KR102615076B1 - 안정한 레바미피드 점안제의 대용량 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정한 레바미피드 점안제을 대용량으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 pH 11을 초과하고, 물의 양이 특정 부피 이상으로 조절된 수용액을 사용하여 가용화 및/또는 pH 7 내지 8로 조정함으로써 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 안정한 레바미피드 점안제을 대용량으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 pH 11을 초과하고, 물의 양이 특정 부피 이상으로 조절된 수용액을 사용하여 가용화 및/또는 pH 7 내지 8로 조정함으로써 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
국내 안구건조증 환자는 매년 증가하여 2004년도 110만 명에서 2014년 214만 명으로 증가하는 추세이며 이로 인하여 많은 환자가 일상생활에 불편을 겪고 있으며, 삶의 질이 저하되고, 심하면 시력이 손상되는 고통을 받고 있다. 안구 건조증의 원인은 다양하나 치료제는 한정적이다. 안구건조증 치료제는 면역억제제인 사이클로스포린, 점액질 분비를 촉진하는 디쿠아솔(Diquasol™)과 레바미피드(rebamipide), 눈의 건조 방지 및 상피세포 치유를 촉진하는 히알루론산 점안액 등이 판매되고 있다.
이중 레바미피드는 뮤신을 촉진하고 점액을 분비하여 안구 건조증에 효과가 있다고 알려져 있으며, 현재 일본에서 Mucostar™ UD 2% 현탁 점안액으로 판매되고 있다. 이 제품은 백색의 현탁제로 되어 있는 제품으로 현탁제에서 발생하는 작열감, 따가움, 시야 흐림 현상 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다. 또한, 제조에서도 용액상태의 제제와 비교하여 여과멸균이나 증기멸균이 불가하여 멸균에 필요한 공정설계가 복합하여지고, 무균성의 품질관리와 보증에 많은 어려움이 따른다. 이를 극복하기 위하여 점안에 안전하고 유효한 새로운 용액상태의 점안액 개발이 필요한 실정이다.
이러한 용액상태의 점안액에 대한 선행문헌으로 최초 레바미피드 점안제를 개발한 오츠카 제약에서 출원한 대한민국 공개특허공보 제1999-0064187호(공개일자: 1999년 7월 26일)에서는 용액상태의 제조에 대하여 개시하고 있으나, 별도의 용해첨가제를 사용하고 해당 점안액이 pH 8.3 내지 9.3으로써 점안 투여 시 자극감과 점막손상이 우려되는 조건으로 기재되어 있다.
보통의 점안제의 pH는 8을 넘지 않는 것이 바람직하며, 체액과 동일한 pH 7 내지 pH 8의 범위가 생체 적합하다. 레바미피드는 물에서는 거의 녹지 않으며 pH가 염기성으로 높아질수록 용해도가 증가하여 녹기 쉽다. 하지만, 염기성에서 가용화된 레바미피드는 생체 범위의 pH로 낮추게 되면 급격한 용해도 감소에 의하여 침전이 발생한다.
국제공개번호 WO 2008/074853호(공개일자: 2008년 6월 26일)에는 레바미피드를 포함하는 수용액의 안정성 유지를 위해 점도 증강제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하고, 등장화제로 글리콜류를, 완충제로 무기염을 사용하는 조성물이 개시되어 있다. 그러나 상기 문헌의 조성물 역시 약 알카리성에서 용해되어 장시간 방치 시 침전물이 형성되는 문제점이 있다.
대한민국 공개특허공보 제10-2011-0027786호(공개일자: 2011년 3월 16일)에서는 아미노산과 용해보조제인 폴리비닐피롤리돈과 마크로골(macrogol) 등을 이용하여 제조한 수용액 상태의 점안액 조성물을 개시하고 있다. 그러나 주요 첨가제인 마크로골은 점안제로써 사용되기 어렵다. 마크로골은 통상 난용성 물질의 가용화에 사용되고 있으나, 점안용도로 사용 시 안 점막에 자극감을 줄 수 있고, 다만 소량만을 사용할 수 있으며, 안전성 측면에서 사용이 배제되는 것이 좋다. 특히, 안구 건조와 같이 재발이 쉽고 장기간 사용해야 하는 제제에서는 마크로골의 사용을 배제하는 것이 바람직하다.
이러한 부작용을 최소화하기 위하여 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0022598호(공개일자: 2017년 3월 2일)에서는 레바미피드를 염기와 함께 물에서 pH 8.5 이상에서 용해시킨 다음, 재결정 방지제로 사이클로덱스트린류 이용하여 레바미피드를 포접하여 투명한 용액상태를 유지하며 가용화하는 제제 방법이 개시되어 있다. 사이클로덱스트린은 USP에 sequestering agent로 소개되어 있다. 유럽 FDA에서 허가된 Voltaren이란 제품은 hydroxypropylgamma-cyclodextrin을 사용하였으며 함량은 2%를 사용하였고, Indocid 제품은 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin을 주성분과 몰 비율로 25배, 즉 주성분 0.1%일 경우 4.3%의 사이클로덱스트린을 사용한다고 기재되어 있다(US 08/706,268 참조). 그러나 Jansen T 등의 문헌에서는 사이클로덱스트린류가 5% 이상에서 각막에 독성을 유발할 수 있어서 안과용 제제에는 적합하지 않다고 밝히고 있다(Lens Eye Toxic Res. 1990;7(3-4):459-68.). 상기 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0022598호에서는 사이클로덱스트린이 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1.5 ~ 6배의 중량비로 사용되어 3%에서 12%가 사용된다고 기재하고 있다. 이는 3% 이상에서의 사이클로덱스트린류의 의약품 부형제로 자료가 없기 때문에 추가적인 독성 자료를 제출해야 하는 문제점이 있다. 또한, 실시예에서도 pH는 8 이상으로 제조함으로써 생체 적합성의 문제점을 여전히 가지고 있음을 알 수 있다. 상기 발명은 수용액 상태의 점안액을 개시하고 있으나, 그 수용액 상태의 안정성 시험을 일부 조건에 대하여 한정된 기간만을 실시하였기 때문에, 완전한 용액상태의 안정화를 달성하였다고 평가되기에 어려움이 있다. 따라서 해당 발명으로부터 충분히 안전하고 안정한 점안용 수용액이 개발될 필요성이 있는 것이다.
또한, 대한민국 공개특허공보 제10-2017-0039347호(공개일자: 2017년 4월 11일)에도 사이클로덱스트린류와 아미노산을 이용한 수용액 점안 조성물이 기재되어 있으나 상기 발명과 동일한 문제점을 가지고 있다.
한편, 본 발명자들은 셀룰로오스 유도체가 난용성 레바미피드를 가용화시킨 후 생체 적합한 pH 범위로 조정하여도, 장기간 안정한 상태를 유지할 수 있는 점을 발견하고 셀룰로오스 유도체류를 안정화제로 선택하여 레바미피드를 pH 10~11에서 가용화하는 발명을 완성하여 대한민국 특허번호 제10-1840256호(등록일자: 2018년 3월 14일)로 등록이 된 바 있다. 그러나 상기 발명에서는 100 L 이상의 대용량으로 생산시 레바미피드 가용화 시간이 오래 걸려 제조단가 상승의 중요한 요인이 될 수 있다는 점을 알게 되었다. 이에 레바미비드 가용화 시간을 줄여 효율적으로 안정한 수용성 점안액을 제조할 수 있는 방법의 개발에 대한 필요성이 있다.
Jansen T 등, Lens Eye Toxic Res. 1990;7(3-4):459-68
이에 본 발명은 안정한 레바미피드 점안 조성물을 생산공정 시간을 단축하면서 대용량으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서는 별도의 가용화제나 용해보조제를 사용하지 아니하고, 레바미피드를 가용화하기 위한 염기성 물질을 사용하여, 수용액을 pH 11이 초과하도록 조정한 다음 레바미피드를 수용액 상태로 녹이고, 인체에 무해한 안정화제, 완충제 및 비이온성 삼투압 조절제를 사용하며, 물이 수용액의 85 부피% 이상을 차지하는 수용액을 pH 7 내지 8로 조정함으로써 레바미피드 점안 조성물을 제조한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, hypromellose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose) 및 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기(base)를 가하고 수용액 전체 부피에 대하여 85 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온, 예를 들면 70 내지 100℃의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온의 물에 용해한 다음 25 내지 30℃로 냉각하고 나서 염기를 가할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 88 부피% 이상의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 90 부피% 이상의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 88 내지 92 부피%의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 90 부피%의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 염기(base)는 적은 양으로 효과적으로 가용화가 달성될 수 있는 것이 사용될 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같이 점안제에 적합한 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제는 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 레바미피드의 약제학적으로 허용되는 염은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것을 포함하며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산(aminocaproic acid), 붕산(boric acid) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정한다. 본 발명에서 완충제는 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제는 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명에서 삼투압 조절제는 점안제의 삼투압 조절을 위해서 사용된다. 본 발명에서 NaCl, KCl 등의 전해질성 삼투압 조절제가 다량 사용될 경우 보관 중에 레바미피드와 염을 형성하여 침전물을 형성하기 용이하기에 이의 사용은 배제된다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제는 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 pH를 7 내지 8로 조정하기 위한 산(acid)으로는, 예를 들면 염산, 시트르산, 타르타르산 또는 숙신산이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제(chelating agent)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는, 예를 들면 에데트산(edetic acid), 시트르산(citric acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 피로인산(pyrophosphoric acid), 폴리인산(polyphosphoric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 피트산(phytic acid), 또는 이의 알칼리금속염 또는 수화물이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제(preservative)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명에서 방부제는 첨가 시 유효성분인 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정화가 일어나 현탁화가 일어나지 않고 방부 효과가 우수한 임의의 것이 사용될 수 있으며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 0.002 내지 0.1 w/v% 또는 0.002 내지 0.05 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하여 레바미피드 점안 조성물을 제조한다. 본 발명에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 것은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것에 의해서 수행될 수 있으며, 예를 들면 고온멸균, 적외선멸균 또는 무균여과로 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 멸균은 필터로 여과하는 것에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및 iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, hypromellose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose) 및 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기(base)를 가하고 수용액 전체 부피에 대하여 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온, 예를 들면 70 내지 100℃의 물에 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 고온의 물에 용해한 다음 25 내지 30℃로 냉각하고 나서 염기를 가할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 염기(base)는 적은 양으로 효과적으로 가용화가 달성될 수 있는 것이 사용될 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같이 점안제에 적합한 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (i)에서 안정화제는 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 레바미피드의 약제학적으로 허용되는 염은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것을 포함하며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산(aminocaproic acid), 붕산(boric acid) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 85 부피% 이상이 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정한다. 본 발명에서 완충제는 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가용화 상태로서 생체 적합한 pH 범위에서 보관 시에 유지할 수 있도록 기능한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제는 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명에서 삼투압 조절제는 점안제의 삼투압 조절을 위해서 사용된다. 본 발명에서 NaCl, KCl 등의 전해질성 삼투압 조절제가 다량 사용될 경우 보관 중에 레바미피드와 염을 형성하여 침전물을 형성하기 용이하기에 이의 사용은 배제된다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제는 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 88 부피% 이상이 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 90 부피% 이상이 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 88 내지 92 부피%가 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 완충제 및 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 90 부피%가 되도록 할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 pH를 7 내지 8로 조정하기 위한 산(acid)으로는, 예를 들면 염산, 시트르산, 타르타르산 또는 숙신산이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제(chelating agent)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는, 예를 들면 에데트산(edetic acid), 시트르산(citric acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 피로인산(pyrophosphoric acid), 폴리인산(polyphosphoric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 피트산(phytic acid), 또는 이의 알칼리금속염 또는 수화물이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제는 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제(preservative)를 추가로 용해할 수 있다. 본 발명에서 방부제는 첨가 시 유효성분인 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정화가 일어나 현탁화가 일어나지 않고 방부 효과가 우수한 임의의 것이 사용될 수 있으며 이에 따른 특별한 제한은 없다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben) 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iii)에서 방부제는 0.002 내지 0.1 w/v% 또는 0.002 내지 0.05 w/v%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하여 레바미피드 점안 조성물을 제조한다. 본 발명에서 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 것은 당 기술분야에서 공지되어 통상적으로 사용되는 것에 의해서 수행될 수 있으며, 예를 들면 고온멸균, 적외선멸균 또는 무균여과로 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (iv)에서 멸균은 필터로 여과하는 것에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 레바미피드 점안 조성물을 대용량으로 제조시 품질과 안정성을 유지하면서도 생산 시간 및 생산 단가를 감소시켜 경제적으로 제조할 수 있다.
도 1은 레바미피드 점안제의 일회용 및 다회용의 충전 후 사진이다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명한다. 다만 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4:
다음의 표 1 및 2의 조건으로 다음의 방법을 통하여 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 레바미비드 점안액을 제조하였다.
1) 80℃의 물 80 L 또는 90L에 HPMC 2910을 넣은 다음 용해하고 냉각하였다.
2) 상기 (1)에서 얻은 용액에 NaOH 용액 또는 powder를 넣고 교반하면서 각각 pH 10~11, pH 11~12, pH 12 이상이 되도록 조절하였다.
3) 상기 (2)용액에 유효성분으로 레바미피드를 넣어 용해 후 첨가제(완충제,를 삼투압 조절제 및 킬레이트제)를 넣고 pH를 7 내지 8이 되도록 조정하였다.
4) 상기 (3)에서 얻어진 투명한 용액에 물을 첨가하여서 전체 부피를 100 L로 맞추어 제조하였다.
[표 1]
[표 2]
실험예 1: 성상 변화 측정
대한민국약전에 따라 장기보존시험 및 가속시험을 실시하였을 때, 장기보존시험은 24~36개월까지 안정해야 하고, 가속시험 조건에 따라 6개월까지 안정해야 된다. 가용화한 레바미피드 수용액 점안제는 pH 6.8 이하에서 과포화상태가 깨질 수 있기 때문에, 레바미피드 수용액 점안제의 경우 pH 6.8~8.0을 장기간 유지해야 된다. 비교예 1 내지 비교예 4 및 실시예 1 내지 실시예 4의 제조 후 장기보존시험 및 가속시험에 따른 pH 변화를 측정한 다음 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
표 3으로부터 볼 수 있듯이, 비교예 1 및 비교예 3의 경우는 생체에 적합한 pH 7~8로 보정한 후 안정성시험 중에 pH가 안정화되지 않는 것이 확인되었고, 반면에 비교예 2 및 비교예 4의 경우는 안정성시험에서 pH가 안정화되는 것이 확인되었다.
실험예 2: 초기 물 사용량 및 pH에 따른 레바미피드 가용화 시간
비교예 1 내지 4 및 실시예 1 내지 4의 제조 동안 유효성분인 레바미피드가 완전히 가용화되는 시간을 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
상기 표 4로부터 볼 수 있듯이, 초기 물의 양과는 상관없이 레바미피드의 가용화 시간은 pH 에 따라 가용화 되는 시간이 변화됨을 알 수 있었다.
실험예 3: pH 보정시 안정화 시간 측정
비교예 1 내지 비교예 4 및 실시예 1 내지 실시예 4의 pH 보정시 유효성분(레바미피드)의 안정화 시간을 측정하기 위해서 10분마다 검체를 채취하여 pH 측정기를 사용하여 측정하였다. 각 검체는 5분간 측정하고 pH가 변화되지 않는 시간을 측정하여 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
상기 표 5로부터 볼 수 있듯이, pH 보정시 초기 물양이 80%일 때 과포화 상태인 레바미피드의 가용화 상태가 불안정해져서 안정화 되는 시간이 오래 걸림을 알 수 있었다.
실험예 4: 초기 물의 양 변화 및 pH 보정 전 물의 양 변경 시 안정화 시간 측정
안정화제를 용해하는 초기 물의 양을 변화하는 대신 pH를 7 내지 8로 보정하기 전에 다양한 물의 양으로 첨가한 경우의 유효성분(레바미피드) 안정화 시간을 측정하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
상기 표 6으로부터 볼 수 있듯이, pH 보정시 초기 물양이 적어도 pH 7 내지 8로 보정 전에 물을 첨가하여 부피가 90 부피% 이상일 경우 안정화 시간이 감소되는 것을 알 수 있었다.
Claims (16)
- i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 88 내지 92 부피%의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계;
ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계;
iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및
iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법. - i) 안정화제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체에 염기를 가하고 60 부피% 이상의 물에 용해하여 pH 11을 초과하는 수용액을 얻는 단계;
ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 수용액에 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 다음 가용화하는 단계;
iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 수용액에 아미노카프로산, 붕산 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 완충제, 및 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 삼투압 조절제를 가하여 용해한 다음, 물을 추가하여 수용액의 88 내지 92 부피%가 되도록 한 후 산(acid)으로 pH 7 내지 8로 조정하는 단계; 및
iv) 상기 단계 (iii)에서 얻은 수용액을 멸균하는 단계;를 포함하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 안정화제를 70 내지 100℃의 고온의 물에 용해하는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 pH 12 이상의 수용액을 얻는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 염기가 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)인 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 안정화제가 0.1 내지 1 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 유효성분으로 레바미피드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1 내지 2 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 완충제가 0.1 내지 2 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 삼투압 조절제가 1 내지 5 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 산이 염산, 시트르산, 타르타르산 및 숙신산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 킬레이트제가 추가로 용해되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 킬레이트제가 에데트산, 시트르산, 메타인산, 피로인산, 폴리인산, 말산, 타르타르산, 피트산, 이의 알칼리금속염 및 수화물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 킬레이트제가 0.01 내지 0.1 w/v%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 멸균이 필터로 여과에 의해서 수행되는 것을 특징으로 하는 레바미피드 점안 조성물의 제조 방법.
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