mmol), pTSA(42 mg, 0.24 mmol)의 용액에 화합물 226-1-B(Combi-blocks, QY-7014)(tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트)(71 mg, 0.24 mmol), 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에테르로 분쇄하여 화합물 226-1(92 mg, 85%)을 얻었다.
단계 2: 5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 226)의 합성
DMF(1 mL) 중 화합물 226-1(15 mg, 0.034 mmol)의 용액에 화합물 226-2(화합물 225-2와 동일)(13 mg, 0.034 mmol), HATU(26 mg, 0.067 mmol), Et3N(14 μL, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하여 MPLC에서 정제하여 화합물 226(14 mg, 0.017 mmol, 50%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 227. 5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1 mL) 중 화합물 227-1(화합물 226-1와 동일)(10 mg, 0.022 mmol)의 용액에 화합물 227-2(화합물 222-4와 동일)(9 mg, 0.022 mmol), HATU(17 mg, 0.045 mmol), Et3N(9 μL, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 227(7 mg, 0.008 mmol, 38%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 228. 5-(3-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1 mL) 중 화합물 228-1(화합물 222-3와 동일)(15 mg, 0.035 mmol)의 용액에 화합물 228-2(화합물 27-2와 동일)(13 mg, 0.035 mmol), HATU(27 mg, 0.070 mmol), Et3N(15 μL, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 228(6 mg, 0.008 mmol, 22%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 229. 5-(3-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1 mL) 중 화합물 229-1(화합물 226-1와 동일)(10 mg, 0.022 mmol)의 용액에 화합물 229-2(화합물 228-2와 동일)(8 mg, 0.022 mmol), HATU(17 mg, 0.045 mmol), Et3N(9 μL, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 229(4 mg, 0.005 mmol, 23%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 230. 5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- butyl 4-(4-aminophenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2 H )-carboxylate의 합성
디옥산/물 (2/2 mL) 중 4-브로모아닐린 (화합물 230-1)(TCI, B1393) (200 mg, 1.17 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (화합물 230-2)(BLD Pharm, BD33046) (397 mg, 1.29 mmol), Na2CO3 (372 mg, 3.51 mmol), Pd(dppf)2Cl2·DCM (47 mg, 0.0059 mmol), DPPF (33 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하고, 물(3×)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 50% EtOAc/HEX를 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 230-3(265 mg, 0.966 mmol, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl- N 6 -(4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine의 합성
i-PrOH(1 mL) 중 화합물 230-4(화합물 222-1와 동일)(70 mg, 0.243 mmol), 화합물 230-3(67 mg, 0.243 mmol)의 용액에 MeSO3H(42 mg, 0.243 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃로 가열한 다음, 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(3 × 20 mL) 및 포화 NaHCO3(10 mL)로 추출하였다. 생성된 백색 침전물을 감압 하에 건조시켜 화합물 230-5(27 mg, 0.063 mmol, 26%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-((4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 230)의 합성
MeOH(1 mL) 중 화합물 230-5(20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 화합물 230-6(화합물 195-10와 동일)(17 mg, 0.047 mmol), AcOH(3 μL, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, NaBH3CN(4 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, DCM(3 × 15 mL)으로 추출하고, 물(3×) 및 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 230(11 mg, 0.014 mmol, 30%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 231. 5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(2-플루오로-4-(피페리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 합성
IPA(1 mL) 중 화합물 231-1-A(한국등록특허 제2128018호)(70 mg, 0.24 mmol), pTSA(42 mg, 0.24 mmol)의 용액에 화합물 231-1-B(Chemscene, CS-0096060)(tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트)(71 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에테르로 분쇄하여 화합물 231-1(91 mg, 85%)을 얻었다.
단계 2: 5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 231)의 합성
MeOH(1 mL) 중 화합물 231-1(20 mg, 0.045 mmol)의 용액에 화합물 231-2(화합물 230-6와 동일)(17 mg, 0.045 mmol), AcOH(3 μL, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, NaBH3CN(4 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물로 켄칭하고, DCM(3 × 15 mL)으로 추출하고, 물(3×) 및 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 5% MeOH/DCM을 사용하는 MPLC에서 정제하여 화합물 231(11 mg, 0.014 mmol, 31%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 232. 5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보노티오일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- butyl 4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonothioyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
톨루엔 중 화합물 232-1(화합물 43-3과 동일)(300 mg, 0.491 mmol)의 용액에 Lawesson 시약(298 mg, 0.737 mmol)을 실온에서 첨가하고 16시간 동안 120℃로 가열하였다. TLC는 새로운 반점이 형성되었음을 나타내었고, 반응을 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 수성층을 EA(15 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 MPLC에서 용매 혼합물로서 5% MeOH:MC를 사용하여 정제하려고 시도하여 화합물 232-2(260 mg, 0.415 mmol, 84%)을 약간 불순한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)(piperidin-4-yl)methanethione의 합성
DCM 25 mL 중 화합물 232-2 (150 mg, 0.239 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산(0.150 mL, 0.598 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 용매를 증발시키고 잔류 디옥산을 20 mL 클로로포름으로 추적하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 중화하고 DCM(2 × 100 mL)으로 추출하고 용매를 진공 하에 증발시켜 화합물 232-3(150 mg, 0.239 mg, 86%) 유리 염기를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonothioyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 232)의 합성
DMSO(1 mL) 중 화합물 232-3(6.0 mg, 0.011 mmol)의 용액에 화합물 232-4(화합물 2-1와 동일)(3.15 mg, 0.011 mmol) 및 DIPEA(5.90 mg, 0.046 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(50 mL ×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하여 MPLC(4%에서 용리됨)로 정제하여 화합물 232(2.50 mg, 0.0110 mmol, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 233. 5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온
DMSO(1 mL) 중 화합물 233-1(화합물 232-3와 동일)(10 mg, 0.019 mmol)의 용액에 화합물 233-2(화합물 208-3와 동일)(5.59 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA(9.83 ㎕, 0.057 mmol)를 첨가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 233의 혼합물(9.0 mg, 0.019 mmol, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 234. 5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(2 mL) 중 화합물 234-1(화합물 233-1와 동일)(10 mg, 0.019 mmol)용액에 HATU(14.4 mg, 0.0380 mmol), 화합물 234-2(화합물 230-6와 동일)(8.05 mg, 0.021 mmol) 및 TEA(7.68 μl, 0.057 mmol))를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(15 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 234(8.0 mg, 0.019 mmol, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 235. 5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(2 mL) 중 화합물 235-1(화합물 233-1와 동일)(10 mg, 0.019 mmol) 용액에 HATU(14.4 mg, 0.038 mmol), 화합물 235-2(화합물 12-1와 동일)(6.92 mg, 0.021 mmol) 및 TEA(7.68 μl, 0.057 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(15 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 용매를 진공에서 증발건조시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 235(11.0 mg, 0.0190 mmol 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 236. 5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(2 mL) 중 화합물 236-1(화합물 233-1와 동일)(20 mg, 0.038 mmol)의 용액에 HATU(28.9 mg, 0.076 mmol), 화합물 236-2(화합물 205-2와 동일)(13.88 mg, 0.042 mmol) 및 TEA(0.015 ml, 0.114 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(15 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 용매를 진공에서 증발건조시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 236(11.0 mg, 0.0380 mmol, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 237. 3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: 3-(5-(4-((벤질옥시)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온의 합성
디옥산(3mL) 중 화합물 237-1-A(화합물 103-8과 동일)(280mg, 0.618mmol)의 용액에 화합물 237-1-B(BLD, BD00805044)(4-((벤질옥시)메틸)피페리딘 염산염)(179mg, 0.741mmol), Cs2CO3(6241mg, 0.7) mmol), RuPhos(58 mg, 0.124 mmol), RuPhos Pd G2(96 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후, 반응을 물로 켄칭하고 혼합물을 EA 및 물로 분리 깔때기로 옮겼다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 혼합물을 EA/HEX 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 화합물 237-1-C(152 mg, 0.263 mmol)를 상아색 고체로 얻었다.
단계 2: 3-(5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피페리딘-2,6-디온의 합성
MeOH 중 화합물 237-1-C(152 mg, 0.263 mmol)의 용액에 실온에서 10% Pd/C(25 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 농축하여 MeOH를 제거하여 백색 오일로서 화합물 237-1(105 mg, 0.215 mmol, 82%)을 얻었다.
단계 3: 3-(5-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione의 합성
0℃에서 MeCN(5 mL) 중 화합물 237-1(50 mg, 0.103 mmol)의 용액에 메탄설폰산(26.6 ㎕, 0.410 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 반량의 화합물 237-2(Sigma aldrich D157805)(N 1,N 2-디메틸에탄-1,2-디아민; 18.08 mg, 0.205 mmol)을 천천히 첨가한 다음 TEA(111 ㎕, 0.820 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하고, 나머지 절반의 화합물 237-2(Sigma aldrich D157805)(N 1,N 2-디메틸에탄-1,2-디아민; 18.08 mg, 0.205 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 DCM(20 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 조 화합물 237-3(36.0 mg, 0.103 mmol)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate의 합성
0℃에서 DCM(1 mL) 중 조 화합물 237-3(36 mg, 0.101 mmol)의 용액에 MsCl(15.70 μl, 0.201 mmol) 및 TEA(40.7 μl, 0.302 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응을 물로 켄칭하고 EA(20 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 조 혼합물을 5% MeOH:MC를 사용하여 MPLC에서 정제하여 표제를 수득하였다 화합물 237-4(9.0 mg, 0.101 mmol, 21%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-(5-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione(화합물 237)의 합성
ACN(2 mL) 중 화합물 237-5(7.34 mg, 0.018 mmol)의 용액에 실온에서 화합물 237-4(한국등록특허 제2128018호)(8.0 mg, 0.018 mmol), KI (1.525 mg, 9.18 μmol) 및 DIPEA(9.52 μl, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었고, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EA(50 mL ×3)로 추출하고 물(3×) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 10% MeOH/MC를 사용하는 MPLC(6%에서 용리됨)로 정제하여 화합물 237(2.60 mg, 0.0180 mmol, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 238. 5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMSO(1 mL) 중 화합물 238-1(화합물 245-1-C와 동일)(20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 화합물 238-2(화합물 2-1과 동일)(12.9 mg, 0.047 mmol) 및 DIPEA(0.040 ml, 0.233 mol)를 첨가하고, 실온에서 90℃로 올려 반응이 완료될 때까지 16시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 5 mL로 켄칭하고 EA로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 10% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 238(9 mg, 0.013 mmol, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 239. 5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온
DMSO(1 mL) 중 화합물 239-1(화합물 238-1 과 동일)(20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 화합물 239-2(화합물 233-2 와 동일)(13.7 mg, 0.047 mmol) 및 DIPEA(0.040 ml, 0.233 mol)를 첨가하고, 실온에서 90℃로 올려 반응이 완료될 때까지 16시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 5 mL로 켄칭하고 EA로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 10% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 239(21.7 mg, 0.031 mmol, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 240. (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴
단계 1: (E)-3-(1-( tert- 부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-시아노아크릴산의 합성
에탄올(20 mL) 중 화합물 240-1-A(sigma, 722022)(tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트)(500 mg, 2.34 mmol), 화합물 240-1-B(sigma, C88505)(시아노아세트산)(300 mg, 3.51 mmol) 및 피페리딘(sigma, 104094)(100 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 교반하고 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 층을 나누어 수성상을 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수산화나트륨 수용액(25 mL x 1)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 15% EtOAc/헥산 범위의 실리카 컬럼에 로딩하여 원하는 화합물 화합물 240-1-C(92.0 mg, 0.328 mmol, 14%)을 점착성 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert -부틸 (E)-4-(2-시아노-3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF(10 mL) 중 화합물 240-1-C(105 mg, 0.375 mmol)의 현탁액에 DIPEA(97.0 mg, 0.751 mmol)에 이어 HATU(190 mg, 0.501 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 다음과 같이 하였다. 15분 동안 교반하였다. 화합물 240-1-D(화합물 1-1과 동일)(100 mg, 0.250 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 10mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조 혼합물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 240-1-E(137 mg, 0.0207 mmol, 83%)을 수득하였다.
단계 3: (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1 ,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로니트릴의 합성
DCM(5 ml) 중 화합물 240-1-E(95.0 mg, 0.144 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl(11.0 mg, 0.287 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 생성된 조 물질을 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 화합물 240-1(51 mg, 0.0910 mmol, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 240)의 합성
DMF(2 mL) 중 화합물 240-1(10 mg, 0.018 mmol)의 현탁액에 DIPEA(6.92 mg, 0.053 mmol)에 이어 HATU(13.54 mg, 0.036 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 240-2(화합물 230-6와 동일)(7.55 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 10 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 혼합물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 240(10.0 mg, 0.0107 mmol, 60.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 241. (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴
DMF(2 mL) 중 화합물 241-1(화합물 240-1와 동일)(10 mg, 0.018 mmol)의 현탁액에 DIPEA(6.92 mg, 0.053 mmol)에 이어 HATU(13.54 mg, 0.036 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 241-2(화합물 236-2와 동일)(6.51 mg, 0.020 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 10 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 혼합물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 241(10.8 mg, 0.012 mmol, 69.3%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 243. 5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- butyl 4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate의 합성
DMF(2 mL) 중 화합물 243-1(한국등록특허 제2128018호)(250 mg, 0.626 mmol)의 용액에 HATU (476 mg, 1.252 mmol), 화합물 243-2(BLD Pharm BD57158 98%)(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산; 155 mg, 0.626 mmol) 및 TEA(190 mg, 1.877 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(15 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 진공에서 용매를 증발 건조시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 243-3(351 mg, 0.558 mmol, 89%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
단계 2: (7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)(4-fluoropiperidin-4-yl)methanone 2,2,2-trifluoroacetate의 합성
50 mL rb에 화합물 243-3(351 mg, 0.558 mmol)과 40% TFA/DCM을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 완전히 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 고진공에서 건조시켜 화합물 243-4(324 mg, 0.558 mmol, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 243)의 합성
DMSO(2 mL) 중 화합물 243-4(20 mg, 0.032 mmol) 용액에 화합물 243-5(화합물 232-4와 동일)(9.39 mg, 0.032 mmol) 및 DIPEA(0.017 ml, 0.096 mmol)를 첨가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 243의 혼합물(7.0 mg, 0.032 mmol, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 244. 5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온
DMSO(1 mL) 중 화합물 244-1(화합물 243-4와 동일)(20 mg, 0.032 mmol)의 용액에 화합물 244-2(화합물 208-3와 동일)(8.82 mg, 0.032 mmol) 및 DIPEA(0.017 ml, 0.096 mmol)를 첨가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 244의 혼합물(11.0 mg, 0.032 mmol, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 245. 3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 합성
IPA 중 화합물 245-1-A(한국등록특허 제2128018호)(450 mg, 1.564 mmol)의 용액에 화합물 245-1-B(Combi-blocks, AN-1426)(tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트)(521 mg, 1.877mmol) 및 pTSA(595mg, 3.13mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공하에 증발시키고 물 및 DCM을 첨가하였다. 수층을 분리 깔때기로 분리하고 포화 NaHCO3용액 및 DCM을 첨가하여 염기 후처리를 제공하였다. DCM 층을 수집하고 진공 하에 증발시켜 화합물 245-1-C(350 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert -부틸 4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
MeOH 1mL 중 화합물 245-1-C(100 mg, 0.233 mmol)의 용액에 화합물 245-1-D(sigma, 722022)(Boc-피페리딘 알데히드)(54.7 mg, 0.257 mmol)를 아세트산(1방울, 촉매량)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 NaCNBH3(22 mg, 0.350 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었으며 용매가 완전히 증발되었음을 나타낸다. 잔류물을 MC에 용해시키고 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 10% MeOH/MC를 사용하는 MPLC 하에 정제하여 화합물 245-1-E(66.4 g, 0.106 mmol, 45.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 합성
DCM(1.0 mL) 중 화합물 245-1-E(60 mg, 0.096 mmol)의 용액에 4 N HCl/디옥산(0.5 ml, 과량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 결과에서 출발 물질은 관찰되지 않았다. 용매를 진공하에 증발시키고 포화 NaHCO3용액으로 염기 후처리를 제공하였다. 염기 후처리 후, 유기층을 클로로포름/Hex로 재결정화하여 회백색 고체로서 화합물 245-1(42.7 mg, 0.081 mmol, 85%)을 얻었다.
단계 4: 3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 245)의 합성
DMSO(1 mL) 중 화합물 245-1(20 mg, 0.038 mmol)의 용액에 화합물 245-2(화합물 220-2와 동일)(10.6 mg, 0.038 mmol) 및 DIPEA(0.033 ml, 0.190 mol)를 첨가하고, 실온에서 90℃로 올려 반응이 완료될 때까지 16시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 5 mL로 켄칭하고 EA로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 10% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 245(3.5 mg, 0.0045 mmol, 11.7%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 246. 5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(2 mL) 중 화합물 246-1(화합물 244-1와 동일)(20 mg, 0.031 mmol)의 용액에 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU; 23.6 mg, 0.0620 mmol), 화합물 246-2(화합물 230-6와 동일)(11.9 mg, 0.0310 mmol) 및 TEA(0.013 ml, 0.093 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 246(16.0 mg, 0.0310 mmol, 57%) 화합물의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 247. 5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(2 mL) 중 화합물 247-1(화합물 244-1와 동일)(20 mg, 0.031 mmol)의 용액에 HATU(23.6 mg, 0.0620 mmol), 화합물 247-2(화합물 235-2와 동일)(10.3 mg, 0.0310 mmol) 및 TEA(0.013 ml, 0.093 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 247(18.0 mg, 0.0310 mmol, 69%) 화합물의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 248. 5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(2 mL) 중의 화합물 248-1(화합물 244-1와 동일)(20 mg, 0.031 mmol) 용액에 HATU(23.6 mg, 0.0620 mmol), 화합물 248-2(화합물 236-2와 동일)(10.3 mg, 0.0310 mmol) 및 TEA(0.013 ml, 0.093 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 248(16.0 mg, 0.0310 mmol, 61%) 화합물의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 250. 5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d] 피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- butyl 4-(5-amino-2-fluorophenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2 H )-carboxylate의 합성
밀봉된 튜브에 3-브로모-4-플루오로아닐린(화합물 250-1)(Alfa Aesar, B25610)(219 mg, 1.17 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(화합물 250-2)(BLD Pharm, BD33046) (397 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 디옥산(2 mL) 및 물(2 mL) 중 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물(47 mg, 0.059 mmol), DPPF(33 mg, 0.059 mmol), Na2CO3(372 mg, 3.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80도에서 15시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 EtOAc(3× 20 mL) 및 물(10 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 건조(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 250-3(149 mg, 0.51 mmol, 44%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2,6-dimethylphenyl)- N 6 -(4-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)phenyl)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidine-3,6-diamine의 합성
2-프로판올(1 mL) 중 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (화합물 250-4)(화합물 230-4와 동일)(70 mg, 0.24 mmol) 및 tert-부틸 4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (화합물 250-3) (67 mg, 0.24 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(42 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고 다음 단계에 바로 사용하였다. (화합물 250-5; 61 mg, 0.137 mmol, 57%)
단계 3: 5-(4-((4-(5-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-2-fluorophenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2 H )-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 250)의 합성
N 3-(2,6-디메틸페닐)-N 6-(4-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 250-5)(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카브알데하이드(화합물 250-6)(화합물 230-6와 동일)(13 mg, 0.03 mmol), MeOH(1 mL) 중 아세트산(2 μL, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, NaBH3CN(3 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 물로 켄칭하고, DCM(3 × 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 250(9 mg, 0.01 mmol, 33%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 253. 5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- butyl 4-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate의 합성
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 화합물 253-1(화합물 228-1와 동일)(60.0 mg, 0.140 mmol)의 용액에 화합물 253-2(화합물 243-2와 동일)(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산)(34.7 mg, 0.140 mmol), HATU (80 mg, 0.210 mmol) 및 TEA(0.0470ml, 0.351mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 253-3의 혼합물(50.0 mg, 0.140 mmol, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)(4-fluoropiperidin-4-yl)methanone 2,2,2-trifluoroacetate의 합성
50mL rb에 40% TFA/DCM(1 mL), 화합물 253-3(49 mg, 0.075 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하면, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 완전히 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성물을 고진공에서 건조시켜 화합물 253-4(46 mg, 0.075 mmol, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(4-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 253)의 합성
DMSO(2 mL) 중 화합물 253-4(15 mg, 0.022 mmol)의 용액에 화합물 253-5(화합물 232-4와 동일)(6.18 mg, 0.022 mmol) 및 DIPEA(8.69 mg, 0.067 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고 DCM(15 mL ×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 253(3.0 mg, 0.022 mmol, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 254. 5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온
DMSO(2 mL) 중 화합물 254-1(화합물 253-4와 동일)(15 mg, 0.022 mmol)의 용액에 화합물 254-2(화합물 208-3와 동일)(6.58 mg, 0.022 mmol) 및 DIPEA(8.69 mg, 0.067 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 10 mL로 켄칭하고 EA(15 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수(20 mL ×2)로 세척하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 상태에서 용매를 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 5% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 254(11 mg, 0.022 mmol, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 255. 3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(5 ml) 중의 화합물 255-1(화합물 244-1와 동일)(20 mg, 0.031 mmol) 용액에 화합물 255-2(화합물 256-2와 동일)(8.97 mg, 0.031 mmol), HATU(11.83 mg, 0.031 mmol) 및 TEA(4.20 ㎕, 0.031 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 255(12.0 mg, 0.0310 mmol, 48%)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 256. 3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(5 ml) 중의 화합물 256-1(화합물 245-1와 동일)(15 mg, 0.029 mmol) 용액에 화합물 256-2(BLD, BD01396745)(8.22 mg, 0.029 mmol), HATU(21.70 mg, 0.057 mmol) 및 TEA(15.39 ㎕, 0.114 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리제로서 사용하여 정제하여 화합물 256(8.0 mg, 0.029 mmol, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 257. 3-(5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(2 ml) 중의 화합물 257-1(화합물 253-1와 동일)(15 mg, 0.035 mmol) 용액에 화합물 257-2(화합물 256-2와 동일)(10.11 mg, 0.035 mmol), HATU(26.7 mg, 0.070 mmol) 및 TEA(18.92 ㎕, 0.140 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20 mL ×2) 및 염수 용액(20 mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 257(12.0 mg, 0.0350 mmol, 49%)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 258. 3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF(1 ml) 중의 화합물 258-1(화합물 201-1와 동일)(15 mg, 0.030 mmol)의 용액에 화합물 258-2(화합물 256-2와 동일)(8.71 mg, 0.030 mmol), HATU(22.97 mg, 0.060 mmol) 및 TEA(0.012 ml, 0.091 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내고, 반응을 물로 켄칭하고 수성층을 EtOAc(25 mL ×2)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20mL ×2) 및 염수 용액(20mL ×2)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 MPLC에서 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 정제하여 화합물 258(7.00 mg, 0.0300 mmol, 30%)의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 259. (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴
DMF(2 mL) 중 화합물 259-1(화합물 260-1와 동일)(15.0 mg. 0.027 mmol)의 현탁액에 DIPEA(10.3 mg, 0.080 mmol)에 이어 HATU(20.3 mg, 0.053 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 259-2(화합물 256-2와 동일)(8.47 mg, 0.029 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 10 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조 혼합물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 259(8.2 mg, 9.86 μmol, 36.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 260. (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)글리실)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴
DMF(2 mL) 중 화합물 260-1(화합물 240-1와 동일)(15 mg, 0.027 mmol)의 현탁액에 DIPEA에 이어 HATU(20 mg, 0.053 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 260-2(화합물 235-2와 동일)(9.7 mg, 0.029 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응혼합물을 10 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 혼합물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 260(12.2 mg, 0.014 mmol, 52.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 261. (E)-2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)글리실)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴
단계 1: (E)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-시아노아크릴산의 합성
톨루엔(20 mL) 중 화합물 261-1-A(sigma, 722022)(tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 4.6 mmol), 화합물 261-1-B(sigma, C88505)(시아노아세트산)(479 mg, 5.6 mmol), 빙초산(296 mg, 4.9 mmol), 및 암모늄 아세테이트(181 mg, 2.3 mmol) 혼합물을 교반하고 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 층을 나누어 수성상을 EtOAc(25 mL x 1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수산화나트륨 수용액(25 mL x 1)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 15% EtOAc/헥산 범위의 실리카 컬럼에 로딩하여 원하는 화합물 261-1-C(632 mg, 2.255 mmol, 48.1 %)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert -부틸 (E)-4-(2-시아노-3-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4])-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF(3 mL) 중 화합물 261-1-C(19 mg, 0.067 mmol)의 현탁액에 DIPEA(22 mg, 0.16 mmol)에 이어 HATU(43 mg, 0.11 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 261-1-D(화합물 225-1과 동일)(24 mg, 0.056 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 10 mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 혼합물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 261-1-E(25 mg, 0.036 mmol, 64.6 %)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로니트릴의 합성
DCM(5 ml) 중 화합물 261-1-E(24 mg, 0.035 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl(3.0 mg, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 생성된 조 물질을 물에 용해시키고 EA(3x)로 세척하고, 이어서 수성 층을 포화 NaHCO3를 사용하여 중화하고 EA(3x)로 추출하고, 유기 층을 증발시키고 진공 하에 건조시켜 황색 고체의 화합물 261-1(12 mg, 0.020 mmol, 58.5 %)을 수득하였다.
단계 4: (E)-2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)글리실)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 261)의 합성
DMF(2 mL) 중 화합물 261-1(11 mg, 0.019 mmol)의 현탁액에 DIPEA에 이어 HATU(15 mg, 0.037 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 화합물 261-2(화합물 235-2와 동일)(7.0 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 10mL 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 15mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조 혼합물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM 5%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 261(9.2 mg, 10.19 μmol, 54.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 262. 3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- butyl 1-(1-(1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H -benzo[ d ]imidazol-5-yl)piperidine-4-carboxylate의 합성
1,4-디옥산(3 mL) 중 화합물 262-1(WO2020/113233)(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(화합물 262-2)(Acadechem, 20190523AP-1X, 50g)(58 mg, 0.26 mmol), 탄산세슘(220 mg, 0.68 mmol), RuPhos (20 mg, 0.04 mmol), RuPhos Pd G2(34 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 그리고 반응 혼합물을 5분 동안 질소 가스로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 50% EtOAc/HEX를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 262-3(51 mg, 0.07 mmol, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(1-(1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H -benzo[ d ]imidazol-5-yl)piperidine-4-carboxylic acid의 합성
트리플루오로아세트산(1 mL) 및 DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(1-(4-메톡시벤질)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-카르복실레이트(화합물 262-3)(51 mg, 0.09 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 용매를 감압하에 제거하였다. 그리고 형성된 상아빛 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 농축하여 화합물 262-4(46 mg, 0.09 mmol, quant.) 화합물을 상아빛 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H -benzo[ d ]imidazol-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)piperidine-2,6-dione의 합성
DMF(1 mL) 중 N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 (화합물 262-5)(화합물 228-1와 동일)(20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 1-(1-(1-(4-메톡시벤질)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-카르복실산(화합물 262-4)(24 mg, 0.05 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 36 mg, 0.09 mmol), 트리에틸아민(20 μL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3 × 5 mL) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 262-6(33 mg, 0.04 mmol, 77%)을 회갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H -benzo[ d ]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione(화합물 262)의 합성
톨루엔(1 mL) 중 3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시벤질) 피페리딘-2,6-디온(화합물 262-6)(70 mg, 0.24 mmol)의 용액에 메탄설폰산(47 μL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열한 다음, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3 × 5 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 10% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 262(5 mg, 0.01 mmol, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 263. 5-(3-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DMF(1 mL) 중 N 3-(2,6-디메틸페닐)-N 6-(4-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 263-1)(화합물 250-5와 동일)(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르복실산 (화합물 263-2)(화합물 228-2와 동일) (12 mg, 0.03 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 26 mg, 0.07 mmol), 트리에틸아민(14 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3× 15 mL)로 추출하고, 물(3× 5 mL) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 263(10 mg, 0.01 mmol, 38%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 264. 3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- butyl 1-(1-(1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H -benzo[ d ]imidazol-5-yl)piperidine-4-carboxylate의 합성
1,4-디옥산(3 mL) 중 화합물 264-1(화합물 262-1와 동일)(70 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(화합물 264-2)(Acadechem, 20190523AP-1X, 50 g)(41 mg, 0.18 mmol), 탄산세슘(154 mg, 0.47 mmol), RuPhos(14 mg, 0.03 mmol), RuPhos Pd G2(24 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 그리고 반응 혼합물을 5분 동안 질소 가스로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 50% EtOAc/HEX를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 264-3(35 mg, 0.06 mmol, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H -benzo[ d ]imidazol-5-yl)piperidine-4-carboxylic acid의 합성
톨루엔(1 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(1-(4-메톡시벤질)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-카르복실레이트(화합물 264-3)(35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 메탄설폰산(81 μL, 1.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열한 다음, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하고, 물(3 × 5 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 백색 침전물을 감압 하에 건조시켜 화합물 264-4(18 mg, 0.05 mmol, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-(5-(4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H -benzo[ d ]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione(화합물 264)의 합성
DMF(1 mL) 중 1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-카르복실산(화합물 264-4) (15 mg, 0.04 mmol)의 용액에 N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 264-5)(한국등록특허 제2128018호) (15 mg, 0.04 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 29 mg, 0.08 mmol), 트리에틸아민(16 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3× 15 mL)로 추출하고, 물(3× 5 mL) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 264(7 mg, 0.01 mmol, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 268. 5-(4-((4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
단계 1: tert- butyl 4-(6-chloropyridazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
실온에서 DMF(5.0 mL) 중 3,6-디클로로피리다진(SIGMA, D73200)(화합물 268-1; 1.0 g, 6.7 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(SIGMA, 15502)(화합물 268-2; 1.3 g, 6.7 mmol)의 용액에 DIPEA(1.8 mL, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물로 켄칭하고 EtOAc(3× 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 30% EtOAc/Hx를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 268-3(1.7 g, 5.77 mmol, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert- butyl 4-(6-((diphenylmethylene)amino)pyridazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
톨루엔(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 268-3; 420.0 mg, 1.4 mmol) 용액에 Cs2CO3(916 mg, 2.81 mmol), Pd2(dba)3(64 mg, 0.070 mmol), BINAP(88 mg, 0.141 mmol), 디페닐메탄이민(SIGMA, 293733)(화합물 268-4; 364 μl, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체 하에 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 완료 후 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 50% EtOAc/Hx를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 268-5(382 mg, 0.860 mmol, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert- butyl 4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
THF(5.0 mL)에 tert-부틸 4-(6-((디페닐메틸렌)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 268-5)(380 mg, 0.857 mmol)을 용해시켰다. 이어서, 2 M 시트르산 수용액(2.6 ml, 5.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 물로 켄칭하고, EtOAc(3× 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 에테르로 세척하여 화합물 268-6(180 mg, 0.643 mmol, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert- butyl-4-(6-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl- 1H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)pyridazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate의 합성
톨루엔/H2O(1.0 mL/4 μL) 중 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민(화합물 268-7)(화합물 230-4와 동일)(50 mg, 0.17 mmol) 용액에 K3PO4(55 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3(8 mg, 0.0087 mmol), 잔트포스(10 mg, 0.017 mmol), tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 268-6)(58 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물로 켄칭하고 EtOAc(3× 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 268-8(56 mg, 0.104 mmol, 61%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: N 3 -(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl- N 6 -(6-(piperazin-1-yl)pyridazin-3-yl)-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidine-3,6-diamine의 합성
DCM(1.0 mL) 중 tert-부틸-4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 268-8)(55 mg, 0.104 mmol)의 용액에 4 M HCl/1,4-디옥산(0.26 mL, 1.04 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 물로 켄칭하고 EtOAc(3× 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 268-9(50 mg, 0.116 mmol, quant.)을 회황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: tert- butyl-4-((4-(6-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)pyridazin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
MeOH(3.0 mL) 중 N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 268-9)(65 mg, 0.151 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(SIGMA, 722022)(화합물 268-10)(35 mg, 0.166 mmol) 및 1M AcOH/MeOH(151 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, NaBH3CN(14 mg, 0.226 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물로 켄칭하고 DCM(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 268-11(73 mg, 0.116 mmol, 77%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: N 3 -(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl- N 6 -(6-(4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)pyridazin-3-yl)-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidine-3,6-diamine의 합성
DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸-4-((4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 268-11)(70 mg, 0.112 mmol)의 용액에 4 M HCl/1,4-디옥산(0.278 mL, 1.12 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물로 켄칭하고 DCM(3× 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 268-12(63 mg, 0.119 mmol, 정량적)을 회황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 5-(4-((4-(6-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)pyridazin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(화합물 268)의 합성
DMSO(1 mL) 중 N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6-(6-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민(화합물 268-12)(15 mg, 0.028 mmol) 및 화합물 268-13(화합물 232-4와 동일)(7.9 mg, 0.028 mmol), DIPEA(25 μL, 0.142 mmol)의 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 물로 켄칭하고 EtOAc(3× 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 268(18 mg, 0.023 mmol, 81%)을 회황색 고체로서 수득하였다.
화합물 272. 3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert- butyl 4-((4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate의 합성
MeOH(1 mL) 중 화합물 272-1(화합물 222-3과 동일)(100 mg, 0.234 mmol)의 용액에 화합물 272-2(TCI B3873)(54.9 mg, 0.257 mmol)를 아세트산(1 방울, 촉매량)을 첨가하고 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물에 NaBH3CN(22 mg, 0.350 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. TLC를 통하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 그 후 용매를 완전히 증발시켰다. 잔류물을 MC에 용해시키고 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 10% MeOH/MC를 사용하는 MPLC 하에 정제하여 화합물 272-3(56.1 mg, 0.090 mmol, 38.4%)을 수득하였다.
단계 2: N 3 -(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl- N 6 -(4-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)phenyl)-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidine-3,6-diamine의 합성
DCM(1.0 mL) 중 화합물 272-3(50 mg, 0.080 mmol)의 용액에 4 N HCl/디옥산(0.5 ml, 과량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 결과에서 출발 물질은 관찰되지 않았다. 용매를 진공하에 증발시키고 포화 NaHCO3용액으로 염기 후처리를 제공하였다. 염기 처리 후, 유기층을 클로로포름/Hex로 재결정화하여 회백색 고체로서 화합물 272-4(17 mg, 0.032 mmol, 41%)을 얻었다.
단계 3: 3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1 H -pyrazolo[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione(화합물 272)의 합성
DMSO(1 mL) 중 화합물 272-4(15 mg, 0.029 mmol)의 용액에 화합물 272-5(화합물 220-2 와 동일)(8.01 mg, 0.029 mmol) 및 DIPEA(0.025 ml, 0.143 mol)를 첨가하고, 실온에서 90℃로 올려 반응이 완료될 때까지 13시간 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스팟이 생성되었음을 나타낸다. 반응을 물 5 mL로 켄칭하고 EA로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MPLC 하에 용매 혼합물로서 10% MeOH:DCM을 사용하여 정제하여 화합물 272(3.5 mg, 0.00045 mmol, 16%)을 황색 고체로서 수득하였다.
<실시예 1의 예시 화합물에 대한 물리적 데이터>
1H NMR 스펙트럼 및 질량 분광법(LCMS) 데이터를 실시예 1에 보고된 예시 화합물에 대해 수득하였다. 이러한 실험 데이터는 표 1에 제공된다.
화합물 번호 1H NMR / Mass Spec(LCMS)
화합물 1 LC/MS 385 [M/2], 769 [M+H], 791 [M+Na],
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 12.6, 8.5 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 25.1, 5.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 0.5H), 6.00 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 4.94 (td, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2=1H), 3.82 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.91-2.69 (m, 5H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.30 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.19z-2.12 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H).
화합물 2 LC/MS: 801[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74-7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 19.5, 8.3 Hz, 1H), 7.21-6.98 (m, 6H), 6.87 (dd, J = 22.4, 8.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.63-3.55(m, 8H), 2.98-2.64 (m, 6H), 2.58 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.94 (s, 2H)
화합물 3 LC/MS: 801.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.71-7.51 (m, 3H). 7.18-6.99 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.63 (s, 11H), 3.47 (s, 2H), 2.99-2.70 (m, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.10-1.91 (m, 2H).
화합물 4 LC/MS: 912.4[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 4H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.79-3.49 (m, 9H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93-2.60 (m, 5H), 2.33 (s, 2H), 2.20 (s, 5H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.76 (s, 4H).
화합물 5 LC/MS 1000 [M+H]+ 1023.0[M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.63 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.37-8.28 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.74-7.58 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16-7.02 (m, 4H), 5.09 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H),4.59 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.75-3.44 (m, 18H), 3.43-3.35 (m, 3H)), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.97-2.64 (m, 6H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.77 (s, 4H).
화합물 6 LC/MS: 1124.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 6.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 4.01 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.74-3.50 (m, 18H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 5H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.07-95 (m, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.24 (s, 2H).
화합물 7 LC/MS 853.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.16 7.05 (m, 4H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.94-2.56 (m, 5H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.20 (s, 5H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 4H), 1.38-1.16 (m, 14H).
화합물 8 LC/MS ESI 889.4 [M + H]+,912.5[M+Na]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.69-9.60 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.71-3.42 (m, 22H), 2.92-2.63 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.04-1.95 (m, 1H).
화합물 9 LC/MS 947.4 [M + H]+,969.4[M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87-7.34 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24-6.99 (m, 5H), 6.06 (d, J = 55.5 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.76-4.45 (m, 4H), 4.26 (d, J = 28.6 Hz, 2H), 3.86-3.51 (m, 19H), 2.95-2.66 (m, 5H), 2.28 (s, 6H), 2.20-1.96 (m, 2H).
화합물 10 LC/MS 947.2 [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73-7.55 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66-3.38 (m, 17H), 3.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.94-2.59 (m, 4H), 2.20 (s, 5H), 2.07-1.99 (m, 1H).
화합물 11 LC/MS (ESI) 925.4 [M + H]+, 947.8 [M + Na]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00-7.91 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 22.4, 5.0 Hz, 3fH), 3.92-3.64 (m, 8H), 3.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.45-3.30 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.76-2.49 (m, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.02-1.85 (m, 2H).
화합물 12 LC/MS (ESI) 926.0 [M + H]+, 949.1 [M + Na]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.44-9.85 (m, 2H), 8.05-7.67 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24-7.06 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 43.9 Hz, 10H), 3.67-3.40 (m, 7H), 3.21-2.57 (m, 8H), 2.29 (s, 6H), 2.17-2.00 (m, 2H).
화합물 13 LC/MS (ESI) 890.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.53 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 5H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.68-3.37 (m, 21H), 2.94-2.63 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.91 (m, 2H).
화합물 14 LC/MS 904.2 [M + H]+,926.2[M+Na]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58-7.32 (m, 3H), 7.04 (s, 4H), 6.94-6.84 (m, 2H), 4.96-4.87 (m, 1H), 4.61 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 3.73-3.26 (m, 22H), 2.85-2.47 (m, 7H), 2.16 (s, 6H), 2.04-1.87 (m, 2H).
화합물 15 LC/MS 904.0 [M + H]+,926.1[M+Na]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67-7.48 (m, 3H), 7.21-7.08 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 21.1 Hz, 2H), 3.92-3.42 (m, 22H), 2.92-2.65 (m, 7H), 2.28 (s, 6H), 2.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H).
화합물 16 LC/MS 962.3 [M + H]+, 984.3 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.07-6.94 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.30 (m, 16H), 2.83-2.48 (m, 7H)), 2.16 (s, 6H), 2.04-1.83 (m, 2H).
화합물 17 LC/MS 962.3 [M + H]+, 984.3 [M + Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 4H), 5.11 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.61 (d, J = 28.7 Hz, 2H), 3.73-3.56 (m, 7H), 3.56-3.41 (m, 13H), 2.96-2.55 (m, 8H), 2.20 (s, 6H), 2.0-1.89 (m, 2H).
화합물 18 LC/MS 1030.3 [M + H]+, 1052.4 [M + Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 4H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 3.71-3.58 (m, 7H), 3.55-3.38 (m, 17H), 3.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03-2.54 (m, 13H), 2.20 (s, 6H), 2.04-1.91 (m, 2H).
화합물 19 LC/MS 981.0 [M - H]-
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 4H), 6.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.83 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 3.65-3.24 (m, 17H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H).
화합물 20 LC/MS: 869.7 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.05 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.12-6.97 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 3.88-3.56 (m, 10H), 3.38 (t, J = 6.4, 4H), 3.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00-2.61 (m, 12H), 2.28 (s, 6H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
화합물 21 LC/MS 854.3 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.41-7.99 (m, 1H), 7.68-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-6.91 (m, 6H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.15-5.03 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.47 (s, 1H), 2.96 (s, 9H), 2.24 (s, 6H), 2.09-2.01 (m, 2H).
화합물 22 LC/MS 960.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.48 (s, br 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83-7.54 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.24-7.02 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.81 - 4.55 (m, 2H), 3.93-3.40 (m, 24H), 3.01-2.67 (m, 6H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.30 (s, 5H), 2.10-2.00 (m, 2H)
화합물 23 LC/MS: 801.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.74-3.50 (m, 10H), 2.95-2.55 (m, 9H), 2.19 (s, 6H), 2.09-1.93 (m, 2H).
화합물 24 LC/MS: 854.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (t, J = 5.2 Hz 2H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 8H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.96-2.58 (m, 11H), 2.20 (s, 6H), 2.01 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.73 (s, 4H).
화합물 25 LC/MS: 801.1 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.03-2.80 (m, 7H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.16-2.07 (m, 2H).
화합물 26 LC/MS: 865.0 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80-7.52 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 4H), 5.06 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 4.97-4.59 (m, 4H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.07 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.94-2.65 (m, 6H), 2.20 (s, 6H), 1.96 (q, J = 12.9, 11.7 Hz, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
화합물 27 LC/MS: 843.2 [M + H3O]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.29-7.09 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80-3.67 (m, 5H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 5H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.91-2.64 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.15-2.01 (m, 2H).
화합물 28 LC/MS: 864.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04-7.82 (m, 2H), 7.68-7.43 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07-3.92 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 3H), 2.94-2.56 (m, 14H), 2.52-2.28 (m, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.70 (s, 5H).
화합물 29 LC/MS 753.4 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 3H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 3.98 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.02 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 4H), 2.82-2.69 (m, 3H), 2.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.44-1.29 (m, 2H).
화합물 30 LC/MS: 812.0 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.36-5.02 (m, 3H), 4.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.71-2.56 (m, 5H), 2.41-2.29 (m, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.15-1.65 (m, 6H).
화합물 31 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (d, J = 28.1 Hz, 6H), 3.17-2.80 (m, 5H), 2.78-2.59 (m, 7H), 2.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.84 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 2H).
화합물 32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40-8.18 (m, 2H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.76-7.42 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 5.20-4.24 (m, 7H), 3.91-3.53 (m, 7H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.95-2.74 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.27-2.17 (m, 6H), 2.07-1.66 (m, 6H), 1.55 -1.42 (m, 1H).
화합물 33 LC/MS: 879.2 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.0 Hz, 5H), 5.09-4.64 (m, 6H), 3.88-3.37 (m, 18H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.22 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 2.12-1.89 (m, 2H).
화합물 34 LC/MS: 811.2 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 60℃) δ 10.88 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.38 (d, J = 33.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 4H), 5.03 (d, J = 52.3 Hz, 3H), 4.73-4.49 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 27.7, 8.4 Hz, 5H), 2.96-2.62 (m, 7H), 2.23 (d, J = 8.1 Hz, 7H), 1.90 (d, J = 92.1 Hz, 5H).
화합물 35 LC/MS: 810.2 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.48 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 4H), 7.03-6.72 (m, 3H), 5.07-4.94 (m, 2H), 4.71 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76-3.48 (m, 7H), 2.93-2.71 (m, 3H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.82 (s, 2H).
화합물 36 LC/MS: 810.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21-7.10 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41-6.36 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.27-4.03 (m, 4H), 3.74-3.60 (m, 5H), 3.18 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.24-2.15 (m, 3H), 2.01 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H).
화합물 37 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 7.16 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 18.5 Hz, 5H), 3.28-3.02 (m, 5H), 3.01-2.80 (m, 7H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.10-1.96 (m, 4H), 1.97-1.79 (m, 7H).
화합물 38 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 7.23-7.12 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.11 (s, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.99-1.77 (m, 5H).
화합물 39 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.75 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 3H), 7.09-7.01 (m, 2H), 5.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.0, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 3H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.19-1.98 (m, 3H).
화합물 40 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 11.9, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 11.0 Hz, 3H), 2.96-2.69 (m, 8H), 2.47 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.09-1.80 (m, 6H).
화합물 41 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.11- 6.99 (m, 2H), 6.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05-2.70 (m, 5H), 2.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.19-2.00 (m, 3H), 1.99-1.83 (m, 4H).
화합물 42 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.03-3.73 (m, 7H), 3.06 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.98-2.69 (m, 5H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 8H).
화합물 43 LC/MS : 825.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 5.13 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (d, J = 3.0 Hz, 4H), 3.26-2.55 (m, 6H), 2.20 (s, 6H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.43 (s, 1H).
화합물 44 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.69 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 5.09 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.35-4.16 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.95 (s, 1H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.71 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 14.8 Hz, 4H), 1.70-1.58 (m, 3H).
화합물 45 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.71 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 3.01-2.68 (m, 9H), 2.29 (s, 6H), 2.18 (s, 1H), 2.05 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.91-1.78 (m, 3H).
화합물 46 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.12-8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 22.2, 8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 3H), 5.95-5.85 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 3H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.06 (s, 2H), 1.94-1.72 (m, 3H), 1.65-1.40 (m, 5H).
화합물 47 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 3H), 7.16 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.94-5.89 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87-3.69 (m, 5H), 3.27-3.11 (m, 1H), 3.04-2.66 (m, 7H), 2.62 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
화합물 48 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.28 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.94-3.61 (m, 6H), 3.15 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.06-2.62 (m, 8H), 2.56-2.34 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.15-1.80 (m, 5H).
화합물 49 LC/MS 783.3[M + H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d), rotamer pattern observed. δ 10.96 (s, 0.5H), 10.23 (s, 0.5H), 8.41 (s, 1H), 8.01-7.75 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.13-6.95 (m, 2H), 5.94-5.88 (m, 3H), 4.99 (dd, 1H), 4.90-4.65 (m, 2H), 4.46 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.60-3.36 (m, 2H), 3.03-2.54 (m, 9H), 2.30 (s, 6H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H).
화합물 50 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.26-7.04 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.23 (td, 2H), 3.92-3.54 (m, 6H), 3.41-3.01 (m, 3H), 3.00-2.66 (m, 7H), 2.64 (s, 1H), 2.60-2.41 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.22-1.78 (m, 10H).
화합물 51 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) rotamer pattern observed. δ 8.93 (s, 0.5H), 8.68 (s, 0.5H), 8.08 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.73-7.39 (m, 4H), 7.18 (s, 4H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 5H), 3.62 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.94-2.70 (m, 8H), 2.29 (s, 6H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
화합물 52 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.94 (d, J = 28.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.09-5.95 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.86-3.73 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.24-2.66 (m, 10H), 2.55-2.34 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.12-1.86 (m, 4H).
화합물 53 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 5H), 7.18 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.84-5.75 (m, 1H), 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 3H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.81 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.02 (d, J = 13.3 Hz, 4H).
화합물 54 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 3H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.07-5.95 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.07-3.88 (m, 3H), 3.88-3.67 (m, 5H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.96-2.63 (m, 8H), 2.27 (s, 6H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.06-1.64 (m, 8H).
화합물 55 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.17 (s, 0.2H), 8.87 (s, 0.2H), 8.39 (s, 0.5H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 7.57-7.35 (m, 3H), 7.17 (s, 3H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08-5.87 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.78-4.61 (m, 2H), 4.51 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 23.5 Hz, 6H), 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.04-2.77 (m, 7H), 2.40 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H).
화합물 56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.76 (, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.72-3.59 (m, 4H), 3.39 (s, 5H), 3.10 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.80-1.57 (m, 4H).
화합물 57 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.10-8.83 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.16-7.10 (m, J = 10.5 Hz, 5H), 6.16-5.96 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.80-4.64 (m, 2H), 4.57 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.92-3.67 (m, 6H), 3.20 (s, 1H), 3.06-2.70 (m, 7H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.06-1.73 (m, 5H).
화합물 58 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.68-9.63 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.79-7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22-6.97 (m, 4H), 5.89 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.21-3.99 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.21-2.88 (m, 4H), 2.84 (s, 1H), 2.77-2.59 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H).
화합물 59 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)ROTOMER PATTERN δ 9.63 (s, 0.4H), 9.33 (s, 0.6H), 7.86-7.76 (m, 1H), 7.76-7.60 (m, 3H), 7.58-7.38 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.22-7.06 (m, 4H), 6.25-6.05 (m, 1H), 5.76 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.65 -3.50 (m, 2H), 3.07-2.74 (m, 8H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.88 (s, 3H).
화합물 60 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d : acetone (98:2)) Rotamers δ 9.09-8.86 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 0.25H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 0.65H), 7.68-7.29 (m, 4H), 7.22-7.06 (m, 4H), 6.89-6.73 (m, 2H), 6.10-5.98 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 4.71-4.53 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 6H), 3.25-2.65 (m, 11H), 2.27 (s, 6H), 2.05-1.59 (m, 10H).
화합물 61 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.07 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.98-2.77 (m, 6H), 2.75-2.53 (m, 4H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.06-1.76 (m, 7H), 1.19-1.07 (m, 2H).
화합물 62 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d)Rotamers δ 9.42 (s, 0.5H), 9.25 (s, 0.5H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24-6.11 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.47 (m, 4H), 3.11-2.51 (m, 13H), 2.43-2.29 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.82 (d, J = 13.7 Hz, 4H), 1.22-1.04 (m, 2H).
화합물 63 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.10 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.79-2.66 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 3H).
화합물 64 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.17 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 7.14 (s, H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.56 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 4H).
화합물 65 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.47 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.55 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 6H), 7.19-7.11 (m, 8H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.77-4.59 (m, 3H), 4.55-4.26 (m, 6H), 3.89 (dt, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 3.67 (dt, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 23.7, 6.9 Hz, 4H), 2.93 - 2.69 (m, 13H), 2.27 (d, J = 7.7 Hz, 12H).
화합물 66 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.23-8.11 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 15.0, 9.2 Hz, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 6H), 3.71-3.45 (m, 2H), 2.98-2.67 (m, 6H), 2.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 8H), 2.15-1.97 (m, 1H).
화합물 67 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.28-9.11 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 3H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.14-5.99 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.85-4.60 (m, 2H), 4.05-3.88 (m, 3H), 3.89-3.53 (m, 8H), 3.54-3.26 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.95-2.79 (m, 4H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.44 (dq, J = 14.5, 8.6, 7.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.21-1.99 (m, 3H), 1.99-1.78 (m, 4H).
화합물 68 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.86 (d, J = 71.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21-7.06 (m, 4H), 6.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.70 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 1.94 (m, J = 11.7 Hz, 3H), 1.77 (m, J = 11.8, 7.8 Hz, 3H).
화합물 69 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.89-8.38 (m, 1H), 8.10 (d, J = 45.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 98.5, 32.3 Hz, 6H), 6.12 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.45 (d, J = 62.7 Hz, 2H), 5.01-4.58 (m, 3H), 4.28-3.98 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.11 (dq, J = 38.6, 14.4, 13.4 Hz, 2H), 3.00-2.67 (m, 10H), 2.40 (s, 1H), 2.29 (d, J = 2.6 Hz, 7H).
화합물 70 LC/MS: 656.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 4H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.83 (m, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.07-1.96 (m, 1H).
화합물 71 LC/MS: 656.4 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 4H), 5.90 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.00-2.89 (m, 3H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 6H).
화합물 72 LC/MS : 713 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.68 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 3.75 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.58 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.07-1.94 (m, 1H).
화합물 73 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 14.1 Hz, 5H), 3.87-3.76 (m, 3H), 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.96-2.62 (m, 5H), 2.29 (s, 6H), 2.20-1.97 (m, 4H), 1.86 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H).
화합물 74 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39-8.30 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 5.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.11-2.78 (m, 9H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 2H).
화합물 75 LC/MS 767.4 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.96-2.81 (m, 3H), 2.81-2.63 (m, 3H), 2.56-2.39 (m, 2H), 2.35 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.26 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
화합물 76 LC/MS 827.3 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (ddd, J = 13.2, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-2.96 (m, 3H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.05-1.89 (m, 3H), 1.32 (q, J = 12.2, 11.5 Hz, 2H).
화합물 77 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 19.6 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.03-2.70 (m, 2H), 2.59 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.08-1.96 (m, 1H).
화합물 78 LC/MS 795.3 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 12.7, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 3.97 (q, J = 11.4, 9.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.45-3.15 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 23.5, 9.3 Hz, 3H), 2.95-2.68 (m, 6H), 2.56 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.95 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
화합물 79 LC/MS: 768.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 2.4Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.06-2.90 (m, 6H), 2.82-2.72 (m, 3H), 2.70-2.54 (m, 3H), 2.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H).
화합물 80 LC/MS [M+2H]+ 797.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65-7.48 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.36-6.24 (h, J = 3.0 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 17.6, 6.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.05-3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.14-2.82 (m, 5H), 2.82-2.59 (m, 6H), 2.44-2.26 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.87-1.69 (m, 3H).
화합물 81 LC/MS: 699.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.64 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 3H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.58 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.03-1.92 (m, 1H).
화합물 82 LC/MS : 793.50 [M + H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 4H), 2.75 (dt, J = 11.8, 7.3 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 19.0, 7.4 Hz, 2H).
화합물 83 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.89-9.88 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H).
LC/MS : 753.74 [M + H+]
화합물 84 LC/MS : 739.56 [M + H+]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.99 (q, J = 7.5, 6.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 27.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.00 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.90- 2.86 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.74 (q, J = 6.0, 5.5 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 19.7, 11.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 11.9 Hz, 2H).
화합물 85 LC/MS: 773.51 [M+H+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, br,1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 3H), 2.82-2.81 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 2H).
화합물 86 LC/MS: 781.62 [M+H+]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.11-7.00 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00-2.99 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.88 (s, 2H).
화합물 87 1H NMR (500 MHz, Acetone) δ 9.95 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.64 (d, J = 18.0, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.21-2.12 (m, 2H).
화합물 88 LC/MS 739.56 [M + H+].
1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.98-4.91 (dd, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 5H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 3H);
화합물 89 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.28 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.28 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H).
화합물 90 LC/MS: 810.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.78-2.72(m, 2H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.17 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.73 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.35-1.26 (m, 2H).
화합물 91 LC/MS: 796.4 [ M + H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.13-8.04 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.02 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.52-1.41 (m, 2H).
화합물 92 LC/MS: 782.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.11 (q, J = 5.4 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.98-2.72 (m, 6H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.14-1.03 (m, 2H).
화합물 93 LC/MS: 782.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.67-9.55 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.76-7.58 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 4H), 5.90 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 0.7H), 4.61 (s, 1.3H), 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.04-2.81 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 8H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.20 (s, 6H).
화합물 94 LC/MS: 713.3 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.51 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.90 (m, 1H).
화합물 95 LC/MS: 782.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 7H), 3.50 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07-2.00 (m, 1H).
화합물 96 LC/MS: 685.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (h, J = 5.4, 4.5 Hz, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 4H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.04-1.95 (m, 1H).
화합물 97 LC/MS: 796.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.72-3.53 (m, 5H), 3.19-3.04 (m, 4H), 2.89-2.59 (m, 6H), 2.20 (s, 6H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H).
화합물 98 LC/MS: 713.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.52 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.16-7.01 (m, 4H), 5.01 (s, 1H), 4.88-4.50 (m, 3H), 4.35-4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.76 - 3.43 (m, 8H), 2.85 (s, 1H), 2.77-2.58 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.05-1.89 (m, 1H).
화합물 99 LC/MS: 699.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78-7.56 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.20-7.02 (m, 4H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.49-4.23 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.95 (m, 1H).
화합물 100 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 5H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 3H), 3.07-2.83 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H).
화합물 101 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 13.0, 5.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.96-2.83 (m, 3H), 2.70-2.59 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H).
화합물 102 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 5H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.83 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.57-1.43 (m, 2H).
화합물 103 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 4H), 5.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07-5.01 (m, 2H), 4.35 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 17.0, 3.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.76 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 6H), 2.34 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.03-1.93 (m, 2H).
화합물 104 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 3H), 7.08 (s, 2H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.87 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
화합물 105 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.71-8.65 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.79-7.69 (m, 1H), 7.68-7.55 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 6H), 5.16-5.08 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.19-2.12 (m, 1H).
화합물 106 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 6H), 5.31-5.22 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
화합물 107 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.26 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.11-2.97 (m, 3H), 2.83 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H).
화합물 108 LCMS: 699.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 4H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.98-2.66 (m, 5H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.95 (m, 1H).
화합물 109 LCMS: 753.1 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.02 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.36-1.31 (m, 2H).
화합물 110 LCMS: 810.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (s, 3H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.97 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.13 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.99-2.66 (m, 8H), 2.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.25-1.14 (m, 2H).
화합물 111 LCMS: 771.4 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.14-7.05 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.19-2.97 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 5H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.27-2.14 (m, 2H), 1.99-1.62 (m, 4H).
화합물 112 LC/MS 771.5 [M+H]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46-10.23 (m, 2H), 9.79-9.64 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73-7.53 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 5H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.50-4.23 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 3H), 3.74-3.65 (m, 5H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.30-1.07 (m, 3H).
화합물 113 LC/MS 703.98 [M + H+].
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.62 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.19 (s, 6H).
화합물 114 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42-10.32 (m, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.22-7.04 (m, 5H), 4.69 (s, 2H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.69-3.53 (m, 6H), 2.87 (d, J = 45.8 Hz, 5H), 2.19 (d, J = 5.7 Hz, 5H), 1.87 (d, J = 89.4 Hz, 4H), 1.32-1.14 (m, 6H).
화합물 115 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.95-2.89 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.20 (m, 1H).
화합물 116 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 3H), 4.39 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.71 (s, 5H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.07-2.84 (m, 3H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.88 (s, 2H).
화합물 117 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.14-8.11 (m, 2H), 7.84-7.71 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.59-4.47 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.72-3.71 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 3.37-3.36 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 3H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.19 (s, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H).
화합물 118 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.80 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.00 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 2.79-2.72 (m, J = 12.6, 6.0 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 11.9 Hz, 2H).
화합물 119 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.99 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.07-2.98 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 5H), 2.82-2.71 (m, 3H), 2.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21-2.13 (m, 3H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.36 (d, J = 12.1 Hz, 2H).
화합물 120 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 5H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 11.6 Hz, 2H).
화합물 121 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.98-6.85 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.00 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.83-2.71 (m, 4H), 2.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 11.4 Hz, 2H).
화합물 122 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.70-7.56 (m, 4H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.74 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 11.8 Hz, 2H).
화합물 123 LCMS: 699.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.72-7.53 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 5H), 3.52 (s, 1H), 3.15-2.69 (m, 8H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.09 (m, 2H), 2.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
화합물 124 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.88 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 36.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 2.07 (s, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.51 (s, 2H). m/z 807.35 [M+H]+.
화합물 125 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 4H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 6H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 2H). m/z 781.31 [M+H]+.
화합물 126 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 9.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 4H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H). m/z 795.39 [M+H]+.
화합물 127 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 9.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 7.33 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.02 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H). m/z 797.35 [M+H]+.
화합물 128 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 9.63 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 4H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.66 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 2H). m/z 865.43 [M+H]+.
화합물 129 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 5.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.18 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H). m/z 797.32 [M+H]+.
화합물 130 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.79 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 4H). m/z 796.47 [M+H]+.
화합물 131 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 3H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 4H). m/z 783.34 [M+H]+.
화합물 132 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.59 - 2.57 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H). m/z 740.42 [M+H]+.
화합물 133 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.59 (s, 4H). m/z 756.38 [M+H]+.
화합물 134 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.13 (m,1H), 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 2H). m/z 783.53 [M+H]+.
화합물 135 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.73 (m, 2H). m/z 783.45 [M+H]+.
화합물 136 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.97 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.32 (m, 2H). m/z 782.49 [M+H]+.
화합물 137 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (s, 3H), 3.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (s, 6H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H). m/z 728.52 [M+H]+.
화합물 138 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2 H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.90 (m, 1H), 2.87- 2.81 (m, 4H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.14 - 2.07 (m, 3H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H). m/z 404.89 [M+2H]2+.
화합물 139 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 (brs, 1H), 7.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 2.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.93 (m, 2H), 2.91 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.87 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 2.0 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 3H). m/z 418.83 [M+2H]2+.
화합물 140 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 3H), 2.29 (d, J = 4..2 Hz, 6H), 2.17 - 2.10 (m, 3H), 2.06 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 8H), 1.2 - 1.18 (m, 2H). m/z 418.99 [M+2H]2+.
화합물 141 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.16 - 2.12 (m, 3H), 2.06 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 8H), 1.25 - 1.22 (m, 2H). m/z 418.97 [M+2H]2+.
화합물 142 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δz 7.66 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4,1.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.05- 3.03 (m, 1H), 2.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), .2.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H). m/z 411.93 [M+2H]2+.
화합물 143 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.06- 3.02 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 2H). m/z 411.98 [M+2H]2+.
화합물 144 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.90 (m, 2H). m/z 739.43 [M+H]+.
화합물 145 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.89 (m, 2H). m/z 739.45 [M+H]+.
화합물 146 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.94 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.98 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.35 (m, 2H). m/z 767.48 [M+H]+.
화합물 147 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.32 - 1.28 (m, 2H). m/z 808.49 [M+H]+.
화합물 148 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 0.97 (m, 1H). m/z 751.48 [M+H]+.
화합물 149 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 2H). m/z 808.54 [M+H]+.
화합물 150 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 16.9, 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 5.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 5H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H). m/z 794.35 [M+H]+.
화합물 151 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 5H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H). m/z 794.38 [M+H]+.
화합물 152 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.71 (m, 8H), 2.65 (m, 1H), 2.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.14 - 2.09 (m, 1H). m/z 780.33 [M+H]+.
화합물 153 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 4H), 3.23 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.90 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 1.67 (s, 2H), 0.81 - 0.78 (m, 1H). m/z 806.38 [M+H]+.
화합물 154 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 3.47 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 3.23 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H). m/z 769.44 [M+H]+.
화합물 155 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 3H), 6.96 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.27 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H). m/z 769.43 [M+H]+.
화합물 156 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 4H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.8, 2.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 2.01 (m, 2H). m/z 769.45 [M+H]+.
화합물 157 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 15.1, 7.0 Hz, 2H), 1.34 (m, 2H). m/z 797.47 [M+H]+.
화합물 158 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.44 (s, 1H), 2.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 15.4, 14.0 Hz, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.15 (s, 1H). m/z 741.45 [M+H]+.
화합물 159 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 4H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.15 - 2.10 (m, 1H). m/z 755.41 [M+H]+.
화합물 160 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 2.34 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 3H). m/z 783.48 [M+H]+.
화합물 161 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 3.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.82 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), .2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.34 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). m/z 392.34 [M+2H]2+.
화합물 162 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.30 (d, J = 14.5 Hz, 2H). m/z 783.46 [M+H]+.
화합물 163 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 3.98 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.33 (dd, J = 21.9, 11.7 Hz, 2H). m/z 782.47 [M+H]+.
화합물 164 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.25 (s, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.93 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 1.83 (s, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H). m/z 782.42 [M+H]+.
화합물 165 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.25 (s, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.29 (m, 2H). m/z 781.48 [M+H]+.
화합물 166 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 4H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.07 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 4H). m/z 767.32 [M+H]+.
화합물 167 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.83 (s, 4H). m/z 767.34 [M+H]+.
화합물 168 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1 H), 4.95 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.9 (dt, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (td, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.49 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.0 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 3H). m/z 384.42 [M+2H]2+.
화합물 169 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.70 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H). m/z 753.35 [M+H]+.
화합물 170 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (s, 6H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.82 (s, 5H). m/z 768.40 [M+H]+.
화합물 171 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 17.9, 7.4 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.26 (d, J = 10.2 Hz, 6H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.31 (m, 2H). m/z 784.37 [M+H]+.
화합물 172 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.00 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.89- 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 3H), 2.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.89 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 2H). m/z 753.34 [M+H]+.
화합물 173 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H). m/z 739.33 [M+H]+.
화합물 174 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.78 (m, 1H), 2.76 -2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H). m/z 739.31 [M+H]+.
화합물 175 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.13 (td, J = 7.2, 3.7 Hz, 2H), 2.98 (td, J = 13.0, 2.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.86 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 2H). m/z 753.43 [M+H]+.
화합물 176 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.58 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.89 (dt, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H). m/z 739.28 [M+H]+.
화합물 177 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.58 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H). m/z 739.26 [M+H]+.
화합물 178 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 1H). m/z 798.41 [M+H]+.
화합물 179 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 5H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H). m/z 768.43 [M+H]+.
화합물 180 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 5H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H). m/z 768.43 [M+H]+.
화합물 181 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.10 - 3.04 (m 1H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 3H), 2.64 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.15 - 2.11 (m, 1H). m/z 755.88 [M+H]2+.
화합물 182 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.92 - 3.59 (m, 9H), 3.21 (s, 1H), 2.81 (m, 6H), 2.27 (s, 6H), 2.12 (m, 1H). m/z 725.41 [M+H]+.
화합물 183 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 3H), 2.63 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). m/z 768.46 [M+H]+.
화합물 184 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 3H), 2.63 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). m/z 768.44 [M+H]+.
화합물 185 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 4.8 Hz 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.16 (d, J = 5.2 Hz, 3H). m/z 768.43 [M+H]+
화합물 186 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 6.4 Hz 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.16 (d, J = 5.2 Hz, 3H). m/z 768.44 [M+H]+
화합물 187 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 4H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.24 - 2.17 (m, 1H). m/z 741.24 [M+H]+.
화합물 188 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.0, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (t, J = 4.8, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.32 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 2H). m/z 770.42 [M+H]2+.
화합물 189 LC/MS 832.3 [M-H] / 834.3 [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 1H).
화합물 190 LC/MS 721.33 [M-H] / 723.15 [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14-7.96 (m, 3H), 7.74-7.56 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.02-1.78 (m, 2H).
화합물 192 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.12-7.01 (m, 5H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.00-1.98 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 739.09
화합물 193 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 4H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.50 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.73-2.72 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 836.7
화합물 194 LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 714.6
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.74-7.69 (m, 1H), 8.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 5.28-5.24 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.08-2.01 (m, 1H).
화합물 195 LC/MS: 817.53 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 29.9 Hz, 3H), 3.15-2.92 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.72-2.55 (m, 3H), 2.29 (d, J = 32.2 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.26-1.17 (m, 1H).
화합물 199 LCMS: 836.3 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.21-6.96 (m, 5H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.07-3.79 (m, 5H), 3.62 (s, 1H), 3.00-2.69 (m, 6H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.25-2.13 (m, 6H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.82-1.41 (m, 4H), 1.24 (s, 2H), 1.08 (s, 2H), 0.86 (s, 2H), 0.75 (s, 2H).
화합물 201 LC/MS: 703.31 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.09 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 4H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.46-2.29 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.03-1.77 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H).
화합물 204 LCMS: 836.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13-8.01 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 5H), 2.96 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.77-1.52 (m, 3H), 1.19-1.13 (m, 3H), 0.71-0.58 (m, 4H).
화합물 205 LC/MS. 783.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.62 (d, J = 8.1 Hz, 5H), 2.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 14.9 Hz, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.97 (m, 2H), 0.77 (s, 2H), 0.69 (s, 2H).
화합물 206 LCMS 894.4 [M + H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16-7.02 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.26 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.15-2.98 (m, 5H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.76-2.59 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H).
화합물 207 LC/MS 881.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.13-2.94 (m, 3H), 2.88-2.54 (m, 6H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
화합물 208 LC/MS: 771.2 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (q, J = 5.3 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 2.93 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H).
화합물 209 LCMS: 769.7 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.49-7.28 (m, 2H), 7.18-7.02 (m, 4H), 5.08 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.28-4.06 (m, 2H), 3.83-3.44 (m, 5H), 3.22-3.07 (m, 1H), 3.03-2.65 (m, 7H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 7H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.82 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 1H).
화합물 210 LC/MS 882.1 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 3.11-2.82 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.70-2.55 (m, 5H), 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 5H), 1.11-1.02 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H).
화합물 211 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.30-7.06 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.47-4.11 (m, 5H), 4.09-3.87 (m, 2H), 3.83-3.59 (m, 4H), 3.25-3.05 (m, 4H), 3.04-2.80 (m, 3H), 2.72 (dd, J = 23.8, 11.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.33-2.14 (m, 6H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H).
화합물 217 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.48-3.24 (m, 4H), 3.10 (q, J = 12.9, 12.1 Hz, 3H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 24.6, 11.9 Hz, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.37 (dd, J = 28.9, 17.2 Hz, 3H).
LC/MS: 881.12 [M+H+]
화합물 218 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77-7.50 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (td, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.01 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H).
LC/MS: 878.22 [M+Na+]
화합물 219 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98-7.86 (m, 1H), 7.72-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.01 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.71-2.56 (m, 3H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.01 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.29-1.12 (m, 3H).
LC/MS: 883.15 [M+H-]
화합물 220 LC/MS 757.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.51-4.31 (m, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.61 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.98-2.75 (m, 7H), 2.49 (dd, J = 20.0, 6.0 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.50 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 17.6 Hz, 2H).
화합물 221 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 5.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.34-3.01 (m, 2H), 2.97-2.67 (m, 5H), 2.37-2.07 (m, 6H), 2.01 (s, 2H), 1.93-1.71 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H).
LC/MS: 771.42 [M+H+]
화합물 222 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 8H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.57-1.37 (m, 4H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 809.50
화합물 225 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 6H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 810.51
화합물 226 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 6H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 828.60.
화합물 227 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 4H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 829.55
화합물 228 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.03-2.02 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 767.51
화합물 229 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 4H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.8-2.87 (m, 1H), 2.86-2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.78 (s, 2H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 785.46
화합물 230 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.07-0.04 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 779.46
화합물 231 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 5H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.25-2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 2H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 799.51
화합물 232 LC/MS: 783.0 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85-7.60 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 5.33 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.16-5.01 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23-4.07 (m, 3H), 3.63 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 3.22-3.08 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H).
화합물 233 LC/MS: 801.5 [M + H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 0.6H), 8.35 (s, 0.4H), 8.12 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 0.6H), 7.49-7.44 (m, 0.4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 5.29 (s, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.10 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 2.10-1.96 (m, 4H), 1.75 (dd, J = 27.3, 12.7 Hz, 2H).
화합물 234 LC/MS: 894.6 [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.66 (dt, J = 9.1, 4.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.31-5.20 (m, 1H), 5.16-5.00 (m, 2H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 3H), 3.33-3.14 (m, 3H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.72-2.54 (m, 3H), 2.20 (s, 7H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.90-1.49 (m, 8H).
화합물 235 LC/MS: 840.6 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 0.4H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.67 (s, 0.6H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.57 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.26-6.95 (m, 7H), 5.27 (s, 1H), 5.13-4.98 (m, 2H), 4.60-4.24 (m, 3H), 4.24-3.93 (m, 5H), 3.63 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
화합물 236 LC/MS: 841.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.03 (m, 4H), 5.27 (s, 1H), 5.25-5.00 (m, 4H), 4.50-4.31 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.99-2.81 (m, 4H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.11-1.83 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H).
화합물 237 LC/MS: 739.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.16 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73-6.60 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66-3.48 (m, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H).
화합물 238 LCMS: 683.33 M-H, 685.35 M+H
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.66 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 4H), 3.68-3.56 (s, 3H) 3.28-3.18 (m, 4H), 3.01-2.79 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.89 (m, 2H).
화합물 239 LCMS: 786.4 M+H
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84-7.66 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.30-3.21 (m, 4H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.14-1.97 (m, 1H).
화합물 240 LC/MS 929.7 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.58 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 - 6.95 (m, 4H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 3H), 2.87 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 2.19 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.20 (d, J = 23.4 Hz, 4H).
화합물 241 LC/MS 876.6 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 38.4 Hz, 5H), 5.12 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 4.70 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 4.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 30.9 Hz, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.84 (t, J = 14.3 Hz, 5H), 2.63 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.03 (dd, J = 20.1, 12.3 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H).
화합물 243 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.75-10.48 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.79 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 0.6H), 7.55 (s, 0.4H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.96-3.78 (m, 5H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.45 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.03-2.69 (m, 5H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.21-2.04 (m, 3H).
화합물 244 LC/MS: 803.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26-6.96 (m, 4H), 5.10 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 0.8H), 4.66 (s, 1.2H), 3.96 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.93-2.73 (m, 4H), 2.69-2.56 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.17-1.87 (m, 5H).
화합물 245 LCMS: 786.4 M+H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 5.5 Hz, 3H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 5H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H).
화합물 246 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.76-10.39 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 0.5H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 0.5H), 7.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 0.7H), 3.52 (t, J = 12.6 Hz, 1.3H), 3.17-3.04 (m, 3H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.08 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 1.96 (m, 1.98-1.93, 1H), 1.89 (m, 1.93-1.84, 2H).
화합물 247 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.79 - 10.40 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (s, 0.4H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1.6H), 7.53-7.40 (m, 1H), 7.28-7.12 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.98-3.70 (m, 6H), 3.54 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.19-2.10 (m, 3H).
화합물 248 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44-8.18 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1.3H), 7.65 (d, J = 14.0 Hz, 0.7H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.27-7.09 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.94-4.78 (m, 3.3H), 4.70 (d, J = 17.0 Hz, 0.7H), 4.43 (s, 1.3H), 4.07 (s, 0.7H), 3.96-3.77 (m, 5H), 3.55 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 3H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.15 (m, 2.21-2.00, 5H).
화합물 250 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 6H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 4H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 797.48
화합물 253 LC/MS: 813 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1.25H), 6.95 (s, 0.75H), 4.97 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.83-4.52 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.27-3.10 (m, 1H), 2.96-2.70 (m, 5H), 2.57-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.21-2.09 (m, 3H), 1.98 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 3H).
화합물 254 LC/MS: 831.0 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 3H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.59 4.41 (m, 2H), 3.70-3.45 (m, 5H), 3.24 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.98-2.70 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.86 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H).
화합물 255 LC/MS: 799.0 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.02 (m, 4H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.51 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.03-3.67 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H).
화합물 256 LC/MS: 796.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.06 (s, 5H), 2.98-2.72 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 7H), 2.01 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 1.95-1.60 (m, 4H), 1.12 (s, 2H).
화합물 257 LC/MS 698.0 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15-7.04 (m, 3H), 5.14 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.53 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.65 (s, 3H).
화합물 258 LC/MS: 767.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.99-2.79 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H).
화합물 259 LC/MS 832.6 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.50 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.19-6.96 (m, 5H), 5.14 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 25.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.90 (dd, J = 30.9, 13.9 Hz, 4H), 2.65 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.09-1.90 (m, 3H), 1.55 (s, 2H).
화합물 260 LC/MS 875.8 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 5H), 7.07-6.93 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.82-4.55 (m, 3H), 4.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.20-3.97 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.94-2.77 (m, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.55 (d, J = 29.5 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 15.3 Hz, 1H).
화합물 261 LC/MS 903.8 [M + H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.61 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98-2.68 (m, 6H), 2.61 (s, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.58 (s, 3H).
화합물 262 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.84-4.74 (m, 2H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 6H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 4H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 796.42
화합물 263 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.07-1.97 (m, 1H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 783.57
화합물 264 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.94-2.80 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 4H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 768.65
화합물 268 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 5.2 Hz, 3H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.51 (s, 4H), 2.97 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.19 (s, 8H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 12.5 Hz, 2H).
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 784.59
화합물 272 LC/MS: 785.4 M+H
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.09-2.84 (m, 3H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 5H), 1.39-1.27 (m, 2H).
<실험예 1: BTK protein degradation의 측정>
합성된 화합물을 TMD-8, RAMOS 또는 293T BTK MUT(C481S) 세포에 처리하여 세포내에 존재하는 BTK 단백질의 양을 Western blotting 검출법을 사용하여 측정한다. TMD-8 세포를 사용하여 진행된 실험의 protocol은 다음과 같다.
[배양]
TMD-8세포를 RPMI1640 MEDIUM(Hyclone, SH30027.01, 10% FBS (Hyclone, SV30207.02), 1% Penicillin-streptomycin(Welgene, LS 202-02) media에 resuspend하여 1×106 /mL로 12-well plate에 1 mL씩 seeding한다.
[화합물 처리]
12-well plate에 다음과 같이 처리한다. 10 mM stock을 DMSO로 1/10씩 serial dilution하여(3 mL+27 mL DMSO) 최종 농도 0.1, 1, 10 mM 또는 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1 mM로 화합물을 세포에 처리하고 24시간 후 harvest한다. 음성대조군에는 media에 1/10으로 희석한 DMSO를 넣는다.(3 mL DMSO+27 mL media)
[Harvest]
각 well을 1 mL pipette으로 pipetting하여 1.5 mL microtube에 모아 centrifuge(500 g, 5 min, 4℃)하여 상층액 제거 후, PBS washing하여 다시 centrifuge(500 g, 5 min, 4℃)하고 상층액을 제거하여 pellet을 모은다.
[Cell lysis 및 Sample 준비]
Lysis buffer는 다음과 같이 준비한다. RIPA buffer(Biosesang, RC2038-050-00)+0.5 mM PMSF (SIGMA, P7626)+1× Protease/Phosphatase Inhibitor (Cell signaling, 5872S) = well 당 60-70 mL씩 넣고 30분간 얼음위에 방치한다. (0, 30분에 각각 vortexing) 이후 sonication (10초 pulse, 30초 rest, 5cycles, 70% amplification)을 진행하고 centrifuge (15000g, 15 min, 4℃)하여 상층액만 따서 새 microtube로 옮긴다. 96-well plate에 RIPA buffer로 샘플을 1/2 희석해서 넣고 BCA Protein Assay Kit(iNtRON, 21071)의 A:B=50:1로 섞어 200 mL씩 넣어 37℃에서 30분 동안 두고 10분간 식혀준 후, BioTek사의 SYNERGY H1 microplate reader로 562nm에서 absorbance를 측정한다. 측정값으로 단백질을 정량하여 샘플을 만든 후 70℃에서 10분간 boiling한다. 이때 사용되는 Sample buffer는 사용할 gel에 맞추어 NuPAGE 혹은 Bolt 4x sample buffer(Invitrogen)와 각각의 10x sample reducing agent를 섞어서 사용하며 단백질 희석은 RIPA buffer를 사용한다.
[Western blotting 검출법]
NuPAGE 혹은 Bolt Bis-tris 4-12% gradient gel에 같은 양의 샘플을 loading하여 running한다.(200 V, 35분). Trans-blot Turbo(BIO-RAD)로 0.2 mm NC membrane에 transfer한다. (1.3A constant, 25V limit, 15분) Skim milk 혹은 Intercept Blocking Buffer(LI-COR, 927-60001) : 0.1% TBST = 1 : 1 로 1시간 동안 상온에서 blocking한다. Anti BTK Rabbit(1:1,000 in 5% skim milk/0.2% TBST, size: 77 kDa, Cell signaling Technology)은 4℃에서 O/N 혹은 상온에서 2시간 동안 반응시켜 주고, Anti GAPDH Rabbit (1:10,000 in 5% BSA/0.2% TBST, size: 36 kDa, GENETEX)과 Anti β-actin mouse (1:10,000 in 5% BSA/0.2% TBST, RT, size: 43 kDa, GENETEX)는 상온에서 1시간 혹은 3시간 동안 반응시킨다. 0.5% TBST로 각 5분씩 3회 washing해주고 2차 antibody인 Anti-Rabbit IgG (1:5,000 in 5% Skim milk/TBST, CST), IRDye® 800CW Goat anti-Rabbit IgG Secondary Antibody (1:10,000 in 5% skim/TBST, RT 45 min), IRDye® 680RD Goat anti-Mouse IgG Secondary Antibody (1:10,000 in 5% skim/TBST, RT 45 min)를 각 경우에 따라 넣어주고 상온의 rocker 위에 45분간 반응시킨다. 0.5% TBST로 각 5분씩 5회 washing해주고 LI-COR사의 Odyssey로 detection한다. 이때 BTK는 SuperSignal West Pico PLUS Chemiluminescent Substrate 혹은 SuperSignal West femto Maximum Sensitivity Substrate를 이용해 detection하고, house-keeping gene들은 그대로 detection한다.
본 발명의 화합물의 BTK protein degradation 활성은 아래 표 2와 같으며, WT BTK protein과 C481S BTK protein을 50% degradation을 나타내는 화합물 농도범위에 따라 +++(0.0001~0.01 μM), ++(0.01~1 μM), +(1~10 μM), -(＞10 μM), NT(not tested)로 표시하였으며, BTK protein degradation 활성의 비교물질로 MT-802(BTK degrader)를 사용하였다.
화합물 번호 WT BTK Degradation
(DC 50 %) 		C481S BTK Degradation
(DC 50 %)
화합물 1 ++ -
화합물 2 +++ ++
화합물 3 +++ +
화합물 4 ++ +
화합물 5 ++ ++
화합물 6 ++ ++
화합물 7 +++ -
화합물 8 +++ ++
화합물 9 ++ -
화합물 10 ++ -
화합물 11 +++ -
화합물 12 ++ -
화합물 13 +++ +
화합물 14 +++ -
화합물 15 +++ +
화합물 16 +++ +
화합물 17 +++ -
화합물 18 +++ -
화합물 19 ++ -
화합물 20 +++ +
화합물 21 +++ +
화합물 22 +++ -
화합물 23 +++ +
화합물 24 +++ +
화합물 25 +++ +
화합물 26 +++ +
화합물 27 +++ +
화합물 28 +++ +++
화합물 29 +++ ++
화합물 30 +++ ++
화합물 31 +++ ++
화합물 32 ++ +
화합물 33 ++ NT
화합물 34 ++ NT
화합물 35 +++ ++
화합물 36 +++ NT
화합물 37 +++ +++
화합물 39 +++ NT
화합물 40 +++ NT
화합물 41 ++ NT
화합물 42 +++ NT
화합물 43 +++ NT
화합물 44 +++ NT
화합물 45 +++ NT
화합물 46 ++ ++
화합물 47 +++ NT
화합물 48 +++ NT
화합물 49 ++ NT
화합물 50 ++ NT
화합물 51 +++ NT
화합물 52 +++ NT
화합물 53 +++ ++
화합물 54 +++ ++
화합물 55 +++ ++
화합물 56 ++ ++
화합물 57 +++ ++
화합물 58 +++ ++
화합물 59 +++ +
화합물 60 +++ ++
화합물 61 +++ +++
화합물 62 +++ ++
화합물 63 +++ ++
화합물 64 +++ NT
화합물 66 ++ NT
화합물 67 ++ NT
화합물 68 ++ NT
화합물 69 ++ NT
화합물 72 ++ NT
화합물 73 ++ NT
화합물 74 ++ NT
화합물 75 ++ NT
화합물 76 ++ NT
화합물 80 +++ NT
화합물 81 +++ NT
화합물 82 +++ NT
화합물 83 ++ NT
화합물 84 +++ NT
화합물 85 +++ +++
화합물 86 +++ NT
화합물 88 +++ +++
화합물 90 ++ NT
화합물 91 +++ NT
화합물 92 +++ NT
화합물 93 ++ NT
화합물 94 ++ NT
화합물 95 ++ NT
화합물 96 +++ NT
화합물 97 +++ NT
화합물 98 +++ NT
화합물 100 +++ NT
화합물 101 ++ NT
화합물 102 ++ NT
화합물 103 ++ NT
화합물 104 +++ NT
화합물 105 +++ NT
화합물 106 ++ NT
화합물 107 +++ NT
화합물 108 +++ NT
화합물 109 ++ NT
화합물 110 +++ NT
화합물 111 ++ NT
화합물 112 + NT
화합물 116 + NT
화합물 117 + NT
화합물 118 + NT
화합물 121 ++ NT
화합물 122 ++ NT
화합물 123 ++ NT
화합물 124 +++ NT
화합물 125 +++ NT
화합물 126 +++ NT
화합물 127 +++ NT
화합물 128 +++ NT
화합물 129 +++ NT
화합물 130 +++ NT
화합물 131 +++ NT
화합물 132 +++ NT
화합물 133 +++ NT
화합물 134 +++ NT
화합물 135 +++ NT
화합물 136 +++ NT
화합물 137 +++ NT
화합물 138 +++ NT
화합물 139 +++ NT
화합물 140 +++ NT
화합물 141 +++ NT
화합물 142 +++ NT
화합물 143 +++ NT
화합물 144 +++ +++
화합물 145 +++ NT
화합물 146 +++ NT
화합물 147 +++ NT
화합물 148 +++ NT
화합물 149 +++ +++
화합물 150 +++ NT
화합물 151 +++ NT
화합물 152 +++ NT
화합물 153 +++ NT
화합물 154 +++ NT
화합물 155 +++ NT
화합물 156 +++ NT
화합물 157 +++ NT
화합물 158 +++ NT
화합물 159 +++ NT
화합물 160 +++ NT
화합물 161 +++ NT
화합물 162 ++ NT
화합물 163 +++ NT
화합물 164 +++ NT
화합물 165 +++ NT
화합물 166 +++ NT
화합물 167 +++ NT
화합물 168 +++ NT
화합물 169 +++ NT
화합물 170 +++ NT
화합물 171 +++ NT
화합물 172 +++ NT
화합물 173 +++ NT
화합물 174 +++ NT
화합물 175 +++ NT
화합물 176 +++ NT
화합물 177 +++ NT
화합물 178 +++ NT
화합물 179 +++ NT
화합물 180 +++ NT
화합물 181 +++ NT
화합물 182 +++ NT
화합물 183 +++ NT
화합물 184 +++ NT
화합물 185 +++ NT
화합물 186 +++ NT
화합물 187 +++ NT
화합물 188 +++ NT
화합물 192 ++ NT
화합물 193 +++ NT
화합물 194 ++ NT
화합물 195 +++ NT
화합물 199 ++ NT
화합물 201 +++ NT
화합물 204 +++ NT
화합물 205 ++ NT
화합물 208 +++ NT
화합물 209 +++ NT
화합물 210 +++ NT
화합물 211 +++ NT
화합물 217 +++ NT
화합물 218 +++ NT
화합물 219 +++ NT
화합물 220 +++ NT
화합물 221 +++ NT
화합물 222 +++ NT
화합물 225 +++ NT
화합물 226 +++ NT
화합물 227 +++ NT
화합물 228 +++ NT
화합물 229 ++ NT
화합물 230 +++ NT
화합물 231 ++ NT
화합물 232 +++ NT
화합물 233 +++ NT
화합물 234 +++ NT
화합물 235 +++ NT
화합물 236 +++ NT
화합물 237 +++ NT
화합물 238 +++ NT
화합물 239 ++ NT
화합물 240 +++ NT
화합물 241 +++ NT
화합물 243 +++ NT
화합물 244 +++ NT
화합물 245 +++ NT
화합물 246 +++ NT
화합물 247 +++ NT
화합물 248 +++ NT
화합물 250 +++ NT
화합물 253 +++ NT
화합물 254 ++ NT
화합물 255 +++ NT
화합물 256 +++ NT
화합물 257 +++ NT
화합물 258 +++ NT
화합물 259 ++ NT
화합물 260 +++ NT
화합물 261 +++ NT
화합물 262 +++ NT
화합물 263 +++ NT
화합물 264 +++ NT
화합물 268 +++ NT
화합물 272 +++ NT
MT-802 (비교화합물) ++ +
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)에 대한 분해작용 효과가 매우 우수함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 헤테로사이클릭 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)에 대한 분해작용 효과가 매우 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
<제제예 1. 산제의 제조>
본 발명 화합물 28 2 g, 유당 1 g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2. 정제의 제조>
본 발명 화합물 28 100 mg, 미결정셀룰로오스 100 mg, 유당수화물 60 mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3. 캡슐제의 제조>
본 발명 화합물 28 100 mg, 미결정셀룰로오스 100 mg, 유당수화물 60 mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4. 환제의 제조>
본 발명 화합물 28 90 mg, 찹쌀전분 5 mg 및 정제수 5 mg 및 흡습성을 저해하는 첨가제로서 덱스트린, 말토덱스트린, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스(MCC)를 소량 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 100 mg의 환제를 만들었다.
<제제예 5. 주사제의 제조>
본 발명 화합물 28 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물;
    [화학식 1]

    상기 식 중,
    W는 -NH-이며;
    R1은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 인다닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 페닐, 인다닐 또는 헤테로아릴은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -NHC(O)페닐로 치환되고,
    상기 치환된 -NHC(O)페닐은 페닐 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, 또는 할로겐으로 치환되며;
    R2는 -H, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고;
    A는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 화학식 8이고,
    상기 치환된 페닐 또는 헤테로아릴은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시 또는 할로겐으로 치환되고,
    상기 화학식 8은 하기와 같고,
    [화학식 8]

    상기 화학식 8 중,
    RA는 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며,
    p는 각기 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수이며;
    또한, 상기 L은 하기 화학식 2이고,
    [화학식 2]

    상기 식 중,
    D는 각기 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -O-, -NH-, -CH(OH)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2O-, -NHC(O)CH2NH-, -C(O)CH2NH-, -C(=S)-, 또는 -C(CN)=CH- 이며;
    E는 각기 독립적으로 직접 결합, 치환 또는 비치환된 3각 내지 12각의 카보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 6각 내지 12각의 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, -CN, -OH, 또는 -NH2로 치환되며;
    m은 각기 독립적으로 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
    또한, 상기 B는 하기 화학식 3, 4, 6, 7로부터 선택되고,
    [화학식 3]

    [화학식 4]

    [화학식 6]

    [화학식 7]

    상기 식 중,
    Z는 -C(RA)2-, -C(O)-, -C(RA)2-C(RA)2-, -C(RA)=C(RA)-, -C(RA)=N-, -N=C(RA)-, 또는 -N=N- 이며;
    Y는 직접 결합, -C(RA)2-, -N(RA)-, -C(O)NH-, -SO2NH- 또는 -O- 이며;
    X는 각기 독립적으로 CH 또는 N이며;
    RA는 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며;
    R은 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시, -CN, -OH, 또는 -NH2이며; 및
    q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수;이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    W, R1, R2 및 A는 아래와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물;
    상기 식 중,
    W는 -NH-이며;
    R1은 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 인다닐이고,
    상기, 치환된 페닐 또는 인다닐은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -NHC(O)페닐로 치환되고,
    상기 치환된 -NHC(O)페닐은 페닐 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로 C1-C6 알킬로 치환되며;
    R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    A는 하기 화학식 8 또는 9이고,
    [화학식 8]

    [화학식 9]

    상기 식 중,
    X는 각기 독립적으로 CH 또는 N이며;
    RA는 각기 독립적으로 -H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며; 및
    p는 각기 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수;이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    L은 상기 화학식 2에 대해 아래와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물;
    상기 식 중,
    D는 각기 독립적으로 직접 결합, -C(O)-, -O-, -NH-, -CH(OH)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2O-, -NHC(O)CH2NH-, -C(O)CH2NH-, -C(=S)-, 또는 -C(CN)=CH- 이며;
    m은 각기 독립적으로 0 내지 12로부터 선택된 정수이며;
    E는 각기 독립적으로 직접 결합, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 피페라지닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 하기 화학식 10 또는 11로부터 선택되고,
    상기 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐 또는 아제티디닐은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 히드록시, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환 가능하고,
    [화학식 10]

    [화학식 11]

    상기 식 중,
    p는 각기 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수이며; 및
    r은 각기 독립적으로 1 내지 2로부터 선택된 정수;이다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    B는 하기 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 또는 화학식 7로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 이작용성 화합물;
    [화학식 3]

    [화학식 4]

    [화학식 6]

    [화학식 7]

    상기 식 중,
    X는 각기 독립적으로 CH 또는 N이며;
    Y는 직접 결합, -C(RA)2-, -N(RA)-, -C(O)NH- 또는 -SO2NH- 이며;
    Z는 -C(RA)2-, -C(O)-, 또는 -N=N- 이며;
    RA는 각기 독립적으로 -H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며;
    R은 각기 독립적으로 -H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이며; 및
    q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수;이다.
  5. 삭제
  6. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    4-((6-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-6-옥소헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 1),
    5-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 2),
    4-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 3),
    N-(2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 4),
    N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 5),
    N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-(7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부탄아미드(화합물 6),
    4-((12-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-12-옥소도데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 7),
    5-((14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 8),
    N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 9),
    N-(14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미드(화합물 10),
    tert-부틸 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-2-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-17-오에이트(화합물 11),
    N-(2-(2-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드(화합물 12),
    4-((14-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d])피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 13),
    tert-부틸 2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 14),
    5-((15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 15),
    N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 16),
    N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드(화합물 17),
    N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드(화합물 18),
    N-(2-(2-(2-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)아세트아미드(화합물 19),
    N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)아세트아미드(화합물 20),
    N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 21),
    N-(15-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-15-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)아세트아미드(화합물 22),
    2-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 23),
    N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 24),
    N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 25),
    5-(4-((R)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 26),
    N-(2-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에톡시)에틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-카르복사미드(화합물 27),
    5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 28),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 29),
    5-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 30),
    5-(4-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 31),
    5-(4-(2-((R)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 32),
    5-(4-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 33),
    5-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 34),
    5-((2-((S)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 35),
    5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 36),
    3-(6-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 37),
    1-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 38),
    5-(4-(2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 39),
    5-(4-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 40),
    5-(4-(((3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)벤질)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 41),
    5-(4-(4-(((3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)벤질)아미노)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 42),
    5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 43),
    5-(4-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 44),
    5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 45),
    3-(6-((4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 46),
    5-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 47),
    3-(6-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 48),
    5-(2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 49),
    5-(3-((4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 50),
    5-((2-(3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 51),
    3-(6-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 52),
    3-(7-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 53),
    5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 54),
    3-(6-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 55),
    5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 56),
    3-(6-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d])피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 57),
    3-(6-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 58),
    3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 59),
    3-(7-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 60),
    3-(7-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 61),
    3-(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 62),
    3-(7-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 63),
    3-(4-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 64),
    3-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 65),
    5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐))아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 66),
    5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 67),
    3-(7-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 68),
    3-(7-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 69),
    5-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 70),
    3-(7-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 71),
    5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 72),
    5-(4-((5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 73),
    3-(7-(4-((5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 74),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 75),
    2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 76),
    5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2'-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-[2,5'-비이소인돌린]-1',3'-디온(화합물 77),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 78),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(1-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 79),
    3-(5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 80),
    3-(5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 81),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디클로로페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 82),
    5-(4-((7-((3-((2,4-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 83),
    2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((1-메틸-3-(o-톨릴아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 84),
    5-(4-((7-((3-((2-클로로-6-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 85),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 86),
    5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 87),
    5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 88),
    5-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 89),
    2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 90),
    2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 91),
    4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복사미드(화합물 92),
    5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 93),
    2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드(화합물 94),
    5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 95),
    7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드(화합물 96),
    2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(화합물 97),
    3-(5-(((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 98),
    7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드(화합물 99),
    N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 100),
    N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 101),
    N4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-N1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1,4-디카르복사미드(화합물 102),
    3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 103),
    3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 104),
    3-(5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 105),
    3-(5-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 106),
    (3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피발레이트(화합물 107),
    2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드(화합물 108),
    5-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 109),
    5-((2-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 110),
    1-(5-(4-(2-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 111),
    1-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화합물 112),
    N-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-3-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤즈아미드(화합물 113),
    N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페네틸)-1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 114),
    3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 115),
    3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 116),
    3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 117),
    2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 118),
    5-(4-((7-((3-((2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 119),
    2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 120),
    2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 121),
    N-(4-((6-((2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 122),
    5-((2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 123),
    5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 124),
    5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 125),
    5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 126),
    5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 127),
    5-(4-(((1r,4r)-4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로헥실)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 128),
    5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 129),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 130),
    5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 131),
    3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 132),
    3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 133),
    5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 134),
    5-(4-((1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 135),
    5-(4-((4-(3-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 136),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피콜린아미드(화합물 137),
    5-(3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 138),
    5-(4-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 139),
    5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 140),
    5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 141),
    5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 142),
    5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 143),
    5-((R)-3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 144),
    5-((S)-3-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 145),
    5-(4-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 146),
    5-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 147),
    5-((1R,5S,6S)-6-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 148),
    5-(4-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 149),
    5-((R)-3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 150),
    5-((S)-3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 151),
    5-(3-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 152),
    5-((1R,5S,6S)-6-((3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-일)메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 153),
    5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 154),
    5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 155),
    5-(4-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 156),
    5-(4-(2-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 157),
    5-(3-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 158),
    5-(3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 159),
    5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 160),
    5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 161),
    5-(4-((4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 162),
    5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 163),
    5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 164),
    5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 165),
    5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 166),
    5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 167),
    5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 168),
    5-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 169),
    3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 170),
    5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 171),
    5-(4-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 172),
    5-((R)-3-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 173),
    5-((S)-3-((6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 174),
    5-(4-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 175),
    5-((R)-3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 176),
    5-((S)-3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 177),
    5-(4-(3-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-히드록시프로필)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 178),
    5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 179),
    5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 180),
    5-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 181),
    5-(3-((3-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아제티딘-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 182),
    5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 183),
    5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 184),
    5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 185),
    5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 186),
    3-(2-(3-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 187),
    3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-옥소-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 188),
    2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-(N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)설파모일)-4-메틸페닐)아세트아미드(화합물 189),
    7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-N-(3-(N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)설파모일)-4-메틸페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드(화합물 190),
    3-(3-((3-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 192),
    3-(3-((3-(2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 193),
    5-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 194),
    5-(4-((7-((3-((2-브로모-6-메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 195),
    5-(4-(((1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)시클로프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 199),
    3-(3-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 201),
    N-(1-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로필)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르복사미드(화합물 204),
    N-(1-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로필)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세트아미드(화합물 205),
    (3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 비스트리플루오로아세틱 애시드(화합물 206),
    (3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 4-메틸펜타노에이트(화합물 207),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 208),
    3-(5-(1-(2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 209),
    5-(4-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 210),
    5-((2-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 211),
    5-(4-((7-((3-((2,6-디브로모페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 217),
    5-(4-((7-((3-((2-브로모-6-클로로페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 218),
    5-(4-((7-((3-((2-클로로-6-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 219),
    3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 220),
    2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((7-((3-((4-플루오로-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 221),
    5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 222),
    5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 225),
    5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 226),
    5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 227),
    5-(3-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 228),
    5-(3-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 229),
    5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 230),
    5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 231),
    5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 232),
    5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 233),
    5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 234),
    5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 235),
    5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보노티오일)피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 236),
    3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 237),
    5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 238),
    5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 239),
    (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 240),
    (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 241),
    5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 243),
    5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 244),
    3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 245),
    5-(4-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 246),
    5-((2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 247),
    5-(2-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 248),
    5-(4-((4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 250),
    5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 253),
    5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로이소인돌린-1,3-디온(화합물 254),
    3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 255),
    3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 256),
    3-(5-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 257),
    3-(5-(4-((7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 258),
    (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카르보닐)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 259),
    (E)-2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-3-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)글리실)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 260),
    (E)-2-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)글리실)피페리딘-4-일)아크릴로니트릴(화합물 261),
    3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 262),
    5-(3-(4-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 263),
    3-(5-(4-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 264),
    5-(4-((4-(6-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 268), 및
    3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(화합물 272).
  7. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 브루톤 티로신 키나아제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)를 분해하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 혈액암은 백혈병, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물은 브루톤 티로신 키나아제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)를 분해하여 자가면역질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 아동 관절염, 루푸스, 당뇨, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스질환, 쇼그렌증후군, 다발성경화증, 길랑바레 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성소화 장애증, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소증 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담증성 간경변, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트 병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성방광염, 신경근긴장증, 피부경화증 및 외음부통증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 파킨슨의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 화합물은 브루톤 티로신 키나아제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)를 분해하여 파킨슨을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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